CS236766B2 - Processing of new acyloxyalkyl-6-(substituted amidine)penicillin - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 236766 (11) (B2) (22) Přihlášeno 12 02 80 (21) (PV 930-80) (32) (31) (33) Právo přednosti od 13 02 79(7905021) a od 19 06 79 (7921342) Velká Británie (51) Int. Cl.5 C 07 D 499/70 C 07 D 499/32 C 07 D 499/08//A 61 K 31/43 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (40) Zveřejněno 17 09 84 (45) Vydáno 15 02 87 1721

Autor vynálezu GODTFREDSEN WAGN OLE dr., VAERL0SE, VON DAEHNE WOLF dr.,RUNGSTED KYST (Dánsko) (73).

Majitel patentu LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKEFABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB), BALLERUP (Dánsko) (54J Způsob výroby nových acyloxyalkyl-6-( substituovaných amidino)--penicilanátů 1

Vynález se týká způsobů výroby dosudneznámých /3-laktamových sloučenin, včet-ně jejich netoxiekých solí s kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsoudenními antibiotiky v humánní a veterinár-ní praxi, jsou reprezentovány obecnýmvzorcem I 2 R2 značí atoim vodíku nebo Ci-Ce-alkylo-vou, fenyl- nebo fenyl-Ci-Cd-alkýlovou sku-pinu a * v esterovém zbytku značí chirální cen-trum, v případech, kdy R2 je odlišné odatomu vodíku,

A značí zbytek reprezentovaný jedním zobecných vzorců II, III nebo IV

ve kterém

Ri značí pěti- až desetičlenný azacykloal-kylový nebo azabicykloálkylový zbytek při-pojený pomocí dusíkového atomu a případ-ně substituovaný jednou nebo dvěma stej-nými nebo různými Ci-C6-alkylovými skupi-nami, například methylovou, ethylovou,propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek.butylovou a terc.butylovouskupinou, R, Η H-

VY

-N

H C-Q- 11 0 (IU) 236766 236766 3 4

ve kterých R3 značí atom vodíku nebo atom haloge-nu, R4 značí atom vodíku nebo aminovouskupinu, nebo 2,6-dimetlhoxybenzamidosiku-plnu, avšak alespoň jeden ze symbolů R3 nebo R*i značí atom vodíku,

Rs značí atoim halogenu a R6 značí hydroxylovou skupinu.

Zvláště zajímavé jsou sloučeniny, ve kte-rých Ri značí 1-piperidylovou, hexahydro--lH-aze|pin-l-ylovou, hexahydro-l (2H J -azo-cín-l-ylovou, oktahydro-lH-azocin-l-ylovou, 2- methyllhexahydroi-lH-azepin-l-ylovou, 3- methyl-hexahydro-lH-azepin-l-ylovou, 4- methyl-hexáhydro-lH-azepin-l-ylovou, 2,6-dimethyl-l-piperidylovou, cis-3-aza- -[ 3.3.0 ]bicyklo-3-oktylovou nebo cis-8-aza--[4.3.0]bicyklo-8-inonylovou skupinu a R2značí atom vodíku, methylovou, ethylovou,fenylovou nebo benzylovou skupinu.

Možná přítomnost jednoho nebo více chi-rálních center jak ve zbytku Ri, tak i v este-rovém zbytku (označeno hvězdičkou) můževést ik několika diastereomerním formámsloučenin obecného vzorce I. Tento vynálezse týká i výroby všech možných diastero-merních forem sloučenin obecného vzorce,jakož i jejich směsí.

Jak je uvedeno vpředu, vynález se týkárovněž výroby netoxiclkých solí esterů 0-beenéiho vzorce I s kyselinami, napříkladkyselinou chlorovodíkovou, bromovodíko-vou nebo jodovodíkovou, fosforečnou, síro-vou, dusičnou, p-toluensulfanovou, methan-sulfonovou, mravenčí, octovou, propionovou,citrónovou, vinnou, maleinovou, pamoovoua p-(di-propylsuslfamyl)benzoovou kyselinou(probenecidemj, aniž by ovšem tyto příkla-dy nějak omezovaly vynález.

Do rozsahu vynálezu patří rovněž soli skyselinami antibiotiky. V některých přípa-dech je výhodné používat snadno rozpustnésoli, zatímco pro jiné účely může být vhod-né používat jenom málo, rozpustnou sůl, na-příklad s úmyslem docílit prolongovanéhoúčinku. Prolongovaného účinku lze docílitzejména při použití soli s probenecidem,která blokuje tubulární vylučování /3-lakta-mových sloučenin.

Je dobře známo, že některé kyseliny 6--amidinopenicilanové jsou cennými antibio-tiky, přičemž mají zejména dobrou účinnost proti mnohým gramnegativním bakteriím.Jsou však málo absorbovány po orálním po-dání a jsou tudíž používány přednostně pa-renterálními aplikacemi. Píro orální aplikacise používá snadno hydrolyzovatelných este-rů, například acyloxyalkylesterů těchtosloučenin, které jsou na rozdíl od volnýchkyselin snadno absorbovány z gastrointesti-nálnítho traktu. Takovými estery mohou býtalkanoyloxyalkyleistery, avšak i bis-esterykyselin 6-amidinopenicilanových s hydrátyaldehydů. Posledně zmíněné sloučeniny jsoupopsány v německém zveřejňovacím spisuč. 27 16 172. Při klinické léčbě bakteriálních infekcíje však vážným problémem to, že bakterieprodukující /3-laktamázu se vyskytují stálečastěji. Tyto enzymy inaktivují většinu β--laiktaimových antibiotik a je dobře známo,že j3-laktamázy jak grampozitivních bakte-rií, tak i gramnegativních bakterií přispí-vají významně k rezistenci bakterií proti/3-laiktamovým antibiotikům.

Bylo popsáno několik přirozeně se vysky-tujících inhibitorů β-laktamáz, zahrnujícíchkyselinu klavulanovou a olivanovou. V po-slední době bylo náleženo, že větší početpolosynteitických /3-laktamových sloučenin,například 1,1-dioxid kyseliny penicilanové, 1,1-dioxid kyseliny 6a-chlorpenicilanové, sé-rie derivátů kyseliny klavulanové, kyseliny6j3-halogentpenicilanové, například kyselina6/3-brompenicilanová, sulfon metlhicilinu asulfon chinacilinu, mají podobné biologickévlastnosti. S málo výjimkami mají tyto slou-čeniny jenom slabou antibakteriální účin-nost proti většině grampozitivních a gram-negativních organismů, jsou však účinnýmiinhibitory velkého množství /3-laktamáz. Vkombinaci s vybranými peniciliny a cefalo-sporiny působí sloučeniny synergisticky pro-ti řadě bakterií produkujících /3-laktamázu,protože chrání peniciliny a cefalosporinyproti inalktivaci.

Jak je uvedeno výše, vynález poskytujenové sloučeniny, určené zejména pro ente-rální použití a významně antibakteriálněúčinné in vivo. Příznivého účinku proti bak-teriím produkujícím jS-laktamázy se docilujetím, že sloučeniny obsahují v jedné a téžemolekule jak zbytek antibakteriálně vysoceúčinné kyseliny 6-amidinopenicilanové, taki zbytek významně účinného inhibitoru β--laktamázy. Aby bylo lze využít těchto vlast-ností nových sloučenin, jsou nezbytné dvapředpoklady. Musí být schopné absorpce zgastrointestinálního traktu. Během absorpcenebo po absorpci jsou hydrolyzovány zauvolnění ekvimolárních množství obou slo-žek, tj. kyseliny 6-amidinopenicilanové ainhibitoru /J-laktamázy, což vede k vysokýmhladinám obou komponent v krvi i tkáních.Kyselina e-aminopenicilanová je takto nej-účinnějším způsobem chráněna proti inalk-tivaci jé-laktamázami. Účinná absorpce a hydrolýza in vivo slou- 5 236766 čenin ipodle vynálezu je ilustrována studiíu lidských dobrovolníků, kterým byla podá-vána orálně jedna z nových sloučenin, totižhydírochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxyme-thyl-6-[ (hexaihydír o-lH-azepin-l-yl j metihy-lenaminojpenicilanát, dále nazývaný jakoVD-1825.

Pro srovnání byla stejné skupině dobro-volníků rovněž podávána ekvimolární množ-ství orálně aktivního hydrochloridu pival- oyloxymethyl esteru mecillinamu,* hydrochloridu pivmecilinamu a draselné soli kyseliny 1,1-dioxoipenicilanové. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulkách I a II. * Mecillinam je generický název pro kyselínu 6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl jmethy-lenamino ] penicilanovou. 236766 > 'SJ NΌ |

v® O >o o β 'co ,> co

r—I >

PQ ΙΓ3 CO m 00in 'Φ h1 co O Η Μ T. ffliň co g -a<

Tjl CM C\1 co CMm "Φ "Φ co ·φ CJ) Η [x txΉ ’ϊ’ CO fa "Φ 'sfl co ’ψ co M-1 3 +-»

N

O

Koncentrace v séru a vylučování močí mecilinamu u lačných dobrovolníků ,po orálním podáníA. 100 mg ihydrochloridu pivmecilinamu v tabletách '0) β T3 ó >

CD 3 8 cd β

CJ ω

cO >

»l—-I

P

TO •f—*

O s o o řn t3 >> 43 bo

'CO s > o

Pn T3

O in

CM 00 T“d

I

Q >

P

TO

«rA

O

l—-H 43

O o f-i

TO >> bo a 00 cm

PQ

I β 'cd Ί3

O

Ph ό >» β

•r-H

TO

O

CQ

CM

CQ tx co co co co

C3 C3 CO C5 H co" o" o" θ' co v O) co o co coO fa fa. fat *"!o" co" co" o" o" CO ® H CO HΜ1 'Φ CO CO CDo" o" o" o" co" HO® M Oco tx. co cx ino" o" o" o" o" [> o

CM rd cf θ'

CM C^rH 00 <O °T rH LO CO CDr-f tH rd CM~ rd co

bO

P

R

'CD CZ3

PQ CM rd CO O)

CD

CJ cd f-l in o*

PQ in

CM β Φ

•rH o ca fa CO O O CO CMLO ČO CO co^ coθ' θ' CO cf C?

CO CO O <O CO tH coθ’ <=T i-T θ' co CO CO CO SJo o^o t"!0!o* θ' □ o ° v v v fa S fa μ-q σ» m co co P-i

>CD *p P-i 'p β co

>—I• i-H .a g a o β cd β Φ 43 4-» ώ a Λ

CD

N cd o s-< £ β ca x

CD tí co

I r—| 43

X o r—I>»Oβcd •rfa ς> ň

CD cu o o 3

β P n

O in

CM 00

NI

CD

PQ 236768

Tabulka 2

Vylučování močí 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové .po 0 až 6 hodinách u lačných dob-rovolníků ipo orálním podání: A. 60 mg draselné soli 1,1-dioxidu kyselinypenicilanové (odpovídá 52 mg 1,1-di-oxidu kyseliny penicilanové] ve vod-ném roztoku B. 128 mg hydrochloridu VD-1825 (odpoví-dá 49 mg 1,1-dioxidu kyseliny penicila-nové ) ve vodném roztoku

Pacient Vylučování močí (% dávky] A B GK 2,4 78 MK 3,2 86 FJ 7,7 70 MM 5,2 79 LA 2,9 83 Průměr 4,3 77 Z .tabulky I je zřejmé, že orální podání VD-1825 vede k podobným vysokým sérovýmhladinám mecillinamu, jaké jsou docilová-ny po ekvimolární dávce pivmecilinamu. Ztabulky I je rovněž zřejmé, že množství me-cillinamu v moči po podání VD-1825 je srov-natelné s množstvím, následujícím po podá-ní pivmecillinamu.

Jak ije naznačeno v tabulce II, mečí bylovylučováno jenom 4,3 ·% 1,1-dioxidu kyseli-ny penicilanové po orálním podání přísluš-né draselné soli. Na rozdíl od toho podáníefovimolárního množství VD-1825 vedlo k77% koncentraci 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové v moči, což znovu ilustruje účin-nou absorpci VD-1825. Účinná absorpce a hydrolýza in vivo slou-čenin podle vynálezu je ilustrována dálestudií na osmi lačných zdravých lidskýchdobrovolnících, kteří dostávali orální dávku260 mg CD-1825 . HC1 (odpovídající 200 mghydrochloridu pivmecillinamu] v jedné to-bolce. Po· podání byly stanoveny sérové hla-diny mecillinamu a 1,1-dioxidu kyseliny pe-nicilanové a výsledky jsou zřejmé z obr. 1.Přerušovaná čára ukazuje sérové hladiny 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové a plná čá-ra ukazuje sérové hladiny mecillinamu. Z obr. 1 vyplývá, že podání hydrochloriduVD-1825 vede k současnému vzestupu hla-din mecillinamu a inhibitoru 0-laktamázy adále, že ten je vždy přítomen přibližně vestejném molárním poměru a tím je schopenúčinně chránit molekulu mecillinamu protivlivu ,/Mafctamáz.

Použitím sloučenin podle vynálezu se an-tibakteriální spektrum příslušné kyseliny6-amidinopenicilanové významně rozšiřujea rovněž kmeny produkující jS-laktamázujsou citlivé na léčbu. Takové kmeny produ- kující /Haktamázu byly nalézány stále čas-těji a jsou vážným problémem v klinickéterapii.

Terapeuticky mají sloučeniny podle vyná-lezu zřetelné výhody nad pouhými kombi-nacemi kyselin 6-amidinopenicilanových ainhibitorů ,/3-laktamáz, na které jsou hydro-lyzovány, nebo nad kombinacemi jejich o-rálně aktivních esterů.

Například mnoho inhibitorů /3-laktamáz,včetně 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové,viz tabulku II, je z gastrointestinálního trak-tu absorbováno málo nebo nepravidelně.Rovněž četné amidinopenicilanové kyseliny,včetně mecillinamu, jsou po orálním podáníabsorbovány neúplně. Kromě toho indivi-duální rozdíly v rychlosti absorpce různýchkyselin amidinopenicilanových a inhibitorů/3-laktamáz mohou v některých případechvést lk situaci, kdy účinné složky nejsou pří-tomny současně nebo v optimálním poměru,a to i když obě látky jsou podány současně. Některé snadno hydrolyzovatelné esterykyselin amidinopenicilanových a inhibitorů/3-la'ktamáz jsou absorbovány lépe z gastro-intestinálníího traktu než příslušné volnékyseliny. Avšak hydrolýza takových esterův organismu vede ke vzniku neúčinnýchvedlejších produktů a ačkoliv tyto produk-ty jsou poměrně netoxické, není žádoucí vy-stavovat organismus nežádoucím metaboli-tům.

Další nevýhoda při použití kombinacísnadno ihydrolyzovatelných esterů derivátůkyselin amidinopenicilanových a inhibitorů/3-laktamáz spočívá v tom, že esterové zbyt-ky zvyšují molekulární hmotnost sloučenina tím i velikost dávkovači jednotky. Při po-užití sloučenin podle vynálezu velikost dáv-kovači jednotky lze podstatně snížit.

Kromě toho absorpce takových esterů ne-bude obvykle probíhat současně, i kdyžsloučeniny jsou podávány pacientovi vestejnou dobu. Například pivaloyloxymethyl-ester mecillinamu je absorbován velmi rych-le, zatímco málo rozpustný pivaloyloxyme-thylester /3-lalktamázového inhibitoru, 1,1--dioxidu kyseliny penicilanové, je absorbo-ván mnohem pomaleji.

Použitím látek podle vynálezu jsou od-straněny všechny tyto nevýhody.

In vitro bylo· nalezeno, že synergismusmezi různými inhibitory ,6-laktamázy a růz-nými deriváty kyselin amidinopenicilano-výcih je vystupňován zejména tehdy, kdyžpoměr obou složek je mezi 3 :1 a 1: 3. Pro-tože různé deriváty kyselin amidincpenici-lanových mají mírně odlišné biologické po-ločasy a distribuční charakteristiky, poměrmezi uvolněnými složkami nových slouče-nin v orgánech a tkáních se může do urči-tého· stupně měnit, obvykle však bude vevýše uvedených vhodných rozmezích.

Vynález tedy zahrnuje způsob výroby u-vedených sloučenin a jejich solí. (Podle tohoto způsobu se meziprodukt o-

becného vzorce VII uvádí do reakce s deri-vátem kyseliny amidmopemcilamové obec-ného vzorce VIII

II

O (Vlil) ve kterém

Ri má výše uvedený význam, a M je katidn, za vzniku esteru obecného vzorce I. Je-li tožádoucí, X v obecném vzorci VII lze is výho-dou vyměnit za lépe nahraditelnou skupinu.

Jako meziprodukt výše uvedeného obec-ného vzorce VII se připravuje reakcí slou-čeniny obecného vzorce A — M (kde A a Mmají výše udané významy) se sloučeninouobecného vzorce VI za vzniku zmíněnéhomeziproduktu obecného vzorce VII Y—iCH—X A—CH—X Rž R2 (VI) (VII)

Ve vzorcích VI a VII mají R2, A a X výšeuvedené významy a Y značí odštěpitelnouskupinu, například atom bromu nebo jodu,hailogenBulfonyloxy, například chlorsulfo-nyloxy, allkylsulfonyloxy, a-halogenalkoxy-sulfonyloxy nebo nesubstituovanou nebosubstituovanou arylsulfonyloxyskupinu, na-příklad benzeinsulfonyloxy, tosyloxy nebobrombenzensulfonyloxyskupinu, přičemž Yje snadněji odštěpitelná skupina než X.

Reakce se provádí stejně jako popsánopro přípravu známých sloučenin obecnéhovzorce VI. Výše uvedené přeměny se provádějí v or-ganickém rozpouštědle netečném k reakčnísměsi, například v dimetlhylformamidu, e-thylacetátu, acetonu nebo triamidu kyseli-ny hexamethylfosforečné za podmínek uve-dených vpředu a obvykle při teplotách mezi0 až 60 °C.

Meziprodukty obecného vzorce VII jsoudosud neznámými látkami. Výchozí materiály obecných vzorců VI aVII jsou známé nebo je lze připravit způso-by analogickými pro přípravu podobnýchznámých sloučenin. Většina výchozích materiálů obecnéhovzorce A — M nebo příslušných kyselin jsouznámé 'látky. Novými sloučeninami jsou ky-seliny a soli, přičemž A odpovídá skupině z 10 obecného vzorce II, ve které R4 značí někte-ré acylaminoisfcupiny. Posledně zmíněnýmisloučeninami jsou sulfony penicilinů, kterélze připravit známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I lze čistita izolovat obvyklým způsobem a lze je zís-kat buď ve volné formě nebo ve formě soli. Látky lze v některých případech získatjako diastereomerní směsi, které, je-lli to·žádoucí, lze dělit známými způsoby, napří-klad chromatografií.

Sloučeniny podle vynálezu jsou určenypro použití ve farmaceutických přípravcích,které jsou použitelné při léčbě infekčníchchorob v humánní a veterinární praxi a kte-rých lze užívat pro enterální, parenterálnínebo topické podání.

Takové přípravky obsahují jako jednu ak-tivní složku alespoň jednu ze skupiny slou-čenin obecného vzorce I a její sůl, defino-vanou vpředu, spolu s pevnými nebo teku-tými farmaceutickými nosiči a/nebo zřeďo-vadly.

Podíl terapeuticky aktivního materiálu knosiči v uvedených přípravcích lze měnitmezi 1 až 95 hmotnostními procenty. Pří-pravky lze zpracovat do různých aplikač-ních lékových forem, například tablet, pi-lulek, dražé, čípků, kapslí, tablet se zpoždě-ným uvolňováním, suspenzí apod., obsahu-jících sloučeniny obecného vzorce I nebojejich netoxické soli ve směsi s nosiči a/ne-bo zřeďovadly.

Farmaceuticky přijatelné, netoxické orga-nické nebo anorganické, pevné nebo tekuténosiče a/nebo zřeďovadla lze používat prozpracování přípravků obsahujících látky po-dle vynálezu. Vhodnými látkami pro léčivajsou želatina, laktóza, škrob, stearát hořeč-natý, lalek, rostlinné a živočišné tuky a ole-je, gumy, polyalkylenglykoly, puf ry nebo ji-né známé nosiče, pomocná činidla a/nebozřeďovadla. Dále mohou přípravky obsahovat jiné te-rapeuticky aktivní Složky, které mohou býtúčelně podávány spolu se sloučeninami .po-dle vynálezu při léčbě infekčních chorob,například s dalšími látkami s antibakteriál-ním účinkem, antitusivy, analgetiky, probe-necidem atd. Vhodné jsou zejména látky santibakiteriálním účinkem, například peni-ciliny nebo cefalosporiny, které působí sy-nergisticky a jednou nebo oběma aktivnímisložkami vzniklými hydroilýzou in vivo slou-čenin podle vynálezu.

Sloučenin podle vynálezu lze užívat jakotakových nebo ve formě solí. Sloučeniny ja-ko takové jsou jenom málo rozpustné ve vo-dě, zatímco* četné soli, například hydrochlo-ridy, jsou snadno rozpustné ve vodě.

Jak je ukázáno výše, sloučeniny podle vy-nálezu lze zpracovat do farmaceutickýchaplikačních forem, Včetně suspenzí a ne-vodných mastí. Farmaceutický přípravekpro orální léčbu může být ve formě suspen-ze některé ze sloučenin podle vynálezu, při- 233766 11 čemž přípravek obsahuje od 10 mg do 100miligramů ina 1 ml vehikula.

Sloučeniny podle vynálezu jsou podáványv takových dávkách, aby požadované akti-vity se dosáhlo bez současných vedlejšíchúčinků. V humánní terapii se sloučeniny po-dle vynálezu obvykle podávají (dospělým)v dávkovačích jednotkách přípravků obsa-hujících nejméně 50 mg až 2500 mg s výho-dou od 100 mg do 1000 mg, počítáno jakosloučenina obecného vzorce I. Názvem „dávkovači jednotka“ se rozumíjednotková, tj. jediná dávka, která můžebýt podána pacientovi a kterou lze snadnomanipulovat a balit, přičemž zůstává jakofyzikálně stabilní dávkovači jednotka obsa-hující buď aktivní materiál jako takový, ne-bo jako směs s pevnými nebo tekutými far-maceutickými zřeďovadly, nosiči, rozpouš-tědly a/neho pomocnými činidly.

Sloučeninu podle vynálezu ve formě dáv-kovači jednotky lze podávat jednou nebovícekrát denně ve vhodných intervalech,závisejících však vždy na stavu pacientaa v souhlase s předpisem ošetřujícího lé-kaře.

Denní dávka bude s výhodou tedy množ-ství od 0,25 do· 15 g sloučeniny obecnéhovzorce I neibo ekvivalentního množství jejísoli definované vpředu, kterou lze vhodněrozdělit do několika jednotlivých dávek. Při kontinuální léčbě pacientů trpícíchinfekčními chorobami jsou tablety nebokapsle vhodnou formou farmaceutickéhopřípravku, je-li to žádoucí, ve formě pří-pravků se zpožděným uvolňováním. Výše uvedených farmaceutických příprav-ků lze rovněž užívat ve veterinární praxi,s výhodou ve formě dávkovačích jednotekobsahujících od 50 mg do 25 g sloučeninyobecného vzorce nebo odpovídajícího množ-ství její soli.

Pro léčbu chorob mléčné žlázy, zejménahovězí mastitidy, lze antibakteriální látkypodávat intramamární cestou v tekuté nebopolotekuté formě, například ve formě mastínebo spolu s pojivý v podstatě nerozpustný-mi ve vodě a oleji ve formě granulí.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účel-ně podávány v množstvích od 3 do 200 mgna kilogram tělesné hmotnosti pacienta den-ně, což odpovídá pro dospělého pacientamnožství od 0,25 g do 15 g denně nebo vekvivalentním množství výše uvedené solisloučeniny obecného vzorce I. Při léčbě pacientů lze sloučeniny podlevynálezu podávat buď samotné nebo spolus jinými terapeuticky aktivními sloučenina-mi, například probenecidem, které pomáha-jí v boji s bakteriální infekcí. Takovou kom-binovanou léčbu lze provádět s přípravkyobsahujícími více nebo všechny terapeutic-ky aktivní sloučeniny, nebo je lze podávatv oddělených přípravcích, které se podáva-jí současně nebo ve vhodných intervalech. Při léčbě pacientů se podává denní dávka 12 bud najednou nebo v rozdělených dávkách,tj. dvakrát, třikrát až čtyřikrát denně. V následujících „přípravcích“ jsou po-drobněji popsány způsoby výroby novýchvýchozích materiálů a meziproduktů.Příprava 1 1,1-dioxid kyseliny 6a-brompenicilanové K míchanému roztoku 1,90 g (12 mmoljmanganistanu draselného ve 35 ml vody a 1,36 ml (24 mmol) kyseliny octové byl při-kapán při teplotě 0 až 5 °C ledově chladnýroztok 1,91 g (6 mmol) draselné soli kyse-liny 6a-brompenicilanové ve 25 ml vody.Když bylo přidávání skončeno (asi během 15minut), byla směs míchána po dobu dalších20 minut při nízké teplotě. Chladicí lázeňbyla odstraněna a ke směsi bylo přidáno 1,52 g (8 mmol) pyrosiřičitanu sodného kredukci nadbytečného oxidačního činidla.Sražené kysličníky manganu byly odfiltro-vány a k filtrátu (asi 60 ml) bylo přidáno20 g pevného chloridu sodného a 50 ml e-thylacetátu.

Hodnota pH reakční směsi byla upravenana 1,5 přidáním 4N kyseliny chlorovodíko-vé za míchání a organická fáze byla oddě-lena. Vodná fáze byla extrahována znovu25 ml ethylacetátu a spojené Organické ex-trakty byly promyty nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného a odpařeny vevakuu. Amorfní odparek byl krystalován zesměsi ether-diisopropylether za vzniku ky-seliny 6«-hrompenlcilanové o teplotě tání124 až 127 °C.

Krystalická draselná sůl výše uvedenésloučeniny byla získána přidáním 3,6 ml2M acetonového roztoku 2-ethylhexa.noátudraselného k míchanému roztoku 0,94 g(3 mmol) 1,1-dioxidu kyseliny 6ce-brompeni-cilanové ve 12 mil acetonu. NMR-spektrum draselné soli 1,1-dioxidukyseliny 6a-b.rompenicilanové (CD.:OD) vy-kazovalo signály při á: 1.48 (s, 3H, 2-CH3), 1,59 (s, 3H, 2-CH3), 4.48 (s, 1H, 3-H), 5,10 (d, J = 2Hz, 1H. 6-H) a 5,35 (d, J = 2Hz, 1H, 5-H) ppm.

Jako vnitřní standard byl použit tetrame-thylsilan. Příprava 2 1,1-dioxid kyseliny 6a-ohlorpenicilanové Náhradou draselné soli kyseliny 6a-chlor-penicilanové místo draselné soli kyseliny6a-brompenicilanové při postupu podle pří-kladu 1 byl získán 1,1-dioxid kyseliny 6a--chlorpenicilanové v krystalické formě, zdiisopropyletflieru, oi tejplotě tání 134 až 137stupňů Q, 236766 13 NMR-spektrum (CDCb) vykazovalo signá-ly při ó: 1,50 (s, 3H, 2-CH3), ,1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,70 (d, J = 1,5Hz, 1H, 6-H) a 5,18 (d, J == 1,5Hz, 1H, 5-H) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitrní standard.

Krystalická draselná sůl výše uvedenésloučeniny byla získána přidáním etovimo-lárníhO' množství 0,8M draselné soli kyseli-ny 2-ethylhexanoové v acetonu k míchané-mu roztoku 1,1-dioxidu kyseliny 6a-chlorpe-nicilanové. Příprava 3

Chlormethylester 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové K roztoku 1,17 g (5 mmol) 1,1-dioxidu ky-seliny penicilanové v 7,5 ml dimethylform-amidu bylo přidáno 0,98 ml (7 mmol) tri-ethylaminu a 2,18 ml (30 ml) chlorjodme-thanu a směs byla míchána při teplotě míst-nosti po doibu 4 hodin. Po zředění 30 mlethylacetátu byla reakční směs promyta 3 Xpo 10 ml vody, potom 5 ml nasyceného roz-toku chloridu sodného, vysušena a odpaře-na ve vakuu za vzniku požadované slouče-niny ve formě nažloutlého oleje, který zkrys-taloval ze směsi ether^petrolether a měl tep-lotu tání 94 až 96 °C. NMR-spektrum (CDI3) vykazovalo signá-ly při á: (1,47 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH3), 3,53 (d, J = 3 Hz, 2H, 6α-H a 6/3-H), 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,68 (t, J = 3Hz, 1H, 4-H) a 5,85 (ABq, J = 6Hz, 3H, OCH2CI) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 4 1-chlorethylester 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové .w^ei

Postupem přípravy 3 avšak použitím 1--chlor-l-jodethanu místo chlorjodmethanua prodloužením reakční doby na 16 hodinbyl získán surový 1,1-dioxid chlorethyleste-ru kyseliny penicilanové ve formě žlutéhooleje, který byl vyčištěn sloupcovou chro-matografií na silikagelu (směs ethylacetát--petrolether, 7:3). Příprava 5

Chlormethylester 1,1-dioxidu kyseliny 6a--brompenicilanové 14

Použitím 1,1-dioxidu kyseliny 6a-brompe-nicilanové místo 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové byl získán postupem podle přípra-vy 3 chlormethylester 1,1-dioxidu kyseliny6a-brompenicilanové ve formě nažloutléhooleje. NMR-spektrum (CDCk) vykazovalo signá-ly při <5: 1,48 (s, 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,71 (d, J = 1,5Hz, 1H, 6-H), 5,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 5-H) a 5,80 (ABq, J = 6Hz, 2H, OCHzCl) ppm.

Jako vnitřní standard byl použit tetrame-thylsilan. Příprava 6

Chlormethylester kyseliny 6/3-brompenicila-nové

Použitím draselné soli kyseliny 6j3-brom-penicilanové místo 1,1-dioxidu kyseliny pe-nicilanové a triethylaminu při postupu po-dle přípravy 3 byl připraven chlormethyl-ester kyseliny 6j8-hrompenicilanové ve for-mě viskózního oleje. Příprava 7

Chlormethylester kyseliny klavulanové

Postupem podle přípravy 3, avšak použi-tím sodné soli kyseliny klavulanové místo 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové a triethyl-aminu byl připraven chlormethylester ky-seliny klavulanové. Příprava 8

Chlormethylester 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové K suspenzi 1,08 g draselné soli 1,1-dioxi-du kyseliny penicilanové ve 12 ml dimethyl-formamidu bylo přidáno 1,6 g bis-chlorme-thylsulfátu a směs byla míchána při teplotěmístnosti po dobu 15 minut. Po zředění 50mililitry ethylacetátu byla směs promytavodou, potom vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, vysušena a odpařena vevakuu, čímž byl získán olej, který byl čiš-těn chromatografií na silikagelu za vznikužádané látky, identické se sloučeninou po-psanou v přípravě 3. Příprava 9

Chlormethylester 1,1-dioxidu kyseliny 6a--chlorpenicilanové

Použitím 1,1-dioxidu kyseliny 6a-chlorpe- nicilanové místo 1,1-dioxidu kyseliny pěni-

2 3 8 7 8 S 15 18 cilanové při postupu podle přípravy 3 bylzískán chlormethylester 1,1-dioxidu kyseli-ny 6a-cihloripenicilanoivé ve formě viskózní-ho oleje. NMR-ispektrum (CDCls) vykazovalo signá-ly při í: 1,48 (s, 3H, 2-CHs), 1,64 (s, 3H, 2-CHs), 4,47 (s, 1H, 3-H), 4,68 (d, J = 1,5H'Z, 1H, 6-H), 5,17 (d, J = 1,5Hz, 1H, 5-H) a 5,81 (ABq, J = 6Hz, 2H, OCHzCl) ppm.

Trimethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 10

Jodmethylester 1,1-dioxidu kyseliny penici-lanové K roztoku 5,6 g (20 mmol) chlormethyl-esteru 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové ve45 ml acetonu bylo přidáno 9 g jodidu sod-ného a reakční směs byla míchána při tep-lotě místnosti po dobu 16 hodin. 1,15 g vy-sráženého chloridu sodného bylo odfiltro-váno a rozpouštědlo bylo odstraněno vevakuu a takto získaný odparek byl zpraco-ván ethylacetátem-etherem (1:1). 6 g ne-rozpuštěného jodidu sodného bylo odfiltro-váno a filtrát byl odpařen za sníženého tla-ku.

Zbylý olej byl čištěn sloupcovou chroma-tografií na silikagelu (ethylacetát-n-hexan,4:6) za vzniku bezbarvých krystalů z ethe-ru o teplotě tání 101 až 102 °’C. P ř í p r a v a 11

Hydrát 1,1-dioxidu kyseliny 6+aminopeni-cilanové A. 1,1-dioxid kyseliny 6jS-benizyloxykarbo-nylaminopenicilanové K míchanému roztoku 63,5 g kyseliny 6β--benzyloxykarhonylaminopenicilanové a 18,1gramů hydrogenuhličitanu draselného ve1125 ml vody byl pomalu (asi během 45 mi-nut) přidáván při teplotě 0 °C roztok 38 gmanganistanu draselného v 915 ml vody.Během oxidace byla v reakční směsi udržo-vána hodnota pH 6,5 přidáváním zředěnékyseliny sírové.

Nerozpuštěný materiál byl odstraněn filt-rací a filtrát byl extrahován etherem. Získa-ná vodná fáze byla znovu zfiltrována a popřidání 600 ml ethylacetátu byla okyselenaza míchání na pH 2,5. Organická vrstva by-la oddělena a vodná fáze byla extrahována2X po 300 ml dalšího ethylacetátu. Po vy-sušení byly spojené ethylacetátové extrak-ty odpařeny ve vakuu. Odparek byl překrys-talován ze směsi 250 ml ethylacetátu s 500 mililitry petroletheru za vzniku čisté slou-čeniny tající při teplotě 153 až 154 °C.

[α]ϋ2θ: +146,9° (c ~ 1,96'% ethanol). B. Hydrát 1,1-dioxidu kyseliny 6+amimo-penicilanové

Filtrovaný roztok 15,3 g 1,1-dioxidu kyse-liny 6+benzyloxykarlbonylaminopenicilanovéa 4 g kyselého uhličitanu draselného ve 160mililitrech vody byl hydrogenován na 5 g10% paládia na síranu barnatém při mírnězvýšeném tlaku po dobu 4 hodin. Po filtracia extrakci 100 ml etheru byla hodnota pHledově studeného vodného roztoku uprave-na na 2,5. Takto vzniklá sraženina byla od-filtrována, promyta vodou a vysušena navzduchu. Překrystalováním ze směsi dime-thylformamid-voda byl získán čistý mono-hydrát, o teplotě tání 199 až 200 °C (roz-klad).

[«]d20: +252,9° (c = 1, dimethylform-amid). Příprava 12

Chlormethylester 1,1-dioxidu kyseliny peni-cilanové

Ke směsi 2,7 g (10 mmol) draselné solikyseliny 1,1-dioxopenicilanové, 6,0 g (60mmol) hydrogenuhličitanu draselného a0,34 g (1 mmol) tetrabutylamoniumhydro-gensulfátu v 10 ml vody a 15 ml dichlorme-thanu bylo přidáno 1,5 ml chlormethyleste-ru kyseliny chlorsulfonové. Po míchání podobu 1 hodiny při teplotě 30 °C byla směszfiltrována a organická vrstva byla oddě-lena a vysušena nad bezvodým síranemsodným. Po zředění 25 ml 2-propanolu bylroztok koncentrován asi na 10 ml ve vakuua ponechán při teplotě 5 °C po dobu 1 ho-diny. Krystaly byly odfiltrovány, promytystudeným 2-propanolem a vysušeny ve va-kuu za vzniku úvodní sloučeniny ve forměkrystalů o teplotě tání 94 až 96 °C.Příprava 13 1-chlorethylester 1,1-dioxopenicilanové ky-seliny

Ke směsi 40,7 g (0,15 mol) draselné solikyseliny 1,1-dioxopenicilanové, 25,5 g (0,15mol) dusičnanu stříbrného' a 7,5 g oxidustříbrného v 750 ml acetonitrilu bylo přidá-no 42 ml l-chlor-l-jodethanu. Po mícháníreakční směsi po dobu 48 hodin při teplotěmístnosti byly soli stříbra odfiltrovány afiltrát byl odpařen k suchu. Odparek bylrozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu a roztokbyl promyt nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, zfiltrován, vysušen a od-pařen ve vakuu. Chromatografiě odparku 2 3 6 7 6 8 η 18 na siliikagelu (směs hexan-ethylacetát, 3:2)poskytla úvodní sloučeninu jako krystalic-kou směs dvou diastereomerů o teplotě tá-ní 130 až 132 °'C. Příprava 14 1-jodethylester kyseliny 1,1-dioxo,penicila-nové K roztoku 30 g (~0,l mol) 1-chlorethyl-esteru kyseliny 1,1-dioxopenicilanové ve100 ml acetonu bylo přidáno 30 g (0,2 mol)jodidu sodného a směs byla míchána přiteplotě místnosti po dobu tří dní. Byl přidánvodný roztok thiosíranu sodného a acetonbyl odstraněn ve vakuu. Oddělený olej bylrozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl pro-myt vodou, vysušen a odpařen ve vakuu.Zbylý olej byl chromatografován na silika-gelu (hexan-ethylacetát, 3:1) za vznikukrystalické směsi (teplota tání 134 až 136stupňů C) diastereomerních 1-jodethyl- a1-chlorethylesterů obsahujících 40 % jodo-sloučeniny, podle mikroanalytického stano-vení jodu. Příprava 15

Ohlormethylester kyseliny 6j3-brompenicila-nové K míchanému roztoku 0,96 g (3 mmol)draselné soli kyseliny 6,0-brompemcilanovéa 1,80 g (18 mmol) hydrogenuhllčitanudraselného v 9 ml vody a 9 ml ethylacetátubylo přidáno 0,1 g (0,3 mmol) tetrabutyl-amoniumihydrogensulfátu, potom 0,45 ml(4,5 mmol) chlormethylesteru kyselinychlorsulfonové a směs byla míchána přiteplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Orga-nická fáze byla oddělena a vodná fáze bylaextrahována znovu 9 ml ethylacetátu. Spo-jené organické etralkty byly promyty 2Xpo 5 ml vody, vysušeny a koncentroványasi na 5 ml za sníženého tlaku. Koncentrátbyl podroben sloupcové chromatografii nasilikagelu (petrolether-ethylacetát, 9:1) zavzniku čistého' chlormethylesteru kyseliny6jS-brompenicilanové jako téměř bezbarvé-ho' oleje. NMR-sipektrum (CDCls) vykazovalo signá-ly při ó: 1.54 (s, 3H, 2-CHs), 1,70 (s, 3H, 2-CH3), 4.54 (s, 1H, 3-H), 5,35 a 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-H a 6-H) a 5,77(ABq, J = 5 Hz, 2H, OCHzCl) pipm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 16

Jodmethylester kyseliny 6/í-brompenicila-nové K roztoku 0,82 g (2,5 mmol) chlormethyl-esteru kyseliny 6/3-brompenicilanové v 5 mlacetonu bylo přidáno 0,75 g (5,0 mmol)pevného jodidu sodného a po ochraně předsvětlem byla reakční směs míchána při tep-lotě místnosti po dobu 24 hodin. Vysráženýchlorid sodný byl odfiltrován, promyt 2Xpo 1 ml acetonu a filtrát byl odpařen ve va-kuu za vzniku olejovitéhO' odparku, kterýbyl znovu rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu.Získaný roztok byl promyt 2X po 10 ml vo-dy, vysušen nad síranem hořečnatým a pokoncentraci asi na 5 ml za sníženého tlakubyl podroben sloupcové chromatografii nasilikagelu za použití směsi ether-etihylace-tát, 9 :1, jako elučního činidla.

Frakce obsahující čistou úvodní látku,jak bylo ověřeno tenkovrstevnou chromato-grafií (TLC), byly spojeny a odpařeny vevakuu za vzniku jodmethylesteru kyseliny6;3-broimpenicilanové ve formě slabě na-žloutlého oleje. NMR-sipektrum (CDCI3) vykazovalo signá-ly při á: 1,55 (s, 3H, 2-CH3), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4,50 (s, 1H, 3-H), 5,34 a 5,57 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-H a 6-H) a 5,97 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCHzI) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 17

Ohlormethylester kyseliny l,l-dioxo-6/3-(2,6--dimethoxybenzamido) penicilanové 1,8 ml (18 mmol) chlormethylesteru kyse-liny chlorsulfonové bylo přidáno během 20minut při teplotě místnosti ke směsi 6,2 g(15 mmol) kyseliny l,l-dioxo-613-(2,6-dime-thoxybenzamido (penicilanové (sulfonu me-thicilinu), 8,7 g (87 mmol) hydrogenuhll-čitanu draselného a 0,51 g (1,5 mmol) te-trabutylamoniumhydrogensulfátu v 15 mlvody a 15 ml dichlormethanu.

Po míchání po dalších 15 minut byla or-ganická fáze oddělena, vysušena a odpaře-na ve vakuu, získaný olej zkrystaloval z 96-procentního ethanolu za vzniku bezbarvýchkrystalů o teplotě tání 142 až 143 °C (roz-klad). Dvě krystalizace ze směsi aceton——voda poskytly analytický vzorek o teplo-tě tání 154 až 155 °C (rozklad).

[«]D20: +'195° (c = 1, chloroform).Příprava 18

Jodmethylester kyseliny l,l-dioxo-6j3- (2,6--dimethoxybenzamido) penicilanové 3 g (20 mmol) jodidu sodného bylo přidá- no k roztoku 2,31 g (5 mmol) chlormethyl- 236786 19 20 esteru kyseliny l,l-dioxo-6i/3- (2,6-dimethoxy-benzamidojpeniciíanové v 10 ml acetonu asměs byla míchána přes noc při teplotěmístnosti. Přidání vody vysráželo úvodnílátku ve formě krystalů, které byly izolová-ny filtrací a vysušeny ve vakuu, teplota tá-ní 153 až 156 °C (rozklad). Produkt byl roz-puštěn ve směsi acetonu a 96% ethanolu,aceton byl odstraněn ve vakuu, požadovanýprodukt ^krystaloval. Opakováním tohotopostupu se teplota tání zvýšila na 169 až170 °C (rozklad).

[a:]D20: -(-197° (c — 1, chloroform).Příprava 19

Chlormethylester kyseliny l,l-dioxo-6a--chlorpenicilanové

Použitím draselné soli kyseliny 1,1-dioxo--6®-chlorpenicilanové místo draselné solikyseliny e+brompenicilanové při postupupodle přípravy 15 byla získána sloučeninauvedená v názvu ve formě bezbarvých krys-talů z ether-diisoproipyletheru, s teplotoutání: 111 až 113 °C. ι[α]η20: +210° (c — 0,5, chloroform).Příprava 20

Jodmethylester kyseliny l,l-dioxo-6a-cíhlor-penicilanové

Použitím chlormethylesteru kyseliny 1,1--dioxo-6a-chlorpenicilanové místo chlorme-thylesteru kyseliny 6/3-brompenicilanové připostupu podle přípravy 16, byla získánasloučenina uvedená v názvu ve formě a-morfní pěny. NMR-sipektrum (CDCls) vykazovalo signá-ly při δ: 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,62 (s, 3H, 2-CHs), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,66 a 5,61 (2d, J = 1,5Hz, 2Ή. 5-H a 6-H)a 6,01 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2J) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 21

Chlormethylester kyseliny l,l-dioxo-6«-brom-penicilanové

Použitím draselné soli kyseliny 1,1-dioxo--6a-brompenicilanové místo draselné solikyseliny 6+brompenicilanové byla získánasloučenina uvedená v názvu ve formě bez-barvých krystalů ze směsi ether-diisopropyl-ether, teplota tání 92 až 93 °C.

[a]D20: +185° (c = 0,5, chloroform). Příprava22

Jodmethylester kyseliny l,l-dioxo-6a-brom-penicilanové

Použitím chlormethylesteru kyseliny 1,1--dioxo-6a-brompenicilanové místo chlorme-thylesteru kyseliny 6+brompenicilanové připostupu podle přípravy 16 byla získánasloučenina uvedená v názvu ve formě bez-barvé pěny, která nekrystalovala. NMR-spektrum (CDCls) vykazovalo signá-ly při á: 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,63 (s, 3H, 2-CHs), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4.70 a 5.16 (2d, J = 1,5Hz, 2H, 5-H a 6-H)a 6,01 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCHzJ) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 23

Chlormethylester kyseliny 6+jodpenicila-nové

Použitím draselné soli kyseliny 6+jodpe-nicilanové místo draselné soli kyseliny 6/3--brompenicilanové při postupu podle pří-pravy 15 byla získána látka uvedená v náz-vu ve formě mírně nažloutlého oleje. NMR-spektrum (CDCI3) vykazovalo signá-ly při δ: 1.52 (s, 3H, 2-CH3), 1.71 (s, 3H, 2-CH3), 4,55 (s, 1H, 3-H), 5,40 a 5,63 (2d, J = 3,5Hz, 2H, 5-H a 6-H)a 5,78 (ABq, J = 5,5Hz, 2H, OCHzCl) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 24

Jodmethylester kyseliny 6,5-jodpenicilanové

Použitím chlormethylesteru kyseliny 6/5--iodpenicilancvé místo chlormethylesterukyseliny 6+brompenicilanové při postupupodle přípravy 15 byla získána sloučeninauvedená v názvu ve formě nažloutlého ole-je. NMR-spektrum (CDCb) vykazovalo signá-ly při 5: 1.53 (s, 3Ή, 2-CH3), 1,70 (:s, 3H. 2-CH3), 4.53 (s, 1H, 3-H), ,5.39 a 5,61 (2d, J - 3,5Hz, 2H, 5-H a 6-H)a 6,00 (ABq, J = 5,5Hz, 2H, OCHzJ) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřní standard.

2 3 S 7 B S 21 22 P ř í ip r a v a 2 5

Chlormethylester kyseliny 6/3-chlorpenicila-nové

Použitím draselné soli kyseliny 6/3-chlor-penicilanové místo draselné soli kyseliny6/3-brompenicilanové při postupu podle pří-pravy 15 byla získána látka uvedená v náz-vu ve formě bezbarvého oleje. NMR-sipektrum (CDCh) vykazovalo signá-ly při S: 1.53 (s, 3H, 2-CHs), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4.54 (s, 1H, 3-H), 5,24 a 5,62 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-H a 6-H)a 5,80 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2CI} ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 26

Jodmethylester kyseliny 6,3-chlorpenicila-nové

Použitím chlormethylesteru kyseliny 6,/3--chlorpenicilanové místo chlormethylesterukyseliny 6/3-brompenicilanové při (postupupodle přípravy 16 byla připravená látka u-vedená v názvu ve formě slabě nažloutléhooleje. NMR-spektrum (CDCh) vykazovalo signá-ly při S: 1.52 (s, 3H, 2-CHs), 1,69 (s, 3H, 2-CH3), 4.52 (s, 1H, 3-H), 5,22 a 5,58 (2d, J = 4Hz, 5-H a 6-H) a 5,99 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2J) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. Příprava 27

Chlormethylester kyseliny 6/3-brompenicila-nové A. Chlormethylester kyseliny 6,6-dihrompe-nicilanové

Použitím draselné soli kyseliny 6,6-dibrom-penicilanové místo' draselné soli kyseliny6/3-brompenicilanové při postupu podle pří-pravy 15 byla připravena sloučenina uvede-ná v názvu ve formě slabě nažloutlého ole-je, který zkrystaloval ze směsi ether-diiso-propylether, teplota tání 105 až 107 °C.

[oř]D20: -(-206° (c = 0,5, chloroform). NMR-spektrum (CDCh) vykazovalo sig- nály při ó': 1,54 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH3), 4,60 (s, 1H, 3-H), 5,80 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2CI) a 5,83 (s, 1Ή, 5-H) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard. B. Chlormethylester kyseliny 6/3-brompenicilanové K míchanému roztoku 1,63 g (4 mmol)chlormethylesteru kyseliny 6,6-dibrompeni-cilanové ve 40 ml suchého benzenu bylopřidáno pod dusíkem při teplotě 0 °C 1,16 g(4 mmol) hydridu tri-n-butylcínu. Po mí-chání při teplotě místnosti po dobu 18 ho-din byla reakční směs odpařena ve vakuu.Zbylý olej byl čištěn sloupcovou cíiromato-grafií na silikagelu (petrolether-ethylace-tát, 85 : 15) za vzniku čistého chlormethyl-esteru kyseliny 6/3-brompenicilanové ve for-mě slabě nažloutlého oleje. NMR-spektrum produktu bylo identickése spektrem sloučeniny popsaným v přípra-vě 15. Příprava 28

Brommethylester kyseliny 1,1-dioxopenicila-nové K roztoku 1,0 g bromidu sodného v 10 ml N.N-dimethylf ormamidu bylo přidáno 0,28 g(1 mmol) chlormethylesteru kyseliny 1,1--dioxopenicilanové a reakční směs byla mí-chána při teplotě místnosti po dobu 20 ho-din. Po zředění 50 ml ethylacetátu, bylasměs promyta 4X po 10 ml vody, vysušenaa odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěnsloupcovou chromatografií na silikagelu, zavzniku žádané sloučeniny ve formě nažlout-lého oleje. NMR-spektrum (CDCh) vykazovalo sig-nály při <5; 1,49 (s. 3H, 2-CH3), 1,64 (s, 3H, 2-CH3), 3,52 (m, 2H, 6-H), 4,47 (s, 1H, 3-H), 4,75 (m, 1H, 5-H) a 5,98 (ABq, J = 4,5Hz, 2H, OCH2Br) ppm.

Tetramethylsilan byl použit jako vnitřnístandard.

Vynález bude popsán dále v následujícíchpříkladech provedení, které lze chápat jakoomezení vynálezu. Příklad 1

Hydrochlorid 1,1-dioxopenicila.noyloxyme- thyl 6- [ (hexahydro-lH-azepin-l-yl) methylen- amino] penicilanátu

2 3 δ 7 8 S 23 Κ roztoku 1,87 g (5 mmol) chlormethyl-esteru kyseliny 6-[(hexa'hydro-lH-azepin-l--yl)methylenamino] penicilanové v 25 ml di-methylformamidu bylo přidáno 1,36 g (5mmol) draselné soli 1,1-dioxidu kyseliny pe-nicilanové a reakční směs byla míchána ipřiteplotě místnosti po dobu 48 hodin. Bylopřidáno 75 ml ethylacetátu a reakční směsbyla promyta 4 X po 25 ml vody, aby se od-stranil dimethylformamid.

Zbylá organická fáze byla vysušena a od-barvena mícháním s aktivním uhlím. Po od-filtrování uhlí a zahuštění filtrátu asi na 30mililitrů bylo přidáno 25 ml vody a hodno-ta pH reakční směsi byla upravena na 2,6přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové za mí-chání. Vodná fáze byla oddělena a lyofili-zována za vzniku požadované látky ve for-mě amorfního prásku. NMR-spektrum (D2O) vykazovalo signálypři S: 1,48 až 1,55 (2s, 6H. C(CH3).?), 1,60 a 1,72 (2s, 6H, C(CHj)2), 1.68 (b, 8H, CH2CH2CH2), 3,65 (m, 6H, CH2NCH2, 6a-H a 6-3-H), 4.68 (s, 1H, 3-H), 4,75 (s, 1H, 3-H), 5,08 (dd, J1 - 4Hz. p - 2Hz, 1H, 5-H), 5,56 (d, J = 4Hz, 1H, 6-H), 5.68 (d, J - 4Hz, 1H, 5-H), 6.02 (s, 2Ή, OCHzO) a 8,03 (s, 1H, N—CH = N) ppm.

Jako vnitřní standard byl použit tetrame-thylsilan. K roztoku 0.5 g výše uvedeného produktuv 1,5 ml methanolu byl přidán isopropylal-koihol až do zákalu a poškrábáním vyvolá-na krystalizace. Po uložení 24 hodin v led-nici bylv krystaly odfiltrovány, promyty iso-propylalkoholem a vysušeny ve vakuu zavzniku sloučeniny uvedené v názvu ve for-mě bezbarvého krystalického produktu sešpatně definovatelnou teplotou tání (poma-lý rozklad nad 120 °C). IČ-spefctrum (KBr) vykazovalo pásy přiv = 1690 a 1790 (široký) cm"1. Příklad 2

Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxyme-thyl 6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl)methy-lenamin o ] penicilanátu 1,41 g (5 mmol) chlormethylesteru 1.1--dioxidu kvseliny penicilanové byl přidánk rozteku 1,63 g (5 mmol) kyseliny 6-[(he-xaihydro-lH-azepin-l-ylJmethylenamino]-penicilanové a 0,7 ml (5 mmol) triethvl-aminu ve 25 ml dimethylformamidu a re-atoční směs byla míchána při teplotě míst-nosti po dobu 16 hodin.

Po zředění směsi 75 ml ethylacetátu, bylasměs promyta 4X po 20 ml vody a zbývajícíorganická fáze byla vysušena a odbarvenaaktivním uhlím. Uhlí bylo odfiltrováno a k filtrátu bylo přidáno 35 ml vody. HodnotapH reakční směsi byla nastavena na 2,8 při-dáním 2N kyseliny chlorovodíkové za míchá-ní. Vodná fáze byla oddělena a lyofilizovánaza vzniku amorfní látky identické se slou-čeninou získanou v příkladu 1. Příklady 3 a ž 11

Použitím kyselin amidinopenicilanovýchuvedených v tabulce 1 níže místo kyseliny6- [ (hexahydro-lH-azepin-l-yl) methylenami-no ] penicilanové při postupu z příkladu 2byly získány sloučeniny obecného vzorce I. T a b u 1 k a 1 Příklad Výchozí ma teriál

R1 3 piperidyl-1 4 2,6-dimethylpiperidyl-l 5 2-methyl-hexahydro-lH-azepin- -1-yl 6 3-methyl-hexahydro-lH-azepin- -1-yl 7 4-methyl-hexahydro-lH-azepin- -1-vl 8 hexahydro-1 (2 H) -azccin-l-yl 9 oktahydro-lH-azonin-l-yl 10 cis-3-azabicyklo [ 3.3.0] oktyl-3 11 cis-8-azabicyklo[ 4.3.0 ]nonyl-8 Příklad 12

Hydrochlorid l-(l.l-dioxopenicilanoyloxy)-ethyl-6-[ (hexshydro-lH-azepin-l-yl)methy-lenamino] penicilanátu

Použitím 1-chlorethylesteru 1,1-dioxidukyseliny penicilanové místo chlormethyl-esteru 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové připostupu z příkladu 2, byl získán hydrochlo-rid 1- (1,1-dioxoipenicilanoyloxy) ethyl-6-- [ (hexahydro-lH-azepin-l-yl) methylenami-no]penicilanátu ve formě bezbarvé pěny. Příklad 13

Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanovloxymo-thyl-6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl Jmethy-lenamino] penicilanátu K chlazené směsi 5,85 g (18 mmol) kyse- liny 6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl)methy- lenaminojpenicilanové a 6,12 g (18 mmol) 233766 25 26 tetrabutylamoniumihydrogensulfátu ve 35 mldichlormethanu a 35 ml vody bylo přidáno18 ml vodného roztoku 2N hydroxidu sod-ného za míchání. Organická vrstva byla od-dělena, vodná fáze byla znovu extrahována15 ml dichlormethanu a spojené dichlorme-thanové extrakty byly vysušeny nad síranemhořečnatým a odpařeny ve vakuu. Takto zís-kaný bezbarvý olej byl rozpuštěn ve 100 mlethylacetátu a zbylý roztok byl zkoncentro-ván asi na poloviční objem za sníženéhotlaku.

Ke koncentrátu byl najednou přidán roz-tok 5,6 g (15 mmolj jodmethylesteru 1,1-di-oxidu kyseliny penicilanové a směs byla mí-chána při teplotě místnosti po dobu 10 mi-nut. Vysrážený tetrabutylamoniumjodid bylodfiltrován, k filtrátu bylo přidáno 75 mlvody a hodnota pH míchané směsi byla u-pravena na 3,0 přidáním 1N kyseliny chlo-rovodíkové při teplotě 5 °C.

Vodná fáze byla oddělena a pod vrstvou50 ml ethylacetátu byla upravena hodnotapH na 7,2 přidáním 0,5M vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného za míchání. Pooddělení organické vrstvy bylo přidáno 50mililitrů vody a hodnota pH míchané směsibyla nastavena na hodnotu 3,0 1N kyselinouchlorovodíkovou. Vodná fáze byla oddělenaa lyofilizována za vzniku úvodní sloučeninyve formě bezbarvého amorfního prášku.

Roztok 5 g výše uvedeného produktu v15 ml ethanolu byl zředěn asi 20 ml isopro-pylalkoholu až do zákalu a naočkován. Pomíchání při teplotě místnosti po dobu 1 ho-diny se začala tvořit těžká krystalická sra-ženina. Směs byla postupně ředěna 40 mlisopropylalkoholu a uchovávána při teplotě5 aC po dobu 3 hodin. Sraženina byla odfilt-rována, promyta isopropylalkoholem, potometherem a vysušena ve vakuu za vznikuhydrochloridu 1,1-dioxopenicilanoyloxyme-thyl-6- [(hexahydr ο-ΙΗ-azepin-l-yl j methy-lenamino]penicilanátu ve formě bezbarvýchkrystalků se špatně definovatelnou teplo-tou tání (pomalý rozklad nad 120 °Cj, iden-tického s produktem popsaným v příkladu 1. Příklad 14

Hydrochlorid klavulainoyloxyinethyl-6-[ (he-xahydro-lH-azepin-l-yl) methylenamino ] pe-nicilanátu

Použitím sodné soli kyseliny klavulanovémísto draselné soli 1,1-dioxidu kyseliny pe-nicilanové při postupu příkladu 1 a sníže-ním reakční doby na 16 hodin byla získánapožadovaná látka ve formě nažloutlé pěny. Příklad 15

Hydrochlorid l,l-dioxo-6a-chlorpenicilan- oyloxymethyl-6- [ (hexahydro-lH-azepin-1- -yl j methylenamino ] penicilanátu užitím chlormethylesteru 1,1-dioxidu kyse-liny 6a-chlorpenicilanové místo chlormethyl-esteru 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové by-la získána úvodní sloučenina ve formě na-žloutlé pěny. Příklad 16

Hydrochlorid e^-brompenicilanoyloxyme-thyl-6- [ (hexahydr ο-ΙΗ-azepin-l-yl j methy-lenamino jpenicilanátu

Použitím chlormethylesteru kyseliny 6,3--brompenicilanové místo chlormethylesteru 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové při postu-pu podle příkladu 2, byla získána požado-vána sloučenina ve formě amorfního práš-ku. Příklad 17

Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxyme-thyl-6- [ (hexahydro-1 (2H j -azocin-l-yl) me-thylenamino ] penicilanátu

Způsobem popsaným v příkladu 13 a spoužitím kyseliny 6-[ (hexahydro-1 (2H)-azo-cin-l-yl jmethylenamino]penicilanové místokyseliny 6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl)me-thylenamino] penicilanové byla získána lát-ka uvedená v názvu ve formě bezbarvéholyofilizovaného prášku. NMR-spektrum (CDsOD), TMS jako vnitř-ní standard vykazovalo maxima při 5: 1,46 (s, 3H, 2-CH3), 1,57 (s, 6H, 2-CH3), 1,74 (s, 3H, 2-CHs), 1,5 až 2,0 (m, 10H, (CHž jsj, 3,2 až 3,8 (m, 6H, (CHzjzN, 6a-H a 6/S-H), 4,48 (s, 1H, 3-H), 4.63 (s, 1H, 3-H), 4,93 (m, 1H, 5-H), 5,53 (d, J - 4Hz, 1H, 6-H), 5.63 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H), 5.97 (s, 2H, OCH2O) a 8,18 (s, 1H, N—CH = N) ppm. Příklad 18

Hydrochlorid 1- (1,1-dioxopenicilaoovloxy) -methyl-6- [ (hexahydr o-lH-azepin-l-yl) me-thylenamino jpenicilanátu K roztoku 4,53 g (8 mmol) tetrabutylamo-ntové soli kyseliny 6-[ (hexahydro-lH-aze-pin-l-yl) methylenamino]penicilanové ve 40ml ethylacetátu byl přidán roztok 8,13 g38% čistoty, odpovídající 3,09 g (8 mmolj,1-jodethylesteru kyseliny 1,1-dioxope.nlcila-nové ve 2'5 ml ethylacetátu. Po míchání po1dobu 5 minut při teplotě místnosti byl vy-loučený tetrabutylamoniumjodid odfiltrována ipromyt ethylacetátem. Úvodní sloučenina byla převedena z filt- rátu do 40 ml vodné fáze 1N kyselinou chlo-

Postupem podle příkladu 2, avšak s po-

2 3 B 7 6 S 27 28 rovodíkovou (pH 3,0 teplota 5°C) az vodnéfáze do organické fáze (40 ml ethylacetátu)vodným roztokem hydrogenuihličitanu sod-ného (hodnota ipH 7,0, teplota 5 °C). Orga-nická fáze byla promyta vodou a titulnísloučenina znovu převedena výše popsanýmzpůsobem do vodné fáze. Lyofilizace vodnéfáze poskytla titulní sloučeninu ve forměbezbarvé pevné látky. NMR-spektrum (DzO) vykazovalo maximapři S: 1,50 (s), 1,56 (s), 1.61 (s), 1.66 (d, J = 7Hz), 1,73 (s), 1.5 až 2,0 (m), 3.20 až 3,85 (m), 4.61 (s), 4.75 (s), 5,10 (m), 5,53 (d, J = 4Hz), 5,68 (d, J = 4Hz), 7,05 (q, J = 7Hz) a 8,03 (s). Příklad 19

Hydrochlorid l,l-dioxo-6- (2,6-dimethoxy-benzamido)|pe,nicilanoyloxymethyl-6-[ (hexa-hydr o-lH-azepin-l-yl) methylenamino jpeni-cilanátu 0,7 g (2 mmol) sodné soli kyseliny 6-[(he-xahydro-lH-azepin-l-yl) methylenamino ] -penicílanové bv]o přidáno k ledovému roz-toku 1,11 g (2 mmol) jodmethylesteru kyse-liny l,l-dioxo-6-(2,6-dimethoxybenzarmdo)··penicílanové v 10 ml dimethylformamidu.Po míchání po dobu 30 minut při teplotěmístnosti byla směs zředěna 40 ml ethylace-tátu a promyta 4 X po 10 ml vody.

Organická fáze byla míchána s vodou apřidáním kyseliny chlorovodíkové byla hod-nota pH upravena na 3. Vodná fáze byla lyo-filizována za vzniku titulní sloučeniny veformě bezbarvého prášku. NMR-spektrum [(CDsOD), TMS jako vnitř-ní standard] vykazovalo signály při 8: 1,47 (s, 3H, 2-CH3), 1,58 (s, 6H, 2-CH3), 1.76 (s, 3H, 2-CHs), 1.25 až 2,25 (m, 8H, (CHzJd), 3.5 až 4,0 (m, 4H, (CHzJzN), 3,83 (s, 6H, OCH3), 4.67 (s, 1Ή, 3-H), 4.70 (s, 1H, 3-H), 5,29 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H), 5.5 až 5,8 (m, 2H, 5-H a 6-H), 6,03 (m, 2H, OCHzO). 6.26 (d, J = 4Hz, 1H, 6-H), 6.71 (id, 2H, aromat. 3H a 5-H), 7,41 (t, 1H, aromat. 4-H) a 8.21 (s, 1H, n-CH = N) ippm. Př.íiklad 20

Klavulanoyloxymethylester kyseliny 6-[(he-xahydr o-lH-azepin-l-yl) methylenamino) -penicílanové 0,1 g (0,5 mmol) lithné soli kyseliny kla-vulanové bylo přidáno k roztoku 0,23 g(0,5 mmol) jodmethylesteru kyseliny 6-[ (he-xahydro-lH-l-yl) methylenamino ]penicilano-vé ve 3 ml triamidu kyseliny hexametlhyl-fosforečné. Po míchání po dobu 90 minutpři teplotě místnosti byla reakční směs zře-děna 20 ml ethylacetátu a promyta 4X po10 ml vody.

Organická fáze byla míchána se 20 ml vo-dy a kyselinou chlorovodíkovou bylo upra-veno pH na hodnotu 3. Vodná fáze byla od-dělena a míchána s 10 ml ethylacetátu, za-tímco přidáním vodného roztoku kyseléhouhličitanu sodného bylo pH upraveno nahodnotu 7. Organická fáze byla vysušena aodpařena, čímž byl získán olej, který bylčištěn chromatografií na 8 g SephadexuLH-20. Titulní sloučenina byla izolována veformě bezbarvé olejovité tekutiny. NMR-spektrum (CDCk, TMS jako vnitřnístandard) vykazovalo signály při <5: 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,65 (s, 3H, 2-CH3), 1,4 až 2,0 (m, 8H, (CHz)4), 3.11 (d, J = 17Hz, 1H, 6/3-H), 3.43 (dd, J = 17Hz, J == 3Hz, 1H, 6«-H), 3,3 až 3,6 (rn, 4H, (CH2)2N), 4,22 (d, J ~ 7Hz, 2H, CH2OH), 4.41 (s, 1H, 3-H), 4,91 (t, J = 7Hz, 1H, C = CH), 5,08 (s, 1H, 3-H), 5,18 (d, J = 4Hz, 1H, 6-H), 5,51 (d, J - 4Hz, 1H. 5-H), 5.86 (d, J = 3Hz, 1H, 5-H), 5.87 (m, 2H, o-CHzO) a 7,60 (s, N—CH = N) ppm. Příklad 21

Hvdrochlorid 6,0-brompenicilanoyloxyme-thvl-6-[ (hexahydro-lH-l-yl) methylenami-no ]penicilanátu 535 mg (1,68 mmol) draselné soli kyseli-ny 6,3-brompenicilanové bylo přidáno k roz-toku 6,52 g (1,40 mmol) jodmethylesteru ky-seliny 6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl)me-thylenamino Jpenicilanové v 15 ml dimethyl-formamidu. Po míchání reakční směsi přiteplotě místnosti po dobu 30 minut bylasměs zředěna 60 ml ethylacetátu a promyta4X po 15 ml vody.

Organická fáze byla oddělena a koncent-rována ve vakuu asi na 20 ml. Ke koncent-rátu bylo přidáno 15 ml vody a hodnota pHmíchané směsi byla nastavena na 3 přidá-ním 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Vodnáfáze byla oddělena a lyofilizována za vzniku 238768 29 30 titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny. NMR-spektrum (DzO) vykazovalo signá-ly při ó: 1,48 (s, 3H, 2-CH3), 1,51 (s, 3Ή, 2-CH3), 1,62 (s, 3H, 2-CH3), 1,68 (s, 3H, 2-CHs), 1,4 až 2,0 (m, 8H, (CH2)á), 3,47 až 3,75 (m, 4H, (CHzJzN), 4,71 (s, 1H, 3-H), 4,76 (s, 1H, 3-H), 5,46, 5,59, 5,62 a 5,66 (4d, J = 4Hz, 8H, 5-H a 6-H), 5,93 (s, 2H, OCH2O) a 7,97 (s, 1H, N—<CH = N) ppm. Příklad 22

Hydrochlorid 6/3-jodpenicilanoyloxymethyl--6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl) methylen-amino ] penicilanátu

Způsobem popsaným v příkladu 21, avšak8 použitím draselné soli kyseliny 6^-jodpe-nicilanové místo! příslušné kyseliny 6/3-brom-penicilanové byla získána titulní sloučeni-na ve formě bezbarvého prášku. IČ-spCktrum (KBr) vykazovalo silné pásypři 1780 a 1680 cm-1. Příklad 23

Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxyme-thyl-6-[ (hexahydro-lH-azepin-l-yl) methy-lenamino] penicilanátu A. Tetrabutylamoniová sůl 6/3-aminopeni-cilinátu K míchané, ledem chlazené směsi 4,32 g(20 mmol) kyseliny 6/3-aminopenicilanové, 6,8 g (20 mmol) tetrabutylamoniumhydro-gensulfátu, 50 ml dichlormethanu a 20 mlvody byl pomalu přidáván roztok 1,60 g (40mmol) hydroxidu sodného ve 3,5 ml vody.Organická vrstva byla oddělena, vodná vrst-va byla extrahována 2X po 25 ml dichlor-methanu. Spojené organické vrstvy byly vy-sušeny a odpařeny ve vakuu za vzniku žá-dané sloučeniny ve formě viskózního oleje. IČ-spektrum (CHCI3) vykazovalo široképásy při 1760 a 1610 cm-1. B. Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6/3-aminopenicilanátu K roztoku 5,1 g (11 mmol) tetrabutylamo-niové soli kyseliny 6,3-aminopenicilanové ve25 ml ethylacetátu byl přidán roztok 3,73 g(10 mmol) jodmethylesteru 1,1-dioxidu ky-seliny penicilanové ve 25 ml ethylacetátu.Po míchání po dobu 15 minut při teplotěmístnosti byla sraženina odfiltrována a filt-rát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl čiš-těn sloupcovou chromatografií na Sepha-dexu LH-20 za použití směsi chloroform-the- xan, 65 : 35 jako elučního činidla. Čištěnýprodukt byl rozpuštěn ve 25 ml ethylace-tátu, přidáno 25 ml vody a hodnota pH smě-si byla nastavena na 2,0 přidáním 2N 'kyse-liny chlorovodíkové.

Vodná fáze byla oddělena a lyofilizovánaza vzniku titulní sloučeniny ve formě bez-barvého prášku. NMR-spektrum (DzO) vykazovalo signá-ly při <5: 1.52 (s, 3H, 2-C.H3), 1,60 (s, 3H, 2-CHs), 1,65 (s, 3H, 2-CH3), 1,76 (s, 3H, 2-CH3), 3.52 až 3,8 (s, 2H, 6-H), 4.78 (s, 1H, 3-H), 4,90 (s, 1H, 3-H), 5,05 až 5,25 (m, 1H, 5-H), 5,20 (d, J = 4Hz, 1H, 6-H), 5.78 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H) a 6,08 (bs, 2H, OCH2O) ppm. TMS byl použit jako vnitřní standard. C. I,l-dioxoipenicilanoyloxymethyl-6j3-ami- nopenicilanát

Hydrochlorid získaný podle příkladu 23Bbyl rozpuštěn ve vodě a ochlazen v ledové,lázni. Byl přidán ethylacetát a přidáván na-sycený vodný roztok hydrogenuhličitanusodného až pH vodné fáze bylo asi 7. Orga-nická fáze byla oddělena, vysušena a odpa-řena ve vakuu, čímž byl získán žádaný pro-dukt ve formě žlutého oleje. D. Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-[ (hexahydr o-lH-azepin-l-yl)-methylenamino ] penicilanátu K ledově chladnému roztoku 1,43 g 1-thio-formylhexamethyleniminu ve 20 ml suchéhodichlormethanu bylo přidáno 1,90 g trietthyl-oxonium-tetrafluorborátu. Roztok byl mí-chán po dobu 1,5 hodiny při teplotě míst-nosti a znovu ochlazen v ledové lázni. Bylpřidán ledově chladný roztok 4,15 g 1,1-di-oxopenicilanoyloxymethyl-6j2-aminopenici-lanátu a 1,8 ml N,N-diisopropylethylaminuve 20 ml suchého dichlormethanu a reakčnísměs byla pomalu koncentrována ve vakuupři asi 0 °C. Asi po třech hodinách bylovšechno rozpouštědlo odpařeno. Zbytek bylextrahován 3X po 100 ml etheru a etheric-ký extrakt byl vyčeřen aktivním uhlím. By-lo přidáno 100 ml vody a hodnota pH směsibyla upravena na 2,5 přidáním 2N kyselinychlorovodíkové a vodná fáze poskytla polyofilizaci žádanou látku ve formě amorfní-ho prášku. Látka byla totožná se sloučeni-nou popsanou v příkladu 1. Příklad 24

Hydrochlorid 1,1-dioxopenicilanoyloxyme-

Claims (6)

1. 23S7SS 31 thyl-6- [ (hexahydr o-lH-azepin-l-yl J methy-lenamino] penicilanátu K roztoku 4,15 g 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-ů^-aminopenicilanátu a 3,2 ml tri-ethylaminu ve 25 ml chloroformu prostéhoalkoholu byly přilkapány 2,0 g 1-chlorme-thylenhexamethyleniminiumcbloridu v 10 mlsuchého chloroformu prostého alkoholu přiteplotě asi —20 QC. Po stání po dobu 1,5 ho-diny při teplotě —20 °C teplota byla zvýše- na během 15 minut na teplotu 0 °C. Roztokbyl odpařen ve vakuu. Zbytek byl míchánse 150 ml etheru a nerozpuštěný hydrochlo-rid triethylamiinu byl odfiltrován. Bylo při-dáno 50 ml vody a hodnota pH směsi bylanastavena na 2,5 přidáním 2N kyseliny chlo-rovodíkové. Vodná fáze byla oddělena a lyo-filizována, čímž vznikla žádaná látka veformě amorfního prášku. Byl totožný sesloučeninou popsanou v příkladu 1. PŘEDMĚT V Y N A LEZU

   1. Způsob výroby nových acyloxyalkyl-6-- (substituovaných amidino (penicilanátu o-becného vzorce I

   0' s··. 0 (ni) C~ O " CH~Ai! i ve kterém Rs značí atom halogenu, c) zbytek obec-ného vzorce IV ve kterém Ri značí pěti- až desetičlenný azacykloal-kylový nebo azabicyikioaikylový zbytek při-pojený pomocí dusíkového atomu a případ-ně substituovaný jednou nebo dvěma stej-nými nebo různými Ci-Ce-aikylovými skupi-nami, Rz značí atom vodíku, Ci-Ce-alkylovou, fe-nylovou nebo fenyl-Ci-C4-alkylovou skupinu, A značí některý z níže uvedených zbytkůa až c, a to aJ zbytek obecného vzorce II

   ve kterém Re značí hydroxylovou škupinu, jakož inetoxických solí sloučenin obecného vzor-ce I s kyselinami, čistých diastereomerůobecného vzorce I, jako i solí těchto diaste-reomerů obecného vzorce I, jako· i solí těch-to diastereomerů a jejich směsí v případě,kdy Ri a/nebo· esterová část molekuly ob-sahující cihirální centrum, vyznačující setím, že sloučenina obecného vzorce VIII ve kterém R3 značí atom vodíku nebo atom haloge-nu, :R4 značí atom vodíku nebo aminovou ne-bo 2,6-dimethoxybenzamidovou skupinu, akde alespoň jedno R3 a R4 značí atom vodí-ku, b) zbytek obecného vzorce III

   2 3 B 7 8 8 33 34 ve kterém Ri má výše uvedený význam a M značí ka-tion, se uvádí do reakce se sloučeninou o-becného vzorce VII A—CH—X I (VII), r2 ve kterém A a Rz mají výše uvedený význam a X značí odštěpitelnou skupinu, napříkladatom haloigenu, načež se vzniklá sloučeninaobecného1 vzorce I izoluje jako taková nebose převede na své netoxické soli s kyselina-mi, a obsahuje-li Ri nebo/a esterová částmolekuly chirální centrum, pak se vzniklédiastereomery Izolují jako směs, popřípaděse diastereomery podrobují známým způso-bem dělení.
2. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě novýchsloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ria Rž mají význam udaný v bodě 1, A značízbytek obecného vzorce II, v němž R3 zna-mená atom vodíku nebo halogenu a R-t zna-mená atom vodíku, jakož jejich netoxickýchsolí s kyselinami, čistých diastereomerů, je-jich směsi, soli diastereomerů a jejich smě-si, vyznačující se tím, že se uvádí do reakcesloučenina obecného vzorce VIII se slouče-ninou obecného vzorce VII, ve kterém Amá výše udaný význam a X značí atom ha-logenu, načež se vzniklá sloučenina obec-ného vzorce I, ve kterém A má výše udaný význam, izoluje jako taková nebo se dálezpracuje jak uvedeno^ v závěru bodu 1.
3. 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě novýchsloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ria R2 mají stejný význam, jako udáno v bo-dě 1, A značí zbytek obecného vzorce II, vněmž R3 znamená atom vodíku nebo halo-genu a Ri má stejný význam jako uvedenov bodě 1, jakož i jejich netoxických solí skyselinami, čistých diastereomerů, jejichsměsi, soli diasteromerů a jejich směsi, vy-značující se tím, že se uvádí do reakce slou-čenina obecného vzorce VIII se sloučeninouobecného vzorce VII, ve kterém A má výšeuvedený význam, načež se vzniklá slouče-nina obecného vzorce I, ve kterém A má vý-še udaný význam, izoluje jako taková nebose dále zpracuje jak uvedeno v závěru bo-du 1.
4. 4. Způsob podle bodu 2, pro výrobu 1,1--dioxopenicilanoyloxymethyl-6-[ (hexahyd-ro-lH-azepin-l-yl)methylenamino]penicila-nátu a jeho netoxických solí, vyznačujícíse tím, že jako výchozích sloučenin se po-užívá kyseliny 6-[ (hexahydro-lH-azepin-1--yl)methylenamino]penicilanové a chlorme-thylpenicilinát-l,l-dioxidu.
5. 5. Způsob podle bodu 3, vyznačující setím, že jako výchozí sloučeniny obecnéhovzorce VII se používá takové sloučeniny, vekteré X značí atom jodu a A a R2 mají stej-ný význam, jako udáno v bodě 1.
6. 6. Způsob podle bodu 3 nebo 5, vyznaču-jící se tím, že jako výchozí sloučeniny obec-ného^ vzorce VII se používá jodmethylpeni-cilinát-l,l-dioxidu. 1 list výkresů