NL8000881A - Lactamverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmacetische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. - Google Patents

Description

; 4

* H

YO 0100

Lactamverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op tot nu toe onbekende β-lac-tamverbindingen met inbegrip van de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare, niet-giftige zuren, op werkwijzen ter bereiding van deze nieuwe verbindingen, op farmaceutische preparaten 5 die deze nieuwe verbindingen als actieve component bevatten, op doseringseenheden van de preparaten, alsmede op methoden voor het met deze nieuwe verbindingen behandelen van patiënten die aan infectieziekten lijden.

De uitvinding voorziet in nieuwe verbindingen die bruikbaar 10 zijn voor de behandeling van bacteriële infecties. De nieuwe ver bindingen zijn bijzonder sterk actief tegen β-lactamase producerende bacteriën.

De verbindingen van de uitvinding die waardevolle antibiotica zijn in de geneeskunde en veeartsenijkunde worden voorgesteld door 15 de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin een azacyclo- alkyl of azadicycloalkylrest met 5-10 leden omvat gebonden via het stikstofatoom en naar keuze gesubstitueerd met 1 of 2, gelijke of verschillende, lagere alkylgroepen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl en tert.butyl, Rg een water-20 stofatoom of een lagere alkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstelt en het sterretje in de estereenheid een chiraal centrum aangeeft voor die gevallen dat R^ verschilt van waterstof; A een groep van een β-lactamase-inhibitor vo orstelt—dre~ een—β-1 atrframrinrg~a±5credre~ een--- carboxygroep bevat, waarbij A gebonden is via de carboxygroep.

25 Meer in het bijzonder wordt A voorgesteld door een van de formules 2, 3 of 4 van het formuleblad, waarin R^ een waterstof- of halo-geenatoom betekent; R^ een waterstofatoom of een amino- of acyl-aminogroep is, waarbij R^ of R^ een waterstofatoom is; R,. een halo-geenatoom voorstelt en Rg een hydroxygroep of een van de groepen 30 van bekende clavulaanzuurderivaten met β-lactamase-remmende activi teit betekent.

In het algemeen betekent een lagere alkylgroep een rechte of vertakte alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen, een arylgroep een mono- of bicyclische, carbocyclische groep en een acylaminogroep a η n o«m - 2 - een groep die aanwezig is in de zijketen van bekende penicillinen.

Van bijzonder belang zijn verbindingen waarin R1 piperidyl-1, hexahydro-1H-azepine-1-yl, hexahydro-1(2H)-azocine-1-yl, octahydro-1H-azonine-1-yl, 2-methyl-hexahydro-1H-azepine-1-yl, 3-methyl-hexa-5 hydro-1H-azepine-1-yl, 4-methyl-hexahydro-1H-azepine-1-yl, 2,6-di- methylpiperidyl-1, cis-3-azabicyclo/~3«3*0--7octyl-3, of cis-8-aza-bicyclo^~4.3•0_T'-nonyl-8.voorstelt en R^ waterstof, methyl, ethyl, fenyl of benzyl is.

De eventuele aanwezigheid van een of meer chirale centra in 10 R alsmede in de estereenheid (aangeduid door een sterretje) kan aanleiding geven tot het ontstaan van verschillende diastereomere vormen van de verbindingen van formule 1. De uitvinding omvat al dergelijke mogelijke diastereomere vormen van de verbindingen van formule 1 alsmede mengsels daarvan.

15 Als vermeld heeft de uitvinding tevens betrekking op zouten van de esters volgens formule 1 met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren, b.v. chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, fosforzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, p-tolueen-sulfonzuur, methaansulfonzuur, mierezuur, azijnzuur, propionzuur, 20 citroenzuur, wijnsteenzuur, malexnezuur, pamoinezuur en p-(diprop- ylsulfamyl)benzoëzuur (probeencid), waarbij deze voorbeelden niet beperkend zijn bedoeld. Tevens vallen zouten met zure antibiotica binnen het kader van de uitvinding. In sommige gevallen heeft het de voorkeur gemakkelijk oplosbare zouten toe te passen, terwijl 25 het voor andere doeleinden geschikt kan zijn slechts een gematigd of gering oplosbaar zout te gebruiken b.v. teneinde een langdurig effekt te verkrijgen, In het bijzonder kan een langdurig effekt worden verkregen door toepassing van een zout met probenecid dat de tubulaire excretie van β-lactam-verbindingen blokkeert.

30 Het is bekend dat bepaalde 6-amidinopenicillaanzuren waarde- volle antibiotica zijn met een bijzonder goed effekt tegen vele gram-negatieve bacteriën. Zij worden echter bij orale toediening onvoldoende geabsorbeerd zodat zij derhalve in hoofdzaak via paren-terale routes worden toegediend. Voor orale toediening worden ge-35 makkelijk hydroliseerbare ester, b.v. acyloxyalkylesters van deze 80 0 0 8 81

i A

w ^ · verbindingen toegepast, hetgeen in tegenstelling staat tot de vrije zuren die gemakkelijk uit het maagdarm-kanaal worden geabsorbeerd» Dergelijke esters kunnen alkanoyloxyalkylesters zijn maar zij omvatten tevens bis-esters van de 6-amidinopenicillaanzuren met alde-5 hyde hydraten. Deze laatste verbindingen worden beschreven in het

Duitse Offenlegungsschrift 2.716.172.

Bij de klinische behandeling van bacteriële infecties is het echter een ernstig probleem dat β-lactamase producerende bacteriën in toenemende frequentie voorkomen. Deze enzymen inactiveren de 10 meeste β-lactam antibiotica en het wordt duidelijk ingezien dat β» lactamases uit zowel gram-positieve als. gram-negatieve bacteriën significant bijdragen tot de resistentie van bacteriën tegen β-lactam antibiotica.

Verschillende in de natuur voorkomende β-lactamase inhibitoren 15 omvattende clavulaanzuur en de olivaanzuren zijn beschreven. On langs is een aantal semi-synthetische β-laetamverbindingen, b.v. penicillaanzuur, 1,1-dioxyde, 6a-chloorpenicillaanzuur-1,1-dioxyde, een reeks van clavulaanzuurderivaten, όβ-halogeenpenicillaanzuren, zoals 6β-ΐΓοθ2ηρβηίοί11ηηηζ^ΐΓ, methicillinesulfon en chinacilline-20 sulfon gevonden die soortgelijke biologische eigenschappen blijken te bezitten. Met enkele uitzonderingen vertonen deze verbindingen slechts een zwakke anti-bacteriële activiteit tegen de meeste gram-positieve en gram-negatieve organismen, maar zij zijn krachtige remmers van een grote hoeveelheid β-lactamases. In combinatie met 25 gekozen penicillinen en cefalosporinen hebben de verbindingen een synergistische werking tegen een reeks van β-lactamase producerende bacteriën, omdat zij de penicillinen en cefalosporinen tegen inac-tivering beschermen.

Als bovenvermeld voorziet de uitvinding in nieuwe verbindingen 30 die in het bijzonder voor enterale toepassing zijn beoogd en die in vivo sterk antibacteriëel actief zijn. Het voordelig effekt tegen β-lactamse producerende bacteriën wordt bereikt omdat de verbindingen in een en hetzelfde molecuul zowel de eenheid van het anti-bac-teriëel sterk actieve 6-amidino-penicillaanzuur als de eenheid van 35 een krachtige β-lactamse inhibitor bevatten. Sr zijn echter twee 80 0 0 8 81 - 4 - voorgaarden noodzakelijk om van deze bijzonderheid van de nieuwe verbindingen gebruik te kunnen maken. Zij moeten in het maagdarm-kanaal kunnen worden geabsorbeerd, terwijl zij gedurende en na de absorptie moeten kunnen worden gehydroliseerd onder vrijmaking van 5 het amidinopenicillaanzuur- en de β-lactamase remmer. Het is geble ken dat aan beide voorwaarden wordt voldaan zodat de verbindingen volgens de uitvinding waardevolle pro-geneesmiddelen zijn van zowel de amidinopenicillaanzuren als de β-laotamase remmers.

Aldus heeft onderzoek aan dieren en bij menselijke vrijwilli-10 gers aangetoond dat de nieuwe verbindingen gemakkelijk uit het maagdarmkanaal worden geabsorbeerd. Gedurende of na de absorptie worden zij gehydroliseerd onder vrijmaking van equimolaire hoeveelheden van de twee betreffende componenten, het 6-amidinopenicil-laanzuur en de β-lactamase inhibitor, waardoor gelijktijdig hoge 15 bloed- en weefselniveau’s. van de twee componenten worden bereikt.

Op deze wijze zijn de 6-amidinopenicillaanzuren op bijzonder effek-tieve wijze beschermd tegen inactivering door β-lactamases.

De effectieve absorptie en de in vivo hydrolyse van de verbindingen. van de uitvinding worden geïllustreerd door een onderzoek 20 bij menselijke vrijwilligers die oraal een van de nieuwe verbindin gen kregen toegediend, namelijk het hydrochloride van 1,1-dioxy-penicillanoyloxymethyl 6-/""(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleen-aminoJ7-penicillanaat, dat hierna YD-1825 wordt genoemd.

Ter vergelijking wordt aan dezelfde groep vrijwilligers tevens 25 een equimolaire hoeveelheid van de oraal actieve pivaloyloxymethyl- ester van mecillinam ’, pivmecillinam hydrochloride en kaliumpeni-cillanaat 1,1-dioxyde, toegediend.

Mecillinam is de algemene naam voor 6-/~(hexahydro-1H-aze-pine-1-yl)-methyleenamino_7penicillaanzuur.

30 De resultaten van dit onderzoek worden samengevat in tabellen A en B.

80 0 0 8 81 » - 5 -

1Λ ΙΛ ΙΛ CO Tf ιΓ\ I

2m h m 't νλ 'i ^ a* -¾ >·Η "3 cd *”! 3 ^ o «a--------- c

p w"to CM ^ ^ J

5 I + *H

Ö ® O o T- CD co co to- c .¾ ηΗ < ΙΛ rf ΙΛ S 'ί ®

to +* sT

to ®--------->^1

T? £ -to CM CM VO CM KN . O

5 x pq in vr κλ 't to ö 03 Η ® ΐ

S 5 I

“ °· 5 so 7 S

. Vf cö I CJN c Cfl f* f£N ® 3 g c ο ^ λ la -ψ h •ri r* < 2 1 ° to___—---to ZJ 2 - C— VO VO VO VO P— ® £ OOOOr-Oe

Γ 1J pQ »«·<·»·*·» I

> e ooooo o ^ ® as ς! to ® V1 Ö to T_

® ^ ON ΧΛ O ^ CM I

I 53 Λ r—' ^ τ*“ Φ frt -ΩΟ ^ ^****«.*fc ·» S3 * *3 5 Ο Ο Ο Ο Ο O to +3 a φ

•to ® H

2 ' ϊ s ? t 1 5 5 S ΐ " o* O O O O O 5 a > ·£ ^ ® ----- to X O L, ^ a t— O 'O CD ON t— 5 to -5 [a to o vo r~ vo σν in t~- £ S 5 § o ® oooooo d

S to X to bC S

< -Ö Ό Λ to _ S

1-3ΦΟΛΟ® 3 iw f<-N T- KV VO ΚΛ w I > - a £ 15 a * -- -- -· - -· - S" «s< φ ® ® r·; Ï ® '

£< to to 3 .3 to -.....- I

φ pi to to ® t— CT\ VO O VO VO to 0 ° to *1r\ ^ to ^ r N r· r- Λ X ® Ü CVJ Φ C~ ^ ® (Ü Π0 03 CO T3 H CÖ _ Ϊ 2 t— *H £ C ® φ CÖ > I X \ CM r «t (Λ ON >?

PnötoPo tea m » - · · * · *

to ft > to if® ,-t-T-^.r-T- O

<0 Λ ^ X Ti Ö be be o o in__ £

Tl se° S O kv o O co cm ON 3 o CD Ί3 *H ifN ^ VO Ό O tT\ Sj C cd oooooo to ® ^ x___ £ s 1 VO kn O k\ c o VOfCNr-^TNOVO® jj r* pq ·>·«»·«· &

CÖ O OOOOOO O

Li O M

to S O

c 3 CM ^ -H

Q 03 o NO VO Ό ^ Mf O I

r« CQ O O O «— KV T- T- § OOOOOO^-^ 1 w ® 3 ----- to ®

Jï ® LPi O

ω to CM s to co j -¾ 03 t— ö O XJ I Ü) 0 Tl Q φ *f“3 *H t0 ,η £

80 0 0 8 81 L__ü_s s & E J LIJ K

- β -

TABEL B

ïïrinaire excretie in O - 6 uur van penicillaanzuur 1,1-dioxide bij vastende vrijwilligers na de orale toediening vans A. ' 60 mg kaliumpenicillanaat 1,1-dioxide (overeenkomend met 52 mg penicillaanzuur 1,1-dioxide) in waterige oplossing B. 128 mg YD-1825 hydrochloride (overeenkomende met 49.0 mg penicillaanzuur 1,1-dioxide) in waterige oplossing

ïïrinaire excretie {4, van dosis) Subject A B

GK 2,4 78 M. 3,2 86 FJ 7,7 70 MM 5,2 79 LA 2,9 83

Gemiddelde . 4,3 77 t / 80 0 0 8 81 • $ - 7 -

Het blijkt uit tabel A dat de orale toediening van VD-1825 aanleiding geeft tot soortgelijke serumspiegels van mecillinam als verkregen na een equimolaire dosis van pivmecillinam. Tevens blijkt uit tabel A dat de urinaire terugwinning van mecillinam in de urine 5 na toediening van VD-1825 vergelijkbaar is met die na de toediening van pivmecillinam.

Als aangeduid in tabel B werd slechts 4 »3$ van het penicil-laanzuur-1,1-dioxyde afgescheiden in de urine na orale toediening van het overeenkomstige kaliumzout. In tegenstelling daarmede gaf 10 toediening van een equimolaire hoeveelheid VD-1825 een 77$'s terug winning in de urine van penicillaanzuur-1,1-dioxyde, hetgeen opnieuw de efficiënte absorptie van VD-1825 illustreert.

De efficiënte absorptie en de in vivo hydrolyse van de verbindingen van de uitvinding worden verder geïllustreerd door een on-15 derzoek bij acht vastende, gezonde menselijke vrijwilligers, die een orale dosis van 260 mg van VD-1825, HCl (overeenkomend met 200 mg pivmecillinam HCl) in een capsule kregen toegediend. Ha de toediening werden de serumspiegels van mecillinam en penicillaanzuur-1 ,1-dioxyde bepaald, waarvan de resultaten worden weergegeven 20 in figuur 1. De stippellijn geeft de serumspiegels van penicillaan zuur-1 ,1-dioxyde en de getrokken lijn die van mecillinam aan.

Br blijkt uit figuur 1, dat toediening van VD-1825 HCl aanleiding geeft tot gelijktijdige hoge spiegels van mecillinam en van β-lactamase inhibitor en verder dat de laatste steeds aanwezig is in 25 bij benadering dezelfde molverhouding en dus in staat is op effici ënte wijze het mecillinam molecuul tegen de invloed van β-lactamase te beschermen.

Door toepassing van de verbindingen van de uitvinding wordt het anti-bacteriële spectrum van 6-amidinopenicillaanzuur in kwes-30 tie aanmerkelijk verbreed, evenals tevens β-lactamase producerende stammen vatbaar zullen zijn voor de behandeling. Dergelijk β-lacta-mase producerende stammen worden met toenemende frequentie aangetroffen en vormen een serieus probleem in de klinische therapie.

De verbindingen van de uitvinding hebben voor dergelijke doeleinden 35 een bijzonder grote waarde.

800 0 8 81 - 8 -

Therapeutisch hebben de nieuwe verbindingen duidelijke voordelen ten opzichte van combinaties van de amidinopenicillaanzuren en de β-laetamse remmers waartoe zij worden gehydroliseerd, of combinaties van orale actieve esters ervan.

5 Vele van de β-lactamseremmers, met inbegrip van penicillaan- zuur-1,1-dioryde (zie tabel B) worden b.v. slecht of onregelmatig uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. Tevens worden vele amidinopenicillaanzuren met inbegrip van mecillinam, bij orale toediening onvolledig geabsorbeerd. Verder kunnen individuele variaties in de 10 adsorptiesnelheid van de verschillende amidinopenicillaanzuren en β-lactamaseremmers in vele gevallen leiden tot situaties waarbij de actieve componenten niet gelijktijdig of in een optimale verhouding aanwezig zijn, zelfs indien de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

15 . Bepaalde gemakkelijk hydroliseerbare esters van amidinopeni cillaanzuren en β-lactamaseremmers worden beter uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd dan de overeenkomstige vrije zuren. De hydrolyse van dergelijke esters in het organisme geeft echter aanleiding tot de vorming van inactieve nevenprodukten, en hoewel deze neven-20 produkten betrekkelijk niet-giftig zijn is het ongewenst het orga nisme met onnodige metabolieten in aanraking te brengen. Een ander nadeel bij toepassing van combinaties van gemakkelijk hydroliseerbare esters van de amidinopenicillaanzuurderivaten en de β-lacta-maseremmers is dat de estereenheden het molecuulgewicht van de ver-25 bindingen doen toenemen en bijgevolg de afmeting van de doseereen- heid. Door toepassing van de verbindingen van de uitvinding kan de afmeting van de doseereenheden aanmerkelijk worden verminderd.

Tevens zal de absorptie van dergelijke esters gewoonlijk niet gelijktijdig plaatsvinden, zelfs indien de verbindingen op hetzelf-' 30 de tijdstip aan de patiënt worden toegediend. De pivaloyloxymethyl- ester van mecillinam wordt b.v, zeer snel geabsorbeerd, terwijl daarentegen de slecht oplosbare pivaloyloxymethylester van het β-lactamase-inhibitor-penicillaanzuur-1,1-dioxyde veel langzamer wordt geabsorbeerd.

35 Al deze nadelen worden door toepassing van de verbindingen van 80 0 0 8 81 - 9 - de uitvinding vermeden.

Gevonden is dat de in vitro synergistische werking tussen de verschillende β-lactamaseremmers en verschillende amidinopenicil-laanzuurderivaten bijzonder in het oog springend is wanneer de 5 verhouding tussen de twee componenten tussen 3*1 en 1:3 ligt. Aan gezien de verschillende amidinopenicillaanzuurderivaten enigszins verschillende biologische halveringstijden en verdelingseigenschap-pen hebben, kan de verhouding tussen de vrijgemaakte componenten van de nieuwe verbindingen in de organen en de weefsels enigszins 10 variëren, maar zal normaal binnen de genoemde voorkeursgrenzen liggen.

De uitvinding omvat tevens werkwijzen voor de bereiding van de nieuwe verbindingen en hun zouten. Volgens een bepaalde werkwijze wordt een verbinding volgens formule 5 van het formuleblad, 15' waarin R1 en de voornoemde betekenissen hebben, en waarin X een zich afsplitsende groep voorstelt, zoals een halogeenatoom, bij voorkeur jodium, in reactie gebracht met een verbinding met de formule A-M, waarin A de voornoemde betekenissen heeft en M een kation is, zoals Ha+, K+ een ammoniumion, een tri- of een tetraSlkylammo-20 niumion, b.v. een tetrabutylammoniumion.

De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, b.v. dimethylformamide, ethylacetaat, dichloormethaan, aceton of hexa-' methylfosforzuurtriamide, gedurende een dusdanige tijdsduur en geschikte temperatuur dat de gewenste omzetting tot stand wordt ge-25 bracht, gewoonlijk bij een temperatuur van 0 tot 60°C.

De verbindingen volgens formule 1 kunnen tevens worden bereid volgens een werkwijze waarin als eerste trap een verbinding volgens formule A-M wordt omgezet met een verbinding volgens formule 6, waarbij een tussenprodukt volgens formule 7 (van het formuleblad) 30 wordt verkregen. In de verbindingen volgens formules 6 en 7 hebben

Hg, A en X de voornoemde betekenissen, en stelt Y een zich afsplitsende groep voor, zoals broom of jodium, halogeensulfonyloxy b.v. chloorsulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, α-halogeenalkoxysulfonyloxy, of een al of niet gesubstitueerd arylsulfonyloxy, zoals benzeensul-35 fonyloxy, tosyloxy of broombenzeensulfonyloxy, waarin I een betere 80 0 0 8 81 - 10 - zich afsplitsende groep is dan X..

De reactie wordt op dezelfde wijze als beschreven voor de bereiding van de bekende verbindingen volgens formule 6 uitgevoerd en vindt plaats in een geschikt oplosmiddel, b.v, dimethylformami-de, ethylacetaat, dichloormethaan, aceton of hexamethylfosforzuur-triamide, gewoonlijk bij een temperatuur van 0 tot 60°C.

In een tweede trap wordt het tussenprodukt volgens formule 7 in reactie gebracht met een amidinopenicillaanzuurderivaat volgens formule 8, waarin en M de voornoemde betekenissen hebben, onder ) vorming van een ester volgens formule 1. Desgewenst kan X ia formu le 7 van te voren worden uitgewisseld met een zich beter afsplitsende groep. De voornoemde omzettingen worden uitgevoerd in een voor de reactie inert organisch oplosmiddel, b.v. dimethylformami-de, ethylacetaat, dichloormethaan, aceton of heramethylfosforzuur-5 triamide onder de bovenvermelde omstandigheden, gewoonlijk bij tem peraturen tussen O en 60°C.

Een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze omvat een eerste trap waarin een verbinding met de formule A-M wordt omgezet met een 6-aminopenicillaanzuurester met formule 9 van het formuleblad O of een amino-beschermd derivaat ervan, b.v. een trialkylsilylderi- vaat, waarbij een verbinding met formule 10 wordt verkregen, in welke formules Rg, A en X de voornoemde betekenissen hebben. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. dimethylformamide en bij voorkeur bij temperaturen tussen 0 en 30°C. >5 Naar keuze kunnen de tussenprodukten met formule 10 worden bereid door 6-aminopenicillaanzuur of een zout daarvan of een amino-beschermd derivaat daarvan in reactie te brengen met een verbinding met formule 7· Ia een tweede trap wordt een verbinding met formule 10 of een trialkylsilylderivaat daarvan in reactie gebracht 30 met een reactief derivaat van een amide of triamide met formule 11, waarin R de voornoemde betekenissen heeft en Z zuurstof of zwavel voorstelt, waarbij een ester met formule 1 wordt verkregen.

Voorbeelden van reactieve derivaten van een verbinding met formule 11 'zijn de volgende niet-beperkende typen verbindingen: 35 iminiumchloriden, iminiumethers, iminiumthio-esters en amide-aceta- 800 0 8 81 * « - 11 - lea.

De reacties met de genoemde reactieve derivaten zijn op zich zelf in de techniek ter bereiding van amidinopenicillaanzuurderiva-ten bekend.

5 In een verdere uitvoeringsvorm worden verbindingen met formu le 1 bereid door een verbinding met- formule 10 of een tri-alkylsil-ylderivaat daarvan in reactie te brengen met een verbinding met formule 12 van het formuleblad, waarin X en Z de voornoemde betekenissen hebben, en R^ een lagere alkyl- of benzylgroep is, waarbij 10 de waterstofatomen van de 6-aminogroep in formule 10 worden vervan gen door een R^-Z-CH=groep. Zonder isolering van het reactieprodukt wordt een amine met de formule R^-H, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft, aan het reactiemengsel toegevoegd, waardoor een verbinding volgens formule 1 wordt verkregen* 15 De reactie wordt bij voorkeur bij kamertemperatuur of lagere temperaturen uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals diëthylether, tetrahydrofuran, ethylacetaat of benzeen. Het eerste deel van de reactie verloopt snel en na de toevoeging van het amine R.J-H, wordt het reactiemengsel bij kamertemperatuur of bij een la-20 gere temperatuur bewaard tot de reactie is voltooid. De tussenpro- dukten volgens formule 7 en 10 zijn tot dusver onbekende produkten.

De uitgangsmaterialen volgens formule 5» 6, 8, 9> 11 en 12 zijn bekend en kunnen worden bereid volgens methoden analoog aan die toegepast voor de bereiding van soortgelijke bekende verbindin-25 gen.

De meeste van de uitgangsmaterialen met de formule A-M of de overeenkomstige zuren zijn bekende verbindingen·. Hieuwe verbindingen zijn zuren en zouten waarin A een groep is met formule 2, waarin R^ bepaalde acylaminogroepen voorstelt. De laatste verbindingen 30 zijn penicillinesulfonen, die op bekende wijze kunnen worden bereid.

De verbindingen volgens formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze worden gezuiverd en geïsoleerd en kunnen hetzij in vrije toestand of in de vorm van een zout worden verkregen. De verbindingen kunnen in sommige gevallen worden verkregen als diastereomere meng-35 seis die desgewenst op bekende wijze kunnen worden gescheiden, b.v.

80 0 0 8 81 - 12 - door chromatografie.

Eet is een verder doel van de uitvinding te voorzien in farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de behandeling van infectieziekten bij mensen en in de veeartsenijkunde, en die ente-5 raai, parenteraal of uitwendig kunnen worden toegediend.

• De preparaten van de uitvinding bevatten als actieve component ten minste een verbinding gekozen uit de groep volgens formule 1, alsmede zouten daarvan als boven gedefinieerd, tezamen met vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of verdunningsmidde-10 len.

In de genoemde preparaten kan de hoeveelheid van de therapeutisch actieve stof ten opzichte van de dragersubstantie variëren tussen 1 en 95 gew.$. De preparaten kunnen tot verschillende typen farmaceutische vormen worden opgewerkt, zoals tabletten, pillen, 15 dragee's, zetpillen, capsules, tabletten voor langdurige werking, suspensies en dergelijke, die de verbindingen volgens formule 1 of de niet-giftige zouten daarvan bevatten, gemengd met dragers en/of verdunningsmidde1en.

Farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige, organische of anorga-20 nische, vaste of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen, kun nen worden toegepast als ingrediënten van de preparaten die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten. Gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige en dierlijke vetten en oliën, gommen, polyalkyleenglycol, buffers of andere bekende dra-25 gers, hulpmiddelen en/of verdunningsmiddelen voor medicamenten zijn bruikbaar.

De preparaten kunnen verder andere therapeutisch actieve componenten bevatten die geschikt tezamen met de verbindingen volgens de uitvinding bij de bestrijding van infectieziekten kunnen worden / 30 toegediend, zoals andere anti-bacteriële middelen, anti-tussiva, pijnverlichtende geneesmiddelen, probenecid, enz. In het bijzonder zijn anti-bacteriële middelen, zoals penicillinen of cefalospori-nen, die met een of beide van de door in vivo hydrolyse van verbindingen van de uitvinding gevormde componenten, synergistisch samen-35 werken, geschikt.

80 0 0 8 81 - 15 - * *

De verbindingen volgens formule 1 kunnen als zodanig of in de vorm van een zout worden toegepast, De verbindingen als zodanig zijn slechts in geringe mate in water oplosbaar terwijl vele zouten, zoals de hydrochloriden, gemakkelijk in water oplosbaar zijn.

5 Als boven aangegeven kunnen de verbindingen volgens de uitvin ding worden opgewerkt tot farmaceutische vormen, met inbegrip van suspensies en niet-waterige zalven. Een farmaceutisch preparaat voor orale toediening kan de vorm hebben van een suspensie van één van de verbindingen van de uitvinding, waarbij het preparaat 10 0 tot 100 mg per ml van de drager bevat.

Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een gekozen dosis van de verbindingen van de uitvinding en een doserings-eenheid van de preparaten van de uitvinding, welke dosis en dose-ringseenheid zodanig-kunnen worden toegediend, dat de gewenste ac-5 tiviteit, zonder gelijktijdige secondaire effekten, wordt bereikt.

In de geneeskunde worden de verbindingen van de uitvinding geschikt toegediend (aan volwassenen) in doseringseenheden van de preparaten die niet meer bevatten dan 50 mg tot ten hoogste 2500 mg, bij voorkeur 100 mg - 1000 mg, berekend als de verbinding volgens formule >0 1.

Onder de uitdrukking "doseringseenheid" wordt een eenheids-, dat wil zeggen een enkele dosis bedoeld, die men aan een patiënt kan toedienen, en die gemakkelijk gehanteerd en verpakt kan worden, en die als fysische stabiele eenheidsdosis hetzij het actieve mate-15 riaal als zodanig of een mengsel daarvan met vaste of vloeibare farmaceutische verdunningsmiddelen, dragers, oplosmiddelen en/of hulpmiddelen omvat.

In de vorm van een doseringseenheid kan de verbinding een of meerdere malen per dag met passende tussenpozen worden toegediend, 50 hetgeen echter steeds afhangt van de toestand van de patiënt en in overeenstemming is met het voorschrift van de dokter. Aldus zal een dagelijkse dosis bij voorkeur een hoeveelheid van 0,25 - 15 g van een verbinding van formule 1 of een equivalente hoeveelheid van een zout daarvan als eerdervermeld omvatten, welke geschikt kan worden 55 verdeeld in verscheidene enkele doses.

80 0 0 8 81 - U -

Bij de continue therapie van patiënten die leiden aan infectieziekten zijn tabletten of capsules passende vormen van het farmaceutische preparaat, desgewenst in de vorm van samenstellingen met langdurige werking.

5 De voornoemde farmaceutische preparaten kunnen tevens in de veeartsenijkunde worden toegepast, bij voorkeur in de vorm van do-seringseenheden die 50 mg tot ten hoogste 25 g van de verbinding volgens formule 1 of overeenkomstige hoeveelheid van een zout daarvan bevatten.· 10 Voor de behandeling van melkklieraandoeningen, in het bijzon der mastitis bij koeien, kan het antibacteriële middel volgens de intramammaire route in vloeibare of halfvloeibare vorm, b.v. als, een zalf, worden toegediend, of tezamen met een vrijwel wateronop-losbaar en olie-onoplosbaar bindmiddel in de vorm van granules of 15 korrels.

Het is nog een ander doel van de uitvinding te voorzien in . een werkwijze voor het behandelen van patiënten die lijden aan infectieziekten, welke methode omvat het aan volwassen patiënten toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens 20 formule 1, hetzij als zodanig of in de vorm van een zout als eer der gedefinieerd, en bij voorkeur in de vorm van de voornoemde do-seringseenheden. De verbindingen volgens formule 1 worden karakteristiek toegediend in hoeveelheden van 3 - 200 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt/dag, hetgeen voor volwassen menselijke patiën-25 ten overeenkomt met 0,25 - 15 g/dag of een equivalente hoeveelheid -van een zout daarvan, als eerder gedefinieerd van een verbinding volgens formule 1.

Bij de behandeling van patiënten kunnen de verbindingen volgens de uitvinding afzonderlijk of tezamen met andere therapeu-30 tisch actieve verbindingen worden toegediend, b.v. probenecid, waardoor bestrijding van bacteriële infectie wordt verbeterd. Een dergelijke gecombineerde behandeling kan worden uitgevoerd met samenstellingen waarin alle of sommige van de therapeutisch actieve verbindingen aanwezig zijn, of de verbindingen kunnen in afzonder-35 lijke samenstellingen worden toegediend, welke gelijktijdig of met 80 0 0 8 81 -15- geschikte tussenpozen worden gegeven. Bij de Behandeling van patiënten wordt de dagelijkse dosis hetzij op één tijdstip of in verdeelde doses toegediend, B.v. 2, 3 of 4 keer per dag,

In de nu volgende Bereidingsmethoden worden de werkwijzen ter 5 Bereiding van de nieuwe uitgangsmaterialen en tussenprodukten in

Bijzonderheden Beschreven.

Bereiding 1 6g-Broom-penicillaanzuur-1,1 -dioxyde

Aan een geroerde oplossing van kaliumpermanganaat (1,90 g, 10 12 mmol) in water (35 nil) en azijnzuur (1,36 ml, 24 mmol) werd druppelsgewijzé Bij 0 - 5°C een ijskoude oplossing van kalium-6a-Broompenicillanaat (1,91 g, 6 mmol) in water (25 ml) toegevoegd..

3a voltooiing van de toevoeging (ongeveer 15 min) werd het mengsel gedurende een volgende 20 min Bij de lage temperatuur geroerd. Het 15 koelBad werd verwijderd en aan het mengsel vast natriumpyrrosulfiet (1,52 g, 8 mmol) toegevoegd ter reduktie van de overmaat oxydatie-reagens. Neergeslagen mangaanoxyden werden afgefiltreerd en aan het filtraat (ongeveer 60 ml) werd vast natriumchloride (20 g) en ethylacetaat (50 ml) toegevoegd. De pH van het mengsel werd inge-20 steld op 1,5 door toevoeging onder roeren van 4 N chloorwaterstof- zuur waarna de organische fase werd afgescheiden. De waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (25 ml) terwijl de ge-comBineerde organische extracten werden gewassen met een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, gedroogd en in vacuum inge-25 dampt. Het aldus verkregen amorfe residu werd gekristalliseerd uit ether- isapro pyle-the r—en—leve-r de—^hgo-ompeiiin-il la an zuur -1,1 -dioxyde, met een smeltpunt van 124 - 127°C.

Een kristallijn kaliuiazout van de voornoemde verbinding werd verkregen door toevoeging van 1M kalium-2-ethylhexanoaat in aceton 30 (3,6 ml) aan een geroerde oplossing van 6a-Broompenicillaanzuur- 1,1-dioxyde (0,94 g, 3 mmol) in aceton (12 ml).

Het MR-spectrum van kalium 6a-Broompenicillanaat-1,1-dioxyde (CD^OD) vertoonde signalen Bij <ƒ = %48 (s, 3H$ 2-GH^), 1,59 (s, 3H; 2-CH ), 1,48 (s, 1 Η; 3-E), 5,10 (d, J = 2Ξζ, 1Ξ; 6-H), en 5,35 35 (d, J = 2Hz, 1H; 5-3) dpm. Tetramethyleensilaan werd als inwendige 80 0 0 8 81 - 16 - standaard toegepast.

Bereiding 2 6a-Chloorpenicillaanzuur-1,1-dioxyde

Door vervanging van het kalium-6a-broompenicillanaat in de 5 procedure van Bereiding 1 door kaliüra-6a-chloorpenicillanaat werd 6a-chloorpenicillaanzuur-1,1-dioxyde verkregen in de vorm van kristallen uit diïsopropylester, smeltpunt 134-137°C.

Het MR-spectrum (CDCl^)-toonde signalen bij «ƒ = 1,50 (s, 3H; 2-CEj), 1,64 (s, 3Hs 2-CH3), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,70 (d, J = 1,5Hz, 10 1H; 6-H) en 5,18 (d, J » 1,5Hz, 1H; 5-H) dpm. Tetramethylsilaan werd als inwendige standaard toegepast.

Een kristallijn kaliumzout van de voornoemde verbinding werd verkregen door toevoeging van een equimolaire hoeveelheid Ο,θ M kalium-2-ethylhexanoaat in aceton aan een geroerde oplossing van 15 6a-chloorpenicillaanzuur-1,1-dioxyde in aceton.

Bereiding 3

Chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde

Aan een oplossing van penicillaanzuur-1,1-dioxyde (1,17 g, 5 mml) in dimethylformamide (7,5 ml) werd, triëthylamine (0,98 ml, 20 7 mmol) en chloorjoodmethaan (2,18 ml, 30 mmol) toegevoegd waarna het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 4 uur werd geroerd. Ha verdunning met ethylacetaat (30 ml) werd het mengsel gewassen met water (3 Σ 10 ml), gevolgd door verzadigd waterig natriumchloride (5 ml), gedroogd en in vacuum ingedampt, waarbij de gewenste ver-25' binding als een geelachtige olie achterbleef, die werd gekristalli seerd uit ether-petroleumether en een smeltpunt had van_94—96°C.———— Het NMR spectrum (CDCl^) toonde signalen bij £ » 1,47 (s, 3H; 2-CH^), 1,66 (s, 3H; 2-CH^), 3,53 (d, J = 3Hz, 2H; 6a-H en 68-H), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,68 (t,. J = 3Hz, 1H; 5-H), en 5,85 (ABq, J = 30 6Hz, 2H; OCHgCl) dpm. Tetramethylsilaan werd als inwendige stan daard toegepast, 3ereiding ά 1-Chloorethylpenicillanaat-1,1-dioxyde

Volgens de procedure van bereiding 3 waarbij echter het chloor-35 joodmethaan werd vervangen door 1-chloor-1-joodethaan en de reactie- 80 0 0 8 81 * - 17 - tijd werd verlengd tot 16 uur, werd ruw 1-chloorethylpenicillanaat- 1,1-dioxyde verkregen in de vorm van een gele olie, die door droge kolomchromatografie over silicagel (ethylacetaat-petroleumether, 7 ί 3) kon worden gezuiverd.

Bereiding 5

Chloormethyl-6g-broompenicillanaat-1,1-dioxyde

Door vervanging van het penicillaanzuur-1,1-dioxyde in de procedure van bereiding 3 door 6a-broompenicillaanzuur-1,1-dioryde werd chloormethyl-6a-broompenicillanaat-1,1-dioxyde in de vorm van 3 een gele olie verkregen.

Het Hïffi-spectrum (CDCl^) toonde signalen bij <T * 1,48 (s, 3Hj 2-CH ), 1,64 (s, 3Ξ; 2-CHj), 4,46 (s, 1H? 3-H), 4,71 (d, J =* 1,5 Hz, 1H? 6-H), 5,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H? 5-H), en 5,80 (ABq, <7 = 6 Hz, 2H; OCHgCl) dpm. TMS werd als inwendige standaard toegepast.

5 Bereiding 6

Chloormethyl-6g-brc?ompenicillanaat

Door vervanging van het penicillaanzuur-1,1-dioxyde en het triëthylamine in de procedure van bereiding 3 door kalium-68-broom-penicillanaat werd chloormethyl-6P-broompenicillanaat als een vis-20 ceuze olie verkregen.

Bereiding 7

Chloormethylclavulanaat

De procedure van bereiding 3 werd gevolgd maar het penicillaanzuur-1 , 1 -dioxyde en het triëthylamine werden vervangen door 25 natriumclavulanaat, waarbij chloormethylclavulanaat werd verkregen.

Bereiding 8

Chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde

Aan een suspensie van kaliumpenicillanaat-1,1-dioxyde (1,08 g) in dimethylformamide (12 ml) werd bis-chloormethylsulfaat (1,6 g) 30 toegevoegd en het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 45 min ge roerd. Ha verdunning met ethylacetaat (50 ml) werd het mengsel gewassen met water, gevolgd door waterig natriumbicarbonaat, gedroogd en onder vacuum ingedampt, waarbij een olie achterbleef die door chromatografie over silicagel werd gezuiverd en de gewenste verbin-35 ding leverde, identiek aan de verbinding beschreven in bereiding 3.

- 18 -

Bereiding 9

Chloormethyl-óa-chloorpenicillanaat-l.1-dioxyde

Door in de procedure van Bereiding 3 liet penicillaanzuur-1,1 -dioxyde te vervangen door 6a-chloorpenicillaanzuur-1,1-dioxyde 5 werd chloormethyl-6a-chloorpenicillanaat-1,1-dioxyde in de vorm van een visceuze olie verkregen.

Het HMR-spectrum (CDCl^) toonde signalen Bij ff = 1,48 (s, 3H; 2-CH5), 1,64 (s, 3Hj 2-CHj), 4,47 (a, 1ÏÏ; 3-H), 4,68 (d, J - 1,5 Hz, 1H; 6-H), 5,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H; 5-H), en 5,81 (ABq, J - 6 10 Hz, 2Ξ} OCHgCl) dpm. TMS werd toegepast als inwendige standaard.

Bereiding 10

Joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde

Aan een oplossing van chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (5,6 g, 20 mmol) in aceton (45 ml) werd in natriumjodide (9 g) toe-15 gevoegd en het mengsel Bij kamertemperatuur gedurende 16 uur ge roerd. neergeslagen natriumchloride (1,15 g) werd afgefiltreerd, het oplosmiddel onder vacuum verwijderd en het aldus verkregen residu Behandeld met ethylacetaat-ether (1-1), Onoplosbaar natrium-jodide (6 g) werd afgefiltreerd en het filtraat verdampt Bij ver-20 laagde druk.

De restolie werd door kolomchromatografie over silicagel (ethylacetaat-n-hexaan, 4 * 6) gezuiverd en leverde de titelver-Binding in de vorm van kleurloze kristallen uit ether, smeltpunt 101 - 102°C.

25 Bereiding 11 6j3-Aminonenicillaanzuur-1,1 -dioxydehydraat A. 68-Benzyloxycarbonylaminopenicillaanzuur-1,1-dioxyde Aan een geroerde oplossing van 6P-Benzyloxycarbonylamino-peni-cillaanzuur (63,5 g) en kaliumwaterstofcarBonaat (18,1 g) in water 30 (1125 ml) werd langzaam (ongeveer 45 min) "bid 0°C een oplossing van kaliumpermanganaat (38 g) in water (915 ml) toegevoegd. Gedurende de oxydatie werd een pH van 6,5 in het reactiemengsel gehandhaafd door toediening van verdund zwavelzuur. Onoplosbaar materiaal werd door filtratie verwijderd en het filtraat geëxtraheerd met 35 ethylether. De verkregen waterfase werd opnieuw gefiltreerd en na 80 0 0 8 81.

- 19 - toevoeging van ethylacetaat (600 ml) onder roeren aangezuurd tot pH 2,5. De organische laag werd afgescheiden, terwijl de waterfase werd geëxtraheerd met extra ethylacetaat (2 x 300 ml). Na drogen werden de gecombineerde ethylacetaatextracten in vacuum verdampt.

} Het residu werd gerekristalliseerd uit ethylacetaat (250 ml)-petro- leumether (500 ml) waarbij de zuivere verbinding werd verkregen, smeltpunt: 153 - 154°C; aJT^: + 146*9° (c * 1,96$ CgH^OH).

B,. 63-Aminonenicillaanzuur-1,1-dioxydehydraat Een gefiltreerde oplossing van 63-benzyloxycarbonylamino-!0 penicillaanzuur-1,1-dioxyde (5*4 g) en kaliumwaterstofcarbonaat (4 g) in water (1Ö0 ml) werd gehydrogeneerd over 10$ Pd/BaSO^ (5 g) gedurende 4 uur bij een enigszins verhoogde druk. Na filtratie en extractie met ethylether (100 ml) werd de pH van de ijskoude waterige oplossing ingesteld op 2,5· Het aldus gevormde neerslag werd 15 afgefiltreerd, gewassen met water en aan de lucht gedroogd. Bekris- tallisatie uit dimethylformamide-water leverde het zuivere monohy-draat: smeltpunt 199 - 200°C (ontleding); / oc_+ 252,9° (c = 1, dimethylformamide).

Bereiding 12 20 Chloormethyl-1,1-dioxonenioillanaat

Aan een mengsel van kalium-1,1-dioxopenicillanaat (2,7 g> 10 mmol), kaliumwaterstofcarbonaat (6,0 g, 60 mmol) en tetrabutyl-ammoniumwaterstofsulfaat (0,34 g, 1 mmol) in water (10 ml) en di-chloormethaan (15 nil) werd chloormethylchloorsulfaat (1,5 ml) toe-25 gevoegd. Na gedurende een uur roeren bij 30°C werd het mengsel af- gefiltreerd en de organische laag afgescheiden en gedroogd (natri-umsulfaat). Na verdunning-met propanol-2 (25 ml) werd de oplossing geconcentreerd tot ongeveer 10 ml in vacuum en bij 5°C gedurende een uur bewaard. De kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 30 koude propanol-2 en in vacuum gedroogd waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 94 - 96°C.

Bereiding 13 1-Chloorethyl-1,1-dioxonenicillanaat 35 Aan een mengsel van kalium-1,1-dioxopenicillanaat (40,7 g,

Q fl Π fl Q

- 20 - 0,15 mmol), zilvernitraat (25»5 g» 0,15 mol) en zilveroxyde (7,5 g) in acetonitril (750 ml) werd 1-chloor-1-joodethaan (42 ml) toegevoegd. Ha gedurende 48 uur roeren 'bij omgevingstemperatuur werden de zilverzouten afgefiltreerd en het filtraat onder vacuum gedroogd. 5 Heir residu werd opgelost in ethylacetaat (200 ml) en de oplossing gewassen in verzadigd waterig natriumchloride, gefiltreerd, gedroogd en in vacuum ingedampt. Chromatografie van het residu over silicagel (hexaan-ethylacetaat, 5 t 2) leverde de titelverhindingen in de vorm van een kristallijn mengsel van de twee diastereomeren, 10 smeltpunt 130 - 132°C.

Bereiding 14 1-Joodethyl-1,1-dioxopenicillanaat

Aan een oplossing van 1-chloorethyl-1,1-dioxopenicillanaat (30 g, circa 0,1 mol) in aceton (100 ml) werd natriumjodide (30 g, 15 0,2 mol) toegevoegd en het mengsel gedurende drie dagen bij kamer temperatuur geroerd. Waterig natriumthiosulfaat werd toegevoegd en het aceton onder vacuum verwijderd. De afgescheiden olie werd opgelost in ethylacetaat, waarna de oplossing werd gewassen met water, gedroogd en in vacuum ingedampt. De resterende olie werd gechroma-20 tografeerd over silicagel (hexaan-ethylacetaat, 3 * 1) waarbij een kristallijn mengsel (smeltpunt 134 - 136°C) werd verkregen van de diastereomere 1-joodethyl- en 1-chloorethylesters, die 40$ van de jodiumverbindingen bevatten, volgens de microanalytische bepaling van jodium.

25 Bereiding 15

Chloormethyl-68-broompenicillanaat

Aan een geroerde oplossing van kalium-6β-bΓOompenicillanaat (0,96 g, 3 mmol) en kaliumbicarbonaat (1,80 g, 18 mmol) in water (9 ml) en ethylacetaat (9 ml) werd tetrabutylammoniumwaterstofsul-30 faat (0,10 g, 0,3 mmol) toegevoegd, gevolgd door chloormethylchloor- sulfonaat (0,45 ml, 4,5 mmol), waarna het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur werd geroerd. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (9 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 35 water (2 x 5 ml), gedroogd en bij verlaagde druk geconcentreerd tot 80 0 0 8 81 - 21 - ongeveer 5 ml· Het concentraat werd onderworpen aan droge kolom-chromatografie over silicagel (petroleumether-ethylacetaat, 9*0 waarbij het zuivere chloormethyl-6P-broompenicillanaat als een bijna kleurloze olie werd verkregen.

5 Het WR spectrum (CDCl^) toonde signalen bij £ - 1,54 (s, 3H; 2-CH ), 1,70 (a, 3H; 2-CHj), 4,54 (a, 1Hj 3-H), 5,35 en 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H} 5-H en 63), en 5,77 (ABq, J * 5Hz, 2H$ OCHgCl) dpm. Tetramethylsilaan werd toegepast als inwendige standaard.

Bereiding 16 ' 10 Joodmethyl-ég-broompenicillanaat

Aan een oplossing van chloormethyl-6g-broompetticillanaat (0,82 g, 2,5 mmol) in aceton (5 ml) werd vast natriumjodide (0,75 g, 5,0 mmol) toegevoegd waarna, na bescherming tegen licht, het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 24 uur werd geroerd. Neer-15 geslagen natriumchloride werd afgefiltreerd, gewassen met aceton (2x1 ml) en het filtraat ingedampt in vacuum waarbij een olieachtig residu achterbleef dat werd opgelost in ethylacetaat (20 ml). De verkregen oplossing werd gewassen met water (2 x 10 ml), gedroogd (MgSO^), waarbij na concentratie tot ongeveer 5 ml. bij ver-20 laagde druk, de oplossing werd onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel met petroleumether-ethylacetaat, ‘9 : 1, als eluent. Frakties die de zuivere titelverbinding bevatten, zoals blijkt uit dunnelaagchromatografie (TLC) werden gecombineerd en in vacuum ingedampt, waarbij joodmethyl-6g-broompenicillanaat in de vorm van 25 een lichtgeelachtige olie werd verkregen.

Het NMR spectrum toonde signalen bij <f * 1,55 (s, 3H; 2-CH^), 1,69 (s, 3H? 2-CH3), 4,50 (s, 13; 3-H), 5,34 en 5,57 (2d, J - 4Hz, 2Ξ; 5-H en 6-3), en 5,97 (ABq, J = 5Hz, 2H; OCHgl) dpm. Tetramethylsilaan werd als inwendige standaard toegepast.

30 Bereiding 17

Chloormethyl-1,1-dioxo-6g-(2,6-dimethoxybenzamide ^penicillanaat Chloormethylchloorsulfaat (1,8 ml, 18 mmol) werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur toegevoegd aan een mengsel van 1,1-di-oxo-6g-(2,6-dimethoxybenzamide)penicillaanzuur (methylcillinesul-35 fon; 6,2 g, 15 mmol), kaliumwaterstofcarbonaat (8,7 g, 87 mmol) en 800 0 8 81 -22- tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat (0,51 g, 1,5 mmol) in water (15 ml) en dichloormethaan (15 ml).

Na gedurende een verdere 15 min roeren werd de organische fase afgescheiden, gedroogd en onder vacuum ingedampt waarbij een 5 olie achterbleef die uit 36% ethanol werd uitgekristalliseerd in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 142 - 143°C (ontleding). Twee rekristallisaties uit aceton-water gaven het analytische monster met een smeltpunt van 154 - 156°C (ontleding); + 195° (c * i, chci3).

10 Bereiding 18

Joodmethyl-1 ,1 -dioxo-6|3-( 2,6-dimethoxybenzamido)penioillanaat

Natriumjodide (5 g, 20 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van chloormethyl-1,1-dioxo-6p-(2,6-dimethoxybenzamido)penicillanaat (2,31 gr, 5 mmol) in aceton (10 ml), waarna het mengsel gedurende 15 de nacht bij kamertemperatuur werd geroerd. Toevoeging van water deed de titelverbinding in de vorm van kristallen neerslaan die door filtratie werden verzameld en in vacuum gedroogd; smeltpunt 153 - 156°C (onder ontleding).

Het produkt werd opgelost in een mengsel van aceton en 96$'s 20 ethanol, het aceton onder vacuum verwijderd en de gewenste verbin ding gekristalliseerd. Door deze procedure te herhalen werd het smeltpunt verhoogd tot 169 - 170°C (onder ontleding); { + 1970 (c - 1, CHClj).

Bereiding 19 25 Chloormethyl-1,1 -dioxo-óa-chloor-penicillanaat

Door kalium-6P-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 15 te vervangen door kalium-1,1-dioxo-6a-chloorpenicillanaat werd de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen verkregen, uit ether-diisopropylether; smeltpunt 111 - 113°C5 { 30 + 210° (c = 0,5, CHOlj).

Bereiding 20

Joodmethyl-1,1-dioxo-6g-ohloorpenicillanaat

Door chloormethyl-63-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 16 te vervangen door chloormethyl-1,1-dioxo-6a-chloor-35 penicillanaat werd de titelverbinding verkregen in de vorm van een 80 0 0 8 81 - 23 - kleurloos schuim.

Het NMR spectrum (CBCl^) toonde signalen bij <f= 1,49 (s, 3H; 2-CH^), 1,62 (s, 3H; 2-CHj),. 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,66 en 5,16 (2d, J - 1,5 Hz, 2H; 5-H en 6-H) en 6,01 (ABq, J * 5Hz, 2H; OCHgl) dpm.

5 Tetramethylsilaan werd als inwendige standaard toegepast.

Bereiding 21

Chloormethyleen-1,1 -dioxo-6g-broom-penicillanaat

Boor kaliurn-6p-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 15 te vervangen door kalium-1,1-dioxo-6a-broompenicillanaat 10 werd de titelverbinding verkregen in de vorm van kleurloze kristallen uit ether-dilsopropylether; smeltpunt 92-95°C; + 185° (o » 0,5, CHClj).

Bereiding 22

Joodmethyl-1,1-dioxo-6a-broompenicillanaat 15 Boor chloormethyl-6P-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 16 te vervangen door chloormethyl-1,1-dioxo-oa-broompeni-cillanaat werd de titelverbinding verkregen in de vorm van een kleurloos schuim dat niet bleek te kristalliseren. Het HMR spectrum CBCl^ toonde signalen bij = 1,49 (s, 3H; 2-CH^), 1,63 (s, 3H;

20 2-CH ), 4,41 (s, 1HJ 3-H), 4,70 en 5,16 (2d, J - 1,5 Hz, 2H; 5-H

en 6-H) en 6,01 (ABq, J * 5 Hz, 2ÏÏ; OCHjl) dpm. Tetramethylsilaan werd als inwendige standaard toegepast.

Bereiding 23

Chloormethyl-6g-.1oodpenicillanaat 25 Boor kalium-6P-joodpenicillanaat in de procedure van bereiding 15 te vervangen door kalium-6£-joodpenicillanaat werd de titelver-binding verkregen in de vorm van een lichtgele olie. Het HMR spectrum (CBCl^) toonde signalen bij <f = 1,52 (s, 3H; 2-CH3), 1,71 (s, 3H; 2-CHj), 4,55 (s, 1H? 3-H), 5,40 en 5,63 (2d, J = 3,5 Hz, 2Hj 30 5-H en 6-H) en 5,78 (ABq, J » 5,5 Hz, 2H; OCHgCl) dpm. Tetramethyl silaan werd als inwendige standaard toegepast.

Bereiding 24

Joodmethyl-6ft-.toodpenicillanaat

Chloormethyl-63-broompenicillanaat in de procedure van berei-35 ding 16 te vervangen door chloormethyl-60-joodpenicillanaat werd 80 0 0 8 81 - 24 - de titelverbinding in de vorm van een gele olie verkregen.

Het MR spectrum (CDCl^) toonde signalen bij <T* 1,53 (s, JH» 2-CH3), 1,70 (s, 3H; 2-CH3), 4,53 (s, 1H; 3-H), 5,39 en 5,61 (2d, J = 3,5 Hz, 2ÏÏ; 5-H en 6H), en 6,00 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H, 0CH2l) i dpm. Tetramethylsilaan werd als inwendige standaard toegepast.

Bereiding 25

Chloormethyl-6g-chlooroenioillanaat

Door kalium 6P-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 15 te vervangen door kalium δβ-chloorpenicillanaat werd de I0 titelverbinding verkregen in de vorm van een kleurloze olie.

Het MR spectrum (CDClj) toonde signalen bij 1,53 (s, 3H,* 2-CH3), 1,69 (s, 3H; 2-CH3), 4,54 (s, 1H; 3-H), 5,24 en 5,62 (2d, J = 4 Hz, 2H; 5-H en 6-H) en 5,80 (ABq, J - 5Hz, 2H; 0CE2C1) dpm. Tetramethylsilaan werd als inwendige standaard toegepast.

1'5 Bereiding 26 .

Joodmethyl-6|3-chloorpenicillanaat

Door chloormethyl-6P-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 16 te vervangen door chloormethyl-6|3-chloorpenicillanaat werd de titelverbinding verkregen in de vorm van een lichtgele olie. 20 Het NMR spectrum (CDC1toonde signalen bij = 1,52 (s, 3Hj 2-CH3), 1,69 (s, 3Hi 2-CH3), 4,52 (s, 1Hj 3-H), 5,22 en 5,58 (2d, J * 4 Hz, 2H} 5-H en 6-H), en 5,99 (A3q, J = 5 Hz, 2Hj 0CH2l) dpm. Tetramethylsilaan werd toegepast als inwendige standaard.

Bereiding 27 25 Chloormethyl-6f3-broompenicillanaat A. Chloormethyl-6,6-dibroompenicillanaat

Door kalium-63-broompenicillanaat in de procedure van bereiding 15 te vervangen door kalium-6,6-dibroompenicillanaat werd de titelverbinding verkregen in de vorm van een enigszins gele olie 30 die kristalliseerde uit ether-diïsopropylether} smeltpunt: 105 - 107°C} 206° (o = 0,5, CHClj).

Het MR spectrum (CDClj) toonde signalen bij = 1,54 (s, 3H; 2-GH3), 1,66 (s, 3H; 2-CHj), 4,60 (s, 1H,· 3-H), 5,80 (ABq, J * 5 Hz, 2H$ OCHgCl), en 5,83 (s, 1S; 5-H) dpm. Tetramethylsilaan werd toe-35 gepast als inwendige standaard.

80 0 0 8 81 - 25 - B» Chloormethyl-6g-broompenicillanaat

Aan een geroerde oplossing van chloormethyl-é,6-dibroompeni-cillanaat (1,65 g, 4 mmol) in droog benzeen (40 ml) werd onder stikstof bij 0°C tri-n-butyltinanhydride (1,16 g, 4 mmol.) toege-5 voegd. Ha gedurende 18 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel in vacuum ingedampt. De resterende olie werd gezuiverd door droge kolomchromatografie over silicagel (petroleumether/ ethylacetaat 85 ’ 15) waarbij zuiver chloormethy1-6β-broompenicil-lanaat als een lichtgele olie werd verkregen.

10 Het MR spectrum van het produkt was identiek aan dat van de verbinding beschreven in bereiding 15.

Bereiding 28

Broommethyl-1,1-dioxopenicillanaat

Aan een oplossing van natriumbromide (1,0 g) in JSTjiT-dimethyl-15 formamide (10 ml) werd-chloormethyl-1,1-dioxopenicillanaat (0,28 g, 1 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verdunning met ethylacetaat (50 ml) werd het mengsel gewassen met water (4x10 ml), gedroogd en in vacuum ingedampt» Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over si-20 licagel, waarbij de gewenste verbinding als een geelachtige olie werd verkregen.

Het MR spectrum (CDCl^) toonde signalen bij <f = 1,49 (s, 3H; 2-CH ), 1^64 (s, 3H; 2-CHj), 3,52 (m, 2H; 6-H, 4,47 (s, 1Hj 3-H), 4,75 (o, 1H? 5-H), en 5,98 (ABq, J = 4,5 Hz, 2H; 0CH2Br) dpm. TMS 25 werd als inwendige standaard toegepast.

De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende voorbeelden die niet als beperkend zijn bedoeld.

Voorbeeld I

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/""(hexahydro-1H-azepine-1 -yl)-30 methyleenaminoj^-penicillanaat hydrochloride

Aan een oplossing van chloormethyl-6-/~(hexahydro-1H-azepine- 1-yl)-methyleenamino_7-penicillanaat (1,87 g, 5 mmol) in dimethyl-formamide (25 ml) werd kaliumpenicillanaat 1,1-dioxyde (l,36.g, 5 mmol) toegevoegd en het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 35 48 uur geroerd. Ethylacetaat (75 nl) werd toegevoegd^en het mengsel 80 0 0 8 81 - 26 - gewassen met water (4 x 25 ml) ter verwijdering van dimethylform-amide. De overblijvende organische fase werd gedroogd en ontkleurd door roeren met houtskool. Ha verwijdering van het houtskool door filtratie en concentrering van het filtraat tot ongeveer JO ml 5 werd water (25 ml) toegevoegd en de schijnbare pH van het mengsel .ingesteld op 2,6 door toevoeging van 4H chloorwaterstofzuur onder roeren. De waterfase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de gewenste verbinding als een amorf poeder werd verkregen.

Het HMR-spectrum (DgO) toonde signalen bij <f » 1,48 en 1,55 10 (2s, 63; C(CH5)2), 1,60 en 1,72 (2a, 6H; c(CH5)2), 1,68 (b, 8H; CH2CH2CH2), 3,65 (m, 6H5 CH2HCH2, 6<x-H en 6β-Η), 4,68 (s, 1Hj 3-H), 4,75 (s, 1Hj 3-H), 5,08 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 2 Iz, 1H; 5-H), 5,56 (d, J = 4 Hz, 1Hj 6-H), 5,68 (d, J=4 Hz, 1H; 5-H), 6,02 (s, 21; OCHgO), en 8,03 (s, 1H; H-CH=H) dpm. Tetramethylsilaan werd als 15 uitwendige standaard toegepast.

Aan een oplossing van het voornoemde produkt (0,5 g) in methanol (1,5 ml) werd isopropanol toegevoegd tot troebeling optrad, waarna kristallisatie werd opgewekt door aankrassen. Ha 24 uur bewaren in de ijskast werden de kristallen afgefiltreerd, gewassen 20 met isopropanol en in vacuum gedroogd, waarbij de titelverbinding als een kleurloos kristallijn produkt werd verkregen, dat een slecht gedefinieerd smeltpunt vertoonde, (langzame ontleding boven 120°C).

Het IH spectrum (KBr) toonde banden bij Y» 1690 en 1790 25 (breed) cm’1.

Voorbeeld II

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-^"*(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino^/penicillanaat hydrochloride

Chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (1,41 St 5 mmol) werd 30 toegevoegd aan een oplossing van 6-^f*(hexahydro-1H-azepine-1-yl)- methyleenamino_7penicillaanzuur (1,63 g, 5 mmol) en triëthylamine (0,7 ml, 5 mmol) in dimethylformamide (25 ml), waarna het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 16 uur werd geroerd. Ha verdunning met ethylacetaat (75 ml) werd het mengsel gewassen met water (4 x 35 20 ml) en de achterblijvende organische fase gedroogd en ontkleurd 80 0 0 8 81 - 27 - met houtskool. Het houtskool werd verwijderd door filtratie en aan het filtraat werd water toegevoegd (35 ml). He schijnbare pH van het mengsel werd ingesteld op 2,8 door toevoeging van 211 chloorwa-terstofzuur onder roeren. He waterfase werd afgescheiden en ge-5 vriesdroogd waarbij een amorfe verbinding werd verkregen identiek aan die verkregen in voorbeeld I.

Voorbeelden III - XI

Hoor het 6-/”(hexahydro-1E-azepine-1-yl)-methyleenamino_7-penicillaanzuur in de procedure van voorbeeld II te vervangen door 10 de amidinopenicillaanzuren gerangschikt in tabel £ werden de over eenkomstige verbindingen volgens formule 1 verkregen.

TABEl· £

Uitgangsmateriaal

Voorbeeld zie formule 13 van het formuleblad 15 _Ri_ III piperidyl-1 IV 2,6-dimethylpiperidyl-1 V 2-methyl-hexahydro-1ïï-azepine-1-yl VI 3-methyl-hexahydro-1H-azepine~1-yl 20 VII 4-methyl-hexahydro-1H-azepine-1-yl VIII hexahydro-1(2H)-azocine-1-y1 IX octahydro-1H-azonine-1-yl X cis-3-azabicyclo/~3»5.0_7octyl-3 XI cis-8-azabicyclo / 4.3.0_/nonyl-8

25 Voorbeeld XII

1-(1,1-Hioxopenicillanoyloxy)ethyl-6-/"” (hexahydro-1H-azepine-1-yl)- methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride

Hoor chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde in de procedure van voorbeeld II te vervangen door 1-chloorethyl-penicillanaat-30 1,1-dioxyde werd 1-(1,1-dioxopenicillanoyloxy)ethyl-6-/""(hexahydro- 1ïï-azepine-1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride als een kleurloos schuim verkregen.

an η n a 81 - 28 -

Voorbeeld XIII

1, 1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-^/ (hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino^peni'cillanaat hydrochloride

Aan een gekoeld mengsel van 6-/”(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-5 methyleenamino_7-penicillaanznur (5*85 g» 18 mmol) en tetrabutyl- ammoniumwaterstofsulfaat (6,12 g, 18 mmol) in dichloormethaan (35 ml) en water (35 ml) werd 2N waterig natriumhydroxyde (18 ml) onder roeren toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, de waterfase opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (15 ml), ter-0 - wijl de gecombineerde dichloormethaanextracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en in vacuum ingedampt. De aldus verkregen kleurloze olie werd opgelost in ethylacetaat (100 ml), en de verkregen oplossing bij verlaagde druk geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume. Aan het concentraat werd in één portie een oplos-5 sing van.joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (5*6 g 15 mmol) toege voegd en het mengsel gedurende 10 min bij kamertemperatuur geroerd, Neergeslagen tetrabutylammoniumjodide werd afgefiltreerd, aan het filtraat water (75 ml) toegevo.egd, en de schijnbare pH van het geroerde mengsel met 1N chloorwaterstofzuur bij 5°C ingesteld op 3*0. 20 De waterfase werd afgescheiden en onder een laag van ethylacetaat (50 ml) werd de pïï ingesteld op 7*2 door toevoeging van 0,5 M waterig natriumwaterstofcarbonaat onder roeren. Na afscheiding van de organische laag werd water (50 ml) toegevoegd en de pH van het geroerde mengsel ingesteld op 3*0 met 1N chloorwaterstofzuur. De wa-25 terfase werd afgescheiden en gevriesdroogd waarbij de titelverbin- ding als een kleurloos amorf poeder werd verkregen. Een oplossing van het voornoemde produkt (5 g) in ethanol (25 ml) werd verdund met isopropanol (ongeveer 20 ml) tot troebeling optrad en geënt.

Na roeren bij kamertemperatuur gedurende ongeveer een uur had zich 30 een zwaar kristallijn neerslag gevormd. Het mengsel werd geleide lijk verdund met isopropanol (40 ml) en gedurende 3 uur op 5°C gehouden. Het neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met isopropanol gevolgd door ether en in vacuum gedroogd, waarbij 1,1-dioxopenicil-lanoyloxymethyl-6-/” (hexahydro-1H-azepine-l -yl) -methyl ββηαπιΐηο^-35 penicillanaat hydrochloride werd verkregen in de vorm van kleurloze 800 0 8 81 - 29 - kristallen met een slecht gedefinieerd smeltpunt (langzame ontleding hoven 120°C), identiek aan het produkt beschreven in voorbeeld I,

Voorbeeld XIY

5 Clavulanoyloxymethyl-6-/ (hexahydro-1I-azepine-1-yl)-methyleenami- no_7"penicillanaat hydrochloride

Door kaliumpenicillanaat-1,1-dioxyde in de procedure van voorbeeld I te vervangen door natriumclavulanaat en de reactietijd te verlagen tot 16 uur werd de gewenste verbinding als een geel-0 achtig schuim verkregen.

Voorbeeld XV

1,l-Dioxo-6a-chloorpenicillanoyloxymethyl-6-/"”(hexahydro-1H-azepine-· 1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride

Door chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde in de procedure 15 van voorbeeld II te vervangen door chloormethyl-6a-chloorpenicil- lanaat-1,1-dioxyde werd de titelverbinding in de vorm van een geelachtig poeder verkregen.

Voorbeeld XVI

6P-Broompenicillanoyloxymethyl-6-/ (hexahydro-1H-azepine-l-yl)-20 me thy1e enamino_/peni ci11anaat hydrochloride

Door chloormethylpenicillanaat-1,1-dioxyde in de procedure van voorbeeld II te vervangen door chloormethyl-6p-broompenicilla-naat werd de gewenste verbinding in de vorm van een amorf poeder verkregen,

.25 Voorbeeld XVII

1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/~~(hexahydro-1 (2H)-azooine-1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride

Door de procedure van voorbeeld XIII te volgen en 6-/~(hexa-hydro-1ïï-azepine-1-yl)-methyleenamino_7penicillaanzuur te vervangen 30 door 6-/~(hexahydro-l-(2H)-azocine-1-yl)-methyleenamino_7penicil- laanzuur werd de titelverbinding in de vorm van een kleurloos gevriesdroogd poeder verkregen.

Het MR spectrum (CD^OD, TMS als inwendige standaard) toonde pieken bij <ƒ = 1,46 (s, 3H; 2-CH^), 1,57 (s, 6S? 2-CHj), 1,74 (s, 35 3H? 2-CH3), 1,5-2,0 (m, 10H; (CH^), 3,2-3,8 (n, ÓH; (0Η2)2ίΓ, 800 0 8 81 - 30 - 6α-Η βη 6β-Η), 4,48 (s, 1Η,· 3-Η), 4,63 (s, 1Η; 3-Η), 4,95 (m, 1Η, ' 5-Η), 5,53 (d, J * 4 Hz, 1H; 6-H), 5,63 (d, J « 4 Hz, 1ÏÏ, 5-H), 5,97 (s, 2H; 0CH20), en 8,18 (s, 1H; H-CH-H) dpm.

Voorbeeld XVIII

1-(1,1 -Dioxopenicillanoyloxy)ethyl-6-^” (hexahydro-1H-azepine-1 -yl) -me thyle enamino_7pe ni ci1lanaat hydro chlori d e

Aan een oplossing van tetrabutylammonium-6-/—(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino_7-penicillanaat (4,53 g, 8 mmol) in ethylacetaat (40 ml), werd een oplossing van 1-joodethyl-1,1-dioxo-) penicillanaat (8,13 g, 38$ zuiver, overeenkomend met 3,09 g, 8 mmol) in ethylacetaat (25 ml) toegevoegd, Ha gedurende 5 min roeren bij omgevingstemperatuur werd afgescheiden tetrabutylammonium-jodide- afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat. ïïit het filtraat werd de titelverbinding overgebracht in een waterfase (40 ml) met I5 H chloorwaterstofzuur (pH, 3,0, 5°C) en uit de waterfase in een or ganische fase (ethylacetaat, 40 ml) met waterig natriumwaterstof-carbonaat (pH 7,0, 5°C). De organische fase werd gewassen met water en de titelverbinding werd opnieuw overgebracht in een waterfase als boven beschreven. Vriesdrogen van de waterfase leverde de ti-20 telverbinding als een kleurloze vaste stof.

Het HMR spectrum (DgO) toonde pieken bij <ƒ» 1,50 (s), 1,56 (s), 1,61 (s), 1,66 (d, J = 7), 1,73 (s), 1,5-2,0 (m), 3,20-3,85 (m), 4,61 (s), 4,75 (s), 5,10 (m), 5,53 (d, J * 4), 5,68 (d, J - 4), 7,05 (q, J = 7) en 8,03 (s).

25 Voorbeeld XIX

1,1 -Dioxo-6-( 2,6-dimethoxybenzamid'o) p e njcilTahoy IoxymeThy 1^6-/Xhe x a^~ hydro-1H-azepine—1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride

Hatrium-6-/~(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino_7peni-cillanaat (0,7 g» 2 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude oplos-30' sing van joodmethyl-1,l-dioxo-6-(2,6-dimethoxybenzamido)penicilla- naat (1,11 g, 2 mmol) in dimethylformamide (10 ml). Ha gedurende 30 min roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat (40 ml) en gewassen met water (4 x 10 ml). De organische fase werd met water geroerd terwijl chloorwaterstofzuur werd 35 toegevoegd tot de pH 3 was. De waterfase werd gevriesdroogd waarbij 80 0 0 8 81 - 31 - de titelverbinding ia de vorm van een kleurloos poeder werd verkregen.

Het HMR spectrum (CD^OD), (TMS als inwendige standaard) toonde signalen bij £ 1,47 (s, 3H; 2-CH^), 1,58 (s, 6Hj 2-CH^), 5 1,76 (s, 3H? 2-CHj), 1,25-2,25 (m, 8Hj (CH2)4), 3,5-4,0 (m, 4H$ (CH2)2H), 3,83 (s, 6H; 0CH3), 4,67 (s, 1H; 3-H), 4,70 (s, 1H; 3-H), 5,29 (d, J = 4 Hz, 1H; 5-H), 5,5-5,8 (m, 2Hj 5-H en 6-H), 6,03 (o, 2H,· 0CH20), 6,26 (d, J - 4 Hz, 1H; 6-H), 6,71 (d, 2H; arom. 3-H en 5-H), 7,41 (t, 1H; arom. 4-H), en 8,21 (s, 1E, H-CH=H) dpm.

0 Voorbeeld XX

Clavulanoyloxymethyl-6-/~(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleen- amino_7penicillanaat

Lithiumclavulanaat (0,1 g, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van joodmethyl-6-^ (hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleen-5 amino_7-penicillanaat (0,23 g, 0,05 mmol) in hexamethylfosforzuur- triamide (3 ml). Ha gedurende 90 min roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat (20 ml) en met water (4 x 10 ml) gewassen. De organische fase werd geroerd met water (20 ml) terwijl zoutzuur werd toegevoegd tot een pH 3« De waterfase 20 werd afgescheiden en geroerd met ethylacetaat (10 ml), terwijl wa terig natriumbicarbonaat werd toegevoegd tot pH -7. De organische fase werd gedroogd en ingedampt tot een olieachtig residu dat werd gezuiverd door chromatografie over Sephadex LH-20 (8 g). De titel-verbinding werd geïsoleerd in de vorm van kleurloze olie.

25 Het NMR spectrum (CDCl^, TMS als inwendige standaard) toonde signalen bij £ * 1,49 (s, 3H; 2-CH^), 1,65 (s, 3Hj 2-CH^), 1,4-2,0 (m, 8H; (CH^), 3,11 (d, J - 17 Hz, 1H| 6β-Η), 3,48 (dd, J = 17 Hz, J * 3 Hz, 1H; 6a-H), 3,3-3,6 (m, 4H; (CH2)25), 4,22 (d, J = 7 -Hz, 2H; CH20H), 4,41 (s, 1H; 3-H), 4,91 (t, J = 7H, 1H, C = CH), 5,08 30 (s, 1H; 3-H), 5,18 (d, J = 4 Hz, 1H; 6-H), 5,51 (d, J - 4 Hz, 1H,· 5-H), 5,68 (d, J = 3 HZ, 1Hï 5-H), 5,87 (m, 2H$ O-GHjO) en 7,60 (s, 1H; H-CH=H) dpm.

Voorbeeld XXI

ég-Broompenicillanoyloxymethyl-é-/ (hexahydro-1H-azepine-1-yl)-35 methyleenaminoj/penicillanaat hydrochloride 80 0 0 8 81 - 32 -

Kalium-6P-broompenicillanaat (535 mg, 1,68 mmol) werd. toegevoegd aan een oplossing van joodmethyl-6-^ (hexahydro-lH-azepine- 1- yl)methyleenaminoJ7penicillanaat (6,52 mg, 1,40 mmol) in dimeth-ylformamide (15 ml). ifa gedurende 30 min roeren bij kamer temper a- 5 tuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat (60 ml) en met water gewassen (4 x 15 ml). De organische fase werd afgescheiden en in vacuum geconcentreerd tot ongeveer 20 ml. Aan het concentraat werd water (15 ml) toegevoegd en de schijnbare pH van het geroerde mengsel werd ingesteld op 3 door toevoeging van 0,5 if chloorwaterstof-10 zuur, De waterfase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de titelverbinding in de vorm van een kleurloos schuim werd verkregen. Het NMR spectrum (D20) toonde signalen tij cf - 1,48 (s, 3ÏÏ; 2- CH3)f 1,51 (s, 3H; 2-CHj), 1,62 (3, 3H; 2-CHj), 1,68 (s, 3H; 2-CH5), 1,4-2,0 (m, 8H* (CH^), 3,47-3,75 (m, 4H; (CH2)2N), 4,71 15 (s, 1H; 3-H), 4,76 (s, 1H* 3-H), 5,46, 5,59, 5,62, en 5,66 (4d, J~4 Hz, 8H5 5-H en 6-H), 5,93 (a, 2H; OCHgO), en 7,97 (s, 1H; K-CH-H) dpm.

Voorbeeld XXII

óp-Joodpenicillanoyloxymethyl-ó-/-(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-20 methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride

Volgens de procedure van voorbeeld XXI maar onder vervanging van 6p-broompenicillinaat door het overeenkomstige kalium-6β-jood-penicillanaat werd de titelverbinding in de vorm van een kleurloos poeder verkregen.

25 Het IE-spectrum (KEr) toonde sterke banden bij 1780 en 1680 -1 cm .

Voorbeeld XXIII

1,1-Pioxopenicillanoyloxymethyl-ó-/"’ (hexahydro-lH-azepine-1-yl)- methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride 30 A. Tetrabutylammonium-68-aminopenicillanaat

Aan een geroerd ijskoud mengsel van 6β-aminopenicillaanzuur (4,32 g, 20 mmol), tetrabutylammoniumwa-terstofsulfaat (6,8 g, 20 mmol), dichloormethaan (50 ml) en water (20 ml) werd langzaam een oplossing van natriumhydroxyde (1,60 g, 40 mmol) in water (3,5 ml) * 35 toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag 80 0 0 8 81 - 33 - geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 25 ml)# De gecombineerde or--ganische lagen werden gedroogd en onder vacuum ingedampt waarbij de gewenste verbinding als een visceuze olie achterbleef.

Het IB-spectrum (CHCl^) toonde sterke banden bij 1760 en 1610 5 cm~1, B. 1,1 -Dioxouenicillanoyloxymethyl-66-aminopenicillanaat hydrochloride

Aan een oplossing van tetrabutylammonium-6P-aminopenicillanaat (5,1 g, 11 mmol) in ethylacetaat (25 ml) werd een oplossing van 10 joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde (3*73 g, 10 mmol) in ethylace taat (25 ml) toegevoegd. Ha gedurende 15 min roeren bij kamertemperatuur werd het neerslag afgefiltreerd, en het filtraat in vacuum ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over •Sephadex LH 20 met chloroform-hexaan 65*35 als eluent. Het gezui-15 verde produkt werd opgelost in ethylacetaat (25 ml), water (25 ml) toegevoegd en de pH-waarde van het mengsel ingesteld op 2,0 door toevoeging van 2 H chloorwaterstofzuur. De waterfase werd afgescheiden en gevriesdroogd waarbij de titelverbinding in de vorm van een kleurloos poeder werd verkregen.

20 Het ÏJMR-spectrum (DgQ) toonde signalen bij <ƒ = 1*52 (s, 3Hj 2-CH ), 1,60 (s, 3Hj 2-CHj), 1,65 (s, 3H; 2-CHj), 1,76 (s, 3H; 2- CH ), 3,52-3,8 (s, 2H; 6-H), 4,78 (s, 1H; 3-H), 4,90 (s, 1H? 3- H), 5,05-5,25 (m, 1H; 5-H), 5,20 (d, J - 4 Hz, 1H; 6-H), 5,78 (d, J = 4 Hz, 1Hj 5-H), en 6,08 (bs, 2H; OCHgO) dpm. TMS werd als 25 uitwendige standaard toegepast, C. 1,1 -Dioxooenicillanoyloxymethyl-6i3-aminooenicillanaat

Het volgens voorbeeld XXIII B verkregen hydrochloride werd opgelost in water en gekoeld in een ijsbad. Ethylacetaat werd toegevoegd en het verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaat onder 30 roeren toegevoegd tot de pH in de waterfase ongeveer 7 was. De or ganische fase werd afgescheiden, gedroogd en in vacuum ingedampt, waarbij de gewenste verbinding als een gele olie achterbleef, D. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/” (hexahydro-1H-azepine- 1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat hydrochloride 35 Aan een ijskoude oplossing van 1-thioformyl-hexamethyleenimine 800 0 8 81 - 34 - (1,43 g) in droog dichloormethaan (20 ml) werd triëthyloxonium tetrafluorboraat (1,90 g) toegevoegd. De oplossing werd gedurende •jg· uur bij kamertemperatuur geroerd en opnieuw gekoeld in een ijs-bad. Een ijskoude oplossing van 1,1-dioxo-penicilIanoyloxymethyl-5 6P-aminopenicillanaat (4,15 g) en I,N-diïsopropylethylamine (1,80 ml) in droog dichloormethaan (20 ml) werd toegevoegd en het reac-tiemengsel langzaam onder vacuum in ongeveer 0°C geconcentreerd.

Ia ongeveer 3 uur was al het oplosmiddel afgedampt. Eet residu werd geëxtraheerd met diëthylether (3 x 100 ml) en het diëthyl-10 etherextract gedroogd en behandeld met houtskool. Water (100 ml) werd toegevoegd, de schijnbare pH-waarde ingesteld op 2,5 door toevoeging van 21 ohloorwaterstofzuur, terwijl de waterfase werd gevriesdroogd waarbij de gewenste verbinding als een amorf poeder werd verkregen. Deze was identiek aan de verbinding beschreven in 15 voorbeeld I.

Voorbeeld XXIV

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/~(hexahydro-1E-azepine-1-yl)-methyleenaminoj/penioillanaat hydrochloride

Aan een oplossing van 1, 1-dioxo-penicillanoyloxymethyl-6P-20 aminopenicillanaat (4,15 g) en triëthylamine (3,2 ml) in droog, alcoholvrij chloroform (25 ml), werd 1-chloormethyleen-hexamethyl-eeniminiumchloride (2,0 g) in droog, alcoholvrij chloroform (10 ml) bij een temperatuur van ongeveer -20°C druppelsgewijze toegevoegd. Ia gedurende een half uur staan bij -20°C werd de temperatuur bin-25 nen 15 min tot 0°C opgevoerd. De oplossing werd in vacuum inge dampt. Het residu werd geroerd met diëthylether (150 ml) en niet opgelost triëthylamine hydrochloride werd afgefiltreerd. Water (50 ml) werd toegevoegd en de schijnbare pE waarde van het mengsel werd ingesteld op 2,5 door toevoeging van 2 N ohloorwaterstofzuur. 30 De waterfase werd afgescheiden en gevriesdroogd, waarbij de gewens te verbinding als een amorf poeder werd verkregen. Deze was identiek aan de verbinding beschreven in voorbeeld I, 80 0 0 8 81

Claims (7)

1. Verbinding volgens formule 1, waarin R1 een azacycloalkyl-of azabicycloalkylrest met 5-10 leden gebonden via het stikstofatoom en naar keuze gesubstitueerd met een of twee, gelijke of verschillende, lagere alkylgroepen voorstelt; Rg een waterstof-5 atoom of een lagere alkyl-, aryl- of aralkylgroep betekent; A een groep van een β-lactamase inhibitor die een β-lactamring alsmede een carboxygroep bevat, voorstelt, waarbij A is gebonden via de carboxygroep, alsmede zouten van de verbindingen van formule 1 met farmaceutisch aanvaardbare, niet-giftige zuren.

2. Zuivere diastereomeren volgens conclusie 1, alsmede de zou ten van de diastereomeren en mengsels daarvan, waarbij R^ en/of de estereenheid een chiraal centrum bevat.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A is gekozen uit 15 a) een groep met formule 2, waarin R^ een waterstof- of een halogeenatoom is; R^ een waterstofatoom of een amino- of acylamino-groep voorstelt, en waarin R^ of R^ waterstof is; b) een groep met formule 3, waarin R^ een halogeenatoom voorstelt; en 20 c) een groep met formule 4» waarin Rg een hydroxygroep of een van de groepen van bekende clavulaanzuurderivaten met β-lactamase-remmende activiteit voorstelt, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare, niet-giftige zouten,

4. Verbinding volgens conclusie 3» net het kenmerk, dat in for- 25 mule 1 A een groep met formule 2 voorstelt, en R^ beide een wa terstofatoom voorstellen alsmede zouten daarvan als gedefinieerd in conclusie 3».

5. Verbinding volgens conclusie 3> net het kenmerk, dat in formule 1 A een groep is met formule 3j een halogeenatoom voor- 30 stelt; alsmede zouten daarvan als gedefinieerd in conclusie 3·

6. Verbinding volgens conclusie 5> net het kenmerk, dat R^ broom of jodium voorstelt.

7. Verbinding volgens conclusie 3» net het kenmerk, dat in formule 1 A een groep met formule 4 is, Rg een hydroxygroep voorstelt, 35 alsmede zouten daarvan, als gedefinieerd in conclusie J>. 80 0 0 8 81 - 36 -

8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat piperidyl-1, hexahydro-1H-azepine-1-yl, hexahydro-1(2H)-azocine-1 -yl, octahydro-1H-azonine-1-yl, 2-methyl-hexahydro-1H-azepine-1-yl, 3-methyl-hexahydro-1H-azepine-1-yl, 4-methyl-hexahydro-1H-azepine-5 1-yl, 2,6-dimethylpiperidyl-1, cis-3-azabicyclo/"~3.3*0_7octyl-3, of cis-8-azabicyclo/~4#3»0_7-nonyl-8 voorstelt. 9· ‘ Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R^ hexahydro-1H-azepine-1-yl voorstelt en waterstof is. 10.. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/”(hexahydro-1H-azepine- I0 1-yl)-methyleenamino_i<7penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren. 11. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-^ (hexahydro-1(2H)-azoci- ne-1-yl)-methyleenamino_/penicillanaat^ alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren. 15 12* 1,1-Dioxo-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxymethyl- 6-i£~ (hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren.

13. Clavulanoyloxymethyl-S-Z^hexahydro-IH-azepine-l -yl)-meth- 20 yleenamino_7penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren. 14. 1-(1,1-Dioxopenicillanoyloxy)ethyl-6-/f* (hexahydro-1H-azepine- 1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren. 25 13· 6P-Broompenicillanoyloxymethyl-6-/”*(hexahydro-1H-azepine-1- yl)-methyleenamino_7penicillanaat, alsmede zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren, 16. 6j3-Joodpenicillanoyloxymethyl-6-/ (hexahydro-lH-azepine-1 - yl)-methyleenamino_7penicillanaat, alsmede zouten daarvan met far-30 maceutisch aanvaardbare niet-giftige zuren.

17· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 1, met het kenmerk, dat a) een verbinding met formule 5» waarin R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben en waarin X een zich afsplitsende groep voor-35 stelt, zoals een halogeenatoom, in reactie wordt gebracht met een 80 0 0 8 81 - 37 - verbinding volgens formule A-M, waarin A de voornoemde betekenissen heeft en M een kation is of b) een verbinding met formule 8, waarin R1 en M de· voornoemde betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht met een verbinding 5 met formule 7, waarin A, Rg en X de voornoemde betekenissen hebben of c) een verbinding met formule 10, waarin Rg en A de voornoemde betekenissen hebben, of een trialkylsilylderivaat daarvan, in reactie wordt gebracht met een reactief derivaat van een amide of 10 thioamide met formule 11, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft en Z zuurstof of zwavel voorstelt of d) een verbinding met formule 10 in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 12, waarin X en Z de voornoemde betekenissen hebben en een lagere alkyl- of benzylgroep is·, waar- 15 door de waterstofatomen van de 6-aminogroep in formule 10 worden vervangen door een R^ Z-CÏÏ=groep, en zonder isolering van het reac-tieprodukt, een amine met de formule R^-H, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft, aan het reactiemengsel wordt toegevoegd,· waarna de verbinding volgens formule 1 als zodanig of in de vorm 20 van een zout als gedefinieerd in conclusie 1 wordt gewonnen.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat X jodium betekent in de varianten a) of b).

19· Werkwijze volgens conclusie 17» net het kenmerk, dat in variant c) reactieve derivaat van een verbinding met formule 11 een 25 iminiumchloride, iminiumether, iminiumthioëther of een amideacetaal is.

20. Werkwijze volgens conclusies 17 - 19» ter bereiding van 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/ (hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino_7-penicillanaat alsmede farmaceutisch aanvaardbare 30 zouten daarvan, met het kenmerk, dat overeenkomstige uitgangsver- bindingen worden toegepast.

21. Farmaceutisch preparaat in doseringseenheidsvorm, voor ente-rale, parenterale of uitwendige behandeling van patiënten (met inbegrip van dieren), die lijden aan infectieziekten, met het ken- 35 merk, dat als actieve component 0,025 g - 2,5 g van een verbinding 800 0 8 81 - 38 - volgens formule 1 tezamen met een niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare drager wordt toegediend.

22. Farmaceutisch preparaat in doseringseenheidsvorm volgens conclusie 21, voor de-orale behandeling van patiënten, welke prepa-5 raat 0,05 -1,5 g actieve component bevat. 25» Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat dit als actieve component de verbinding 1,1-dioxopenicillanoyloxymeth-yl-6-/”(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat of een zout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar niet-giftig 10 zuur bevat. 24» Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat dit als actieve component de verbinding 1,1,-dioxopenicilianoyloxymethyl-ó-£~(hexahydro~1 (2H)-azocine-1-yl)-methyleenamino_/penicillanaat of een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar niet-giftig zuur daar-15 van omvat,

25. Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat dit als actieve component de verbinding 1,1-dioxo-6-(2,6-dimethoxybenzami-do) -penicillanoyloxymethyl-6-/J"(hexahydro-1 H-azepine-1 -yl) -methyl-eenamino_7penicillanaat of een zout daarvan met een farmaceutisch 20 niet-giftig zuur omvat.

26. Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat dit als actieve component de verbinding clavulanoyloxymethyl-6-/~’(hexahydro-1H-azepine-1-yl)-methyleenamino_7?enicilianaat of een zout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar niet-giftig zuur omvat.

27. Preparaat in doseringseenheidsvorm volgens conclusie 25 - 26, in de vorm van tabletten, pillen of capsules.

28. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens formule 1 bevat, tezamen met dragerstoffen en hulpmiddelen, welk 1-959^ van de actieve verbinding bevat.

29. Samengesteld farmaceutisch preparaat volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat dit de actieve component tezamen met een bekend penicilline omvat, waarbij de verhouding tussen de actieve verbindingen tussen 1i20 en 20:1, bij voorkeur 1:5 en 5s1 ligt.

30. Samengesteld preparaat volgens conclusie 29, met het kenmerk, 35 dat de actieve component 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/”(hexa- 800 0 8 81 -39- hydro-lH-azepine-1-yl)-methyleenamino_7penicillanaat is, naar keuze ' toegepast in een vorm van een zout, met een farmaceutisch aanvaard baar niet-giftig zuur en het penicilline-6-/""ï)-a-amino-a-(p-hy-droxyfenyl)-aceetamido_7penicillaanzuur is.

31. Werkwijze voor het behandelen van patiënten die lijden aan infectieziekten, met het kenmerk, dat aan de patiënten een verbinding volgens formule 1 wordt toegediend in een hoeveelheid van 3 -200 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag of een equivalente hoeveelheid van een zout van een verbinding volgens formule 1 als 10 gedefinieerd in conclusie 1* 80 0 0 8 81 R1-CH=N f ? S. f * % J-N-7*· ' - <y H *C-0-CH—A (I i o r2 1 ' 1. Jl _ e, h°\;° _ η h ? Λ rRs E4k|Li/sv 5<.; ysy —Y^r % I J N—7k J—N—T> N 7\ 0 i '0-0- ° H -g-O- H g-0- — Η H R1-CH=N<_„ I '"· 1 l__iK_J T-CH-X H<NC-0-rH-X i2 0 *2

7. H s — R-CH=N ^ ; LX A-CH-X I f f'· I jT j R2 C-O-M V 11 0 Leo Pharmaceutical Products Ltd. a/s 80 0 0 3 81 H He h2nj_r "v ^ N > J-N- or ΉΤ "C-O-CH-X u I 0 r2 10 Η H e H_N ƒ ξ/ V/ ^ 1-Γ ___N-J, '-C-0-CH-A (1 I 0 11 R -CH*Z n 1 © Q H2N = CH-Z-R7 xw R., -CHslfj* 0=1-N-_, H^'-C02H 80 0 0 8 81 Ei T^»n PViATm»tr»*»n+.·? r»nl Ρτ«οΛιιη+-ο Τ.+Λ a /a