JPH0819135B2 - 安定なオキサペネム‐３‐カルボン酸 - Google Patents
安定なオキサペネム‐３‐カルボン酸Info
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- JPH0819135B2 JPH0819135B2 JP63185711A JP18571188A JPH0819135B2 JP H0819135 B2 JPH0819135 B2 JP H0819135B2 JP 63185711 A JP63185711 A JP 63185711A JP 18571188 A JP18571188 A JP 18571188A JP H0819135 B2 JPH0819135 B2 JP H0819135B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は下記式 但しR1及びR2は相互に独立に、水素又は炭素原子を経由
して結合している製薬学的に許容し得る基を示し、及び
R3、R4及びR5は相互に独立に、炭素原子を経由して環外
（exocyclic）性、アリル炭素原子に結合している製薬
学的に許容し得る基を表す、の１−オキソペネム−３−
カルボン酸に関する。これらの化合物及びその製薬学的
に許容し得る塩、エステル及びアミド誘導体は有用な抗
生物質である。本発明は更に該化合物、これらの化合物
を含む製薬学的な製剤の製造方法及び抗生物質的な作用
が示された場合のこれらの化合物及び製剤を投与する際
の処置方法に関する。
して結合している製薬学的に許容し得る基を示し、及び
R3、R4及びR5は相互に独立に、炭素原子を経由して環外
（exocyclic）性、アリル炭素原子に結合している製薬
学的に許容し得る基を表す、の１−オキソペネム−３−
カルボン酸に関する。これらの化合物及びその製薬学的
に許容し得る塩、エステル及びアミド誘導体は有用な抗
生物質である。本発明は更に該化合物、これらの化合物
を含む製薬学的な製剤の製造方法及び抗生物質的な作用
が示された場合のこれらの化合物及び製剤を投与する際
の処置方法に関する。
本発明は２−位置に特殊な残基を持った６−未置換、
６−モノ置換又は6,6−ジ置換された１−オキサペン−
２−エム−３−カルボン酸に関する。これらの残基は、
直接オキサペネム核に結合しており、そして炭素原子を
経由して結合した三つの基が更に結合している中心的な
炭素原子を含むことを特徴としている。これらの化合物
は有用な抗生物質であり、下記の構造式によって示すこ
とができる。
６−モノ置換又は6,6−ジ置換された１−オキサペン−
２−エム−３−カルボン酸に関する。これらの残基は、
直接オキサペネム核に結合しており、そして炭素原子を
経由して結合した三つの基が更に結合している中心的な
炭素原子を含むことを特徴としている。これらの化合物
は有用な抗生物質であり、下記の構造式によって示すこ
とができる。
上式において、R1及びR2は相互に独立に、水素又は炭素
−炭素単結合により分子の残りの部分に結合している製
薬学的に許容される基を示し、置換されている又は置換
されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロ
アルケニル、シクロアルキルアルキル、アルケニルシク
ロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボキシル
又はシアノ、但し前記のアルキル、アルケニル又はアル
キニル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、及びシク
ロアルキル又はシクロアルケニル残基は３ないし６個の
炭素原子を含み、及びアリール残基は６ないし10個の炭
素原子を含む、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アルキルヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキ
ル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキ
ニル又はアルキルヘテロシクリル但し前記のアルキル、
アルケニル又はアルキニル残基は１ないし６個の炭素原
子を含み、及びヘテロ芳香族又は複素環式残基は単環式
又は二環式であり、３ないし10個の環形成原子を含み、
そのうちの一個又は複数個は酸素、硫黄及び窒素から成
る部類から選択される、から成る部類から選択され、 但し上に挙げた基の置換基は保護された又は保護され
ていないヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノ
アルコキシ、アミジノアルコキシ、アルコキシ、アシル
オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロシクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキ
シ、チオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アル
キルカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル
チオ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、ア
シルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリールチ
オ、ヒドロキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘテロシ
クリルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイル
チオ、チオカルバモイルチオ又はアルキルチオカルバモ
イルチオ、保護された又は保護されていないアミノ又は
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護
された又は保護されていないオキシミノ又はアルキルア
ミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
シクリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイ
ルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモ
イルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニト
ロ、塩素、臭素、弗素、沃素、アジド、シアノ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミ
ド、スルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、或いは保護された又は保護されていないスルホ、ス
ルホキシ又はカルボキシルであることができ、その場
合、置換基は相互に独立に一回又は数回出現し、それら
のアルキル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、アリ
ール残基は６ないし10個の炭素原子を含み、且つヘテロ
芳香族又は複素環式残基は単環式又は二環式であり、３
ないし10個の環形成原子を含み、そのうちの一個又は複
数個は酸素、硫黄及び窒素から成る部類から選択され
る、ことを特徴とし、及びR3、R4及びR5が相互に独立
に、炭素−炭素単結合により分子の残りの部分に結合し
ている上記の製薬学的に許容される基から選択されるこ
とを特徴としている。
−炭素単結合により分子の残りの部分に結合している製
薬学的に許容される基を示し、置換されている又は置換
されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロ
アルケニル、シクロアルキルアルキル、アルケニルシク
ロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボキシル
又はシアノ、但し前記のアルキル、アルケニル又はアル
キニル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、及びシク
ロアルキル又はシクロアルケニル残基は３ないし６個の
炭素原子を含み、及びアリール残基は６ないし10個の炭
素原子を含む、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アルキルヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキ
ル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキ
ニル又はアルキルヘテロシクリル但し前記のアルキル、
アルケニル又はアルキニル残基は１ないし６個の炭素原
子を含み、及びヘテロ芳香族又は複素環式残基は単環式
又は二環式であり、３ないし10個の環形成原子を含み、
そのうちの一個又は複数個は酸素、硫黄及び窒素から成
る部類から選択される、から成る部類から選択され、 但し上に挙げた基の置換基は保護された又は保護され
ていないヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノ
アルコキシ、アミジノアルコキシ、アルコキシ、アシル
オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロシクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキ
シ、チオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アル
キルカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル
チオ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、ア
シルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリールチ
オ、ヒドロキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘテロシ
クリルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイル
チオ、チオカルバモイルチオ又はアルキルチオカルバモ
イルチオ、保護された又は保護されていないアミノ又は
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護
された又は保護されていないオキシミノ又はアルキルア
ミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
シクリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイ
ルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモ
イルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニト
ロ、塩素、臭素、弗素、沃素、アジド、シアノ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミ
ド、スルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、或いは保護された又は保護されていないスルホ、ス
ルホキシ又はカルボキシルであることができ、その場
合、置換基は相互に独立に一回又は数回出現し、それら
のアルキル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、アリ
ール残基は６ないし10個の炭素原子を含み、且つヘテロ
芳香族又は複素環式残基は単環式又は二環式であり、３
ないし10個の環形成原子を含み、そのうちの一個又は複
数個は酸素、硫黄及び窒素から成る部類から選択され
る、ことを特徴とし、及びR3、R4及びR5が相互に独立
に、炭素−炭素単結合により分子の残りの部分に結合し
ている上記の製薬学的に許容される基から選択されるこ
とを特徴としている。
基R3、R4及びR5はＣ−Ｃ単結合によって分子の残りの
部分に結合している上記の製薬学的に許容される基から
独立に選択される。
部分に結合している上記の製薬学的に許容される基から
独立に選択される。
上記の保護された置換基はそれ自体既知の容易に除去
できる残基であり、有機合成においてこの目的のために
通常使用されている。この種の保護基は例えばT.W.グリ
ーン（Greene）の“有機合成における保護基（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）”、ウィリー（Will
ey）、ニューヨーク、1981年発行、中に見出だすことが
できる。
できる残基であり、有機合成においてこの目的のために
通常使用されている。この種の保護基は例えばT.W.グリ
ーン（Greene）の“有機合成における保護基（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）”、ウィリー（Will
ey）、ニューヨーク、1981年発行、中に見出だすことが
できる。
更にR3、R4及びR5のうちの二つの基が炭素、酸素、窒
素及び硫黄を含む分子部分で互いに架橋していることも
可能である；その場合それらは三員−、四員−、五員
−、又は六員環である炭素環又は複素環式環の構成成分
である。
素及び硫黄を含む分子部分で互いに架橋していることも
可能である；その場合それらは三員−、四員−、五員
−、又は六員環である炭素環又は複素環式環の構成成分
である。
更にR1及びR2の二つの基が炭素、酸素、窒素及び硫黄
を含む分子部分で互いに架橋していることも可能であ
る；この場合それらは三員−、四員−、五員−、又は六
員環である炭素環又は複素環式環の構成成分である。
を含む分子部分で互いに架橋していることも可能であ
る；この場合それらは三員−、四員−、五員−、又は六
員環である炭素環又は複素環式環の構成成分である。
R1及びR2又はR3及びR4の架橋分子部分の例はメチレ
ン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、オキ
サメチレン、オキサジメチレン、ジオキサメチレン、ア
ザジメチレン、ジアザメチレン等である。
ン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、オキ
サメチレン、オキサジメチレン、ジオキサメチレン、ア
ザジメチレン、ジアザメチレン等である。
Ｃ−Ｃ−単結合経由で結合している製薬学的に許容さ
れる基R1、R2、R3、R4及びR5は、例えばβ−ラクタム抗
生物質中に普通であるような基である。かような基は、
例えばM.S.サシバー（Sassiver）、A.ルイス（Lewis）
著“アドヴァンシス・イン・アプライド・マイクロバオ
ロジー（Advances in Applied Microbiology）”、D.パ
ールマン（Perlman）編集、アカデミック・プレス（Aca
demic Press）、ニューヨーク（1970年）中に見出だす
ことができる。
れる基R1、R2、R3、R4及びR5は、例えばβ−ラクタム抗
生物質中に普通であるような基である。かような基は、
例えばM.S.サシバー（Sassiver）、A.ルイス（Lewis）
著“アドヴァンシス・イン・アプライド・マイクロバオ
ロジー（Advances in Applied Microbiology）”、D.パ
ールマン（Perlman）編集、アカデミック・プレス（Aca
demic Press）、ニューヨーク（1970年）中に見出だす
ことができる。
更に本発明は、本発明による化合物（Ｉ）及び（II）
の製薬学的に許容される塩、エステル及びアミド誘導体
に関する。
の製薬学的に許容される塩、エステル及びアミド誘導体
に関する。
更に本発明は該化合物（Ｉ）及び（II）、該化合物を
含む製薬学的な製剤の製造方法、及び抗生物質的な作用
が指示された場合のこれらの化合物及び製剤を投与する
際の処置方法に関する。
含む製薬学的な製剤の製造方法、及び抗生物質的な作用
が指示された場合のこれらの化合物及び製剤を投与する
際の処置方法に関する。
新規抗生物質に対する定常的な需要がある。不幸にも
大規模に連続的に使用すると、病原バクテリアの選択的
に抵抗性のある菌種が新しく生成するので、任意の所与
の抗生物質の場合恒常的な活性は存在しない。従って新
規抗生物質の探査は継続的に行なわれる。
大規模に連続的に使用すると、病原バクテリアの選択的
に抵抗性のある菌種が新しく生成するので、任意の所与
の抗生物質の場合恒常的な活性は存在しない。従って新
規抗生物質の探査は継続的に行なわれる。
古典的なβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン及
びセファロスポリンに加えて、いわゆる非古典的又は非
伝統的なβ−ラクタム抗生物質も今日バクテリアの感染
により起こる病気に対し使用されている。今日使用され
ているこの種の最も重要な化合物はペネム及びカルバペ
ネムである。最近の書物はこれらの活性化合物の合成及
び薬理学を扱っている：ケミストリー・アンド・バイオ
ロジー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオチックス
（Chemistry and Biology of β‐lactamantibiotic
s）、第２巻、R.B.モーリン（Morin）及びM.ゴーマン
（Gorman）編集、アカデミック・プレス、ニューヨーク
（1982年）発行。
びセファロスポリンに加えて、いわゆる非古典的又は非
伝統的なβ−ラクタム抗生物質も今日バクテリアの感染
により起こる病気に対し使用されている。今日使用され
ているこの種の最も重要な化合物はペネム及びカルバペ
ネムである。最近の書物はこれらの活性化合物の合成及
び薬理学を扱っている：ケミストリー・アンド・バイオ
ロジー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオチックス
（Chemistry and Biology of β‐lactamantibiotic
s）、第２巻、R.B.モーリン（Morin）及びM.ゴーマン
（Gorman）編集、アカデミック・プレス、ニューヨーク
（1982年）発行。
オキサペネムカルボン酸及び硫黄含有ペネムカルボン
酸又はカルバペネムカルボン酸の間の構造的に密接な関
係によって、オキサペネム−３−カルボン酸も抗菌性的
作用を有することを予想することができた（テトラヘド
ロン［Tetrahedron］38（16）2489-2504（1982）、2489
頁）。
酸又はカルバペネムカルボン酸の間の構造的に密接な関
係によって、オキサペネム−３−カルボン酸も抗菌性的
作用を有することを予想することができた（テトラヘド
ロン［Tetrahedron］38（16）2489-2504（1982）、2489
頁）。
抗菌性的活性は、例えば米国特許第4,173,895号又は
ヨーロッパ特許第807100008.6号においてオキサペネム
−３−カルボン酸について言及されているが、実験的デ
ータにより支持されてはいない。その抗菌性的活性に関
する唯一の測定データは“ケミストリー・アンド・バイ
オロジー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオチック
ス、第２巻、ノン−トラディショナル・β−ラクタム・
アンチバイオチックス（Nontraditional β‐Lactam An
tibiotics）"R.B.モーリン及びM.ゴーマン編集、に見出
だされ、383頁に “２−エチル−１−オキサペネム−３−カルボン酸の
カリウム塩は、無傷の（intact）細菌に対しその抗菌性
的活性又はペニシリンとの相乗作用を試験するには不安
定過ぎた。”と記されている。
ヨーロッパ特許第807100008.6号においてオキサペネム
−３−カルボン酸について言及されているが、実験的デ
ータにより支持されてはいない。その抗菌性的活性に関
する唯一の測定データは“ケミストリー・アンド・バイ
オロジー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオチック
ス、第２巻、ノン−トラディショナル・β−ラクタム・
アンチバイオチックス（Nontraditional β‐Lactam An
tibiotics）"R.B.モーリン及びM.ゴーマン編集、に見出
だされ、383頁に “２−エチル−１−オキサペネム−３−カルボン酸の
カリウム塩は、無傷の（intact）細菌に対しその抗菌性
的活性又はペニシリンとの相乗作用を試験するには不安
定過ぎた。”と記されている。
早期の特許出願に活性であるとされた化合物、２−エ
チル−１−オキソペン−２−エム−３−カルボン酸は抗
菌性試験を行う水性媒体中では事実上極めて不安定であ
り、従って抗生物質として実用化するには効果的ではな
い。単離された細菌酵素（βラクタマーゼ）の阻害のみ
が検出できた。
チル−１−オキソペン−２−エム−３−カルボン酸は抗
菌性試験を行う水性媒体中では事実上極めて不安定であ
り、従って抗生物質として実用化するには効果的ではな
い。単離された細菌酵素（βラクタマーゼ）の阻害のみ
が検出できた。
早期に公知となったクラーヴェム（Clavem）カルボン
酸とも呼ばれるオキサペネム−３−カルボン酸の不安定
性は、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・ケミカル・コミュニケーションズ（J.C.S.Chem.Com
mun.）1977、720におけるメチルエステルの製造におい
ても明らかである。これらも又不安定であった。
酸とも呼ばれるオキサペネム−３−カルボン酸の不安定
性は、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・ケミカル・コミュニケーションズ（J.C.S.Chem.Com
mun.）1977、720におけるメチルエステルの製造におい
ても明らかである。これらも又不安定であった。
実際には抗菌的活性を持たないか又は僅かな低い活性
のみを有するオキサペネム−３−カルボン酸の重要性の
乏しさは、非古典的βラクタム抗生物質に関する402頁
の本（ケミストリー・アンド・バイオロジー・オブ・β
−ラクタム・アンチバイオチックス、第２巻、R.B.モー
リン及びM.ゴーマン編集、アカデミック・プレス、ニュ
ーヨーク（1982年）発行）の中で僅かに５頁（381-385
頁）しかこれに裂かれていないという事実からも推量で
きるであろう。
のみを有するオキサペネム−３−カルボン酸の重要性の
乏しさは、非古典的βラクタム抗生物質に関する402頁
の本（ケミストリー・アンド・バイオロジー・オブ・β
−ラクタム・アンチバイオチックス、第２巻、R.B.モー
リン及びM.ゴーマン編集、アカデミック・プレス、ニュ
ーヨーク（1982年）発行）の中で僅かに５頁（381-385
頁）しかこれに裂かれていないという事実からも推量で
きるであろう。
それ以後の年（1982-1986）でもオキサペネム−３−
カルボン酸にはなおも余り興味が示されていないこと
は、ケミカル・アブストラクトで全文献を検索すること
によって確かめられた。４−オキサ−１−アザビシクロ
−［3.2.0］へプト−エン−２−カルボン酸の分類名の
下でこの分野の研究は定常的に減少していることが見出
だされた:1977:3、1978:9、1979:2、1980:6、1981:9、1
982:2、1983:5、1984:2、1985:0、及び1986:0件の報告
があった。安定性が低く、且つ抗菌的活性が小さいた
め、オキサペネム−３−カルボン酸はこの分野の専門家
には重要でなくなってきた。他の非古典的βラクタム抗
生物質に対する興味と比較して、オキサペネム−３−カ
ルボン酸への興味の低さは、オキサペネム−３−カルボ
ン酸群の化合物の実用性及び活性に対し現在この分野の
専門家が偏見を抱いていることを示している。
カルボン酸にはなおも余り興味が示されていないこと
は、ケミカル・アブストラクトで全文献を検索すること
によって確かめられた。４−オキサ−１−アザビシクロ
−［3.2.0］へプト−エン−２−カルボン酸の分類名の
下でこの分野の研究は定常的に減少していることが見出
だされた:1977:3、1978:9、1979:2、1980:6、1981:9、1
982:2、1983:5、1984:2、1985:0、及び1986:0件の報告
があった。安定性が低く、且つ抗菌的活性が小さいた
め、オキサペネム−３−カルボン酸はこの分野の専門家
には重要でなくなってきた。他の非古典的βラクタム抗
生物質に対する興味と比較して、オキサペネム−３−カ
ルボン酸への興味の低さは、オキサペネム−３−カルボ
ン酸群の化合物の実用性及び活性に対し現在この分野の
専門家が偏見を抱いていることを示している。
β−ラクタム抗生物質の安定性はこの種の活性化合物
において常に中心的な問題であった。従って例えば第二
次世界大戦で数十万人の兵士がペニシリンの不安定性の
ために創傷の感染で死亡したが、患者を治療するのに充
分な物質を製造することは不可能であった。より安定な
結晶性ペニシリン（ペニシリンＶ及びペニシリンＧ）の
発見により、糸状菌からの生産が千トン単位で成功した
のはずっと後になってようやくのことであった。
において常に中心的な問題であった。従って例えば第二
次世界大戦で数十万人の兵士がペニシリンの不安定性の
ために創傷の感染で死亡したが、患者を治療するのに充
分な物質を製造することは不可能であった。より安定な
結晶性ペニシリン（ペニシリンＶ及びペニシリンＧ）の
発見により、糸状菌からの生産が千トン単位で成功した
のはずっと後になってようやくのことであった。
安定性は又非古典的なβ−ラクタム抗生物質において
も重要な役割を果たす：現在最も活性のある“生体外”
の天然の抗生物質チエナマイシンは加水分解に極めて敏
感であり、そのため治療剤としては使用できない。より
安定な適当な誘導体（ホルムイミノチエナマイシン＝MK
-0787）が製造されたのはずっと後になってであった
（文献：リーセント・アドヴァンシズ・イン・ザ・ケミ
ストリー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオチックス
［Recent Advances in the Chemistry of β‐Lactam A
ntibiotics］、G.I.グレゴリー［Gregory］編集、ザ・
ロイヤル・ソサイエティ［The Royal Society］、ロン
ドン、249頁（1981））。
も重要な役割を果たす：現在最も活性のある“生体外”
の天然の抗生物質チエナマイシンは加水分解に極めて敏
感であり、そのため治療剤としては使用できない。より
安定な適当な誘導体（ホルムイミノチエナマイシン＝MK
-0787）が製造されたのはずっと後になってであった
（文献：リーセント・アドヴァンシズ・イン・ザ・ケミ
ストリー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオチックス
［Recent Advances in the Chemistry of β‐Lactam A
ntibiotics］、G.I.グレゴリー［Gregory］編集、ザ・
ロイヤル・ソサイエティ［The Royal Society］、ロン
ドン、249頁（1981））。
普通のオキサペネム−３−カルボン酸は非常に不安定
な物質である。従ってこの群の物質においても、強力な
改善された抗菌作用を有し、且つ病原細菌を撲滅するた
めに、分解されずに作用部位に到達するのに充分な期
間、水性媒体中で保存できる安定な誘導体を製造するこ
とに対する要望が有った。
な物質である。従ってこの群の物質においても、強力な
改善された抗菌作用を有し、且つ病原細菌を撲滅するた
めに、分解されずに作用部位に到達するのに充分な期
間、水性媒体中で保存できる安定な誘導体を製造するこ
とに対する要望が有った。
本発明者は式Ｉ及びIIのオキサペネム−３−カルボン
酸が、以前に公知となった化合物よりも一段と安定であ
ることを見出だした。生理学的な条件、即ちpH7.4及び3
7℃の水性燐酸緩衝液中でのUV分光分析法を用いた正確
な測定によれば、式IIIの化合物の安定性は、置換基
R1、R2、R3、R4及びR5の如何に驚くべく依存することが
示された。
酸が、以前に公知となった化合物よりも一段と安定であ
ることを見出だした。生理学的な条件、即ちpH7.4及び3
7℃の水性燐酸緩衝液中でのUV分光分析法を用いた正確
な測定によれば、式IIIの化合物の安定性は、置換基
R1、R2、R3、R4及びR5の如何に驚くべく依存することが
示された。
化合物IIIaはＩ（Ra、Rb、Rc、Rd及びRe＝CH3）と同
一である。
一である。
これらの測定により、炭素を経由して結合している基
Rc、Rd及びReがオキサペネム−３−カルボン酸の顕著な
安定性を生じさせることが始めて証明された。Rc、Rd及
びReのうちの単一の基が水素であっても安定性が著しく
減退する結果を招く！ 初期の特許出願（例えばヨーロッパ特許第18,305号）
で好適であると記載されている化合物IIIeは数分間内に
加水分解し、分解されることなく血流を通って作用部位
に効率的に運搬されることは有り得ない。しかし又直に
加水分解することにより、IIIeは生体外においても事実
上抗菌性を有していない。スタフィロコッカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）DSM1104を用いると、25
0μｇのIIIeを塗布した後の寒天拡散試験において僅か
数mmの阻害帯が観測された。
Rc、Rd及びReがオキサペネム−３−カルボン酸の顕著な
安定性を生じさせることが始めて証明された。Rc、Rd及
びReのうちの単一の基が水素であっても安定性が著しく
減退する結果を招く！ 初期の特許出願（例えばヨーロッパ特許第18,305号）
で好適であると記載されている化合物IIIeは数分間内に
加水分解し、分解されることなく血流を通って作用部位
に効率的に運搬されることは有り得ない。しかし又直に
加水分解することにより、IIIeは生体外においても事実
上抗菌性を有していない。スタフィロコッカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）DSM1104を用いると、25
0μｇのIIIeを塗布した後の寒天拡散試験において僅か
数mmの阻害帯が観測された。
更に式Ｉ及びIIの化合物はスタフィロコッカス・アウ
レウスに対し高い活性を有することが見出だされた。或
代表的なものはグラム−陽性及びグラム−陰性菌並びに
耐性のある細菌に対しても活性である。従って事実上抗
菌活性を有しないIIIeと、追加的に三個のメチル基を含
むことのみによって異なる化合物（Ｉ）（R1及びR2＝H;
R3、R4及びR5＝CH3）は、200μｇの物質を塗布した後の
寒天拡散試験において、下記のような直径の阻害帯を生
じた： Staph.アウレウス DSM 1104 45mm Staph.アウレウス 012484/77 （ペニシリン及びセファロスポリン耐性） 47mm Escherchia コリ（coli） DSM 1103 41mm 適当に置換することにより、或菌株に対する活性を著
しく増大させることが可能である。従って例えば化合物
（Ｉ）（R1＝H;R2＝CH2OH；R3、R4及びR5＝CH3）は本物
質を僅か10μｇ塗布後に下記のような直径の阻害帯を生
じた： Staph.アウレウス DSM 1104 30mm Staph.アウレウス 012484/77 32mm Escherchia コリ DSM 1103 30mm Escherchia コリ W 3110 R6K （TEM1）（β−ラクタマーゼ形成） 29mm 上記のデータによれば、本発明の化合物によって、従
来事実上抗菌活性を持たず、そのため重要でないと見な
されていたオキサペネム−３−カルボン酸群が、全く始
めて、最も活性な抗菌性剤として頭角を現したことが示
される。ペニシリンＶ（130μｇ）はStaph.アウレウス
1104（42mm）に対してのみ強力な阻害作用を呈し、E.
コリ DSM 1103（13mm）に対しては作用が弱い。他の二
菌株は阻害されなかった。天然抗生物質チエナマイシン
の抗菌的活性に関する比肩すべきデータがジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journ.Am
er.Chem.Soc.）100、8004（1978）に記載されており、2
5μｇの物質を塗布した後の阻害帯直径は、類似の菌株
を使用した時28-41mmであった。
レウスに対し高い活性を有することが見出だされた。或
代表的なものはグラム−陽性及びグラム−陰性菌並びに
耐性のある細菌に対しても活性である。従って事実上抗
菌活性を有しないIIIeと、追加的に三個のメチル基を含
むことのみによって異なる化合物（Ｉ）（R1及びR2＝H;
R3、R4及びR5＝CH3）は、200μｇの物質を塗布した後の
寒天拡散試験において、下記のような直径の阻害帯を生
じた： Staph.アウレウス DSM 1104 45mm Staph.アウレウス 012484/77 （ペニシリン及びセファロスポリン耐性） 47mm Escherchia コリ（coli） DSM 1103 41mm 適当に置換することにより、或菌株に対する活性を著
しく増大させることが可能である。従って例えば化合物
（Ｉ）（R1＝H;R2＝CH2OH；R3、R4及びR5＝CH3）は本物
質を僅か10μｇ塗布後に下記のような直径の阻害帯を生
じた： Staph.アウレウス DSM 1104 30mm Staph.アウレウス 012484/77 32mm Escherchia コリ DSM 1103 30mm Escherchia コリ W 3110 R6K （TEM1）（β−ラクタマーゼ形成） 29mm 上記のデータによれば、本発明の化合物によって、従
来事実上抗菌活性を持たず、そのため重要でないと見な
されていたオキサペネム−３−カルボン酸群が、全く始
めて、最も活性な抗菌性剤として頭角を現したことが示
される。ペニシリンＶ（130μｇ）はStaph.アウレウス
1104（42mm）に対してのみ強力な阻害作用を呈し、E.
コリ DSM 1103（13mm）に対しては作用が弱い。他の二
菌株は阻害されなかった。天然抗生物質チエナマイシン
の抗菌的活性に関する比肩すべきデータがジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journ.Am
er.Chem.Soc.）100、8004（1978）に記載されており、2
5μｇの物質を塗布した後の阻害帯直径は、類似の菌株
を使用した時28-41mmであった。
従って本発明は獣医学的及び人間医学的治療におい
て、及び無生命系において重要な新規部類の抗生物質を
提供することを目的としている。これらの抗生物質は多
数のグラム−陽性、グラム−陰性、ペニシリン耐性及び
セファロスポリン耐性細菌に対して活性である。この高
い活性の前提事項及び適用性は、Ｉ及びIIの環外性、ア
リル性炭素原子が、炭素原子を経由して結合している三
個の基R3、R4及びR5で三置換されていることにより提供
されている。本発明によるオキサペネム−３−カルボン
酸の優れた抗菌的活性は、従来技術からこれ程の範囲ま
では予想できなかった。更にこれらの抗生物質及びそれ
らの製薬学的に許容される塩の化学的製造方法；これら
の抗生物質を含む製薬学的製剤；及び抗生物質の作用が
指示された時に、これらの抗生物質及び製剤を投与する
処置法が本発明により提供される。
て、及び無生命系において重要な新規部類の抗生物質を
提供することを目的としている。これらの抗生物質は多
数のグラム−陽性、グラム−陰性、ペニシリン耐性及び
セファロスポリン耐性細菌に対して活性である。この高
い活性の前提事項及び適用性は、Ｉ及びIIの環外性、ア
リル性炭素原子が、炭素原子を経由して結合している三
個の基R3、R4及びR5で三置換されていることにより提供
されている。本発明によるオキサペネム−３−カルボン
酸の優れた抗菌的活性は、従来技術からこれ程の範囲ま
では予想できなかった。更にこれらの抗生物質及びそれ
らの製薬学的に許容される塩の化学的製造方法；これら
の抗生物質を含む製薬学的製剤；及び抗生物質の作用が
指示された時に、これらの抗生物質及び製剤を投与する
処置法が本発明により提供される。
本発明による上記の式Ｉ及びIIの化合物は下記式に従
って効果的に製造される： 化合物IIは下記反応式に従って得られる： 両反応式においてR1、R2、R3、R4及びR5は前記の意味
を有し、R6は容易に脱離する保護又はマスキング（mask
ing）基を示し、及びR6は同様に製薬学的に許容される
エステルの残基であることができる。保護基R6は一般に
低級アルカノイル、アラルキルカルボニル等のようなア
シル基、例えばアセチル、ブロム−tert−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフ
ルオロアセチル等であり、又はトリメチルシリル又はte
rt−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル
基である；且つ保護基R6は一般に置換された又は置換さ
れていないアルキル、アラルキル、アルケニル又は類似
の基で、例えばベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、トリメトキシベンジル、２−オキソプロ
ピル、２−オキソ−２−フェニルエチル、アリル、２−
シアノエチル、２−トリメチルシリルオキシエチル、2,
2,2−トリクロロエチル、ピヴァロイルオキシメチル、
ブロモ−tert−ブチル等である。
って効果的に製造される： 化合物IIは下記反応式に従って得られる： 両反応式においてR1、R2、R3、R4及びR5は前記の意味
を有し、R6は容易に脱離する保護又はマスキング（mask
ing）基を示し、及びR6は同様に製薬学的に許容される
エステルの残基であることができる。保護基R6は一般に
低級アルカノイル、アラルキルカルボニル等のようなア
シル基、例えばアセチル、ブロム−tert−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフ
ルオロアセチル等であり、又はトリメチルシリル又はte
rt−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル
基である；且つ保護基R6は一般に置換された又は置換さ
れていないアルキル、アラルキル、アルケニル又は類似
の基で、例えばベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、トリメトキシベンジル、２−オキソプロ
ピル、２−オキソ−２−フェニルエチル、アリル、２−
シアノエチル、２−トリメチルシリルオキシエチル、2,
2,2−トリクロロエチル、ピヴァロイルオキシメチル、
ブロモ−tert−ブチル等である。
R7は一般に置換された又は置換されていない、分枝状
又は非分枝のアルキル基、アラルキル基、アリール基、
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で、置換基は低
級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級
アルコキシ、シアノ等であり、ヘテロアリール又はヘテ
ロアラルキル基のヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から
成る系列から選択される。特に一般的な残基R7はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニ
ル、トリル、ベンジル、トリフェニルメチル、tert−ブ
チル、２−メルカプトベンゾチアゾリル等である。
又は非分枝のアルキル基、アラルキル基、アリール基、
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で、置換基は低
級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級
アルコキシ、シアノ等であり、ヘテロアリール又はヘテ
ロアラルキル基のヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から
成る系列から選択される。特に一般的な残基R7はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニ
ル、トリル、ベンジル、トリフェニルメチル、tert−ブ
チル、２−メルカプトベンゾチアゾリル等である。
上記の反応図を下記に詳細に言葉で説明する。適当な
置換基を持ったアゼチジノン（１）又は（７）は、約１
又は２当量のブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド又はリチウムビス−（トリメチルシリルアミド）
等のような塩基の存在下に、約−70℃ないし０℃の低温
で約１時間以内に酸ハロゲン化物（２）と反応して３又
は８を夫々生成する。反応に関与する試薬が溶解性であ
り、反応の間不活性であるか又は事実上不活性であれ
ば、溶剤の同一性は特に問題ではない。（１→３）又は
（７→８）の反応において、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グライム（glyme）、ジメチルホルムアミド又
はこれらの溶剤とヘキサンとの混合物が有効に利用され
る。
置換基を持ったアゼチジノン（１）又は（７）は、約１
又は２当量のブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド又はリチウムビス−（トリメチルシリルアミド）
等のような塩基の存在下に、約−70℃ないし０℃の低温
で約１時間以内に酸ハロゲン化物（２）と反応して３又
は８を夫々生成する。反応に関与する試薬が溶解性であ
り、反応の間不活性であるか又は事実上不活性であれ
ば、溶剤の同一性は特に問題ではない。（１→３）又は
（７→８）の反応において、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グライム（glyme）、ジメチルホルムアミド又
はこれらの溶剤とヘキサンとの混合物が有効に利用され
る。
反応（３→４）又は（８→９）は任意の既知のハロゲ
ン化法により行うことができる。適当なハロゲン化剤は
塩素、臭素、沃素、塩化スルフリル等である。好適なハ
ロゲン化法においては、３又は８は、例えば四塩化炭
素、トルエン又は塩化メチレンのような不活性な溶剤中
で１又は２当量の塩素で処理される。この反応は一般に
約−70℃ないし０℃の間の温度で0.5ないし２時間行な
われる。
ン化法により行うことができる。適当なハロゲン化剤は
塩素、臭素、沃素、塩化スルフリル等である。好適なハ
ロゲン化法においては、３又は８は、例えば四塩化炭
素、トルエン又は塩化メチレンのような不活性な溶剤中
で１又は２当量の塩素で処理される。この反応は一般に
約−70℃ないし０℃の間の温度で0.5ないし２時間行な
われる。
反応（４→５）又は（９→10）において、４又は９を
約１又は２当量の塩基、例えばナトリウムメトキシド、
カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムフェノキシ
ド、ジアザビシクロウンデセン等と、適当な不活性溶
剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はジメチル
ホルムアミド中で反応させて、夫々５又は10を得る。一
般的な反応時間は約30分間ないし２時間であり、一般的
な反応温度は約−70℃ないし室温である。
約１又は２当量の塩基、例えばナトリウムメトキシド、
カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムフェノキシ
ド、ジアザビシクロウンデセン等と、適当な不活性溶
剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はジメチル
ホルムアミド中で反応させて、夫々５又は10を得る。一
般的な反応時間は約30分間ないし２時間であり、一般的
な反応温度は約−70℃ないし室温である。
直接閉環反応（３→５）又は（８→10）において、３
又は８を１−３当量の水銀（II）塩、例えば塩化水銀
と、適当な不活性溶剤、例えばグライム、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン中で反応させて夫々５又は10を得
る。二種又は多数種の水銀（II）塩の混合物、例えば酸
化水銀（II）及び塩化水銀（II）の1:1混合物も一般に
使用される。一般的な反応温度は60-100℃であり、一般
的な反応時間は２ないし20時間である。
又は８を１−３当量の水銀（II）塩、例えば塩化水銀
と、適当な不活性溶剤、例えばグライム、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン中で反応させて夫々５又は10を得
る。二種又は多数種の水銀（II）塩の混合物、例えば酸
化水銀（II）及び塩化水銀（II）の1:1混合物も一般に
使用される。一般的な反応温度は60-100℃であり、一般
的な反応時間は２ないし20時間である。
保護基は（５→６）又は（10→11）において、それ自
体周知の方法、例えば接触水素化、加水分解、還元、求
核的置換、ソルボリシス等によって除去される。保護基
を除去するための適当な水素化触媒は金属白金及びその
酸化物、ラネーニッケル、木炭担持パラジウム等であ
る；水素化の適当な溶剤は１ないし50気圧の圧力の水素
の存在におけるメタノール、エタノール、酢酸エチル／
H2O、エタノール／H2O等である。水素化は一般に0-25℃
の温度で５分間ないし２時間を要し、随時弱塩基、例え
ば炭酸水素ナトリウムの存在において行なわれる。保護
基の加水分解的な脱離の場合は、１当量の塩基、例えば
希薄水酸化ナトリウム水溶液等を適当な溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン／H2O中で５
又は10に添加する。反応は一般に5-60分間要する；反応
温度は−30ないし０℃である。保護基の還元脱離の場合
は、１−３当量の還元剤、例えば微粉状亜鉛等を適当な
溶剤、例えば酢酸／水中で５又は10に添加する。反応は
一般に30分間ないし２時間を要する；反応温度は−30℃
ないし室温である。求核的置換による保護基の脱離の場
合は、５又は10を求核剤、例えば弗化テトラブチルアン
モニウム等と、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン
中で反応させる。反応は一般に30分間ないし２時間を要
する；反応温度は−30℃ないし室温である。ソルボリシ
スによる保護基の脱離の場合は、適当な溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン中の５又は10に、１又は２当量のルイ
ス酸、例えば三塩化アルミニウムを添加し、及び引き続
きソルボリシス用溶剤、例えば水を添加する。反応は一
般に30分間ないし２時間を要する；反応温度は０℃ない
し室温である。
体周知の方法、例えば接触水素化、加水分解、還元、求
核的置換、ソルボリシス等によって除去される。保護基
を除去するための適当な水素化触媒は金属白金及びその
酸化物、ラネーニッケル、木炭担持パラジウム等であ
る；水素化の適当な溶剤は１ないし50気圧の圧力の水素
の存在におけるメタノール、エタノール、酢酸エチル／
H2O、エタノール／H2O等である。水素化は一般に0-25℃
の温度で５分間ないし２時間を要し、随時弱塩基、例え
ば炭酸水素ナトリウムの存在において行なわれる。保護
基の加水分解的な脱離の場合は、１当量の塩基、例えば
希薄水酸化ナトリウム水溶液等を適当な溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン／H2O中で５
又は10に添加する。反応は一般に5-60分間要する；反応
温度は−30ないし０℃である。保護基の還元脱離の場合
は、１−３当量の還元剤、例えば微粉状亜鉛等を適当な
溶剤、例えば酢酸／水中で５又は10に添加する。反応は
一般に30分間ないし２時間を要する；反応温度は−30℃
ないし室温である。求核的置換による保護基の脱離の場
合は、５又は10を求核剤、例えば弗化テトラブチルアン
モニウム等と、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン
中で反応させる。反応は一般に30分間ないし２時間を要
する；反応温度は−30℃ないし室温である。ソルボリシ
スによる保護基の脱離の場合は、適当な溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン中の５又は10に、１又は２当量のルイ
ス酸、例えば三塩化アルミニウムを添加し、及び引き続
きソルボリシス用溶剤、例えば水を添加する。反応は一
般に30分間ないし２時間を要する；反応温度は０℃ない
し室温である。
トリ置換された塩化アセチル（２）の一部、例えばピ
ヴァロイルクロリド又は３−クロロピヴァロイルクロリ
ドは市販されたものが入手でき、或いは、例えば２−メ
チル−２−フェニルクロリド（ヘルヴェチカ・シミカ・
アクタ［Helv.Chim.Acta］54、870（1971）；ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー［J.Org.Che
m.］39、3268（1974））又は３−アセトピヴァロイルク
ロリド（ビュレタン・ドゥ・ラ・ソシエテ・シミーク・
ドゥ・フランス［Bull.Chem.Soc.France］31、125（190
4）；ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー2
4、1228（1959））のように文献から既知であり、或い
は例えば２−メチル−２−チエニルプロパノイルクロリ
ドのように、フェニル誘導体の合成手順によって既知の
物質と同様にして製造できる。
ヴァロイルクロリド又は３−クロロピヴァロイルクロリ
ドは市販されたものが入手でき、或いは、例えば２−メ
チル−２−フェニルクロリド（ヘルヴェチカ・シミカ・
アクタ［Helv.Chim.Acta］54、870（1971）；ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー［J.Org.Che
m.］39、3268（1974））又は３−アセトピヴァロイルク
ロリド（ビュレタン・ドゥ・ラ・ソシエテ・シミーク・
ドゥ・フランス［Bull.Chem.Soc.France］31、125（190
4）；ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー2
4、1228（1959））のように文献から既知であり、或い
は例えば２−メチル−２−チエニルプロパノイルクロリ
ドのように、フェニル誘導体の合成手順によって既知の
物質と同様にして製造できる。
驚くべきことには、炭素原子を経由して結合している
R3、R4及びR5によるα−炭素原子のトリ置換によって、
式３又は８及び４又は９の化合物は専らケトンとして存
在することが見出だされ、それは11.6ppmにおけるエノ
ール共鳴の欠如（テトラヘドロン38、（16）、2489-250
4（1982）、2490頁）及び塩化メチレン中で記録された
赤外スペクトルにおいて〜1720cm-1におけるケトンカル
ボニル吸収帯及び〜1755cm-1における飽和カルボキシレ
ート吸収帯の存在によって認めることができる。ケトン
構造は又反応性の欠如によっても示される：従ってこれ
らの化合物は塩化メチレンに溶解して紙上に塗布し、
塩化鉄（III）水溶液を噴霧しても紫の着色を生じな
い。式３又は８及び４又は９のいずれのケトンもジアゾ
ニウムのエーテル溶液で処理してもエノールエーテルに
転化しない。これらの発見は総て本発明によるトリ置換
物以外、従来公知の中間生成物とは相容れないものであ
る；それらは専ら又は主としてエノールとして存在して
いた（例えばヨーロッパ特許第0,018,305A1号、３頁；
テトラヘドロン38、（16）、2490（1982）;J.C.S.Chem.
Comm.1977、720及びJ.C.S.Chem.Comm.1977、905）。
R3、R4及びR5によるα−炭素原子のトリ置換によって、
式３又は８及び４又は９の化合物は専らケトンとして存
在することが見出だされ、それは11.6ppmにおけるエノ
ール共鳴の欠如（テトラヘドロン38、（16）、2489-250
4（1982）、2490頁）及び塩化メチレン中で記録された
赤外スペクトルにおいて〜1720cm-1におけるケトンカル
ボニル吸収帯及び〜1755cm-1における飽和カルボキシレ
ート吸収帯の存在によって認めることができる。ケトン
構造は又反応性の欠如によっても示される：従ってこれ
らの化合物は塩化メチレンに溶解して紙上に塗布し、
塩化鉄（III）水溶液を噴霧しても紫の着色を生じな
い。式３又は８及び４又は９のいずれのケトンもジアゾ
ニウムのエーテル溶液で処理してもエノールエーテルに
転化しない。これらの発見は総て本発明によるトリ置換
物以外、従来公知の中間生成物とは相容れないものであ
る；それらは専ら又は主としてエノールとして存在して
いた（例えばヨーロッパ特許第0,018,305A1号、３頁；
テトラヘドロン38、（16）、2490（1982）;J.C.S.Chem.
Comm.1977、720及びJ.C.S.Chem.Comm.1977、905）。
このことは式３又は８及び４又は９の化合物は以前に
まだ製造されたことがなく、且つ以前にそれ以上反応せ
しめられたことはないことを示している。最終生成物Ｉ
及びIIはケトン性中間生成物を経由してのみ製造される
から、それは又Ｉ及びIIの新規性を証明するものであ
る。２−位置に分枝状脂肪族残基をを含むオキサペネム
−３−カルボン酸も以前の特許出願で言及されているが
（ヨーロッパ特許第0,018,305A1号）、それらはエノー
ルから製造されているので、本発明による化合物Ｉ及び
IIではあり得ない。
まだ製造されたことがなく、且つ以前にそれ以上反応せ
しめられたことはないことを示している。最終生成物Ｉ
及びIIはケトン性中間生成物を経由してのみ製造される
から、それは又Ｉ及びIIの新規性を証明するものであ
る。２−位置に分枝状脂肪族残基をを含むオキサペネム
−３−カルボン酸も以前の特許出願で言及されているが
（ヨーロッパ特許第0,018,305A1号）、それらはエノー
ルから製造されているので、本発明による化合物Ｉ及び
IIではあり得ない。
4R−立体配置を持った式１又は７の対掌性のアゼチジ
ン−２−オンを使用する時には、随時上記のような反応
式（１→６）又は（７→11）に従って、同様に4R−立体
配置を有する対掌性の１−オキサペン−２−エム−３−
カルボン酸（Ｉ）及び（II）が夫々得られる。
ン−２−オンを使用する時には、随時上記のような反応
式（１→６）又は（７→11）に従って、同様に4R−立体
配置を有する対掌性の１−オキサペン−２−エム−３−
カルボン酸（Ｉ）及び（II）が夫々得られる。
化合物（Ｉ）及び（II）の合成の変形法は、ケトンの
段階３又は８においてR3、R4及び／又はR5を変更するこ
とによって得られる。こうして例えばテトラアルキルア
ンモニウムアジドのような求核剤を用いて、例えば基R3
＝アルキル−C1を基R3＝アルキル−N3に転化することが
できる。例示した反応の典型的な溶剤はDMFである。一
般に反応温度は０℃ないし80℃で、反応は一般に2-48時
間を要する。
段階３又は８においてR3、R4及び／又はR5を変更するこ
とによって得られる。こうして例えばテトラアルキルア
ンモニウムアジドのような求核剤を用いて、例えば基R3
＝アルキル−C1を基R3＝アルキル−N3に転化することが
できる。例示した反応の典型的な溶剤はDMFである。一
般に反応温度は０℃ないし80℃で、反応は一般に2-48時
間を要する。
化合物（Ｉ）及び（II）の合成の有利な変形法は（５
→６）又は（10→11）段階で幾つかの保護基を除去する
ことによって得られる。こうして例えば保護されたヒド
ロキシアルキル基R1及びR2のみならず、保護されたヒド
ロキシアルキル又は保護されたアミノアルキル基R3、R4
及び／又はR5も保護基R6の除去と同時に保護基ほ外すこ
とができる。
→６）又は（10→11）段階で幾つかの保護基を除去する
ことによって得られる。こうして例えば保護されたヒド
ロキシアルキル基R1及びR2のみならず、保護されたヒド
ロキシアルキル又は保護されたアミノアルキル基R3、R4
及び／又はR5も保護基R6の除去と同時に保護基ほ外すこ
とができる。
下記に出発物質１の合成を記載する。１はそれ自体既
知な方法により式12の４−アシルオキシアゼチジン−２
−オンから、又は式13のスルホニルアゼチジン−２−オ
ンから、既知の下記のような経路によって製造される： 上式でR1、R2、R7及びR6は前述の意味を有し、そして
R8は例えばメチル又はフェニルのようなアルキル又はア
リール基を示す。R9は一般に例えばメチル又はフェニル
のようなアルキル又はアリール基、又は例えば２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル又は２−ヒドロキシ−１−
tert−ブチル等のような、ヒドロキシアルキル又はヒド
ロキシアラルキル基である。
知な方法により式12の４−アシルオキシアゼチジン−２
−オンから、又は式13のスルホニルアゼチジン−２−オ
ンから、既知の下記のような経路によって製造される： 上式でR1、R2、R7及びR6は前述の意味を有し、そして
R8は例えばメチル又はフェニルのようなアルキル又はア
リール基を示す。R9は一般に例えばメチル又はフェニル
のようなアルキル又はアリール基、又は例えば２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル又は２−ヒドロキシ−１−
tert−ブチル等のような、ヒドロキシアルキル又はヒド
ロキシアラルキル基である。
（12→15）又は（13→15）の反応において、夫々12又
は13は1-1.5当量のメルカプタン（14）と、テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロフラン／H2O又はイソプロパノ
ール／H2Oのような適当な溶剤中で、ジアザビシクロウ
ンデセン又は水酸化ナトリウム溶液等のような塩基の存
在下で反応して15を形成する。反応温度は一般に−30℃
ないし室温であり、反応時間は一般に約30分間ないし４
時間である。
は13は1-1.5当量のメルカプタン（14）と、テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロフラン／H2O又はイソプロパノ
ール／H2Oのような適当な溶剤中で、ジアザビシクロウ
ンデセン又は水酸化ナトリウム溶液等のような塩基の存
在下で反応して15を形成する。反応温度は一般に−30℃
ないし室温であり、反応時間は一般に約30分間ないし４
時間である。
（15→１）の反応において、15はテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶剤とヘキサン
の混合物のような不活性溶剤中で、ブチルリチウム、カ
リウム−tert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルア
ミド又はリチウムビス（トリメチルシリルアミド）等の
ような強塩基の存在下で、適当なブロモ酢酸エステル
（16）と反応して１を形成する。一般的な反応温度は約
−70-0℃であり、且つ一般的な反応時間は30分間ないし
２時間である。
ン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶剤とヘキサン
の混合物のような不活性溶剤中で、ブチルリチウム、カ
リウム−tert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルア
ミド又はリチウムビス（トリメチルシリルアミド）等の
ような強塩基の存在下で、適当なブロモ酢酸エステル
（16）と反応して１を形成する。一般的な反応温度は約
−70-0℃であり、且つ一般的な反応時間は30分間ないし
２時間である。
化合物12はアンナーレン・デア・ヘミー（Ann.Che
m.）1974、539に従ってクロロスルホニルイソシアネー
トとビニルエステルから合成されるが、ペニシリンから
出発する合成も既知である（例えばレーセント・アドヴ
ァンシズ・イン・ザ・ケミストリー・オブ・β−ラクタ
ム・アンティバイオチックス、G.I.グレゴリー編集、ザ
・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・ケミストリー、ロン
ドン、330-348頁（1981）参照）。化合物13はアンナー
レン・デア・ヘミー1974、539に従って、又はジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、10
2、2039（1980）又はレーセント・アドヴァンシズ・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・β−ラクタム・アンティ
バイオチックス、G.I.グレゴリー編集、ザ・ロイヤル・
ソサイエティ・オブ・ケミストリー、ロンドン、368-37
8頁（1981）のいずれかに従って製造できるが、ペニシ
リンから13の製造方法も又既知である（例えばテトラヘ
ドロン・レターズ［Tetrahedron Letters］22、4141-41
44（1981）参照）。
m.）1974、539に従ってクロロスルホニルイソシアネー
トとビニルエステルから合成されるが、ペニシリンから
出発する合成も既知である（例えばレーセント・アドヴ
ァンシズ・イン・ザ・ケミストリー・オブ・β−ラクタ
ム・アンティバイオチックス、G.I.グレゴリー編集、ザ
・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・ケミストリー、ロン
ドン、330-348頁（1981）参照）。化合物13はアンナー
レン・デア・ヘミー1974、539に従って、又はジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、10
2、2039（1980）又はレーセント・アドヴァンシズ・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・β−ラクタム・アンティ
バイオチックス、G.I.グレゴリー編集、ザ・ロイヤル・
ソサイエティ・オブ・ケミストリー、ロンドン、368-37
8頁（1981）のいずれかに従って製造できるが、ペニシ
リンから13の製造方法も又既知である（例えばテトラヘ
ドロン・レターズ［Tetrahedron Letters］22、4141-41
44（1981）参照）。
4R−立体配置を有する対掌性アゼチジノン12又は13が
使用される時には、同じ4R-立体配置を有する化合物１
が製造される。不飽和出発物質７の合成は下記に記載さ
れている。７は下記の反応式に従って都合良く製造され
る： ここでR1、R2、R6及びR7は前記の意味を有し、R10は
水素、例えばメチル又はフェニルのようなアルキル又は
アリール基を示し、且つR11はアルキル、アリール、ア
ラルキル、アシル又はトリアルキルシリルのような容易
に導入できるマスキング基を示す。R11は一般にベンジ
ル、アセチル、ベンゾイル、トリメチルシリル、又はte
rt−ブチルジメチルシリル等である。しかしマスキング
基の同一性は特に問題ではない。即ちそれはそのものと
して除去される必要は無く、後の反応段階でハロゲン化
（８→９）又は水銀（II）塩を用いる閉環（８→10）の
際に分解される分子の一部として再度除去されるからで
ある。
使用される時には、同じ4R-立体配置を有する化合物１
が製造される。不飽和出発物質７の合成は下記に記載さ
れている。７は下記の反応式に従って都合良く製造され
る： ここでR1、R2、R6及びR7は前記の意味を有し、R10は
水素、例えばメチル又はフェニルのようなアルキル又は
アリール基を示し、且つR11はアルキル、アリール、ア
ラルキル、アシル又はトリアルキルシリルのような容易
に導入できるマスキング基を示す。R11は一般にベンジ
ル、アセチル、ベンゾイル、トリメチルシリル、又はte
rt−ブチルジメチルシリル等である。しかしマスキング
基の同一性は特に問題ではない。即ちそれはそのものと
して除去される必要は無く、後の反応段階でハロゲン化
（８→９）又は水銀（II）塩を用いる閉環（８→10）の
際に分解される分子の一部として再度除去されるからで
ある。
反応（17→19）において、例えばテトラヒドロフラン
又はテトラヒドロフラン／ヘキサン等の不活性溶剤中
で、17に１ないし1.2当量の強塩基、例えばリチウムイ
ソプロピルアミド等が添加され、混合物は引き続きケト
ン18と反応して19を形成する。反応温度は一般に−70℃
ないし０℃である；反応時間は一般に30分間ないし２時
間である。
又はテトラヒドロフラン／ヘキサン等の不活性溶剤中
で、17に１ないし1.2当量の強塩基、例えばリチウムイ
ソプロピルアミド等が添加され、混合物は引き続きケト
ン18と反応して19を形成する。反応温度は一般に−70℃
ないし０℃である；反応時間は一般に30分間ないし２時
間である。
水離脱段階（19→20）において、例えばテトラヒドロ
フランのような不活性溶剤中で、19に１ないし1.5当量
の、例えばチオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、メタンスルホニルクロリド又は塩化アセチル
等の酸塩化物、及び１ないし５当量のピリジン、トリエ
チルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基が
添加され、エステル中間生成物は引き続きカリウム−te
rt−ブトキシド又はジアザビシクロウンデセン等のよう
な強塩基と、例えばテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中で反応して20を生成する。両反応段階、即ちエス
テル化及び水離脱中の反応温度は一般に−30℃ないし＋
50℃である。エステル化の反応時間は使用された塩基の
強さに依存して２時間ないし48時間である。水離脱段階
は、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンス
ルホニルクロリドのような触媒を使用し、水分離器を用
いてトルエン等のような不活性溶剤中で19を加熱するこ
とにより一層容易に進行する。反応温度は一般にトルエ
ンの還流温度で2-10時間である。
フランのような不活性溶剤中で、19に１ないし1.5当量
の、例えばチオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、メタンスルホニルクロリド又は塩化アセチル
等の酸塩化物、及び１ないし５当量のピリジン、トリエ
チルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基が
添加され、エステル中間生成物は引き続きカリウム−te
rt−ブトキシド又はジアザビシクロウンデセン等のよう
な強塩基と、例えばテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中で反応して20を生成する。両反応段階、即ちエス
テル化及び水離脱中の反応温度は一般に−30℃ないし＋
50℃である。エステル化の反応時間は使用された塩基の
強さに依存して２時間ないし48時間である。水離脱段階
は、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンス
ルホニルクロリドのような触媒を使用し、水分離器を用
いてトルエン等のような不活性溶剤中で19を加熱するこ
とにより一層容易に進行する。反応温度は一般にトルエ
ンの還流温度で2-10時間である。
スルフィドの開環段階（20→21）において、20は例え
ば酢酸／H2O等のような酸性溶剤中で加熱される。反応
は約110℃の還流温度で30分間ないし２時間を要する。
ば酢酸／H2O等のような酸性溶剤中で加熱される。反応
は約110℃の還流温度で30分間ないし２時間を要する。
マスキング基R11の導入（21→22）は、例えば塩化ベ
ンジル、臭化ベンジル、塩化アセチル、ベンゾイルクロ
リド、トリメチルクロロシラン又はtert−ブチルジメチ
ルクロロシランのような導入し易い適当なアルキル化剤
又はアシル化剤１ないし1.3当量と、カリウム−tert−
ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン、イミダゾール等の塩基の存在下
に、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の
不活性溶剤中で21を反応させることにより行なわれる。
反応温度は一般に約−30℃ないし室温である。
ンジル、臭化ベンジル、塩化アセチル、ベンゾイルクロ
リド、トリメチルクロロシラン又はtert−ブチルジメチ
ルクロロシランのような導入し易い適当なアルキル化剤
又はアシル化剤１ないし1.3当量と、カリウム−tert−
ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン、イミダゾール等の塩基の存在下
に、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の
不活性溶剤中で21を反応させることにより行なわれる。
反応温度は一般に約−30℃ないし室温である。
酸化段階（20→23）は、それ自体既知の、例えば過マ
ンガン酸カリウム、過酸化水素、ｍ−クロロ−過安息香
酸等のようなスルホキシド化（sulphoxidation）に使用
できる酸化剤と、20を反応させることにより行なわれ
る。一般に、不活性溶剤、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム又はアセトン等に溶かした20の溶液を、２ないし
2.5当量のｍ−クロロ−過安息香酸のような酸化剤と反
応させて23を形成させる。反応温度は一般に−30℃ない
し室温であり、反応時間は一般に30分間ないし２時間で
ある。
ンガン酸カリウム、過酸化水素、ｍ−クロロ−過安息香
酸等のようなスルホキシド化（sulphoxidation）に使用
できる酸化剤と、20を反応させることにより行なわれ
る。一般に、不活性溶剤、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム又はアセトン等に溶かした20の溶液を、２ないし
2.5当量のｍ−クロロ−過安息香酸のような酸化剤と反
応させて23を形成させる。反応温度は一般に−30℃ない
し室温であり、反応時間は一般に30分間ないし２時間で
ある。
スルホンの開環段階（23→24）において、23は例えば
酢酸／H2O等のような酸性溶剤中で加熱される。反応は
一般に約110℃の反応温度で30分間ないし20時間を要す
る。
酢酸／H2O等のような酸性溶剤中で加熱される。反応は
一般に約110℃の反応温度で30分間ないし20時間を要す
る。
次いで式24の化合物は例えば水酸化ナトリウム溶液及
びジアザビシクロウンデセン等のような塩基の存在下
で、メルカプタン14と反応して22を生成する。反応条件
は反応段階（12→15）の条件と対応する。
びジアザビシクロウンデセン等のような塩基の存在下
で、メルカプタン14と反応して22を生成する。反応条件
は反応段階（12→15）の条件と対応する。
式22の化合物は例えばブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド又はリチウムビス−トリメチルシリル
アミドのような強塩基の存在下で、式16のブロモ酢酸エ
ステル（16）と反応して７を形成する。反応条件は反応
段階（15→１）の条件と対応する。
ソプロピルアミド又はリチウムビス−トリメチルシリル
アミドのような強塩基の存在下で、式16のブロモ酢酸エ
ステル（16）と反応して７を形成する。反応条件は反応
段階（15→１）の条件と対応する。
化合物17はレーセント・アドヴァンシズ・イン・ザ・
ケミストリー・オブ・β−ラクタム・アンティバイオチ
ックス、G.I.グレゴリー編集、ザ・ロイヤル・ソサイエ
ティ・オブ・ケミストリー、ロンドン、368-378頁（198
1）又はテトラヘドロン・レターズ22、4141-4144（198
1）に示された方法により処理される。7R−立体配置を
有する対掌性の出発物質17が使用された時には、転化の
際に同じ4R−配置を有する対掌体７が製造される（17→
７）。
ケミストリー・オブ・β−ラクタム・アンティバイオチ
ックス、G.I.グレゴリー編集、ザ・ロイヤル・ソサイエ
ティ・オブ・ケミストリー、ロンドン、368-378頁（198
1）又はテトラヘドロン・レターズ22、4141-4144（198
1）に示された方法により処理される。7R−立体配置を
有する対掌性の出発物質17が使用された時には、転化の
際に同じ4R−配置を有する対掌体７が製造される（17→
７）。
本発明の一般的記述において、基R1及びR2は好適に
は：水素、アルキル、保護された又は保護されていない
ヒドロキシアルキル又は保護された又は保護されていな
いジヒドロキシアルキルで最高６個の炭素原子を有する
ものから選択される。R3、R4及びR5は好適には置換され
た又は置換されていないアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アル
キルシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ア
リール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カ
ルボキシル又はシアノ、但しアルキル、アルケニル又は
アルキニル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、シク
ロアルキル又はシクロアルケニル残基は３ないし６個の
炭素原子を含み、及びアリール残基は６ないし10個の炭
素原子を含んでおり、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルア
ルキニル、又はアルキルヘテロシクリルから選択され、
但しアルキル、アルケニルアルキニル残基は１ないし６
個の炭素原子を含み、及びヘテロ芳香族又は複素環式分
子部分は単環式又は二環式であり、３ないし10個の環原
子を含み、そしてその中の一個又は複数個は酸素、硫黄
及び窒素から成る系列から選択されている、その際上記
の基の置換基は：保護された又は保護されていないヒド
ロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、
アミジノアルコキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオ
キシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバ
モイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルカルバモイ
ルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノア
ルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、アリ
ールチオ、アルキルヘテロアリールチオ、ヒドロキシア
ルキル−ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カ
ルバモイルチオ、アルキルカルバモイルチオ、チオカル
バモイルチオ、又はアルキルチオカルバモイルチオ、保
護された又は保護されていないアミノ又はモノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護された又は保
護されていないオキシイミノ又はアルキルアミノ、テト
ラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、アリ
ールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルア
ミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、グ
アニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、
アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミ
ノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、
臭素、弗素、沃素、アジド、シアノ、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファ
モイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、又は保護さ
れた又は保護されていないスルホ、スルホキシ又はカル
ボキシル、但し各置換基は相互に独立に一回又は多数回
現れ、そしてそのアルキル残基は１ないし６個の炭素原
子を含み、且つそのアリール分子部分は６ないし10個の
炭素原子を含んでおり、及びヘテロ芳香族又は複素環式
分子部分は単環式又は二環式であり、３ないし10個の環
原子を含み、そしてその中の一個又は複数個は酸素、硫
黄及び窒素から成る系列から選択されている、であるこ
とができる。
は：水素、アルキル、保護された又は保護されていない
ヒドロキシアルキル又は保護された又は保護されていな
いジヒドロキシアルキルで最高６個の炭素原子を有する
ものから選択される。R3、R4及びR5は好適には置換され
た又は置換されていないアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アル
キルシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アル
ケニルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ア
リール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カ
ルボキシル又はシアノ、但しアルキル、アルケニル又は
アルキニル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、シク
ロアルキル又はシクロアルケニル残基は３ないし６個の
炭素原子を含み、及びアリール残基は６ないし10個の炭
素原子を含んでおり、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルア
ルキニル、又はアルキルヘテロシクリルから選択され、
但しアルキル、アルケニルアルキニル残基は１ないし６
個の炭素原子を含み、及びヘテロ芳香族又は複素環式分
子部分は単環式又は二環式であり、３ないし10個の環原
子を含み、そしてその中の一個又は複数個は酸素、硫黄
及び窒素から成る系列から選択されている、その際上記
の基の置換基は：保護された又は保護されていないヒド
ロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、
アミジノアルコキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオ
キシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、チオカルバ
モイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルカルバモイ
ルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノア
ルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、アリ
ールチオ、アルキルヘテロアリールチオ、ヒドロキシア
ルキル−ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カ
ルバモイルチオ、アルキルカルバモイルチオ、チオカル
バモイルチオ、又はアルキルチオカルバモイルチオ、保
護された又は保護されていないアミノ又はモノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護された又は保
護されていないオキシイミノ又はアルキルアミノ、テト
ラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、アリ
ールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルア
ミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、グ
アニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、
アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミ
ノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、
臭素、弗素、沃素、アジド、シアノ、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファ
モイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、又は保護さ
れた又は保護されていないスルホ、スルホキシ又はカル
ボキシル、但し各置換基は相互に独立に一回又は多数回
現れ、そしてそのアルキル残基は１ないし６個の炭素原
子を含み、且つそのアリール分子部分は６ないし10個の
炭素原子を含んでおり、及びヘテロ芳香族又は複素環式
分子部分は単環式又は二環式であり、３ないし10個の環
原子を含み、そしてその中の一個又は複数個は酸素、硫
黄及び窒素から成る系列から選択されている、であるこ
とができる。
特に好適な部類の化合物はR1及びR2が相互に独立に水
素、最高６個の炭素原子を有するアルキル、保護された
又は保護されていないヒドロキシアルキル、保護された
又は保護されていないジヒドロキシアルキルを示し、R3
及びR4がメチルを示し、且つR5は CH2-S-CH3 CH2-S-CH2-CH2-NH2 CH2-CH2-COOH CH2-COOH COOH CH2-CH2-CH2-COOH CH2-OH CH2-CH2-CH2-OH CH2-CH2-CH2-NH-CHO から成る系列から選択される化合物である。
素、最高６個の炭素原子を有するアルキル、保護された
又は保護されていないヒドロキシアルキル、保護された
又は保護されていないジヒドロキシアルキルを示し、R3
及びR4がメチルを示し、且つR5は CH2-S-CH3 CH2-S-CH2-CH2-NH2 CH2-CH2-COOH CH2-COOH COOH CH2-CH2-CH2-COOH CH2-OH CH2-CH2-CH2-OH CH2-CH2-CH2-NH-CHO から成る系列から選択される化合物である。
保護基として用いられる好適なエステルは、R6がベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、メチル、tert−ブチル、ジ
フェニルメチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル又はトリクロロエチルを示すか；又はR6がピ
ヴァロイルオキシメチル、アリル、メタリル、２−オキ
ソエチル、２−オキソプロピル、（２−メチルチオ）エ
チル又は３−ブテン−１−イルのような製薬学的に許容
し得るエステル残基を示す。
ジル、ｐ−ニトロベンジル、メチル、tert−ブチル、ジ
フェニルメチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル又はトリクロロエチルを示すか；又はR6がピ
ヴァロイルオキシメチル、アリル、メタリル、２−オキ
ソエチル、２−オキソプロピル、（２−メチルチオ）エ
チル又は３−ブテン−１−イルのような製薬学的に許容
し得るエステル残基を示す。
保護されたヒドロキシルアルキル及びジヒドロキシア
ルキル基R1及びR2の好適な保護基は、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル、ベンジリデン及びオキソメチレ
ンである。
ルキル基R1及びR2の好適な保護基は、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル、ベンジリデン及びオキソメチレ
ンである。
R3、R4及びR5の保護された置換基の好適な保護基は上
記に挙げた部類と同一である。
記に挙げた部類と同一である。
本発明による生成物（Ｉ）及び（II）は、無機及び有
機塩基と多数の製薬学的に許容される塩を形成する。こ
れらは例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水
素塩、又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸
水素塩から誘導される金属塩、及びモノアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、低級アル
カノールアミン、ジ−低級アルカノールアミン、低級ア
ルキレンジアミン、N,N−ジアラルキル低級アルキレン
ジアミン、アラルキルアミン、アミノ置換−低級アルカ
ノール、アミノ−ポリアミノ−グアニジノ−置換−低級
アルカン酸及び窒素含有複素環式アミンのような第一、
第二及び第三アミンから誘導された塩を含んでいる。塩
の例としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モ
ルホリン、キニン、リジン、プロタミン、アルギニン、
プロカイン、エタノールアミン、モルフィン、ベンジル
アミン、エチレンジアミン、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ジメチ
ルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール、テオフィリン、Ｎ−メチルグルカミン等か
ら誘導された塩が挙げられる。
機塩基と多数の製薬学的に許容される塩を形成する。こ
れらは例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水
素塩、又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸
水素塩から誘導される金属塩、及びモノアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、低級アル
カノールアミン、ジ−低級アルカノールアミン、低級ア
ルキレンジアミン、N,N−ジアラルキル低級アルキレン
ジアミン、アラルキルアミン、アミノ置換−低級アルカ
ノール、アミノ−ポリアミノ−グアニジノ−置換−低級
アルカン酸及び窒素含有複素環式アミンのような第一、
第二及び第三アミンから誘導された塩を含んでいる。塩
の例としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モ
ルホリン、キニン、リジン、プロタミン、アルギニン、
プロカイン、エタノールアミン、モルフィン、ベンジル
アミン、エチレンジアミン、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ジメチ
ルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール、テオフィリン、Ｎ−メチルグルカミン等か
ら誘導された塩が挙げられる。
本発明は更に或種のＩ及びIIにおいてR3、R4及びR5の
側鎖に存在するアミノ基の塩に関する。この種の製薬学
的に許容される酸付加塩はHCl、HBr、クエン酸、酒石
酸、等のような有機及び無機酸から誘導される。
側鎖に存在するアミノ基の塩に関する。この種の製薬学
的に許容される酸付加塩はHCl、HBr、クエン酸、酒石
酸、等のような有機及び無機酸から誘導される。
塩は１当量の生成物（Ｉ）及び（II）を１当量の水酸
化ナトリウムで処理することにより得られるモノナトリ
ウム塩のようなモノ塩、又は混合ジ塩であることができ
る。かような塩は１当量の生成物（Ｉ）及び（II）を、
水酸化カルシウムのような２価の陽イオンを持った１当
量の塩基で処理することにより得ることができる。本発
明による塩は適当な製薬学的な単位服量形態における活
性成分として使用できる製薬学的に許容できる、無毒性
の誘導体である。それらは又他の薬剤と組み合わせて広
範囲の活性を有する調剤物を製剤することができる。
化ナトリウムで処理することにより得られるモノナトリ
ウム塩のようなモノ塩、又は混合ジ塩であることができ
る。かような塩は１当量の生成物（Ｉ）及び（II）を、
水酸化カルシウムのような２価の陽イオンを持った１当
量の塩基で処理することにより得ることができる。本発
明による塩は適当な製薬学的な単位服量形態における活
性成分として使用できる製薬学的に許容できる、無毒性
の誘導体である。それらは又他の薬剤と組み合わせて広
範囲の活性を有する調剤物を製剤することができる。
本発明による新規な安定したオキサペン−２−エム−
カルボン酸は、各種のグラム−陽性及びグラム−陰性病
原菌に対し活性である効用ある抗菌性物質である。遊離
の酸、及び特にアミン及び金属塩のような塩、特にアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は有用な殺細菌剤で
あり、微生物を除去し、且つ人間及び動物の治療用に用
いるため歯科用及び医学用装置から敏感な病原菌を除去
するために使用される。この後者の目的にはそれ自体既
知であり、ペニシリン及びセファロスポリンの投与の際
に使用されている無機及び有機塩基との製薬学的に許容
されている塩が使用される。例えばアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩、及び第一、第二及び第三アミン塩
のような塩がこの目的に使用される。これらの塩は製薬
学的に許容される液体及び固体増量剤と共に、それ自体
既知な方法で製造できる丸剤、錠剤、カプセル、坐薬、
シロップ、エリキシル剤等のような適当な服量単位形態
物を製造するために使用できる。
カルボン酸は、各種のグラム−陽性及びグラム−陰性病
原菌に対し活性である効用ある抗菌性物質である。遊離
の酸、及び特にアミン及び金属塩のような塩、特にアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は有用な殺細菌剤で
あり、微生物を除去し、且つ人間及び動物の治療用に用
いるため歯科用及び医学用装置から敏感な病原菌を除去
するために使用される。この後者の目的にはそれ自体既
知であり、ペニシリン及びセファロスポリンの投与の際
に使用されている無機及び有機塩基との製薬学的に許容
されている塩が使用される。例えばアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩、及び第一、第二及び第三アミン塩
のような塩がこの目的に使用される。これらの塩は製薬
学的に許容される液体及び固体増量剤と共に、それ自体
既知な方法で製造できる丸剤、錠剤、カプセル、坐薬、
シロップ、エリキシル剤等のような適当な服量単位形態
物を製造するために使用できる。
新規化合物は各種のグラム−陽性及びグラム−陰性細
菌に対する有効な抗生物質であり、人間及び獣医用医薬
として使用される。本発明による化合物はグラム−陽性
及びグラム−陰性細菌により引き起こされる感染を治療
する抗菌性薬剤として、例えばスタフィロコッカス・ア
ウレウス、エシェルヒア・コリ、クレブシエラ・ニュー
モニエ（Klebsiella pneumonoae）、バチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtilis）、サルモネラ・チフォサ（S
almonella typhosa）、シュードモナス（Pseudomonas）
及びバクテリウム・プロテウス（Bacterium proteus）
に対して使用することができる。
菌に対する有効な抗生物質であり、人間及び獣医用医薬
として使用される。本発明による化合物はグラム−陽性
及びグラム−陰性細菌により引き起こされる感染を治療
する抗菌性薬剤として、例えばスタフィロコッカス・ア
ウレウス、エシェルヒア・コリ、クレブシエラ・ニュー
モニエ（Klebsiella pneumonoae）、バチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtilis）、サルモネラ・チフォサ（S
almonella typhosa）、シュードモナス（Pseudomonas）
及びバクテリウム・プロテウス（Bacterium proteus）
に対して使用することができる。
本発明による抗菌剤は更に食糧又は飼料を保存するた
めの動物用飼料添加剤として及び消毒薬として使用する
ことができる。例えば該剤は、医学用及び歯科用装置上
の有害な細菌の成長を破壊し且つ阻害するために、又は
工業用の殺細菌剤として、例えば水性ペイント中に及び
製紙工場の軟水中に、及び有害細菌の成長を阻害するた
めに、溶液百万部当たり抗生物質0.1ないし100部の濃度
の水性製剤として使用することができる。
めの動物用飼料添加剤として及び消毒薬として使用する
ことができる。例えば該剤は、医学用及び歯科用装置上
の有害な細菌の成長を破壊し且つ阻害するために、又は
工業用の殺細菌剤として、例えば水性ペイント中に及び
製紙工場の軟水中に、及び有害細菌の成長を阻害するた
めに、溶液百万部当たり抗生物質0.1ないし100部の濃度
の水性製剤として使用することができる。
本発明による生成物は単独で、又は多数の製薬学的製
剤の任意のものに活性成分として併用することができ
る。これらの抗生物質及びそれらの対応する塩はカプセ
ル状として、又は錠剤、粉剤又は液状溶液として又は懸
濁剤として又はエリキシル剤として使用することができ
る。それらは経口的に、静脈注射用又は筋肉注射用とし
て投与することができる。
剤の任意のものに活性成分として併用することができ
る。これらの抗生物質及びそれらの対応する塩はカプセ
ル状として、又は錠剤、粉剤又は液状溶液として又は懸
濁剤として又はエリキシル剤として使用することができ
る。それらは経口的に、静脈注射用又は筋肉注射用とし
て投与することができる。
製剤は胃腸管を通って吸収するのに適当な形態で投与
されることが好ましい。経口投与用の錠剤及びカプセル
は服量単位形態であることができ、結合剤、例えばシロ
ップ、アラビア・ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳
糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビ
トール又はグリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又は二酸
化珪素；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、又はラウリル
硫酸ナトリウムのような許容し得る湿潤剤のごとき普通
の薬剤用増量剤を含むことができる。錠剤はそれ自体周
知の方法で被覆することができる。経口用の液状製剤は
水性又は油状懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップ、
エリキシル剤、等の形態であるか、又は使用前に水又は
他の適当な増量剤を用いて復元するための乾燥生成物と
して存在することができる。この種の液状製剤は、懸濁
剤、例えばソルビトール・シロップ、メチルセルロー
ス、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル、又は水素添加された食用
油、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油状エステ
ル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存
剤、例えばｐ−ヒドロ安息香酸メチル又はプロピル或い
はソルビン酸のようなそれ自体既知の添加剤を含むこと
ができる。坐薬はそれ自体既知の坐薬基剤、例えばココ
ア・バター又は他のグリセリドを含んでいる。
されることが好ましい。経口投与用の錠剤及びカプセル
は服量単位形態であることができ、結合剤、例えばシロ
ップ、アラビア・ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳
糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビ
トール又はグリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又は二酸
化珪素；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、又はラウリル
硫酸ナトリウムのような許容し得る湿潤剤のごとき普通
の薬剤用増量剤を含むことができる。錠剤はそれ自体周
知の方法で被覆することができる。経口用の液状製剤は
水性又は油状懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップ、
エリキシル剤、等の形態であるか、又は使用前に水又は
他の適当な増量剤を用いて復元するための乾燥生成物と
して存在することができる。この種の液状製剤は、懸濁
剤、例えばソルビトール・シロップ、メチルセルロー
ス、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル、又は水素添加された食用
油、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油状エステ
ル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存
剤、例えばｐ−ヒドロ安息香酸メチル又はプロピル或い
はソルビン酸のようなそれ自体既知の添加剤を含むこと
ができる。坐薬はそれ自体既知の坐薬基剤、例えばココ
ア・バター又は他のグリセリドを含んでいる。
注射用の製剤はアンプル状の服量単位の形態又は保存
剤を添加した数回分の服量を含む容器入りの形態である
ことができる。製剤は油状又は水性増量剤中の懸濁物、
溶液又は乳化液の形態であることができ、懸濁剤、安定
剤及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含むことがで
きる。これと対照的に、活性成分が使用前に適当な増量
剤、例えば滅菌した発熱源を含まない水を用いて復元す
るために粉末状であってもよい。
剤を添加した数回分の服量を含む容器入りの形態である
ことができる。製剤は油状又は水性増量剤中の懸濁物、
溶液又は乳化液の形態であることができ、懸濁剤、安定
剤及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含むことがで
きる。これと対照的に、活性成分が使用前に適当な増量
剤、例えば滅菌した発熱源を含まない水を用いて復元す
るために粉末状であってもよい。
製剤は又鼻及び咽喉又は器官支組織の粘膜を通って吸
収するのに適当な形態であることができ、粉末状又は液
状噴霧剤又は吸入剤、咽喉塗布剤としてのトローチ剤
（sucking sweet）等の形態であることが好都合であ
る。目及び耳への投薬には液状又は半固体状の個々のカ
プセルの形態の製剤であることができ、又は滴剤等とし
て使用することができる。局所的施薬は軟膏、クリー
ム、ローション剤、塗布剤、粉末等として疎水性又は親
水性賦形剤中に存在するか又は調剤することができる。
収するのに適当な形態であることができ、粉末状又は液
状噴霧剤又は吸入剤、咽喉塗布剤としてのトローチ剤
（sucking sweet）等の形態であることが好都合であ
る。目及び耳への投薬には液状又は半固体状の個々のカ
プセルの形態の製剤であることができ、又は滴剤等とし
て使用することができる。局所的施薬は軟膏、クリー
ム、ローション剤、塗布剤、粉末等として疎水性又は親
水性賦形剤中に存在するか又は調剤することができる。
本発明による製剤は増量剤以外に、安定剤、結合剤、
酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、粘度調節剤、又
は芳香剤等の他の成分を含むことができる。更に、製剤
はより広い抗菌的活性範囲が得られるように他の活性成
分を含むことができる。
酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、粘度調節剤、又
は芳香剤等の他の成分を含むことができる。更に、製剤
はより広い抗菌的活性範囲が得られるように他の活性成
分を含むことができる。
獣医用製剤としては、本製剤は例えば長期的に作用す
る又は迅速に放出する基剤中の乳房内製剤として調剤す
ることができる。
る又は迅速に放出する基剤中の乳房内製剤として調剤す
ることができる。
投薬すべき薬量は処置される被検者の状態及び宿主の
体重、及び投薬の方法及び頻度に大きく依存する。一般
の感染には非経口的投薬が好適であり、腸内感染には経
口的投薬が好ましい。一般に毎日の経口服量は、一日に
一回又は数回の投薬の場合、被検者の体重1kg当たり薬1
5ないし約600mgの活性成分を含む。成人の好適な一日の
服用量は、体重1kg当たり約40ないし120mgの活性成分の
範囲である。
体重、及び投薬の方法及び頻度に大きく依存する。一般
の感染には非経口的投薬が好適であり、腸内感染には経
口的投薬が好ましい。一般に毎日の経口服量は、一日に
一回又は数回の投薬の場合、被検者の体重1kg当たり薬1
5ないし約600mgの活性成分を含む。成人の好適な一日の
服用量は、体重1kg当たり約40ないし120mgの活性成分の
範囲である。
本発明による製剤は各種の単位服量形態として、例え
ば経口的に摂取できる固体状又は液状服量形態で投薬す
ることができる。製剤は固体状又は液状形態のいずれに
おいても、単位服量当たり0.1ないし99％の活性物質を
含んでいる。製剤は一般に15ないし約1500mgの活性成分
を含んでいるが、一般には約250ないし1000mgの範囲の
服用量を投与することが好ましい。非経口的投薬の場合
は、単位服量は通常滅菌水溶液中の純粋化合物である
か、又は溶解できる可溶性粉末の形態を為している。
ば経口的に摂取できる固体状又は液状服量形態で投薬す
ることができる。製剤は固体状又は液状形態のいずれに
おいても、単位服量当たり0.1ないし99％の活性物質を
含んでいる。製剤は一般に15ないし約1500mgの活性成分
を含んでいるが、一般には約250ないし1000mgの範囲の
服用量を投与することが好ましい。非経口的投薬の場合
は、単位服量は通常滅菌水溶液中の純粋化合物である
か、又は溶解できる可溶性粉末の形態を為している。
下記の実施例は本発明による生成物、製法、製剤及び
処置方法を例示するものである。
処置方法を例示するものである。
実施例 １ ２−tert−ブチル−１−オキサペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、ｐ−ニトロベンジルエステル及びそのナトリ
ウム塩の製造 工程A1:tert−ブチルチアゼチジン−２−オン 75mlの乾燥THFに溶解した9.689g（75ミリモル）の４
−アセトキシベンチジン−２−オン及び7.76g（86ミリ
モル）のtert−ブチルメルカプタンの溶液を−３℃で撹
拌しつつ、13.13gのジアザビシクロウンデセン（DBU）
を、反応温度が−1.5℃を超えないような速度で35分間
以内に滴加する。混合物を一夜０℃に保存し、次いで室
温で更に1 1/2時間撹拌する。混合物を500mlの塩化メチ
レンで希釈し、100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶剤
を真空蒸発すると、固体状の残渣が得られ、これをトル
エン：酢酸エチル2:1を用い300gのシリカゲル上でクロ
マトグラフにかける。クロマトグラフからの生成物を塩
化メチレン／ヘキサンから再結晶後、融点119-121℃の
純粋な標題化合物が6.5g得られる。
ルボン酸、ｐ−ニトロベンジルエステル及びそのナトリ
ウム塩の製造 工程A1:tert−ブチルチアゼチジン−２−オン 75mlの乾燥THFに溶解した9.689g（75ミリモル）の４
−アセトキシベンチジン−２−オン及び7.76g（86ミリ
モル）のtert−ブチルメルカプタンの溶液を−３℃で撹
拌しつつ、13.13gのジアザビシクロウンデセン（DBU）
を、反応温度が−1.5℃を超えないような速度で35分間
以内に滴加する。混合物を一夜０℃に保存し、次いで室
温で更に1 1/2時間撹拌する。混合物を500mlの塩化メチ
レンで希釈し、100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶剤
を真空蒸発すると、固体状の残渣が得られ、これをトル
エン：酢酸エチル2:1を用い300gのシリカゲル上でクロ
マトグラフにかける。クロマトグラフからの生成物を塩
化メチレン／ヘキサンから再結晶後、融点119-121℃の
純粋な標題化合物が6.5g得られる。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 3410、2955、2905、2865、1770、1460、1410、1370、13
40、1160、970、925cm-1。
40、1160、970、925cm-1。
４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンからtert−
ブチルチアゼチジン−２−オンの製造法の別法 37.5mlのアセトニトリルに溶解した9.3ml（82.5ミリ
モル）のtert−ブチルメルカプタンの溶液に、０℃で4
1.25ml（82.5ミリモル）の2N NaOH水溶液を滴加する。5
6mlのアセトニトリルに溶かした14.32g（95ミリモル）
の４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンの溶液
（温溶液！）を、反応温度が０℃を超えないような速度
で25分間以内に滴加する。滴加の際中間物として生成す
る沈殿は０℃で更に撹拌することにより完全に溶解す
る。次いで混合物を一夜０℃に放置し、トルエン：酢酸
エチル（1:1）を用いてシリカゲルの薄層クロマトグラ
フにかけると原料物質は最早存在しないことを示す。黄
色い反応溶液に500mlの塩化メチレンを添加し、水層を
分別し、再度100mlの塩化メチレンで抽出する。抽出液
を併合して順次各回とも100mlの1N HCl溶液、NaHCO3溶
液で二回、及び希釈NaCl溶液で一回洗浄する。有機相を
MgSO4上で乾燥し、溶剤を真空中で蒸発すると、11.8gの
黄色の結晶性の残渣が得られる。90℃→０℃として160m
lのジブチルエーテルから再結晶すると、融点119-121℃
の純粋な標題化合物が10.3g（86％）得られる。
ブチルチアゼチジン−２−オンの製造法の別法 37.5mlのアセトニトリルに溶解した9.3ml（82.5ミリ
モル）のtert−ブチルメルカプタンの溶液に、０℃で4
1.25ml（82.5ミリモル）の2N NaOH水溶液を滴加する。5
6mlのアセトニトリルに溶かした14.32g（95ミリモル）
の４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンの溶液
（温溶液！）を、反応温度が０℃を超えないような速度
で25分間以内に滴加する。滴加の際中間物として生成す
る沈殿は０℃で更に撹拌することにより完全に溶解す
る。次いで混合物を一夜０℃に放置し、トルエン：酢酸
エチル（1:1）を用いてシリカゲルの薄層クロマトグラ
フにかけると原料物質は最早存在しないことを示す。黄
色い反応溶液に500mlの塩化メチレンを添加し、水層を
分別し、再度100mlの塩化メチレンで抽出する。抽出液
を併合して順次各回とも100mlの1N HCl溶液、NaHCO3溶
液で二回、及び希釈NaCl溶液で一回洗浄する。有機相を
MgSO4上で乾燥し、溶剤を真空中で蒸発すると、11.8gの
黄色の結晶性の残渣が得られる。90℃→０℃として160m
lのジブチルエーテルから再結晶すると、融点119-121℃
の純粋な標題化合物が10.3g（86％）得られる。
工程B:（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジニル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 6mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）に溶か
した1.91g（12ミリモル）のtert−ブチルチアゼチジン
−２−オンの溶液を撹拌しつつ、テトラヒドロフラン
（THF）に溶かしたリチウム−ビストリメチルシリルア
ミドの1N溶液14.4mlを−70℃で滴加し、引き続き混合物
に6mlのDMFに溶かした4.93g（18ミリモル）のブロモ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を滴加し、次いで
混合物を更に30分間−30℃で撹拌する。反応混合物を10
0mlのトルエンで希釈し、各回50mlの水で三回に別けて
洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を
真空中で蒸発すると、4.3gの固体状粗製生成物が得ら
れ、これをトルエン：酢酸エチル（4:1）を用いて120g
のシリカゲル上でクロマトグラフにかける。精製された
生成物（2.6g）を100mlの乾燥イソプロパノールから再
結晶する。融点82.5-84℃で収量2.09gである。
チジニル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 6mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）に溶か
した1.91g（12ミリモル）のtert−ブチルチアゼチジン
−２−オンの溶液を撹拌しつつ、テトラヒドロフラン
（THF）に溶かしたリチウム−ビストリメチルシリルア
ミドの1N溶液14.4mlを−70℃で滴加し、引き続き混合物
に6mlのDMFに溶かした4.93g（18ミリモル）のブロモ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を滴加し、次いで
混合物を更に30分間−30℃で撹拌する。反応混合物を10
0mlのトルエンで希釈し、各回50mlの水で三回に別けて
洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を
真空中で蒸発すると、4.3gの固体状粗製生成物が得ら
れ、これをトルエン：酢酸エチル（4:1）を用いて120g
のシリカゲル上でクロマトグラフにかける。精製された
生成物（2.6g）を100mlの乾燥イソプロパノールから再
結晶する。融点82.5-84℃で収量2.09gである。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 2955、1770、1755、1610、1530、1390、1375、1365、13
45、1180、1110、945、915、855、845cm-1。
45、1180、1110、945、915、855、845cm-1。
工程C:2−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−
アゼチジル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸
−ｐ−ニトロベンジルエステル 7mlの乾燥THFに溶かした1059mg（３ミリモル）の（４
−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液に、THF中
のリチウム ビス−トリメチルシリルアミドの新しく調
製した1M溶液6mlを−70℃で滴加し、引き続き1mlのTHF
に溶かした382mgのピヴァロイルクロリド溶液を−70℃
で滴加し、次いで同温度で反応混合物を30分間撹拌し
た。混合物を200mlのトルエンで希釈し、少量の酢酸水
溶液を添加する。有機相を100mlの2N塩酸水溶液、及び
飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で二回洗浄し、MgSO4
を用いて有機相を乾燥し、溶剤を真空中で蒸発すると暗
赤色の油状物が得られる。粗製物をトルエン：酢酸エチ
ル（9:1）を用いて40gのシリカゲル上で精製すると、79
5mgの非結晶性の固体が得られる。
アゼチジル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸
−ｐ−ニトロベンジルエステル 7mlの乾燥THFに溶かした1059mg（３ミリモル）の（４
−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）
−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液に、THF中
のリチウム ビス−トリメチルシリルアミドの新しく調
製した1M溶液6mlを−70℃で滴加し、引き続き1mlのTHF
に溶かした382mgのピヴァロイルクロリド溶液を−70℃
で滴加し、次いで同温度で反応混合物を30分間撹拌し
た。混合物を200mlのトルエンで希釈し、少量の酢酸水
溶液を添加する。有機相を100mlの2N塩酸水溶液、及び
飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で二回洗浄し、MgSO4
を用いて有機相を乾燥し、溶剤を真空中で蒸発すると暗
赤色の油状物が得られる。粗製物をトルエン：酢酸エチ
ル（9:1）を用いて40gのシリカゲル上で精製すると、79
5mgの非結晶性の固体が得られる。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 2970、1770、1760、1715、1610、1530、1370、1350、13
15、1180、995、845cm-1。
15、1180、995、845cm-1。
工程D1:2−（４−クロロ−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニ
トロベンジルエステル 20mlの乾燥塩化メチレンに溶かした439mg（1.0ミリモ
ル）の２−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−
アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を−50℃に冷却
し、1.6mlの四塩化炭素中の166mgの塩素の溶液を添加す
る。混合物を−50℃で30分間撹拌した後、溶剤を真空蒸
発し、残渣を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶する
と、標題化合物のジアステレオマーの6:4混合物である
生成物（348mg）が結晶性固体として得られる。
ル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニ
トロベンジルエステル 20mlの乾燥塩化メチレンに溶かした439mg（1.0ミリモ
ル）の２−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−
アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を−50℃に冷却
し、1.6mlの四塩化炭素中の166mgの塩素の溶液を添加す
る。混合物を−50℃で30分間撹拌した後、溶剤を真空蒸
発し、残渣を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶する
と、標題化合物のジアステレオマーの6:4混合物である
生成物（348mg）が結晶性固体として得られる。
融点96-100.5℃、分解、1 H‐NMR（CD3CN）： δ＝1.04（ｓ、〜5.4H、ｔ−ブチル Ｉ）、1.21（ｓ、
〜3.6H、ｔ−ブチル II）、3.05-3.86（ｍ、1H、３′
‐Ｈ）、5.29（ｓ、2H、‐O-CH2‐Ar）、5.52（ｓ、〜
0.6H、2-H、Ｉ）、5.71（ｓ、〜0.4、2-H、II）5.84（d
d、Ｊ＝2Hz、Ｊ＝4Hz〜0.6H、４′‐Ｈ、Ｉ）、5.98（d
d、Ｊ＝2Hz、Ｊ＝4Hz、〜0.4H、４′‐Ｈ、II）、7.51
（ｄ、Ｊ＝9Hz、〜0.8H、Ar-H、II）、7.55（ｄ、Ｊ＝9
Hz、〜1.2H、Ar-H、Ｉ）、8.19（ｄ、Ｊ＝9Hz、2H、Ar-
H、Ｉ及びII）。
〜3.6H、ｔ−ブチル II）、3.05-3.86（ｍ、1H、３′
‐Ｈ）、5.29（ｓ、2H、‐O-CH2‐Ar）、5.52（ｓ、〜
0.6H、2-H、Ｉ）、5.71（ｓ、〜0.4、2-H、II）5.84（d
d、Ｊ＝2Hz、Ｊ＝4Hz〜0.6H、４′‐Ｈ、Ｉ）、5.98（d
d、Ｊ＝2Hz、Ｊ＝4Hz、〜0.4H、４′‐Ｈ、II）、7.51
（ｄ、Ｊ＝9Hz、〜0.8H、Ar-H、II）、7.55（ｄ、Ｊ＝9
Hz、〜1.2H、Ar-H、Ｉ）、8.19（ｄ、Ｊ＝9Hz、2H、Ar-
H、Ｉ及びII）。
工程D2:3−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル ２−（クロロ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,
4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステルのジアステレオマー混合物（348mg、0.91
ミリモル）を乾燥THF（10ml）に溶解し、tert−ブタノ
ールに溶解したカリウム−tert−ブトキシドの新しく調
製した1M溶液0.91mlを０℃で添加し、反応混合物を０℃
で15分間撹拌した。混合物を150mlのベンゼンで希釈
し、各回ともpH＝７の0.5モル燐酸塩緩衝液50mlを用い
て３回洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶剤
を真空蒸発すると淡黄色の固体が得られ、これをベンゼ
ン：酢酸エチル97:3を用いて9gのシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけると、237mgの生成物が得られる。塩化
メチレン／ヘキサンから再結晶すると、融点142-144℃
の淡黄色の結晶200mgが得られる。1 H‐NMR（CD3CN）： δ＝1.29（ｓ、9H、tert−ブチル）、3.40（dd、Ｊ＝H
z、Ｊ＝1Hz、1H、6-Hトランス）、3.79（dd、Ｊ＝17H
z、Ｊ＝2.5Hz、1H、6-Hシス）、5.16（ｄ、Ｊ＝14Hz、1
H、‐O-CH2‐Ar）、5.42（ｄ、Ｊ＝14Hz、1H、‐O-CH2
‐Ar）、5.85（dd、Ｊ＝2.5Hz、Ｊ＝1Hz、1H、5-H）、
7.61（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H、Ar-H）、8.17（ｄ、Ｊ＝8.5
Hz、2H、Ar-H）、 塩化メチレン中のIRスペクトル： 2955、1804、1715、1610、1585、1525、1350、1315、12
00、1165、1145、1120、1080、1040、1025、1015、88
5、855、840cm-1。
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル ２−（クロロ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,
4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステルのジアステレオマー混合物（348mg、0.91
ミリモル）を乾燥THF（10ml）に溶解し、tert−ブタノ
ールに溶解したカリウム−tert−ブトキシドの新しく調
製した1M溶液0.91mlを０℃で添加し、反応混合物を０℃
で15分間撹拌した。混合物を150mlのベンゼンで希釈
し、各回ともpH＝７の0.5モル燐酸塩緩衝液50mlを用い
て３回洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥し、そして溶剤
を真空蒸発すると淡黄色の固体が得られ、これをベンゼ
ン：酢酸エチル97:3を用いて9gのシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけると、237mgの生成物が得られる。塩化
メチレン／ヘキサンから再結晶すると、融点142-144℃
の淡黄色の結晶200mgが得られる。1 H‐NMR（CD3CN）： δ＝1.29（ｓ、9H、tert−ブチル）、3.40（dd、Ｊ＝H
z、Ｊ＝1Hz、1H、6-Hトランス）、3.79（dd、Ｊ＝17H
z、Ｊ＝2.5Hz、1H、6-Hシス）、5.16（ｄ、Ｊ＝14Hz、1
H、‐O-CH2‐Ar）、5.42（ｄ、Ｊ＝14Hz、1H、‐O-CH2
‐Ar）、5.85（dd、Ｊ＝2.5Hz、Ｊ＝1Hz、1H、5-H）、
7.61（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H、Ar-H）、8.17（ｄ、Ｊ＝8.5
Hz、2H、Ar-H）、 塩化メチレン中のIRスペクトル： 2955、1804、1715、1610、1585、1525、1350、1315、12
00、1165、1145、1120、1080、1040、1025、1015、88
5、855、840cm-1。
ジオキサン中のUVスペクトル： λmax＝277nm（ε＝15340）。
工程E:3−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸、ナトリウム塩 水素雰囲気中に置いた30mgの木炭担持パラジウム（10
％）、2mlの酢酸エチル及び4.7mg（56μモル）の炭酸水
素ナトリウムの1ml水溶液の０℃に冷却された混合物中
に、1mlの酢酸エチルに溶解した17.3mg（50μモル）の
３−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を隔膜を通して注
射器を用いて注入し、混合物を水素化する。20分間以内
に理論量（4.6ml）より幾分か多い5.4mlの水素が消費さ
れる。冷却しながら、多相混合物を濾過し、冷却した
（０℃）濾過を各回3mlの酢酸エチルを用いて二回洗浄
する。水溶液を高真空中で直ちに凍結乾燥すると8.8mg
の白色固体が得られる。
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸、ナトリウム塩 水素雰囲気中に置いた30mgの木炭担持パラジウム（10
％）、2mlの酢酸エチル及び4.7mg（56μモル）の炭酸水
素ナトリウムの1ml水溶液の０℃に冷却された混合物中
に、1mlの酢酸エチルに溶解した17.3mg（50μモル）の
３−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を隔膜を通して注
射器を用いて注入し、混合物を水素化する。20分間以内
に理論量（4.6ml）より幾分か多い5.4mlの水素が消費さ
れる。冷却しながら、多相混合物を濾過し、冷却した
（０℃）濾過を各回3mlの酢酸エチルを用いて二回洗浄
する。水溶液を高真空中で直ちに凍結乾燥すると8.8mg
の白色固体が得られる。
UVスペクトル（H2O）： λmax＝269nm（ε＝5800）。
D2O中の360MHz-1H‐NMRスペクトル： δ＝1.23（ｓ、9H、tert−ブチル）、3.43（dd、Ｊ＝18
Hz、Ｊ＝1Hz、1H、6-Hトランス）、3.72（dd、Ｊ＝18H
z、Ｊ＝2.5Hz、1H、6-Hシス）、5.82（ｓ、1H、5-H）。
Hz、Ｊ＝1Hz、1H、6-Hトランス）、3.72（dd、Ｊ＝18H
z、Ｊ＝2.5Hz、1H、6-Hシス）、5.82（ｓ、1H、5-H）。
実施例 ２ ２−tert−ブチル−６−メチル−１−オキサペン−２−
エム−３−カルボン酸、ｐ−ニトロベンジルエステル及
びそのナトリウム塩の製造法 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、４−アセトキシ−３−メチルアゼチジン−２−オン
から出発して、工程A1、Ｂ及びＣを経由して２−（４−
tert−ブチルチオ−３−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−
ｐ−ニトロベンジルエステル を非結晶性の固体として得る。
エム−３−カルボン酸、ｐ−ニトロベンジルエステル及
びそのナトリウム塩の製造法 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、４−アセトキシ−３−メチルアゼチジン−２−オン
から出発して、工程A1、Ｂ及びＣを経由して２−（４−
tert−ブチルチオ−３−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−
ｐ−ニトロベンジルエステル を非結晶性の固体として得る。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 2955、1765、1760、1720、1610、1525、1460、1380、13
65、1350、1315、1205、1180、1120、1050、855、840cm
-1。
65、1350、1315、1205、1180、1120、1050、855、840cm
-1。
エタノール中のUVスペクトル： λmax＝264nm（ε＝10160）。
工程D1:2−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１
−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、２−（４−tert−ブチルチオ−３−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキ
ソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルから出発し
て、標題化合物（工程D1）が非結晶性固体（二種のジア
ステレオマーの混合物）として得られる。
−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、２−（４−tert−ブチルチオ−３−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキ
ソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルから出発し
て、標題化合物（工程D1）が非結晶性固体（二種のジア
ステレオマーの混合物）として得られる。
CD3CN中のNMRスペクトル： δ＝1.19、1.21及び1.32（３信号、12H）3.59-3.98（m1
H）、5.30（ｓ、2H）、5.50（ｓ、〜0.25H）、5.70
（ｓ、〜0.75H）、5.94（ｄ、Ｊ＝5Hz、〜0.25H）、6.0
9（ｄ、Ｊ＝5Hz、〜0.75H）、7.43-7.64（ｍ、2Hz）、
8.17（ｄ、Ｊ＝9Hz、2H）。
H）、5.30（ｓ、2H）、5.50（ｓ、〜0.25H）、5.70
（ｓ、〜0.75H）、5.94（ｄ、Ｊ＝5Hz、〜0.25H）、6.0
9（ｄ、Ｊ＝5Hz、〜0.75H）、7.43-7.64（ｍ、2Hz）、
8.17（ｄ、Ｊ＝9Hz、2H）。
工程D2:2−tert−ブチル−６−メチル−１−オキサペン
−２−エム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル（３−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル） 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、２−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステルから出発して、標題化
合物が非結晶性固体（シス−トランス異性体の混合物）
として得られた。
−２−エム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル（３−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル） 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、２−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステルから出発して、標題化
合物が非結晶性固体（シス−トランス異性体の混合物）
として得られた。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2965、1800、1715、1585、1525、1345、1310、1165、11
40、1085、1025、1015、935、850cm-1。
40、1085、1025、1015、935、850cm-1。
ジオキサン中のUVスペクトル： λmax＝277nm（ε＝15200）。
工程E:3−tert−ブチル−６−メチル−７−オキソ−４
−オキサ−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、３−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルから出発して標題化
合物を白色固体（凍結乾燥物）として得た。
−オキサ−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、３−tert−ブチル−７−オキソ−４−オキサ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルから出発して標題化
合物を白色固体（凍結乾燥物）として得た。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝260nm（ε＝5800）。
D2O中の1H‐NMRスペクトル： 1.24及び1.27（2s、9H9、1.38（ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、3.67
（ｑ、Ｊ＝7.5Hz、〜0.5H、トランス）、3.96（dq、Ｊ
＝7.5Hz、Ｊ＝3Hz、〜0.5H、シス）、5.55（ｓ、〜0.5
H、トランス）、5.80（ｄ、Ｊ＝3Hz、〜0.5Hz、シ
ス）。
（ｑ、Ｊ＝7.5Hz、〜0.5H、トランス）、3.96（dq、Ｊ
＝7.5Hz、Ｊ＝3Hz、〜0.5H、シス）、5.55（ｓ、〜0.5
H、トランス）、5.80（ｄ、Ｊ＝3Hz、〜0.5Hz、シ
ス）。
実施例 ３ ２−tert−ブチル−6,6−ジメチル−１−オキサペン−
２−エム−３−カルボン酸、ｐ−ニトロベンジルエステ
ル及びそのナトリウム塩の製造法 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、４−アセトキシ−3,3−ジメチルアゼチジン−２−
オンから出発してA1、Ｂ及びＣを経由して２−（４−te
rt−ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸
−ｐ−ニトロベンジルエステル を塩化メチレン／ヘキサンから融点87.5-90.5℃の結晶
性固体（二種のジアステレオマーの混合物として得た。
２−エム−３−カルボン酸、ｐ−ニトロベンジルエステ
ル及びそのナトリウム塩の製造法 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、４−アセトキシ−3,3−ジメチルアゼチジン−２−
オンから出発してA1、Ｂ及びＣを経由して２−（４−te
rt−ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸
−ｐ−ニトロベンジルエステル を塩化メチレン／ヘキサンから融点87.5-90.5℃の結晶
性固体（二種のジアステレオマーの混合物として得た。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 2955、2865、1765、1755、1715、1610、1525、1460、13
90、1370、1350、1315、1185、1135、1105、995、850cm
-1。
90、1370、1350、1315、1185、1135、1105、995、850cm
-1。
エタノール中のUVスペクトル： λmax＝264.5nm（ε＝10930）。
工程D:3−tert−ブチル−6,6−ジメチル−７−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 460mlの乾燥ジメトキシエタンに溶かした930mg（2.0
ミリモル）の２−（４−tert−ブチルチオ−3,3−ジメ
チル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチ
ル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの溶液を1046mg（5.0ミリモル）の黄色酸化水銀（I
I）及び1358mg（5.0ミリモル）の塩化水銀（II）と共に
激しく撹拌し、混合物を３時間還流した。冷却後、セラ
イトを通して黄色い溶液を濾過し、約十分の一の容積ま
で濃縮した。混合物を500mlのベンゼンで希釈し、２日
間０℃に放置し、生じた無色の結晶を濾別し、得られた
透明な溶液を250mlの飽和塩化ナトリウム溶液、pH7の0.
5モルの燐酸塩緩衝液250ml及び250mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相
を乾燥し、溶液を50mlに濃縮し、０℃で放置し、再度沈
降する少量の沈殿を濾別し、溶剤を真空中で蒸発すると
黄色い、僅かに濁った油状物が得られる。ベンゼン：酢
酸エチル（7:1）を用いて25gのフロリジル上で粗製物を
クロマトグラフにかけると、560mgの純粋な標題化合物
が得られた。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶後、融
点は119-120.5℃であった。
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 460mlの乾燥ジメトキシエタンに溶かした930mg（2.0
ミリモル）の２−（４−tert−ブチルチオ−3,3−ジメ
チル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチ
ル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの溶液を1046mg（5.0ミリモル）の黄色酸化水銀（I
I）及び1358mg（5.0ミリモル）の塩化水銀（II）と共に
激しく撹拌し、混合物を３時間還流した。冷却後、セラ
イトを通して黄色い溶液を濾過し、約十分の一の容積ま
で濃縮した。混合物を500mlのベンゼンで希釈し、２日
間０℃に放置し、生じた無色の結晶を濾別し、得られた
透明な溶液を250mlの飽和塩化ナトリウム溶液、pH7の0.
5モルの燐酸塩緩衝液250ml及び250mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相
を乾燥し、溶液を50mlに濃縮し、０℃で放置し、再度沈
降する少量の沈殿を濾別し、溶剤を真空中で蒸発すると
黄色い、僅かに濁った油状物が得られる。ベンゼン：酢
酸エチル（7:1）を用いて25gのフロリジル上で粗製物を
クロマトグラフにかけると、560mgの純粋な標題化合物
が得られた。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶後、融
点は119-120.5℃であった。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 2935、2870、1797、1715、1610、1585、1525、1460、13
50、1315、1155、1140、1085、1010、850cm-1。
50、1315、1155、1140、1085、1010、850cm-1。
ジオキサン中のUVスペクトル： λmax＝278nm（ε＝14980）。
質量スペクトル（20eV、80℃）:374M+。この物質につい
てＸ線構造解析が行なわれ、構造が画定された。
てＸ線構造解析が行なわれ、構造が画定された。
工程E:3−tert−ブチル−6,6−ジメチル−７−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、３−tert−ブチル−6,6−ジメチル−７−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルか
ら出発して、標題化合物を淡黄色固体（凍結乾燥物）と
して得た。
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、同様な反応条件下
に、３−tert−ブチル−6,6−ジメチル−７−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルか
ら出発して、標題化合物を淡黄色固体（凍結乾燥物）と
して得た。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝261nm。
D2O中のNMRスペクトル： 1.23（ｓ、9H）、1.26（ｓ、3H）、1.39（ｓ、3H）、5.
50（ｓ、1H）。
50（ｓ、1H）。
実施例 ４ ２−（２−クロロ−1,1−ジメチルエチル）−6,6−ジメ
チル−１−オキサペン−２−エム−２−カルボン酸、ｐ
−ニトロベンジルエステル及びそのナトリウム塩の製造
法 実施例３に記載された方法に従い、同じ反応条件を用
い、且つ４−アセトキシ−ジメチルアゼチジン−２−オ
ンから出発し、工程Ｃにおいてクロロピヴァロイルクロ
リドを使用し、工程A1、Ｂ、Ｃ及びＤを経由して、下記
化合物 を非結晶性固体として得た。
チル−１−オキサペン−２−エム−２−カルボン酸、ｐ
−ニトロベンジルエステル及びそのナトリウム塩の製造
法 実施例３に記載された方法に従い、同じ反応条件を用
い、且つ４−アセトキシ−ジメチルアゼチジン−２−オ
ンから出発し、工程Ｃにおいてクロロピヴァロイルクロ
リドを使用し、工程A1、Ｂ、Ｃ及びＤを経由して、下記
化合物 を非結晶性固体として得た。
塩化メチレン中のIRスペクトル： 2930、2875、1803、1710、1590、1525、1460、1370、13
50、1315、1255、1160、1130、1115、1090、1010、99
0、920、850cm-1。
50、1315、1255、1160、1130、1115、1090、1010、99
0、920、850cm-1。
工程E:3−（２−クロロ−1,1−ジメチルエチル）−6,6
−ジメチル−７−オキソ−４−オキサソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナ
トリウム塩 実施例３に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後非結晶性無色の固体状として60％の収率で得た。
−ジメチル−７−オキソ−４−オキサソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナ
トリウム塩 実施例３に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後非結晶性無色の固体状として60％の収率で得た。
D2O中のNMRスペクトル： δ＝1.27、1.30、1.33及び1.39（4s、12H）、3.74
（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、4.05（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、5.
52（ｓ、1H）。
（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、4.05（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、5.
52（ｓ、1H）。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝265nm（ε＝5800）。
実施例 ５ 6,6−ジメチル−３−（１−メチル−１−フェニルエチ
ル）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、そのナトリ
ウム塩及びそのｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び２−メチ
ル−２−フェニルプロピオン酸クロリドから出発して
Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ−ニトロベンジ
ルエステル）を非結晶性の僅かに黄色い固体として得
た。
ル）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、そのナトリ
ウム塩及びそのｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び２−メチ
ル−２−フェニルプロピオン酸クロリドから出発して
Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ−ニトロベンジ
ルエステル）を非結晶性の僅かに黄色い固体として得
た。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2875、1800、1720、1600、1525、1350、1320、11
45、1085、1075cm-1。
45、1085、1075cm-1。
工程E:6,6−ジメチル−３−（１−メチル−１−フェニ
ルエチル）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナト
リウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後無色の固体状として50％の収率で得た。
ルエチル）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナト
リウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後無色の固体状として50％の収率で得た。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝263nm（ε＝5600）。
実施例 ６ 6,6−ジメチル−３−（1,1−ジフェニルエチル）−７−
オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸、そのナトリウム塩及び
そのｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び2,2−ジ
フェニルプロピオン酸クロリドから出発してＣ、D1及び
D2を経由して、標題化合物（ｐ−ニトロベンジルエステ
ル）を無色の固体として得た。
オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸、そのナトリウム塩及び
そのｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び2,2−ジ
フェニルプロピオン酸クロリドから出発してＣ、D1及び
D2を経由して、標題化合物（ｐ−ニトロベンジルエステ
ル）を無色の固体として得た。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2875、1805、1725、1600、1525、1350、1315、11
50、1085、1075cm-1。
50、1085、1075cm-1。
工程E:6,6−ジメチル−３−（1,1−ジフェニルエチル）
−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後無色の固体状として63％の収率で得た。
−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後無色の固体状として63％の収率で得た。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝265nm（ε＝6000）。
実施例 ７ 6,6−ジメチル−３−［１−メチル−１−（２−チエニ
ル）エチル］−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、そ
のナトリウム塩及びそのｐ−ニトロベンジルエステルの
製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び２−メチ
ル−２−チエニルプロピオン酸クロリドから出発して工
程Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ−ニトロベン
ジルエステル）を僅かに黄色い固体として得た。
ル）エチル］−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、そ
のナトリウム塩及びそのｐ−ニトロベンジルエステルの
製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び２−メチ
ル−２−チエニルプロピオン酸クロリドから出発して工
程Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ−ニトロベン
ジルエステル）を僅かに黄色い固体として得た。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、1795、1715、1590、1520、1350、1310、1140、10
80cm-1。
80cm-1。
工程E:6,6−ジメチル−３−［１−メチル−１−（２−
チエニル）エチル］−７−オキソ−４−オキサ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後無色の非結晶状の固体として70％の収率で得た。
チエニル）エチル］−７−オキソ−４−オキサ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、標題化合物を凍結乾
燥後無色の非結晶状の固体として70％の収率で得た。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝270nm（ε＝6500）。
実施例 ８ ３−（２−アミノ−1,1−ジメチルエチル）−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸の製造法 工程C:2−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１
−アゼチジニル）−５−クロロ−4,4−ジメチル−３−
オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 1.06g（３ミリモル）の２−（４−tert−ブチルチオ
−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニル）−酢酸
−ｐ−ニトロベンジルエステル、及び410μｌ（3.17ミ
リモル）のクロロピヴァロイルクロリドを38mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かした混合物を−70℃で撹拌しつ
つ、THFに溶かしたリチウムビス（トリメチルイシリル
アミド）の1M溶液6mlを徐々に滴加し、混合物を更に30
分間−70℃で撹拌する。反応混合物を250mlのトルエン
で希釈し、10mlの2N HCl水溶液及び100mlの飽和NaCl溶
液を添加する。相分離後、有機相を再度100mlの飽和NaC
l溶液で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶剤
をロータリ・エヴァポレーターにより真空中で除去す
る。非結晶性の残渣をトルエン：酢酸エチル（19:1）を
用いて46gのシリカゲル上でクロマトグラフにかける
と、980mgの非結晶性の標題化合物が得られる。
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸の製造法 工程C:2−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１
−アゼチジニル）−５−クロロ−4,4−ジメチル−３−
オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 1.06g（３ミリモル）の２−（４−tert−ブチルチオ
−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニル）−酢酸
−ｐ−ニトロベンジルエステル、及び410μｌ（3.17ミ
リモル）のクロロピヴァロイルクロリドを38mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かした混合物を−70℃で撹拌しつ
つ、THFに溶かしたリチウムビス（トリメチルイシリル
アミド）の1M溶液6mlを徐々に滴加し、混合物を更に30
分間−70℃で撹拌する。反応混合物を250mlのトルエン
で希釈し、10mlの2N HCl水溶液及び100mlの飽和NaCl溶
液を添加する。相分離後、有機相を再度100mlの飽和NaC
l溶液で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶剤
をロータリ・エヴァポレーターにより真空中で除去す
る。非結晶性の残渣をトルエン：酢酸エチル（19:1）を
用いて46gのシリカゲル上でクロマトグラフにかける
と、980mgの非結晶性の標題化合物が得られる。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、1770、1760、1725、1615、1530、1465、1370、12
50、1215、1190、1110、1040、1000、847cm-1。
50、1215、1190、1110、1040、1000、847cm-1。
R3基の転換;5−アジド−２−（４−tert−ブチルチオ−
２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３
−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 0.3mlのDMFに溶かした236mg（0.5ミリモル）の２−
（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）−５−クロロ−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び200mg（1.04ミ
リモル）のトリトンＢ−アジドの混合物を室温で20時間
撹拌し、次いでトルエンで希釈し水で二回洗浄する。水
相を少量のトルエンで抽出し、有機相を併合してMgSO4
上で乾燥する。濾過後、残渣を真空中で蒸発すると290m
gの無色の残渣が得られる。
２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３
−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 0.3mlのDMFに溶かした236mg（0.5ミリモル）の２−
（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル）−５−クロロ−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び200mg（1.04ミ
リモル）のトリトンＢ−アジドの混合物を室温で20時間
撹拌し、次いでトルエンで希釈し水で二回洗浄する。水
相を少量のトルエンで抽出し、有機相を併合してMgSO4
上で乾燥する。濾過後、残渣を真空中で蒸発すると290m
gの無色の残渣が得られる。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2860、2110、1775、1755、1720、1610、1530、13
50、1180、1120、850cm-1。
50、1180、1120、850cm-1。
工程D1:5−アジド−２−（４−クロロ−２−オキソ−１
−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 9mlの塩化メチレンに溶かした110mgの５−アジド−２
−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−
ニトロベンジルエステルの溶液に、四塩化炭素中に塩素
を1.14g/10ml含む溶液286μｌを−60℃で添加し、引き
続き混合物を−60℃で２時間撹拌する。反応溶液をロー
タリ・エヴァポレーター中で蒸発すると、119mgの黄色
油状物が得られる。
−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 9mlの塩化メチレンに溶かした110mgの５−アジド−２
−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−
ニトロベンジルエステルの溶液に、四塩化炭素中に塩素
を1.14g/10ml含む溶液286μｌを−60℃で添加し、引き
続き混合物を−60℃で２時間撹拌する。反応溶液をロー
タリ・エヴァポレーター中で蒸発すると、119mgの黄色
油状物が得られる。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2860、2105、1780、1755、1720、1610、1530、13
50、1190cm-1。
50、1190cm-1。
工程D2:3−（２−アジド−1,1−ジメチル）−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ル 4.5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした107mg（0.
23ミリモル）の５−アジド−２−（４−クロロ−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキ
ソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液に、
tert−ブタノールに溶かしたカリウムtert−ブトキシド
の0.75Mの溶液313μｌを−30℃で添加し、溶液を30分間
−30℃で撹拌する。次いで反応混合物を20mlの酢酸エチ
ルで希釈し、10mlの水及び10mlのNaCl溶液で洗浄する。
水相を10mlの酢酸エチルで抽出し、有機相を併合してMg
SO4上で乾燥し、濾過し、次いで真空中で乾燥する。105
mgの黄色残渣が得られ、これを塩化メチレン／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化する。融点81-82℃で、収量
は61mgである。
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ル 4.5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした107mg（0.
23ミリモル）の５−アジド−２−（４−クロロ−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−３−オキ
ソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液に、
tert−ブタノールに溶かしたカリウムtert−ブトキシド
の0.75Mの溶液313μｌを−30℃で添加し、溶液を30分間
−30℃で撹拌する。次いで反応混合物を20mlの酢酸エチ
ルで希釈し、10mlの水及び10mlのNaCl溶液で洗浄する。
水相を10mlの酢酸エチルで抽出し、有機相を併合してMg
SO4上で乾燥し、濾過し、次いで真空中で乾燥する。105
mgの黄色残渣が得られ、これを塩化メチレン／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化する。融点81-82℃で、収量
は61mgである。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2950、2860、2110、1810、1720、1590、1530、1370、13
20、1085、1020cm-1。
20、1085、1020cm-1。
工程E:3−（２−アミノ−1,1−ジメチルエチル）−７−
オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸 1mlの酢酸エチル及び0.7mlの水中に入れた60mgのパラ
ジウム担持木炭（10％）の予め水素化された混合物に、
1mlの酢酸エチルに溶かした21mg（0.054ミリモル）の３
−（２−アジド−1,1−ジメチル）−７−オキソ−４−
オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液
を０℃で隔膜を通し注射器で添加する。反応時間20分間
後、5.7mlの水素が吸収された（理論量4.9ml）。反応混
合物を０℃で濾過し、水相を2mlの予め冷却された酢酸
エチルで二回洗浄する。水相は8.96mgの標題化合物を含
んでいる。
オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸 1mlの酢酸エチル及び0.7mlの水中に入れた60mgのパラ
ジウム担持木炭（10％）の予め水素化された混合物に、
1mlの酢酸エチルに溶かした21mg（0.054ミリモル）の３
−（２−アジド−1,1−ジメチル）−７−オキソ−４−
オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液
を０℃で隔膜を通し注射器で添加する。反応時間20分間
後、5.7mlの水素が吸収された（理論量4.9ml）。反応混
合物を０℃で濾過し、水相を2mlの予め冷却された酢酸
エチルで二回洗浄する。水相は8.96mgの標題化合物を含
んでいる。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝270nm（ε＝6500）。
実施例 ９ ３−［1,1−ジメチル−２−（（１−メチル−1,2,3,4−
テトラゾル−５−イル）−チオ）−エチル］−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−カルボン酸、そのナトリウム塩及びｐ−ニト
ロベンジルエステルの製造法 基R3の転換;2−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−
１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−５−［（１−メ
チル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）−チオ］−３
−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 118mg（0.25ミリモル）の２−（４−tert−ブチルチ
オ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−５−クロロ−4,
4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステル及び82mg（0.59ミリモル）の１−メチル−
５−メルカプト−1,2,3,4−テトラゾールのナトリウム
塩の混合物を0.2mlのジメチルホルムアミド中で20時間
室温で撹拌する。トルエン：酢酸エチル（19:1）を用い
て6gのシリカゲルを含むクロマトグラフのカラム上で反
応混合物を直接クロマトグラフにかけると、60mgの純粋
な標題化合物が非結晶性の固体状として得られる。
テトラゾル−５−イル）−チオ）−エチル］−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−カルボン酸、そのナトリウム塩及びｐ−ニト
ロベンジルエステルの製造法 基R3の転換;2−（４−tert−ブチルチオ−２−オキソ−
１−アゼチジニル）−4,4−ジメチル−５−［（１−メ
チル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）−チオ］−３
−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 118mg（0.25ミリモル）の２−（４−tert−ブチルチ
オ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−５−クロロ−4,
4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステル及び82mg（0.59ミリモル）の１−メチル−
５−メルカプト−1,2,3,4−テトラゾールのナトリウム
塩の混合物を0.2mlのジメチルホルムアミド中で20時間
室温で撹拌する。トルエン：酢酸エチル（19:1）を用い
て6gのシリカゲルを含むクロマトグラフのカラム上で反
応混合物を直接クロマトグラフにかけると、60mgの純粋
な標題化合物が非結晶性の固体状として得られる。
工程D1及びD2:3−［1,1−ジメチル−２−（（１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）−チオ）−エチ
ル］−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステル 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,4−
ジメチル−５−［（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾル
−５−イル）−チオ）］−３−オキソペンタン酸−ｐ−
ニトロベンジルエステルから出発して工程D1及びD2を経
由し、トルエン：酢酸エチル（3:1）を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけると、標題化合物が得られ
た。
ル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）−チオ）−エチ
ル］−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸−ｐ−ニトロベン
ジルエステル 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−4,4−
ジメチル−５−［（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾル
−５−イル）−チオ）］−３−オキソペンタン酸−ｐ−
ニトロベンジルエステルから出発して工程D1及びD2を経
由し、トルエン：酢酸エチル（3:1）を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけると、標題化合物が得られ
た。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2860、1810、1720、1590、1525、1350、1320、11
75、1120、1030、1015cm-1。
75、1120、1030、1015cm-1。
工程E:3−［1,1−ジメチル−２−（（１−メチル−1,2,
3,4−テトラゾル−５−イル）−チオ）−エチル］−７
−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、工程Ｅを経由し、標
題化合物が凍結乾燥後白色の固体として得られた。
3,4−テトラゾル−５−イル）−チオ）−エチル］−７
−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、工程Ｅを経由し、標
題化合物が凍結乾燥後白色の固体として得られた。
H2O中のUVスペクトル： 強い端吸収、270nmに吸収の肩（ε＝4000）。
実施例 10 ３−［１−メチル−１−（２−チエニル）−エチル］−
７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−カルボン酸、そのナトリウム塩及び
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び２−メチ
ル−２−チエニルプロピオン酸クロリドから出発して、
工程Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ−ニトロベ
ンジルエステル）が無色の非結晶性の固体として得られ
た。
７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−カルボン酸、そのナトリウム塩及び
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−3,3−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニ
ル）−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステル及び２−メチ
ル−２−チエニルプロピオン酸クロリドから出発して、
工程Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ−ニトロベ
ンジルエステル）が無色の非結晶性の固体として得られ
た。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、1800、1720、1605、1530、1350、1080cm-1。
工程E:3−［１−メチル−１−（２−チエニル）−エチ
ル］−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、純粋な標題化合物が
白色の固体として得られた。
ル］−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、純粋な標題化合物が
白色の固体として得られた。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝270nm（ε＝6500）。
実施例 11 ２−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−７−
オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−カルボン酸、そのナトリウム塩及びその
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−２−オキソアゼチジニル）−酢酸−ｐ−ニ
トロベンジルエステル及びβ−ピヴァロイルクロリドか
ら出発して工程Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ
−ニトロベンジルエステル）が僅かに黄色い、非結晶性
の固体として得られた。
オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−カルボン酸、そのナトリウム塩及びその
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 実施例１に記載された方法に従い、２−（４−tert−
ブチルチオ−２−オキソアゼチジニル）−酢酸−ｐ−ニ
トロベンジルエステル及びβ−ピヴァロイルクロリドか
ら出発して工程Ｃ、D1及びD2を経由し、標題化合物（ｐ
−ニトロベンジルエステル）が僅かに黄色い、非結晶性
の固体として得られた。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2950、2850、1810、1740、1720、1590、1550、1340、10
80cm-1。
80cm-1。
工程E:2−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−
７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、工程Ｅを経由し、標
題化合物が凍結乾燥後非結晶性の白色の固体として70％
の収率で得られた。
７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 実施例１に記載された方法に従い、対応するｐ−ニト
ロベンジルエステルから出発して、工程Ｅを経由し、標
題化合物が凍結乾燥後非結晶性の白色の固体として70％
の収率で得られた。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝270nm（ε＝6300）。
D2O中のNMRスペクトル： δ＝1.25（ｓ、3H）、1.26（ｓ、3H）、2.06（ｓ、3
H）、3.40（dd、Ｊ＝1Hz、Ｊ＝17Hz、2H）、3.72（dd、
Ｊ＝3Hz、Ｊ＝17Hz、2H）、4.23（AB、Ｊ＝17Hz、2
H）、5.80（dd、Ｊ＝1Hz、Ｊ＝3Hz、1H）。
H）、3.40（dd、Ｊ＝1Hz、Ｊ＝17Hz、2H）、3.72（dd、
Ｊ＝3Hz、Ｊ＝17Hz、2H）、4.23（AB、Ｊ＝17Hz、2
H）、5.80（dd、Ｊ＝1Hz、Ｊ＝3Hz、1H）。
実施例 12 ３−tert−ブチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、そのナトリウム塩及
びｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 工程A2:4−メチルチオ−３−［１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−アゼチジン−
２−オン 11mlのアセトニトリル及び11mlのH2Oに溶かした4.48g
（11.1ミリモル）の４−（２−ヒドロキシエチルスルホ
ニル）−３−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）−エチル］−アゼチジン−２−オンの溶液
に1.17g（16.7ミリモル）のメチルメルカプタンのナト
リウム塩を０℃で添加し、混合物を20分間０℃で撹拌す
る。反応混合物を100mlの塩化メチレン及び25mlの水で
希釈し、そして有機相を分別後、水相を各回25mlの塩化
メチレンを用いて３回抽出する。有機相を併合してMgSO
4上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去すると、3.8
0gの標題化合物が僅かに黄色い非結晶性の化合物として
得られる。
−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、そのナトリウム塩及
びｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 工程A2:4−メチルチオ−３−［１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−アゼチジン−
２−オン 11mlのアセトニトリル及び11mlのH2Oに溶かした4.48g
（11.1ミリモル）の４−（２−ヒドロキシエチルスルホ
ニル）−３−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）−エチル］−アゼチジン−２−オンの溶液
に1.17g（16.7ミリモル）のメチルメルカプタンのナト
リウム塩を０℃で添加し、混合物を20分間０℃で撹拌す
る。反応混合物を100mlの塩化メチレン及び25mlの水で
希釈し、そして有機相を分別後、水相を各回25mlの塩化
メチレンを用いて３回抽出する。有機相を併合してMgSO
4上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去すると、3.8
0gの標題化合物が僅かに黄色い非結晶性の化合物として
得られる。
CDCl3中のNMRスペクトル： δ＝1.45（ｄ、Ｊ＝7Hz、3H）、2.12（ｓ、3H）、3.3
（dd、Ｊ＝7Hz、Ｊ＝2Hz）、4.70（ｄ、Ｊ＝2Hz、1
H）、5.12（ｍ、1H）、5.20（ｓ、2H）、6.45（ブロー
ドｓ、1H）、7.50（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H）、8.20（ｄ、
Ｊ＝8.5Hz、2H）。
（dd、Ｊ＝7Hz、Ｊ＝2Hz）、4.70（ｄ、Ｊ＝2Hz、1
H）、5.12（ｍ、1H）、5.20（ｓ、2H）、6.45（ブロー
ドｓ、1H）、7.50（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H）、8.20（ｄ、
Ｊ＝8.5Hz、2H）。
工程B:2−［４−メチルチオ−３−（１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）−エチル）−２−オ
キソアゼチジニル］−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ル 2mlの乾燥テトラヒドロフラン及び2mlの乾燥DMFに溶
かした680mg（２ミリモル）の４−メチルチオ−３−
［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−アゼチジン−２−オン及び602mg（2.2ミリ
モル）のブロモ酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの混
合物を−70℃で撹拌しながら、リチウム−ビス−（トリ
メチルシリル）アミドの1M溶液2.2mlを５分間以内に添
加する。反応混合物を−70℃で30分間撹拌し、30mlの酢
酸エチル及び70mlのトルエンで希釈し、希薄NaCl溶液で
２回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、且つ濾過
し、溶剤を真空中で蒸発する。トルエン：酢酸エチル4:
1を用いて残渣を65gのシリカゲル上でクロマトグラフに
かけ、520mgの黄色油状物を得る。
ベンジルオキシカルボニルオキシ）−エチル）−２−オ
キソアゼチジニル］−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ル 2mlの乾燥テトラヒドロフラン及び2mlの乾燥DMFに溶
かした680mg（２ミリモル）の４−メチルチオ−３−
［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−アゼチジン−２−オン及び602mg（2.2ミリ
モル）のブロモ酢酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの混
合物を−70℃で撹拌しながら、リチウム−ビス−（トリ
メチルシリル）アミドの1M溶液2.2mlを５分間以内に添
加する。反応混合物を−70℃で30分間撹拌し、30mlの酢
酸エチル及び70mlのトルエンで希釈し、希薄NaCl溶液で
２回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、且つ濾過
し、溶剤を真空中で蒸発する。トルエン：酢酸エチル4:
1を用いて残渣を65gのシリカゲル上でクロマトグラフに
かけ、520mgの黄色油状物を得る。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2920、2850、1765、1750、1605、1520、1355、1345c
m-1。
m-1。
工程C:4,4−ジメチル−２−［４−メチルチオ−３−
（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルオキ
シ）−エチル）−２−オキソアゼチジニル］−３−オキ
ソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 6.7mlの乾燥テトラヒドロフラン中の275mg（0.515ミ
リモル）の２−［４−メチルチオ−３−（１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）−エチル）−２
−オキソアゼチジニル］−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル及び67μｌ（0.55ミリモル）のピヴァロイルクロ
リドの混合物を−70℃で撹拌しながら、リチウム−ビス
（トリメチルシリル）アミドの1M溶液1.1mlを５分間以
内に添加し、更に30分間反応混合物を−70℃で撹拌し、
次いで40mlのトルエンで希釈し、30mlの2N HClで、次ぎ
に各回40mlのNaCl溶液を用いて二回洗浄する。有機相を
MgSO4で乾燥し、濾過した後、溶剤を真空中で除去す
る。トルエン：酢酸エチル（9:1）を用いて10gのシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけると、268mgの白色、非
結晶性の固体が得られる。
（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルオキ
シ）−エチル）−２−オキソアゼチジニル］−３−オキ
ソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 6.7mlの乾燥テトラヒドロフラン中の275mg（0.515ミ
リモル）の２−［４−メチルチオ−３−（１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）−エチル）−２
−オキソアゼチジニル］−酢酸−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル及び67μｌ（0.55ミリモル）のピヴァロイルクロ
リドの混合物を−70℃で撹拌しながら、リチウム−ビス
（トリメチルシリル）アミドの1M溶液1.1mlを５分間以
内に添加し、更に30分間反応混合物を−70℃で撹拌し、
次いで40mlのトルエンで希釈し、30mlの2N HClで、次ぎ
に各回40mlのNaCl溶液を用いて二回洗浄する。有機相を
MgSO4で乾燥し、濾過した後、溶剤を真空中で除去す
る。トルエン：酢酸エチル（9:1）を用いて10gのシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけると、268mgの白色、非
結晶性の固体が得られる。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2850、1775、1760、1720、1610、1535、1350c
m-1。
m-1。
工程D1:2−［４−クロロ−３−（１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシ−カルボニルオキシ）−エチル）−２−オキ
ソアゼチジニル］−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 16mlの塩化メチレンに溶解した244mg（0.395ミリモ
ル）の4,4−ジメチル−２−［４−メチルチオ−３−
（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルオキ
シ）−エチル］−２−オキソ−アゼチジニル］−３−オ
キソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液
に、四塩化炭素10ml中に塩素850mgを含む溶液660μｌを
−60℃で添加する。淡黄色の溶液を−60℃で２時間撹拌
し、溶剤を真空中で除去すれば、236mgの無色の非結晶
性の固体が得られる。
ジルオキシ−カルボニルオキシ）−エチル）−２−オキ
ソアゼチジニル］−4,4−ジメチル−３−オキソペンタ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 16mlの塩化メチレンに溶解した244mg（0.395ミリモ
ル）の4,4−ジメチル−２−［４−メチルチオ−３−
（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルオキ
シ）−エチル］−２−オキソ−アゼチジニル］−３−オ
キソペンタン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液
に、四塩化炭素10ml中に塩素850mgを含む溶液660μｌを
−60℃で添加する。淡黄色の溶液を−60℃で２時間撹拌
し、溶剤を真空中で除去すれば、236mgの無色の非結晶
性の固体が得られる。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 2930、2850、1795、1765、1725、1620、1530、1355c
m-1。
m-1。
工程D2:3−tert−ブチル−６−［１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−７−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 7mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした214mgの２−
［４−クロロ−３−（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
−カルボニルオキシ）−エチル）−２−オキソアゼチジ
ニル］−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−
ニトロベンジルエステルの溶液を撹拌しつつ、tert−ブ
タノールに溶かした0.75Mのカリウムtert−ブトキシド4
76μｌを−30℃で添加し、引き続き反応混合物を−30℃
で30分間撹拌する。反応溶液を40mlの酢酸エチルで希釈
し、引き続き40mlの希薄NaCl溶液、及び40mlの飽和NaCl
溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥して濾過し、
次いで溶剤を真空中で蒸発すると、198mgの残渣が得ら
れ、これをトルエン／酢酸エチルを用いて6gのシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけると、183mgの無色の非結
晶性固体（標題化合物）が得られる。
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−７−オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル 7mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした214mgの２−
［４−クロロ−３−（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
−カルボニルオキシ）−エチル）−２−オキソアゼチジ
ニル］−4,4−ジメチル−３−オキソペンタン酸−ｐ−
ニトロベンジルエステルの溶液を撹拌しつつ、tert−ブ
タノールに溶かした0.75Mのカリウムtert−ブトキシド4
76μｌを−30℃で添加し、引き続き反応混合物を−30℃
で30分間撹拌する。反応溶液を40mlの酢酸エチルで希釈
し、引き続き40mlの希薄NaCl溶液、及び40mlの飽和NaCl
溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥して濾過し、
次いで溶剤を真空中で蒸発すると、198mgの残渣が得ら
れ、これをトルエン／酢酸エチルを用いて6gのシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけると、183mgの無色の非結
晶性固体（標題化合物）が得られる。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 3030、2950、1805、1755、1720、1610、1580、1530、13
50、1320、1090cm-1。
50、1320、1090cm-1。
工程E:二つの保護基の同時離脱、３−tert−ブチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−オキサ
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸、ナトリウム塩 1mlの酢酸エチル及び0.7mlのH2O中に入れた84mgのPd/
C（10％）、4.6mgのNaHCO3から成る予め水素処理された
混合物中に、1mlの酢酸エチルに溶かした28mg（0.05ミ
リモル）の３−tert−ブチル−６−［１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの溶液を０℃で隔膜を通して注入し、混合物を０℃で
40分間水素化すると、その間に8.0mlのH2が吸収される
（理論値はH2約8.8ml）。混合物を０℃で濾過し、水相
を更に各回予め冷却された酢酸エチル2mlを用いて二回
洗浄し、次いで高真空中で凍結乾燥すると、11mgの白
色、非結晶性の固体（標題化合物）が得られる。
−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−オキサ
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸、ナトリウム塩 1mlの酢酸エチル及び0.7mlのH2O中に入れた84mgのPd/
C（10％）、4.6mgのNaHCO3から成る予め水素処理された
混合物中に、1mlの酢酸エチルに溶かした28mg（0.05ミ
リモル）の３−tert−ブチル−６−［１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの溶液を０℃で隔膜を通して注入し、混合物を０℃で
40分間水素化すると、その間に8.0mlのH2が吸収される
（理論値はH2約8.8ml）。混合物を０℃で濾過し、水相
を更に各回予め冷却された酢酸エチル2mlを用いて二回
洗浄し、次いで高真空中で凍結乾燥すると、11mgの白
色、非結晶性の固体（標題化合物）が得られる。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝278nm（ε＝5500）。
実施例 13 ３−tert−ブチル−６−ヒドロキシメチル−７−オキソ
−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸及びそのナトリウム塩の製造法 実施例12に記載された方法により、４−（２−ヒドロ
キシエチルスルホニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシ−カルボニルオキシメチル）−アゼチジン−２−オ
ンから出発して、工程A2、Ｂ、Ｃ、D1、D2及びＥを経由
し、標題化合物（Na塩）が白色、非結晶性固体（凍結乾
燥物）として得られた。
−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸及びそのナトリウム塩の製造法 実施例12に記載された方法により、４−（２−ヒドロ
キシエチルスルホニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシ−カルボニルオキシメチル）−アゼチジン−２−オ
ンから出発して、工程A2、Ｂ、Ｃ、D1、D2及びＥを経由
し、標題化合物（Na塩）が白色、非結晶性固体（凍結乾
燥物）として得られた。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝275nm（ε＝5500）。
３−tert−ブチル−６−ヒドロキシメチル−７−オキ
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸のカリウム塩も同様にして製
造された。
ソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸のカリウム塩も同様にして製
造された。
実施例 14 ２−tert−ブチル−６−エチリデン−１−オキサペン−
２−エム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩及びその
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 ４−tert−ブチルチオ−３−エチリデンアゼチジン−
２−オンから出発して、実施例12に記載された試薬及び
反応条件を用い、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びD2を経由して、標
題化合物（ｐ−ニトロベンジルエステル）が得られる
（３−tert−ブチル−６−エチリデン−４−オキサ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル）。
２−エム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩及びその
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造法 ４−tert−ブチルチオ−３−エチリデンアゼチジン−
２−オンから出発して、実施例12に記載された試薬及び
反応条件を用い、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びD2を経由して、標
題化合物（ｐ−ニトロベンジルエステル）が得られる
（３−tert−ブチル−６−エチリデン−４−オキサ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル）。
CH2Cl2中のIRスペクトル： 1800、1720、1585、1525、1345、1310、1165cm-1。
工程E:3−tert−ブチル−６−エチリデン−４−オキサ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 対応するｐ−ニトロベンジルエステルから出発して、
実施例12に記載された反応条件を用い、触媒としてPd担
持Ｃの代わりにPd担持PbCO3を使用して、標題化合物が
４時間の反応時間後に得られた（白色の凍結乾燥物）。
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩 対応するｐ−ニトロベンジルエステルから出発して、
実施例12に記載された反応条件を用い、触媒としてPd担
持Ｃの代わりにPd担持PbCO3を使用して、標題化合物が
４時間の反応時間後に得られた（白色の凍結乾燥物）。
H2O中のUVスペクトル： λmax＝272nm（ε＝5100）。
実施例 15 製薬学的製剤の製造 120mgの３−tert−ブチル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のナトリ
ウム塩を20mgの乳糖及び5mgのステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、145mgの混合物をNo.3ゼラチン カプセル
に入れて、単位服量形態剤が製造される。同様により多
量の活性成分とより少量の乳糖を使用すれば、他の服量
形態剤を製造でき、No.3ゼラチン カプセルに入れるこ
とができる；且つ145mgより多量の成分を混合すること
が必要であれば、もっと大きいカプセル、或いは圧縮さ
れた錠剤及び丸剤をも同様に製造することができる。下
記の例は製薬学的製剤の製造を示している。錠 剤 錠剤、mg ３−tert−ブチル−６−（１−ヒ 125 ドロキシエチル）−７−オキソ− ４−オキサ−１−アザビシクロ ［3.2.0］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸、Na塩 トウモロコシ澱粉、 米国薬局方 6 燐酸二カルシウム 192 乳糖、米国薬局方 190 活性成分を燐酸二カルシウム、乳糖及び約半量のトウ
モロコシ澱粉と混合する。次いで混合物を15％濃度のト
ウモロコシ澱粉ペースト6mgと共に粒状化し、粗く篩別
する。それを45℃で乾燥し、メッシュ幅1.00mmの篩（16
メッシュ篩）を通して再篩別する。トウモロコシ澱粉の
残り分とステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を
圧縮して重量800mg、直径1.27cm（0.5インチ）を有する
錠剤として成形する。
チル）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のナトリ
ウム塩を20mgの乳糖及び5mgのステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、145mgの混合物をNo.3ゼラチン カプセル
に入れて、単位服量形態剤が製造される。同様により多
量の活性成分とより少量の乳糖を使用すれば、他の服量
形態剤を製造でき、No.3ゼラチン カプセルに入れるこ
とができる；且つ145mgより多量の成分を混合すること
が必要であれば、もっと大きいカプセル、或いは圧縮さ
れた錠剤及び丸剤をも同様に製造することができる。下
記の例は製薬学的製剤の製造を示している。錠 剤 錠剤、mg ３−tert−ブチル−６−（１−ヒ 125 ドロキシエチル）−７−オキソ− ４−オキサ−１−アザビシクロ ［3.2.0］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸、Na塩 トウモロコシ澱粉、 米国薬局方 6 燐酸二カルシウム 192 乳糖、米国薬局方 190 活性成分を燐酸二カルシウム、乳糖及び約半量のトウ
モロコシ澱粉と混合する。次いで混合物を15％濃度のト
ウモロコシ澱粉ペースト6mgと共に粒状化し、粗く篩別
する。それを45℃で乾燥し、メッシュ幅1.00mmの篩（16
メッシュ篩）を通して再篩別する。トウモロコシ澱粉の
残り分とステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を
圧縮して重量800mg、直径1.27cm（0.5インチ）を有する
錠剤として成形する。
非経口的溶液 アンプル ３−tert−ブチル−６−（１−ヒ 500mg ドロキシエチル）−７−オキソ− ４−オキサ−１−アザビシクロ ［3.2.0］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸、Na塩 滅菌水 2ml 眼科用液剤 ３−tert−ブチル−６−（１−ヒ 100mg ドロキシエチル）−７−オキソ− ４−オキサ−１−アザビシクロ ［3.2.0］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸、Na塩 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース 5mg 滅菌水で 1ml 耳治療液 ３−tert−ブチル−６−（１−ヒ 100mg ドロキシエチル）−７−オキソ− ４−オキサ−１−アザビシクロ ［3.2.0］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸、Na塩 ベンザルクロリド 0.1mg 滅菌水で 1ml 局所用クリーム又は軟膏 ３−tert−ブチル−６−（１−ヒ 100mg ドロキシエチル）−７−オキソ− ４−オキサ−１−アザビシクロ ［3.2.0］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸、Na塩 ポリエチレングリコール 4000 米国薬局方 400mg ポリエチレングリコール 400 米国薬局方 1.0g 上記の製剤中の活性成分は単独で又は他の生物学的に
活性な成分、例えばリンコマイシン、ペニシリン、スト
レプトマイシン、ノヴォバイオシン、ゲンタマイシン、
ネオマイシン、コリスチン及びカナマイシンのような他
の抗菌剤又はプロベネシドのような他の治療剤と共に混
合することができる。
活性な成分、例えばリンコマイシン、ペニシリン、スト
レプトマイシン、ノヴォバイオシン、ゲンタマイシン、
ネオマイシン、コリスチン及びカナマイシンのような他
の抗菌剤又はプロベネシドのような他の治療剤と共に混
合することができる。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
1.下記構造式 但しR1及びR2は相互に独立に水素又は１ないし10個の炭
素原子を有し、炭素−炭素単結合により分子の残りの部
分に結合している製薬学的に許容し得る基を示し、そし
てR3、R4及びR5は相互に独立に１ないし10個の炭素原子
を有し、炭素−炭素単結合により分子の残りの部分に結
合している製薬学的に許容し得る基を示す、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩、エステル及
びアミド誘導体。
素原子を有し、炭素−炭素単結合により分子の残りの部
分に結合している製薬学的に許容し得る基を示し、そし
てR3、R4及びR5は相互に独立に１ないし10個の炭素原子
を有し、炭素−炭素単結合により分子の残りの部分に結
合している製薬学的に許容し得る基を示す、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩、エステル及
びアミド誘導体。
2.R1及びR2は相互に独立に、水素又は炭素−炭素単結合
により分子の残りの部分に結合している製薬学的に許容
される基を示し、置換されている又は置換されていない
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、
シクロアルキルアルキル、アルケニルシクロアルキル、
シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ア
ラルケニル、アラルキニル、カルボキシル又はシアノ、
但し前記のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基は
１ないし６個の炭素原子を含み、及びシクロアルキル又
はシクロアルケニル残基は３ないし６個の炭素原子を含
み、及びアリル残基は６ないし10個の炭素原子を含む、
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニ
ル、ヘテロアラルキニル、アルキルヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリ
ルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル又はアルキル
ヘテロシクリル但し前記のアルキル、アルケニル又はア
ルキニル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、及びヘ
テロ芳香族又は複素環式残基は単環式又は二環式であ
り、３ないし10個の環形成原子を含み、そのうちの一個
又は多数個は酸素、硫黄及び窒素から成る部類から選択
される、から成る部類から選択され、 但し上に挙げた基の置換基は保護された又は保護され
ていないヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノ
アルコキシ、アミジノアルコキシ、アルコキシ、アシル
オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロシクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキ
シ、チオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アル
キルカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル
チオ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、ア
シルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリールチ
オ、ヒドロキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘテロシ
クリルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイル
チオ、チオカルバモイルチオ又はアルキルチオカルバモ
イルチオ、保護された又は保護されていないアミノ又は
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護
された又は保護されていないオキシミノ又はアルキルア
ミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
シクリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイ
ルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモ
イルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニト
ロ、塩素、臭素、弗素、沃素、アジド、シアノ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミ
ド、スルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、或いは保護された又は保護されていないスルホ、ス
ルホキシ又はカルボキシルであることができ、その場
合、置換基は相互に独立に一回又は数回出現し、それら
のアルキル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、アリ
ール残基は６ないし10個の炭素原子を含み、且つヘテロ
芳香族又は複素環式残基は単環式又は二環式であり、３
ないし10個の環形成原子を含み、そのうちの一個又は多
数個は酸素、硫黄及び窒素から成る部類から選択され
る、ことを特徴とし、及びR3、R4及びR5は相互に独立
に、１ないし10個の炭素原子を有し、炭素−炭素単結合
により分子の残りの部分に結合している製薬学的に許容
される基を示すことを特徴とする上記１に記載の化合
物。
により分子の残りの部分に結合している製薬学的に許容
される基を示し、置換されている又は置換されていない
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、
シクロアルキルアルキル、アルケニルシクロアルキル、
シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ア
ラルケニル、アラルキニル、カルボキシル又はシアノ、
但し前記のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基は
１ないし６個の炭素原子を含み、及びシクロアルキル又
はシクロアルケニル残基は３ないし６個の炭素原子を含
み、及びアリル残基は６ないし10個の炭素原子を含む、
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニ
ル、ヘテロアラルキニル、アルキルヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリ
ルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル又はアルキル
ヘテロシクリル但し前記のアルキル、アルケニル又はア
ルキニル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、及びヘ
テロ芳香族又は複素環式残基は単環式又は二環式であ
り、３ないし10個の環形成原子を含み、そのうちの一個
又は多数個は酸素、硫黄及び窒素から成る部類から選択
される、から成る部類から選択され、 但し上に挙げた基の置換基は保護された又は保護され
ていないヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノ
アルコキシ、アミジノアルコキシ、アルコキシ、アシル
オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロシクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキ
シ、チオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アル
キルカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル
チオ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、ア
シルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリールチ
オ、ヒドロキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘテロシ
クリルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイル
チオ、チオカルバモイルチオ又はアルキルチオカルバモ
イルチオ、保護された又は保護されていないアミノ又は
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護
された又は保護されていないオキシミノ又はアルキルア
ミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
シクリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイ
ルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモ
イルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニト
ロ、塩素、臭素、弗素、沃素、アジド、シアノ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミ
ド、スルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、或いは保護された又は保護されていないスルホ、ス
ルホキシ又はカルボキシルであることができ、その場
合、置換基は相互に独立に一回又は数回出現し、それら
のアルキル残基は１ないし６個の炭素原子を含み、アリ
ール残基は６ないし10個の炭素原子を含み、且つヘテロ
芳香族又は複素環式残基は単環式又は二環式であり、３
ないし10個の環形成原子を含み、そのうちの一個又は多
数個は酸素、硫黄及び窒素から成る部類から選択され
る、ことを特徴とし、及びR3、R4及びR5は相互に独立
に、１ないし10個の炭素原子を有し、炭素−炭素単結合
により分子の残りの部分に結合している製薬学的に許容
される基を示すことを特徴とする上記１に記載の化合
物。
3.R3、R4及びR5が上記の意味を有し、且つR1及びR2が相
互に独立に水素、アルキル、保護された又は保護されて
いないヒドロキシアルキル、或いは保護された又は保護
されていないジヒドロキシアルキルを示し、各々１ない
し６個の炭素原子を有する上記２に記載の化合物。
互に独立に水素、アルキル、保護された又は保護されて
いないヒドロキシアルキル、或いは保護された又は保護
されていないジヒドロキシアルキルを示し、各々１ない
し６個の炭素原子を有する上記２に記載の化合物。
4.R1及びR2が上記３に挙げられた意味を有し、R3及びR4
がメチルを示し、且つR5が下記に表示する基から選択さ
れる上記３に記載の化合物。
がメチルを示し、且つR5が下記に表示する基から選択さ
れる上記３に記載の化合物。
CH2-S-CH3 CH2-S-CH2-CH2-NH2 CH2-CH2-COOH CH2-COOH COOH CH2-CH2-CH2-COOH CH2-OH CH2-CH2-CH2-OH CH2-CH2-CH2-NH-CHO 5.下記式 但しR7は置換された又は置換されていない、分枝した又
は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、該置換基は低級アルキ
ル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキ
シ及びシアノから成る部類から選択され、及びヘテロア
リール又はヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、
窒素及び硫黄から成る部類から選択され、及びエステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護又はマスキング基を示
す、の化合物を、強塩基及び下記一般式 の酸ハロゲン化物と反応させて、下記式 のケトンを得る上記１に記載の化合物の製造方法。
は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、該置換基は低級アルキ
ル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキ
シ及びシアノから成る部類から選択され、及びヘテロア
リール又はヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、
窒素及び硫黄から成る部類から選択され、及びエステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護又はマスキング基を示
す、の化合物を、強塩基及び下記一般式 の酸ハロゲン化物と反応させて、下記式 のケトンを得る上記１に記載の化合物の製造方法。
6.下記式 但しR7は置換された又は置換されていない、分枝した又
は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、該置換基は低級アルキ
ル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキ
シ及びシアノから成る部類から選択され、及びヘテロア
リール又はヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、
窒素及び硫黄から成る部類から選択され、及びエステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護又はマスキング基を示
す、のケトンをハロゲン化剤と反応させて下記式 但しHalは塩素、臭素又は沃素を示す、のケトンを得る
上記１に記載の化合物の製造方法。
は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、該置換基は低級アルキ
ル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキ
シ及びシアノから成る部類から選択され、及びヘテロア
リール又はヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、
窒素及び硫黄から成る部類から選択され、及びエステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護又はマスキング基を示
す、のケトンをハロゲン化剤と反応させて下記式 但しHalは塩素、臭素又は沃素を示す、のケトンを得る
上記１に記載の化合物の製造方法。
7.下記式 但しエステル部の残基R6は製薬学的に許容されるエステ
ル部の残基を示すか又は容易に離脱し得る保護又はマス
キング基を示す、のケトンを塩基と反応させて下記式 の化合物を得る上記１に記載の化合物の製造方法。
ル部の残基を示すか又は容易に離脱し得る保護又はマス
キング基を示す、のケトンを塩基と反応させて下記式 の化合物を得る上記１に記載の化合物の製造方法。
8.下記式 但しR7は置換された又は置換されていない、分枝した又
は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、該置換基は低級アルキ
ル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキ
シ及びシアノから成る部類から選択され、及びヘテロア
リール又はヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、
窒素及び硫黄から成る部類から選択され、及びエステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護又はマスキング基を示
す、のケトンを水銀（II）塩と反応させて下記式 の化合物を得る上記１に記載の化合物の製造方法。
は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、該置換基は低級アルキ
ル、アシルオキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキ
シ及びシアノから成る部類から選択され、及びヘテロア
リール又はヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、
窒素及び硫黄から成る部類から選択され、及びエステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護又はマスキング基を示
す、のケトンを水銀（II）塩と反応させて下記式 の化合物を得る上記１に記載の化合物の製造方法。
9.下記式 但しエステル部の残基R6は製薬学的に許容されるエステ
ル部の残基を示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマ
スキング基を示す、の化合物から保護基R6を離脱せしめ
ることにより下記式 の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に転化する上
記１に記載の化合物の製造方法。
ル部の残基を示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマ
スキング基を示す、の化合物から保護基R6を離脱せしめ
ることにより下記式 の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に転化する上
記１に記載の化合物の製造方法。
10.上記１ないし４の少なくとも一つに記載の化合物及
び該化合物に対する製薬学的な賦形剤を含む製薬学的な
製剤。
び該化合物に対する製薬学的な賦形剤を含む製薬学的な
製剤。
11.服量単位形態であり、治療上有効な量の上記１ない
し４の少なくとも一つに記載の化合物及び該化合物に対
する製薬学的な賦形剤を含む製薬学的な製剤。
し４の少なくとも一つに記載の化合物及び該化合物に対
する製薬学的な賦形剤を含む製薬学的な製剤。
12.下記構造式 但しR1ないしR5は上記１に述べた意味を有し、及びR7は
置換された又は置換されていない、分枝した又は分枝し
ていないアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテ
ロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個の炭素原
子を有する基を示し、該置換基は低級アルキル、アシル
オキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキシ及びシア
ノから成る部類から選択され、及びヘテロアリール又は
ヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、窒素及び硫
黄から成る部類から選択され、及びエステル部の残基R6
は製薬学的に許容されるエステル部の残基を示すか又は
容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を示す、 の化合物。
置換された又は置換されていない、分枝した又は分枝し
ていないアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテ
ロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個の炭素原
子を有する基を示し、該置換基は低級アルキル、アシル
オキシ、塩素、臭素、ニトロ、低級アルコキシ及びシア
ノから成る部類から選択され、及びヘテロアリール又は
ヘテロアラルキル残基のヘテロ原子は酸素、窒素及び硫
黄から成る部類から選択され、及びエステル部の残基R6
は製薬学的に許容されるエステル部の残基を示すか又は
容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を示す、 の化合物。
13.下記構造式 但しR1ないしR5は上記１に述べた意味を有し、エステル
部の残基は製薬学的に許容されるエステル部の残基を示
すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を示
す、 の化合物。
部の残基は製薬学的に許容されるエステル部の残基を示
すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を示
す、 の化合物。
14.下記構造式 但しR1ないしR5は上記１に述べた意味を有し、エステル
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を
示す、 の化合物。
部の残基R6は製薬学的に許容されるエステル部の残基を
示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を
示す、 の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 8217−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｔ
Claims (12)
- 【請求項１】下記構造式 式中、R1及びR2は相互に独立に、水素又は炭素−炭素単
結合により分子の残りの部分に結合している製薬学的に
許容し得る基であって、置換されているもしくは置換さ
れていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
ルケニル、シクロアルキルアルキル、アルケニルシクロ
アルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラ
ルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボキシル又
はシアノからなる群から選ばれる基を示し、ここで、前
記のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分は１ない
し６個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル又はシ
クロアルケニル部分は３ないし６個の炭素原子を含み、
そしてアリル部分は６ないし10個の炭素原子を含むヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、
ヘテロアラルキニル、アルキルヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルア
ルケニル、ヘテロシクリルアルキニル又はアルキルヘテ
ロシクリルであり（但し、前記のアルキル、アルケニル
又はアルキニル部分は１ないし６個の炭素原子を含み、
そしてヘテロ芳香族又は複素環式部分は単環式又は二環
式であり、そして３ないし10個の環形成原子を含み、そ
のうちの一個以上は酸素、硫黄及び窒素から成る部類か
ら選択される）、そして上記基の置換基は保護された又
は保護されていないヒドロキシル、ヒドロキシアルコキ
シ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、カルバモ
イルオキシ、チオカルバモイル、チオカルバモイルオキ
シ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバ
モイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシ
アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アミジノアルキル
チオ、アシルチオ、アリールチオ、アルキルヘテロアリ
ールチオ、ヒドロキシアルキルヘテロアリールチオ、ヘ
テロシクリルチオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバ
モイルチオ、チオカルバモイルチオ又はアルキルチオカ
ルバモイルチオ、あるいは保護された又は保護されてい
ないアミノ又はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、オキソ、あるいは保護された又は保護されていない
オキシミノ又はアルキルアミノ、テトラアルキルアンモ
ニウム、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテ
ロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アシルアミ
ノ、アミジノ、アルキルアミジノ、グアニジノ、アルキ
ルグアニジノ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモ
イルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカ
ルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、弗素、沃素、
アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アル
キルスルホニルオキシ、あるいは保護された又は保護さ
れていないスルホ、スルホキシ又はカルボキシルである
ことができ、その場合、これらの置換基は相互に独立に
一回又は数回出現し、それらのアルキル部分は１ないし
６個の炭素原子を含み、アリール部分は６ないし10個の
炭素原子を含み、そしてヘテロ芳香族又は複素環式残基
は単環式又は二環式であり、３ないし10個の環形成原子
を含み、そのうちの一個以上は酸素、硫黄及び窒素から
成る部類から選択されるものであり、 そしてR3、R4及びR5は相互に独立に、１ないし10個の炭
素原子を有し、かつ炭素−炭素単結合により分子の残り
の部分に結合している製薬学的に許容し得る基を示す、 化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容しうる塩、エ
ステル及びアミド誘導体。 - 【請求項２】R3、R4及びR5が上記の意味を有し、且つR1
及びR2が相互に独立に水素、アルキル、保護された又は
保護されていないヒドロキシアルキル、あるいは保護さ
れた又は保護されていないジヒドロキシアルキルを示
し、各々１ないし６個の炭素原子を有する請求項２記載
の化合物。 - 【請求項３】R1及びR2が請求項２に挙げられた意味を有
し、R3及びR4がメチルを示し、そしてR5が下記に表示す
る基から選択される請求項２記載の化合物。 CH2-S-CH3 CH2-S-CH2-CH2-NH2 CH2-CH2-COOH CH2-COOH COOH CH2-CH2-CH2-COOH CH2-OH CH2-CH2-CH2-OH CH2-CH2-CH2-NH-CHO - 【請求項４】下記式 式中、R7は置換された又は置換されていない、分枝した
又は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10
個の炭素原子を有する基を示し、 該置換基は低級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭素、
ニトロ、低級アルコキシ及びシアノから成る部類から選
択され、そして ヘテロアリール又はヘテロアラルキル部分のヘテロ原子
は酸素、窒素及び硫黄から成る部類から選択され、そし
て エステル部分R6は製薬学的に許容されるエステル部分の
残基を示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキン
グ基を示す、 の化合物を、強塩基及び下記一般式 のアシルハロゲン化物と反応させて、下記式 のケトンを生成する工程を含んでなる請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項５】下記式 式中、R7は置換された又は置換されていない、分枝した
又は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10
個の炭素原子を有する基を示し、 該置換基は低級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭素、
ニトロ、低級アルコキシ及びシアノから成る部類から選
択され、そして ヘテロアリール又はヘテロアラルキル部分のヘテロ原子
は酸素、窒素及び硫黄から成る部類から選択され、そし
て エステル部分R6は製薬学的に許容されるエステル部分の
残基を示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキン
グ基を示す、 のケトンをハロゲン化剤と反応させて下記式 式中、Halは塩素、臭素又は沃素を示す、 のケトンを生成する工程を含んでなる請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項６】下記式 式中、エステル部の残基R6は製薬学的に許容されるエス
テル部の残基を示すか又は容易に離脱し得る保護又はマ
スキング基を示す、 のケトンを塩基と反応させて下記式 の化合物を生成する工程を含んでなる請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項７】下記式 式中、R7は置換された又は置換されていない、分枝した
又は分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10
個の炭素原子を有する基を示し、 該置換基は低級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭素、
ニトロ、低級アルコキシ及びシアノから成る部類から選
択され、そして ヘテロアリール又はヘテロアラルキル部分のヘテロ原子
は酸素、窒素及び硫黄から成る部類から選択され、そし
て エステル部分R6は製薬学的に許容されるエステル部分を
示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を
示す、 のケトンを水銀（II）塩と反応させて下記式 の化合物を生成する工程を含んでなる請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項８】下記式 式中、エステル部の残基R6は製薬学的に許容されるエス
テル部分を示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマス
キング基を示す、の化合物から保護基R6を離脱せしめる
ことにより下記式 の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に転化する工
程を含んでなる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項９】請求項１ないし３の少なくとも一つに記載
の化合物及び該化合物に対する製薬学的な賦形剤を含む
抗菌剤。 - 【請求項１０】下記構造式 式中、R1ないしR5は請求項１に述べた意味を有し、そし
てR7は置換された又は置換されていない、分枝した又は
分枝していないアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基で最高10個
の炭素原子を有する基を示し、 該置換基は低級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭素、
ニトロ、低級アルコキシ及びシアノから成る部類から選
択され、そして ヘテロアリール又はヘテロアラルキル部分のヘテロ原子
は酸素、窒素及び硫黄から成る部類から選択され、 そしてエステル部分R6は製薬学的に許容されるエステル
部分を示すか又は容易に離脱し得る保護基又はマスキン
グ基を示す、 の化合物。 - 【請求項１１】下記構造式 式中、R1ないしR5は請求項１に述べた意味を有し、エス
テル部分は製薬学的に許容されるエステル部分を示すか
又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を示す、 の化合物。 - 【請求項１２】下記構造式 式中、R1ないしR5は請求項１に述べた意味を有し、エス
テル部分R6は製薬学的に許容されるエステル部分を示す
か又は容易に離脱し得る保護基又はマスキング基を示
す、 の化合物。
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