KR930008223B1 - 소염제 및 퇴화 억제제로서 유용한 치환된 아제티디논 - Google Patents

소염제 및 퇴화 억제제로서 유용한 치환된 아제티디논 Download PDF

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이. 핀케 폴
비. 도허티 제임스
엘 바커 피터.
헤그만 윌리암
피. 돈 콘라드
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
제임스 에프. 노톤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
소염제 및 퇴화 억제제로서 유용한 치환된 아제티디논
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 강력한 엘라스타제 억제제이며 소염제 및 퇴화 억제제로서 유용한 치환된 아제티디논에 관한 것이다.
신규의 치환된 아제티디논의 한 그룹이 강력한 엘라스타제 억제제이며, 따라서 유용한 소염제/퇴화 방지제 임의 밝혀졌다.
과립구 및 대식세포의 프로테아제가 류마티스성 관절염 및 기종을 포함한, 염증과 관련된 만성적인 조직파괴 기전에 관계하는 것으로 보고되어 왔다. 따라서 이들 프로테아제에 대한 특이적 선택적인 억제제는 결체 조직 파괴를 유도하는 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 기종, 기관지 염증, 골 관절염, 척추염, 낭창, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 패혈, 패혈증, 쇼크, 치근막염, 낭포성 섬유증 및 급성 호흡 곤란증의 치료에 유용한 강력한 소염제로 사용할 수 있을 것이다.
과립구, 백혈구 또는 대식세포로부터의 프로테아제의 역할은 염증 상태가 진행되는 동안 발생하는 하기의 일렬의 신속한 과정에 관여한다 : 즉 (1) 아리키돈산으로부터 합성된 프로스타글란딘(PG) 및 관련 화합물이 신속하게 생성된다. PG합성은 인도메타신 및 페닐부타존을 포함한 아스피린-관련된 비스테로이드성 소염제에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다. 프로테아제 억제제가 PG생성을 방지한다는 증거가 있다 ; (2) 도관투과성도 변하는 염증 부위로 체액이 누출되도록 야기하며 생성된 부종은 통상적으로 염증도 측정의 지표로 사용된다. 이러한 변화는 특히 과립구중에 함유된 프로테아제의 단백질 분해 작용 또는 펩타이드 절단 작용에 의해 유도되는 것으로 밝혀졌으므로, 다양한 종류의 합성프로테아제억제제, 예를 들어, N-아실 벤즈이소티아졸론 및 각각의 1,1-디옥사이드에 의해 억제될 수 있다[참조문헌 : Morris Zi. mmerman et al., J. Biol. Chem, 255, 9848(1980)] ; 및 (3) 림프성 세포, 특히 대식세포 및 다형핵 백혈구(PMN)가 출현하고/거나 존재한다. 대색세포 및 PMN으로부터 다양한 종류의 프로테아제가 방출되는 것으로 밝혀졌으며 이러한 사실은 프로테아제가 염증 유도에 중요한 역할을 함을 나타낸다.
통상적으로, 프로테아제는 혈액 응집의 분해, 형성 및 용해, 활성형 호르몬 형성, 이종 세포 및 유기체등에 대한 면역 반응 등과 같은 여러가지의 정상적인 생물학적 활성, 및 류마티스성 관절염 등에서의 관절연골/판누스(pannus) 연접부의 구조 단백질의 분해와 같은 병리학적 증상에 필수적인 성분인 펩타이드 결합 절단 효소 계열에 속하는 중요한 효소이다.
엘라스타제는 프로테아제의 일종이다. 이 효소는 결체 조직 성분인 엘라스틴을 가수분해할 수 있는 효소이며 이러한 특징은 포유류내에 존재하는 여러종류의 프로테아제가 갖지 않는 특징이다. 엘라스타제는 지방족 아미노산에 인접한 단백질의 비말단성 결합에 작용한다. 호중구 엘라스타제에 특히 관심이 집중되는데 그 이유는 천연 결체 조직 기질에 대하여 가장 광범위한 활성 범위를 나타내기 때문이다. 특히, 과립구 엘라스타제가 중요한데, 전술한 바와 같이 임상적으로 중요한 다수의 염증성 질환을 특징으로 하는 급성 염증 및 만성형 염증의 악화에 관여하기 때문이다.
프로테아제는 활성 부위에 밀접하게 결합함으로써 이 부위를 차단하는 억제제에 의해 불활성화될 수 있다. 천연의 프로테아제 억제제는 유기체의 안녕에 결정적인 조절 또는 방어 기전의 일부를 형성한다. 이러한 조절 기전이 없다면, 프로테아제는 작용 범위 내의 모든 단백질을 파괴할 것이다. 천연의 효소 억제제는 이들이 효소에 밀접하게 결합하도록 허용하는 적절한 배위를 갖는 것으로 나타났다. 억제제가 효소에 밀접하게 결합하는 이유는 일부는 배위에 기입한다[참조문헌 : Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins" Sci. am. July 1974. pp.74-88]. 예를 들어, 천연 억제제중인 하나인 α1-안티트립신은 다른 효소와 함께, 췌장 및 RMN 둘다의 엘라스타제를 포함하여 광범위한 억제 범위를 갖는, 사람 혈청에 함유된 당단백질이다. 이 억제제는 프로테아제에 의해 가수분해되어 활성부위가 더 이상 이용될 수 없는 안정한 아실 효소를 형성한다. 유전적인 이유 또는 산화제에 기인하여 혈청 α1-안티트립신이 현저히 감소하여 폐의 점진적인 탄력성 상실 및 유도되는 호흡곤란을 특징으로 하는 질환인 폐기종을 수반한다. 폐의 탄력성 상실이 백혈구로부터 방출된 엘라스타제와 같은 프로테아제에 의한 폐 조직의 점진적, 비조절된 단백질 분해 또는 파괴에 기인하는 것으로 보고되어 왔다[참조문헌 : J.C.Powers, TIBS, 211(1976)].
류마티스성 관절염은 관절 부분을 경계 지우는 자유 표면상에 및 연골 쪽의 활 조직에 의해 구성된 미란전반부(front)에서 모두 관절 연골을 점진적으로 파괴함을 특징으로 한다. 이러한 파괴 과정은 사람 과립구내에 존재하는 중심 프로테아제인 단백질-절단효소 엘라스타제에 기인한다. 다음과 같은 관찰 결과에 의해 이러한 결론이 지지되었다.
(1) 최근의 조직화확적 연구 결과 류마티스성 관절염의 연골/판누스 연접부에서 과립구가 축적되는 것으로 밝혀짐
(2)정제된 엘라스타제의 공격에 대한 연골의 반응기전에 관한 최근의 연구 결과 과립구 효소, 특히 엘라스타 제가 류마티스성 연골 파괴에 직접 관여하는 것으로 나타났다[참조 문헌 : H. Menninger etal., in Biological Functions of Proteinses, H. Holzer and H. Tschesche, eds. Springer-Verlag, Berlin, Heideberg, New York, pp. 196-206, 1979].
따라서, 본 발명의 목적은 프로테아제 특히 엘라스타제에 의해 매개된 조직 손상 및 다양한 종류의 염증성 또는 토화성 증상의 조절에 유용한 신규의 프로테아제 억제제, 특히 엘라스타제 억제제를 발견하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 프로테아제, 특히 사람 백혈구 엘라스타제 억제제로서 치환된 활성 아제티디논을 투여하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 증상의 치료를 필요로 하는 포유류에 충분량의 치환된 활성 아제티디논 하나 이상을 투여함으로써 염증성 증상을 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 염증성/퇴화성 증상, 특히 관절염 및 기종의 예방, 조절 및 치료에 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 강력한 엘라스타제 억제제에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 아제티디논 유도체중 대다수는 특허 및 여러 출간물에 기술되어 온 공지의 항생물질이다. 소염활성 및 토회 억제 활성을 지니는 것으로 밝혀진 치환된 아제티디논의 일반식은 하기와 같다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 α - 또는 β-위치에 존재할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6알킬이거나 하기에서 정의될 라디칼 R4로 치환된 저급 알킬, 또는 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로이고, R1은 α-또는β-위치에 존재할 수 있고 (1) OB 또는 -S(O)n B (여기에서, B는 하기에서 정의된 바와 같고 n은 0,1 또는 2 이다), (2) 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐, 특히 비닐, 알릴, -CH2CH=C(CH3)2, 및 -CH2CH2CH=CH2와 같은 C2-8알케닐, (3) 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬, (4) 아실아미노, 예를 들어
Figure kpo00002
Figure kpo00003
, 또는(5) 아미노, (6) 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 그룹, 특히 -CH≡CH 및 -CH2-C≡CH 및 -CH2CH2-C≡CCH3와 같은 C3-6알키닐, (7) 하기 일반식의 페닐과 같은 탄소수 6 내지 14의 아릴 그룹
Figure kpo00004
[상기식에서, X5및 X6는 각기 독립적으로 1) Q(여기에서, Q는 H, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 페닐 또는 상기에서 정의된 치환된 페닐, 또는 나프틸이다), 2) 할로, 3) 저급 알케닐, 4) 저급 알키닐, 5)-SQ, 6)-OQ, 7)-CHQ COQ1(여기에서, Q1는 Q로서 정의되며 Q1은 Q와 동일하거나 상이할 수 있다), 8) CH2COOH와 같은 -CHQCOOQ1, 9)-CH2SQ, 10) -CHQSQ1, 11) -CH2OQ 또는 -CHQOQ1특히 -CH2OH 및 -CH2OCH3, 12) -COQ, 예를 들어, -COCH3및 -C(O)H, 13) -COOQ, 특히 -COOH 및 COOt-Bu, 14) -OCOCH3와 같은 -OCOQ, 15) -NQQ1, 16) NQCOQ1, 특히 -NHCOCH3, 17) -CH2NH2또는 -CH2N+(CH3)3I-, 18) -CH2OCOCH3, 19) -NQSO2Q1, 20) -SO2NQQ1, 21) -SOQ, 22) -SO2Q, 23) -SO3Q, 24) -CN, 25) -NO2, 26) -CONQQ1, 27) -NO, 28) -CSQ, 29) -CSNQQ1, 30) -CF2SQ, 31) -CF2OQ, 32) -NQ CO NHQ1또는 NQCONQ1Q2(여기에서, Q2는 Q1으로서 정의되며 Q2는 Q1과 동일하거나 상이할 수 있다.), 33) -CH2Y(여기에서, Y는 -CH(NHAC)COO-, CH(N+H3) COO-, CH2COOH, COOH, -N(CH3)2, OH, CH2N(CH3)2, 또는 CH2OH이다. 34) -CH(C1-6알킬), 35) -NH(CO) CH2CH2COOH,
Figure kpo00005
37)-CO-NH-SO2페닐 또는 P-클로로페닐과 같은 치환된 페닐이다.], (8) 비치환되거나 치환된 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피릴, 피리미디닐, 피리딜, 옥사졸릴, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴과 같은 헤테로아릴(여기에서, 치환체는 치환된 페닐에 대하여 기술한 바와 같다),
(9) 아르알킬, 특히 일반식
Figure kpo00006
또는 -CH(C1-6알킬)
Figure kpo00007
벤질, 또는 펜에틸과 같은 페닐 C1-6알킬, (10) F,C1,Br 또는 I와 같은 할로, (11) N3, (12) 수소, (13) R 및 R1은 함께 결합하여 C1-6사이클로알킬과 같은 사이클로 알킬, 예를 들어, 사이클로펜탄, =C(B)(B1) 또는 =O(옥소)(여기에서, B 및 B1은 각기 독립적으로 하기에서 정의한 바와 같다)를 형성할 수 있으며, (14) CH2O C1-6알킬, 특히 -CH2OCH3및 -CH2OC2H5(15) -CH2CH2OC1-6알킬, 특히 -CH2CH2OC2H5이고, R2및 R3는 α- 또는 β- 위치에 존재할 수 있고 각기 독립적으로 (1) B(하기에서, 정의한 바와 같다), (2) -CONBB1(여기에서, B 및 B1은 각기 독립적으로 (a) H, (b)탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6알킬,
(C)페닐 또는 일반식
Figure kpo00008
의 치환된 페닐, 나프틸 또는 일반식
Figure kpo00009
의 치환된 나프틸 또는 안트라실 또는 일반식
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
의 치환된 안트라실과 같은 탄소수 6 내지 14의 아릴, (d) 탄소수 3 내지 8의 사이클로 알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, (e) 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, 예를 들어, 알릴, (f) 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알키닐, 예를 들어, -CH≡CH, (g) 아르알킬, 알크아릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴(여기에서, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐은 전술한 바와 같고, 예를 들어, 일반식
Figure kpo00012
또는 -CH(C1-6알킬)(CH2)r-1
Figure kpo00013
(여기에서, r은 1 내지 6이다)의 C1-6알킬페닐, 일반식 -(CH2)r
Figure kpo00014
또는 -CH(C1-6알킬)(CH2)r-1
Figure kpo00015
의 C1-6알킬 나프틸이다), (h) 모노헤테로아릴, 디-또는 폴리헤테로 아릴을 함유하는 헤테로아릴, 또는 각각의 헤테로아릴 환중의 헤테로원자 N,S 또는 O하나 이상을 1 내지 3개 함유하는 융합된 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜,
Figure kpo00016
와 같은 피릴, 티에닐, 이소티아졸릴,
Figure kpo00017
와 같은 이미다졸릴,
Figure kpo00018
또는
Figure kpo00019
와 같은 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴,
Figure kpo00020
또는
Figure kpo00021
와 같은 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤조 티에닐,
Figure kpo00022
또는
Figure kpo00023
와 같은 벤조푸릴, 피아졸릴, 인돌린, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴 등, (i) 2-피리딜메틸, 2-티에닐메틸 및 3-이소티아졸릴에틸과 같은 헤테로아릴알킬, 또는 (j) 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 1,3-디옥사사이클로헥스-4-일, 피페리디노,
Figure kpo00024
모폴리노, 옥사사이클로프로필, 피롤리디노, 벤조티아졸리노, 이미다졸리디노, 피라졸리디노, 및 피페라지노, (k) 피롤리노, 2-이미다졸리노, 3-피라졸리노 또는 이소인돌리노 같은 헤테로사이클로 알케닐이고, (1) B 및 B1은 함께 결합하여 질소원자 하나 이상 및 임의로 헤테로원자 N,S 또는 0를 1 내지 3개 함유하는 헤테로사이클릭 환, 예들 들어,
Figure kpo00025
를 형성하며 상기의 그룹(a) 내지 (l)은 비치환되거나 저급 알킬, 하이드록시, 아릴옥시(OAr), 알콕시, 할로, 니트로, 저급 알킬티오, 아릴티오, 머캅토, 아미노, 모노알킬 또는 디알킬 또는 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 저급 알카노일, Ar(C=O), 아미노설포닐, 아리모설페닐, 아미노설피닐, 카바모일, 카바모일옥시, -S(O)nR5, SO3R5, -P(O)qR5(여기에서, q는 1 또는 2이고 R5는 상기에서 정의한 바와 같은 H,C1-6알킬, 아르알킬 또는 아릴이다), 아지도, 카복스아미도 또는 N-치환된 카복스아미도로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼 R41개 이상으로 치환될 수 있다.
(3) -S(0)nB, (4) -S(0)nNBB1, (5) -N(B)S(O)nB1, (6) -P(O)qBB1, (7) -C(O)B, 특히 아세틸, 벤조일 예를 들어, P-클로로벤조일, P-메틸 벤조일 및 P-아미노설포닐벤조일, (8) -OB, 특히 -OC1-6알킬, 페녹시 또는 일반식
Figure kpo00026
및
Figure kpo00027
의 치환된 페녹시, (9) -COOB, -OC(O)OB 또는 OC(O)NBB1, (10) -O-C(O)-B, 특히 아세틸옥시와 같은 C1-6알카노일옥시, (11) 시아노, (12) -S-C(O)-B, 특히 아세틸티오와 같은 C1-6알카노일티오이거나, (13) R2및 R3는 서로 결합하고 =C(B1)(B), C1-6사이클로알킬, 예를 들어 사이클로펜틸, 및 =O(O×O)를 형성할 수 있으며, A는 (1) -O-C(O)-B, (2) -S(O)nB, (3) -S(O)nNBB1, (4) -C(O)B, (5) SO3-M+(여기에서, M은 (a) Na+, K+와 같은 알칼리 음이온이거나, (b) 일반식 N+(R5)4의 4급 암모늄그룹, 예를 들어, (n-Bu)4N+이다), (6) -P(O)3(R5)2또는 -P(O)4R5와 같은 치환되거나 비치환된 포스포릴 또는 포스포닐, (7) -C(O)NBB1, 특히 -CON(C2H5) 페닐 및 -CONHB1[여기에서, B1은 (a) -(CH2)rPh 또는 CH(C1-6알킬) (CH2)r-1Ph, 예를 들어,-CH(C2H5)-Ph, -CH(C3H7)-Ph, -CH-(알릴)-Ph, -CH(C2H5)CH2Ph, 또는 -CH(CH3)-Ph (여기에서, Ph는 상기에서 정의한 바와 같은 페닐 또는 치환된 페닐, 예를 들어, 4-페닐-페닐, 4-메톡시페닐, 4-N,N-디메틸-아미노-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-페닐-페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 및 3,4 -디메틸-페닐이다), (b) -(CH2)r(NaPh), 특히 -CH(NaPh) 또는 -CH(C2H5)(NaPh) (여기에서, (NaPh)는 상기에서 정의한 바와 같이 α또는 β-나프틸 또는 치환된 나프틸이다), (c) -(CH2)r(Ar), 특히 -CH2CH2Ar- 또는-CH2Ar(여기에서, Ar은 헤테로아릴, 특히 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 또는 벤조푸릴이다), (d) -(CH2)rOPh, 특히 -CH2CH2CH2OPh, (e) -(CH2)rCH(OH)Ph, (f)-(CH2)r(CO)Ph,
Figure kpo00028
(i)-CH2-Ph(p-CO-NH-SO2-Ph(p-C1) ;
Figure kpo00029
(1) -CH(CH3)-Ph(p-사이클로헥실)이다]. (8) -C(O)OB, 특히 C1-6알콕시 카보닐, 예를 드어, 메톡시카보닐, 및 -에톡시카보닐 또는 COOCH2-Ph(p-COOC2H5), (9) 트리플루오로메틸과 같은 할로 C1-6알킬, (10) -OB, 특히 -O-CH2-(상기에서 정의한 바와 같은 페닐 또는 치환된 페닐), 예를 들어, -OCH2C6H5, -OCH2-C6H4-OCH3또는 OCH2C6H4NO2, (11) -Si(CH3)2(t-Bu)와 같은 실릴, (12) B특히 H, C1-6알킬, CH2OH, -CH2O(CO)CH3페닐 또는 치환된 페닐, -CHR5L (여기에서, R5는 상기에서 정의한 바와 같고 L은 OAc, SAc(여기에서, Ac는 아세틸이다), 할로겐, OR5,SR5,SOR5,SO2R5,OTs(여기에서 Ts는 토실이다), OCOCF3, 및 메실 또는 (13) -C(O)NHSO2
Figure kpo00030
이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 R이 수소 또는 C1-6알킬이고, R1이 (1)C1-6알킬, 특히 메틸 또는 에틸, (2) OR5, (3) 일반식
Figure kpo00031
의 페닐, (4) 수소, (5) 일반식 -CH2
Figure kpo00032
의 벤질, (6) CH2OC1-6알킬 또는 -CH2CH2OC1-6알킬, (7) C2-8알케닐이거나, (8) R 및 R1이 함께 결합하여 사이클로펜탄을 형성하고, R2및 R3가 각기 독립적으로 (1) 수소, (2) S(O)nR5, (3) COOB, (4) CONBB1, (5) OB, (6) C1-6알킬, (7) 상기에서 정의한 바와 같은 페닐 또는 치환된 페닐, (8) 상기에서 정의한 바와 같은 나프틸, (9) 사이클로헥실, (10) 상기에서 정의한 바와 같은 벤질, (11) 이미다졸릴, 벤조푸릴 및 테트라하이드로이소 퀴놀릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴, (12)
Figure kpo00033
또는
Figure kpo00034
와 같은 헤테로사이클로알킬, (13) C(O)B이며, A는 (1) SOR5, (2) SO2R5, (3) COOB, (4) C(O)B, (5) (CONBB1, (여기에서, B 및 B1은 각기 독립적으로 (a) H, (b) C1-6알킬,(c)-(CH2)rPh (여기에서 r은 1 또는 2이며 Ph는 페닐 또는 상기에서 정의한 바와 같은 치환된 페닐이다.),(d)CH(C1-6알킬)(CH2)r-1Ph(여기에서 Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)), (6)페닐 또는 p-메톡시페닐, p-니트로페닐 및 p-메틸페닐과 같은 상기에서 정의한 치환된 페닐, (7) C1-6알킬, (8) CH2OH, (9) CH2OC(O)CH3, 또는 (10) -C(O)NHSO2-Ph(P-CH3) 인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 R이 수소 또는 C1-3알킬이고, R1이 수소, C1-6알킬, 메톡시와 같은 C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 상기에서 정의한 치환된 페닐, 또는 CH2OC1-3알킬이며, R2는 수소이며, R3는 S(O)nR5, CONBB1, COOB, 페녹시 또는 치환된 페녹시, 이미다졸릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시, 예를 들어, OCH3또는 -OCH2CONH2이며, A가 CO2R5(여기에서, R5는 H,C1-6알킬, -CH2Ph, -CH(CH3)Ph, -CH(C2H5)Ph, CH(C3H7)Ph 또는 CH(C3H5)Ph (여기에서, Ph는 페닐 또는 상기에서 정의한 바와 같은 치환된 페닐이다), CONHR5또는 SO2R5인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물을 하기의 표에 수록하였다.
Figure kpo00035
상기의 표에서, Ph는 페닐 또는 상기에서 정의한 바와 같은 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물은 공지되어 있거나 하기의 대표적인 반응도식에 따라 다른 방법으로 제조된다.
[반응도식(a)]
[실시예 16 내지 19]
Figure kpo00036
상기의 도식에서, Y는 -NO2, -CH3, -OCH3, -C1, -F 등이고, X는 할로, 예를 들어 C1, Br 또는 I이며, Z는 BCO 또는 BSO2이다.
[반응도식(b)]
[실시예 1 내지 4]
Figure kpo00037
상기의 도식에서, X는 할로이고, Z는 상기에서 정의한 바와 같고, 예를 들어, -SO2-(P-NO2-Ph)(여기에서, Ph는 페닐 또는 치환된 페닐이다), -COCH3, -CH2OTS등이다.
[반응도식(c)]
[실시예 5 내지 15]
Figure kpo00038
상기의 도식에서, R6은 H,CF3,CH3등이고, R5및 R1는 전술한 바와 같으며, CAN는 세릭 암모늄 나이트레이트이다.
[반응도식(d)]
[실시예 2 내지 3)]
Figure kpo00039
[반응도식(e)]
문헌[참조 : M.a.Krook and M. J. Miller, J. Org, Chem., 1985, 50, 1126-1128]에 교시된 방법으로 하기 유형의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00040
[반응도식(f)]
문헌[참조 : HArt, D, J. et al., J. Org. Chem., 48, pp. 289-294, 1983]에 교시된 방법에 따라 하기 유형의 화합물이 제조될 수 있다.
Figure kpo00041
상기의 도식에서, R5는 전술한 바와 같고, TMS는 트리메틸실릴이다.
[반응도식 (g)]
문헌[참조 : P.J.Reider and E.J.J.Grabowski. Tet, Lett., 23, p 2293, 1982]에 따른 방법으로 하기그룹의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00042
상기의 반응도식에서, R1은 전술한 바와 같다.
[반응도식 (h)]
[실시예 20 및 21]
Figure kpo00043
본 발명은 또한 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 바람직한 화합물을 사용하여 환자의 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이 사람 과립구 엘라스타제의 단백질 분해 작용의 효과적인 억제제로 밝혀졌다.
[표 Ⅰa]
Figure kpo00044
[표 Ⅰb]
Figure kpo00045
ID50은 시간 0에서 2분 경과후 효소 활성율 50% 억제하기 위한 유효 용량(㎍/㎖)이다. Ki는 대조용 효소의 활성율 50% 부여하는 억제제의 농도(μM)이다. Kobs/I(M-1sec-1)는 효소 불활성화의 2차 속도 상수이다.
[표 Ⅱa]
Figure kpo00046
[표 Ⅱb]
Figure kpo00047
[표 Ⅱc]
Figure kpo00048
[표 Ⅱd]
Figure kpo00049
Me는 CH3이고,
Ph는 페닐이며,
Pr은 프로필이며,
Bu는 부틸이다.
[표 Ⅲa]
Figure kpo00050
[표 Ⅲb]
Figure kpo00051
[표 Ⅳ]
Figure kpo00052
[표 Ⅴ]
Figure kpo00053
[표Ⅵa]
Figure kpo00054
[표Ⅵb]
Figure kpo00055
[표 Ⅵ](계속)
Figure kpo00056
[방법]
N-t-BOC-알라닐-알라닐-프롤릴 알라닌-p-니트로아닐리드(BOC-AAPAN) 또는 N-t-BOC-알라닐-프롤릴발린-p-니트로아닐리드(BOC-AAPVN)제의 가수분해를 통한 사람 다형핵 백혈구 엘라스타제의 억제에 대한 효소분석
0.05M TES(N-트리스[하이드록시메틸]메틸-2-아미노-에탄설폰산)완충액(pH 7.5).
0.2mM Boc-AAPAN 또는 Boc-AAPVN 기질을 제조하기 위하여, 먼저 고체를 10.0ml의 DMSO 중에 용해시킨다. 이어서 완충액(pH 7.5)을 가하여 최적용적이 100ml가 되게 한다.
엘라스타제 활성을 함유하는 사람 다형액 백혈구(PMN)의 조 추출물.
시험되는 억제제(아제티디논)을 사용직전 중에 용해시킨다.
[분석과정]
큐벳중의 0.2mM BOC-AAPAN 1.0ml에 0.01 내지 0.1ml의 DMSO를 억제제와 함께 또는 억제제 없이 가한다. 혼합한 후, 410mμ에서 측정하여 시험 화합물의 존재에 기인한 자연적인 가수분해를 측정한다. 이어서 0.05ml의 PMN 추출물을 가하고 410mμ에서
Figure kpo00057
OD/min을 측정하여 기록한다. 베크만 모델 35분광 광도계를 사용한다.
[결과]
표 Ⅰ의 결과는 ID50즉, 시간 0에서 2분 경과후 효소 활성 50%억제에 대한 유효 용량(㎍/ml)으로 보고되었다.
결과는 Ki, 즉 대조용 효소 활성의 50%를 부여하는 억제제의 μM농도로서, 또는 효소의 불활성화에 대한 1몰 및 1초당 2차속도 상수인 Kobs/I로서도 표현된다.
[설명]
조 PMN 추출물중의 엘라스타제 활성은 제제에 따라 다양할 수 있다. 각각의 새로운 뱃치(batch)의 대조용을 시험하고, 분석 과정중에 가한 용적을 활성에 따라 조정한다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 기종, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍, 기관지 염증, 아테롬성 동맥경화증, 패혈, 패혈증, 쇼크, 치근막염, 낭포염 섬유증, 전염성 관절염, 류마티스 열등과 같은 질환의 염증을 줄이고 통증을 완화시킬 수 있다.
염증, 열 또는 통증을 치료하기 위하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비이클을 함유하는 용량 단위제 형태로 경구, 국부, 비경구 투여, 흡입 분무에 의해 또는 직장 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 비경구 투여란 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입기술이 포함된다. 본 발명의 화합물은 마우스, 래트, 말, 개, 고양이 등과 같은 온혈동물의 치료외에 사람의 치료에도 유효하다.
활성성분을 함유하는 약학 조성물은 경구투여용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산성 산제 또는 입제, 유화제, 경질 캅셀 또는 연질 캅셀제 또는 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 경구투여용 조성물은 약학 조성물 제조 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며 이러한 조성물은 약학적으로 정교한 기호성 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹 중에서 선택된 제제 하나 이상을 함유할 수 있다. 정제는 활성 부분을 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 형태로 함유한다. 이러한 부형제에는 예를들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제 ; 과립화제 또는 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산 ; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 활탁제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비피복되거나 공지 기술로 피복시켜 위장관내의 분해 및 흡수를 지연시킬 수 있으므로 장기간에 걸친 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 투여용 제제는 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합시킨 경질 젤라틴 캅셀제로서, 또는 활성성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합시킨 연질 젤라틴 캅셀제로서도 존재할 수 있다.
수성 현탁제는 활성 물질을 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태로 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트, 고무 및 아카시아 고무이며, 분산제 또는 습윤제는 천연의 포스파티드, 예를들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예 : 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예 : 헵타데카-에틸렌옥시세타놀), 또는 에틸린 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르와 축합생성물(예 : 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올리에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물(예 : 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)일 수 있다. 상기의 수성 현탁제는 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 자당 또는 삭카린과 같은 하나 이상의 감미제도 함유할 수 있다.
오일성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브유, 호마유 또는 코코닛 오일중에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유중에 현탁시켜 제형할 수 있다. 오일성 현탁제는 농조화제, 예를들어 밀랍, 경화 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에서 설명한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 가하여 기호성 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 가하여 보존할 수 있다.
물을 가하여 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물 형태로 제공한다. 적합한 분산제 또는 흡윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급한 바와 같다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 오일중의 물 유화제 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트리가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예를 들어 솔비탄 모노-올리에이트, 및 상기의 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유화제는 감미제 및 향미제도 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 자당으로 제형할 수 있다. 이러한 제제는 점활제, 보존제 및 향미제 및 착색제도 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균된 주사용 수성 또는 유성 현탁제 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 상기에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균된 주사용 제제는 비독성의 경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액일 수 있다. 허용되는 비이클 및 용매로는 물, 링거용액 및 염화나트륨 등장 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 멸균성의 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노-또는 디글리세라이드를 포함한 온화한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조에 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제를 직장 투여하기 위하여 좌제 형태로도 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제를 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약제를 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸린 글리콜이다.
국부 투여용으로, 소염제를 함유하는 크림제, 연고제, 젤리, 액제 또는 현탁제가 사용된다.
단일 용량형을 제조하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 사람에 대한 경구투여용 제제는 5mg 내지 5mg의 활성 화합물을 총 조성의 약 5 내지 95%로 다양할 수 있는 적당한 편의량의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 용량 단위형은 일반적으로 약 25mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 투여횟수, 투여 경로, 분비 속도, 치료하는 특정 질환의 약제 조합 및 중증도를 포함한 다양한 종류의 인자에 따라 좌우될 것이다.
[실시예 1]
1-p-니트로페닐설포닐-4-벤질옥시카보닐 아제티딘-2-온
디아자비사이클로운데칸(152mg, 1mM)을 실온에서 10ml 메틸렌 클로라이드중의 250mg(1mM)의 4-벤질옥시카보닐아제티딘-2-온 및 181mg(1mM) P-니트로벤젠설포닐 클로라이드의 혼합물에 가한다. 2 내지 1/2시간 동안 교반한 후에, 오렌지색 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨후 진공 농축시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 64mg(17%)의 1-P-니트로페닐설포닐-4-벤질옥시카보닐 아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ: 3.3(2H, 2중선-4중선), 4.8(qt, 1H), 5.2(s,2H), 7.2(s,5H ), 8.2(mlt, 4H)
[실시예 2]
1-아세틸-3,3-디메틸-4-아세톡시아제티딘-2-온
[단계 A :]
2-메틸-프로프-1-에닐아세테이트의 제조
72g(1M)의 이소부티르알데하이드, 153g(1.5M)의 아세트산 무수물 및 12g(0.125M)의 아세트산 칼륨의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 세척하고 0℃에서 45분간 300ml의 포화 NaHCO3와 교반시킨다. 유기상을 K2CO3상에서 건조시켜 황색 오일을 수득하고 대기압에서 증류시켜 비등점이 122 내지 126℃인 35.41g(31%)의 2-메틸-프로프-1-에닐아세테이트를 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 1.6(s,6H), 2.1(s,3H), 6.9(mlt, 1H)
[단계 B :]
3-3-디메틸-4-아세톡시아제티딘-2-온의 제조
클로로셜포닐 이소시아네이트(16ml)를 질소하 0℃에서 50ml 메틸렌 클로라이드중의 22.8g(0.2M)의 2-메틸 프롭-1-에닐아세테이트 용액에 가한다. 0℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20ml의 물, 90g의 얼음, 48g의 NaHCO2및 16.6g의 Na2SO3의 혼합물에 가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 300ml의 CH2C12로 추출하고 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 농축하여 27.75g의 오일을 수득하고 헥산/에틸 아세테이트 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.17g(8.5%)의 3,3-디메틸-4-아세톡시아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 1.2(s,3H), 1.3(s,3H), 2.2(s,3H), 5.6(s,1H)
[단계 C :]
1-아세틸-3,3-디메틸-4-아세톡시아제티딘-2-온의 제조
283.3mg(1.8mM)의 3,3-디메틸-4-아세톡시아제티딘-2-온, 2ml 피리딘 및 2ml 아세트산 무수물의 혼합물을 밀봉된 튜브중에서 36시간 동안 가열하여 100℃가 되게 한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 295mg(82%)의 1-아세틸-3,3-디메틸-4-아세톡시아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 1.2(s,3H), 2.2(s,3H), 2.5(s,3H), 6.1(s,1H)
[실시예 3]
1-아세틸-4-아세톡시-3-n-프로필아지디딘-2온
[단계 A :]
펜트-1-에닐 아세테이트의 제조
86g(1M) 발레르알데하이드, 153g(1.5M)의 아세트산 무수물, 및 12g(0.125M)의 칼륨 아세테이트의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 이어서 냉각된 혼합물을 100ml의 포화된 수성 NaHCO3와 1시간 동안 교반한다. 유기상을 분리하고, K2CO3상에서 건조시킨 후, 40mm에서 증류하여 비등점이 89℃인 46.15g(45%)의 펜트-1-에닐아세테이트를 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 1.0(tr,3H), 1.2-2.0(mlt,4H), 2.1(s,3H), 4.7-5.6(mlt,1H), 7.0-7.3(mlt, 1H)
[단계 B :]
4-아세톡시-3-n-프로필아제티딘-2-온의 제조
800㎕의 클로로설포닐 이소시아네이트를 질소하 0℃에서 5ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.2g(10mM) 펜트-1-에닐 아세테이트 용액에 가한다. 0℃에서 5일간 교반한 후, 반응 혼합물을 5g 얼음, 1.15mg 물, 2,82g NaHCO3및 1.0g Na2SO3의 혼합물에 적가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 혼합물을 25ml 메틸렌클로라이드로 2회 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 헥사/에틸 아세테이트 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 60mg 트랜스 4-아세톡시-3-n-프로필아제티딘-2-온(3.4%)을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 1.0(mlt,3H), 17(mlt,4H), 2.2(s,3H), 3.2(tr,1H), 5.6(s, 1H), 6.7(1rs, 1H)
[단계 C :]
1-아세틸-4-아세톡시-3-n-프로필아제티딘-2-온의 제조
56mg(0.33mM) 4-아세톡시-3-프로필아제티딘-2온, 1ml 아세트산 무수물 및 1ml 피리딘의 혼합물을 밀봉된 튜브중에 100℃에서 24분간 교반시킨다. 진공 농축시킨 후 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 16mg(23%)의 1-아세틸-4-아세톡시-3-n-프로필아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 1.0(br tr,3H), 1.7(mlt,4H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 3.2(tr, 1H), 6.1(d, 1H)
[실시예 4]
1-아세틸-4-메틸설포닐아제티딘-2-온
[단계 A :]
1-아세틸-4-메틸티오아제티딘-2-온의 제조
300mg(2.6mM) 4-메틸티오제티딘-2-온, 10ml 아세트산 무수물 및 10ml 피리딘의 혼합물을 밀봉튜브중의 100℃에서 24시간 동안 교반한다. 진공 농축한 후, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 중의 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 324mg(78 %)dml 1-아세틸-4-메틸티오아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 2.4(s,3H), 2.41(s,3H), 3.2(2중선-4중선,2H), 5.1(2중선-2중선, 1H)
[단계 B :]
N-아세틸-4-메틸설피닐아제티딘-2-온의 제조
5ml 메틸렌 클로라이드 중의 130mg(0.82mM) N-아세틸-4-메틸티오아제티디논 및 200mg(0.93mM) 80% m -클로로퍼벤조산의 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 진공 중에서 용매를 제거한 후에, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 중의 2 내지 2000μ실리카겔 평판 상에서 크로마토그래피하여 57mg(40%)의 1-아세틸-4-메틸설피닐아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 2.4(s,3H), 2.6(s,3H), 3.5(mlt,2H), 4.9(m1t,1H)
[실시예 5]
3-아지도-4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온
50ml CH2C12중의 3.06g의 아지도아세틸 클로라이드 용액에 반응 혼합물의 온도가 5℃이하가 되도록 냉각시키면서, 50ml CH2C12중의 에틸 글리옥살레이트 및 p-아니시딘으로부터 형성된 5.3g의 이민 및 3.57ml의 트리에틸아민의 용액을 적가한다. 이어서 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 1N HC1, 포화된 수성 중탄산 나트륨, 및 포화된 수성 염화나트륨의 순서로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 조 잔사를 4염화탄소/헥산으로부터 재결정하여 3.7g의 3-아지도-4-카보에톡시-1-1(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온(융점 : 80 내지 85℃)을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 7.2(d,J=9.2H), 6.75(d,J=9.2H), 4.9(d,J=6.1H), 4.6(d ,J=6,1H), 4.25(q,J=8.2H), 3.7(s,3H), 1.25(t,J=8.3H)
[실시예 6]
4-카보에톡시-3-클로로-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온
4-카보에톡시-3-클로로-1-(p-메톡시페닐)-아제티딘-2-온은 출발물질로서 에틸글리옥살레이트 및 p-아니시딘으로부터 형성된 이민 및 클로로아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에서 기술된 바와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다. 조 생성물을 에테르(헥산)으로부터 재결정하여 융점이 99내지 100℃인 3.1g의 4-카보에톡시-3-클로로-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13)δ : 7.2(d,J=9.2H), 6.8(d,J=9.2H), 5.1(d,J=6,1H), 4.7(d,J=6,1H), 4.25(q,J=7.2H), 3.7(s,3H), 1.25(t,J=7.3H)
[실시예 7]
4-카보에톡시-3-메톡시-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온
4-카보에톡시-3-메톡시-1-(p-메톡시페닐)-아제티딘-2-온은 출발물질로서 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조된다. 크로마토그래피한 후 화합물은 백색 고체(융점 : 116 내지 118℃)로서 결정화한다.
NMR(CDC13)δ : 7.2(d,J=9.2H), 6.75(d,J=9.2H), 4.7(d,J=5,1H), 4.6(d, J=5,1H), 4.2(q,J=5.2H), 3.7(s,3H), 3.5(s,3H), 1.2(t,J=5.3H)
[실시예 8]
4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐-3-페닐아제티딘-2-온
100ml의 환류 1,2-디클로로에탄 중의 에틸 글리옥살레이트 및 p-아니시딘으로부터 형성된 5.0g 이민및 17ml 트리에틸아민의 용액에 50ml 디클로로에탄올중의 16ml 새로이 증류시킨 페닐 아세틸 클로라이드 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 3시간 동안 환류시킨 후 반응물을 3-아지도아제티디논당 후처리한다. 조 잔사를 크로마토그래피하여 오일로서 4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-3-페닐아제티딘-2-온의 시스 및 트랜스 이성체를 수득한다.
시스 : NMR(CDC13)δ: 7.2(m.7H), 6.7(d,J=9.2H), 4.7(s, 2H), 3.6(s,3H), 3.6(qmJ=7,2H), 0.7(t,J=7.3H) ; 트랜스 : NMR(CDC13)δ: 7.3(m, 7H), 6.8(d,J=9,2H), 4.5(d.J=2,1H), 4.45(d,j=2, 1H) 4.1(q,J=7.2H), 3.6(s, 3H), 1.2(t,J=7.3H)
[실시예 9]
4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-3-비닐아제티딘-2-온
4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-3-비닐아제티딘-2-온은 시약으로서 크로토닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조된다. 크로마토그래피한 후, 화합물의 시스 및 트랜스 이성체를 수득한다:
시스(m.p.70-72。), NMR(CDC13)δ: 7.2(d,J = 9,2H), 6.8(d,J=9.2H), 5.2-5.8(m,3H), 4.6(d,J=6,1H), 4.2(m, 3H), 3.7(s,3H), 1.2(t,J=7.3H) ; 트랜스(oil), NMR(CDC13)δ: 7.25(d,J=9.2H), 6.8(d,J=9.2H), 5.7-6.2(m,1H), 5.2-5.5(m, 2H), 4.25(br.s., 1H), 4.2(q,J=7,2H), 3.9(dd, Jz=6,1H), 3.75(s,1H), 1.25(t,J=7.3H)
[실시예 10]
4-카보에톡시-3-에틸-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온
4-카보에톡시-3-비닐-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온의 시스 및 트랜스 이성체 각각을 에탄올중의 탄소상 팔라듐으로 수소화하여 4-카보에톡시-3-에틸-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온의 상응하는 시스 및 트랜스 이성체를 수득한다.
[실시예 11]
4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-3-(N-메틸-트리플루오로아세트아미도)아제티딘-2-온
에탄올 중의 2.16g 3-아지도-4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-아제티딘-2-온의 용액을 팔라듐으로 수소화하여 4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-3-아미노아제티딘-2-온을 수득한다. 이 아민을 1.5ml 피리딘을 함유하는 10ml CH2C12중의 1.1ml 트리플루오로아세트산 무수물로 아실화한 후 이어서 3g의 탄산칼륨을 함유하는 30ml 아세톤 중의 1ml 디메틸 설페이트를 사용하여 메틸화한다. 분리한 후, 조 생성물을 결정화하여 2.2g의 4-카보에톡시-1-(p-메톡시페닐)-3-(N-메틸-트리플루오로아세트아미도)아제티딘-2-온(융점 : 102-104℃)을 수득한다.
NMR(CDC13)δ: 7.2(d.J=9.2H), 6.75(d.J=9.2H), 5.5(d,J=6.1H), 4.7(d.J=6.1H), 4.2(q,J=7.2H), 3.7(s,3H), 3.2(br,s., 3H), 1.2(t,J=7.3H)
[실시예 12]
4-카보에톡시-3-메톡시아제티딘-2-온
50ml 아세토니트릴 중의 1.4g의 4-카보에톡시-3-메톡시-1-(p-메톡시페닐)아제티딘-2-온 용액에 50ml H2O중의 8.23g 세릭 암모늄 니트레이트 용액을 0℃에서 3분에 걸쳐서 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 용액을 200ml의 10% 아황산 나트륨에 붓고 75ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물은 10% 아황산 나트륨 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 호박색 오일을 수득하고 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정하여 700mg의 4-카보에톡시-3-메톡시아제티딘-2-온(융점 : 91-92℃)을 수득한다.
NMR(CDC13)δ: 7.1(br.s, 1H), 4.7(dd, J1=2,J2=5, 1H), 4.3(d,J=5,1H), 4.15(q,J=7,2H), 3.4(s,3H), 1.25(t,J=7,3H)
적당히 3-치환된 아제티디논 화합물(a) 내지 (f)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12에 기술된 바와 같은 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 하기의 화합물을 제조한다.
(a) 4-카보에톡시-3-클로로아제티딘-2-온
NMR(CDC13)δ : 7.3(br. s., 1H), 5.0(dd, J4=2,J2=6,1H), 4.4(d,J=6,1H), 4,2(q,J=7,2H), 1.3(t, J=7,3H)
(b) 4-카보에톡시-3-페틸아제티딘-2-온-2(시스 및 트랜스)
NMR(CDC13) : 시스 : δ: 7.2(s, 5H), 6.4(br.s.,1H), 4.7(d.J=6.1H), 4.4(d,J=6,1H), 3.7(q,J=7,2H), 0.75(t,J=7.3H) ; 트랜스 : δ: 7.2(s, 5H), 6.9(br.s., 1H), 4,1(q,J=7,2H), 4.0(d,J=2,1H), 1.2(t,J=7,3H)
(c) 4-카보에톡시-3-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)아제티딘-2-온
NMR(CDC13)δ : 7.2(br.s.,1H), 5.4(d,J=6,1H) 4.5(d,J=6,1H), 4.15(q,J=7.2H), 3.2(s, 3H), 1.2(t,J=7,3H)
(d) 4-카보에톡시-3-비닐아제티딘-2-온(시스 및 트랜스)
NMR(CDC13) 시스 : δ: 7.1(br.s., 1H), 5.2-5.8(m, 3H), 4.0-4.4(m, 4H), 1.25(t,J=7,3H) ; 트랜스: δ: 7.25(br.,1H), 5.0-6.2(m,3H), 4.1(q,J=7,2H), 3.9(d,J=2,1H), 3.7(dd, J1=2, J2= 7,1 H), 1.2(t,J=7,3H)
(e) 4-카보에톡시-3-에틸아제티딘-2-온
시스 : NMR(CDC13)δ: 6.9(br. s., 1H), 4.2(m,3H), 3.4(dd, J1=6, J2=8,1H), 1.51(q,J=8,2H), 1.2(t, J=7,3H), 1.0(t,J=8,3H) ; 트랜스 : NMR(CDC13)δ: 6.8(br.s.,1H), 4.2(q,J=7,2H), 3.8(d,J=2,1H), 3,2(dd,J1=2,J2=7,1H), 1.8(dq, J1=2,J2=8,2H), 1.2(t,J=7,3H), 1.0(t,J=8,3H)
(f) 3- 아지도-4-카보에톡시아제티딘-2-온
[실시예 13]
4-카보에톡시-3-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)아제티딘-2-온-1-설폰산 테트라부틸암모늄 염 80℃에서 5ml 피리딘 중의 140mg 4-카보에톡시-3-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)아제티딘-2-온 용액에 250mg의 황 트리옥사이드 피리딘 착화합물을 가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한다. 용액을 100ml의 0.5N KH2PO4에 붓고 25ml 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기 세척액을 25ml KH2PO4용액으로 역-추출한다. 이어서 합한 수성상을 680mg의 테트라부틸암모늄 수소 설페이트로 처리하고 50ml 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 건조(황산나트륨) 및 증발시킨후, 조 4-카보에톡시-3-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)아제티딘-2-온-1-설폰산 테트라부틸암모늄 염을 크로마토그래피하여 오일을 수득한다.
NMR(CDC13)δ: 5.3(d,J=6,1H), 4.7(d,J=6,1H), 4.15(q,J=7,2H), 3.2(m,11H), 0.8-1.8(m, 31H) 상기에 기술된 바와같은 동일한 방법을 적용하여 하기의 다른 아제티딘 유도체의 테트라부틸암모늄 염을 제조한다.
(a) 4-카보에톡시-3-메톡시아제티딘-2-온-1-설폰산 테트라부틸암모늄염
NMR(CDC13)δ : 4.55(d.J=6,1H), 4.5(d,J=6.1H), 4.1(q,J=7,2H), 3.4(s,3H), 3.2(m,8H), 0.8-1.8(m,31H)
(b) 4-카보에톡시-3-비닐아제티딘-2-온-1-설폰산 테트라부틸암모늄 염
[실시예 14]
4-카보에톡시-1-(p-니트로벤젠설포닐)-3-페닐아제티딘-2-온
0℃에서 20ml 메틸렌 클로라이드 중의 720mg의 4-카보에톡시-3-트랜스-페닐 아제티딘-2-온 용액에 595mg의 P-니트로벤젠설포닐 클로라이드 및 0.48ml의 DBU 순서로 가한다. 용액을 수시간 동안 교반하고 50ml 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 1회 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 조 잔사를 수득하고 크로마토그래피하여 순수한 4-카보에톡시-1-(p-니트로벤젠설포닐)-3-페닐-아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ 8.3(d,J=9,2H), 8.2(d,J=9,2H), 7.2(br,s,5H), 4.0(q,J=7,2H), 3.7(m, 2H), 1.2(t,J=7,3H).
이와 유사하게 상응하는 시스-3-패널 화합물을 제조한다.
NMR(CDC13) : δ 8.4(d,J=9,2H), 8.25(d,J=9,2H), 7.2(s,5H), 5.0(s,1H), 3.7(m,3H), 0.85(t,5=7,3H)
적당한 시약을 사용하는 것을 제외하고는 상기에 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여, 하기의 화합물을 제조한다.
(a) 4-카보에톡시-1-(p-니트로벤젠설포닐)-3-비닐-아제티딘-2-온
NMR(CDC13) : 시스 : δ8.3(d,J=9,2H), 8.2(d,J=9,2H), 5.2-6.0(m, 3H), 4.0-4.6(m, 4H), 1.2(t, J=7,3H) ; 트란스 : δ8.2(d,J=9,2H), 8.15(d,J=9,2H), 5.2-6.0(m, 3H), 3.9-4.4(m, 4H), 1.25(t,J=7,3H)
(b) 4-카보에톡시-3-에틸-1-(p-니트로벤젠설포닐)-아제티딘-2-온
(c) 3-아지도-4-카보에톡시-1-(p-니트로벤젠설포닐)-아제티딘-2-온
(d) 4-카보에톡시-3-클로로-1-(p-니트로벤젠설포닐)-아제티딘-2-온
[실시예 15]
4-카보에톡시-3-페닐-1-트리플루오로메탄설페닐아제티딘-2-온
0℃에서 25ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1.2g의 4-카보에톡시-3-페닐아제티딘-2-온 및 1.2ml의 트리에틸아민의 혼합물에 에테르중의 11.25ml의 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 10% 용액을 10분간에 거쳐 적가한다. 수시간 동안 교반한 후에, 용액을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시킨다. 조 잔사를 크로마토그래피하여 오일로서 순수한 4-카보에톡시-3-페닐-1-트리플루오로메탄설페닐아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ 7.2(s, 5H), 4.6(d,J=3,1H), 4.3(m,3H), 1.3(t,J=7,3H).
[실시예 16]
1-토실옥시메틸-3-n-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온
[단계 A : ]
3-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온의 제조
3-프로필-4-아세톡시 아제티딘, 171mg을 10ml 벤젠 중의 200mg p-니트로페닐타올과 환류시킨다. 용액을 수성 Na2CO3로 3회 세척하고 MgSO4로 건조시킨후, 여과 및 증발시킨다. 잔사를 10 : 1 CHC13-EtOAc로 용출시키면서, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온을 수득한다.
[단계 B : ]
1-토실옥시메틸-3-n-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온의 제조
3-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온 266mg을 0.25ml 수성 포르말린(37%) 및 17mg K2CO3와 실온에서 밤새 교반하고 물 및 포름알데하이드를 진공 제거한 후, 2ml 피리딘으로 세척한다. 잔사를 4ml 피리딘 중에 취하고 실온에서 1시간 동안 200mg p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리한다. 피리딘을 증발시키고 5ml 벤젠으로 대치한다. 용액을 수성 H3PO4및 이어서 수성 K2HPO4로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 증발시킨다. 잔사를 25 : 1 CHC13-EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 1-토실옥시메틸-3-n-프로필-4-p-니트로페닐티오-아제티딘-2-온을 수득한다.
[실시예 17]
1-토실옥시메틸-3-n-프로필-4-p-니트로페닐설피닐아제티딘-2-온
1-토실옥시메틸-3-n-프로필-4-p-니트로페닐설피닐아제티딘-2-온-450mg을 10ml CH2C12중에서 1/2 시간 동안 172mg m-클로로퍼벤조산으로 처리한다. 용액을 수성 K2HPO4로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 증발시켜 순수한 1-토실옥시메틸-3-n-프로필-4-p-니트로페닐설피닐아제티딘-2-온을 수득한다.
[실시예 18]
1-아세톡시메틸-4-p-니트로페닐설피닐-3-n-프로필아제티딘-2-온
[단계 A:]
3-n-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온의 제조
3-n-프로필-4-아세톡시아제티디논(1.164g, 6.58mmol) 및 1.02g(6.58m mol) p-니트로티오페놀을 증기욕중의 튜브에서 3.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 100ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 100ml 물, 70ml 1M H3PO4및 3×100ml 포화 K2CO3로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 제거하여 1.53g의 황색 결정을 수득하고 클로로포름-에틸 아세테이트(4 : 1)중의 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 359mg(19%)의 3-n-프로필-4-p-니트로페닐티오아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ0.92(tr,3H), 1.2-1.6(br m, 4H), 3.10(tr,1H), 4.91(d,1H), 7.0(br s, 1H), 7.50(d,2H), 8.20(d,2H).
[단계 B :]
1-아세톡시메틸-4-p-니트로페닐티오-3-n-프로필아제티딘-2-온의 제조
단계 A의 273mg(0.94mmol)의 아제티디논, 26.3mg의 파라포름알데하이드 및 178mg(0.56mmol)의 세슘카보네이트의 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 16.5시간 동안 20ml 무수 테트라하이드로푸란 중에 교반시킨다. 430㎕ 피리딘 및 2.56ml 아세트산 무수물의 혼합물의 반응 혼합물에 가하고 5시간 이상 계속 교반한다. 진공하에 용매를 제거하여 604mg 조 생성물을 수득하고 헥산-에틸 아세테이트 3/1 중의 실리카겔 섬광컬럼 상에서 크로마토그래피하여 102mg(30%)의 1-아세톡시메틸-4-p-니트로페닐티오-3-n-프로필아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ1.0(tr,3H), 1.2-1.85(br m, 4H), 2.1(s,3H), 3.22(tr, 1H), 4.95(d, 1H), 5.18(ABBA 패턴, J1=30H3, J2=5H3,2H), 7.65(d,2H), 8.22(d,2H).
[단계 C :]
1-아세톡시메틸-4-p-니트로페닐설피닐-3-n-프로필아제티딘-2-온의 제조
4ml CH2C12중의 단계 B의 46mg(0.127mmol) 아제티디논 및 4ml 포화수성 NaHCO3의 용액에 27mg(0.127mM) 80% m -클로로퍼벤조산을 가하고 반응 혼합물을 15분간 격렬하게 교반한다. 상을 분리하고 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 스트리핑하여 57mg 조 생성물을 수득하고 클로로포름-에틸 아세테이트(4 : 1) 중의 1000μ실리카겔 prep TLC 평판상에서 크로마토그래피하여 15mg(31%)의 1-아세톡시메틸-4-p-니트로페닐설피닐-3-n-프로필아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ 0.93(tr,3H), 1.2-1.8(br m,4H), 2.1(s,3H), 3.55(tr,1H), 4.66(d,1H), 5.04(ABBA 패턴, J1=34H3, J2=6H3,2H), 8.2(d,2H), 8.52(d, 2H).
[실시예 19]
4-아세톡시-3-n-프로필아제티딘-2-온-1-설폰산 테트라부틸 암모늄염
5ml 피리딘 중의 82mg(0.463mmol)3-프로필-4-아세톡시아제티딘-2-온 용액을 가열하여 80℃가 되게 한다. 221mg(1.39mmol)의 황 트리옥사이드-피리딘 착화합물을 가하고 반응혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 100ml 0.5M KH2PO4(수성)에 붓고 25ml CH2C12로 2회 세척한다. 합한 유기 세척액을 25ml 0.5M KH2PO4로 역세척하고 157mg(0.463mmol) Bu4NHSO4를 합한 수성상에 가한다. 이것을 25ml CH2C12로 2회 추출하고 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공하에 스트리핑하여 12.4mg의 오일성 잔사를 수득하고 75ml 헥산/에틸아세테이트(3 : 1)로 먼저 용출시켜 출발물질을 제거하고, 이어서 100ml 에틸아세테이트/메탄올(4 : 1)로 용출시키면서 소형 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 13mg(5.7%) 4-아세톡시-3-n-프로필아제티딘-2-온-1-설폰산 테트라부틸암모늄 염을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ 1.0(m, 16H), 1.75(br m, 20H), 2.16(s,3H), 2.90(br s, H), 3.1(tr,1H), 3.3(tr,8H), 4.08(br tr, 1H), 6.18(s,1H)
[실시예 20]
(3R,4S)-1-(벤질아미노카보닐)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카복시)페녹시아제티딘-2-온
[단계 A :]
(3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴-3-메틸아제티딘-2-온-4-카복실산의 제조
20℃에서 150ml THF중의 27.5ml 디이소프로필아민 용액에 헥산중의 73.5ml 2.4N n-부틸 리듐을 가한다. 15분 후에, 용액을 -70℃로 냉각시키고 75ml THF 중의 20gm(4S)-1-t-부틸디메틸실릴아제티딘-2-온-4-카복실산 용액을 가한다. 20ml THF중의 13.5ml 메틸 요오다이드 용액을 가하기 전 용액을 15분간 가온하여 -20℃가 되게 한다. -20 내지 0℃에서 30분 경과후, 반응물을 300ml 에테르로 희석한 후 이어서 얼음 및 400ml 1N-HC1의 혼합물에 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 에테르로 추출한다. 에테르층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 12내지 15gm(3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴-3-메틸아제티딘-2-온-4 카복실산을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ 0.14(2,3H), 0,32(s,3H), 0.91(d,3H), 0.98(s,9H), 3.345(dq,1H), 3.71(d,1H).
[단계 B :]
(3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴-3-에틸-3-메틸아제티딘-2-온-4-카복실산의 제조
-20℃에서 75ml THF -중의 13ml 디이소프로필아민 용액에 헥산중의 35ml 2.4M n-부틸 리튬을 가한다. 15분 경과후, 용액을 -70℃로 냉각하고 50ml THF 중의 10gm(3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴-3-메틸아제티딘-2-온-4-카복실산 용액을 가한다. 용액을 15분간 가온하여 -20℃가 되게 하고 10ml THF중의 6.7ml 에틸요오다이드 용액을 가한다. -20 내지 0℃에서 30분 경과후 반응물을 에테르로 희석하고 얼음 및 1N HC1 의 혼합물에 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 에테르로 추출한다. 에테르층을 염수로 각각 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 최소량의 헥산으로부터 결정화하여 8.8gm의 (3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴-3-에틸-3-메틸아제티딘-2-온-4-카복실산을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ .15(s,3H), .31(s,3H), .98(s,9H), 1.04(t,3H), 1.22(s ,3H), 1.78(q,2H), 3.94(s,1H).
[단계 C :]
(3R,4S)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카보-t-부톡시)페녹시아제티딘-2-온의 제조
N2하에 75ml DMF 및 15ml 아세트산중의 13.0gms(3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴-3-에틸-3-메틸아제티딘-2-온-4-카복실산 용액에 23gm 납 테트라아세테이트를 가한다. 반응물을 45 내지 50℃에서 18시간동안 가열하고 빙수에 붓고 에테르 2부로 추출시킨다.
에테르 층을 물, 중탄산나트륨 희용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 (3R,4S) 및 (3R,4R)-4-아세톡시-3-에틸-3-메틸아제티딘-2-온의 혼합물을 함유하는 13gm 조 오일을 수득한다. 50ml 아세톤 중의 이 혼합물에 50ml 아세톤, 5ml 물 및 29ml 2N 수산화나트륨 중의 14gm t-부틸 4-하이드록시 벤조에이트 용액을 서서히 가한다. 반응물을 실온에서 64시간 동안 교반한 후 이어서 물로 희석하고 에테르 2부로 추출한다. 에테르 층은 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후 증발 시킨다. 잔사를 15 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 예비 액체 크로마토그래피하여 6.3gm 고 Rf(4R)에테르 및 1.5gm 목적 (3R,4S)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카보-t-부톡시)페녹시아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ1.0(t.3H), 1.38(s,3H), 1.54(s,9H), 1.6-2.0(m,2H), 5.30(s,1H), 6.7(brs,1H), 6.78(d,2H), 7.90(d,2H).
[단계 D :]
(3R.4S)-1-(벤질아미노카보닐)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카보-t-부톡시)페녹시아제티딘-2-온의 제조
25ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.5gm (3R,4S)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카보-t-부톡시) 페녹시아제티딘-2-온용액에 1.2ml 벤질이소시아네이트, 1.4ml 트리에틸아민 및 10mg 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 이어서 증발한다. 잔사를 10 내지 25% EtoAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 2.3gm(3R,4S)-1-(벤질아미노 카보닐)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카보-t-부톡시)페녹시 아제티딘 -2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) δ.98(t,3H), 1.36(s,3H), 1.50(s,9H), 1.62(m,1H), 1.84(m,1H), 4.42(d,2H), 5.64(s,1H), 6.80(brt,1H), 7.06(d,2H), 7.24(brs,5H), 7.90(d,2H).
[단계 E :]
(3R,4S)-1-(벤질아미노카보닐)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카복시)-페녹시아제티딘-2-온의 제조
N2하 빙욕중의 2.3gm(3R,4S)-1-(벤질아미노카보닐)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카보-t-부톡시)페녹시아제티딘-2-온에 5ml 아니졸을 가하고 이어서 25ml 예비 냉각된 트리플루오로아세트산을 가한다.
0℃에서 1.5 시간 경과 후, 휘발성 물질을 가열하지 않고 진공 제거하고 잔사를 헥산, 이어서 15% EtoAc/헥산, 이어서 15% EtOAc/헥산 중의 1% HoAc를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 에테르 연마한 후에 1.8gm(3R,4S)-1-(벤질아미노카보닐)-3-에틸-3-메틸-4-(4-카복시)페녹시아제티딘-2-온을 수득한다.
NMR(CDC13) : δ1.03(t,3H), 1.46(s,3H), 1.66(m,1H), 1.94(m,1H), 4.50(d,2H), 5.76(s,1H), 6.9(d,1H), 7.05(d,2H), 7.25(brs,5H), 7.98(d,2H).
[실시예 21]
반응도식(d)에서 제조한 3,3-디에틸-4-아세톡시아제티딘-2-온을 출발 물질로 사용하여 아세테이트를 적당한 페놀로 대치하고 반응도식(h) 및 실시예 20, 단계 C-E에 나타낸 바와 같이 상응하는 키랄성 이소시아 네이트로 질소를 아실화하여 하기의 화합물을 제조한다.
아실화하여 수득한 부분입체 이성체를 10 내지 30% 에틸아세테이트/헥산 용매 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분리한다.
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-에틸벤질아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)페녹시아제티딘-2-온 NMR(CDCl3) : δ0.9(t,3H,J=7Hz), 0.94(t,3H,J=7Hz), 1.07(t,3H,J=7hz), 1.65-2.05(m,6H),3.58(s,2H), 4.8(q,1H,J=8Hz), 5.58(s,1H ), 7.0(d,1H,J= 8Hz), 7.1-7.45(m,9H).
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필벤질아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)페녹시아제티딘-2-온
NMR(CDC13) : δ 0.91(t,3H,J=7Hz), 0.94(t,3H,J=7Hz), 1.07(t,3H,J= 7hz), 1.34(m,2H), 1.65-2.05(m.6H), 3.57(s,2H), 4.88(q,1H,J=7Hz), 5.58 (s, 1H), 7.0(d,1H,J=7Hz), 7.1-7.5(m,9H).
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-알릴-(4-메틸)벤질-아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)페녹시아제티딘-2-온.
NMR(CDC13) : δ 0.96(t,3H,J=7Hz), 1.07(t,3H,J=7Hz), 1.7-2.1(m,4H), 2.32(s,3H), 2.57(t,2H,J=7Hz), 3.58(s, 2H), 4.95(q,1H,J=7Hz), 5.14(m,2H), 5.58(s,1H), 5.66(m,1H), 7.03(d,1H,J=7Hz), 7.16(s,4H), 7.19(s,4H).
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-알릴(3,4-메틸렌디옥시)-벤질아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)페녹시-아제티딘-2-온.
NMR(CDC13) : δ 0.96(t,3H,J=7Hz), 1.05(t,3H,J=7Hz), 1.65-2.05(m, 4H), 2.54(t,2H,J=6Hz),4.87(q,1H,J=7Hz), 5.05-5.2(m, 2H), 5.58(s,1H), 5.66(m,1H), 5.94(s,2H), 6.76(s,3H), 6.98(d,1H,J=7Hz), 7.2(m,4H).
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필(3,4-메틸렌-디옥시)-벤질아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)-페녹시-아제티딘-2-온.
NMR(CDC13) : δ 0.9(t,3H,J=7Hz), 0.94(t,3H,J=7Hz), 1.06(t,3H,J= 7Hz), 1.3(m,2H), 1.65-2.1(m, 6H), 3.58(s,2H), 4.76(q,1H,J=7hz), 5.58(s,1H ), 5.92(s,2H), 6.15(s,3H), 6.88(d,1H,J=7Hz), 7.2(m,4H).
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필(4-메틸)-벤질아미노카보닐)-4-(4-카복시)-페녹시-아제티딘-2-온.
NMR(CDC13) : δ 0.91(t,3H,J=7Hz), 0.98(t,3H,J=7Hz), 1.07(t,3H,J=7 Hz), 1.32(m,2H), 1.65-2.1(m, 6H), 2.33(s,3H), 4.83(q,1H,J=7hz), 5.71(s, 1H), 6.93(d,1H,J=7Hz), 7.16(s,4H), 7.25(d,2H,J=8Hz), 8.04(d, 2H, J=8Hz).
(4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필(4-메틸)-벤질아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)-페녹시아제티딘-2-온.
NMR(CDC13) : δ 0.9(t,3H,J=7Hz), 0.93(t,3H,J=7Hz), 1.07(t,3H,J=7H z), 1.28(m,2H), 1.7-2.1(m, 6H), 2.33(s,2H), 3.6(s-2H), 4.81(q,1H,J=7H z), 5.56(s,1H), 6.93(d,1H,J=7Hz), 7.15(s,4H).

Claims (11)

  1. 일반식 (A)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00058
    상기식에서, R 및 R1은 각기 독립적으로 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고, M은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6알콕시 -C1-6알킬이며, X5는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬,C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카복시, 카복시-C1-6알킬, 카복시-C1-6알킬카보닐, 카복시-C1-6알킬카보닐아미노, 카복시-C2-6알케닐, 하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 디-(C1-6알킬)아미노-C1-6알킬이며, X6는 수소, C1-6알킬, 할로, 카복시, C1-6알콕시, 페닐, C1-6알킬카보닐, 디-(C1-6알킬)아미노, 페녹시이거나 X6는 X6이 결합된 페닐환과 함께 벤조푸란환 또는 메틸렌디옥시페닐환 또는 벤조티오펜환을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R 및 R1이 각기 독립적으로 C1-6알킬이고, X5가 카복시 또는 카복시 -C1-6알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, M이 C1-3알킬 또는 알릴이고, X6이 수소, C1-6알킬, 페닐이거나 X6는 X6이 결합된 페닐환과 함께 벤조푸란환 또는 메틸렌디옥시페닐환 또는 벤조티오펜환을 형성하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R이 에틸이고, R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R 및 R1이 에틸이고, M이 n-프로필이며, X5가 4-카복시메틸이고 X6가 4-메틸인 화합물.
  6. 무독성 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 사람 백혈구 엘라스타제의 억제용 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, R이 에틸이고, R1이 메틸 또는 에틸이며, M이 C1-3알킬 또는 알릴이고, X5가 카복시 또는 카복시-C1-6알킬이며, X6이 수소, C1-6알킬, 페닐이거나, X6는 X6이 결합된 페닐환과 함께 벤조푸란환 또는 메틸렌디옥시페닐환 또는 벤조티오펜환을 형성하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 에틸이고, M이 n-프로필이며, X5가 4-카복시메틸이며, X6가-4-메틸인 화합물.
  9. (1) 일반식(B)의 화합물을 염기성 조건하에서 일반식(C)의 화합물과 반응시켜 일반식(D)의 화합물을 수득하고, (2) 일반식 (D)의 화합물을 염기성 조건하에서 일반식(E)의 화합물과 반응시키며, 임의로 X'5를 X5로 전환시켜, 일반식(a) 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00059
    상기식에서, X'5는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐 -C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬시카보닐-C2-6알케닐, 하이드록시알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 디-(C1-6알킬) 아미노-C1-6알킬이고, R,R1,M,X5및 X6은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서, 단계 (1)을 알칼리 금속 수산화물의 존재하에서 수행하고 단계(2)는 트리(C1-6알킬)-아민의 존재하에서 수행하며, X'5를 X5로 전환시키는 반응은 강산의 존재하에 수행하는 방법.
  11. 제 4 항에 있어서, (a) (4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-에틸-벤질-아미노카보닐)-4-(4-카복시메틸)페녹시아제티딘-2-온 ; (b) (4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필-벤질아미노-카보닐)-4-(4-카복시메틸)-페녹시아제티딘-2-온 ; (c) (4S)-3,3-디에틸-1-1((R)-α-알릴-(4-메틸)벤질아미노-카보닐)-4-(4-카복시메틸)-페녹시아제티딘-2-온 ; (d) (4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-알릴-(3,4-메틸렌디옥시)-벤질-아미노카보닐-4-(4-카복시메틸)-페녹시아제티딘-2-온 ; (e) (4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필-(3,4-메틸렌디옥시)-벤질아미노카보닐-4-(4-카복시메틸)-페녹시-아제티딘-2-온 ; (f) (4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필-(4-메틸)-벤질아미노-카보닐-4-(4-카복시)페녹시아제티딘-2-온; 및 (g) (4S)-3,3-디에틸-1-((R)-α-n-프로필-(4-메틸)-벤질아미노-카보닐)-4-(4-카복시메틸)-페녹시아제티딘-2-온으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
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