DK169329B1 - 1,3,4-trisubstitueret azetidin-2-on, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

1,3,4-trisubstitueret azetidin-2-on, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169329B1
DK169329B1 DK170589A DK170589A DK169329B1 DK 169329 B1 DK169329 B1 DK 169329B1 DK 170589 A DK170589 A DK 170589A DK 170589 A DK170589 A DK 170589A DK 169329 B1 DK169329 B1 DK 169329B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
compound
ethyl
azetidin
methyl
Prior art date
Application number
DK170589A
Other languages
English (en)
Other versions
DK170589A (da
DK170589D0 (da
Inventor
Shrenik K Shah
Paul E Finke
James B Doherty
William Hagmann
Peter L Barker
Conrad P Dorn
Raymond A Firestone
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK170589D0 publication Critical patent/DK170589D0/da
Publication of DK170589A publication Critical patent/DK170589A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169329B1 publication Critical patent/DK169329B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Reinforced Plastic Materials (AREA)

Description

i DK 169329 B1
Det har vist sig, at en gruppe af nye substituerede aze-tidinoner er kraftige elastasehæmmere, og de er derfor nyttige som midler, der hæmmer inflammation/midler, der hæmmer degeneration.
5
Det er blevet rapporteret, at proteaser fra granulocytter og makrofager er ansvarlige for de kroniske vævsødelæggelsesmekanismer, som er forbundet med inflammation, herunder rheumatoid arthritis og emphysema. Følgelig er spe-10 cifikke og selektive hæmmere af disse proteaser kandidater for kraftige antiinflammatoriske midler, der kan bruges ved behandling af inflammatoriske tilstande, som resulterer i ødelæggelse af bindevæv, f.eks. rheumatoid arthritis, emphysema, bronchial inflammation, osteoarthri-15 tis, spondylitis, lupus, psoriasis, atherosclerose, sepsis, septikæmi, chok, periodontitis, cystisk fibrose og syndrom med akut vanskeliggj ort respiration (eng.: acute respiratory distress syndrome).
20 Den rolle, proteaser fra granulocytter, leukocytter eller makrofager spiller, er relateret til en hurtig række af begivenheder, som sker under en betændelsestilstands fremadskriden: 25 (1) Der er en hurtig produktion af prostaglandiner (PG) og beslægtede forbindelser, som syntetiseres ud fra ara-chidonsyre. Denne PG-syntese har vist sig at blive hæmmet af aspirinbeslægtede, ikke-steroide, antiinflammatoriske midler, herunder indomethacin og phenylbutazon. Der er 30 noget, der tyder på, at proteasehæmmere forhindrer PG-produktion.
(2) Der er også en ændring i vaskulær permeabilitet, som forårsager en lækage af væske ind i det betændte sted, og 35 det fremkomne ødem tages almindeligvis som en markør ved måling af inflammationsgraden. Det har vist sig, at denne proces induceres af den proteolytiske aktivitet eller den DK 169329 B1 2 peptidspaltende aktivitet af proteaser, navnlig de, der findes i granulocytten, og kan derved hæmmes af forskellige syntetiske proteasehæmmere, f.eks. N-acylbenziso-thiazoloner og de respektive 1,1-dioxider. Morris Zimmer-5 man et al., J. Biol. Chem., 255, 9848 (1980).
(3) Der er en tilsynekomst og/eller tilstedeværelse af lymfoide celler, navnlig makrofager og polymorfkernede leukocytter (PMN). Det er kendt, at en række proteaser 10 frigives fra makrofagerne og PMN, hvilket yderligere indicerer, at proteaserne spiller en vigtig rolle ved betaendelse.
Generelt er proteaser en vigtig familie af enzymer inden 15 for de peptidbindingsspaltende enzymer, hvis medlemmer er vigtige for en række normale biologiske aktiviteter, såsom fordøjelse, dannelse og opløsning af blodpropper, dannelse af aktive former for hormoner, immunreaktionen over for fremmede celler og organismer osv., og i patho-20 logiske tilstande, såsom nedbrydningen af strukturelle proteiner i ledbrusk/pannus-forbindelsen i rheumatoid arthritis osv.
Elastase er en af proteaserne. Den er et enzym, som er i 25 stand til at hydrolysere bindevævskomponenten elastin, en egenskab, som ikke findes hos hovedparten af de proteaser, som er til stede i pattedyr. Den virker på et proteins ikke-terminale bindinger, som ligger ved siden af en aliphatisk aminosyre. Neutrophil elastase er af spe-30 ciel interesse, fordi den har det bredeste aktivitetsspektrum over for naturlige bindevævssubstrater. Navnlig er elastasen fra granulocytten vigtig, fordi granulocyt-ter som oven for beskrevet deltager i akut betændelse og i akut forværring af kroniske former for betændelse, der 35 karakteriserer mange klinisk vigtige betændelsessygdomme.
Proteaser kan inaktiveres af hæmmere, som blokerer enzy- DK 169329 B1 3 mets aktive sted ved at bindes fast dertil. Naturligt forekommende proteasehæmmere danner en del af de kontrol-eller forsvarsmekanismer, som er vigtige for en organismes velbefindende. Uden disse kontrolmekanismer ville 5 proteaserne ødelægge ethvert protein inden for rækkevidde. De naturligt forekommende enzymhæmmere har vist sig at have en hensigtsmæssig konfiguration, som gør det muligt for dem at bindes tæt til enzymet. Denne konfiguration er en del af grunden til, at hæmmerne bindes så fast 10 til enzymet (se Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins", Sci. Am., juli 1974, 74-88). For eksempel er én af de naturligt forekommende hæmmere -antitrypsin, et glycoprotein, som findes i humant serum, og som har et bredt hæmningsspektrum, der blandt andre enzymer dækker 15 elastase fra både pancreas og PMN. Denne hæmmer hydrolyseres af proteaserne til dannelse af et stabilt acylen-zym, i hvilket det aktive sted ikke længere er tilgængeligt. En markant nedsættelse i serum -antitrypsin, enten genetisk eller på grund af oxidanter, har været for-20 bundet med lungeemphysema, hvilket er en sygdom, der er karakteriseret ved et fremadskridende tab af lungeelasticitet, og som resulterer i respirationsvanskelighed. Det er blevet rapporteret, at dette tab af lungeelasticitet er forårsaget af den fremadskridende, ukontrollerede pro-25 teolyse eller ødelæggelse af strukturen af lungevæv af protease, såsom elastase frigjort fra leukocytter. J.C. Powers, TIBS, 211 (1976).
Rheumatoid arthritis er karakteriseret ved en fremadskri-30 dende ødelæggelse af ledbrusk både på den frie overflade, som grænser op til ledrummet, og ved nedbrydningsfrontopbygningen af synovialt væv mod brusken. Denne ødelæggelsesproces skyldes igen det proteinskærende enzym elastase, hvilket er en neutral protease, som er til stede i 35 humane granulocytter. Denne konklusion er blevet understøttet af følgende observationer: (1) Nylige histokemiske undersøgelser viste akkumulering DK 169329 B1 4 af granulocytter ved brusk/pannus-forbindelsen i rheumatoid arthritis, og (2) en nylig undersøgelse af bruskens mekaniske opførsel 5 som svar på angreb med renset elastase viste den direkte deltagelse af granulocytenzymer, navnlig elastase, i rheumatoid bruskødelæggelse. H. Menninger et al., i Biological Functions of Proteinases, H. Holzer og H. Tschesche, udgivere, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 10 New York, 196-206, 1979.
Det er følgelig et formål med opfindelsen at finde nye proteasehæmmere, navnlig élastasehæmmere, der er nyttige til styring af vævsødelæggelse og forskellige betændel-15 sestilstande eller degenerative tilstande, som medieres af proteaser, navnlig elastase.
Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe farmaceutiske præparater til indgivelse af 20 de aktive, substituerede azetidinoner som proteasehæmmere, navnlig human leukocytelastase.
Den foreliggende opfindelse angår kraftige elastasehæmme-re med formlen (A), som er nyttige til forhindring, kon-25 trol og behandling af betændelsestilstande/degenerative tilstande, navnlig arthritis og emphysema.
Et stort antal azetidinonderivater er kendte antibiotika, som er beskrevet i patentskrifter og forskellige publika-30 tioner. Således beskrives i ansøgernes tidligere EP-pa-tentansøgning offentliggjort som EP-A1-0199630 substituerede azetidinoner, som er elastaseinhitorer og derfor nyttige antiinflammatoriske/antidegenerative midler.
35 Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 1,3,4-trisubstituerede azetidin-2-oner ifølge opfindelsen har en bedre virkning.
DK 169329 B1 5
Opfindelsen angår derfor 1,3,4-trisubstituerede azetidin- 2-oner som defineret i krav 1.
5 Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser som defineret i krav 6.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, ejendommelig ved 10 det i krav 9's kendetegnende del anførte.
I formlen (A) betegner R og R , der kan sidde i a- eller 0-stilling, uafhængigt C^^-alkyl eller C^g-alkoxy-C^g-alkyl, 15 M betegner: (1) hydrogen, (2) C^g-alkyl, (3) C2_g-alkenyl eller 20 (4) C-^g-alkoxy-C^g-alkyl,
Xg betegner: (1) hydrogen, (2) Cj-g-alkyl, 25 (3) halogen-C1_g-alkyl, (4) C2_6-alkenyl, (5) C2_6-alkynyl, (6) carboxy, (7) carboxy-C1_g-alkyl, 30 (8) carboxy-C^g-aIkylcarbony 1, (9) carboxy-C1_g-alkylcarbonylamino, (10) carboxy-C2 _ ^-alkenyl, (11) hydroxy-C1_g-alkyl, (12) _g-alkylcarbonyl, 35 (13) _g-alkylcarbonylamino eller (14) di-i^ g-alkyljamino-^ g-alkyl, og DK 169329 B1 6
Xg betegner: (1) hydrogen, (2) C1_6-alkyl, (3) halogen, 5 (4) carboxy, (5) C1_6-alkoxy, (6) phenyl, (7) _g-alkylcarbony1, (8) di-(_g-alkyl)amino, 10 (9) phenoxy, (10) methylendioxy eller (11) -CH=CH-0- eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
15
De nævnte alkylgrupper, herunder dele af sammensatte grupper, f.eks. alkoxy, kan være ligekædede eller forgrenede. Eksempler herpå er methyl, ethyl, n- eller i-pro-pyl, n-, i- eller t-butyl, hexyl, pentyl og hexyl.
20
De nævnte alkenylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede, såsom vinyl, allyl, -CH2-CH=C-(CH3)2 og -ch2ch2ch=ch2.
25 De nævnte alkynylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede, såsom -C=CH, -CH2“C=CH og -CH2CH2-CsC-CH3. Halogen kan være fluor, chlor, brom eller jod.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har 30 fortrinsvis formlen (A), hvori R og R1 uafhængigt betegner C1_g-alkyl, og hvori X5 betegner carboxy eller carboxy-C1_g-alkyl.
Forbindelser, hvori M er C1_3~alkyl eller allyl, og Xg er 35 hydrogen, C1_g alkyl eller 3,4-methylendioxy eller phenyl foretrækkes. Især foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R er ethyl, og R1 er methyl eller ethyl. Allermest fore- 7 DK 169329 B1 trækkes forbindelser, hvor R og er ethyl, M er n-pro-pyl, Xg er 4-carboxymethyl, og Xg er methyl.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater til hæm-5 ning af human leukocytelastase, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de omfatter en ikke-toxisk, terapeutisk effektiv mængde af azetidin-2-on ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bæremateriale.
10 Opfindelsen angår også fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen (A). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del anførte.
15 20 25 30 35 DK 169329 B1 8
Nogle foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er anført i den efterfølgende tabel.
COOH eller CHoC00H
J—\ s 0 CO-NH-R3 10 R__R^_ C2H5 CH3 CH(CH3)Ph C2H5 C2H5 CH2“(4-Ph-Ph) 15 C2H5 CH3 CH(C2H5)Ph C2H5 C2H5 CH(C2H5)Ph C2H5 CH2OCH3 CH(C2H5)Ph C2H5 C2H5 CH(C3H7)-(4-CH3-Ph) C2H5 C2H5 CH(C3H5)-(4-CH3-Ph) 20 C2H5 C2H5 CH(C3H7)Ph C2H5 C2H5 CH(C3H7)-(3,4-methylendioxy-Ph) C2H5 C*2H5 CH(C3Hg)-(3/4-methylendioxy-Ph) 25 I ovennævnte tabel repræsenterer Ph phenyl.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles blandt andre metoder efter følgende repræsentative skema.
30 35 DK 169329 B1 9
Skema (h) som illustreret i eksemplerne.
Λ 2 ækv. JL 2 ækv.
» ’1LPA , '-i—11 LDa, J—v an·* J_1 aR'* 0 SI (CHj)j(itBu) cT ^UCH3)2 10 o ]_A ,., jL/·' "vsu,· ,*l I W w>(OAcl4„/ 1^5 R I -> - - ^ ^SilCHj) (tBu) p 2 g (kan ogsl frémstillesvia skemaerne (c) eller (d) i EP-A1 - 0199630 20 /\ * >Py I T3~Xs "O = C = NB | yVj y σ (e +)3n cr Åy*
NB
25 ;
Det har vist sig, at forbindelserne med formlen (A) er effektive hæmmere af den proteolytiske funktion af human 30 granulocytelastase som vist nedenfor: -1 -1 I de følgende tabeller er koijs/I (M see ) andenordenshastighedskonstanten for inaktivering af enzymet.
35 10 DK 169329 B1 TABEL I R1 R2
H
0 C0-NH-81 _j-s’-£-s,-W1 10 C3H? CH3 0-(4-C00H-Ph) Cl^Ph 1900 C2Hg CH3 O-(4-C0OH-Ph) CHiCH^Ph 15.000 C2H5 C2HS 0-{4-C0(CH2)2C00H-Ph) CH2(4-Ph-Ph) 107.045 C2H5 C2H5 0-(4-COOH-Ph) CH2<4-Ph-Ph) 37.000 C2H5 CH20CH3 0-(4-C00H-Ph) CH (4-Ph-Ph) . 44.533 15 C2H5 C2H5 0-{2-CH20H-Ph) CH2Ph 2961 C2H5 C2H5 O-(4-CH2C0OH-Ph) CH2Ph 3175 20 C2H5 C2H5 0-(4-CH2CH-NH3-Ph) CH2Ph 2540 k C2H5 C2H5 0-(4-NHC0CH3-Ph) ayh 3503 C2H5 C2H5 0-(4-NHC0CH2CH2C00H-Ph) Cl^Ph 2568 25 C2H5 C2H5 0-(4-CH3C0-Ph) CH2-(4-C00H-Ph) 2807 C2H5 C2H5 0-(4-CH3C0-Ph) CH2{4“CH3C0"Ph) 5916 C2H5 C2H5 °~Ph C«2-(4-C00H-Ph) 1501 C2H5 ^3 O-(4-C00H-Ph) CH2Ph 2000 C3H7 C2H5 O-(4-C00HrPh) C^Ph 3280 30 C2H5 CH20CH3 0-{4-COOH-Ph) CH Ph 1900 35 TABEL I (fortsat) DK 169329 B1 11 5 _i-s’-E2-8,-W1 C2H5 C2Hs 0-(4-C00H-Ph) CH2~(4-C1-Ph) 3419 C2H5 C2H5 0-(4-COOH-Ph) CH2(4-CH3-Ph) 3965 C H C.H_ 0-(4-C00H-Ph) CH.(4-F-Ph) 2337 2 5 2 5 * C H C0H 0-(4-C00H-Ph) CH (4-OCH -Ph) 5162 10 2 5 Z 5 » » C H CH QCH. 0-(4-COOH-Ph) CH -(3,4-methyl en»-' 2 5 2 3 * dioxy-Ph) 16.984
CgHg CjHg 0-(3-C00H-Ph) CH Ph 1763 C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH2~(4-PhO-Ph) 12.036 15 + C2H5 C2H5 0-(4-C00H-Ph) CH2-(4-HN(CH^)2~Ph) •CFgCOO” 9983 C3H7 C3H7 0-{4-C00H-Ph) CH2Ph 2,500 CH CH, 0-(4-COOH-Ph) CH(Et)-5-ben20furyl 750.000 20 25 C2H5 CH20CH3 0-(4-C00H-Ph) CH(nPr)Ph 75.000 C,H C H 0-(4- CH(Et)Ph 87.000 2 5 j ' C0(CH2)2C00H-Ph) C2H5 C3H7 0-(4-CH2C00H-Ph) CH(Et)Ph 54,000 25 30
Me repræsenterer CHQ Ph repræsenterer phenyl Pr repræsenterer propyl 35 Bu repræsenterer butyl Et repræsenterer C0Hc
2 D
DK 169329 B1
TABEL II
12 5 C2"54 vA-f (T N'SCONHB1 10 -1,-W1 0-(4-C00H-Ph) CH2Ph(4-tBu) . 21.774 0-(4-C00H-Ph) CH2Ph(3-CH3) 6932 15 0-(4-C0OH-Ph) CH2Ph(4-i-Pr) 18.846 0-(4-C00H-Ph) CH2Ph(4-C0He) 5916 0-{2-(CH2)3NHe2-Ph) CH2Ph 629 0-(4-CH2C00H-Ph) CH2Ph(4-Ph) 28.870 20 25 30 35 DK 169329 B1 13 TABEL III R1 /
K
O COB
J-ύ-s!-8- 10 C3H7 c3«7 0-«-COOH-Pb) .„„.jt/0"3 M« (*—«), ^ 4324 (højere ref.)
15 TABEL IV
X M Xr k . /1 -5-; 6 obs 4-C00H Et H 92,000 25 ; 4-COOH nPr H 152,000 4-C00H CH20Me H 6,094 · 4-CH2C00H Et H 140,000 4-C00H Me 4-Me 47.000 4-COOH Et 4-Me — 30 9 4-CH2C00H nPr H 227.000 4-COOH nPr CH3 — 4-COOH nPr H 120,000 4-COOH Et 3,4-(0CH 0) — 35 c 4-CH2C00H nBu H — ' 4-COOH »Hyl H —
TABEL V
DK 169329 Bl 14 “" ti 0^Xs lir·
M
10 xc_H_X£_k . a.
5 6 obs 4-C00H He H 4016 4-C00H He 4-Ph 74,000 4-CH2C00H He H 8,373 4-C00H He(s) 4-Ph 49246 15 4-COOH Et 4-Ph 26382 4-COOH Et H 76204 4-C0-(CH2)2-C00H He H 37084 4-C0-(CH2)2C00H Et H 272190 4-COOH nPr H 116060 20 4-CH2C00H Et H 126,000 3- CH2C00H He H 5885 4- CH-CH-C00H He H 9101 4-COOH CH20He(S) H 6981
4-CH2C00H CH20He(S) H
25 4-COOH He -He 10680 4-C00H iPr(S) H 4743 4-C00H i Pr H 177075 4-CH.C00H nPr H 188,000 2 4-CH2C00H CH20He(R) H 11004 30 35 TABEL V (fortsat) DK 169329 B1 15 x M Xr k , /1 -S-6 obs _ 3-CH COOH Et 4-Me 5 · 4-(cH2)2c°0H He H 9481 3- CH2C00H Et H 81018 4- COOH CH OMe(R) H 6981 4-COOH Et 3-Me 0 4-CH2C00H Et 3-He 4-C0(CH2)2C00H allyl 4-Me 4-COOH Me 4-Me 4-CH2C00H Et 3-C1 4-COOH Et 3—Cl , 4-COOH allyl 3-Me 15 4-COOH nPr 3-Me 4-CH2C00H allyl 4-Me 664,000 3- CH2C00H allyl 4-Me 4- CH2C00H allyl 3-Me 2Q 4-CH2C00H nPr 3-Me 4-C0(CH2)2C00H nPr 4-Me
3-CH2C00H ally! H
3- CH2C00H CH20Me(S) H
4- COOH ‘ allyl H
25 4-CH2C00H ally! H
4-COOH Et 4-Me 4-COOH Et(S) 4-Me 4-COOH allyl 4-Me 4-COOH nPr 4-Me 389,000 _ 3-CH„C00H nPr 4-Me 30 2 4-CH2C00H nPr 4-Mt 557,000 35 TABEL V (fortsat) DK 169329 B1 16 —Λ-“-*6-W1 3- CH2C00H Et 4-C1 5 4-C00H Et 4-C1 4- CH2C00H Et 4-Me 3- CH2C00H Et 3-C1 4- COOH ally! 3,4-methyl en:dioxy 4-C00H nPr 3,4-methylensdioxy ^ 4-CH2C00H allyl 3,4-methyl ened i oxy 605,000 4-CH2C00H nPr 3,4-methyl βηκϋ oxy 867,000
3- CH2C00H nPr H
4- COOH Et 3,4-methyl en«Ji oxy 15 4-CH2C00H Et 3,4-methyl enodioxy
4-COOH nBu H
4-C00H Et 4-F
20 25 30 35 17 DK 169329 B1
Protokol - Enzymanalyser for hæmningen af human poly-morphnukleær leukocytelastase via hydrolyse af N- t-Boc-alanyl-alanyl-prolylalanin-p-nitroanilid (Boc- AAPAN) eller N-t-Boc-alanyl-prolylvalin-p-nitroanilid (Boc-AAPVN) 5
Reagenser: 0,05 M TES (N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansul-fonsyre) puffer, pH 7,5.
10 0,2 mM Boc-AAPAN eller Boc-AAPVN.
Til fremstilling af substrat blev det faste materiale først opløst i 10,0 ml DMSO. Puffer ved pH 7,5 blev der-15 efter tilsat til et slutvolumen på 100 ml.
Råekstrakt af humane polymorphkernede leukocytter (PMN) indeholdende elastaseaktivitet.
20 Hæmmere (azetidinoner), som skal afprøves, opløses i DMSO umiddelbart før brug.
Analyseprocedure: 25 Til 1,0 ml 0,2 mM Boc-AAPAN i en kuvette, tilsattes 0,01-0,1 ml DMSO med eller uden hæmmer. Efter blanding blev der foretaget en måling ved 410 nm til påvisning af enhver spontan hydrolyse på grund af tilstedeværelse af prøveforbindelsen. Der blev derefter tilsat 0,05 ml PMN-30 ekstrakt, og Δθϋ/minut ved 410 nm blev målt og optegnet.
Der blev anvendt et Beckman spektrofotometer model 35.
35 DK 169329 B1 18
Resultater:
Resultaterne i tabellerne blev angivet som kQbs/I, hvilket er andenordenshastighedskonstanten i pr. mol pr.
5 sekund for inaktivering af enzymet.
Kommentarer:
Elastaseaktiviteten i den rå PMN-ekstrakt kan variere fra 10 en præparation til den næste. Der udføres en kontrol af hver ny batch, og det tilsatte volumen i analyseproceduren justeres ifølge aktiviteten.
Følgelig kan forbindelserne med formlen (A) anvendes til 15 at nedsætte betændelse og mildne smerte ved sygdomme såsom emphysema, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gigt, bronchial inflammation, atherosclerose, sepsis, septikæmi, chok, periodontitis, cystisk fibrose, infek-tiøs arthritis, rheumatisk feber og lignende.
20
Til behandling af betændelse, feber eller smerte kan forbindelserne med formlen (A) indgives oralt, topisk, pa-renteralt, med inhalationssprøjte eller rectalt i dosis-enhedsformulationer indeholdende traditionelle ikke-to-25 xiske, pharmaceutisk acceptable bærematerialer, adjuvan-ser og vehicler. Det her anvendte udtryk parenteral inkluderer subcutane injektioner, intravenøse, intramusku-lære, intrasternale injektions- eller infusionsteknikker.
Ud over behandling af varmblodede dyr, såsom mus, rotter, 30 heste, hunde, katte m.v., er forbindelserne ifølge opfindelsen effektive ved behandling af mennesker.
De pharmaceutiske sammensætninger, som indeholder den aktive bestanddel, kan være i en form, som er egnet til 35 oral brug, f.eks. som tabletter, pastiller, bolsjer, vandige eller olieagtige suspensioner, dispergerbare pulvere eller granula, emulsioner, hårde eller bløde kapsler el- DK 169329 B1 19 ler sirupper eller eliksir. Sammensætninger, som er beregnet til oral anvendelse, kan fremstilles ifølge en hvilken som helst kendt metode til fremstilling af phar-maceutiske sammensætninger, og sådanne sammensætninger 5 kan indeholde ét eller flere midler udvalgt fra gruppen bestående af sødemidler, smagsgivende midler, farvestoffer og konserveringsmidler for at tilvejebringe en phar-maceutisk elegant og velsmagende præparation. Tabletter indeholder den aktive bestanddel sammen med ikke-toxiske, 10 pharmaceutisk acceptable excipienser, der er egnede til fremstilling af tabletter. Disse excipienser kan f.eks. være inerte fortyndingsmidler, såsom calciumcarbonat, na-triumcarbonat, lactose, calciumphosphat eller natrium-phosphat, granuleringsmidler og disintegreringsmidler, 15 f.eks. majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, f.eks. stivelse, gelatine eller acacia, og smørende midler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletterne kan være ubelagte, eller de kan være belagte ved hjælp af kendte teknikker til forsinkelse af disintegra-20 tion og absorption i mavetarmkanalen og derved tilvejebringe en vedvarende virkning over en længere periode.
Der kan f.eks. anvendes et tidsforsinkende materiale, såsom glycerylmonostearat eller glyceryIdistearat.
25 Formulationer til oral brug kan også præsenteres som hårde gelatinekapsler, hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortyndingsmiddel, f.eks. calciumcarbonat, calciumphosphat eller kaolin, eller som bløde gelatinekapsler, hvor den aktive bestanddel er blandet med 30 vand eller et oliemedium, f.eks. jordnøddeolie, flydende paraffin eller olivenolie.
Vandige suspensioner indeholder de aktive materialer i blanding med excipienser, der er egnede til fremstilling 35 af vandige suspensioner. Sådanne excipienser er suspensionsmidler, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, me-thylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumalgi- DK 169329 B1 20 nat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragacanth og gummi acacia; dispergeringsmidler eller befugtningsmidler kan være et naturligt forekommende phosphatid, f.eks. lecithin, eller kondensationsprodukter mellem et alkylenoxid og 5 fedtsyrer, f.eks. polyoxyethylenstearat, eller kondensationsprodukter mellem ethylenoxid og langkædede, alipha-tiske alkoholer, f.eks. heptadeca- ethylenoxycetanol, eller kondensationsprodukter mellem ethylenoxid og partielle estere afledt fra fedtsyrer og en hexitol, såsom 10 polyoxyethylensorbitolmonooleat, eller kondensationspro dukter mellem ethylenoxid og partielle estere afledt fra fedtsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. polyoxyethylensor-bitanmonooleat. Disse vandige suspensioner kan også indeholde et eller flere konserveringsmidler, f.eks. ethyl-15 eller n-propyl-p-hydroxybenzoat, et eller flere farve stoffer, et eller flere smagsgivende midler og et eller flere sødemidler, såsom sucrose eller saccharin.
Olieagtige suspensioner kan formuleres ved at suspendere 20 den aktive bestanddel i en vegetabilsk olie, f.eks. ara-chisolie, olivenolie, sesamolie eller kokosnøddeolie, eller i en mineralsk olie, såsom flydende paraffin. De olieagtige suspensioner kan indeholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hård paraffin eller cetylalkohol. Der 25 kan tilsættes sødemidler, såsom de ovenfor anførte, samt smagsgivende midler til tilvejebringelse af en velsmagende oral præparation. Disse sammensætninger kan konserveres ved tilsætning af en antioxidant, såsom ascorbinsyre.
30 Dispergerbare pulvere og granula, som er egnede til fremstilling af en vandig suspension ved tilsætning af vand, tilvejebringer den aktive bestanddel opblandet med et dispergeringsmiddel eller et befugtningsmiddel, et suspenderingsmiddel og et eller flere konserveringsmidler.
35 Egnede dispergeringsmidler eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler er eksemplificeret ved de midler, der allerede er nævnt ovenfor. Yderligere excipienser, f.eks.
DK 169329 B1 21 sødemidler, smagsgivende midler og farvestoffer, kan også være til stede.
De pharmaceutiske sammensætninger ifølge opfindelsen kan 5 også foreligge i form af olie-i-vand-emulsioner. Oliefasen kan være en vegetabilsk olie, f.eks. olivenolie eller arachisolie, eller en mineralsk olie, f.eks. flydende paraffin, eller blandinger af disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturligt forekommende gummier, f.eks. gum-10 mi acacia eller gummi tragacanth, naturligt forekommende phosphatider, f.eks. sojabønne, lecithin og estere eller partielle estere afledt fra fedtsyrer og hexitolanhydri-der, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensationsprodukter mellem disse partielle estere og ethylenoxid, f.eks. po-15 lyoxyethylensorbitanmonooleat. Emulsionerne kan også in deholde sødemidler og smagsgivende midler.
Sirupper og eliksir kan formuleres med sødemidler, f.eks. glycerol, propylenglycol, sorbitol eller sucrose. Sådanne 20 formulationer kan også indeholde et demulgerende middel, et konserverende middel og et smagsgivende middel samt farvestoffer. De pharmaceutiske sammensætninger kan være i form af en steril injicerbar, vandig eller olieagtig suspension. Denne suspension kan formuleres ifølge kendt 25 metode under anvendelse af de egnede dispergeringsmidler eller befugtningsmidler samt suspenderingsmidler, som tidligere er nævnt. Den sterile injicerbare præparation kan også være en steril injicerbar opløsning eller suspension i et ikke-toxisk, parenteralt acceptabelt fortyn-30 dingsmiddel eller solvent, f.eks. som en opløsning i 1,3-butandiol. Blandt de acceptable vehicler og opløsningsmidler, som kan anvendes, er vand, Ringers opløsning og isotonisk natriumchloridopløsning. Endvidere anvendes traditionelt sterile, ikke-flygtige olier som et opløs-35 ningsmiddel eller suspenderende medium. Til dette formål kan der anvendes en hvilken som helst ikke-flygtig blandingsolie, herunder syntetiske mono- eller diglycerider.
DK 169329 B1 22
Endvidere finder fedtsyrer, såsom oliesyre, anvendelse ved præparationen af injicerbare opløsninger.
Forbindelserne med formlen (A) kan også indgives i form 5 af suppositorier til rectal indgivelse af lægemidlet. Disse sammensætninger kan fremstilles ved at blande lægemidlet med en egnet ikke-irriterende excipiens, der er fast ved almindelig temperatur, men flydende ved den rec-tale temperatur og derfor vil smelte i rectum til frigi-10 velse af lægemidlet. Sådanne materialer er cacaosmør og polyethylenglycoler.
Til topisk brug anvendes cremer, salver, geler, opløsninger eller suspensioner osv., som indeholder de anti-15 inflammatoriske midler.
Den mængde aktiv bestanddel, som kan kombineres med bærematerialerne til frembringelse af en enkelt dosisform, vil variere afhængigt af den vært, som behandles, og den 20 bestemte indgivelsesmetode. For eksempel kan en formula tion, der er beregnet til oral indgivelse i mennesker, indeholde fra 5 mg til 5 g aktivt middel blandet med en hensigtsmæssig og bekvem mængde bæremateriale, som kan variere fra ca. 5 til 95% af den totale sammensætning.
25 Dosisenhedsformer vil almindeligvis indeholde fra mellem ca. 25 mg og ca. 500 mg aktiv bestanddel.
Det skal imidlertid forstås, at det specifikke dosisniveau for en hvilken som helst bestemt patient vil afhænge 30 af en række faktorer, herunder aktiviteten af den anvendte specifikke forbindelse, alderen, kropsvægten, almindelig helbredstilstand, køn, diæt, indgivelsestidspunkt, indgivelsesvej, udskillelseshastighed, lægemiddelkombination og af, hvor alvorlig den bestemte sygdom, som be-35 handles, er.
DK 169329 B1 23
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 5 (3R/4S)-1-(benzylaminocarbony1)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carboxy)phenoxyazetidin-2-on
Trin A: fremstilling af (3R,4S)-l-t-butyldimethylsilyl-10 3-methylazetidin-2-on-4-carboxylsyre
Til en opløsning af 27,5 ml diisopropylamin i 150 ml THF ved -20°C tilsattes 73,5 ml 2,4 N n-butyllithium i hexan. Efter 15 minutter blev opløsningen afkølet til -70°C, og 15 der tilsattes en opløsning af 20 g (4S)-l-t-butyldime-thylsilylazetidin-2-on-4-carboxylsyre i 75 ml THF. Opløsningen blev opvarmet til -20°C i 15 minutter, før der tilsattes en opløsning af 13,5 ml methyliodid i 20 ml THF. Efter 30 minutter ved fra -20°C til 0°C blev reak-20 tionsblandingen fortyndet med 300 ml ether og derefter hældt i en blanding af is og 400 ml 1 N HC1. Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med ether. Etherlagene blev vasket med saltvand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev omkry-25 stalliseret fra hexan til frembringelse af 12-15 g (3R,4S)-l-t-butyldimethylsilyl-3-methylazetidin-2-on-4-carboxylsyre.
NMR (CDC13): 6 0,14 (2, 3H), 0,32 (s, 3H), 0,91 (d, 3H), 30 0,98 (s, 9H), 3,34 (dq, IH), 3,71 (d, IH).
Trin B: fremstilling af (3R,4S)-l-t-butyldimethylsilyl- 3-ethyl-3-methylazetidin-2-on-4-carboxylsyre 35 Til en opløsning af 13 ml diisopropylamin i 75 ml THF ved -20°C tilsattes 35 ml 2,4 M n-butyllithium i hexan. Efter 15 minutter blev opløsningen afkølet til -70°C, og der DK 169329 B1 24 tilsattes en opløsning af 10 g (3R,4S)-1-t-butyldimethyl-silyl-3-methylazetidin-2-on-4-carboxylsyre i 50 ral THF. Denne opløsning blev opvarmet til -20°C i 15 minutter, og en opløsning af 6,7 ml ethyliodid i 10 ml THF blev til-5 sat. Efter 30 minutter ved -20°C til 0°C blev reaktionsblandingen fortyndet med ether og hældt i en blanding af is og 1 N HC1. Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med ether. Etherlagene blev hver vasket med saltvand, tørret over natriumsulfat og inddampet.
10 Resten blev krystalliseret fra en minimal mængde af hexan til frembringelse af 8,8 g (3R,4S)-l-t-butyldimethylsi-lyl-3-ethyl-3-methylazetidin-2-on-4-carboxylsyre.
NMR (CDClg): 6 0,15 (s, 3H), 0,31 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 15 1,04 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,78 (q, 2H), 3,94 (2, IH).
Trin C: fremstilling af (3R,4S)-3-ethyl-3-methyl-4-(4- carbo-t-butoxy)phenoxyazetidin-2-on 20 Til en opløsning af 13,0 g (3R,4S)-l-t-butyldimethylsi-lyl-3-ethyl-3-methylazetidin-2-on-4-carboxylsyre i 75 ml DMF og 15 ml eddikesyre under N2 tilsattes 23 g blyte-traacetat. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 45-50°C i 18 timer og blev derefter hældt i isvand og ekstraheret 25 med to portioner ether. Etherlagene blev vasket med vand, fortyndet natriumbicarbonatopløsning og saltvand, blev tørret over natriumsulfat og blev inddampet til frembringelse af 13 g råolie, som indeholdt en blanding af (3R,4S) og (3R, 4R)-4-acetoxy-3-ethyl-3-methylazetidin-2-30 on. Til denne blanding i 50 ml acetone tilsattes langsomt en opløsning af 14 g t-butyl-4-hydroxybenzoat i 50 ml acetone, 5 ml vand og 29 ml 2 N natriumhydroxid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 64 timer og derefter fortyndet med vand og ekstraheret med to por-35 tioner ether. Etherlagene blev vasket med saltvand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten blev præparativt LC-behandlet med 15-25% ethylace- DK 169329 B1 25 tat/hexaner til frembringelse af 6,3 g af (4R)-etheren med højere -værdi og 1,5 g af den ønskede (3R,4S)-3-ethyl-3-methyl-4- (4-carbo-t-butoxy )phenoxyazetidin-2-on.
5 NMR (CDC13): δ 1,0 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,6-2,0 (m, 2H), 5,30 (s, IH), 6,7 (brs, IH), 6,78 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
Trin D: fremstilling af (3R, 4S)-l-(benzylaminocarbonyl)-10 3-ethyl-3-methyl-4-(4-carbo-t-butoxy)phenoxyazetidin-2-on
Til en opløsning af 1,5 g (3R, 4S)-3-ethyl-3-methyl-4-(4-carbo-t-butoxy)phenoxyazetidin-2-on i 25 ml methylen-chlorid tilsattes 1,2 ml benzylisocyanat, 1,4 ml tri- 15 ethylamin og 10 mg 4-dimethylaminopyridin. Reaktionsblan dingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og derefter inddampet. Inddampningsresten blev flashkromatogra-feret under eluering med 10 til 25% EtoAC/hexan til frembringelse af 2,3 g (3R, 4S)-l-(benzylaminocarbonyl)-3-20 ethyl - 3 -methyl - 4 - (4-carbo-t-butoxy )phenoxyazetidin-2-on.
NMR (CDC13): 6 0,98 (t, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,62 (m, IH), 1,84 (m, IH), 4,42 (d, 2H), 5,64 (s, IH), 6,80 (brt, IH), 7,06 (d, 2H), 7,24 (brs, 5H), 7,90 (d, 25 2H).
Trin E: fremstilling af (3R, 4S)-l-(benzylaminocarbonyl)- 3-ethyl-3-methyl-4-(4-carboxy)-phenoxyazetidin-2-on 30 Til 2,3 g af (3R,4S)-l-(benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3- methyl-4-(4-carbo-t-butoxy)-phenoxyazetidin-2-on i et isbad under N3 sattes 5 ml af anisol og derefter 25 ml forafkølet trifluoreddikesyre. Efter 1,5 timer ved 0°C blev de flygtige forbindelser fjernet under vacuum uden op-35 varmning, og resten blev flashkromatograferet under an vendelse af hexan, derefter 15% EtoAc/hexan, dernæst 1%
HoAc i 15% EtoAc/hexaner til efter ethertriturering at DK 169329 B1 26 give 1,8 g (3R, 4S)-1-(benzylaminocarbonyl)-3-ethyl-3-me-thyl-4- (4-carboxy) -phenoxyazetidin-2-on.
NMR (CDClg): δ 1,03 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (m, IH), 5 1,94 (m, IH), 4,50 (d, 2H), 5,76 (s, IH), 6,9 (brt, IH), 7,05 (d, 2H), 7,25 (brs, 5H), 7,98 (d, 2H).
EKSEMPEL 2 10 Startende med 3,3-diethyl-4-acetoxyazetidin-2-on, som fremstillet i EP 199 630 skema (d), efterfulgt af fortrængningen af acetatet med den hensigtsmæssige phenol og acylering af nitrogenet med det tilsvarende chirale iso-cyanat som vist i skema (h) og i eksempel 1, trin C-E, 15 blev følgende forbindelser fremstillet. De diastereomere forbindelser, som opnås ved acylering, blev separeret ved siliciumoxidgelkromatografi under anvendelse af 10-30% ethylacetat/hexansolventblandinger.
20 (4S)-3,3-diethyl-l-((R)-g-ethylbenzylaminocarbonyl)-4- (4-carboxymethyl )phenoxyazetidin-2-on NMR (CDClg): δ 0,9 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (t, 3H, J=7Hz), 1.07 (t, 3H, J=7Hz), 1,65-2,05 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,8 25 (q, IH, J=8Hz), 5,58 (s, IH), 7,0 (d, IH, J=8Hz), 7,1- 7,45 (m, 9H).
(4S)-3,3-diethyl-l-((R)-a-n-propylbenzylaminocarbonyl)- 4-(4-carboxymethyl)phenoxyazetidin-2-on 30 NMR (CDClg): δ 0,91 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (t, 3H, J=7Hz), 1.07 (t, 3H, J=7Hz), 1,34 (m, 2H) 1,65-2,05 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (q, IH, J=7Hz), 5,58 (s, IH), 7,0 (d, IH, J=7Hz), 7,1-7,5 (m, 9H).
35 DK 169329 B1 27 (45)-3,3-diethyl-1-((R)-a-allyl-(4-methyl)benzylaminocar-bonyl)-4-(4-carboxymethyl)phenoxyazetidin-2-on NMR (CDC13): δ 0,96 (t, 3H, J=7Hz), 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 5 1,7-2,1 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) 2,57 (t, 2H, J=7Hz), 3,58 (s, 2H), 4,95 (g, IH, J=7Hz), 5,14 (m, 2H), 5,58 (s, IH), 5,66 (m, IH), 7,03 (d, IH, J=7Hz), 7,16 (s, 4H), 7,19 (s, 4H).
10 (4S)-3,3-diethyl-1-((R)-a-allyl(3,4-methylendioxy)ben zyl aminocarbonyl )-4-(4-carboxymethyl)phenoxyazetidin-2-on NMR (CDC13): 6 0,96 (t, 3H, J=7Hz), 1,05 (t, 3H, J=7Hz), 1,65-2,05 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J=6Hz), 4,87 ((q, IH, 15 J=7Hz), 5,05-5,2 (m, 2H), 5,58 (s, IH), 5,66 (m, IH), 5,94 (s, 2H), 6,76 (s, 3H), 6,98 (d, IH, J=7Hz), 7,2 (m, 4H) ).
(4S)-3,3-diethyl-1-((R)-a-n-propyl( 3,4-methylendioxy)ben-20 zylaminocarbonyl)-4-(4-carboxymethyl)phenoxyazetidin-2-on NMR (CDClg): δ 0,9 (t, 3H, J=7Hz), 0,94 (t, 3H, J=7Hz), 1.06 (t, 3H, J=7Hz), 1,3 (m, 2H), 1,65-2,1 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,76 (q, IH, J=7Hz), 5,58 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 6,15 (s, 3H), 6,88 (d, IH, J=7Hz), 7,2 (m, 4H).
25 (4S)-3,3-diethyl-l-((R)-a-n-propyl (4-methyl)benzylamino-30 carbonyl)-4-(4-carboxy)phenoxyazetidin-2-on NMR (CDC13): δ 0,91 (t, 3H, J=7Hz), 0,98 (t, 3H, J=7Hz), 1.07 (t, 3H, J=7Hz), 1,32 (m, 2H), 1,65-2,1 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 4,83 (q, IH, J=7Hz), 5,71 (s, IH), 6,93 (d, IH, 35 J=7Hz), 7,16 (s, 4H), 7,25 (d, 2H, J=8Hz), 8,04 (d, 2H, J=8Hz).
DK 169329 B1 28 (4S)-3,3-diethyl-l-((R)-g-n-propyl(4-methyl)benzylamino-carbonyl)-4-(4-carboxymethyl)phenoxyazetldin-2-on NMR (CDCl3)i δ 0,9 (t, 3H, J=7Hz), 0,93 (t, 3H, J=7Hz), 5 1,07 (t, 3H, J=7Hz), 1,28 (m, 2H), 1,7-2,1 (m, 6H), 2,33 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,81 (q, IH, J=7Hz), 5,56 (s, IH), 6,93 (d, IH, J=7Hz), 7,15 (s, 4H), 7,2 (s, 4H).
10 15 20 25 30 35

Claims (10)

  1. 2. Azetidin-2-on ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R1 uafhængigt betegner C^g-alkyl, og at X5 betegner carboxy eller carboxy-C^_g-alkyl.
  2. 3. Azetidin-2-on ifølge krav 2, kendetegnet ved, at M er C^_g-alkyl eller allyl, og at Xg er hydrogen, C^_g-alkyl eller 3,4-methylendioxy eller phenyl.
  3. 4. Azetidin-2-on ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at R er ethyl, og at R1 er methyl eller ethyl.
  4. 5. Azetidin-2-on ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R og R^ er ethyl, at M er n-propyl, at Xg er 4-carboxymethyl, og at Xg er 4-methyl.
  5. 6. Farmaceutisk præparat til hæmning af human leukocyt-elastase, kendetegnet ved, at det omfatter en ikke-toxisk, terapeutisk effektiv mængde af en azetidin- 2-on ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bære- 35 materiale.
  6. 7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at DK 169329 B1 R er ethyl, at R1 er methyl eller ethyl, at M er C^^-al-kyl eller allyl, at Xg er carboxy eller carboxy-C^_g-al-kyl, og at Xg er hydrogen, C^_g-alkyl, 3,4-methylendioxy eller phenyl. 5
  7. 8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R1 er ethyl, at M er n-propyl, at Xg er 4-carboxymethyl, og at Xg er 4-methyl.
  8. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af azetidin-2-onerne ifølge krav 1, kendetegnet ved, (1) at en forbindelse med formlen (B) 15 R1 JDAc R--f ή-NH - O 20 hvor R og R* har de i krav 1 angivne betydninger, og Ac betyder acetyl, omsættes med en forbindelse med formlen (C) 25 HO ^ O"34 (C, 30 hvor Xg' betegner: 35 DK 169329 Bl (1) hydrogen, (2) C^_g-alkyl, (3) halogen-C1_g-alkyl, (4) C2_g-alkenyl, 5 (5) C2_6-alkynyl, (6) C^_g-alkoxycarbonyl, (7) _ g-alkoxycarbonyl-_ g-alkyl, (8) _ g -alkoxycarbony 1 -C^ _ g - alkylcarbony 1, (9) _ g-alkoxycarbonyl-C^ _ g-alkylcarbonylamino, 10 (10) C1_g~alkoxycarbonyl-C2_g-alkenyl, (11) hydroxy-C1_g-alkyl, (12) C1_g-alkylcarbonyl, (13) C^_g-alkylcarbonylamino eller (14) di- (g-alkyl) amino-C1_g-alkyl, 15 under basiske betingelser til frembringelse af en forbindelse med formlen (D)
  9. 20 E+T^XH o—NH (D) 0 og 25 (2) at forbindelsen (D) omsættes med en forbindelse med formlen (E) 30 0=C=N—CH— M 35 hvor Xg og M har de i krav 1 angivne betydninger, under basiske betingelser, og at en eventuel C^_g-alkoxycarbo-nylholdig gruppe Xg, omdannes til en gruppe Xg, til frem- DK 169329 B1 bringelse af en forbindelse med den i krav 1 angivne formel (A).
  10. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet 5 ved, at trin (1) foregår i nærværelse af et alkalimetal-hydroxid, at trin (2) foregår i nærværelse af en tri(C^_ g-alkyl)-amin, og at omdannelsen af Xg til Xg udføres i nærværelse af en stærk syre. 10 15 20 25 30 35
DK170589A 1988-04-11 1989-04-10 1,3,4-trisubstitueret azetidin-2-on, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf DK169329B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17968888A 1988-04-11 1988-04-11
US17968888 1988-04-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK170589D0 DK170589D0 (da) 1989-04-10
DK170589A DK170589A (da) 1989-10-12
DK169329B1 true DK169329B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=22657566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK170589A DK169329B1 (da) 1988-04-11 1989-04-10 1,3,4-trisubstitueret azetidin-2-on, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0337549B1 (da)
JP (1) JP2736113B2 (da)
KR (1) KR930008223B1 (da)
CN (1) CN1037144A (da)
AT (1) ATE128704T1 (da)
AU (1) AU621865B2 (da)
CA (1) CA1337990C (da)
DE (1) DE68924439T2 (da)
DK (1) DK169329B1 (da)
ES (1) ES2079373T3 (da)
FI (1) FI891689A (da)
GR (1) GR3017656T3 (da)
HU (1) HUT50761A (da)
IE (1) IE891140L (da)
IL (1) IL89835A0 (da)
LV (1) LV11459B (da)
NO (1) NO891470L (da)
NZ (1) NZ228600A (da)
PT (1) PT90222B (da)
YU (1) YU71489A (da)
ZA (1) ZA892549B (da)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
GB9103654D0 (en) * 1991-02-21 1991-04-10 Merck Sharp & Dohme Chemical process
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5332734A (en) * 1991-04-10 1994-07-26 Japan Tobacco, Incorporated Oxazinone derivative
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
HUT67341A (en) * 1991-07-23 1995-03-28 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production thereof
US5688785A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5276139A (en) * 1991-08-26 1994-01-04 Merck & Co., Inc. Haptens useful in evaluating inhibition of PNN elastase by N-substituted azetidinones
US5274080A (en) * 1991-08-26 1993-12-28 Merck & Co., Inc. Monospecific antibodies useful in evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
EP0529719A1 (en) * 1991-08-26 1993-03-03 Merck & Co. Inc. Assay for evaluating inhibition of PMN elastase by N-Substituted Azetidinones
US5229267A (en) * 1991-08-26 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of PMN elastase by N-substituted azetidinones
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB2266527A (en) * 1992-03-17 1993-11-03 Merck & Co Inc Substituted azetidinones useful in the treatment of leukemia
US5250676A (en) * 1992-03-23 1993-10-05 University Of Notre Dame Du Lac Process for the preparation of 3-substituted-2-azetidinones
CA2147129A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-11 James B. Doherty New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
MY128261A (en) * 1992-10-27 2007-01-31 Merck Sharp & Dohme New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
WO1994013636A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
GB9314350D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Zeneca Ltd Armide derivatives
US5420010A (en) * 1993-07-30 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5403952A (en) * 1993-10-08 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Substituted cyclic derivatives as novel antidegenerative agents
JPH09510212A (ja) * 1994-03-11 1997-10-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 肺疾患を処置するための組成物
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
AU5014496A (en) * 1995-03-23 1996-10-08 Japan Tobacco Inc. Diphenylmethyl-azetidinone compounds and elastase inhibitor
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5523233A (en) * 1995-05-03 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters
KR19990028630A (ko) * 1995-07-01 1999-04-15 데이비드 로버츠 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체
WO1997013750A1 (en) * 1995-10-09 1997-04-17 Chiroscience Limited Azetidinones and their therapeutic use as cytokine inhibitors
JP2000502079A (ja) * 1995-12-08 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体
HUP9901359A3 (en) * 1996-04-26 2000-03-28 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, process for their producing and pharmaceutical compositions containing them
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
AU9425998A (en) * 1997-10-07 1999-04-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections
JP2001519330A (ja) * 1997-10-07 2001-10-23 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｈｃｍｖ感染の治療に用いるアゼチジノン誘導体
DE69808326T2 (de) * 1997-10-07 2003-05-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen
AU8059598A (en) * 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6335324B1 (en) 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
WO2000005204A1 (fr) * 1998-07-23 2000-02-03 Shionogi & Co., Ltd. COMPOSES DE β-LACTAME MONOCYCLIQUES ET INHIBITEURS DE LA CHYMASE LES RENFERMANT
AU4343500A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
CA2442219C (en) 2001-03-28 2007-09-11 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US8440819B2 (en) 2008-02-22 2013-05-14 Allergan, Inc. Therapeutic substituted beta-lactams

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA1337990C (en) 1996-01-23
CN1037144A (zh) 1989-11-15
GR3017656T3 (en) 1996-01-31
YU71489A (en) 1991-10-31
EP0337549B1 (en) 1995-10-04
FI891689A0 (fi) 1989-04-10
DK170589A (da) 1989-10-12
FI891689A (fi) 1989-10-12
NO891470L (no) 1989-10-12
ATE128704T1 (de) 1995-10-15
DE68924439D1 (de) 1995-11-09
ES2079373T3 (es) 1996-01-16
NO891470D0 (no) 1989-04-10
KR900016121A (ko) 1990-11-12
ZA892549B (en) 1989-11-29
JPH026471A (ja) 1990-01-10
JP2736113B2 (ja) 1998-04-02
IL89835A0 (en) 1989-12-15
LV11459B (en) 1996-12-20
IE891140L (en) 1989-10-11
EP0337549A1 (en) 1989-10-18
DE68924439T2 (de) 1996-05-09
KR930008223B1 (ko) 1993-08-27
DK170589D0 (da) 1989-04-10
NZ228600A (en) 1992-02-25
PT90222B (pt) 1994-07-29
AU3263089A (en) 1989-10-12
AU621865B2 (en) 1992-03-26
LV11459A (lv) 1996-08-20
PT90222A (pt) 1989-11-10
HUT50761A (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169329B1 (da) 1,3,4-trisubstitueret azetidin-2-on, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf
JP4199309B2 (ja) 新規アセトアミド誘導体およびプロテアーゼ阻害
US4680391A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
AU718918B2 (en) 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators
US5229381A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4866196A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and preparation thereof
JPH0471073B2 (da)
US6300337B1 (en) Acetamide derivative and use thereof
US5348953A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP0207447A2 (en) Tetrazolyl derivatives of beta-lactams useful as elastase inhibitors
US4483861A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
US5952321A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5808056A (en) Process for preparing substituted azetidinones
US4845088A (en) Tetrazolyl derivatives of beta-lactams useful as elastase inhibitors
DE69032857T2 (de) 2-spirocyclopropylcephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPWO2003066671A1 (ja) エラスターゼ阻害作用を有する複素環式化合物およびその中間体
AU686780B2 (en) Composition for the treatment of lung disease
JP2005060379A (ja) 複素環式化合物からなる医薬
AU701386B2 (en) Process for preparing substituted azetidinones
FR2573761A1 (fr) Acylamino hydroxyalcanoyl amino et imino acides et esters a action therapeutique
KR20020028232A (ko) 피리미딘 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을유효성분으로 하는 의약
FR2511372A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
JPH02288876A (ja) 新規な世代の１，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPH0321542B2 (da)
WO2009045419A1 (en) Novel azetidinones useful as inhibitors of elastase

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK