JPH09510212A - 肺疾患を処置するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 肺疾患（特に嚢胞性線維症）を処置するための医薬組成物につき開示し、これら組成物は有力なエラスターゼ抑制剤であると判明した一般式（Ｉ）の置換アゼチジノンと、たとえばゲルソリンのような（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質とで構成される。

Description

【発明の詳細な説明】 肺疾患を処置するための組成物 発明の背景 本発明は、嚢胞性線維症および関連疾患の処置に使用するためのエラスターゼ 抑制剤と、たとえばゲルソリンもしくはビタミンＤ結合性蛋白質（ＤＢＰ）のよ うな（Ｆ）−アクチン短縮（ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ）蛋白質とからなる医薬組成 物に向けられる。特に本発明は、式Ｉ のエラスターゼ抑制剤と（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質（ゲルソリンが好適である ）とからなる医薬組成物に向けられる。 今回、１群の新規な置換アゼチジノンは有力なエラスターゼ抑制剤であり、し たがって有用な抗炎症剤および抗変性薬剤であることが判明した。 顆粒球および大食球からのプロテアーゼは、リューマチ様関 節炎および気腫を含む炎症に関連した慢性組織破壊メカニズムの原因になると報 告されている。したがって、これらプロテアーゼの特異的および選択的抑制剤は 結合組織破壊をもたらす炎症症状、たとえばリューマチ様関節炎、気腫、気管支 炎、慢性気管支炎、糸球体ネフローゼ、骨関節症、脊椎炎、狼瘡、乾癬、アテロ ーム性動脈硬化症、敗血、敗血症、ショック、心筋梗塞、再還流障害、歯根膜炎 、嚢胞性線維症および急性呼吸困難症候群をもたらす炎症症状の処置に有用であ る強力な抗炎症剤の候補となる。 顆粒球、白血球または大食球からのプロテアーゼの役割は、炎症症状の進行に 際し生ずる一連の急速な現象に関連する： （１） アラキドン酸から合成されたプロスタグランジン（ＰＧ）および関連 化合物の急速な産生が生ずる。このＰＧ合成は、インドメタシンおよびフェニル ブタゾンを包含するアスピリン関連の非ステロイド系抗炎症剤によって抑制され ることが示されている。プロテアーゼ抑制剤がＰＧ産生を防止するという幾つか の証明が存在する。 （２） さらに炎症部位への液体の漏れを生ぜしめる血管透過性の変化も存在 し、その結果生ずる浮腫は一般に炎症の程度 を測定するためのマーカーとして使用される。この過程はプロテアーゼ（特に顆 粒球に含まれるもの）の蛋白質分解もしくはペプチド切断活性により誘発される ことが判明しており、したがって各種の合成プロテアーゼ抑制剤（たとえばＮ− アシルベンゾイソチアゾロンおよびその各１，１−ジオキサイド）によって抑制 することができる［モリス・チンマーマン等、ジャーナル・バイオロジカル・ケ ミストリー、第２５５巻、第９８４８頁（１９８０）］； （３） リンパ様細胞（特に大食球および多形核白血球（ＰＭＮ））の出現お よび／または存在がある。各種のプロテアーゼは大食球およびＰＭＮから放出さ れることが知られており、これはプロテアーゼが炎症に重要な役割を演ずること を更に示す。 一般に、プロテアーゼはペプチド結合切断酵素における重要な酵素群であり、 これらは血餅の切断、形成および溶解、活性型ホルモンの形成、異質細胞および 生物などに対する免疫反応、さらにたとえばリューマチ様関節炎など関節軟骨／ パンヌス接合部における構造蛋白質の分解のような病理学的症状における各種の 正常な生物学的活性に必須である。 エラスターゼはプロテアーゼの１種である。これは結合組織成分エラスチンを 加水分解しうる酵素であって、哺乳動物に存在する多数のプロテアーゼには含ま れない性質を有する。これは脂肪族アミノ酸に隣接する蛋白質の非末端結合に対 し作用する。好中球エラスターゼにつき特に関心がある。何故なら、これは天然 結合組織基質に対し最大範囲の活性を有するからである。特に顆粒球のエラスタ ーゼが重要である。何故なら、上記したように顆粒球は急性炎症に関与すると共 に多くの臨床上重要な炎症疾患の特徴である慢性型炎症の急性悪化に関与するか らである。 プロテアーゼは、酵素の活性部位をしっかり結合して封鎖する抑制剤により失 活させることができる。天然のプロテアーゼ抑制剤は、生物の生存に重要である 調節もしくは防御メカニズムの部分を構成する。これら調節メカニズムがなけれ ば、プロテアーゼは容易に全ゆる蛋白質を破壊するであろう。天然の酵素抑制剤 は、酵素にしっかり結合させるのに適する立体配置を有することが示されている 。この配置は、抑制剤が酵素にしっかり結合する理由の１部である［ストラウド 、「１群の蛋白質−切断性蛋白質」、Ｓｃｉ．Ａｍ．、１９７４年７月、第７４ 〜８８頁参照］。たとえば天然抑制剤の１種であるα１−アンチトリプシンはヒ ト血清に含まれるグリコ蛋白質であって、特に膵臓およびＰＭＮの両者から得ら れる酵素エラスターゼを含め広い抑制範囲を有する。この抑制剤はプロテアーゼ により加水分解されて、活性部位がもはや利用しえない安定なアシル酵素を形成 する。血清α１−アンチトリプシンの顕著な低下は遺伝的または酸化剤のいずれ かにより肺気腫と関連し、この肺気腫は肺弾力性の進行的喪失およびその結果生 ずる呼吸困難を特徴とする病気である。この肺弾力性この喪失は進行性かつ未調 節の蛋白質分解またはたとえば白血球から放出されたエラスターゼのようなプロ テアーゼによる肺組織の構造破壊によって生ずると報告されている［Ｊ．Ｃ．パ ワーズ、ＴＩＢＳ、第２１１頁（１９７６）］。 リューマチ様関節炎は、接合空間の境界となる遊離表面と軟骨に対し滑液組織 により構築された侵食前線との両者における関節軟骨の進行的破壊を特徴とする 。この破壊過程はヒト顆粒球に存在する中性プロテアーゼである蛋白質−切断酵 素エラスターゼに起因する。この結論は、次の観察によって支持されている： （１） 最近の組織化学的研究は、リューマチ様関節炎における軟骨／パンヌ ス接合部での顆粒球の蓄積を示した； （２） 精製エラスターゼによる攻撃に呼応した軟骨の機械的特性に関する最 近の研究は、リューマチ様軟骨破壊における顆粒球酵素（特にエラスターゼ）の 直接的関与を示した［Ｈ．メニンガー等、バイオロジカル・ファンクションス・ オブ・プロテナーゼ、Ｈ．ホルツァーおよびＨ．チェッシェ編、スプリンガー・ フェアラーク出版、ベルリン、ハイデルベルグ、ニューヨーク、第１９６〜２０ ６頁（１９７９）］。 ゲルソリン、血漿ゲルソリン（ブレビン）、ビタミンＤ結合性蛋白質（ＤＢＰ ）、ビリン、フラグミンおよびセベリンを包含する（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質 、並びに（Ｆ）−アクチンを短縮すると共に（Ｆ）−アクチン媒介病を処置する 際のその使用につき、１９９３年１１月９日付けでストッセル等に付与された米 国特許第５，２６０，２２４号（この米国特許を参考のためここに引用する）に 記載されている。 そこに検討されているように、ゲルソリンはクローン化されており［Ｄ．Ｊ． クワイアトコウスキー等、ネイチャー、第３２３巻、第４５５〜４５８頁（１９ ８６）；Ｄ．Ｊ．クワイ アトコウスキー等、ジャーナル・セルラ・バイオロジー、第１０６巻、第３７５ 〜３８４頁（１９８８）］、アクチンを結合する能力を保持した原蛋白質の断片 が同定されている［Ｊ．ブライアン、ジャーナル・セルラ・バイオロジー、第１ ０６巻、第１５５３〜１５６２頁（１９８８）；Ｈ．Ｌ．イン等、ジャーナル・ セルラ・バイオロジー、第１０７巻、第４６５ａ頁（１９８８）（アブストラク トＮｏ．２６１６）；Ｄ．Ｊ．クワイアトコウスキー等、ジャーナル・セルラ・ バイオロジー、第１０８巻、第１７１７〜１７２６頁（１９８９）；Ｍ．ウェイ 等、ジャーナル・セル・バイオロジー、第１０９巻、第５９３〜６０５頁（１９ ８９）］。 血漿におけるゲルソリンの主たる機能は、アクチン フィラメントを切断する ことである。ゲルソリンがアクチンより過剰に存在すれば、ゲルソリン−アクチ ン複合体のみが生ずる。アクチンが過剰であれば、遊離アクチン オリゴマーと ゲルソリン−アクチン複合体とが存在する。アクチン切断は、隣接アクチン分子 間における非共有結合の非蛋白質分解切断によって生ずる。 有効レベルのアクチン結合性化合物を投与して、過剰の細胞 外アクチンの二次的毒性作用に対し治療効果を得ることができる。アクチン結合 性化合物の「有効レベル」とは、遊離細胞外アクチンの毒性作用が少なくとも緩 和されるようなレベルを意味する。「過剰」細胞外アクチンとは、二次的組織損 傷または毒性作用なしに細胞外液からアクチンを結合および除去する血漿蛋白質 の能力を越える細胞外アクチンの量を意味する。「二次的」組織損傷または毒性 作用とは、健全組織、器官および内部の細胞に対し血清における過剰の細胞外ア クチンの存在によって一般に人体における「一次的」組織障害の結果として生ず る組織損傷もしくは毒性作用を意味する。 最近、ストッセル等は「フィラメント質（Ｆ）−アクチンはＣＦ喀痰に豊富で あり、Ｆ−アクチン短縮蛋白質はインビトロにて喀痰粘度を減少させる」と題す る論文および要約を発表した。ストッセル等は免疫ブロットによりＣＦ喀痰中に アクチンを見出し、ＣＦ喀痰試料はＦ−アクチンの存在に一致してモヌメリック （ｍｏｎｕｍｅｒｉｃ）アクチンの核形成を促進した。したがって、ストッセル 等はＦ−アクチンがＣＦ喀痰のメカニズムに重要に関与するであろうと考えた。 試験モデルにて、蛋白質を瞬間的かつ理論量以下のＦ−アクチン切断蛋白質はア ク チン フィラメントを短縮すると共に、ｎＭ濃度のかかる蛋白質の１種（すなわ ちヒト血漿ゲルソリン）はＣＦ喀痰の粘度を急速に７０％まで濃度依存的に減少 させた。さらに、ゲルソリンは０．００１〜１０Ｈｚの周波数範囲にわたり剪断 変形にてＣＦ喀痰の弾性モジュラスも５０％減少させた。１０倍以上のウシ膵臓 ＤＮアーゼＩ（これはそのＤＮＡ加水分解活性に加えアクチンサブ単位を結合す る）がゲルソリンと同程度だけＣＦ喀痰粘度を減少させるのに必要とされた。 極く最近、バスコンセロス等は、１００〜５００ｎＭの濃度のヒト血漿から精 製されたゲルソリンが嚢胞性線維症患者からの喀痰の粘度を６０分間の培養時間 で３３２±１９９Ｐａ．ｓから平均して６４％急速減少させたと報告している。 他方、２５０ｎＭの濃度にてウシ膵臓ＤＮアーゼＩおよびＧｃゴルブリンはこの 時間長さにて粘度に対し作用を示さなかったが、ゲルソリン活性を増大させると 思われた［サイエンス、第２６３巻、第９６９〜９７１頁（１９９４年２月１８ 日）参照］。発明の簡単な説明 本発明は肺疾患（特に嚢胞性線維症）を処置するための医薬組成物および方法 に関し、無毒有効量のエラスターゼ抑制剤、 たとえば式（Ｉ） の化合物と、無毒有効量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質、たとえばゲルソリンと 、医薬上許容しうるキャリヤとからなっている。発明の詳細な説明 本発明は、肺疾患（特に嚢胞性線維症）を処置するための医薬組成物および方 法に関するものであり、無毒有効量のエラスターゼ抑制剤、たとえば式（Ｉ） の化合物と、無毒有効量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質、たとえばゲルソリンと 、医薬上許容しうるキャリヤとからなってい る。 式Ｉの化合物（これら化合物につき後記の方式、実施例およびクレームにて詳 述する）に関し、本発明は特に下式の化合物およびその医薬上許容しうる塩に向 けられる。式Ｉにおいて： ＲはＣ_1-6アルキルであり： Ｒ¹はＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｍは （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 （４） ハロＣ_1-6アルキル、 （５） Ｃ_2-6アルケニル、もしくは （６） Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル であり； ＲａおよびＲｂはそれぞれ個々に （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ハロ、 （４） カルボキシ、 （５） Ｃ_1-6アルコキシ、 （６） フェニル、 （７） Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （８） ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、 （９） ヒドロキシ であり； Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ハロ、 （４） カルボキシ、 （５） Ｃ_1-6アルコキシ、 （６） フェニル、 （７） Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （８） アミノＣ_2-3アルキルオキシカルボニル（ここでアミノは必要に応じ Ｃ_1-6アルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （９） アミノＣ_2-3アルキルアミノカルボニル（ここでアミノは必要に応じ Ｃ_1-6アルキルにより一置換もしくは二置換 される）、 （１０） ヒドロキシ、 （１１） アミノカルボニル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルによ り一置換もしくは二置換される）、 （１２） ヒドロキシメチル、 （１３） アミノカルボニルオキシＣ_1-3アルキルオキシ（ここでアミノは必 要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （１４） シアノ、 （１５） モルホリノカルボニルフェニル、 （１６） アミノ（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換も しくは二置換される）、ただしＲ²およびＲ³は一緒になってメチレンジオキシ基 もしくはフラン環を形成することもでき、 （１７） モルホリノカルボニル であり； Ｒ₄は （ａ） または （ｂ） であり、ここでＲ_xはカルボキシＣ_1-6アルキル、ベンジルオキシカルボニルＣ_{1- 3} アルキルもしくはｔ−ブトキシカルボニルＣ_1-3アルキル であり； Ｑは共有結合または であり、ここでＲ₅およびＲ₆はそれぞれ個々にＣ_1-3アルキルもしくは水素であ り； Ｙは もしくは または共有結合であり； Ｒ₁₂は水素もしくはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ個々に （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_2-3アルキル、 （ｄ） ヒドロキシＣ_2-6アルキル、 （ｅ） ポリヒドロキシＣ_2-6アルキル （ｆ） カルボキサミドＣ_1-6アルキル、 （ｇ） ポリアシルオキシＣ_2-6アルキル、 （ｈ） Ｃ_1-6アルカノイル、 （ｉ） 置換フェニルもしくはフェニルＣ_1-6アルキル（ここで置換基は下記 するＸ₁である）、 （ｊ） Ｃ_2-6アルケニル、 （ｋ） Ｃ_6-10シクロアルケニル、 （ｌ） ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（ここでヘテロアリールはピリジニル 、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンジルイミダゾリルおよびフリルを包含する ）、 （ｍ） カルボキシＣ_1-6アルキル、 （ｎ） カルボＣ_1-6アルコキシＣ_1-3アルキル、 （ｏ） フェニルスルホニル、 （ｐ） Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 （ｑ） ベンジルオキシ、 （ｒ） モルホリニルＣ_1-3アルキルスルホニル、 （ｓ） テトラヒドロピラニル、 （ｔ） アミノＣ_1-3アルキルスルホニル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6ア ルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （ｕ） アミノカルボニル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより 一置換もしくは二置換される）、 （ｖ） アミノカルボニルオキシＣ_2-6アルキル（ここでアミノは必要に応じ Ｃ_1-6アルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （ｗ） ７〜１２個の原子のアザビシクロ、 （ｘ） ジＣ_1-3アルキルアミノＣ_2-6アルキル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6 アルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （ｙ） ７〜１２個の原子のビシクロアルキル、 （ｚ） Ｃ_3-10シクロアルキル（これは必要に応じＣ_1-6アルキルにより置換 される） （ａａ） ピラゾリジニル、 （ｂｂ） 置換ピペリジニルもしくはピロリジニル（ここで置換基は水素、Ｃ_1-3 アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキルベンジル、カルボキサミドもしくはアミ ノであり、このアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換もしくは二置換 される）、 （ｃｃ） 置換ピロリジニル（ここで置換基はカルボキサミ ドもしくはアミノであり、このアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換 もしくは二置換される）、 （ｄｄ） ピリミジニル、 （ｅｅ） Ｎ−シアノ−Ｎ′−フェニルアミジノ、 （ｆｆ） ホスホノＣ_1-6アルキル、もしくは （ｇｇ） α−Ｃ_1-3アルキルベンジルまたは一置換もしくは二置換されたベ ンジル又は一置換もしくは二置換されたピリジルメチル（ここで置換基はＸ₁お よびＸ₂である） であり； Ｘ₁は （１） 水素、 （２） ハロ、 （３） Ｃ_1-6アルキル、 （４） ハロＣ_1-6アルキル、 （５） Ｃ_2-6アルケニル、 （６） ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 （７） Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （８） Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 （９） ＣＮ、 （１０） ＣＦ₃、 （１１） ＣＨ₃Ｏ、 （１２） アミノ（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換も しくは二置換される）、 （１３） カルボキシ、もしくは （１４） フェニルスルホニルアミノカルボニル であり； Ｘ₂は水素、ハロもしくはＣ_1-6アルキルであり； ｎは１、２、３、４もしくは５であり； Ｒ₉は水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アルコキシＣ_1-3アルキルから選択され； またはフェニル、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジルおよびピリジルＣ_1-3アルキ ルから選択され； Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アルコキシ Ｃ_1-3アルキルから選択され、または上記アリールであるか或いは一緒になって Ｏ＝であり； Ｒ₇およびＲ₈は一緒になって一置換もしくは二置換の４個、５個、６個もしくは ７個の原子または７〜１２個の原子よりなる環、たとえば （１） ピペリジニルもしくはホモピペルジニル、 （２） ピペラジニル、 （３） モルホリニル、チオモルホリニルもしくは１，１−ジオキソ−４−チ オモルホリニル、 （４） ピロイリジニル、 （５） ピリル、 （６） イミダゾリル、 （７） トリアゾリル、 （８） ７〜１２個の原子の飽和アザビシクロ、 （９） ３〜９個の炭素原子を有するアザスピロ（この環は飽和である）、 （１０） テトラゾリル、 （１１） ピラゾリジニル、 （１２） ジヒドロジメトキシイソキノリル、 （１３） アゼチジニル、もしくは （１４） ７〜１２個の原子のジアザビシクロ環 を形成し、ここで置換基はそれぞれ水素およびＣ_1-3アルキル、ベンジルオキシ カルボニル、カルボキシ、フェニルＣ_1-3アルキルアミノカルボニル、ピロリジ ニルメチル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル オキ シカルボニル、アミノカルボニル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルに より一置換もしくは二置換される）およびオキソよりなる群から選択され；また は −Ｎ（Ｒ₇）Ｒ₈はたとえばリジンのような天然アミノ酸を包含するアミノ酸残基 とすることもでき；またはＲ₈およびＲ₉は一緒になって６〜７個の原子を有する と共にＲ₈およびＲ₉が結合した窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは 二置換された飽和単環式環を形成し；前記環はピペラジニルおよびホモピペラジ ニルを包含し；またはＲ₉およびＲ₁₀は一緒になって５〜７個の原子を含むと共 にＲ₉が結合した窒素である１個の異原子を有する一置換もしくは二置換された 単環式飽和環を形成し；または Ｒ₉およびＲ₁₂は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共にＲ₉が 結合した窒素である１個の異原子を有する一置換もしくは二置換された飽和単環 式環を形成し；または Ｒ₁₀およびＲ₁₂は一緒になって５個、６個もしくは７個の炭素原子の一置換もし くは二置換された飽和単環式環を形成し；または Ｒ₈およびＲ₁₁は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子 を含むと共にＲ₈が結合した窒素である１個の異原子を有する一置換もしくは二 置換された飽和単環式環を形成し；さらに置換基は独立して水素およびＣ_1-3ア ルキルから選択される。 当業者には了解されるように、たとえばＣ_1-6アルキルにおけるような「アル キル」という用語はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシ ルを包含し、必要に応じイソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する分枝鎖型をも 包含する。 同じく当業者には了解されるように、規定Ｙにおける 位置することもできる。 一種類において本発明は、式（Ｉ） の化合物およびその医薬上許容しうる塩に向けられ、ここで： ＲはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹はＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｍは （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 （４） ハロＣ_1-6アルキル、 （５） Ｃ_2-6アルケニル、もしくは （６） Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル であり； Ｒａは （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ハロ、 （４） カルボキシ、 （５） Ｃ_1-6アルコキシ、 （６） フェニル、 （７） Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （８） アミノ（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換もし くは二置換される） であり； Ｒｂは水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ハロ、 （４） カルボキシ、 （５） Ｃ_1-6アルコキシ、 （６） フェニル、 （７） Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （８） アミノ（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより一置換もし くは二置換される） であり、ただしＲ²およびＲ³は互いに結合してメチレンジオキシ基もしくはフラ ン環を形成することもでき； Ｒ₄は もしくは （ここでＲ_xはカルボキシ−Ｃ_1-6アルキル、ベンジルオキシカルボニルＣ_1-3ア ルキルもしくはｔ−ブトキシカルボニルＣ_1-3アルキルである） であり； Ｑは共有結合または であり、ここでＲ₅およびＲ₆はそれぞれ個々にＣ_1-3アルキルまたは水素であり ； Ｙは もしくは または共有結合であり； Ｒ₁₂は水素もしくはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ個々に （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_2-3アルキル、 （ｄ） ヒドロキシＣ_2-6アルキル、 （ｅ） カルボキサミドＣ_1-6アルキル、 （ｆ） Ｃ_1-6アルカノイル、 （ｇ） 置換フェニルもしくはフェニルＣ_1-6アルキル（ここで置換基はＸ₁お よびＸ₂である）、 （ｈ） Ｃ_2-6アルケニル、 （ｉ） Ｃ_6-10シクロアルケニル、 （ｊ） ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（ここでヘテロアリールはピリジニル 、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンジルイミダゾリルおよびフリルを包含する ）、 （ｋ） カルボキシＣ_1-6アルキル、 （ｌ） Ｃ_1-6アルキルスルホニル、 （ｍ） カルボＣ_1-6アルキルオキシＣ_2-3アルキル、 （ｎ） モルホリニルＣ_1-3アルキルスルホニル、 （ｏ） アミノＣ_1-3アルキルスルホニル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6ア ルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （ｐ） アミノカルボニル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6アルキルにより 一置換もしくは二置換される）、 （ｑ） アミノカルボニルオキシＣ_1-6アルキル（ここでアミノは必要に応じ Ｃ_1-6アルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （ｒ） ジＣ_1-3アルキルアミノＣ_1-6アルキル（ここでアミノは必要に応じＣ_1-6 アルキルにより一置換もしくは二置換される）、 （ｓ） ピラゾリジニル、 （ｔ） 上記置換ピペリジニル （ｕ） 上記置換ピロリジニル、 （ｖ） ピリミジニル、 （ｗ） ベンジルオキシ、 （ｘ） Ｃ_3-10シクロアルキル、 （ｚ） α−Ｃ_1-3アルキルベンジルまたは一置換換もしくは二置換のベンジ ルまたは一置換もしくは二置換のピリジルメチル（ここで置換基はＸ₁およびＸ₂ である） であり； Ｘ₁は （１） 水素、 （２） ハロ、 （３） Ｃ_1-6アルキル、 （４） ハロＣ_1-6アルキル、 （５） Ｃ_2-6アルケニル、 （６） ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 （７） Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （８） Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 （９） ジ−Ｃ_1-3アルキルアミノ、もしくは （１０） カルボキシ であり； Ｘ₂は水素、ハロもしくはＣ_1-6アルキルであり； ｎは１、２、３、４もしくは５であり； Ｒ₉は水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アルコキシＣ_1-3アルキルから選択され； Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アルコキシ Ｃ_1-3アルキルから選択され；または Ｒ₇およびＲ₈は一緒になって４個、５個、６個もしくは７個の原子の一置換もし くは二置換された環、たとえば （１） ピペリジニル、 （２） ピペラジニル、 （３） モルホリニル、 （４） ピロイリジニル、 （５） ピリル、 （６） イミダゾリル、 （７） トリアゾリル、 （８） テトラゾリル、 （９） ピラゾリジニル、 （１０） アゼチジニル を形成し、ここで置換基はそれぞれ水素およびＣ_1-3アルキル、ベンジルオキシ カルボニル、カルボキシ、フェニルＣ_1-3アルキルアミノカルボニル、ピロリジ ニル、メチル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキ ルオキシカルボニルおよびオキソよりなる群から選択され；または Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって５〜７個の原子を含むと共に２個の異原子を有する 飽和環を形成し；または Ｒ₉およびＲ₁₀は一緒になって５〜７個の原子を含むと共に１個の異原子を有す る飽和環を形成し；または Ｒ₉およびＲ₁₂は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共に飽和 された環を形成し；またはＲ₁₀およびＲ₁₂は 一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共に飽和された環を形成し ；または Ｒ₈およびＲ₁₁は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共に１個 の異原子を有する飽和された環を形成する。 １サブクラスにおいて本発明は以下の規定による式Ｉの化合物に関する： ＲはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹はＣ_1-3アルキルであり； Ｍは （ａ） Ｃ_1-6アルキル、もしくは （ｂ） Ｃ_2-6アルケニル であり； Ｒ²は （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルコキシであり； Ｒ³は水素であり、または Ｒ²およびＲ³は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフ ラン環を形成し； Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立して （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキル、 （ｄ） Ｃ_3-7シクロアルキル、 （ｅ） ヒドロキシＣ_2-3アルキル、 （ｆ） カルボＣ_1-4アルキルオキシメチル、 （ｇ） 置換ベンジル（ここで置換基はＸ₁およびＸ₂である） から選択され； ここでＸ₁は水素であり、Ｘ₂は （１） 水素、 （２） ハロ、もしくは （３） Ｃ_1-3アルキル であり； ｎは１、２もしくは３であり、 Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アル コキシＣ_1-3アルキルから選択され；または Ｒ₇およびＲ₈は一緒になって （ａ） ピペリジニル、 （ｂ） ピペラジニル、および （ｃ） モルホリニル から選択される置換された環を形成し；または Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって６〜７個の原子を含むと共に２個の異原子を有する 環を形成し； Ｒ₉およびＲ₁₀は一緒になって５〜７個の原子を含むと共に１個の異原子を有す る飽和環を形成し；または Ｒ₉およびＲ₁₂は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共に飽和 された環を形成し；または Ｒ₁₀およびＲ₁₂は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共に飽和 された環を形成し；または Ｒ₈およびＲ₁₁は一緒になって５個、６個もしくは７個の原子を含むと共に１個 の異原子を有する飽和された環を形成する。 より狭いサブクラスの化合物は次の通りである： Ｑは共有結合であり； Ｒはメチルもしくはエチルであり； Ｒ₁はメチルもしくはエチルであり； Ｍは （ａ） Ｃ_1-4アルキル、もしくは （ｂ） Ｃ_2-3アルケニル であり； Ｒ² （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキルもしくはＣ_1-3アルコキシ であり； Ｒ³は水素であり；または Ｒ²およびＲ³は一緒になってフランもしくはジオキサシクロペンタン環を形成し ； ｎは１もしくは２であり； Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立して （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-3アルコキシＣ_1-3アルキル、 （ｃ） 水素 から選択され； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立して （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキル、 （ｃ） 水素、 （ｄ） ヒドロキシエチル、 （ｅ） カルボエトキシメチル、 （ｆ） シクロプロピル から選択され；または Ｒ₇およびＲ₈は一緒になって （ａ） ピペリジニル、および （ｂ） モルホリニル から選択される置換された環を形成し、または Ｒ₈およびＲ₉は一緒になってピペラジン環を形成する。 上記したようにＲ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₂が一緒になると種々の環が形成され る。限定はしないが、これら各種の置換基が一緒になって形成される好適な環の 幾つかを挙げれば次の通りである。Ｒ ₈とＲ ₉との結合 Ｒ ₉とＲ ₁₀との結合 Ｒ ₉とＲ ₁₂との結合 Ｒ ₁₀とＲ ₁₂との結合 Ｒ ₁₀とＲ ₁₂との結合 上記したように、（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質は喀痰（特に嚢胞性線維症喀痰 ）の粘度を減少させるのに有効である。バスコネロス等（上記引例）に示された ように、液化は瞬間的でない。しかしながら充分程度の粘度減少が達成されると 、患者は一層容易に去痰することができ或いは過剰の喀痰を自身で除去すること ができる。 明かになっていない１つの問題は、液化が単独で考慮すれば患者に悪影響を与 えうる点である。たとえば粘度減少は喀痰内の破壊性プロテアーゼを肺および関 連組織に一層近づける。したがって、粘度減少の開始時点から去痰までの移行時 間に際し、これら破壊性プロテアーゼを抑制することは驚くほど重要であること が判明した。さらに、喀痰におけるエラスターゼにより生じたプロテアーゼ破壊 の高比率も見過ごされていた。 式Ｉの化合物は、粘性喀痰および液化喀痰にて驚くことに高度に活性である。 上記各要因の結果、本発明の組成物による処置は肺疾患を持った患者をたとえ ばＦＥＶ_I（強制呼気容積）により測定して実質的に正常な肺機能まで復帰させ ることができる。特に、本発明による組成物での処置は肺疾患を有する患者をた とえば ＦＥＶ_Iにより測定して正常な肺機能の少なくとも６０〜７５％まで復帰させる ことができる。さらに、本発明の組成物による処置は肺疾患を有する患者をたと えばＦＥＶ_Iにより測定して正常な肺機能の７５〜９０％もしくはそれ以上まで 復帰させることができる。 したがって一面において本発明は肺疾患を有する患者の処置方法をも包含し、 この方法は喀痰粘度減少を必要とする患者に治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アク チン短縮蛋白質と治療上有効な無毒量のここに説明した式Ｉの化合物とを投与す ることからなっている。 この面において本発明は肺疾患を有する患者の処置方法を含み、この方法は喀 痰粘度減少を必要とする患者に治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白 質と治療上有効な無毒量の上記式Ｉの化合物とを投与することからなり、前記量 は前記患者の肺機能をＦＥＶ₁により測定して正常値の少なくとも６０〜７５％ まで復帰させるのに有効な量である。 この種類において本発明は肺疾患を有する患者の処置方法を含み、この方法は 喀痰粘度減少を必要とする患者に治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋 白質と治療上有効な無毒量 の上記式Ｉの化合物とを投与することからなり、前記量は前記患者の肺機能をＦ ＥＶ₁により測定して正常値の７５〜９０％まで復帰させるのに有効な量である 。 本発明の化合物は公知方法により製造され、或いは特に以下の代表的方式にし たがい他の方法で作成される。たとえば、この種の化合物の製造方法は参考のた めここに引用する１９８９年１０月１８日付け公開のＥＰＯ ３３７ ５４９号 に開示されている。 さらに本発明は式Ｉの化合物（特に好適化合物）を活性成分として使用する患 者における炎症の処置方法にも関するものである。 以下の化合物は、下表１〜１０に示したようにヒト好中球エラスターゼの蛋白 質分解作用の効果的抑制剤であることが判明した。 Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−アラニル−プロリルアラニン−ｐ−ニトロアニリド （Ｂｏｃ−ＡＡＰＡＮ）またはＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−プロリルバリン−ｐ −ニトロアニリド（Ｂｏｃ−ＡＡＰＶＮ）試薬の加水分解によるヒト多形核白血 球エラタターゼの抑制の酵素分析： ０．０５Ｍ ＴＥＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチ ル−２−アミノ−エタンスルホン酸）緩衝液、ｐＨ７．５。 ０．２ｍＭ Ｂｏｃ−ＡＡＰＡＮもしくはＢｏｃ−ＡＡＰＶＮ。 基質を作成するため、固体を先ず最初に１０．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた 。次いでｐＨ７．５の緩衝液を１００ｍＬの最終容積まで添加した。 エラスターゼ活性を有するヒト多形核白血球（ＰＭＮ）の粗抽出物。 試験すべき抑制剤（アゼチジノン）を使用直前にＤＭＳＯに溶解させた。 キュベット内の１．０ｍＬの０．２ｍＭ Ｂｏｃ−ＡＡＰＡＮに、抑制剤を含 む或いは含まない０．０１〜０．１ｍＬのＤＭＳＯを添加した。混合の後、４１ ０ｍμで測定を行って試験化合物の存在に基づく全ての自然加水分解を検出した 。次いで０．０５ｍＬのＰＭＮ抽出物を添加し、４１０ｍμにおけるΔＯＤ／ｍ ｉｎを測定すると共に記録した。ベックマン モデル３５型分光光度計を使用し た。 結果を、酵素の失活につき毎秒１モル当りの二次速度恒数であるニアレスト・ サウザンド（ｎｅａｒｅｓｔ ｔｈｏｕｓａ ｎｄ）Ｋｏｂｓ／Ｉで示した。 粗ＰＭＮ抽出物におけるエラスターゼ活性は調製物毎に変化することがある。 それぞれ新たなバッチの比較を行い、分析過程に加える容積を活性にしたがって 調整する。 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物（特に好適化合物）を活性成分として用い る患者における炎症の処置方法にも関するものである。 式（Ｉ）の化合物はヒト好中球エラスターゼの蛋白質分解機能の効果的抑制剤 であることが判明した。 したがって、式（Ｉ）の化合物を用いて炎症を減少させかつ／或いは病気、た とえば気腫、リューマチ様関節炎、骨関節炎、痛風、気管支炎、慢性もしくは急 性気管支炎、嚢胞性線維症、成人呼吸困難症候群、アテローム性動脈硬化症、敗 血、敗血症、ショック、歯根膜症、糸球体腎炎もしくはネフローゼ、心筋梗塞、 再還流障害、感染性関節炎、リューマチ熱などにおける疼痛を緩和することがで き、さらに急性前骨髄球白血病などにおける出血を減少させることもできる。 各用途につき式（Ｉ）の化合物および（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質は経口的、 局部的、非経口的、吸入スプレーまたは肛門 内に、慣用無毒性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒクルを 含有する投与単位組成物として投与することができる。ここで用いる「非経口的 」という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を包含す る。たとえばマウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加え、 本発明の化合物は人間の処置にも有効である。 活性成分を含有する医薬組成物は経口用途に適する形態、たとえば錠剤、トロ ーチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬 質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルとすることができる 。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物を製造する当業界で知られた任意の 方法により作成することができ、この種の組成物は１種もしくはそれ以上の甘味 料、着香料、着色料および保存料よりなる群から選択される物質を含有して医薬 上優雅かつ快的な製剤を得ることができる。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性 の医薬上許容しうる賦形薬と混合して活性成分を含有する。これら賦形薬はたと えば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カル シウムもしくは燐酸ナトリウム；粒状化剤および崩壊剤、たとえばコーンスター チもしくは アルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアカシアガム；滑剤、た とえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクとすることがで きる。錠剤は被覆されなくても良く、或いは胃腸管における崩壊および吸収を遅 延させることにより長時間にわたる持続作用を示すよう公知技術により被覆する こともできる。たとえば時間遅延物質、たとえばモノステアリン酸グリセリンも しくはジステアリン酸グリセリンを用いることができる。 経口用途の組成物は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場 合は活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムも しくはカオリンと混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして供給することもで き、この場合は活性成分を水または油性媒体、たとえば落花生油、液状パラフィ ンもしくはオリーブ油と混合する。 水性懸濁液は、これら水性懸濁液の製造に適する賦形薬と混合して活性物質を 含有する。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセル ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸 ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム である。分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、たとえばレシチンまたは酸 化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレ ンまたは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタ デカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールとから得られた部 分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエ チレンソルビトール、または脂肪酸と無水ヘキシトールとから得られた部分エス テルと酸化エチレンの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン ソルビタンとすることができる。前記水性懸濁液は１種もしくはそれ以上の保存 料（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル）、１種もし くはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料および１種もしくはそれ 以上の甘味料（たとえば蔗糖もしくはサッカリン）を含有することもできる。 油性懸濁液は、活性成分を植物油（たとえばアラキ油、オリーブ油、ゴマ油も しくは落花生油）または鉱油（たとえば液状パラフィン）に懸濁させて処方する ことができる。油性懸濁液は増粘剤（たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンもしくは セチルア ルコール）を含有することができる。たとえは上記したような甘味料および着香 料を添加して快適な経口製剤を得ることもできる。これら組成物は、たとえばア スコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。 水の添加により水性懸濁液を製造するのに適した分散性粉末および顆粒は、分 散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と混合した活 性成分を供給する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記したも のにより例示される。他の賦形薬、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在 させることができる。 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンとすることもできる。油相は植物 油（たとえばオリーブ油もしくはアラキ油）または鉱油（たとえば液状パラフィ ン）またはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然ガム類、た とえばアカシアガムもしくはトラガカントガム、天然ホスファチド、たとえば大 豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールとから得られたエステルもしく は部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステル と酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソ ルビタンとすることができる。これらエマルジョンは甘味料および着香料をも含 有することができる。 シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、プロピレングリコ ール、ソルビトールもしくは蔗糖を用いて処方することができる。この種の処方 物は乾燥防止剤、保存料、並びに着香料および着色料をも含有することができる 。これら医薬組成物は無菌注射用の水性もしくは油性懸濁液とすることができる 。この懸濁液は公知技術により上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤およ び懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射製剤は無毒性の非経口的に許 容しうる希釈剤もしくは溶剤における無菌注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１ ，３−ブタンジオールにおける溶液とすることもできる。用いうる許容ベヒクル および溶剤は水、水中のリンガー溶液グルコースおよび等張性塩化ナトリウム溶 液である。さらに、無菌の固定油が溶剤もしくは懸濁媒体として常用される。こ の目的で、任意のブランド固定油、たとえば合成モノ−もしくはジ−グリセリド を用いることができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の 製造に使用される。 本発明の医薬組成物は、薬物の肛門内投与につき座薬の形態 で投与することもできる。これら組成物は薬物を、常温では固体であるが肛門内 温度にて液体となり、したがって肛門で溶融して薬物を放出するような適する無 刺激性賦形薬と混合して作成することができる。この種の物質はココア脂および ポリエチレングリコールである。 局部用途にはクリーム、軟膏、ゼリー、溶液もしくは懸濁液など抗炎症性薬剤 を含有するものが用いられる。 キャリヤ物質と組合せて単一の投与形態物を作成しうる活性成分の量は、処置 される宿主および特定の投与方式に応じて変化する。たとえば、人間に対する経 口投与を意図した組成物は適する慣用量のキャリヤ物質と配合された５〜２００ ０ｍｇもしくは５０００ｍｇの各活性成分を含有することができ、前記キャリヤ 物質の量は全組成物に対し約５〜約９５％の範囲で変化することができる。この 説明の目的で、この広い投与量範囲は限定はしないが特に５〜２０００ｍｇ；２ ５〜２０００ｍｇ；５〜１０００ｍｇ；２５〜１０００ｍｇ；５〜５００ｍｇ； および２５〜５００ｍｇの範囲を包含することを意図する。一般に、投与単位形 態物は約２５〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。 さらに、最も効果的な処置が初期の第１の範囲（たとえば患者の体重１ｋｇ当 り１〜５ｍｇの活性成分）の投与に続く、第２の範囲（たとえば患者の体重１ｋ ｇ当り０．１〜１ｍｇの活性成分）の投与を保証することもできる。 しかしながら、特定患者に対する特定投与レベルは用いる特定化合物の活性、 患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄 割合、薬物組合せおよび治療を受ける特定の病気の程度を包含する各種の因子に 依存することが了解されよう。 （Ｆ）−アクチン短縮蛋白質（特にゲルソリン）に関し、投与量は次のように 計算することができる。通常の血中ゲルソリン濃度は２．４μＭ（２．４μモル ／Ｌ）であり、通常の血中ＤＢＰ濃度は５μＭ（５μモル／Ｌ）である。したが って全血液アクチン結合能力（ＡＢＣ）は約７．５μモル／Ｌである。血液容積 は体重の６％とした場合、７０ｋｇの人は４．２Ｌの血液を有し、かくして（４ ．２Ｌ×７．５μモル／Ｌ）３１．５μモルのＡＢＣを有する。ＤＢＰおよびゲ ルソリンは細胞外空間（これは体重の１０％である）の全体に分配されるので、 人体は（７．５×７）５２．５μモルのＡＢＣを含有す る。 内生ＡＢＣの全複合化もしくは消耗をカバーすべく、３２〜５３μモルのアク チン結合（ここではアクチン短縮）化合物（すなわち０．４６μモル／ｋｇ体重 ）を投与することが望ましい。０．４２５ｍｇのアクチンは１μモルに等しく、 しかも骨格筋１ｇ当り４．８６ｍｇのアクチンが存在するので、筋肉の各１ｇは １１．３μモルのアクチンを含有し或いは４．６ｇの筋肉破壊は全人体のＡＢＣ を中和しうる。しかしながら、アクチンの毒性作用は恐らく局部的（たとえば血 餅分解の抑制）、金属封鎖または動力学的に判定されるので（たとえばアクチン は結合性蛋白質が中和するよりも急速に器官に浸透する）、恐らく理論上最少の 投与量を上方向に調整して速度上好適な治療効果を得るようにせねばならない。 たとえば僅か４．２μモルのアクチンを放出するエリスロンの約半分の溶血反応 が急激に半分だけ血漿ゲルソリン濃度を減少させるので、速度効果は重要であり ［スミス等、ブラッド、第７２巻、第２１４〜２１８１頁（１９８８）］、この ことは血管外コンパートメントと血液コンパーメントとの間の遅い平衡化を示唆 する。逆に、アクチンの局部的沈着を破壊しうる治療上有効な状態は、高濃 度のアクチン結合性分子の一時的パルスによってのみ達成することができる。 本発明の化合物は、投与のための任意適する薬理学的キャリヤにて投与するこ とができる。これらは予防的、一次抑制的、防止的または治療的な人間および動 物における組織損傷の状態に作用する任意の形態で投与することができる。 以下、実施例により本発明の処置方法に有用な式Ｉの化合物の製造につき例示 するが、これらは本発明の範囲を限定するものでない。出発物質は必要に応じ１ ９８９年１０月１８日付け公開のＥＰＯ ３３７ ５４９号（参考のためここに 引用する）に開示されたように作成することができる。必要に応じ、化合物は医 薬上許容しうる塩として作成および使用することもできる。たとえば塩基性化合 物を塩酸塩もしくはメシレートまたは他の許容しうる塩として使用することがで きる［プレフォーミュレーション・イン・レミントン・ファーマスーチカル・サ イエンス、マック・パブリッシング、イーストン、ＰＡ参照］。 ここに記載したグリコール酸誘導体は次の方式により作成することができる。 出発酸（カルボン酸陰イオンとして）を適当に保護されたα−ハロ酢酸誘導体で アルキル化して（Ｅｘ１Ａ）グリコール酸エステル４を生成させ、これをグリコ ール酸エステル５まで脱保護することができる（Ｅｘ１Ｂ）。たとえばジシクロ ヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールのような縮合剤を用 いるアミンでの化合物５の処理 （Ｅｘ２）は該当アミド６を与える。或いは、出発酸１をその酸塩化物２まで変 換させ（Ｅｘ３Ａ）、適当に保護されたα−ヒドロキシアルカン酸により塩基の 存在下で処理して（Ｅｘ３Ｂ）保護エステル７を得ることもできる。脱保護（Ｅ ｘ４）に続く酸塩化物への変換および適するアミンでの処理（Ｅｘ５）は所望の アミド９を与える。 実施例１ Ａ ． ｔ−ブトキシカルボニルメチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジ エチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）−カルボニル ）−４−オキソ−２−アゼチジニル）−オキシ）ベンゾエート ３ｍＬのＤＭＦにおける０．８０６ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３ −ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）−カルボ ニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）−安息香酸の溶液に０．２３ ｇのトリエチルアミンを添加し、次いで０．５０ｇのブロモ酢酸ｔ−ブチルを添 加し、混合物を室温にて１晩撹拌した。次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し 、得られた混合物を２×１０ｍＬの水と１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムと２０ ｍＬのブラインとで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した 。シリカゲル６０（３５０ｍＬカラム）でのクロマトグラフィーおよびヘキサン 中の１０％酢酸エチルでの溶出により０．６７ｇのｔ−ブトキシカルボニルメチ ル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチ ルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル） オキシ）ベンゾエートを得た。 同様に、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*））− ４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル）ブチル）− アミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾエート （化合物６）および２−（Ｎ−メチルアセタミド）エチル｛２−（Ｒ^*，Ｓ^*）｝ −４−｛｛３，３−ジエチル−１−｛｛｛１−（４−メチルフェニル）ブチル｝ アミノ｝カルボニル｝−４−オキソ−２−アゼチジニル｝オキシ｝−ベンゾエー ト（化合物７）を作成することができる。Ｂ ． カルボキシメチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１− （（（１−（４−メチル−フェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキ ソ−２−アゼチジニル）−オキシ）ベンゾエート 上記エステルに２ｍＬのアニソールを添加し、得られた混合物を氷浴にて冷却 し、５ｍＬの氷冷トリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を低温にて３時 間撹拌し、次いで室温にした。３０分間の後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物 をシリカゲル６０でクロマトグラフにかけた。１％酢酸を含有するヘキサン中の ２０％酢酸エチルでの溶出により０．５３ｇの所望のカルボキシメチル［Ｓ−（ Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル ）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベ ンゾエートを得た。化合物２ 分 析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₇＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ65.19，Ｈ6.75，Ｎ5.43 実測値：Ｃ65.30，Ｈ６．７６,N５．２３。化合物６ 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₆＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ65.91，Ｈ7.38，Ｎ7.60 実測値：Ｃ65.71，Ｈ7.63，Ｎ7.50。化合物７ 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₆＋0.6ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ66.35，Ｈ7.64，Ｎ6.95 実測値：Ｃ66.52，Ｈ7.89，Ｎ6.83。 実施例２ ２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル（Ｓ−（Ｒ^* ，Ｓ^*））−４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル ）ブチル）アミノ）−カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ） ベンゾエート ２〜３ｍＬの塩化メチレンにおける上記１Ｂから得られた０．１２５ｇの酸の 溶液に０．０５０ｇのカルボニルジイミダゾールを添加した。混合物を室温にて ３０分間撹拌し、その時点で０．０６０ｇのジエタノールアミンを１ｍＬのＤＭ Ｆおよび２ｍＬの塩化メチレンと一緒に添加した。得られた混合物を 室温にて１晩撹拌し、次いで減圧濃縮した。塩化メチレンにおける２．５〜５． ０％メタノールを用いる残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより０．１２ ３ｇの所望の化合物３、すなわち２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ） −２−オキソエチル（Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*））−４−（（３，３−ジエチル−１−（ （（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキソ− ２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾエートを得た。化合物３ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₈＋0.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ63.53，Ｈ7.30，Ｎ6.95 実測値：Ｃ63.51，Ｈ7.45，Ｎ6.95。 同様に次の化合物を作成した。化合物４ 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₇ 計算値：Ｃ64.12，Ｈ6.94，Ｎ9.65 実測値：Ｃ64.12，Ｈ7.18，Ｎ9.44。化合物５ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₉＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ62.08，Ｈ7.09，Ｎ6.79 実測値：Ｃ61.89，Ｈ7.39，Ｎ6.88。化合物８ 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₈ 計算値：Ｃ68.85，Ｈ6.79，Ｎ6.02 実測値：Ｃ68.79，Ｈ7.06，Ｎ5.88。 実施例３ １−メチル−２−オキソ−２−（フェニルメトキシ）エチル（２Ｓ−（１（Ｓ^* ），Ｒ^*，−（Ｒ）））−４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メ チルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル ）オキシ）ベンゾエート、化合物１０の作成 Ａ ． １０ｍＬの塩化メチレンにおける１．０ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３ ，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カル ボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）安息香酸の溶液に２ｍＬの 塩化オキサリルを添加し、次いで触媒量のＤＭＦを添加した。反応物を室温にて １時間撹拌し、次いで減圧濃縮して酸塩化物を得、 これを次の工程にそのまま使用した。Ｂ ． １０ｍＬの塩化メチレンにおける上記酸塩化物の溶液を氷浴にて冷却し、１０ ｍＬの塩化メチレンにおける１．２５ｇのＬ−乳酸ベンジルおよび２．０ｇのト リエチルアミンの溶液を添加した。この混合物を室温にて１晩撹拌し、次いで減 圧濃縮した。溶出剤として塩化メチレンを用いるシリカゲル上での残留物のクロ マトグラフィーにより０．７９５ｇの所望の１−メチル−２−オキソ−２−（フ ェニルメトキシ）エチル（２Ｓ−（１（Ｓ^*），Ｒ^*，−（Ｒ）））−４−（（３ ，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カル ボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾエート、化合物１０ を得た。 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇ 計算値：Ｃ70.34，Ｈ6.89，Ｎ4.56 実測値：Ｃ70.45，Ｈ7.05，Ｎ4.48。 実施例４ １−カルボキシエチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１−（ （（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）−カルボニル）−４−オキソ −２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾエートの作成 実施例３で作成した０．６９ｇのベンジルエステルと０．２ｇの１０％Ｐｄ／ Ｃとの１０ｍＬのＥｔＯＡｃにおける混合物を水素により４０ｐｓｉで処理した 。反応が完結した後、混合物を濾過すると共に減圧濃縮して０．５６ｇの１−カ ルボキシエチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１ −（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）−カルボニル）−４−オキソ−２− アゼチジニル）オキシ）ベンゾエート、化合物１１を得た。 分 析：Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₇ 計算値：Ｃ66.40，Ｈ6.92，Ｎ5.34 実測値：Ｃ66.66，Ｈ7.26，Ｎ5.05。 実施例５ ２−（ジエチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］ ４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４−メチルフェニル）ブチル）ア ミノ）−カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾエート 実施例４からの酸（０．２５０ｇ）を実施例３Ａの手順により塩化オキサリル で処理し、対応の酸塩化物を得た。この物質を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させ 、０．４ｍＬのジエチルアミンを添加した。１時間の後、反応混合物を減圧濃縮 し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し た。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上で のクロマトグラフにかけた。塩化メチレンにおける５％酢酸エチルで溶出させて 化合物１２を得た。 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆ 計算値：Ｃ68.37，Ｈ7.82，Ｎ7.25 実測値：Ｃ68.40，Ｈ7.93，Ｎ7.40。 実施例６ （Ｓ（Ｒ^*，Ｓ^*））−１−（（（４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（ ４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）−カルボニル）−４−オキソ−２−アゼ チジニル）オキシ）ベンゾイル）オキシ）アセチル）Ｌ−プロリン Ａ ． Ｌ−乳酸ベンジルの代わりにＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩およびトリ エチルアミンを実施例３の手順で用いて、対応するＬ−プロリンベンジルエステ ルとのアミド（化合物８）を得た。 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₈ 計算値：Ｃ68.85，Ｈ6.79，Ｎ6.02 実測値：Ｃ68.79，Ｈ7.06，Ｎ5.88。Ｂ ． 実施例４の手順により実施例６Ａで得られた物質の還元により化合物９を得た 。 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₈＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ64.27，Ｈ6.86，Ｎ6.81 実測値：Ｃ64.49，Ｈ6.90，Ｎ6.68。 実施例７ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］１−（（（４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（ ４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル−４−オキソ−２−アゼチジ ニル）オキシ）ベンゾイル）オキシ）アセチル−Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンア ミド 実施例６Ｂで得られた酸（化合物９）を実施例３Ａに従がい塩化オキサリルで 処理して対応の酸塩化物を得、これをベンジルアミンで処理して所望のベンジル アミド、化合物１９を得た。 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₇ 計算値：Ｃ68.95，Ｈ6.94，Ｎ8.04 実測値：Ｃ68.93，Ｈ7.02，Ｎ7.96。 実施例８ ３ｍＬの塩化メチレンにおける酸塩化物（実施例３Ａの手順にしたがい０．５ ５ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（４− メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニ ル）オキシ）安息香酸から作成）の溶液に０．１５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノ エタノールを添加した。この反応混合物を室温にて１晩撹拌し、減圧濃縮し、次 いで酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解 させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し 、減圧濃縮した。塩化メチレンにおける２．５％メタノールを用いた残留物のシ リカゲルクロマトグラフィーにより０．５９ｇの化合物１、すなわち２−（ジメ チルアミノ）エチル（Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*））−４−（（３，３−ジエチル−１−（ （（１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）−４−オキソ− ２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾエートを得た。 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ68.81，Ｈ7.89，Ｎ8.02 実測値：Ｃ68.85，Ｈ8.09，Ｎ7.97。 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールアミンの代わりに、適するアミノアルコー ルを用いて対応のエステルを得た。化合物１３ １−ジメチルアミノ−２−プロピル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジ エチル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］ −４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ69.25，Ｈ8.06，Ｎ7.82 実測値：Ｃ68.97，Ｈ8.01，Ｎ7.80。化合物１４ ３−ジメチルアミノ−１−プロピル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジ エチル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル］ −４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ69.25，Ｈ8.06，Ｎ7.81 実測値：Ｃ68.85，Ｈ8.19，Ｎ7.72。化合物１６ ２−ジエチルアミノエチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチル− １−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル］−４−オ キソ−２−アゼチジニル］−オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆ 計算値：Ｃ69.66，Ｈ8.22，Ｎ7.62 実測値：Ｃ69.37，Ｈ8.41，Ｎ7.51。化合物１７ ２−（１−［４−モルホリノ］エチル）［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３ −ジエチル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニ ル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］−オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₆ 計算値：Ｃ67.94，Ｈ7.66，Ｎ7.43 実測値：Ｃ67.67，Ｈ7.90，Ｎ7.26。化合物１８ ４−ジメチルアミノブチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチル− １−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−４−オ キソ−２−アゼチジニル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅＋0.2Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.21，Ｈ8.24，Ｎ7.56 実測値：Ｃ69.35，Ｈ8.24，Ｎ7.29。化合物２０ ２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロピル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［ ［３，３−ジエチル−１−［［［１−（４− メチルフェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジニ ル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ69.66，Ｈ8.22，Ｎ7.62 実測値：Ｃ69.52，Ｈ8.47，Ｎ7.59。化合物２１ ２−（ジイソプロピルアミノ）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３− ジエチル−１−［［［１−（４−メチル−フェニル）ブチル］アミノ］カルボニ ル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ70.44，Ｈ8.52，Ｎ7.25 実測値：Ｃ70.28，Ｈ8.76，Ｎ7.13化合物２２ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［２−［［４−［［３，３−ジエチル−１−［［［ １−（４−メチルフェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−４−オキソ−２− アゼチジニル］オキシ］−ベンゾイル］オキシ］−エチル］−１−ピペラジンカ ルボン酸ベンジル 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₇ 計算値：Ｃ68.75，Ｈ7.21，Ｎ8.02 実測値：Ｃ68.39，Ｈ7.30，Ｎ7.84。化合物２３ ２−（ジブチルアミノ）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチ ル−１−［［［１−（４−メチル−フェニル）−ブチル］アミノ］カルボニル］ −４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₅₃Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ71.14，Ｈ8.79，Ｎ6.91 実測値：Ｃ71.00，Ｈ9.03，Ｎ6.81。化合物２４ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−６−（ジメチルアミノ）ヘキシル−４−［［３，３−ジ エチル−１−［［［１−（４−メチル−フェニル）ブチル］アミノ］カルボニル ］−４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₅＋１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.31，Ｈ8.60，Ｎ7.03 実測値：Ｃ68.34，Ｈ8.29，Ｎ6.86。化合物２６ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［ ３，３−ジエチル−１−［［［１−（４−メチル−フェニル）ブチル］アミノ］ カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ66.82，Ｈ8.09，Ｎ9.44 実測値：Ｃ67.28，Ｈ8.10，Ｎ8.96。化合物２８ ２−（ジフェニルアミノ）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエ チル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）−ブチル］アミノ］カルボニル］ −４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅＋1.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ71.40，Ｈ7.16，Ｎ6.25 実測値：Ｃ71.62，Ｈ6.99，Ｎ5.99。化合物２９ ２−（ジ−２−プロペニルアミノ）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３， ３−ジエチル−１−［［［１−（４− メチルフェニル）−ブチル］アミノ］カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジ ニイル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ70.93，Ｈ7.88，Ｎ7.30 実測値：Ｃ71.18，Ｈ8.06，Ｎ7.34。化合物３０ ２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［ ３，３−ジエチル−１−［［［１−（４−メチル−フェニル）ブチル］アミノ］ カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］オキシ］ベンゾエート 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ72.09，Ｈ7.56，Ｎ7.00 実測値：Ｃ71.75，Ｈ7.67，Ｎ6.70。化合物３１ ２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［ ［３，３−ジエチル−１−［［［１−（４−メチル−フェニル）ブチル］アミノ ］カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］オキシ］ベンゾエート ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチル−１− ［［［１−（４−メチル−フェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−４−オキ ソ−２−アゼチジニル］オキシ］−２，６−ジメチル安息香酸を、実施例３Ａの 手順にて［Ｓ（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチル−１−［［［１−（４ −メチル−フェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチ ジニル］オキシ］安息香酸の代わりに使用すると共に適するアミノアルコールと 反応させて次のエステルを得た。化合物３０４ ２−（ジメチルアミノ）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチ ル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）−ブチル］アミノ］カルボニル］− ４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］−２，６−ジメチル−ベンゾエート化合物３０５ ２−（ジエチルアミノ）エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−［［３，３−ジエチ ル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）−ブチル］アミノ］カルボニル］− ４−オキソ−２−アゼチジニイル］オキシ］−２，６−ジメチル−ベンゾエート化合物３０６ ２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−エチル［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４− ［［３，３−ジエチル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル］アミノ ］−カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］オキシ］−２，６−ジメチ ル−ベンゾエート 実施例３Ａの手順にしたがう塩化オキサリルでの酸［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４ −［［３，３−ジエチル−１−［［［１−（４−メチルフェニル）ブチル］アミ ノ］カルボニル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］オキシ］−ベンゼン酢酸の 処理により対応の酸塩化物を得、これを実施例８の手順により適するアミノアル コールと反応させて次のアミノエステルを得た：化合物３２ 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ69.25，Ｈ8.06，Ｎ7.82 実測値：Ｃ69.02，Ｈ7.86，Ｎ7.74化合物３３ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ69.66，Ｈ8.22，Ｎ7.62 実測値：Ｃ69.10，Ｈ8.17，Ｎ7.50。化合物３４ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ70.06，Ｈ8.38，Ｎ7.43 実測値：Ｃ69.70，Ｈ8.41，Ｎ7.05。化合物３５ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆ 計算値：Ｃ68.37，Ｈ7.82，Ｎ7.25 実測値：Ｃ68.55，Ｈ8.19，Ｎ7.08化合物３６ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ69.66，Ｈ8.22，Ｎ7.62 実測値：Ｃ69.60，Ｈ8.49，Ｎ7.55 実施例９ ２ｍＬの酢酸エチルにおける０．２４７ｇの化合物１の溶液に０．１２５ｇの ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。室温にてにて３０分間の後、反応混 合物を減圧濃縮した。塩化メチレン／メタノール／水（８５／１５／１．５）を 用いるシリカゲル上での残留物のクロマトグラフにより所望のＮ−オキ サイド化合物１５を得た。 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₈＋1.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ63.79，Ｈ7.82，Ｎ7.44 実測値：Ｃ63.89，Ｈ7.85，Ｎ7.27 実施例１０ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］２−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミ ノ］−カルボニル］フェノキシ］−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（４−メチル フェニル）−ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド ２ｍＬの塩化メチレンにおける０．１０４ｇのカルボニルジイミダゾールの溶 液に、３ｍＬの塩化メチレンにおける０．２２７ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４ −（（３，３−ジエチル−１−（（１−（４−メチルフェニル）ブチルアミノ） カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）−オキシ）安息香酸の溶液を添 加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、この時点で０．１００ｇのＮ，Ｎ− ジメチル−エチレンジアミンを添加した。室温にて１晩撹拌した後、反応混合物 をベンゼン（５０ｍＬ）中に注ぎ入れると共に水洗した。有機層を分離し、硫酸 ナトリウムで脱水し、次いで減圧濃縮した。塩化メチレンに おける５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより０．１６０ ｇの２−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−カルボニル］ フェノキシ］−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）ブチル］ −４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミドを得た。 （化合物７３） 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄＋0.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.00，Ｈ8.14，Ｎ10.57 実測値：Ｃ68.01，Ｈ8.18，Ｎ10.62。 実施例１１ Ａ． （Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*））−４−（（３，３−ジエチル−１−（（１−（４− メチルフェニル）ブチルアミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル ）−オキシ）−ベンゾイルクロライド 触媒量のジメチルホルムアミドを含有した５ｍＬの塩化メチレンにおける０． １５０ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］４−（（３，３−ジエチル−１−（（（１−（ ４−メチルフェニル）ブチル）アミノ）−カルボニル）−４−オキソ−２−アゼ チジニル）−オキシ）安息香酸の溶液に０．５ｍＬの塩化オキサリ ルを添加した。この混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮しして（ Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*））−４−（（３，３−ジエチル−１−（（１−（４−メチルフ ェニル）ブチルアミノ）カルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ ）−ベンゾイルクロライドを得た。Ｂ ． ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル ］メチル−アミノ］カルボニル］−フェノキシ］−３，３−ジエチル−Ｎ−［１ −（４−メチルフェニル］ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミ ド 上記の酸塩化物を３ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、２ｍＬの塩化メチレンに おける０．２０ｇのＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンの溶液を添加し た。この混合物を１晩撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和 重炭酸ナトリウム溶液との間に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次 いで減圧濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の ５％メタノール）により０．１１７ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［ ［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］フェノキシ］− ３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル］ブチ ル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミドを得た。 （化合物７５） 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₄＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.23，Ｈ8.31，Ｎ10.27 実測値：Ｃ68.20，Ｈ8.41，Ｎ10.10。 実施例１１ＢのＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンの代わりに適する アミンを用いて対応のアミドを得た。 （１）化合物７６ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ69.79，Ｈ8.42，Ｎ10.17 実測値：Ｃ69.02，Ｈ8.60，Ｎ9.54。 （２）化合物７７ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋0.75Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.12，Ｈ8.49，Ｎ9.93 実測値：Ｃ68.22，Ｈ8.48，ｎ10.17。 （３）化合物７８ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅ 計算値：Ｃ68.06，Ｈ7.85，Ｎ9.92 実測値：Ｃ67.84，Ｈ8.07，Ｎ9.62。 （４）化合物７９ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅＋Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ66.42，Ｈ8.11，Ｎ9.39 実測値：Ｃ66.73，Ｈ8.19，Ｎ9.23。 （５）化合物８０ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₆ 計算値：Ｃ67.28，Ｈ8.39，Ｎ8.97 実測値：Ｃ67.08，Ｈ8.77，Ｎ8.41。 （６）化合物８１ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.01，Ｈ8.65，Ｎ9.61 実測値：Ｃ68.42，Ｈ8.59，Ｎ9.17。 （７）化合物８２ 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ71.14，Ｈ7.79，Ｎ9.21 実測値：Ｃ71.41，Ｈ7.68，Ｎ9.10。 （８）化合物８３ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋1.2Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.15，Ｈ8.52，Ｎ9.79 実測値：Ｃ67.21，Ｈ8.26，Ｎ9.47。 （９）化合物８４ （１０）化合物８６ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ70.91，Ｈ8.84，Ｎ9.45 実測値：Ｃ70.37，Ｈ8.84，Ｎ8.77。 （１１）化合物８９ 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄＋0.7Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ66.71，Ｈ7.29，Ｎ12.54 実測値：Ｃ66.91，Ｈ7.40，Ｎ12.14。 （１２）化合物９０ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.67，Ｈ8.31，Ｎ9.70 実測値：Ｃ68.82，Ｈ8.11，Ｎ9.70 （１３）化合物９１ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.11，Ｈ8.41，Ｎ9.61 実測値：Ｃ70.17，Ｈ8.64，Ｎ9.33。 （１４）化合物９２ 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄＋1.2Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ66.14，Ｈ8.22，Ｎ10.29 実測値：Ｃ66.18，Ｈ8.12，Ｎ10.31。 （１５）化合物９３ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ65.57，Ｈ7.67，Ｎ9.56 実測値：Ｃ65.72，Ｈ7.50，Ｎ9.34。 （１６）化合物９４ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₄＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.04，Ｈ8.08，Ｎ10.21 実測値：Ｃ70.34，Ｈ8.90，Ｎ8.93。 （１７）化合物９５ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.32，Ｈ8.28，Ｎ9.80 実測値：Ｃ69.41，Ｈ8.25，Ｎ9.58。 （１８）化合物９９ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₄＋1.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.37，Ｈ8.72，Ｎ8.51 実測値：Ｃ69.48，Ｈ8.44，Ｎ8.36。 （１９）化合物１０２ 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₆＋1.0Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.30，Ｈ7.20，Ｎ9.81 実測値：Ｃ67.50，Ｈ7.24，Ｎ9.53。 （２０）化合物１０４ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄＋0.75Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.04，Ｈ7.47，Ｎ12.21 実測値：Ｃ67.16，Ｈ7.56，Ｎ11.95 （２１）化合物１０５ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ66.99，Ｈ7.91，Ｎ9.77 実測値：Ｃ67.00，Ｈ8.25，Ｎ9.50 （２２）化合物１０６ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₅＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ64.69，Ｈ7.90，Ｎ11.78 実測値：Ｃ64.93，Ｈ8.25，Ｎ11.12。 （２３）化合物１０７ 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₃Ｏ₆Ｓ＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ61.42，Ｈ7.41，Ｎ9.24 実測値：Ｃ61.43，Ｈ7.54，Ｎ9.05。 （２４）化合物１１０ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ71.89，Ｈ7.58，Ｎ9.58 実測値：Ｃ71.65，Ｈ7.55，Ｎ9.34。 （２５）化合物１１１ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.44，Ｈ7.47，Ｎ9.66 実測値：Ｃ70.82，Ｈ7.46，Ｎ9.20。 （２６）化合物１１３ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.88，Ｈ7.45，Ｎ9.72 実測値：Ｃ71.12，Ｈ7.44，Ｎ9.32。 （２７）化合物１１５ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄＋0.7Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.99，Ｈ7.50，Ｎ9.60 実測値：Ｃ70.14，Ｈ7.63，Ｎ9.25。 （２８）化合物１１６ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋1.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.06，Ｈ8.19，Ｎ9.33 実測値：Ｃ68.40，Ｈ8.14，Ｎ8.87。 （２９）化合物１１７ 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₆＋0.6Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.79，Ｈ7.42，Ｎ9.88 実測値：Ｃ67.81，Ｈ7.58，Ｎ9.76。 （３０）化合物１１８ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄＋0.7Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.14，Ｈ8.26，Ｎ11.86 実測値：Ｃ67.54，Ｈ8.51，Ｎ11.28。 （３１）化合物１１９ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋1.25Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.76，Ｈ8.32，Ｎ9.16 実測値：Ｃ69.07，Ｈ8.19，Ｎ8.75。 （３２）化合物１２１ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.66，Ｈ8.47，Ｎ9.42 実測値：Ｃ69.02，Ｈ8.32，Ｎ9.06。 （３３）化合物１２５ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ71.47，Ｈ7.94，Ｎ9.01 実測値：Ｃ71.65，Ｈ7.91，Ｎ8.73。 （３４）化合物１２６ 分 析：Ｃ₄₁Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₅＋２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.83，Ｈ8.25，Ｎ7.64 実測値：Ｃ69.03，Ｈ7.79，Ｎ7.50 （３５）化合物１３２ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ71.15，Ｈ8.53，Ｎ9.48 実測値：Ｃ70.90，Ｈ8.74，Ｎ9.12。 （３６）化合物１３３ 分 析：Ｃ₄₀Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₄＋0.9Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ71.80，Ｈ8.10，Ｎ8.37 実測値：Ｃ71.86，Ｈ8.17，Ｎ8.18。 （３７）化合物１３７ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.85，Ｈ7.97，Ｈ8.93 実測値：Ｃ71.01，Ｈ7.97，Ｎ8.54。 （３８）化合物１３９ 分 析：Ｃ₃₉Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₄＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.09，Ｈ7.93，Ｎ10.48 実測値：Ｃ70.18，Ｈ7.79，Ｎ10.42。 （３９）化合物１４２ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₅₅Ｎ₅Ｏ₆ 計算値：Ｃ67.33，Ｈ8.18，Ｎ10.33 実測値：Ｃ67.02，Ｈ8.31，Ｎ9.89。 （４０）化合物１４３ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₄ 計算値：Ｃ68.77，Ｈ8.66，Ｎ11.80 実測値：Ｃ68.57，Ｈ8.50，Ｎ11.53。 （４１）化合物１４４ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₅₉Ｎ₅Ｏ₄＋0.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.45，Ｈ9.17，Ｎ10.65 実測値：Ｃ69.69，Ｈ9.02，Ｎ10.35。 （４２）化合物１４５ 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄＋Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.44，Ｈ7.82，Ｎ11.08 実測値：Ｃ68.69，Ｈ7.74，Ｎ10.76。 （４３）化合物１４８ 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄＋0.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.62，Ｈ7.56，Ｎ11.27 実測値：Ｃ69.79，Ｈ7.70，Ｎ11.12。 （４４）化合物１４９ 分 析：Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₄＋0.4Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ72.50，Ｈ7.93，Ｎ8.67 実測値：Ｃ72.44，Ｈ7.99，Ｎ8.87。 （４５）化合物１５０ 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄＋0.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.83，Ｈ7.74，Ｎ11.31 実測値：Ｃ69.93，Ｈ7.65，Ｎ11.10。 （４６）化合物１５１ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄ 計算値：Ｃ68.60，Ｈ8.20，Ｎ12.12 実測値：Ｃ68.40，Ｈ8.16，Ｎ11.90。 （４７）化合物２４５ 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ72.46Ｈ7.43，Ｎ9.39 実測値：Ｃ72.49，Ｈ7.49，Ｎ9.25。 （４８）化合物２４６ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋0.25Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ72.26，Ｈ7.61，Ｎ9.10 実測値：Ｃ72.35，Ｈ7.83，Ｎ8.73。 （４９）化合物１５４ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.70，Ｈ8.29，Ｎ9.29 実測値：Ｃ69.65，Ｈ8.27，Ｎ9.35。 （５０）化合物１５８ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ73.29，Ｈ7.65，Ｎ8.33 実測値：Ｃ73.71，Ｈ7.75，Ｎ7.75。 （５１）化合物１５９ 分 析：Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ73.09，Ｈ7.66，Ｎ8.31 実測値：Ｃ73.40，Ｈ7.75，Ｎ7.80。 （５２）化合物１６０ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋1.0Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.78，Ｈ8.12，Ｎ8.68 実測値：Ｃ71.00，Ｈ8.05，Ｎ8.59。 （５３）化合物１６１ 分 析：Ｃ₄₃Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₄＋１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ73.05，Ｈ7.70，Ｎ7.92 実測値：Ｃ73.29，Ｈ7.95，Ｎ7.37。 （５４）化合物１６６ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄＋1.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.20，Ｈ8.37，Ｎ9.50 実測値：Ｃ67.38，Ｈ7.98，Ｎ9.41。 （５５）化合物１７１ 分 析：Ｃ₃₆Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₆＋1.6Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ64.95，Ｈ8.36，Ｎ8.41 実測値：Ｃ65.26，Ｈ8.15，Ｎ8.07。 （５６）化合物１７７ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄ 計算値：Ｃ71.56，Ｈ7.43，Ｎ10.98 実測値：Ｃ71.64，Ｈ7.62，Ｎ10.93。 （５７）化合物１７８ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ72.81，Ｈ8.04，Ｎ8.94 実測値：Ｃ72.96，Ｈ8.17，Ｎ8.83。 （５８）化合物１７９ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄ 計算値：Ｃ71.56，Ｈ7.43，Ｎ10.98 実測値：Ｃ72.00，Ｈ7.55，Ｎ10.87。 （５９）化合物１８０ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ67.04，Ｈ6.96，Ｎ8.23 実測値：Ｃ67.02，Ｈ7.25，Ｎ8.23。 （６０）化合物１８１ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ67.04，Ｈ6.96，Ｎ8.23 実測値：Ｃ66.63，Ｈ6.98，Ｎ7.94。 （６１）化合物１８２ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₇ＦＮ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ70.45，Ｈ7.51，Ｎ8.88 実測値：Ｃ70.28，Ｈ7.74，Ｎ8.82。 （６２）化合物１８５ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ70.80，Ｈ8.39，Ｎ9.71 実測値：Ｃ70.44，Ｈ8.45，Ｎ9.51。 （６３）化合物１８６ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ70.85，Ｈ7.97，Ｎ8.93 実測値：Ｃ71.12，Ｈ8.25，Ｎ8.45。 （６４）化合物１９１ 分 析：Ｃ₄₂Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₄＋0.5ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ69.78，Ｈ7.16，Ｎ9.58。 実測値：Ｃ69.75，Ｈ7.31，Ｎ9.68。 （６５）化合物２０３ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₄Ｏ₄＋1.1Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.31，Ｈ7.62，Ｎ8.61 実測値：Ｃ68.32，Ｈ7.57，Ｎ8.53。 （６６）化合物２０４ 分 析：Ｃ₃₇Ｈ₄₇ＣｌＮ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ68.66，Ｈ7.32，Ｎ8.66 実測値：Ｃ68.32，Ｈ7.48，Ｎ8.42。 （６７）化合物２０５ 分 析：Ｃ₃₈Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₅＋0.7Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ69.63，Ｈ7.90，Ｎ8.54 実測値：Ｃ69.72，Ｎ7.91，Ｎ8.54。 （６８）化合物２０６ 分 析：Ｃ₃₉Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₆＋0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ68.15，Ｈ7.86，Ｎ8.15 実測値：Ｃ68.01，Ｈ8.02，Ｎ8.15。 実施例１２ Ａ ． ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］３，３−ジエチル−２−［４−［［［２−（４−ヒ ドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェノキシ］−Ｎ −［１−（４−メチルフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボ キサミド 実施例１１Ｂの手順にて１−（２−アミノエチル）−４−ベンジルオキシピペ リジンをＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンの代わりに使用して、［Ｓ −（Ｒ^*，Ｓ^*）］３，３−ジエチル−２−［４−［［［２−（４−ベンジルオキ シ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェノキシ］−Ｎ−［１ −（４−メチルフェニル）−ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサ ミドを得た。Ｂ ． ［Ｓ−（Ｒ＋，Ｓ^*）］−３，３−ジエチル−２−［４−［［［２−（４ −ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェノキシ］ −Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカ ルボキサミド ２２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有した１０ｍＬの氷酢酸にお ける上記工程Ａからのアミドの溶液を４２ポンドの水素圧力下で水素化した。Ｔ ＬＣが反応の完結を示した際、混合物を濾過すると共に５０ｍＬのトルエンの添 加後に減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶 液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物を塩化 メチレンにおける５％メタノールを用いる１５ｇのシリカゲルでのクロマトグラ フにかけて、９６ｍｇの［Ｓ−（Ｒ＋，Ｓ^*）］−３，３−ジエチル−２−［４ −［［［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ］カルボニ ル］フェノキシ］−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）ブチル］−４−オキソ− １−アゼチジンカルボキサミドを得た。 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅＋1.3Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ65.83，Ｈ8.13，Ｎ9.30 実測値：Ｃ66.10，Ｈ8.06，Ｎ8.91。 実施例１２の手順にて１−（２−アミノエチル）−４−ベンジルオキシピペリ ジンの代わりに適するアミンを用いて、たとえば次の化合物１２３、１２４、１ ２９、１３１および１３８を得た。 （１）化合物１２９ 分 析：Ｃ₃₄Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₅ 計算値：Ｃ68.89，Ｈ8.16，Ｎ9.45 実測値：Ｃ68.68，Ｈ8.18，Ｎ8.65。 （２）化合物１３１ 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅＋１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ65.92，Ｈ7.96，Ｎ9.61 実測値：Ｃ66.07，Ｈ7.86，Ｎ9.45。 （３）化合物１３８ 分 析：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅＋0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ67.43，Ｈ8.06，Ｎ9.53 実測値：Ｃ67.61，Ｈ8.06，Ｎ9.37。ジアミン中間体 ここに記載したアミノアミドを作成すべく使用したジアミンは市販入手でき或 いは次の方式により作成した 実施例１３ Ａ ． Ｎ−シアノメチルホモピペラジン ５０ｍＬのアセトンにおける１．９８ｇのホモピペラジンの溶液に４．２５ｇ の粉末無水炭酸ナトリウムと１．３ｍＬのクロロアセトニトリルとを添加した。 ２４時間の後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのアセトンで洗浄 した。濾液を合して減圧濃縮し、残留物を塩化メチレンを溶出剤とするシリカゲ ル上でのクロマトグラフにかけた。Ｎ−シアノメチルホモピペラジンの収量は２ ．６９ｇであった。Ｂ ． Ｎ−（２−アミノエチル）ホモピペラジン ５０ｍＬのエーテルにおける１．０２ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁 物に、２５ｍＬのエーテルにおける２．６５ｇのＮ−シアノメチルホモピペラジ ンの溶液をゆっくり添加した。添加が完了した後、混合物を１時間にわたり加熱 還流させ、次いで室温まで冷却し、１ｍＬの水と１ｍＬの１５％水酸化ナトリウ ム溶液と３ｍＬの水とで慎重に反応停止させた。混合物を硫酸ナトリウムで濾過 し、濾過ケーキをエーテルで充分洗浄し、濾液を合すると共に減圧濃縮して２． ６０ｇのＮ−（２−アミノエチル）ホモピペラジンを得た。 実施例１４ Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ホモピペラジン Ａ ． Ｎ−（２−ホルムアミドエチル）ホモピペラジン ０℃まで冷却された７５ｍＬの無水エタノールにおける０．７１８ｇの６０％ 水素化ナトリウム分散物の慎重に作成された溶液に７．３ｍＬの蟻酸エチルを添 加した。５分間の後、２５ｍＬの無水エタノールにおける２．５５ｇのＮ−（２ −アミノエチル）ホモピペラジンの溶液を添加した。この混合物を室温にて１晩 撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を次いで添加し、反応混合物 を１５０ｍＬの酢酸エチルと共に撹拌し、ＭｇＳＯ₄で濾過し、濾液を減圧濃縮 した。塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９５／５／０．５） の溶出剤を用いる１５０ｇのシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーにより ２．７８ｇのＮ−（２−ホルムアミドエチル）ホモピペラジンを得た。Ｂ ． Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ホモピペラジン ２０ｍＬの乾燥ＴＨＦにおける２．７５ｇのＮ−（２−ホルムアミドエチル） −ホモピペラジンの溶液に窒素下で慎重に６０ｍＬのボランＴＨＦ溶液を添加し た。添加が完了した後、反応混合物を５時間にわたり加熱還流させ、次いで室温 にて１晩撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌの慎重な添加によ って反応停止させ、次いで１時間還流させた。反応混合物を冷却し、５０ｍＬの 水を添加し、次いで固体ＫＯＨを添加して慎重にアルカリ性ＰＨにした。エーテ ルでの抽出により所望の生成物Ｎ−（２−メチルアミノ）ホモピペラジンを得た 。 実施例１５ Ａ． Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）エチ レン−ジアミン ０．９００ｇのＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレン ジアミンと１．１０ｇの粉末炭酸トリウムと０．７５ｍＬの２−フェニルエチル ブロマイドとの混合物を５時間にわたり還流させた。さらに０．２５ｍＬの臭化 物をこの時点で添加した。反応混合物を次いで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃 縮すると共に残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９７／３／０．３） の溶出剤を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて０．８７５ｇのＮ− ベンジル−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）エチレンジアミ ンを得た。 Ｂ． Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）エチレンジアミン １０ｍＬのエタノールおよび５ｍＬの酢酸における０．８７０ｇのＮ−ベンジ ル−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）エチレンジアミンの溶 液に０．１８ｇのＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃを添加した。この混合物を４０ｐｓｉにて ３．５時間にわたり水素化し、次いで濾過すると共に減圧濃縮した。残留物を１ Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性となし、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で充分抽出した 。抽出物を合して硫酸ナトリウムで濾過し、次いで濃縮してＮ，Ｎ′−ジメチル −Ｎ−（２−フェニルエチル）エチレンジアミンを得た。 実施例１６ Ａ． ４０ｍＬのトルエンにおける１．２８ｇの１−（２−アミノエチル）ピペリジ ンと１．０７ｇのピリジン−３−カルボキシアルデヒドとの溶液をディーン・ス ターク・トラップにて加熱還流させた。１０ｍＬのトルエンを留去した後、アリ コートのＮＭＲはアルデヒドが残留しないことを示した。この反応混合物を濃縮 し、イミンを次の工程に直接使用した。Ｂ ． −１０℃まで冷却された３０ｍＬの乾燥ＴＨＦにおける０．３８０ｇの水素化 リチウムアルミニウムの懸濁物に、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦにおける上記イミンの 溶液を滴下した。約１時間の後、冷反応混合物を５ｍＬの５ＮＮａＯＨの添加に より反応停止させ、次いで１００ｍＬのエーテルおよび２０ｍＬの 水で希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し 、次いで濃縮して後の反応で使用するのに適した２．１７ｇの１−［２−（３− ピリジルメチルアミノ）エチル］−ピペリジンを得た。 実施例１７ 氷−エタノール浴で冷却された７．５０ｇのＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジア ミンに３０分間かけて１．４０ｇの塩化３−ピコリルを少しづつ添加した。添加 が完了した後に低温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮すると共に残留 物を５０ｍＬのエーテルと１０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液との間に分配させた。 有機層を分離させ、水層を５０ｍＬのエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合 して硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／１）を溶出剤として用いた１５０ｇのシリカゲ ル上におけるクロマトグラフィーにより０．９３０ｇのＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ −（３−ピリジルメチル）エチレンジアミンを得た。 実施例１８ アミノ酸→ジアミン Ａ ． ５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂における２．２９Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−プロリンの氷冷溶液 に１．３５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を添加し、次いで２． ０６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。２０分間の後、０．８５ ｍＬのピロリジンを添加し、反応混合物を１晩撹拌し、次いで濾過すると共に濾 液を減圧濃縮した。残留物を１００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの２Ｎ塩酸との 間に分配させた。有機層を分離させ、５０ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧濃縮した。溶出剤としてヘキサ ン中の酢酸エチル（３０〜１００％）を用いる１５０ｇのシリカゲル上でのクロ マトグラフィーにより２．０４ｇの所望のピロリジンアミドを得た。Ｂ ． ２０ｍＬの無水エタノールにおける１．５１９ｇのアミド（工程Ａにて作成） の溶液に７５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加した。この混合物を４０ｐｓｉに て約１時間にわたり水素化し、次いで濾過し、濾液を濃縮してＤ−プロリンピロ リジンアミドを得た。Ｃ ． １５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランにおける０．３８０ｇの水素化リチウムア ルミニウムの懸濁物に、１０ｍＬのテトラヒドロフランにおけるＤ−ピロリンア ミド（上記工程Ｂにて作成）の溶液を慎重に添加した。混合物を２時間にわたり 還流させ、次いで冷却し、２ｍＬの２．５Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止させた 。混合物を硫酸ナトリウムのパッドで濾過し、濾過ケーキを２×５０ｍＬのエー テルで洗浄した。濾液を合して減圧濃縮することにより０．８０ｇの所望の２− （１−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得た。 実施例１９ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［４−メチル）ピペラジン−１−イル］カ ルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（メチルフェニル ）ブチル］−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシアミド ５０ｍＬの塩化メチレンにおけるＳ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３，３−ジ エチル−１−（（４−メチルフェニル）ブチルアミノ）カルボニル）−４−オキ ソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（３．８ミリモル）（実 施例１１Ａにおけるように作成）の溶液を氷浴にて冷却し、１０ｍＬの塩化メチ レンにおける０．７０ｇのＮ−メチルピペラジンの溶液を５分間かけて添加した 。反応物を１時間撹拌し、次いで氷水と１０％炭酸カリウムとの混合物に注ぎ入 れた。生成物を塩化メチレンで２回抽出し、各塩化メチレン層をブラインで１回 洗浄した。塩化メチレン層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、次いで蒸発させた 。残留物を酢酸エチル、次いで２％トリエチルアミン／１０％メタノール／８８ ％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．１ｇの 標記化合物を白色固体として得た。 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ69.64，Ｈ7.92，Ｎ10.48 実測値：Ｃ69.62，Ｈ8.23，Ｎ10.46。 実施例２０ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［４−メチル）ピペラジン−１−イル］カ ルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジン−カルボキサミド 実施例１１Ａにおけるように作成した［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３， ３−ジエチル−１−（（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチルアミノ）カ ルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（ ３．１ミリモル）を実施例１９におけるようにＮ−メチルピペラジンと反応させ て１．７５ｇの標記化合物を得た。 分 析：Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆ 計算値：Ｃ65.94，Ｈ7.14，Ｎ9.92 実測値：Ｃ65.80，Ｈ7.31，Ｎ10.05。 実施例２１ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［４−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１ −イル］カルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（メチ ルフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド 実施例１１Ａにおけるように作成した［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３， ３−ジエチル−１−（（４−メチルフェニル）ブチルアミノ）カルボニル）−４ −オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（３．８ミリモル ）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（７．６ミリモル）およびジイソ プロピルエチルアミン（３．８ミリモル）と実施例１９におけるように反応させ て２．１ｇの標記化合物を得た。 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅ 計算値：Ｃ68.06，Ｈ7.85，Ｎ9.92 実測値：Ｃ67.88，Ｈ7.87，Ｎ10.17。 実施例２２ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−ヒドロキシエチル）ピペラジン− １−イル］カルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカル ボキサミド 実施例１１Ａにおけるように作成した［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３， ３−ジエチル−１−（（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチルアミノ）カ ルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（ ３．１ミリモル）を実施例１９におけるようにＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピ ペラジン（６．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３．１ミリモ ル）と反応させて１．５０ｇの標記化合物を得た。 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₇・1.5Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ61.94，Ｈ6.89，Ｎ9.06 実測値：Ｃ61.95，Ｈ6.92，Ｎ8.96。 実施例２３ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−シクロプロピル）ピペラジン−１ −イル］カルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（４− メチルフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジン−カルボキサミド ５０ｍＬの塩化メチレンにおける［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３，３− ジエチル−１−（（４−メチルフェニル）ブチルアミノ）カルボニル）−４−オ キソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（３．８ミリモル）（ 実施例１１Ａにて作成）の溶液にＮ−（シクロプロピル）ピペラジン二塩酸塩（ ５．７ミリモル）を添加し、次いで１０ｍＬの塩化メチレンにおけるジイソプロ ピルエチルアミン（１５．８ミリモル）の溶液を氷浴冷却しながら５分間かけて 添加した。反応物を０℃にて１時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。生成物を 塩化メチレンで２回抽出し、各塩化メチレン層をブラインで１回洗浄した。塩化 メチレン層を合し、硫酸ナトリウムで脱水し、酢酸エチル／５０％ヘキサン、次 いで７０％酢酸エチル／３０％ヘキサンで処理して２．１ｇの標記化合物を白色 固体として得た。 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ70.69，Ｈ7.91，Ｎ9.99 実測値：Ｃ70.62，Ｈ8.04，Ｎ9.95。 実施例２４ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−シクロプロピル）ピペラジン−１ −イル］カルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボ キサミド 実施例１１Ａにおけるように作成した［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３， ３−ジエチル−１−（（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチルアミノ）カ ルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（ ３．１ミリモル）を実施例２３におけるようにＮ−（シクロプロピル）ピペラジ ン（４．６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（９．３ミリモル）と 反応させて１．８０ｇの標記化合物を得た。 分 析：Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₇ 計算値：Ｃ67.10，Ｈ7.17，Ｎ9.49 実測値：Ｃ67.03，Ｈ7.31，Ｎ9.47。 実施例２５ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−ピペラジン−１−イル）カルボニ ル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル） ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド 工程Ａ ：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−（ｔ−ブトキシカルボニ ル））ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチ ル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジン カルボキサミド 実施例１１Ａにおけるように作成した［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３， ３−ジエチル−１−（（４−メチルフェニル）−ブチルアミノ）カルボニル］− ４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（０．４ミリモ ル）を実施例２３におけるようにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（ ０．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２ミリモル）と反応させた。得 られた粗製の標記化合物を次の工程Ｂに直接使用した。工程Ｂ ：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルボ ニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル ）ブチル−４−オキソ−１−アゼチジン−カルボキサミド 工程Ａからの生成物を０．５ｍＬのアニソールに溶解し、２ｍＬの冷ＴＦＡを 添加した。反応物を０℃にて１時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈すると共 に蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解させ、１０％炭酸ナトリウムとブラ インとで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を５％、次 いで１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに より精製して０．２１２ｇの標記化合物を得た。 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₅・１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ66.89，Ｈ7.85，Ｎ10.40 実測値：Ｃ67.06，Ｈ7.55，Ｎ10.30。 実施例２６ ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−ピペラジン−１−イル）カルボニ ル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド 工程Ａ ：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−ベンジルオキシカルボニ ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル −Ｎ−［１−３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１− アゼチジンカルボキサミド 実施例１１Ａにおけるように作成した［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−４−（（（３， ３−ジエチル−１−（（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチルアミノ）カ ルボニル）−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゾイルクロライド（ ０．４１ミリモル）を実施例２３におけるようにＮ−（ベンジルオキシカルボニ ル）ピペラジン（０．７７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１． ６ミリモル）と反応さて２９０ｍｇの標記化合物を得た。工程Ｂ ：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルボ ニル］フェノキシ］−（（３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）ブチル−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド １０ｍＬのエタノールにおける実施例２６、工程Ａから得られた２５０ｍｇの 物質の溶液を４０ｐｓｉにて５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃにより１６時間にわたり 水素化した。反応物を濾過して蒸発させた。残留物を２％ＴＥＡ／１０％メタノ ール／８８％酢酸エチルで溶出させる調製用ＴＬＣにより精製して１５０ｍｇの 標記化合物を得た。 分 析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆・３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ59.59，Ｈ7.33，Ｎ9.29 実測値：Ｃ59.66，Ｈ7.65，Ｎ9.61。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月２７日 【補正内容】 請求の範囲 １． 治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質ゲルソリンと、治療上 有効量の式（Ｉ）： ［式中、ＲはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹はＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｍは （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 （４） ハロＣ_1-6アルキル、 （５） Ｃ_2-6アルケニル、もしくは （６） Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル であり； ＲａおよびＲｂはそれぞれ個々に水素であり； Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ハロ、もしくは （４） Ｃ_1-6アルコキシ であり；または Ｒ²およびＲ³は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフラン環を形成し； Ｒ₄は であり、 ここでＱは共有結合であり、 Ｙは であり； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-3アルキルであり ； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ個々に （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_2-3アルキル、 （ｄ） ヒドロキシＣ_2-6アルキル であり； ｎは１、２、３、４もしくは５であり；または Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって６〜７個の原子を含むと共にＲ₈およびＲ₉が結合し た窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換の飽和単環式環を形成 し；さらに置換基は独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩とからなる医薬組成物。 ２． ＲがＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹がＣ_1-3アルキルもしくはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルであり； Ｍが （１） 水素、 （２） Ｃ_1-3アルキル、 （３） Ｃ_2-3アルケニル であり；または ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり； Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立して （１） 水素、 （２） Ｃ_1-3アルキル、 （３） Ｃ_1-3アルコキシ であり；または Ｒ²およびＲ³が一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフラン環を形成し； Ｒ₄が であり、 ここでＱは共有結合であり； Ｙは であり； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-2アルキルであり ； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ個々に （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_2-3アルキル であり； ｎは１、２、３もしくは４であり； Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって６〜７個の原子を含むと共にＲ₈およびＲ₉が結合し た窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換の飽和単環式環を形成 し；前記環はピペラジニルおよびホモピペラジニルから選択され；さらに置換基 は独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される 請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３． ＲがＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹がＣ_1-3アルキルであり； Ｍが （ａ） Ｃ_1-3アルキル、もしくは （ｂ） Ｃ_2-3アルケニル であり； Ｒ²が （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル であり； Ｒ³が水素であり；または Ｒ²およびＲ³は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフラン環式を形成し； Ｒ₇およびＲ₈がそれぞれ独立して （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-2アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-2アルコキシＣ_2-3アルキル から選択され； Ｒ₈およびＲ₉が一緒になって６〜７個の原子を含むと共に Ｒ₈およびＲ₉が結合した窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換 の飽和単環式環を形成し；前記環がピペラジニルおよびホモピペラジニルから選 択され；さらに置換基が独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される 請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４． Ｒがメチルもしくはエチルであり； Ｒ¹がメチルもしくはエチルであり； Ｍが （ａ） メチルもしくはエチル、または （ｂ） アリル であり； Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素であり、または Ｒ²およびＲ³が一緒になってメチレンジオキシ基またはフラン環を形成し； ｎが１もしくは２であり； Ｒ₈およびＲ₉が一緒になって６〜７個の原子を含むと共にＲ₈およびＲ₉が結合し た窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換の飽和単環式環を形成 し；前記環がピペラジニルおよびホモピペラジニルから選択され；さらに置換基 が 独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される 請求の範囲第３項に記載の組成物。 ５． 治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質ゲルソリンと、医薬上 許容しうるキャリヤと、治療上有効量の式（II）： ［式中、Ｒは （１） −ＣＨ₃、 （２） ４−フルオロフェニル、 （３） ３−クロロフェニル、 （４） フェニル、 （５） ベンジル、 （６） Ｈ、 （７） ｉ−Ｐｒ、 （８） ｉ−Ｂｕ、 （９） −ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、 （１０） −ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 （１１） Ｅｔ、 （１２） Ｐｒ、 （１３） ２−ピリミジニル、 （１４） −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、 （１５） シクロプロピル、もしくは （１６） −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ である］ の化合物とからなる医薬組成物。 ６． 式Ｉの化合物が ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−メチル）ピペラジン−１−イル］ カルボニル］フェノキシ］−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミドであ る請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７． 処置を必要とするヒト以外の患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の 処置を必要とするヒト以外の患者に請求の範 囲第２項に記載の組成物を投与することを特徴とする肺疾患の処置方法。 ８． 処置を必要とするヒト以外の患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の 処置を必要とするヒト以外の患者に請求の範囲第３項に記載の組成物を投与する ことを特徴とする肺疾患の処置方法。 ９． 処置を必要とするヒト以外の患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の 処置を必要とするヒト以外の患者に請求の範囲第６項に記載の組成物を投与する ことを特徴とする肺疾患の処置方法。 １０． 喀痰粘度減少を必要とするヒト以外の患者に請求の範囲第６項に記載の 組成物を投与することからなり、その量が前記患者の肺機能をＦＥＶ₁により測 定して正常値の少なくとも６０〜７５％まで復帰させるのに有効であることを特 徴とする肺疾患を有するヒト以外の患者の処置方法。 １１． 喀痰粘度減少を必要とするヒト以外の患者に請求の範囲第１項に記載の 組成物を投与することからなり、その量が前記患者の肺機能をＦＥＶ₁により測 定して正常値の少なくとも ７５〜９０％まで復帰させるのに有効であることを特徴とする肺疾患を有するヒ ト以外の患者の処置方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＺ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＺ 31/495 ＡＥＢ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＥＢ Ｃ０７Ｄ 205/08 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０５ 401/12 ２０５ 9159−4Ｃ 403/12 ２０５ 403/12 ２０５ 9159−4Ｃ 405/06 ２０５ 405/06 ２０５ 9159−4Ｃ 205/08 Ｐ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質と、治療上有効量のエ ラスターゼ抑制剤と、医薬上許容しうるキャリヤとからなる医薬組成物。 ２． 治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質ゲルソリンと、治療上 有効量の式（Ｉ）： ［式中、ＲはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹はＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｍは （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 （４） ハロＣ_1-6アルキル、 （５） Ｃ_2-6アルケニル、もしくは （６） Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル であり； ＲａおよびＲｂはそれぞれ個々に水素であり； Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して （１） 水素、 （２） Ｃ_1-6アルキル、 （３） ハロ、もしくは （４） Ｃ_1-6アルコキシ であり；または Ｒ²およびＲ³は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフラン環を形成し； Ｒ₄は であり、 ここでＱは共有結合であり、 Ｙは であり； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-3アルキルであり ； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ個々に （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_2-3アルキル、 （ｄ） ヒドロキシＣ_2-6アルキル であり； ｎは１、２、３、４もしくは５であり；または Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって６〜７個の原子を含むと共にＲ₈およびＲ₉が結合し た窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換の飽和単環式環を形成 し；さらに置換基は独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩とからなる医薬組成物。 ３． ＲがＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹がＣ_1-3アルキルもしくはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルであり； Ｍが （１） 水素、 （２） Ｃ_1-3アルキル、 （３） Ｃ_2-3アルケニル であり；または ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり； Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立して （１） 水素、 （２） Ｃ_1-3アルキル、 （３） Ｃ_1-3アルコキシ であり； Ｒ²およびＲ³は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフラン環を形成し； Ｒ₄が であり、 ここでＱは共有結合であり； Ｙは であり； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-2アルキルであり ； Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ個々に （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_2-3アルキル であり； ｎは１、２、３もしくは４であり； Ｒ₈およびＲ₉は一緒になって６〜７個の原子を含むと共にＲ₈およびＲ₉が結合し た窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換の飽和単環式環を形成 し；前記環はピペラ ジニルおよびホモピペラジニルから選択され；さらに置換基は独立して水素およ びＣ_1-3アルキルから選択される 請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４． ＲがＣ_1-3アルキルであり； Ｒ¹がＣ_1-3アルキルであり； Ｍが （ａ） Ｃ_1-3アルキル、もしくは （ｂ） Ｃ_2-3アルケニル であり； Ｒ²が （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル であり； Ｒ³が水素であり；または Ｒ²およびＲ³が一緒になってメチレンジオキシ基もしくはフラン環式を形成し； Ｒ₇およびＲ₈がそれぞれ独立して （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-2アルキル、 （ｃ） Ｃ_1-2アルコキシＣ_2-3アルキル から選択され； Ｒ₈およびＲ₉が一緒になって６〜７個の原子を含むと共にＲ₈およびＲ₉が結合し た窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換の飽和単環式環を形成 し；前記環がピペラジニルおよびホモピペラジニルから選択され；さらに置換基 が独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される 請求の範囲第３項に記載の組成物。 ５． Ｒがメチルもしくはエチルであり； Ｒ¹がメチルもしくはエチルであり； Ｍが （ａ） メチルもしくはエチル、または （ｂ） アリル であり； Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素であり、または Ｒ²およびＲ³が一緒になってメチレンジオキシ基またはフラン環を形成し； ｎが１もしくは２であり； Ｒ₈およびＲ₉が一緒になって６〜７個の原子を含むと共に Ｒ₈およびＲ₉が結合した窒素である２個の異原子を有する一置換もしくは二置換 の飽和単環式環を形成し；前記環がピペラジニルおよびホモピペラジニルから選 択され；さらに置換基が独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される 請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６． 治療上有効な無毒量の（Ｆ）−アクチン短縮蛋白質ゲルソリンと医薬上許 容しうるキャリヤと、治療上有効量の式（II）： ［式中、Ｒは （１） −ＣＨ₃、 （２） ４−フルオロフェニル、 （３） ３−クロルフェニル、 （４） フェニル、 （５） ベンジル、 （６） Ｈ、 （７） ｉ−Ｐｒ、 （８） ｉ−Ｂｕ、 （９） −ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、 （１０） −ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 （１１） Ｅｔ、 （１２） Ｐｒ、 （１３） ２−ピリミジニル、 （１４） −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、 （１５） シクロプロピル、もしくは （１６） −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ である］ の化合物とからなる医薬組成物。 ７． 式Ｉの化合物が ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−２−［４−［［（４−メチル）ピペラジン−１−イル］ カルボニル］フェノキシ］−３，３−ジエチル−Ｎ−［１−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）ブチル］−４−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミドであ る請求 の範囲第８項に記載の組成物。 ８． 処置を必要とする患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の処置を必要 とする患者に請求の範囲第２項に記載の組成物を投与することを特徴とする肺疾 患の処置方法。 ９． 処置を必要とする患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の処置を必要 とする患者に請求の範囲第３項に記載の組成物を投与することを特徴とする肺疾 患の処置方法。 １０． 処置を必要とする患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の処置を必 要とする患者に請求の範囲第１項に記載の組成物を投与することを特徴とする肺 疾患の処置方法。 １１． 処置を必要とする患者にて肺疾患を処置するに際し、この種の処置を必 要とする患者に請求の範囲第７項に記載の組成物を投与することを特徴とする肺 疾患の処置方法。 １２． 喀痰粘度減少を必要とする患者に請求の範囲第１項に記載の組成物を投 与することからなり、その量が前記患者の肺機能をＦＥＶ₁により測定して正常 値の少なくとも６０〜７５％まで復帰させるのに有効であることを特徴とする肺 疾患を有する患者の処置方法。 １３． 喀痰粘度減少を必要とする患者に請求の範囲第１項に 記載の組成物を投与することからなり、その量が前記患者の肺機能をＦＥＶ₁に より測定して正常値の少なくとも７５〜９０％まで復帰させるのに有効であるこ とを特徴とする肺疾患を有する患者の処置方法。