JPH10508609A - システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼインヒビター - Google Patents

システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼインヒビター

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JPH10508609A
JPH10508609A JP8515543A JP51554396A JPH10508609A JP H10508609 A JPH10508609 A JP H10508609A JP 8515543 A JP8515543 A JP 8515543A JP 51554396 A JP51554396 A JP 51554396A JP H10508609 A JPH10508609 A JP H10508609A
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ジヨン・ピー マラモ，
ロン ビホブスキ，
サンカー チヤタージー，
ラビンドラナス トリパシー，
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セフアロン・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、最も好ましくは１−オキシトリアゾールまたは１−オキシイミダゾール官能基を含む、セリンおよびシステインプロテアーゼの不可逆的インヒビターを対象とする。プロテアーゼインヒビターの使用法も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼインヒビター 発明の分野 出願人はシステインまたはセリンプロテアーゼの新規インヒビター、新規化合 物の製造法および新規化合物の使用法を見いだし、そして本明細書に開示した。 出願人はこの化合物を“複素環式-N-ヘテロ原子メチルケトン”と呼ぶ。 本発明の背景 ヒト組織中に多数のシステインおよびセリンプロテアーゼが同定された。“プ ロテアーゼ”は、タンパク質またはペプチドをより小さい成分に分解する酵素で ある。“システインプロテアーゼ”および“セリンプロテアーゼという用語は、 触媒過程で重要な役割を果たすシステインまたはセリン残基の存在により識別さ れるプロテアーゼを言う。ヒトを含む哺乳類系は通常、システインおよびセリン プロテアーゼの作用を始とする種々の機構を介してタンパク質を分解し、処理す る。しかし、高レベルで存在する時、または異常に活性化された時、システイン およびセリンプロテアーゼは異常生理学的過程に関与する。 例えばカルシウム−活性化中性プロテアーゼ（“カルパイン”）は、哺乳類組 織中に偏在して発現される細胞内システインプロテアーゼの一族を含んで成る。 ２つの主なカルパインが同定された：カルパインＩおよびII。カルパインIIが多 くの組織中で主要な形態であるが、カルパインＩは神経組織の病理状態中で主要 な形態であると考えられている。システインプロテアーゼのカルパイン族は、神 経変性、発作、アルツハイマー疾患、筋委縮性、運動ニューロン損傷、急性の中 枢神経系の傷、筋 ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内障および炎症を含む多くの疾患およ び異常に関連していた。カルパインＩは、虚血、低血糖症およびてんかんを含む 興奮性のアミノ酸誘導神経毒性異常に関連していた。リソソームのシステインプ ロテアーゼカテプシンＢは、以下の異常に関係していた：関節炎、炎症、心筋梗 塞、腫瘍転移および筋ジストロフィー。他のリソソームのシステインプロテアー ゼには、カテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを含む。インターロイキン-1β転換酵素 (“ICE”)は、インターロイキン-1βの形成を触媒するシステインプロテアーゼ である。インターロイキン-1βは以下の異常および疾患に関係する免疫調節タン パク質である：炎症、糖尿病、敗血症ショック、リューマチ関節炎およびアルツ ハイマー疾患。ＩＣＥはまた、パーキンソン病、虚血および筋委縮性側索硬化症 (ALS)を含む種々の神経変性疾患に関連する神経のアポトーシス細胞死にも関連 していた。 システインプロテアーゼはまた、種々の病原菌によっても生産される。システ インプロテアーゼ クロストリパインは、クロシストリジウム ヒストリティカム (Clostridium histolyticum)により生産される。他のプロテアーゼはトリパノゾ ーマ クルジ(Trypanosoma cruzi)、マラリア寄生虫プラスモジウム ファルシパ ラム(Plasmodium falciparum)およびピービンケイ(P.vinckei)およびストレプト コッカス(Streptococcus)株により生産される。肝炎Ａ型ウイルスプロテアーゼ( HAV 3)Ｃは、ピコルスナウイルスの構造タンパク質および酵素のプロセッシング に必須なシステインプロテアーゼである。 変性異常に関係するセリンプロテアーゼの例には、トロンビン、ヒト白血球エ ラスターゼ、膵臓エラスターゼ、カイメースおよびカテプシン Ｇが含まれる。特に、トロンビンは血液凝固カスケード中で生成され、フィブリ ノーゲンを開裂してフィブリンを形成し、そして第VIII因子を活性化する；トロ ンビンは血栓静脈炎、血栓症および喘息に関係している。ヒト白血球エラスター ゼは、リューマチ関節炎、変形性関節症、アテローム硬化症、気管支炎、嚢胞性 繊維症および気腫のような組織変性異常に関係している。膵臓エラスターゼは、 膵炎に関連している。カイメース、アンギオテンシン合成に重要な酵素は、高血 圧症、心筋梗塞および冠状心臓疾患に関係している。カテプシンＧは、特に肺の 異常な結合組織分解に関係している。 システインまたはセリンプロテアーゼと種々の衰弱化異常との関連性を仮定す ると、これらプロテアーゼを阻害する化合物は有用であり、そして研究および臨 床的環境の両方で利点を提供するだろう。 発明の要約 出願人は、新規システインおよびセリンプロテアーゼインヒビターを見いだし 、これを“複素環式-N-ヘテロ原子メチルケトゾ”と呼ぶ。これらは以下の式： により表される。構成員は以下に定義する。好適態様は、以下の式： により表される複素環式-N-オキシメチルケトンである。構成員は以下に定義す る。 これらの化合物はシステインおよびセリンプロテアーゼの不可逆的な阻害に有 用である。好都合なことには、これらの化合物には様々な環境で利用性が見いだ されることである。例えば研究分野では、特許請求する化合物は開示する化合物 と同じ、または類似する機能特性を有する天然または合成のシステインプロテア ーゼおよびセリンプロテアーゼインヒビターをスクリーニングするための標準と して使用できる。臨床分野では、これらの化合物はシステインプロテアーゼおよ び／またはセリンプロテアーゼの異常型の、および／または異所性の活性を緩和 、媒介、減少および／または予防するために使用できる。 出願人はまた、これらの複素環式-N-ヘテロ原子メチルケトンを製造するため の方法も開示する。 これら化合物のこれらの、および他の特徴は以下に続いて開示するように、拡 大された形で説明する。 好適態様の詳細な説明 出願人は、一般式： 式中、 ＭはＯ、NR7またはCR1R2であり、そして最も好ましくはNR7であり； Ｘ1はＯ、ＳまたはNR7であり、そして好ましくはＯであり； Ｘ2はＯ、Ｓ、NR7または２個の水素原子であり、そして好ましくはＯ であり； ＱはＯ、ＳまたはNR1であり、そして好ましくはＯであり； Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、1−10個の炭素を有するアリル、1−10個の炭素を 有するヘテロアリール、1−10個の炭素を有するアルカルノイル、またはアロイ ルであり、ここでアルキル、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアロイル基は 場合によってはＪで置換されてもよく； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、1−10個の炭素を有するアルキル、ア リールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、アリールおよびヘテロア リール基は場合によってはＪで置換されてもよく； 好ましくはＲ1、Ｒ2およびＲ4はＨであり；そしてＲ3はＨ、n-ブチル、イソブ チルまたはベンジルであり； Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、1−10個の炭素を有するアルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、ここでアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は 場合によってはＪで置換されてもよく； Ｊはハロゲン、COOR7、R7OCO、R7OCONH、OH、CN、NO2、NR7R8、N=C(R7)R8、N= C(NR7R8)2、SR7、OR7、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは３−８個の 炭素を有するシクロアルキル基であり； ＧはNH2、NHR1、CH2R1、CH2C(O)B、カルボベンジルオキシ-NH、スクシニルNH 、R7O-スクシニル-NH、R7OC(O)NH、-CH2C(O)-(キサンテン-9-イル)、Ｒ9が最高1 3個の炭素のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基であるCH2COR9である か；またはAA1が20個の天然アミノ酸の1つ、またはその反対の対掌対であるAA1N HC(O)OCH2C6H5であり； Ｂは１−10個の炭素を有するアルキル、１−10個の炭素を有するアラルキル、 １−３個の炭環式環を有するアリール、または１−３個の環を 有するヘテロアリールであり、ここでアルキル、アラルキル、アリールおよびヘ テロアリール基は場合によってはＪにより置換されてもよく； そして Ａは構造： 式中、 ＹはＮまたはCR1であり； Ｗは二重結合または単結合であり； ＤはC=Oまたは単結合であり； ＥおよびＦは独立して、Ｒ1、Ｒ2、ＪまたはＥとＦは一緒になって、５−７ 個の炭素を有する脂肪族炭素環式環、５−７個の炭素を有する芳香族炭素環式環 、５−７個の原子を有する脂肪族複素環式環または５−７個の原子を有する芳香 族複素環式環を含んで成るものであり；ここで脂肪族複素環式環および芳香族複 素環式環は、それぞれ１−４個のヘテロ原子を有し；そして脂肪族炭素環式環、 芳香族炭素環式環、脂肪族複素環式環および芳香族複素環式環は、それぞれ場合 によってはＪで置換されてもよい、 により表される新規システインおよびセリンプロテアーゼインヒビターを見いだ した。 本発明の好適態様は、式 式中、 ＫはNHC(O)OCH2C6H5、-CH2C(O)-(キサンテン-9-イル)または-CH2C(O)CH(C6H5 )C2H5である。 Ｐ1はイソブチル、イソプロピル、ベンジル、エチルまたは２−９個の炭素 のカルボキシアルキルであり；そして Ｘ3は式： 式中、 ＤはC=Oまたは単結合であり； Ｘ4はCH、CCl、CCH3、CFまたはＮであり； Ｘ5はＨ、CH3、Cl、OCH3またはＦであり； Ｘ6はＨ、CH3、Cl、Ｆ、OCH3、CF3、エチルまたはフェニルであり； Ｘ7はＮ、CCl、CH、COCH3またはCFであり；そして ＹはＮまたはCHである、 を有する。 幾つかの好適な態様では、Ｋが-CH2C(O)-(キサンテン-9-イル)またはカルボベ ンジルオキシ-NHであり、そして他の好適な態様ではＰ1がベンジル、イソブチル またはエチルである。 さらに好適な態様では、ＹがＮである。好ましくは、Ｘ3がO-1-オキシベンゾ トリアゾールであるか、またはＸ7がＮであるか、またはＹがCHであるか、また はＹがＮであり、そしてＤがＣ＝Ｏである。 幾つかの態様ではＱがNR1であるか、あるいはＲ3およびＲ4が両方ともＨでは ない。別の態様では、Ｒ1またはＲ2の１つがＨ以外の基である。さらなる態様で は、Ｘ1がＳまたはNR7であるか、あるいはＭが０またはCR1R2である。 別の態様では、Ｘ2がＳ、NR1、あるいは２つの水素原子であるか、またはＫが 式 を有する。 本明細書で使用するとき、“アルキル“とは例えばエチル、イソプロピルおよ びシクロプロピル基のような直鎖、分枝および環状の炭化水素基を含むことを意 味する。好適なアルキル基は、１から約10個の炭素原子を有する。“シクロアル キル”基は環式アルキル基である。“アリール”基は、限定するわけではないが フェニル、トリル、ベンジル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、ピレ ニルおよびキシリルを含む芳香族環式化合物である。本明細書で使用するような 用語“炭素環式” は、環部分内が炭素原子のみから成る環式基を言う。用語“複素環式”とは、環 部分内にＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む環式基を言 う。“ヘテロアルキル”基はその環部分内に単結合のみを含む複素環、すなわち 飽和のヘテロ原子環系である。“アルカノイル”基は、カルボニル基を通して連 結しているアルキル基を含むものである。“アロイル”基は、カルボニル基を通 して連結しているアリール部分を含むものである。“アラルキル”基は、アリー ルおよびアルキル部分の両方を有し、そしてそれらのアルキル部分を通して結合 している。 開示する化合物はセリンおよびシステインプロテアーゼ活性の阻害に有用であ り、かつそのような化合物の有用性は研究および臨床的環境の両方に応用できる るので、プロテアーゼを本発明の化合物を接触させることによりシステインおよ びセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法は、化合物をヒトを含む哺乳類に薬剤 または製薬剤として提供することを含む。 本明細書で使用するように、用語“接触させる”とは、直接または間接的に少 なくとも２つの部分を物理的に互いに会合させることを意味する。接触させるに はこのように、容器中に一部分を一緒に置くような物理的作用、または一部分を 患者に投与することを含む。すなわち例えば、疾患または異常に付随するそのよ うなプロテアーゼの酵素的活性を阻害する方法において、そのようなプロテアー ゼの異常型の、および／または異所性の活性に付随する疾患または異常を呈して いるヒト患者に本発明の化合物を提供することは、用語“接触させる”の定義の 範囲内にある。 本明細書で使用するように、用語”阻害する”および“阻害”は、酵 素活性に対して反対作用を有することを意味する。用語“可逆的”は、“阻害す る”および“阻害”を修飾するために使用する時、そのような触媒活性に対する 反対作用がいったん開始すると逆にならないことを意味する。システインまたは セリンプロテアーゼ活性の阻害は、種々の方法を使用して測定できる。２つの好 都合な方法が好ましい。第一は、本発明の化合物を使用してプロテアーゼ不活化 の速度を測定することを含み；そして第二は本発明の化合物による所定量のプロ テアーゼの阻害パーセントを測定することを含む。システインプロテアーゼカル パインＩに関して、好適なカルパインＩ基質、α-スペクトリンの開裂量の減少 を介してカルパインＩ活性の阻害を測定する全細胞アッセイも、触媒活性の阻害 を測定するのに有用である。 研究の環境では、定めた特性を有する好適な化合物を、プロテアーゼ活性を阻 害する類似特性を現す天然および合成化合物をスクリーニングするために使用で きる。この化合物はまた、特定のプロテアーゼの特定の細胞型または生物的状態 に対する阻害効果を測定するためのインビトロおよびインビボモデルの改良型(r efinement)としても使用できる。 システインおよびセリンプロテアーゼインヒビターの製薬学的に許容できる塩 も、本明細書に開示する化合物の範囲内にある。本明細書で使用するような、用 語“製薬学的に許容できる塩”とは、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無 機酸付加塩、または酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン 酸塩のような有機酸付加塩を意味する。製薬学的に許容できる金属塩の例には、 ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩および カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である 。製薬学 的に許容できるアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアン モニウム塩である。製薬学的に許容できる有機アミン付加塩の例は、モルホリン およびピペリジンとの塩である。製薬学的に許容できるアミノ酸付加塩の例は、 リシン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。 本明細書で提供する化合物は、製薬学的に許容できる無毒性の賦形剤およびキ ャリアーとともに混合することにより製薬学的組成物に配合できる。この組成物 は、特に液体溶液または懸濁液の状態で非経口投与に使用するため；あるいは特 に錠剤またはカプセルの状態で経口投与に使用するため；あるいは粉末、点鼻ま たはエアゾールの状態で鼻内に使用するために調製でき；あるいは例えば経皮パ ッチを介して皮膚に使用するため；あるいはこれらのための他の適切な様式で、 および当業者には明らかな他の投与形態に調製できる。 組成物は都合よく単位投与形態で投与でき、そして例えばレミングトンの薬科 学(Remington's Phamrceutical Sciences)(マック出版社：Mac Pub.Co.、イース トン、ペンシルバニア州、1980)に記載されているように、薬学分野で周知な任 意の方法により調製できる。非経口投与用の組成物は、通常の賦形剤として、滅 菌水または塩溶液、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール 、植物起源の油、水素化ナフタレン等を含んでよい。特に、生物適合性の生分解 性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレ ン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、活性化合物の放出を制御するために有 用な賦形剤であり得る。これらの活性化合物のために、他の可能性のある有用な 非経口デリバリーシステムは、エチレン−ビニルアセテート コポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームを含む。吸 入投与用組成物は、賦形剤として例えばラクトースを含むか、あるいは例えばポ リオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレー トを含む水溶液、または点鼻薬状態で投与するための油状溶液、または鼻内に投 与するためのゲルでよい。非経口投与組成物はまた、バッカル投与のためのグリ ココレート、直腸投与用のサリチレートまたは膣内投与用のクエン酸を含んでも よい。経皮パッチ用の組成物は、好ましくは親油性乳剤である。 本発明の物質は、単一の活性剤として医薬品中に使用でき、または他の有効成 分と組み合わせて使用できる。 治療用組成物中の本明細書に記載の化合物濃度は、投与する薬物の投与量、使 用する化合物の化学的特徴（例えば疎水性）および投与経路を含む多くの因子に 依存するだろう。一般的には本発明の化合物は非経口的投与用に、約0.1−10重 量／容量％を含む生理緩衝水溶液状で提供される。典型的な投与範囲は、１日あ たり約１μg−約１g/kg体重である；好適な投与量の範囲は１日あたり約0.01mg/ kg-100mg/kg体重である。投与する薬剤の好適な投与量は、疾患または異常の種 類およびその進行の程度、その患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対 的な生物学的効力および化合物賦形剤の配合およびその投与経路のような変動因 子に依存するだろう。 本発明の化合物はメカニズムを基本とした、システインおよびセリンプロテア ーゼの不可逆的なインヒビターであり、これは関連づけることを望んではいない が、新規プロテアーゼ不活性化のメカニズムを提供すると考える。インヒビター は最も好ましくは1-オキシトリアゾール、3- オキシトリアジン-4-オンまたは1-オキシイミダゾール官能基を含む。本発明の 化合物は不可逆性インヒビターであることが判明した。いかなる特別な理論とも 結びつけることを望まないが、N-ヘテロ、好ましくはN-オキシ結合を介する連結 は、1-オキシトリアゾール、3-オキシトリアジン-4-オンまたは1-オキシイミダ ゾール部分を優れた遊離基とし、これにより標的プロテアーゼとの相互作用時の 不活性化を容易にする。スキーム１は、本発明のインヒビターによるシステイン プロテアーゼのこのように提案される不活性化メカニズムを表す： 本発明をさらに、本発明を明らかにすることを意図する以下の実施例により説 明する。これらの実施例は本開示または添付の請求の範囲を制限することを意図 せず、またそのように解釈されることもない。実施例１Ａ ：システインプロテアーゼ活性の阻害および速度 これらの化合物の阻害活性を評価するために、試験する各化合物のス トック(40倍濃度)を100％の無水ジメチルスルフォキシド(DMSO)中に調製し、そ して５μlの各インヒビター調製物を96ウェルプレートの３ウェルにそれぞれ分 けた。カルパインＩをヒト赤血球細胞から、Lee,W.J.ら、(Biochem．Internatl. (1990)22(1):163-171)に記載の方法を変更して使用して精製した。簡単に説明す ると、３単位の期限切れの包装された赤血球細胞を900mlの0.9％NaClを通して10 分間、500rpmで遠心を繰り返すことにより３回洗浄した。細胞を20mM Tris/1mM EDTA/1mM EGTA/5mMメルカプトエタノール（緩衝液Ａ）中で溶解し、そして１時 間、12,000rpmでGSAローター中でSorval遠心機を使用して遠心した。上清を集め 、そして緩衝液Ａ＋25mM NaCl中で平衡化したDEAE-Sepharose FFカラムに添加し た。カラムを緩衝液Ａ＋25mM NaCl中で洗浄した後、結合したタンパク質を117ml /時で緩衝液Ａ中の25mM−150mM NaClの直線勾配で溶出し、200本の10ml画分を集 めた。各５画分毎に２μlをドットブロット装置を使用してニトロセルロース膜 上にのせ、そしてカルパイン含有画分をウエスタン分析で同定した。カルパイン を検出するために、ニトロセルロースシートを始めに５％Blotto(５％Carnatio インスタントミルク/10mM Tris/150mM NaCl)で30分間ブロックし、続いて１時間 カルパインＩに対する抗体（ウサギ抗−ヒトカルパインＩポリクローナル血清、 ５％Blooto中の1:1000希釈)中でインキューベーションした。10mM Tris/150mM N aCl/.05％ Tween 20中で３回、５分間洗浄した後、ニトロセルロースを１時間、 第二アルカリホスファターゼ結合抗体（バイオラッド：Cat＃170-6518 ５％Bloo to中で1:2000)中でインキューベーションした。10mm Tris/150mM NaCl/.05％ Tw een 20中で３回、５分間洗浄し、そして10mM Tris/150mM NaClで１回洗浄した後 、ニトロセルロースを発色性 基質溶液(バイオラッド、アルカリホスファターゼ基質結合キット、cat#170-643 2)中で、最高２時間インキューベーションした。反応を水中で洗浄することによ り停止させた。カルパインを含有する画分および間の画分をプールし、固体硫酸 アンモニウムを加えて30％溶液とし、そして混合物を４℃で１時間撹拌した。沈 殿を４℃にて１時間、GSAローター中で12Krpmにて遠心することにより回収した 後、上清を集め、そして45％の硫酸アンモニウムとした。４℃で１時間撹拌した 後、遠心を繰り返した。上清を捨て、そして沈殿を約７m1に再懸濁し、そして緩 衝液Ａ＋50mM NaClに対して４℃で一晩透析した。試料を次に緩衝液Ａ＋50mM Na Clで予め平衡化したS300ゲル濾過カラムに添加し、20ml/時の流速で洗浄および 溶出し、そして200本の４ml画分を回収した。カルパインのピークは、以下に記 載するように発蛍光性ジペプチド基質の加水分解により監視した酵素活性につい て、５画分毎のアリコートをアッセイして決定した。ピーク画分をプールし、そ して酵素調製物を阻害活性用の化合物を試験するために使用した。組織源から単 離した酵素とは別に、組換えヒトカルパインＩも阻害活性用の化合物を監視する ために使用した。 前述の酵素調製物をアッセイ緩衝液（すなわち、50mM Tris、50mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTAおよび5mM βメルカプトエタノール pH7.5、0.2mM Succ-Leu-Ty r-MNAを含む)で希釈し、そして独立したインヒビターストックを含有する同じウ ェル、ならびに5μlのDMSOを含有するが化合物を含まない陽性対照ウェルに175 μlづつ分けた。反応を始めるために、アッセイ緩衝液中の20μlの50mM CaCl2を 、３つを除くすべてのプレートのウェルに加え、これをバックグラウンドシグナ ルのベースライン対照として使用した。基質加水分解は、Flouroskan II(ex＝34 0nM、em＝430 nM)を使用して全30分間にわたり５分毎に監視した。インヒビターが不在中の基 質加水分解は、15分間まで直線的であった。 ２つの他のシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ(カルビオケム:Calbiochem 、cat#219364)およびカテプシンＬ(カルビオケム、cat#219402)に対する活性を 実証するために、アッセイは実質的に上記に概略したように行ったが、カテプシ ンＢおよびカテプシンＬを異なるアッセイ緩衝液(50mM酢酸ナトリウム(pH6.0/1m M EDTA/1mM ジチオスレイトールから成る)で希釈し、そして２使用する基質はCb z-Phe-Arg-AMC(バケム：Bachem、Cat#I-1160；カテプシンＢについては0.1mM； カテプシンＬについては.006mM)であった。さらに両方の酵素が構成的に活性で あるので、プレートに加える試薬の順序を変更した。インヒビターをプレートに 添加した後に、酵素調製物の約２ｘ濃度のストック希釈物をアッセイ緩衝液で作 成し、そして100μlを各ウェルに加えた。アッセイは100μlの２ｘ濃度の基質ス トック希釈物（アッセイ緩衝液中）を加えることにより開始した。基質加水分解 は、Fluoroskan II(ex＝390nM、em＝460nM)を使用して監視した。 酵素活性の阻害はインヒビター不在（ν。）に比べてインヒビター存在下（νi ）で、基質加水分解の速度の減少パーセントとして計算した。νoおよびνi間 の比較は、基質加水分解に関して直線範囲内で行った。スクリーニングのために 、化合物は10μMで試験した。10μMで50％以上の阻害を有する化合物を活性と考 えた。見かけ上の二次反応速度定数は、擬−一次条件下での反応進行曲線の分析 から決定した。各測定は、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)LS5OB蛍光分光計 を介して連続的に監視した３回以上の独立した単一キュベット分析の平均を表す 。加水分解の 阻害の速度は、曲線を指数式(1)： ｙ＝Ａｅ-kｏｂｓ・t＋Ｂ （１） 式中、y(Pt)は時間ｔに形成される生成物である、 に挿入して得られる。ＡおよびＢは定数である。Ａ、反応の大きさは［P。-Pa］ で与えられ、そしてＢ（＝Pa）は反応がｋods／[I]と決定した時に形成された最 大生成物である。これを式(2)： ｋ2＝ｋapp（１＋［Ｓ］／Ｋm） （２） の存在により補正した。ｋ2の値は表ＩＡに与えられている。 実施例１Ｂ：セリンプロテアーゼ活性の阻害 セリンプロテアーゼα-キモトリプシン(シグマ化学社:Sigma Chem．C o.cat#C-3142)に対する活性を実証するために、実施例１Ａの手順を繰り返した が、酵素はアッセイ緩衝液(50mM Hepes(pH7.5)/0.5M NaCLから成る)で希釈し、 そして使用した最終基質濃度は0.03mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC(バケム社、Ca t#1-1465)である点が異なった。さらにα-キモトリプシンはカルシウム感受性酵 素ではなく、そして構成的に活性なので、インヒビターストックを96ウェルプレ ートに添加した後、100μlの２倍濃度の酵素ストック（希釈緩衝液中）を始めに 加え、そして反応は100μlの２倍濃度の基質ストック（アッセイ緩衝液中）を加 えることにより開始した。基質の加水分解はFluoroskan II(em＝390nM、ex＝460 nM)を使用して30分まで、５分毎に監視した。10μMでのα-キモトリプシンの％ 阻害として表した結果は、表ＩＢに与える。 実施例１Ｃ：完全な細胞中でのカルパイン活性化の阻害 内因性基質のカルパイン開裂のドデシル／硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミ ドゲル電気泳動(SDS/PAGE)／クーマーシー染色／デンシトメトリー分析は、カル シウムおよびイオノホア暴露後の完全細胞系において、カルパイン活性化の阻害 を測定するための標準的方法として役立った（Mehdiら、1988,Biochem.Biophys. Res.Commum .,157:1117-1123;McGowanら、1989,Biochem.Biophys.Res.Commum.,15 8:432-435;Hayashiら、1991,Biochem.Biophys.Acta.1094:249-256)。これらの分 析では、好適なカルパイン基質、非−赤血球性スペクトリンのα-サブユニット の分解を、カルパインのタンパク質溶解により生じる２つの150kDaの開裂生成物 を認識する２つの独立した抗体を使用することにより監視した（Roberts-Lewis ら、1994,J.Neurosci.14:3934-3944)。これら抗体の使用は、完全な細胞系中で のカルパイン阻害の評価を多いに容易にした。完全な細胞アッセイのために、ヒ ト リンパ細胞系 Molt-4(その中ではカル パインＩアイソザイムが優勢である:D eshpandeら、1993,Neurochem.Res.18:767-773)をインヒビターをスクリーニング するために選択した。これら化合物の完全Mo1t-4細胞中での効力は、カルシウム およびイオノホアのみが存在する中で生成する量と比較して、カルパイン一生成 スペクトリン分解生成物の量の減少として測定する。Molt-4細胞を最初に洗浄し 、そして続いてHepes-緩衝塩溶液(5.4mM KCl、120mM NaCl、25mMグルコース、1. 5mM MgSO4、1mMピルビン酸ナトリウム、20mM Hepes pH 7.0)中で1×107細胞／ml に再懸濁した。試験化合物を最初にＤＭＳＯ中で50mMに可溶化し、そして続いて Hepes-緩衝塩溶液で終濃度200μMに希釈した（8％のＤ ＭＳＯ終濃度に維持した）。５マイクロリットルのインヒビターストック溶液(2 00μm)を、次に96ウェルマイクロリットループレートの各３つのウェルに分け、 続いて100μlの細胞懸濁液を分けた。細胞を40μMのインヒビターと10分間、ル ーチンでプレインキューベーションした。続いて100μlのHepes-緩衝塩溶液(20 μmのカルシウムイオノホア(イオノマイシン(シグマ化学社、セントルイス、モ ンタナ州、I-0634)を含む)および5mM CaCl2を、細胞に加え、そして最高30分間 インキューベーションした。次にカルシウムを２μlの１M EDTAを加えてキレー ト化し、そして細胞をベックマン(Beckman)の卓上遠心機で遠心することにより 回収した。上清を除去、そして細胞を20mM Tris-HCl pH8.0/1％ NP-40/.137M Na Cl/13mM EDTA/10μg/mlアプロチニン/10μg/mlロイペプチン/.IM PMSFを添加す ることにより溶解した。不溶性物質を遠心により除去し、そして溶解物のタンパ ク質濃度をBCAミクロタンパク質アッセイ(ピアス社:Pierce Inc.、ロックフォー ド、イリノイ州)により測定する。20マイクログラムの各試料を、次に６％SDS-P AGEゲルに添加し、そして200Vで45分間電気泳動した(Laemmeli、U.K.、227 Natu re 680,1970)。電気泳動したタンパク質を次にニトロセルロースに移す(Towbin, Hら、76 PNAS 4350,1979)。スペクトリン分解生成物の検出のために、ニトロセ ルロースシートを始めに５％Blotto(５％ Carnation インスタント ミルク/10mM Tris/150mM NaCl、pH8.0)で30分間ブロックし、続いて１時間、スペクトリン分 解生成物に対する抗体（Ab 38および／または41:Roberts Lewisら、J.Neurosci 14,3934-3944,1994、５％Blotto中で1:500希釈）中でインキューベーションした 。10mM Tris/150mM NaCl/.05％Tween 20中で５分間３回洗浄した後、ニトロセル ロースを１時間、第二アルカリホ スファターゼ結合抗体(バイオラッド、ヘリキュルズ、カリフォルニア州、Cat#1 70-6518、５％Blotto中で1:2000希釈)中でインキューベーションした。10mM Tri s/150mM NaCl/.05％Tween 20中で５分間３回洗浄し、そして10mM Tris/150mM Na Clで１回洗浄した後、ニトロセルロースを最高２時間まで、発色性基質溶液(バ イオラッド アルカリホスファターゼ基質結合キット Cat#170-6432)中でイン キューベーションした。反応は水中で洗浄することにより停止した。ニトロセル ロースシートを乾燥した後、検出されたスペクトリン分解生成物をBioQuantOsk 画像分析システム(R&M バイオメトリックス社:Biometrics Inc.、ナッシュビル 、テネシー州)を使用して定量する。化合物処理細胞中の分解生成物の量を、非 化合物処理細胞中の量と比較し、そして分解生成物(“BDPs”)の％阻害で表す。 結果を表ＩＣに示す。 例示化合物の合成 最終生成物および中間体のHPLC分析および精製は、各実施例に記載の条件下で 、ＵＶ検出器に連結したVyDac逆相Ｃ-18 10ミクロンカラム(1.0×25cm)を使用し て、3.5ml/分の流速で行った。 アルコールのアルキル化におけるAg2Oの使用は、T.W.Greeneら、有機合成の保 護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、ニューヨーク、N.Y.ジョンウ ィリーアンドサンズ(John Wiley & Sons)、1991年12月、第15および48頁に記載 されている。 出発材料： 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを様々な販売元(例えばアルドリッチ化学社: Aldrich Chemical Company)から購入でき；そして購入した時に使用した。すべ ての他のベンゾトリアゾールは、Brady,O.L.ら、J.Chem.Soc.37,2258-2267(1960 );Konig,W.ら、Chem.Ber.103,788-798(1970);およびCarpino,L.A.,J.Am.Chem.So c .115,4397-4398(1933)に記載の手順に従い製造した。1-ヒドロキシベンズイミ ダゾールはSeng,Fら、合成(Synthesis)1975、第703頁に従い製造した。ロイシン クロロメチルケトンおよびフェニルアラニン クロロメチルケトンは、様々の販 売元から購入することができ(例えばバケム バイオサイエンス社：BACHEM Biosc ience,Inc.)、そして購入した時に使用した。アミノ酸またはN-末端保護ジペプ チドブロモメチルケトンは、Harbeson,S.L.ら、J.Med.Chem.32,1378-1392(1989) に記載の標準的手順に従い、対応するジアゾメチルケトンからHBr/AcOHまたはHB r(ガス)を用いて処理することにより製造した。 実施例２ 方法ＡおよびＢはハロメチルケトン１および２から、本発明の化合物を製造す るための一般的方法である。 ジペプチドハロメチルケトン１：融点 135.5−136.5℃ およびジペプチドハロメチルケトン２：融点 103−104℃ 方法Ａ：適切なブロモまたはヨードケトン(0-05−0.1mmol)、およびN-ヒドロ キシヘテロサイクル(1.1等量)の溶液(1mLのジメチルホルムアミド中)に、Ag2O（ 1.1−2.2等量）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を光への暴露を最小に維 持しながら、室温で0.5-72時間撹拌した。混合物を次に酢酸エチルで希釈し、そ して珪藻土のパッドを通して濾過した。濾過パッドを酢酸エチルで徹底的に洗浄 し、そして合わせた濾液を１容量のH2Oおよび１容量の塩水で２回洗浄した。無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。 所望の生成物を単離し、そして各実施例に記載したようにHPLCにより精製した。 方法Ｂ：適切なブロモケトン(0.1-0.15mmol)溶液(乾燥ジメチルホルムアミド 中)に、無水弗化カリウム（3.5等量）を加え、そして混合物を室温で約５分間、 不活性雰囲気下で撹拌した。N-ヒドロキシヘテロサイ クル(1.2等量)を加え、そして生成した混合物を24時間撹拌した。反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、そして連続してそれぞれ１容量の水、飽和NaHCO3、10％ク エン酸水、水、そして最後に塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物を単離し、そしてフラ ッシュクロマトグラフィーおよび／またはHPLCにより精製した。 実施例３ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]ベンゾトリアゾール 方法Ａ：反応時間19時間；精製：フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン： 酢酸エチル１：１)、続いてHPLC（逆相、アセトニトリル：水（0.1％のトリフル オロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt30.10分；収量66％；融点128.5-130 C;1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.００（ｄ，１Ｈ）、７.８ ３（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、７.３８−６.９ ８（ｍ，１０Ｈ）、６.５７（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｂｄ，１Ｈ）、５.０６− ４.９（ｍと重複するＳ，４Ｈ）、４.７６（ｑ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ） 、３.００（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.３（一連のｍ，３Ｈ）、０.９８（ｍ，６Ｈ ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ５４４（ＭＨ+）；分析値Ｃ（６６.２３）、Ｈ（６−０ ７）、Ｎ（１２.８３）；理論値Ｃ（６６.２９）、Ｈ（６. ０７）、Ｎ（１２.８９）。 実施例４ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-5-メチル-3-アミノ-2-オ キソヘキシルオキシ]ベンゾトリアゾール 方法Ｂ：反応時間24時間；精製：フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン： 酢酸エチル１：１)、続いてHPLC（逆相、アセトニトリル：水（0.1％のトリフル オロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt29.31分；収量43％；1Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｂｄ，１Ｈ ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.１６（ｍ，６Ｈ）、６.７（ｂｄ，１Ｈ ）、５.４１（ｍ，２Ｈ）、５.２４−５.００（ｍと重複するＳ，３Ｈ）、４.６ ２（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.３５（ｍ，６Ｈ）、０.９ ２（ｍ，１２Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５１０，ＭＨ＋）。 実施例５ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-3-アミノ-2-オキソペン チルオキシ]ベンゾトリアゾール 方法Ａ：反応時間19時間：精製：フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン： 酢酸エチル１：１)、続いてHPLC（逆相、アセトニトリル：水（0.1％のトリフル オロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt30.10分；収量24％1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｂｄ，１Ｈ） 、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，５Ｈ）、６.６９ （ｂｄ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｄ，１Ｈ）、５.０７（ｓ， ２Ｈ）、４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、 １.７５−１.４（ｍ，４Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）、０.８３（ｂｔ，３Ｈ）； ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（４８２，ＭＨ＋）。 実施例６ 3-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-3H-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン 方法Ａ：反応時間18時間；収量36％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル：水 （0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt28.25分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.７８（ｍ，１Ｈ）、８.４４（ｂ ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.１２（ｍ，１０Ｈ）、６.８３ （ｍ，１Ｈ）、５.４３−５.００（ｍ，６Ｈ）、４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.３５ −３.０５（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.３５（ｍ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ） ；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５４５，ＭＨ＋）。 実施例７ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-トリフルオロメチルベンゾトリアゾール 方法Ａ：反応時間15時間；収量12％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル：水 （0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt32.90分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.４３−６.８６（ｍ，１０Ｈ）、６.５２（ ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｍ，１Ｈ）、５.１４−４.８６（ｍと重複するＳ，４Ｈ ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６ ６−１.２６（ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（６１２ ，ＭＨ＋）。 実施例８ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-クロロベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15時間；収量30％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt32.21分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.４６− ６.９５（ｍ，１１Ｈ）、６.６０（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｍ，１Ｈ）、５.１８ −４.８９（ｍ，４Ｈ）、４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９７ （ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.３（ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭ Ｓ ｍ／ｚ（５７８，ＭＨ＋）。 実施例９ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-メトキシベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：49時間；収量7.5％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル ：水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt31.55分；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.８２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４ ６−６.８５（ｍ，１２Ｈ）、６.６０（ｍ,１Ｈ）、５.２９（ｍ，１Ｈ）、４. ８０（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ， １Ｈ）、３.９３（Ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.３２（ｍ， ３Ｈ）、０.８６（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＨＳ ｍ／ｚ（５７４.５，ＭＨ＋）。 実施例１０ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-フルオロベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15時間；収量48％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt31.33分：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ ｂｄ，１Ｈ）、７.４３−７.０９（ｍ，１０Ｈ）、６.６９（ｍ，１Ｈ）、５.２ ９（ｍ，１Ｈ）、５.１８−４.８９（ｍ，４Ｈ）、４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.１ ３（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.２９（ｍ，３Ｈ）、０.８ ９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＳＭＳ ｍ／ｚ（５６２，ＭＨ＋）。 実施例１１ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-クロロ-5'-メチルベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15.5時間；収量37％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル ：水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt32.53分；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８３ （ｓ，１Ｈ）、７.４３−６.９２（ｍ，１０Ｈ）、６.５８（ｍ，１Ｈ）、５.２ ６（ｍ，１Ｈ）、５.１５−４.８９（ｍ，４Ｈ）、４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.１ ２（ｍ，１Ｈ）、２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.６３−１.３ ２（ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５９２，ＭＨ＋ ）。 実施例１２ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4'-メチルベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15.5時間；収量15％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル ：水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt32.63分；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.５２ −６.９２（ｍ，１２Ｈ）、６.５５（ｍ， １Ｈ）、５.２６（ｍ，１Ｈ）、５.１５−４.９２（ｍ，４Ｈ）、４.８０（ｍ， １Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、 １.８−１.３４（ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５ ５８，ＭＨ＋）。 実施例１３ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-5'-クロロ-6'-メチルベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15時間；収量25％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt34.06分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.００（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ ｓ，１Ｈ）、７.４３−６.９３（ｍ，１０Ｈ）、６.５８（ｍ，１Ｈ）、５.２９ （ｍ，１Ｈ）、５.１５−４.９０（ｍ，４Ｈ）、４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.１０ （ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.３０ （ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭS ｍ／ｚ（５９２，ＭＨ＋）。 実施例１４ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4'-クロロベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：３時間；収量19％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt32.13分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.４９− ６.８６（一連のｍ，１２Ｈ）、６.５９（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｍ，１Ｈ）、 ５.１２−４.８９（ｍ，４Ｈ）、４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、 ２.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.２９（ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）； ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５７８，Ｍ＋）。 実施例１５ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-フェニルベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15時間；収量３％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt33.23分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７９− ６.９４（一連のｍ，１６Ｈ）、６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｂｄ，１Ｈ） ５．１５−４.９（ｍ，４Ｈ）、４.７７ （ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.３（一 連のｍ，３Ｈ）、０.８７（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／z（６２０，ｍＨ＋） 。 実施例１６ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4',5',6',7'-テトラフルオロベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：15時間：収量４％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt33.08分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.４３−７.００（ｍ，１０Ｈ） 、６.５７（ｍ，１Ｈ）、５.３５（ｂｄ，１Ｈ）、５．１−４.８９（ｍと重複 するＳ，４Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｍ， ２Ｈ）、１.７−１.２．（ｍ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ ／ｚ（６１６，ＭＨ＋）。 実施例１７ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-5'-クロロベンゾトリアゾール 方法Ａ、反応時間：３時間；収量58％；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル： 水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt30.36分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.４４−６.９（ｍ，１０Ｈ）、６.６３（ ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｂｄ，１Ｈ）、５.１５−５.００（ｓおよびｍ，４Ｈ） 、４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６６ −１.３５（ｍ，３Ｈ）、０.９０（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５７８， ＭＨ＋）。 表ＩＡに掲げた化合物の以下の実施例は、実施例１７に準じた方法で製造され た。 実施例１８ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-5',6'-ジクロロベンゾトリアゾール Ｒt31.85分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.１２（ｓ，２ ０ １Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.４０−６.８８（ｍ，１０Ｈ）、６.６８ （ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｍ，１Ｈ）、５.１６−４.８８（ｓおよびｍ，４Ｈ） 、４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、１.６６ −１.３（ｍ，３Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ Ｍ／Ｚ（６１４，ｍ ｈ＋）。 実施例１９ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-(1H)-トリアゾロ［4,5-b]ピリジン Ｒt27.24分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.８（ｍ，１ Ｈ）、８.３７（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−６.８９（ｍ，１ ０Ｈ）、６.８０（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、５.２３−４.９７（ｓお よびｍ，４Ｈ）、４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｍ， ２Ｈ）、１６６−１.３２（ｍ，３Ｈ）、０.８８（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ ／ｚ（５４５，ＭＨ＋）。 実施例２０ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4',5',6',7'-テトラクロロベンゾトリアゾール Ｒt34.67分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.４０−７.０ ６（ｍ，１０Ｈ）、６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.３２（ｍ，１Ｈ）、５.１４−４. ９１（ｓおよびｍ，４Ｈ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、３. ０８（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.２（ｍ，３Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）；ＦＡ ＢＭＳ ｍ／ｚ（６８２，ＭＨ＋）。 実施例２１ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4',6',7'-トリクロロトリアゾール Ｒt33.56分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.５２（ｓ， １Ｈ）、７.４３７.００（ｍ，１０Ｈ）、６.５７（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｂｄ ，１Ｈ）、５.１７−４.８３（ｍ，５Ｈ）、４.１１（ｍ ，１Ｈ）、３.０８（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.２（ｍ，３Ｈ）、０.８５（ｍ， ６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（６４８，ＭＨ＋）。 実施例２２ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-(3S)-4-フェニル-3-アミノ- 2-オキソブチルオキシ]ベンズイミダゾール 方法Ｂ、反応時間40分；精製：HPLC（逆相、アセトニトリル：水（0.1％のト リフルオロ酢酸を含有）40分間で10％−100％）Ｒt24.64分；収量41％；1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９.１４（ｂｒ，１Ｈ）、７.８１（ｍ ，１Ｈ）、７.６−７.０（ｍ，１６Ｈ）、５.５−４.９（ｍ，３Ｈ）、４.５９ （ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｍ，１ Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.８３（２ｄ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ５４ ３（ＭＨ+）；融点５６−６０℃。 実施例２３ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4',5'-ジクロロベンゾトリアゾール Ｒt32.70分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.６３（ｄ， １Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.３２−６.７５（ｍ，１０Ｈ）、６.５３（ｍ ，１Ｈ）、５.２０（ｍ，１Ｈ）、５.０３−４.８（ｓおよびｍ，４Ｈ）、４.５ ０（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、２. ８０（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.１４（ｍ，３Ｈ）、０.８０（ｍ，６Ｈ）；Ｆ ＡＢＭＳ ｍ／ｚ（６１４，ＭＨ＋）。 実施例２４ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-5'-クロロ-6'-エチルベンゾトリアゾール Ｒt33.90分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.９１（ｓ， １Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３２−６.８５（ｍ，１０Ｈ）、６.５７（ｍ ，１Ｈ）、５.２３（ｍ，１Ｈ）、５.０６−４.８６（ｓおよびｍ，４Ｈ）、４. ６６（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.８（ｍ，４Ｈ）、１.５ ７−１.２（ｍおよびｔ，６Ｈ）、０.８０（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（ ６０６，ＭＨ＋）。 実施例２５ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-4',5'-ジフルオロベンゾトリアゾール Ｒt31.54分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.６３（ｍ， １Ｈ）、７.５１−６.９０（ｍ，１１Ｈ）、６.６８（ｍ，３.Ｈ）、５.３４（ ｍ，１Ｈ）、５.２−４.９２（ｓおよびｍ，４Ｈ）、４.６７（ｍ，１Ｈ）、４. ０９（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.３１（ｍ，３Ｈ）、０. ９２（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５８０，ＭＨ＋）。 実施例２６ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-6'-メチルベンゾトリアゾール Ｒt31.57分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.８８（ｄ， １Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.４３−６.９４（ｍ，１１Ｈ）、６.６７（ｍ ，１Ｈ）、５.２５（ｄ，１Ｈ）、５.１１−４.９２（ｓおよびｍ，４Ｈ）、４. ８０（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｓ ，３Ｈ）、１.６６−１.３（ｍ，３Ｈ）、０.９０（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５５８，ＭＨ＋）。 実施例２７ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-5'-メチルベンゾトリアゾール Ｒt31.59分；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.７４（ｍ， ２Ｈ）、７.４３６.９４（ｍ，１１Ｈ）、６.６８（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｂｄ ，１Ｈ）、５.１４−４.９１（ｓおよびｍ，４Ｈ）、４.７４（ｍ，１Ｈ）、４. １１（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.６８−１. ３（ｍ，３Ｈ）、０.８６（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（５５８，ＭＨ＋ ）。 実施例２８ 1-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-3-ベンゾトリアジン-4-オン 方法Ｂ。反応時間４時間；精製、再結晶化（EtOAc／ヘキサン）；収量76％1； 融点：155-157℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.３８（ｄ ，５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ ）、７.８５（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.１５（ｍ，１０Ｈ）、６.９５ （ｍ，１Ｈ）、５.２０−４.９０（ｍ，６Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ） 、３.４０−３.３０（ｍ， １Ｈ）、３.２０−３.０５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.３５（ｍ，３Ｈ）、０. ９５−０.８５（ｍ，６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）+；分析値、理論 値についてはＣ31Ｈ33Ｎ5Ｏ6：Ｃ（６５.１２）、Ｈ（５.８３）、Ｎ（１２.２ ５）Ｆｄ：Ｃ（６５.０６）、Ｈ（５.７４）、Ｎ（１２.３９）。 実施例２９ I-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2- オキソブチルオキシ]-3-（6',7'-ジメトキシ）ベンゾトリアジン-4-オン 方法Ｂ。反応時間５時間；精製、再結晶化（EtOAc／ヘキサン）；収量73％； 融点：180-185℃(分解)；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.６ １（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３５−７.１５（ｍ，１０Ｈ）、６. ９０（ｍ，１Ｈ）、５.２０−４.８０（ｍ，６Ｈ）、４.２２−４.１０（ｍ，１ Ｈ）、４.０５（２ｄ，６Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３. ０５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.３５（ｍ，３Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，６ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６３２（Ｍ＋Ｈ）+；分析値、理論値についてはＣ33Ｈ3 7 Ｎ5Ｏ8：Ｃ（６２.７４）、Ｈ（５.９２）、Ｎ（１１.０９）；Ｆｄ：Ｃ（６２ .５１）、Ｈ（５.７６）、Ｎ（１１.０３）。 実施例３０ １-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-4-フェニル-3-アミノ-2 -オキソブチルオキシ]-3-（6'-クロロ）ベンゾトリアジン-4-オン 方法Ｂ：反応時間４時間；精製、再結晶化（EtOAc／ヘキサン）；収量 57％；融点：150−153℃(分解)；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，５Ｈｚ ，１Ｈ）、７.３５−７.１５（ｍ，１０Ｈ）、６.９０（ｍ，１Ｈ）、５.１５− ４.８５（ｍ，６Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２５（ｍ ，１Ｈ）、３.１５−３.０５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.３５（ｍ，３Ｈ）、０ .９５−０.８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７／６０９（Ｍ＋Ｈ）+； モノークロロ同位体パターン；分析値、理論値についてはＣ31Ｈ32Ｎ5Ｏ6CI：Ｃ （６１.４２）、Ｈ（５.３３）、Ｎ（１１.５６）、ＣＩ（５.８５）：Ｆｄ：Ｃ （６１.３４）、Ｈ（５.３３）、Ｎ（１１.５４）、ＣＩ（６.２０）。 実施例３１ １-[N-[N-ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル]-3S-5-メチル-3-アミノ-2- オキソヘキシルオキシ]-3-ベンゾトリアジン-4-オン 方法Ｂ。反応時間21時間；精製、再結晶化（EtOAc／ヘキサン）；収量52％； 融点：147−148.5℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.３８ （ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，５Ｈｚ， １Ｈ）、７.８５（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.８０（ｍ， １Ｈ）、５.２０−４.９５（ｍ，６Ｈ）、４.３０−４.２０（ｍ，１Ｈ）、１. ９０−１.５０（ｍ，６Ｈ）、１.００−０.９０（ｍ，１２Ｈ）;ＭＳ（ＥＳＩ） ：５３８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値、理論値についてはＣ28Ｈ35Ｎ5Ｏ6：Ｃ（６２− ５４）、Ｈ（６.５８）、Ｎ（１３.０３）；Ｆｄ：Ｃ（６２−４３）、Ｈ（６. ５２）、Ｎ（１２.９６）。 キサンテン-9-イルおよび1-フェニルプロピル官能基を含む化合物の合 成 キサンテン-9-イルおよび1-フェニルプロピル官能基を含む化合物の合成を、 スキーム２に表す。 実施例３２ 中間体１の合成（スキーム）： キサンテン-9-カルボン酸(9.05g、0.04モル)の冷却（０℃）溶液（無水THF、4 0ml中)に、1,1'カルボニルジイミダゾール(6.81g、0.042モル)を加えた。混合物 を０℃で0.5時間撹拌し、そして次に室温で一晩撹拌した。翌日、この溶液を１ 時間にわたってゆっくりと、冷却（-78℃）したtert-ブチルリチオアセテート(0 .088モル、tert-ブチル酢酸およびリチウムジイソプロピルアミドからその場で 生成)溶液(THF、40ml)ヘキサン(35mL)中に加えた。混合物をさらに0.5時間撹拌 し、1N HCl(88mL)でクエンチングし、０℃とし、そして１N HClでpH３−４に酸 性化した。生成した水溶液を酢酸エチル(２×100mL)で抽出した。有機層を塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。フ ラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、６％酢酸エチル−ヘキサ ン）で、8.7gの所望の生成物を得た:1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ：δ ７.４０−７.００（ｍ，８Ｈ）、５.００（ｓ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，１ Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）。 この手順の一般的な記載は、Harris、B.D.ら、Tetrahedron Lett.28(25)2837(198 7)およびHamada,Yら、J.Am.Chem.Soc.111,669(1989)に見いだすことができる。 実施例３３ 中間体２の合成（スキーム２）： 60％の水素化ナトリウムの撹拌した油中スラリー（0.860g、0.0215モ ル）(無水THF、10mL中)に、ゆっくりと中間体１のケトエステル(6.63g、0.02モ ル)(無水THF、20mL中)を加えた。水素ガスの発生が止んだ後、Hoffman,R.V.ら、Tetrahedron Lett .34(13),2051(1993)に記載の方法を適合させて、溶液を6.82g のロイシン-トリフレートメチルエステル(2,6-ルチジン(3.06g)の存在中で対応 する(D)-ヒドロキシエステル(4.00g)および無水トリフリック酸(8.05g)から生成 )で処理した。生成した混合物を一晩撹拌し、エーテル(100mL)で希釈し、水(30m L)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して7.00gの粗ジエステル中間体を得た。この 物質を次にトリフルオロ酢酸(TFA、７mL)に溶解し、そして室温で１時間撹拌し た。TFAを除去し、そして残渣をベンゼン(30mL)に溶解し、そして１時間加熱還 流した。溶媒を減圧下で除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、４％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、2.34gの生成物、中間体２を 得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.４０−７.０（ｍ，８ Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.６０（ｍ，２ Ｈ）、２.３０（ｄd，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，２Ｈ） 、１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例３４ 中間体３（スキーム２）： 中間体２(2.33g、6.6ミリモル)リチウムヒドロキシド−１水和物(0.360g)、メ タノール(27mL)および水(9mL)の混合物を、70−75℃に1.5時間加熱した。メタノ ールを減圧下で除去した。生成した水溶液をジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、 ０℃で1N HClで酸性化し、そしてジエチルエーテル(3×10mL)で抽出した。有機 層を塩水でもう一度洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、 続いて減圧下で溶媒を除去し、1.83gの生成物、中間体３を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.４０−７.００（ｍ，８Ｈ）、４.９５（ｓ ，１Ｈ）、２.８０−２−６０（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび ２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例３５ 中間体４（スキーム２）： 中間体３[0.148g、0.4373ミリモル]の冷却(-60℃)溶液（無水THF、3mL中)に、 N-メチルモルホリン(0.142g)、続いてイソブチルクロロホーメート(0.066g)を加 えた。混合物を0.5時間撹拌し、そして冷却浴を氷−水浴に代えた。反応混合物 に0.012gのフェニルアラニンクロロメチルケトンヒドロクロライド（DMF、3mL中 ）を加えた。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。 混合物を次に酢酸エチル(20mL)で希釈し、２％クエン酸水（2×10mL）、２％NaH CO3水(2×10mL)、 塩水(１×10mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での 溶媒の濾過および除去により、粗中間体４を得た。フラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して（シリカゲル、15％、エチル アセテートヘキサン）、0.105g の中間体４を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.１０− ７.３０（ｍ，１３Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１ Ｈ）、４.７０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ） 、３.８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｍ， ２Ｈ）、２.３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，２Ｈ ）、０.９０（ｍ，１Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例３６ 中間体５（スキーム２）： 中間体４の合成について記載した同じ手順に従い、中間体３[0.408g、0.1205 ミリモル]をロイシンクロロメチルケトンヒドロクロライド(0.241g)とカップリ ングさせ、５(0.146g)を生成した：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： δ ７.４０−７.００（ｍ，８Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９ ０（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、２.７０−２.５ ０（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０− １−２０（ｍ，４Ｈ） 、０.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，３Ｈ）。 実施例３７ 中間体６（スキーム２）： 中間体４(0.030g、0.058ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(0.022g)およびアセト ン(3mL)の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残 渣をH2O(5mL)とCH2Cl2(2×5mL)間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去し、0.036gの中間体６を得た：1Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７.４０−７.００（ｍ，１３Ｈ） 、６.１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｑ，Ｊ ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｄｄ，Ｊ ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｍ，１Ｈ）、 ０.７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例３８ 中間体７（スキーム２）： 中間体６の合成について記載した同じ手順に従い、中間体５(0.105g、0.217ミ リモル)を中間体７(0.120g)に転換した:1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ ７.４０−７.００（ｍ，８Ｈ）、６.００（d，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４ .９０（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ） 、３.８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.３５ （ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２ Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ，４Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３ Ｈ）、０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０（ｄ ，Ｊ＝ＳＨｚ，３Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例３９ １-[N-[2-(2-メチルプロピル)-1,4-ジオキソ-4-（キサンテン-9-イル）ブチル ]-3S-3アミノ-2-オキソ-4-フェニルブチルオキシ]ベンゾトリアゾール 方法Ａを使用して、中間体６（0.046g、0.075ミリモル)を、1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール(0.014g)とカップリングさせて、生成物(0.046g)を酢酸エチル− ヘキサンからの結晶化により精製した後、白色固体として得た：融点99−101℃ ；ＦＡＢＭＳ ６１８ｍ／ｚ（Ｍ+）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ：δ ８.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、 ７.７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３ ０−６.９０（ｍ，１３Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｄ ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，１ Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.３ ０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ ｍ，１Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３ Ｈ）。 実施例４０ １-[N-[2-(2-メチルプロピル)-1,4-ジオキソ-4-(キサンテン-9-イル)ブチル]- 3S-3アミノ-5-メチル-2-オキソヘキシルオキシ]ベンゾトリアゾール 方法Ａを使用して、中間体７(0.115g、0.2ミリモル)を、1-ヒドロキシベンゾ トリアゾール(0.034g)とカップリングさせて、化合物(0.051g)を白色固体として 得た：融点92−94℃；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８−００ （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.００（ ｍ，８Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，２Ｈ）、４.９ ０（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.３ ０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈ，１Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ，４Ｈ）、０ .９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ）。 実施例４１ 中間体１ａの合成（スキーム２） 実施例３２(Ｒa＝9-キサンテニル)の中間体１の合成に関する方法と同じ方法 に従い、(S)-(+)-2-フェニル酪酸(3.93g、0.024モル)を中間体１ａ、Ｒa＝1-フ ェニルプロピル(4.13g)に転換した；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ：７.３８−７.１８（ｍ，５Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５ （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝ １７Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例４２ 中間体２ａの合成（スキーム２） 実施例３３(Ｒa＝9-キサンテニル)の中間体２の合成に関する方法と同じ方法 に従い、中間体(3.25g、0.0124モル)を、中間体２ａに転換した(2.85g)；1ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７.４０−７.１８（ｍ，５Ｈ）、３.６ ０（Ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｍ，１Ｈ）、２ .７５（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ）、２. ０５（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｍ ，１Ｈ）、０.９０−０.７０（ｍ，９Ｈ）。 実施例４３ 中間体３ａの合成（スキーム２） 中間体２ａ(0.570g、1.963ミリモル)を、実施例３４(Ｒa＝9-キサンテニル)の 中間体３の合成と同じ方法に従い、中間体３ａ(Ｒa＝I-フェニルプロピル)(0.50 7g)に加水分解した：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４０−７. １０（ｍ，５Ｈ）、３.６０（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｍ ，１Ｈ）、２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ） 、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｍ，１Ｈ）、０.９０−０.７０（ｍ，９Ｈ） 。 実施例４４ 中間体４ａの合成（スキーム２） 実施例３５(Ｒa＝9-キサンテニル、Ｒ＝ベンジル)の中間体４の合成と同じ方 法に従い、中間体３ａ(0.386g、1.40ナノモル)を中間体４ａ(Ｒa＝I-フェニルプ ロピル、Ｒ＝ベンジル)(0.382g、72.28ジアステレオマー混合物)に転換した：1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７.４０−７.１０（ｍ，１０Ｈ）、 ６.３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５および４.７５（２組のｑ，７２： ２８、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０および４.０５（２組の二重項、７２：２８ 、Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０および３.８５（２組の二重項、７２：２８、 Ｊ＝１８Ｈ ｚ，１Ｈ）、３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｍ，１Ｈ ）、２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７ ０（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｍ，１Ｈ）、０.９０−０.６ ５（ｍ，９Ｈ）。 実施例４５ 中間体５ａの合成（スキーム２） 0.087g(0.1907ミリモル)の中間体４ａ、Ｒa＝1-フェニルプロピル、Ｒ＝ベン ジルを、実施例３６の中間体６(Ｒa＝9-キサンテニル、Ｒ＝ベンジル)の合成と 同じ方法に従い、中間体５ａ(Ｒa＝1-フェニルプロピル、Ｒ＝ベンジル)(0.094g 、72:28のジアステレオマー混合物)に転換した：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ ７.４０−７.１０（ｍ，１０Ｈ）、６.３０（二重項の混合、１Ｈ ）、５.００および４.８５（２組の四重項、７２：２８、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、 ３.７５および３.６５（２組の二重項、７２：２８、Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３ .７０および３.６０（２組の二重項、７２：２８、Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３. ５０（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｍ，１Ｈ）、 ２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８５−０.７０（ ｍ，９Ｈ）。 実施例４６ １-[N-[2R-(2-メチルプロピル)-1,4-ジオキソ-5S-フェニルヘプタン-1-イル]- 3S-3アミノ-2-オキソ-4-フェニルブチルオキシ]ベンゾトリアゾール 方法Ａを使用して、中間体５ａ(0.094g、0.1716ミリモル)を、1-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール(0.030g)とカップリングさせて、1-[N-[2R-(2-メチルプロピル )-1,4-ジオキソ-5S-フェニルヘプタン-1-イル]-3S-3-アミノ-2-オキソ-4-フェニ ルブチルオキシ]ベンゾトリアゾール(0.080g)をジアステレオマーの混合物(72:2 8)として得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.００（ｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５および７.８０（２組の二重項、７２：２８、Ｊ＝６Ｈ ｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ−６Ｈｚ，１ Ｈ）、７.３０−６.２０（ｍ，１０Ｈ）、６.２５（二重項の混合、１Ｈ）、５. ３０および５.２０（２組の二重項、７２：２８、Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９ ５および４.９０（２組の二重項、７２：２８、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０お よび４.５０（２組の四重項、７２：２８、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｍ， １Ｈ）、３.００および２.９０（２組の二重項、７２：２８、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ）、２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，１Ｈ）、１.６ ５（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｍ，１Ｈ）、０.８５−０.６ ０（ｍ，９Ｈ）。 本明細書中で言及した各公報は引用により全部、本明細書に編入する。 当業者には多くの変更および修飾が本発明の好適態様について成され、そして そのような変更および修飾は本発明の精神から逸脱することなく 成すことができることは明らかである。したがって、添付の請求の範囲は、本発 明の精神および範囲にあるすべての均等的変更態様を網羅する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ａ６１Ｋ 31/35 Ａ６１Ｋ 31/35 31/41 31/41 31/415 ＡＥＤ 31/415 ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チヤタージー， サンカー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19096ウ インウツド・ヘンリーロード228 (72)発明者 トリパシー， ラビンドラナス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08070 ペンズビル・サウスブロードウエイナンバ ーアイ−６ 542

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中、 ＭはＯ、NR7またはCR1R2から成る群から選択され； Ｘ1はＯ、ＳまたはNR7から成る群から選択され； Ｘ2はＯ、Ｓ、NR7または２個の水素原子から成る群から選択され； ＱはＯ、ＳまたはNR1から成る群から選択され； Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、1−10個の炭素を有するアルキル、1−10個の 炭素を有するヘテロアリール、1−10個の炭素を有するアルカノイル、およびア ロイルから成る群から選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、アルカノ イルおよびアロイル基は場合によってはＪで置換されてもよく； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立してＨ、1−10個の炭素を有するアルキル 、アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され、ここで該アルキル、 アリールおよびヘテロアリール基は場合によってはＪで置換されてもよく； Ｒ7およびＲ8は各々独立してＨ、1−10個の炭素を有するアルキル、アリール およびテロアリールから成る群から選択され、ここで該アルキル、アリールおよ びヘテロアリール基は場合によってはＪで置換されてもよく； Ｊはハロゲン、COOR7、R7OCO、R7OCONH、OH、CN、NO2、NR7R8、 N=C(R7)R8、N=C(NR7R8)2、SR7、OR7、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよ び３−８個の炭素を有するシクロアルキル基から成る群から選択され； ＧはNH2、NHR1、CH2R1、CH2C(O)B、カルボベンジルオキシ-NH、スクシニル-NH 、R7O-スクシニル-NH、R7OC(O)NH、CH2C(O)-(キサンテン-9-イル)、Ｒ9が最高13 個の炭素のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基から選択されるCH2COR9 、ならびにAA1が20個の天然アミノ酸の１つ、および該アミノ酸の対掌対である から成る群から選択されるAA1NHC(O)OCH2C6H5から成る群から選択され； Ｂは１−10個の炭素を有するアルキル、１−10個の炭素を有するアラルキル、 １−３個の炭環式環を有するアリールおよび１−３個の環を有するヘテロアリー ルから成る群から選択され、ここで該アルキル、アラルキル、アリールおよびヘ テロアリール基は場合によってはＪにより置換されてもよく；そして Ａは構造： 式中、 ＹはＮおよびCR1から成る群から選択され； Ｗは二重結合および単結合から成る群から選択され； ＤはC=Oおよび単結合から成る群から選択され； ＥおよびＦは各々独立して、Ｒ1、Ｒ2、Ｊ、およびＥおよびＦが結合部分を 含んで成るとき、該部分が５−７個の炭素を有する脂肪族 炭素環式環、５−７個の炭素を有する芳香族炭素環式環、５−７個の原子を有す る脂肪族複素環式環および５−７個の原子を有する芳香族複素環式環から成る群 から選択される、から成る群から独立して選択される、 により表され、ここで 該脂肪族複素環式環および該芳香族複素環式環は、それぞれ１−４個のヘテ ロ原子を有し；そして該脂肪族炭素環式環、および該芳香族炭素環式環、該脂肪 族複素環式環および該芳香族複素環式環は、それぞれ場合によってはＪで置換さ れてもよい、 により表される化合物。 ２．式： 式中、 ＫはNHC(O)OCH2C6H5、-CH2C(O)-(キサンテン-9-イル)および-C2C(O)CH(C6H5 )C2H5から成る群から選択され； Ｐ1はイソブチル、イソプロピル、ベンジル、２−９個の炭素のカルボキシ アルキルおよびエチルから成る群から選択され；そして Ｘ3は構造： 式中、 ＤはC=Oおよび単結合から成る群から選択され； Ｘ4はCH、CCl、CCH3、CFおよびＮから成る群から選択され； Ｘ5はＨ、CH3、Cl、OCH3およびＦから成る群から選択され； Ｘ6はＨ、CH3、Cl、Ｆ、OCH3、CF3、エチルおよびフェニルから成る群か ら選択され； Ｘ7はＮ、CCl、CH、COCH3およびCFから成る群から選択され；そして ＹはＮおよびCHから成る群から選択される、 により表される、式１に記載の化合物。 ３．Ｋが-CH2C(O)-(キサンテン-9イル)である、請求の範囲第２項に記載の化合 物。 ４．Ｐ1がベンジルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５．ＹがＮである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｘ3がO-1-オキシベンゾトリアゾールである、請求の範囲第４項に記載の化 合物。 ７．Ｘ7がＮである、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ８．ＹがCHである、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９．ＱがNR1である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０．Ｒ1またはＲ2の１つがＨ以外である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１．Ｘ1がＳおよびNR7から成る群から選択される、請求の範囲第１項に記載の 化合物。 １２．Ｒ3およびＲ4のいずれもがＨではない、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 １３．ＭがＯおよびCR1R2から成る群から選択される、請求の範囲第１項に記載 の化合物。 １４．Ｘ2がＳ、NR1および２つの水素原子から成る群から選択される、請求の範 囲第１項に記載の化合物。 １５．Ｋが式： を有する、請求の範囲第２項に記載の化合物。 １６．請求の範囲第１項の化合物を含んで成る、セリンプロテアーゼまたはシス テインプロテアーゼの酵素活性を阻害する組成物。 １７．セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成る群から選択さ れるプロテアーゼを、阻害量の範囲第１項の化合物と接触させることを含んで成 る、セリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼ酵素活性の阻害法。 １８．セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼから成る群から選択さ さるプロテアーゼを、阻害量の選択の範囲第２項の化合物と接 触させることを含んで成る、セリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼ 酵素活性の阻害法。
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