JPH08503475A - 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体 - Google Patents
抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
Description
【発明の詳細な説明】発明の名称
抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体発明の背景
式Ｉの新規なカルボキシ−ペプチジル化合物は、礎質メタロエンドプロテイナ
ーゼの媒介する疾病の有用な阻害剤であることが判明している。
変形性関節症（ＯＡ）や慢性関節リウマチ（ＲＡ）で観察される廃疾は主に、
関節軟骨の損傷によるものである。これらの疾病による関節軟骨の摩滅を予防す
る治療薬は従来技術では知られていない。
“疾病変性抗リウマチ薬”（ＤＭＡＲＤ）、即ちＯＡやＲＡでの関節機能の究
極的な欠損を予防するか又は遅らせることのできる薬剤が広く探求されている。
一般の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を前記薬剤と併用して、痛みや腫
張をある程度緩和することができる。
ストロメリシン（aka.プロテオグリカナーゼ、礎質メタ
ロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）、プロコラゲナーゼアクチベーター“トラ
ンシン”）、コラゲナーゼ（aka.間質性コラゲナーゼ、礎質メタロプロテイナー
ゼ−１（ＭＭＰ−１））、及びゼラチナーゼ（aka.IV型コラゲナーゼ、礎質メタ
ロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）、７２ｋＤａ−ゼラチナーゼ、又はＶ型コ
ラゲナーゼ、礎質メタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）、９５ｋＤａ−ゼラ
チナーゼ）は、線維芽細胞や軟骨細胞によって分泌されるメタロエンドプロテイ
ナーゼであり、関節軟骨又は基底膜の主要結合組織要素を退化させ得る。関節炎
を患ったヒトや動物の関節ではこの両酵素が増えていることが検出されている：
Ｋ．Ａ．Ｈａｓｔｙ，Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｆｅ，Ａ．Ｈ．Ｋａｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ｓｔｕ
ａｒｔ，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ｉｎ ｔｈｅ
ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ ａｃｃｏｍｐａｎｉ
ｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅ
ｕｍ．，３３，３８８−９７（１９９０）；Ｓ．Ｍ．Ｋｒａｎｅ，Ｅ．Ｐ．Ａｍ
ｅｎｔｏ，Ｍ．Ｂ．Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，Ｓ．Ｒ．Ｇｏｌｄｒｉｎｇ及びＭ．Ｌ．
Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，“Ｍｏｄｕ
ｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｇｒａ
ｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｔｈｅ Ｃｏ
ｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄａｍａｇｅ”，Ａ．Ｂ．Ｇｌａｕｅｒｔ編
，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｕｂｌ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１
４章，１７９−９５ページ；Ａ．Ｂｌａｎｃｋａｅｒｔ，Ｂ．Ｍａｚｉｅｒｅｓ
，Ｙ．Ｅｅｃｋｈｏｕｔ，Ｇ．Ｖａｅｓ，“Ｄｉｒｅｃｔ ｅｘｔｒａｃｔｉｏ
ｎ ａｎｄ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａ
ｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｔｉｃ ｃａｒｔｉｌａｇｅ”，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ，１８５，７３−８０（１９８９）。各酵素は、不活性なプロ酵素と
して前述の細胞から分泌され，その後賦活される。ストロメリシンが、分解によ
り酵素活性をもたらす一連の反応を意味する、コラゲナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活
性剤であり得る証拠はある：Ａ．Ｈｏ，Ｈ．Ｎａｇａｓｅ，“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｔｈａｔ ｈｕｍａｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｍａｔｒ
ｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ ｉｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎ
ｏｕｓ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ
ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ”，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ
．，２６７，２１１−１６（１９８８）；Ｇ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍ．Ｉ．Ｃｒｏｃ
ｋｅｔｔ，Ｐ．Ｅ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｂ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｄｏ
ｃｈｅｒｔｙ，“Ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ｉｓ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ
ｏｆ ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２４８，２６
５−８（１９８７）；Ｙ．Ｏｇａｔａ，Ｊ．Ｊ．Ｅｎｇｈ．１ｄ，Ｈ．Ｎａｇａ
ｓｅ，“Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｐｒｏｔｅａｓｅ−３（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓ
ｉｎ）ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ
ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２６７，３５８１−８４（１９９２）。ストロメリシンを阻害すると、
コラゲナーゼやゼラチナーゼの賦活化を制限して、プロテオグリカンの分解を妨
げることができる。
このストロメリシンの阻害は関節軟骨の退化を予防するのに有効であり得、礎
質メタロエンドプロテイナーゼの阻害剤がウサギ軟骨移植片からのプロテオグリ
カン放出に及ぼす作用を測定することによりｉｎ ｖｉｔｒｏ実証され
ている：Ｃ．Ｂ．Ｃａｐｕｔｏ，Ｌ．Ａ．Ｓｙｇｏｗｓｋｉ，Ｓ．Ｐ．Ｐａｔｔ
ｏｎ，Ｄ．Ｊ．Ｗｏｌａｎｉｎ，Ａ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｇ．
ＤｉＰａｓｑｕａｌｅ，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｒｅｓ．，６，１０３−
８（１９８８）。
これらのメタロプロテイナーゼが関節炎に関与することを述べた文献は多数あ
るが、各酵素に特異的な阻害剤の開発に関する指針を示すものはほとんどない。
基質や阻害剤を用いたウサギプロテオグリカナーゼの予備的研究では、Ｐ１’
位で疎水性残基が好ましいこと以外に、加水分解又は阻害に要する酵素の要件は
ほとんど指摘されなかった：Ａ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．Ｊ．
Ｗｏｌａｎｉｎ，“Ｓｍａｌｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎａｓｅ ｏ
ｆ ｒａｂｂｉｔ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ”，Ａｄｖ
．Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．，１２，６７−７９（１９８８）。一連の基質を用い
た更に広範な研究により、ストロメリシンが、開裂し易い結合周辺ではほぼ全て
のアミノ酸残基を許容することが判明した：Ｓ．Ｊ．
Ｎｅｔｚｅｌ−Ａｒｎｅｔｔ，Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｈ．Ｎａｇａｓｅ，Ｋ．
Ｓｕｚｕｋｉ，Ｗ．Ｇ．Ｉ．Ｍｏｏｒｅ，Ｈ．Ｂｒｉｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ
，Ｈ．Ｅ．Ｖａｎ Ｗａｒｔ，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓ
ｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｎｄ
ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
ｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−−Ｍａｔｒｉｘ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
Ｎｏ．１；Ｈ．Ｂｒｉｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｚ．Ｗｅｒｋ，Ｈ．Ｅ．Ｖａ
ｎ Ｗａｒｔ編；Ｇｕｓｔｏｖ Ｆｉｓｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ；Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ １９９２。
ヒトリウマチ様滑液コラゲナーゼはヒトストロメリシンと約５０％相同である
ことが判明した：Ｓ．Ｅ．Ｗｈｉｔｈａｍ，Ｇ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ａｎｇｅｌ
，Ｈ．Ｊ．Ｒａｈｍｓｄｏｒｆ，Ｂ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｌｙｏｎｓ，Ｔ．Ｊ
．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｐ．Ｈｅｒｒｌｉｃｈ，Ａ．
Ｊ．Ｐ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｔ
ｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｂｙ
ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．，２４０，９１３−６（１９８６）。IIコラーゲンのα−鎖配列の開
裂部位周辺につき、多数のコラゲナーゼ阻害剤が設計されている：Ｗ．Ｈ．Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ，Ｎ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｎ．Ｂｒｏｋａｋｏｔｉ，“Ｃｏｌｌａ
ｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅｉｒ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ”，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉ
ｎｈｉｂ．，２，１−２２（１９８７）；Ｍ．Ａ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ａｎｄ
Ｈ．Ｅ．Ｖａｎ Ｗａｒｔ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ
Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａ
ｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９巻；Ｇ．Ｐ
．Ｅｌｌｉｓ及びＤ．Ｋ．Ｌｕｓｃｏｍｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃ．Ｐｕ
ｂｌ．；１９９２；８章，２７１−３３４ページ。ヒトリウマチ様滑液コラゲナ
ーゼーの強力な阻害剤であることが判明した（ＩＣ50＝０．８μＭ）前述の阻害
剤の一種であるＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ製Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１−カルボキシ−ｎ−
プロピル］−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン，Ｎ−メチルアミドが、
ウサギ骨プロテオグリカナーゼをも阻害する（ＩＣ50＝０．５μＭ）ことが知見
された：Ｊ．−Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｙ．Ｅｅｃｋｈｏｕｔ，Ｃ．Ｓｅａｒ，
Ａ．Ｇａｌｌｏｗａｙ，Ｋ．ＭｃＣｕｌｌａｇｈ，Ｇ．Ｖａｅｓ，“Ａ ｎｅｗ
ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔｉ
ｓｓｕｅ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１３３，４８３−９０（１９８５）。
ゼラチナーゼ（ＭＲ約７２，０００）はリウマチ様線維芽細胞から単離されて
いる：Ｙ．Ｏｋａｄａ，Ｔ．Ｍｏｒｏｄｏｍｉ，Ｊ．Ｊ．Ｅｎｇｈｉｌｄ，Ｋ．
Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｙａｓｕｉ，Ｉ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｇ．Ｓａｌｖｅｓｅ
ｎ，Ｈ．Ｎａｇａｓｅ，“Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
２ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｉ
ｂｒｏｂｌａｓｔｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９４，７２１−３
０（１９９０）。このプロ酵素の合成は他
の２種のメタロプロテイナーゼと同等には調節されず、賦活化も異なり得る。関
節軟骨の組織破壊でのゼラチナーゼの役目は他の２種の酵素とは異なるように思
え、従ってゼラチナーゼを阻害すれば退化を更に防止することができ得る。より
分子量の大きいゼラチナーゼ（ＭＲ約９５，０００；ａｋａ．Ｖ型コラゲナーゼ
、礎質メタロプロテイナーゼ−９，ＭＭＰ−９）も線維芽細胞や単核細胞から分
泌され、軟骨退化に関与し得る。
ヒト線維芽細胞のコラゲナーゼとストロメリシンとゼラチナーゼとの間に相当
の相同があるため、１種の酵素を阻害する化合物がこれら全てをある程度阻害す
るとする可能性がある。
本発明の化合物と同様の構造部分を有するコラゲナーゼ阻害性化合物には、米
国特許第４，５１１，５０４号、米国特許第４，５６８，６６６号及びヨーロッ
パ公開特許１２６９７４号に記載の化合物が含まれる。
ストロメリシン（プロテオグリカナーゼ）を阻害すると開示されている関連構
造の化合物は、米国特許第４，７７１，０３７号、ヨーロッパ特許第２３２０２
７号、ヨーロッパ公開特許第４８９ ５７９号、ヨーロッパ公開特許第４
８９ ５７７号、及びヨーロッパ公開特許第２７４ ２３４号に記載されている
。
ストロメリシンやコラゲナーゼ阻害剤は、敗血性関節炎に関連する関節軟骨損
傷を予防するのに有用であると考えられている。関節が細菌に感染すると炎症性
応答が生じ、これが感染物質の除去に必要な程度を超えて持続して構造要素を永
続的に損傷させ得る。タンパク分解活性の生起を伴う関節炎応答を誘発するため
に動物モデルで細菌物質が使用された。Ｊ．Ｐ．Ｃａｓｅ，Ｊ．Ｓａｎｏ，Ｒ．
Ｌａｆｙａｔｉｓ，Ｅ．Ｆ．Ｒｅｍｍｅｒｓ，Ｇ．Ｋ．Ｋｕｍｋｕｍｉａｎ，Ｒ
．Ｌ．Ｗｉｌｄｅｒ，“Ｔｒａｎｓｉｎ／ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ｅｘｐｒｅ
ｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｒｒｏｓｉｖｅ ａｒｈｔｒｉｔｉｓ”，Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，８４，１７３１−４０（１９８９）；Ｒ．Ｊ．Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ，Ｒ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｊ．Ｓｃｈｕｒｍａｎ，“Ｓｅｐｔｉｃ
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ”，
Ａ
ｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍ．，３３，５３３−４１（１９９０）を参照されたい。
ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼの阻害剤は、場合によっては
現在の化学療法及び／又は放射線療法と併用して腫瘍転移を抑制するのに有用で
あると考えられている。Ｌ．Ｍ．Ｍａｔｒｉｓｉａｎ，Ｇ．Ｔ．Ｂｏｗｄｅｎ，
Ｐ．Ｋｒｉｅｇ，Ｇ．Ｆｕｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｐ．Ｂｒｉａｎｄ，Ｐ
．Ｌｅｒｏｙ，Ｒ．Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ，“Ｔｈｅ ｍＲＮＡ ｃｏｄｉｎｇ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｔｒａｎｓｉｎ ｉ
ｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｏｒｅ ａｂｕｎｄａｎｔｌｙ ｉｎ ｍａｌｉｇ
ｎａｎｔ ｔｈａｎ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ ｔｕｍｏｒｓ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８３，９４１３−７（１９８６）；Ｓ．Ｍ．
Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｉ．Ｅ．Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ａ．Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｚ
．Ｅｉｓｅｎ，Ｂ．Ｌ．Ｍａｒｍｅｒ，Ｇ．Ａ．Ｇｒａｎｔ，Ｅ．Ａ．Ｂａｕｅ
ｒ，Ｇ．Ｉ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，“Ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓ
ｔ ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏ
ｎ，ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉ
ｇｅｎｉｃ ｃｅｌｌｓ”同誌，８４，６７２５−２９（１９８７）；Ｚ．Ｗｅ
ｒｂ等，Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ
ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｏｌｌａｇｅ
ｎａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１０９，８７２−８８９（１９８９）；Ｌ．Ａ．
Ｌｉｏｔｔａ，Ｃ．Ｎ．Ｒａｏ，Ｓ．Ｈ．Ｂａｒｓｋｙ，“Ｔｕｍｏｒ ｉｎｖ
ａｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ”，
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，４９，６３６−６４９（１９８３）；Ｒ．Ｒｅｉｃｈ
，Ｂ．Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ，Ｋ．Ｋｌｅｉｎ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ａ．
Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｇ．Ｃ．Ｆｕｌｌｅｒ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏ
ｌｌａｇｅｎａｓｅ IV ａｎｄ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅ
ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ
ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ”，ｉｎ Ｍｅ
ｔａｓｔａｓｉｓ：Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ；Ｗ
ｉｌｅｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９８８，１９３−２１０ページを参照され
たい。
ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼのような分泌プロテイナーゼ
は、転移性腫瘍の浸潤中の細胞移動に係わるプロセスで重要な役割を果たす。実
際、礎質メタロプロテイナーゼがある種の転移性腫瘍細胞系で過剰発現される証
拠もある。このような状況では、酵素は、下層基底膜への侵入及び原発性腫瘍発
生部位からの腫瘍細胞の放出循環に作用する。腫瘍細胞は、血管壁に付着した後
、これらの同一のメタロエンドプロテイナーゼを用いて下層基底膜に穴をあけ、
他の組織に侵入して腫瘍を転移させる。この過程を阻害すれば、転移が阻止され
、現在の化学療法及び／又は放射線による治療の効果が改善されよう。
これらの阻害剤は、歯肉炎のような歯周病の抑制にも有用であろう。コラゲナ
ーゼ活性及びストロメリシン活性は共に、炎症を起こした歯肉炎から単離した線
雅芽細胞から単離されている：Ｖ．Ｊ．Ｕｉｔｔｏ，Ｒ．Ａｐｐｌｅｇｒｅｎ，
Ｐ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，“Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ｎｅｕｔｒａ
ｌ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ
ｔｅｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｅｘｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｉｎｆｌ
ａｍｅｄ ｈｕｍａｎ ｇｉｎｇｉｖａ”，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅ
ｓ．，１６，４１７−４２４（１９８１）。酵素量は歯肉病の重症度と相関関係
があった：Ｃ．Ｍ．Ｏｖｅｒａｌｌ，Ｏ．Ｗ．Ｗｉｅｂｋｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｔｈｏ
ｎａｒｄ，“Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｃｏｌｌａｇ
ｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔ
ｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎ
ｈｕｍａｎ ｇｉｎｇｉｖａ”，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ．，２２
，８１−８８（１９８７）。
タンパク分解プロセスは、アルカリ熱傷後の角膜の潰瘍形成でも観察されてい
る：Ｓ．Ｉ．Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ａ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｅ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ
，“Ｃｏｌｌａｇｅｎｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｌｋａｌｉ−
ｂｕｒｎｅｄ ｃｏｒｎｅａｓ”，Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，８１，３
７０−３７３（１９６９）。メルカプト含有ペプチドは、アルカリ熱傷したウサ
ギ角膜から単離したコラゲナーゼを確実に阻害する：Ｆ．Ｒ．Ｂ
ｕｒｎｓ，Ｍ．Ｓ．Ｓｔａｃｋ，Ｒ．Ｄ．Ｇｒａｙ，Ｃ．Ａ．Ｐａｔｅｒｓｏｎ
，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，３０，１５６９−１５７５（１９８９
）。クエン酸ナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウム及び／又は抗生物質を併
用した前述のメタロエンドプロテイナーゼの阻害剤で、感染した結果アルカリ熱
傷を起こした目又は角膜に潰瘍形成を示す目を治療すると、角膜の機能退化を予
防するのに有効であり得る。
ストロメリシンは、腎臓の糸球体基底膜（ＧＢＭ）の構造要素の退化に関与し
ていた。ＧＢＭの主要機能は、尿中への血漿タンパク質の通過を制限することで
ある；Ｗ．Ｈ．Ｂａｒｉｃｏｓ，Ｇ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｙ．Ｚｈｏｕ，Ｈ．Ｈ．Ｎ
ｇｕｙｅｎ，Ｓ．Ｖ．Ｓｈａｈ，“Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｏｍｅ
ｒｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｂｙ ｐｕｒｉｆｉｅｄ
ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．，２５４，６０９−６１２（１９８８）。糸球体疾病の結果であるタン
パク尿症は、ＧＢＭの血漿タンパク質透過性の増加により生じた尿タンパク過剰
である。このＧＢＭ透過性増加の根元的な原因は判明して
いないが、ストロメリシンを含むプロテイナーゼは糸球体疾病で重要な役割を果
たし得る。この酵素を阻害すれば、腎機能不全に関連するタンパク尿は低減し得
る。
ストロメリシン活性を阻害すれば、冠状動脈血栓症につながるアテローム性動
脈硬化斑の断裂を予防することができる。アテローム性動脈硬化斑の披裂又は断
裂は冠状動脈血栓症を起こす最も一般的な症状である。浸潤炎症性細胞により放
出されるタンパク分解酵素即ちサイトキンによる、これらの斑点周辺の結合組織
礎質の不安定化や退化は、斑点披裂の一因であると提起されている。これらの斑
点がこのように披裂すると、血液が血管から急速に流出したときに急性血栓症の
症状を起こし得る。手術時に心臓移植患者から摘出したアテローム性動脈硬化斑
の個々の細胞にストロメリシンＲＮＡメッセージが多量に存在することが判明し
た：Ａ．Ｍ．Ｈｅｎｎｅｙ，Ｐ．Ｒ．Ｗａｋｅｌｅｙ，Ｍ．Ｊ．Ｄａｖｉｅｓ，
Ｋ．Ｆｏｓｔｅｒ，Ｒ．Ｈｅｍｂｒｙ，Ｇ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓ．Ｈｕｍｐｈｒｉ
ｅｓ，“Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ｇｅｎｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕ
ｅｓ ｂｙ ｉｎ ｓｉ ｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ
，８８，８１５４−８１５８（１９９１）。これらの化合物でストロ
メリシンを阻害すれば、アテローム性動脈硬化斑を安定化させる結合組織礎質の
退化の予防又は遅延を助長して、急性冠状動脈血栓症につながる症状を予防する
ことができる。
礎質メタロプロテイナーゼの阻害剤は、大動脈内壁の薄状化に関連する変性大
動脈疾病の治療に有用であるとも考えられている。動脈瘤はしばしば、この組織
でのアテローム性動脈硬化症と関連している。礎質メタロプロテイナーゼの分解
活性レベルの増加は、大動脈瘤や大動脈弁狭窄症の患者で確認されている：Ｎ．
Ｖｉｎｅ，Ｊ．Ｔ．Ｐｏｗｅｌｌ，“Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ
ｉｎ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｏｒｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｃｌｉ
ｎ．Ｓｃｉ．，８１，２３３−９（１９９１）。これらの酵素を阻害すれば、大
動脈組織の退化の予防又は遅延を助長して、急性でしばしば致命的な大動脈瘤に
つながる症状を予防することができる。
ストロメリシンやコラゲナーゼの特定阻害剤が産児調節剤として有用であろう
とも考えられている。ストロメリシ
ンやコラゲナーゼを含むメタロエンドプロテイナーゼの発現が非受精卵や受精卵
及びその後の卵割期に観察され、胎児発育の胞胚期や胚葉分化で増加するという
証拠がある：Ｃ．Ａ．Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｒ．Ｒ．Ａｄｌｅｒ，Ｄ．Ａ．Ｒａｐｐ
ｏｌｅｅ，Ｒ．Ａ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｚ．Ｗｅｒｂ，“Ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ
ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ−ｄｅｇｒａｄｉｎｇ ｍｅｔａｌ
ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＩ
ＭＰ，ａｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｍａｍｍａｌ
ｉａｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐ．，３，
８４８−５９（１９８９）。腫瘍浸潤と同様に、胞胚は、メタロプロテイナーゼ
を発現して着床中に子宮壁の細胞外礎質を侵入させ得る。このような初期の発育
段階中にストロメリシンやコラゲナーゼを阻害すると、正常な胎児発育及び／又
は子宮への着床がおそらく阻止されるであろう。このような介在は新規な産児調
節方法となる。更には、コラゲナーゼが排卵過程で重要である証拠がある。この
例では、排卵のためには、卵胞の先端領域上を覆うコラーゲンを侵入させなけれ
ばならない。コラゲナーゼがこの過程
で検出され、阻害剤が排卵阻止に効果的であることが判明した：Ｊ．Ｆ．Ｗｏｅ
ｓｓｎｅｒ，Ｎ．Ｍｏｒｉｏｋａ，Ｃ．Ｚｈｕ，Ｔ．Ｍｕｋａｉｄａ，Ｔ．Ｂｕ
ｔｌｅｒ，Ｗ．Ｊ．ＬｅＭａｉｒｅ“Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｂ
ｒｅａｋｄｏｗｎ ｉｎ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ”，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５４，４
９１−４９９（１９８９）。排卵中にはストロメリシン活性も役割を果たし得る
：Ｃ．Ｋ．Ｌ．Ｔｏｏ，Ｇ．Ｄ．Ｂｒｙａｎｔ−Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｆ．Ｃ．
Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，“Ｒｅｌａｘｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｒｅｌ
ｅａｓｅ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｃｏｌｌａｇ
ｅｎａｓｅ，ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏ−ｇｌｙｃａｎａｓ．ｅ ｆｒｏｍ ｒａｔ
ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．
，１１５，１０４３−１０５０（１９８４）。
コラーゲン溶解活性やストロメリシン活性は、ジストロフォビック（dystroph
obic）表皮水庖症でも観察されている：Ａ．Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ，Ｋ．Ｊ．Ｖ
ａｌｌｅ，Ａ．Ｚ．Ｅｉｓｅｎ，Ｅ．Ａ．Ｂａｕｅｒ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌ．，７９，２０８−２１１（１９８２）
；Ｄ．Ｓａｗａｍｕｒａ，Ｔ．Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｉ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｌ
．Ｂｒｕｃｋｍｅｒ−Ｔｕｄｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｏｋａｄ
ａ，Ｍ．Ｕｔｓｕｍｉ，Ｈ．Ｓｈｉｋａｔａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ
．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７４，１００３−８（１９９１）。メタロエンド
プロテイナーゼを阻害すると、皮膚の結合要素の急速な破壊が制限されるであろ
う。
ストロメリシンは、構造成分を含む細胞外礎質以外のｉｎ ｖｉｖｏ基質（例
えばα1−プロテイナーゼ阻害剤のような阻害剤）も分解し、従ってエラスター
ゼのような他のプロテイナーゼの活性に影響を及ぼし得る：Ｐ．Ｇ．Ｗｉｎｙａ
ｒｄ，Ｚ．Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｃｈｉｄｗｉｃｋ，Ｄ．Ｒ．Ｂｌａｋｅ，Ｒ．Ｗ．
Ｃａｒｒｅｌｌ，Ｇ．Ｍｕｒｐｈｙ，“Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｉｎａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ α1−ａｎｔｉｔｒｙｐｓ ｉｎ ｂｙ ｈ
ｕｍａｎ ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ”，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ．，２７９，１，
９１−９４（１９９１）。礎質メタロエンドプロテイナーゼを阻害すれば、これ
らの内在性阻害剤の抗プロテイナーゼ活性を強化することができる。発明の要約
本発明は、礎質メタロエンドプロテイナーゼの媒介する疾病、例えば（前述し
たような）変性疾病やある種のガンの有用な阻害剤である式Ｉで表される新規な
カルボキシ−ペプチジル化合物に関する。
発明の詳細な説明
一実施態様では、本発明は、式Ｉ：
で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関し、前記式中、
Ｙは−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）−、
Ｒ1は、水素、置換Ｃ1-8アルキル又は置換Ｃ2-8アルケニル［ここで置換基は、
（ａ）水素；
（ｂ）カルボキシ；
（ｃ） （１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）フリル、
（５）ピリル、
（６）チエニル、
（７）イソチアゾリル、
（８）イミダゾリル、
（９）ベンゾイミダゾリル、
（１０）テトラゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピリミジル、
（１３）キノリル、
（１４）イソキノリル、
（１５）ベンゾフリル、
（１６）イソベンゾフリル、
（１７）ベンゾチエニル、
（１８）ピラゾリル、
（１９）インドリル、
（２０）イソインドリル、
（２１）プリニル、
（２２）カルバゾリル、
（２３）イソキサゾリル、
（２４）チアゾリル、
（２５）オキサゾリル、
（２６）ベンゾチアゾリル、及び
（２７）ベンゾオキサゾリル
からなる群の中から選択されるアリール、
並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1- 6
アルキル及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ
置換された項（１）〜（２７）に記載したようなアリール；
（ｄ）
｛式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、前記（ｃ）で定義したようなアリ
ール及びモノ／ジ置換アリール、又はヒドロキシ、ハロ及びフェニルの中から選
択される置換基で置換されたＣ1-6アルキルであるか、ＲaとＲbがこれらと結合
している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を有する
（式中、ｎは１、２又は３である）のような飽和もしくは不飽和ラクタム、又は
ラクタム部分が５、６、７又は８個の原子の環をなす
のようなベンゾ縮合ラクタム環を形成する｝；
（ｅ）
｛式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、前記（ｃ）で定義したようなアリ
ール及びモノ／ジ置換アリール、又はヒドロキシ、ハロ及びフェニルの中から選
択された置換基で置換されるＣ1-6アルキルであるか、ＲaとＲbがこれらに結合
している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を有する
のような飽和もしくは不飽和ラクチム（もしくはイミド）又はラクチム部分が５
、６、７又は８個の原子の環をなす
のようなベンゾラクチム（もしくはイミド）を形成する｝；
（ｆ）アミノ、並びにＣ1-6アルキル及び（ｃ）で定義されたアリールの中から
選択される置換基でモノ又はジ置換されたアミノ；
（ｇ）
｛式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ0-6ア
ルキル、又はモノもしくはジ置換アリールＣ0-6アルキル（置換基は独立して、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル
及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択され、アリールは（ｃ）で定義した
通りである）であるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び酸素原子
と一緒になって、
又は
（式中、ウレタン環は５、６、７又は８個の原子を含み、該環は２個のヘテロ原
子を含む）のような飽和もしくは不飽和単環式ウレタン又はベンゾ縮合環式ウレ
タンを形成する｝；
（ｈ）
｛式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ0-6
アルキル、又はモノもしくはジ置換アリールＣ0-6アルキル（置換基は独立し
て、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキ
ル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルキルカルボニルの
中から選択され、アリールは（ｃ）で定義した通りである）であるか、ＲaとＲb
がこれらに結合している窒素原子（２個）と一緒になって、
又は
（式中、尿素環は８個以下の原子を含み、該環は２個のヘテロ原子を含む）のよ
うな飽和もしくは不飽和単環式尿素又はベンゾ縮合環式尿素を形成するか、Ｒb
とＲcがこれらに結合している窒素原子と一緒になって、５、６、７又は８個の
原子を含み、１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和単環式環又はベンゾ縮
合環を形成する｝；
（ｉ）
｛式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ0-6ア
ルキル、又はモノもしくはジ置換アリールＣ0-6アルキル（置換基は独立して、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル
及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択され、アリールは（ｃ）で定義した
通りである）であるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び硫黄原子
と一緒になって、
又は
（式中、スルホンアミド環は５、６、７又は８個の原子を含み、該環は２個のヘ
テロ原子を含む）のような飽和もしくは不飽和単環式スルホンアミド又はベンゾ
縮合環式スルホンアミドを形成する｝；
（ｊ）
｛式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ0-6ア
ルキル、又はモノもしくはジ置換アリールＣ0-6アルキル（置換基は独立して、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル
及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択され、アリールは（ｃ）で定義した
通りである）であるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒になっ
て、５、６、７又は
８個の原子を含み、１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和単環式環又はベ
ンゾ縮合環を形成する｝；
（ｋ）
｛式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ0-6ア
ルキル、又はモノもしくはジ置換アリールＣ0-6アルキル（置換基は独立して、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル
及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択され、アリールは（ｃ）で定義した
通りである）であるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒になっ
て、８個以下の原子を含み、１個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和単環式
環又はベンゾ縮合環を形成する｝
からなる群の中から選択される］であり；
Ｒ2は、アリールＣ1-4アルキル、アリール置換Ｃ1-4アルキル、（アリールＣ1-4
アルキル）−アリールＣ1-4アルキ
ル、又はビアリールＣ1-4アルキル（置換基はＣ1-3アルキル又はヒドロキシであ
り、アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）ピリル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソチアゾリル、
（８）イミダゾリル、
（９）ベンゾイミダゾリル、
（１０）テトラゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピリミジル、
（１３）キノリル、
（１４）イソキノリル、
（１５）ベンゾフリル、
（１６）イソベンゾフリル、
（１７）ベンゾチエニル、
（１８）ピラゾリル、
（１９）インドリル、
（２０）イソインドリル、
（２１）プリニル、
（２２）カルボキサゾリル、
（２３）イソキサゾリル、
（２４）チアゾリル、
（２５）オキサゾリル、
（２６）ベンゾチアゾリル、及び
（２７）ベンゾオキサゾリル、
並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキ
ルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル及
びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ置換された
項（１）〜（２７）に記載したようなアリールからなる群の中から選択される）
であり；
Ｒ3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシ
ウムのような医薬的に許容可能な対イオンであるＺ、
（ｃ）Ｃ1-10アルキル、
（ｄ）アリール又はアリールＣ1-3アルキル（アリール基は
（１）フェニル、及び
（２）カルボキシ、カルボキシＣ1-3アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1 -6
アルキルアミノカルボニル置換基で置換されたフェニル
からなる群の中から選択される）
であり；
ＡＡは、単結合又は式II：
（式中、Ｒf及びＲgは個々に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）メルカプトＣ1-6アルキル、
（ｄ）ヒドロキシＣ1-6アルキル、
（ｅ）カルボキシＣ1-6アルキル、
（ｆ）アミノ置換Ｃ2-6アルキル、
（ｇ）アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
（ｈ）モノ又はジＣ1-6アルキルアミノＣ2-6アルキル
（ｉ）グアニジノＣ2-6アルキル、
（ｊ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたフェニルＣ1-6アルキル、
（ｋ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたインドリルＣ1-6アルキル、
（ｌ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたイミダゾリルＣ2-6アルキル、
（ｍ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたピリジルＣ1-6アルキル、
（ｎ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたピリジルアミノＣ1-6アルキル、
（ｏ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたピリミジニルＣ1-6アルキル
の中から選択される）のアミノ酸であり；
Ｘは、
［式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ個々に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル、
（ｃ）アリール又はアリールＣ1-6アルキル（アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）ピリル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソチアゾリル、
（８）イミダゾリル、
（９）ベンゾイミダゾリル、
（１０）テトラゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピリミジル、
（１３）キノリル、
（１４）イソキノリル、
（１５）ベンゾフリル、
（１６）イソベンゾフリル、
（１７）ベンゾチエニル、
（１８）ピラゾリル、
（１９）インドリル、
（２０）イソインドリル、
（２１）プリニル、
（２２）カルバゾリル、
（２３）イソキサゾリル、
（２４）ベンゾチアゾリル、
（２５）ベンゾオキサゾリル、
（２６）チアゾリル、及び
（２７）オキサゾリル
並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｃ1-６アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキ
シルＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモ
ノ及びジ置換された項（１）〜（２７）に記載したようなアリール
からなる群の中から選択される）
からなる群の中から選択される］である。
本明細書においては、当業者に自明の通り、Ｒ1の（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）、
（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）の定義の項に記載したような不飽和環は、１
個、２個又はそれ以上の結合可能位置に二重結合が存在する環を包含する。同様
に、Ｒ1の（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）の定義の項に記載したよ
うなアリールＣ0-6アルキルという用語はアリール及びアリールＣ1-6アルキルを
意味する。同様に、（アリールＣ1-4アルキル−）アリールＣ1-4アルキルという
用語は、アリールがアリールＣ1-4アルキル−（例えば−ＣＨ2フェニル）置換さ
れたアリールＣ1-4アルキル基を意味する。
代替の態様では、本発明は、式Ｉ：
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を包含し、前記式中、
Ｙは−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）−、
Ｒ1は、水素、又はモノもしくはジ置換のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもし
くはＣ2-6アルケニル［ここで置換基は独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）カルボキシ；
（ｃ）アミノカルボニル；
（ｄ）Ｃ1-6アルコキシ；
（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル；
（ｆ） （１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）ピリル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソチアゾリル、
（８）イミダゾリル、
（９）ベンゾイミダゾリル、
（１０）テトラゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピリミジル、
（１３）キノリル、
（１４）イソキノリル、
（１５）ベンゾフリル、
（１６）イソベンゾフリル、
（１７）ベンゾチエニル、
（１８）ピラゾリル、
（１９）インドリル、
（２０）イソインドリル、
（２１）プリニル、
（２２）カルボキサゾリル、
（２３）イソキサゾリル、
（２４）チアゾリル、
（２５）オキサゾリル、
（２６）ベンゾチアゾリル、及び
（２７）ベンゾオキサゾリル
からなる群の中から選択され、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、
ハロミヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カル
ボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルカルボニルの中から選
択される置換基でモノ又はジ置換されてもよいアリール基；
（ｇ）アリールオキシ（アリール基は先に定義した通りである）；
（ｈ）アロイル（アリール基は先に定義した通りである）；
（ｉ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、先に定義
したようなアリールもしくはヘテロアリール及びモノ／ジ置換アリールもしくは
ヘテロアリール、又はヒドロキシ、ハロ及びアリールもしくはヘテロアリールの
中から選択される置換基で置換されたＣ1-6アルキルであるか、ＲaとＲbがこれ
らに結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ラクタム部分が５、６
、７又は８個の原子の環であり、１個のヘテロ原子を含むラクタム又はベンゾラ
クタム環を形成する）；
（ｊ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、先に定義したようなアリールもし
くはヘテロアリール及びモノ／ジ置換アリールもしくはヘテロアリール、又はヒ
ドロキシ、ハロ及びアリールの中から選択される置換基で置換されたＣ1-6アル
キルであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び炭素原子（２個）
と一緒になって、環式イミド部分が５、６、７又は８個の原子の環で、１個のヘ
テロ原子を含む環式イミド又はベンゾ縮合環式イミドを形成する）；
（ｋ）アミノ又はモノもしくはジ置換アミノ（置換基は独立して、Ｃ1-6アルキ
ル及び先に定義したようなアリール又はヘテロアリールの中から選択される）；
（ｌ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し
たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び酸素
原子と一緒になって、ウレタン環が５、６、７又は８個の原子を含み、２個のヘ
テロ原子を含む環式ウレタン又はベンゾ縮合環式ウレタンを形成する）；
（ｍ）
（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定
義したようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子（２
個）と一緒になって、５、６、７又は８個の原子と２個の窒素を含んでいる環式
尿素又はベンゾ縮合環式尿素を形成する）
；
（ｎ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し
たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び硫黄
原子と一緒になって、５、６、７又は８個の原子と前記ヘテロ原子を含んでいる
環式スルホンアミド又はベンゾ縮合環式スルホンアミド環を形成する）；
（ｏ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し
たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒に
なって、５、６、７又は８個の原子と前記窒素原子を含んでいる複素環又はベン
ゾ縮合複素環を形成する）；
（ｐ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義
したようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒
になって、５、６、７又は８個の原子と前記窒素原子を含んでいる複素環又はベ
ンゾ縮合複素環を形成する）
からなる群の中から選択される］であり；
Ｒ2は、アリールＣ1-4アルキル、アリール置換Ｃ1-4アルキル、（アリールＣ1-4
アルキル）アリールＣ1-4アルキル、又はビアリールＣ1-4アルキル（置換基はＣ1-3
アルキル又はヒドロキシであり、アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）ピリル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソチアゾリル、
（８）イミダゾリル、
（９）ベンゾイミダゾリル、
（１０）テトラゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピリミジル、
（１３）キノリル、
（１４）イソキノリル、
（１５）ベンゾフリル、
（１６）イソベンゾフリル、
（１７）ベンゾチエニル、
（１８）ピラゾリル、
（１９）インドリル、
（２０）イソインドリル、
（２１）プリニル、
（２２）カルボキサゾリル、
（２３）イソキサゾリル、
（２４）チアゾリル、
（２５）オキサゾリル、
（２６）ベンゾチアゾリル、及び
（２７）ベンゾオキサゾリル、
並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキ
ルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル及
びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ置換された
項（１）〜（２７）に記載したようなアリール
からなる群の中から選択される）であり；
Ｒ3は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）医薬的に許容可能な対イオンであるＺ、
（ｃ）Ｃ1-10アルキル、
（ｄ）アリール又はアリールＣ1-3アルキル（アリール基は
（１）フェニル、及び
（２）カルボキシ、カルボキシＣ1-3アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1 -6
アルキルアミノカルボニル置換基で置換されたフェニル
からなる群の中から選択される）
であり；
ＡＡは、単結合又は式II：
（式中、Ｒf及びＲgは個々に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、
（ｃ）メルカプトＣ1-6アルキル、
（ｄ）ヒドロキシＣ1-6アルキル、
（ｅ）カルボキシＣ1-6アルキル、
（ｆ）アミノ置換Ｃ2-６アルキル、
（ｇ）アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
（ｈ）モノ又はジＣ1-6アルキルアミノＣ2-6アルキル、
（ｉ）グアニジノＣ2-6アルキル、
（ｊ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたフェニルＣ1-6アルキル、
（ｋ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキ
ル又はＣ1-4アルキルオキシ置換基で置換されたインドリルＣ1-6アルキル、
（ｌ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたイミダゾリルＣ2-6アルキル、
（ｍ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたピリジルＣ1-6アルキル、
（ｎ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたピリジルアミノＣ1-6アルキル、
（ｏ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ
キシ置換基で置換されたピリミジニルＣ1-6アルキル
の中から選択される）のアミノ酸であり；
Ｘは、
［式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ個々に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-10アルキル、
（ｃ）アリール又はアリールＣ1-6アルキル（アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）ピリル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソチアゾリル、
（８）イミダゾリル、
（９）ベンゾイミダゾリル、
（１０）テトラゾリル、
（１１）ピラジニル、
（１２）ピリミジル、
（１３）キノリル、
（１４）イソキノリル、
（１５）ベンゾフリル、
（１６）イソベンゾフリル、
（１７）ベンゾチエニル、
（１８）ピラゾリル、
（１９）インドリル、
（２０）イソインドリル、
（２１）プリニル、
（２２）カルバゾリル、
（２３）イソキサゾリル、
（２４）ベンゾチアゾリル、
（２５）ベンゾオキサゾリル、
（２６）チアゾリル、及び
（２７）オキサゾリル
並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキ
ル及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ置換さ
れた項（１）〜（２７）に記載したようなアリール
からなる群の中から選択される）
からなる群の中から選択される］である。
当業者には自明の通り、ＲaとＲbが結合して形成される
Ｒ1の（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）及び（ｐ）の
環構造は、第１の実施態様で記載した構造と同一であり、この第１の実施態様で
記載した構造例は、代替の態様にも同様に適用される。
各実施態様の一例は、
Ｙが−ＣＨ2−又は−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）−であり，Ｒ1が置換Ｃ1-6アルキル
［ここで置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボキシ、
（ｃ） （１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）チエニル、
（４）イミダゾリル、
（５）ベンゾイミダゾリル、
（６）ピリミジル、
（７）ベンゾフリル、
（８）ベンゾチエニル、及び
（９）インドリル、
並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ア
ミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル及びＣ1-6アル
キルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ置換された項（１）〜（
９）に記載したようなアリール
からなる群の中から選択されるアリール、
（ｄ）
（式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、前記（ｃ）で定義したようなア
リール及びモノ／ジ置換アリール又はヒドロキシ、ハロ及びフェニルの中から選
択される置換基で置換されたＣ1-6アルキルであるか、ＲaとＲbが一緒になって
、前述したようなラクタム又はベンゾラクタム環を形成する）
からなる群の中から選択される］である化合物に関する。
この種の一例は、
Ｒ3が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｚ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）フェニル、置換フェニル（置換基はカルボキシ、カルボキシＣ1-3アル
キル、アミノカルボニルである）
である化合物である。
ＡＡがグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、２−ｔ−ブチ
ル−グリシン、ペニシリアミン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパ
ラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、ヒドロキシ−リシン、ホモヒスチ
ジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン
、メチオニン、オルニチン、ホモセリン又はシトルリンのようなアミノ酸である
化合物もこの種の化合物である。
あるいは、この種の化合物のアミノ酸ＡＡは
（式中、Ｒf及びＲgは個々に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-4アルキル、
（ｃ）メルカプトＣ1-3アルキル、
（ｄ）ヒドロキシＣ1-4アルキル、
（ｅ）カルボキシＣ1-4アルキル、
（ｆ）アミノＣ2-4アルキル、
（ｇ）アミノカルボニルＣ1-4アルキル、
（ｈ）モノ又はジＣ1-6アルキルアミノＣ2-4アルキル、
（ｉ）グアニジノＣ2-4アルキル、
（ｊ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-3アルキル置換基で置換され
たフェニルＣ1-4アルキル、
（ｋ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-3アルキル置換基で置換され
たインドリルＣ1-4アルキル、
（ｌ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4アルキル置換基で置換され
たイミダゾリルＣ2-6アルキルの中から選択される）で定義することができる。
一種の化合物は更に、
Ｘが、
［式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ個々に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は
（ｃ）アリールもしくはアリールＣ1-6アルキル（アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）チエニル、
（４）イミダゾリル、
（５）ベンズイミダゾリル、
（６）ピリミジル、
（７）ベンゾフリル、
（８）ベンゾチエニル、
（９）インドリル、及び
（１０）ピリジル
からなる群の中から選択される）
からなる群の中から選択される］で表される化合物として同定することができる
。
この種のより小さな一群は、
Ｙが−ＣＨ2−であり、
Ｒ1が水素、置換Ｃ1-4アルキル又は置換Ｃ2-4アルケニル（置換基は水素及びア
リールである）であり、
Ｒ2がアリールＣ1-4アルキル又はビアリールＣ1-4アルキ
ル（アリール基はフェニル、チエニル、ピリジル又はナフチルからなる群の中か
ら選択される）であり、
Ｒ3が（ａ）Ｈ又は
（ｂ）Ｚ
であり、
ＲfがＨであり、
Ｒgが（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は
（ｃ）グアニジノＣ1-6アルキル
であり、
Ｒ5がＨであり、
Ｒ6がアリール又はモノ置換アリール（アリールはフェニルであり、置換基はＣ1 -8
アルキル、ハロ及びヒドロキシの中から選択される）であり、
ＲbがＨである
化合物である。
本発明の化合物の例を以下に示す：
ａ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｂ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−フェニルアミド
）アミド：
ｃ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−（４−ピリジル
）アミド）アミド：
ｄ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸 １−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ｅ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミ
ド：
ｆ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−フ
ェニルアミド）
アミド：
ｇ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）グリ
シン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｈ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）グリシ
ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｉ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−（４−ピリジル）アミ
ド）アミド：
ｊ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−（２−ピリジルメチル）グリシ
ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｋ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−フェニルアミド）ア
ミド：
ｌ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニ
ル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−フェニルアラニ
ン，Ｎ−４−ピリジルアミド）アミド：
ｍ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
１−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブチル））−１，５−ペ
ンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｎ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
１−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル））−
１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｏ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロフェニル）、フェニル）エチル）−
４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド
）アミド：
ｐ）２（Ｒ）−（２−（４−（フェニル）フェニル）エチル）−４−メチル−１
，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｑ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）エチル）−４
−メチル−１，５−ペンタン二酸 １
−（Ｌ−ロイシン，フェニルアミド）アミド：
ｒ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−メチルフェニル）フェニル）エチル）−４−
メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，フェニルアミド）アミド
：
ｓ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）フェニル）エチル
）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｓ−ロイシンフェニルアミド）
アミド：
ｔ）２（Ｒ），４（Ｓ）−（２−（４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）フェ
ニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ
−フェニルアミド）アミド：
ｕ）２（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸
１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｖ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−エチルアミド）アミド：
ｗ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−イソプロピルアミド）アミド：
ｘ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１，
５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル−グリシン，Ｎ−（４−ピリジ
ル）アミド）アミド：
ｙ）２（Ｒ）−（３−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１，
３−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ｚ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘ
キシル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）ア
ミド：
ａａ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
ブチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）ア
ミド：
ａｂ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（３−メチルベンジル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フ
ェニルアミド）アミド：
ａｃ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ
−ロイシン，
Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ａｄ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−
ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ａｅ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ
−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ａｆ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）
アミド９−ピペリジンアミド：
ａｇ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−４−カル
ボキシ−１，９−ノナン二酸 １−
（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−フェニルアミド：
ａｈ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−ｔ−
ブチルアミド：
ａｉ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−ベンジルアミド：
ａｊ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−モルホリンアミド：
ａｋ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−（１（Ｒ）−フェニルエチル）アミド：
ａｌ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミド：
ａｍ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニル）アミド：
ａｎ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−（Ｎ’−メチルピペラジン）アミド，トリフルオロ酢酸塩：
ａｏ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア
ミド９−（３−ピリジル）アミド：
ａｐ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−４−カル
ボキシ−１，９−ノナン二酸 １−
（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｑ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−
ペンタン二酸 １−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシラミン，Ｎ
−フェニルアミド）アミド：
ａｒ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−
ペンタン二酸 １−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシラミンスル
ホン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
ａｓ）２−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−（４
−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシ
ン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｔ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−ベンゾイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロ
イシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｕ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−ピバロイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロ
イシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｖ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−フェニルスルホニルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−
（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｗ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−（Ｎ’−フェニルウレイド）一１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １
−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｘ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−フェニルオキシカルボニルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸
１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ａｙ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｌ−プロリルアミノ）−１−ブ
チル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミ
ド：
ａｚ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−シクロペンチルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ
−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ｂａ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１−ブチル）−１，５−ペンタン
二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ｂｂ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−
（４−シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ
−フェニルア
ミド）アミド。
本発明は更に、ストロメリシンの媒介する又はこれに関連する（前述したよう
な）障害又は疾病に羅患し、治療を必要としている患者（ヒト及び／又は酪農、
食肉もしくは毛皮産業で、もしくはペットとして飼育されている哺乳動物を含む
ものと定義する）を治療するための医薬組成物、並びに式Ｉのストロメリシン阻
害剤を活性成分として投与することからなる治療方法に関する。
同様に、本発明は更に、コラゲナーゼの媒介する又はこれに関連する（前述し
たような）障害又は疾病に羅患し、治療を必要としている患者を治療するための
医薬組成物、並びに式（Ｉ）のコラゲナーゼ阻害剤を活性成分として投与するこ
とからなる治療方法に関する。
同様に、本発明は更に、ゼラチナーゼの媒介する又はこれに関連する（前述し
たような）障害又は疾病に羅患し、治療を必要としている患者を治療するための
医薬組成物、並びに式（Ｉ）のゼラチナーゼ阻害剤を活性成分として投与するこ
とからなる治療方法に関する。
更には、本発明は、１９８９年１０月１８日公開のヨーロッパ特許第０ ３３
７ ５４９号に記載されているよう
なＰＭＮエラスターゼ阻害剤と式Ｉの化合物とを共に投与するための組成物、治
療及び方法を包含する。該特許は参考として本明細書に組み入れる。
本発明の化合物は、以下で総括的に説明し、その後の実施例の項で更に明確に
説明する手順を用いて製造することが好都合である。
図式１に示す阻害剤は以下の方法で製造することができる。まず、塩化オキサ
リルを用いてアリールアルキルカルボン酸を対応する酸塩化物に変換し、これを
用いてリチオ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンをアシル化する。次いで、
誘導されたイミドをＨｕｎｉｇ塩基の存在下、Ｃｌ3Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）でエノ
ール化し、ｔ−ブチルアクリレートでアルキル化する。次いで、キラル助剤を過
酸化水素リチウムで除去し、得られた酸エステルをリチウムジイソプロピルアミ
ドでエノール化し、アルキルハライドでアルキル化する。次いで、酸をアミンと
結合し、ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で脱保護すると所望の阻害剤が
得られる。
本発明の化合物は、ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼのような
メタロエンドプロテイナーゼに対し阻害活性を有する。酵素阻害アッセイについ
ては実施例で詳細に説明する。
阻害剤の濃度を変えて、基質Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−ＴｒｐＮＨ2のＡｌａ−Ｐｈｅでの酵素開裂の程度を蛍光測定する
（励起γ＝２８０ｎｍ；発光γ＝３４５ｎｍ）アッセイで、ストロメリ
シンによる加水分解を阻害する能力を実証することができる。式Ｉの代表的な化
合物がコラゲナーゼやゼラチナーゼの溶解を阻害する能力は、Ｍ．Ｓ．Ｓｔａｃ
ｋ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６４，４２７７（１９８９）の方法を用いて
決定することができる。このようなアッセイでは、蛍光を生ずる基質Ｄｎｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｄ−ＮＨ2を使用する。トリ
プトファン蛍光はジニトロフェニル基により効果的に消光されるが、コラゲナー
ゼ又はゼラチナーゼで加水分解されると、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ結合の開裂に伴い蛍光
が増加する。
本発明は更に、前述したようなストロメリシンに起因し得る障害又は疾病に羅
患した患者（ヒト及び／又は酪農、食肉もしくは毛皮産業で、もしくはペットと
して飼育されている哺乳動物を含む）の治療方法、特に式（Ｉ）で表される礎質
メタロエンドプロテイナーゼの阻害剤を活性成分として投与することからなる治
療方法に関する。
従って、とりわけ変形性関節症及び慢性関節リウマチの治療や、ある種の転移
性腫瘍細胞系で見られるようなこれらの礎質メタロエンドプロテイナーゼの過剰
発現により発生する疾病及び適応症で式（Ｉ）の化合物を使用すること
ができる。
慢性関節リウマチ、変形性関節症、及びある種の転移性腫瘍細胞系で見られる
ような礎質メタロエンドプロテイナーゼの過剰発現により発生する疾病や適応症
、又は礎質メタロエンドプロテイナーゼの媒介する他の疾病の治療では、式（Ｉ
）の化合物を、医薬的に許容可能な従来の無毒性担体、アジュバント及びベヒク
ルを含む１回服用量製剤として、経口、局所、非経口、吸込噴霧、又は直腸内投
与することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨内への注射又は注入の技術を包含する。本発明の化合物は、マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療の他
に、ヒトの治療に有効である。
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性
もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬質もしくは軟質カ
プセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤のような経口使用に適した形態であり得
る。経口用組成物は、医薬組成物の製造技術で周知の方法に従って製造すること
ができ、このような組成物は、医薬的に上品で味の良い製剤を提供するために甘
味剤、香
味剤、着色剤及び保存剤からなる群の中から選択される１種以上の添加剤を含ん
でいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な無毒性賦形剤と
混合した活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤（例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸
ナトリウム）；顆粒化／崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸）
；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア）及び滑沢剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤はコーティン
グしなくてもよいし、公知の技術でコーティングして、胃腸管での崩壊や吸収を
遅らせ、より長時間の持効作用を付与してもよい。例えば、グリセリルモノステ
アレート又はグリセリルジステアレートのような遅効性物質を使用してもよい。
錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，
２６５，８７４号に記載されている技術でコーティングして、放出の調整される
浸透性治療錠剤を製造してもよい。
経口用製剤は、活性成分を不活性固形希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム又はカオリン）と混合し
た硬質ゼラチンカプセル剤として提供してもよいし、活性成分を水又は油性媒質
（例えばピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合した軟質ゼラ
チンカプセル剤として提供してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含んで
いる。このような賦形剤は、懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）であり
、分散剤又は湿潤剤は天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオ
キシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又
はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカ
エチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸やヘキシトールに
由来する部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸やヘキシトール無水物に由来
する部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー
ト）であり得る。水性懸濁液は更に、１種以
上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以
上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又は
サッカリン）を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油も
しくはヤシ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることにより製
造することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えばみつろう、硬質パラフィン
又はセチルアルコール）を含んでいてもよい。前述したような甘味剤や香味剤を
添加して、味の良い経口製剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸
のような酸化防止剤を添加して保存することができる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤や顆粒剤は、分散又
は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な
分散又は湿潤剤や懸濁剤の例は前述の通りである。別の賦形剤（例えば甘味剤、
香味剤及び着色剤）が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は水中油滴型乳濁液の形態であってもよい。油性相は植物
油（例えばオリーブ油もしくはピーナツ油）、鉱油（例えば流動パラフィン）又
はこれらの混
合物であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム（例えばアラビアゴム又はトラガカン
トゴム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、脂肪酸やヘキシトール無
水物に由来するエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）
、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳化剤が更に、甘味剤や香味
剤を含んでいてもよい。
シロップ剤やエリキシル剤は、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリ
コール、ソルビトール又はスクロース）を加えて製造することができる。このよ
うな製剤は更に、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、水性又は油性滅菌懸濁液注射剤の形態であってもよい。この懸濁液は
、前述した適切な分散又は湿潤剤や懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調製す
ることができる。滅菌注射剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような非
経口投与で許容可能な無毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌溶液又は懸濁液注射剤であ
ってもよい。使用できる許容可能なベヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル溶
液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更には、滅菌
不揮発性油が一般に溶媒又は懸濁媒質として使用される。このために、任意の無
剌激不揮発性油（例えば合成モノ又はジグリセリド）が使用され得る。更には、
注射剤の製造ではオレイン酸のような脂肪酸が使用される。
式（Ｉ）の化合物は、坐剤の形態で直腸内投与してもよい。これらの組成物は
、常温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、従って直腸内で溶けて薬
剤を放出する適切な非剌激性賦形剤と薬剤とを混合して製造することができる。
このような材料はカカオ脂やポリエチレングリコールである。
局所製剤としては、式（Ｉ）の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、
溶液又は懸濁液等を使用する。（本明細書では局所製剤は洗口剤及び含そう剤を
含む。）
前述した病状の治療では、約０．０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の
用量が有用である（約２．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）。例えば約０．０１ｍｇ
〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日（約０．５ｍｇ〜約２．５ｇ−／患者／日）の化合
物を投与すれば、炎症を効果的に治療することができる。
１回服用量製剤を製造するために担体材料と合わせるこ
とができる活性成分の量は、治療を受ける患者や特定の投与方法によって異なる
。例えば、ヒトの経口投与に使用される製剤は、適量の担体材料と配合した０．
５ｍｇ〜５ｇの活性剤を含み得る。担体材料の量は、全組成物の約５〜約９５％
で変動し得る。１回服用量製剤は一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含
んでいる。
しかしながら、個々の患者の用量は、様々な要因、例えば使用する特定化合物
の活性、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄
頻度、薬剤併用及び加療中の特定疾病の重症度に依存する。
以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造を例示するものであって、それ自体が添
付のクレームに規定する発明を限定するものではない。
実施例１ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ ンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
４−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）ブタン酸：ニトロベンゼン中の塩化
アルミニウム溶液２４３ｍｌ（１．０Ｍ、２４３ミリモル）中のプロピルベンゼ
ン（１４．６
ｇ、１２１．４ミリモル）の溶液に無水琥珀酸（１２．１５ｇ、１２１．４ミリ
モル）を添加した。３時間後、２Ｎの塩酸で反応を停止し、エーテルで希釈し、
希塩酸で５回洗浄した。次いで有機層を希水酸化ナトリウムで３回抽出し、合わ
せた水性層をエーテルで３回洗浄した。次いで水性層を濃塩酸で酸性化し、エー
テルで２回抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過
し、真空下で濃縮して茶色のさらさらした固体を得た。この生成物を酢酸２５０
ｍｌに溶解し、〜１ｇのＰｅａｒｌｍａｎ触媒を添加した。混合物を１気圧の水
素下で１６時間激しく撹拌し、セライトのパッドを通してろ過し、真空下で濃縮
した。生成物をトルエンで希釈し、真空下で濃縮して残留する酢酸を除去して表
題化合物１９．３ｇを淡褐色の
工程Ｂ：
３−（４−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）ブタノイル）−４（Ｓ）−フ
ェニルメチル−２−オキサゾリジノン：４−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニ
ル）ブタン酸（１９．３ｇ）をジクロロメタンに溶解し、塩化オキサリル２５ｍ
ｌを添加した。ガス発生が停止後（〜３時間）、混合物を真空下で濃縮した。乾
燥ＴＨＦ２５０ｍｌ中の４（Ｓ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン（１
６．６ｇ）９３．６ミリモル）の溶液に−７８℃でブチルリチウム（６４．４ｍ
ｌ、１．６Ｍ、１０２．９９ミリモル）を添加した。５分後、ＴＨＦ中の酸塩化
物の溶液をカニューレを通して添加した。１５分後、反応物を酢酸エチルと２Ｎ
の塩酸とに分配し、層を分離した。有機層を２Ｎの塩酸で２回、希重炭酸ナトリ
ウムで３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮し
た。生成物をシリカゲルを通すヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶離精製する
フラッシュろ過によって淡黄色の油を得、それをヘキサン中の５％の酢酸エチル
に溶解レて結晶化した。混合物を濃縮し、ヘキサンから再結晶化して表題化合物
を無色の針状物（２０．８ｇ）として得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル：ジクロロメタン２００ｍｌ中の四塩化チタ
ンの溶液（４．８０ｍｌ、４３．８ミリモル）に０℃でチタンテトライソプロポ
キシド（４．２９ｍｌ、１４．４ミリモル）を添加した。５分後、Ｈｕｎｉｇ塩
基（１０．１３ｍｌ、５８．２ミリモル）を添加した。１５分後、ジクロロメタ
ン５０ｍｌ中の３−（４−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）ブタノイル）
−４（Ｓ）−フェニルメチル−２−オキサゾ
リジノン（２０．２５ｇ、５５．４ミリモル）の溶液をカニューレを通して添加
し、ジクロロメタン１０ｍｌで洗浄した。６０分後、新しく蒸留したアクリル酸
ｔ−ブチルを添加し、混合物を０℃で３時間、周囲温度で３時間撹拌した。混合
物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で５回、希重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。
次いで有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。粗な生
成物をシリカゲル上のＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）（５５ｘ４５０
ｍｍカラム、まずヘキサン中の５％の酢酸エチル、次にヘキサン中の１０％の酢
酸エチルで溶離）によって精製してＭｉｃｈａｅｌ付加物２３．９ｇを無色の
ＴＨＦ７５０ｍｌ及び水２５０ｍｌ中のＭｉｃｈａｅｌ付加物の溶液に３０％の
Ｈ2Ｏ2２７ｍｌ及び水酸化リチウム一水和物２．２３ｇを添加した。２時間後、
ＴＬＣによると出発材料は残っていなかった。反応を１ＭのＮａ2ＳＯ3３００ｍ
ｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3３００ｍｌで停止した。
ＴＨＦを真空下で除去し、混合物を２Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮し
た。生成物をシリカゲル上のＭＰＬＣ（５５×４５０ｍｍカラム、ヘキサン中の
２０％の酢酸エチル、次にヘキサン中の１％の酢酸及び２０％の酢酸エチルで溶
離）によって精製して表題化合物１４．５ｇを無色の油として得た。
工程Ｄ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：ＴＨＦ２０ｍｌ
中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、３．０１ミリモル）、Ｓ
−ロイシンフェニルアミド（６５２ｍｇ、３．１６ミリモル）及びヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（６１０ｍｇ、４．５１ミリモル）の０℃溶液に
、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（６３４ｍｇ、３．
３１ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度に徐々に加温し、一晩撹拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎの塩酸で３回、希重炭酸ナトリウムで３回洗
浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した
。生成物をシリカゲル上のＭＰＬＣ（３５×３５０ｍｍカラム、ヘキサン中の１
５％の酢酸エチルで溶離）によって精製してアミド１．３４ｇを無色の固体とし
て得た：
ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ＴＦＡ１０ｍｌを添加
した。２０分後、混合物を真空下で濃縮し、トルエンで希釈し、真空下で濃縮し
た。固体生成物をヘキサン中の〜３％のエーテルから再結晶化して表題化合物を
無色の固体として得た：
以下に追加の化合物は実施例１の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−フェニルアミド）アミ
ド；質量スペ
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−（４−ピリジル）アミ
ド）アミド：質量スペクトル：
実施例２ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ ンタン二酸１−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−メチルアミド）アミド
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−メチルアミド）アミド：ＤＭＦ２０ｍｌ
中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５
−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル（４０６ｍｇ、１．２１ミリモル）、塩
酸ω，ω−ビス−ＣＢＺＳ−アルギニンメチルアミド（６２８ｍｇ、１．２８ミ
リモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２４６ｍｇ、１．８２
ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（４２２μｌ、３．８４ミリモ
ル）の溶液に、０℃でエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）
（６３４ｍｇ、３．３１ミリモル）を添加した。混合物を徐々に周囲温度に加温
して一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎの塩酸で３回、希重炭酸
ナトリ
ウムで３回洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過して真空
下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のＭＰＬＣ（２２×３００ｍｍカラム、ヘ
キサン中の１０％の酢酸エチルで溶離）によって精製してアミド２３８ｍｇを無
色の固体として得た：
アミドをジクロロメタン１０ｍｌに溶解しＴＦＡ１０ｍｌを添加した。４０分後
、混合物を真空下で濃縮し、トルエンで希釈し、真空下で濃縮して無色の固体を
得た：
酸をメタノール２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ〜１００ｍｇを添加した
。混合物を１気圧の水素下で９０分間激しく撹拌し、ろ過し、真空下で濃縮して
表題化合物を無色の固体として得た：
実施例３ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル −１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ５ｍｌ中のリチウムジ
イソプロピルアミド（２．２３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ１ｍｌ及びＨＭＰＡ
０．５ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル
）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル（３５５ｍｇ、１．０６ミリ
モル）
の溶液を−７８℃で添加した。３０分後、−７８℃でヨウ化メチル（３３０μｌ
、５．３ミリモル）を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応を過剰な２Ｎの塩
酸で停止し、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を２Ｎの塩酸で３回洗浄し
、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物をジアステ
レオマーの３：１混合物と
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−ベンジルエステル：塩化メ
チレン（１０ｍｌ）中の工程Ａからの２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピ
ル）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエ
ステルの溶液にベンジルアルコール（１４８μｌ、１．４３ミリモル）を添加し
、次に４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０６ミリモル）及びＥＤ
Ｃ（３１２ｍｇ、１．６３ミリモル）を
添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し
て蒸発した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサ
ン中の３％のジエチルエーテルを使用して精製して表題化合物をジアステレオマ
ーの約３：１混合物として得、それをＨＰＬＣ（４０×３００ｍｍ）６ミクロン
のＮｏｖａ−Ｐａｋシリカラジカル圧縮カラムを使用し、ヘキサン中のジエチル
エーテル２→５％の勾配で４５分かけて７５ｍｌ／分の流速で溶離するＷａｔｅ
ｒｓ Ｄｅｌｔａ−Ｐｒｅｐ ４０００装置）によって分離した。低移動の純粋
なジアステレオマーを含む画分をあわせ、蒸発して表題化合物９８ｍｇをＣ−４
位における単一の異性体として得た。工程Ｃ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル：メタノール（４ｍｌ）中の２
（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル−
１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１
−ベンジルエステル（９７．８ｍｇ、０．２２３ミリモル）の溶液を１気圧の水
素ガス下で２０％の炭素担持水酸化パラジウム（２３ｍｇ）の存在下で９０分間
撹拌した。触媒をセライトを通してろ別し、メタノールで洗浄した。合わせたろ
液及び洗浄液を蒸発し、真空下で脱水して表題化合物の単一の異性体７６．９ｍ
ｇを無色の油として得た。工程Ｄ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェ
ニルアミド）アミド：ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−
プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブ
チルエステル（７６．９ｍｇ、０．２２１ミリモル）の溶液にヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）（４５ｍｇ、０．３３３ミリモル）及びロイシンフェ
ニルアミド（４７．７ｍｇ、０．２３１ミリモル）を添加した。混合物を氷浴で
冷却し、１５分後にＥＤＣ（４６．５ｍｇ、０．２４３ミリモル）を添加した。
反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いでジエチルエーテルで希釈し、
水、Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）して蒸発した。生成物をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中の１５％の酢酸エチルで
溶離精製して表題アミド９３．１ｍｇをＣ−４における単一のジアステレオマー
として得た。工程Ｅ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：氷
浴で冷却した塩化メチレン（２ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プ
ロピル）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチ
ルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（９２ｍｇ）の溶
液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、室温に加温した。数時間後、Ｔ
ＬＣ（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）によれば出発化合物は完全に消滅して
いた。混合物を蒸発し、トルエンで数回共蒸発し、次いで真空下で乾燥して表題
化合物をＣ−４における単一のジアステレオマーとして得た：質量スペクトル：
以下の追加の化合物を実施例３の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−フェニル
アミド）アミド：質量スペクトル：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（２（Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）グリシン，
Ｎ−フェニルアミド）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（２
（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）グリシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：質量
スペクトル：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−（４−ピリジル）アミド）ア
ミド：質量ス
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（２（Ｓ）−（２−ピリジルメチル）グリシン，Ｎ
−フェニルアミド）アミド：質量スペクトル：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）
エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−フェ
ニルアミド）アミド：質量スペクト
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メチル
−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−４−ピリジルアミド
）アミド：質量スペクトル：
実施例４ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１− （４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブチル））−１，５−ペンタ ン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−１−ブロモ−２−ブテン：１０
０ｍｌ中のオキソイソインドリン（１．２８ｇ、９．６１ミリモル）及び１，４
−ジブロモ−２−ブテン（２０．６ｇ、９６．１ミリモル）の溶液に水素化ナト
リウム（３４５ｍｇ、１２．０ミリモル）及び触媒量の１８−クラウン−６を添
加した。２時間後、混合物をエーテルで希釈し、希重硫酸ナトリウムで３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物をエーテ
ルでシリカゲルに予備吸着させ、濃縮乾固した。自由流動するゲルをシリカゲル
の短いカラムの頂上
に入れ、まずヘキサン中の５％の酢酸エチルで溶離して過剰ジブロモブテンを除
去し、次いでヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶離しで生成物を得た。この生
成物を更にシリカゲル上のＭＰＬＣ（３５×３５０ｍｍカラム、ヘキサン中の３
０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して表題化合物１．３９ｇを無色の油と
して得、それを静置すると
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−
（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル））−１，
５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルア
ミド）アミド：ＴＨＦ１０ｍｌ中のリチウムジイソプロピルアミド（１０．４７
ミリモル）の溶液にＴＨＦ２．５ｍｌ及びＨＭＰＡ２．５ｍｌ中の２（Ｒ）−（
２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペンタン二酸５
−ｔ−ブチルエステル（１．５９ｇ、４．７６ミリモル）の溶液を−７８℃で添
加した。３０分後、−７８℃で４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−
１−ブロモ−２−ブテン（１．３９ｇ、５．２４ミリモル）の溶液を添加し、混
合物を３時間撹拌した。反応を酢酸：ＴＨＦ１：１で停止させ、酢酸エチルで希
釈し、希塩酸で５回洗浄した。混合物を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で
濃縮して淡褐色の油を得た。混合物をシリカゲル上
のＭＰＬＣ（４５×３５０ｍｍカラム、ジクロロメタンからジクロロメタン中の
２％のギ酸及び８％のメタノールの勾配で溶離）によって精製して淡黄色の油を
得た。次いで混合物をヘキサン：エーテル３：１で希釈し、重炭酸ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、７０×１００ｍｍのシリカゲルのパッド
に吸着させた。ゲルをヘキサン中の酢酸エチル１：１（洗液廃棄）で洗浄し、ト
ルエン中の１％の酢酸及び１０％のメタノールで溶離した。この混合物を真空下
で濃縮してアルキル化生成物を淡黄色のガラスとして得た。この酸、Ｌ−ロイシ
ンフェニルアミド（１．４７ｇ、７．１４ミリモル）及びＨＯＢｔ（１．２９ｇ
、９．５２ミリモル）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、−０℃に冷却した。ＥＤＣ（
１．３７ｇ、７．１４ミリモル）を添加し、０℃で３０分、周囲温度で２時間後
、混合物を酢酸エチルで希釈して希塩酸で３回、希重炭酸ナトリウムで３回洗浄
した。混合物を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。生成物
をシリカゲル上のＭＰＬＣ（４５×３５０ｍｍカラム、ヘキサン中の酢酸エチル
１：１で溶離）によって精製してジアステレオマーの１：１混合物を得、それを
ＭＰＬＣ（２つのＭｅｒｃｋ Ｌｏｂ
ａｒ−Ｂカラム、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離）によって分離し、表
題化合物４３２ｍｇを無色の泡状物として得た：ジアステレオマーＡ：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−
（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブチル））−１，５−ペンタ
ン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：５ｍｌの酢酸エチル
中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
１−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル））−
１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニ
ルアミド）アミド（ジアステレオマーＡ）の溶液に触媒Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを添
加した。１気圧の水素下で１５分後、混合物をろ過し、真空下で濃縮して無色の
固体を得た：
上記の手順をジアステレオマーＢに対して繰り返し、無色
次いでジアステレオマーＡをジクロロメタンに溶解し、等量のＴＦＡを添加した
。３０分後、混合物を真空下で濃縮し、トルエンで希釈し、真空下で濃縮して表
題化合物を無色の固体として得た：
上記の手順をジアステレオマーＢに対して実施し、表題化合物を無色の固体とし
て得た：
実施例５ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１− （４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル））−１， ５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−
（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル））−１，
５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：ジクロロ
メタン中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−
４−（１−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル
））−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−
フェニルアミド）アミド（ジアステレオマーＡ）の溶液に等容のＴＦＡを添加し
た。６０分後、混合物を真空下で濃縮し、トルエンで希釈し、真空下で濃縮して
表題化合物を無色の固体として得た：
上記手順を２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−
４−（１−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル
））−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｓ−ロイシン，フェ
ニルアミド）アミド（ジアステレオマーＢ）に対して繰り返して表題化合物を無
色の固体として得た：
実施例６ ２（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンダン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（ヨード）フェニル）エチル）−
４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フ
ェニルアミド）アミド：ＴＨＦ５ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（ヨード）フ
ェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル［アリー
ルを４−ヨードフェニルにＲ1をＣＨ3として図式Ａに略述し、実施例１に詳細に
記載した方法によって製造］（８７５ｍｇ、２．０２ミリモル）、ロイシンフェ
ニルアミド（５０１ｍｇ、２．４３ミリモル）及びヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３２８ｍｇ、２．４３ミリモル）の溶液に、２５℃でエチルジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（７７６ｍｇ、４．０５ミリモル）を添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。次いで有機層を
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上
のＭＰＬＣ（４０×３５０ｍｍカラム、ヘキサン中の１５％の酢酸エチルで溶離
）によって精製して無色の固体としてアミド９００ｍｇ（〜２：１のジアステレ
オマーの混合物）を得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニル
アミド）アミド：トルエン２ｍｌ及びエタノール１ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（
４−（ヨード）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ
−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（１００ｍｇ、０．
１６ミリモル）、２．０Ｍの炭酸ナトリウム（２０６μｌ）０．４１ミリモル）
及び４−フルオロベンゼンボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、
２５℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、
０．００８ミリモル）を添加した。混合物を９５℃で６時間撹拌した。室温に冷
却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌで５回洗浄した。次いで
有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。生成物をシ
リカゲル上のＭＰＬＣ（２１×３００ｍｍカラム、ヘキサン中の１５％の酢酸エ
チルで溶離）によって精製して無色の固体として〜４０ｍｇのビアリール（ジア
ステレオマーの〜２：１混合物）を得た。工程Ｃ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
：１ｍｌの塩化メチレン中の２（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロフェニル）
フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（
Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（〜４０ｍｇ）の溶液に、０℃でト
リフルオロ酢酸〜０．５ｍｌを添加した。混合物を室温に加温し、６時間撹拌し
た。混合物をトルエンで希釈し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のＭ
ＰＬＣ（２１×１００ｍｍカラム、塩化メチレン中０から５％（メタノール中５
％酢酸）の勾配で溶離）によって精製して無色の固体として酸３５ｍｇ（ジアス
テレオマーの〜２：１混合物）
以下の追加の化合物は、実施例６の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（フェニル）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５
−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）エチル）−４−メ
チル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシンフェニルアミド）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−メチルフェニル）フェニル）エチル）−４−メチ
ル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシンフェニルアミド）アミド：
実施例７ ２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）フェニル）エチル）− ４−メチルペンタン二酸１−（Ｓ−ロイシンフェニルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチニル）フェニル）エチル）
−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−
フェニルアミド）アミド：ＤＭＦ１ｍｌ及びジイソプロピルアミン１ｍｌ中の２
（Ｒ）−（２−（４−（ヨード）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペ
ンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド［
アリールを４−ヨードフェニルにＲ1をＣＨ3として図式Ａに略述し、実施例６に
詳細に記載した方法によって製造］（１０４ｍｇ、０．１７ミリモル）、ヨウ化
銅（Ｉ）（２ｍｇ）及び３−ブチン−１−オール（１９μｌ、０．２６ミリモル
）の溶液に、２５℃で酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（
７ｍｇ、０．００９ミリモル）を添加
した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣ
ｌで５回、水及び飽和塩化ナトリウムでそれぞれ１回洗浄した。次いで有機層を
硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のＭＰ
ＬＣ（２１×３００ｍｍカラム、ヘキサン中の３５％の酢酸エチルで溶離）によ
って精製して黄褐色の固体としてアルキン８５ｍｇ（ジアステレオマーの〜２：
１混合物）を得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）フェニル）エチル）−
４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フ
ェニルアミド）アミド：ＭｅＯＨ１ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒド
ロキシ−ｎ−ブチニル）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二
酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（８５ｍｇ
）及び１０％の炭素担持パラジウム（１０ｍｇ）の溶液に、２５℃で水素ガスを
気球圧によって添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０．４５ミク
ロンのナイロンフィルターを通してＥｔＯＡｃとろ過して触媒を除去し、次い
で真空下で濃縮して無色の油としてアルカン９５ｍｇ（〜２：１のジアステレオ
マーの混合物）を得た。工程Ｃ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）フェニル）エチル）−
４−メチル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）
アミド：塩化メチレン２ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ
−ブチル）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブ
チル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（９５ｍｇ）の溶液に、
０℃でトリフルオロ酢酸〜０．５ｍｌを添加した。混合物を室温に加温し、６時
間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲ
ル上のＭＰＬＣ（２１×１００ｍｍカラム、塩化メチレン中０から５％（メタノ
ール中５％の酢酸）の勾配で溶離）によって精製して無色の固体として生成物７
５ｍｇ（ジアステレオマーの〜２
以下の追加の化合物は、実施例７の方法によって製造した。
２（Ｒ），４（Ｓ）−（２−（４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）フェニル
）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェ
ニルアミド）アミド：
実施例８ ２（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸１−（ Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ
−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−
フェニルアミド）アミド：３滴の酢酸を添加したＭｅＯＨ１ｍｌ中の２（Ｒ）−
（２−（４−（ヨード）フェニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二
酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（１００ｍ
ｇ、０．１６ミリモル）及び２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2の溶液に、２５℃
で水素ガスを気球圧によって添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。触媒を除
去するために混合物をシリカゲルを詰めた６０ｍｌのフリットろ過器を通してＥ
ｔＯＡｃとろ過して、次いで真空下で濃縮してエステル〜５０ｍｇを黄色がかっ
た油として得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸１−（
Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：塩化メチレン１ｍｌ中の２（Ｒ）
−（２−フェニルエチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル
１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（〜５０ｍｇ）の溶液に、０
℃でトリフルオロ酢酸〜０．５ｍｌを添加した。混合物を室温に加温し１６時間
撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル
上のＭＰＬＣ（２１×１００ｍｍカラム、
塩化メチレン中０から５％（メタノール中５％の酢酸）の勾配で溶離）によって
精製して無色の固体として酸４５ｍｇ（ジアステレオマーの〜２：１混合物）を
得た：
実施例９ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ ンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−エチルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）ペンタン二酸
１−（Ｌ−ロイシン）アミド：塩化メチレン１５ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４
−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブ
チルエステル（０．６７ｇ、２．０ミリモル）、Ｓ−ロイシンベンジルエステル
（８６５ｍｇ、２．２ミリモル）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ
）（４０５ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、０℃でエチルジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（７６５ｍｇ、４．０ミリモル）を添加した。混
合物を室温に徐々に加温し一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン１０ｍｌで希釈
し、水で２回、希重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。次いで有機層を合わせ、硫
酸マグネシウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上
のＭＰＬＣ（３５×３５０ｍｍカラム、ヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶離
）によって精製してアミドベンジルエステル
１．１６ｇを無色の油として得た：
ｔ−ブチルベンジルエステルをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、１０％の炭素
担持パラジウム５５ｍｇを添加し、フラスコに撹拌棒、ゴム隔壁及び水素を詰め
た気球を取り付けた。２時間後、混合物をろ過し、セライトのパッドを通してメ
タノールでゆすぎ、真空下で濃縮して表題化合物を無色の濃い油として得た：
工程Ｂ
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−エチルアミド）アミド：塩化メチレン５ｍ
ｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，
５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシン）アミド（０．１００ｇ、
０．２２ミリモル）、塩酸エチルアミン（３０ｍｇ、０．４５ミリモル）及びヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４５ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶
液に、０℃でエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（８５ｍ
ｇ、０．４５ミリモル）を添加した。混合物を徐々に周囲温度に加温し、一晩撹
拌した。混合物を塩化メチレン５ｍｌで希釈し、２Ｎの塩酸水２ｍｌで２回と希
重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し
、ろ過して真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のＭＰＬＣ（１５×３５０
ｍｍカラム、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで
溶離）によって精製してエチルアミド７００ｍｇを無色の固体として得た：
以下の追加の化合物を実施例９の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−イソプロピルアミド）アミド：
実施例１０ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１，５− ペンタン二酸１−（２−（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシン，Ｎ−（４−ピリジル）ア ミド）アミド 工程Ａ
：
５−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）ペンタン酸：０℃に冷却した塩化メ
チレン２００ｍｌ中のプロピルベンゼン（２４．０ｇ、２００ミリモル）の溶液
に、４−クロロホルミル酪酸エチルエステル（３３．０ｇ、１８６ミリモル）を
添加した。塩化アルミニウム（２９．４ｇ、２２０ミリモル）を３０分かけて少
量ずつ添加した（１５℃±５）。１時間室温に加温し、次いで３時間穏やかに還
流した。反応を２Ｎの塩酸で停止し、エーテルで希釈して希塩酸で５回洗浄した
。次いで有機層を希水酸化ナトリウムで３回抽出し、合わせた水性層をエーテル
で３回洗浄した。次いで水性層を濃塩酸で酸性化し、エーテルで２回抽出した。
合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し
、真空下で濃縮して粘性な油１２．３ｇを得、それをシリカゲル（ヘキサン／酢
酸エチル８７／１３）上でクロマトグラフィーにかけて純粋な生成物１０．３ｇ
を得た。生成物（７ｇ、２７ミリモル）を酢
酸５０ｍｌに溶解し、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒〜２５０ｍｇを添加した。混合物を
１気圧の水素下で１６時間激しく撹拌し、セライトのパッドを通してろ過して真
空下で濃縮した。生成物をトルエンで希釈し、真空下で濃縮し、残存する酢酸を
除去すると、表題化合物のエチルエステル５．８ｇが油として得られた：
エチルエステルを３当量の水酸化カリウムと撹拌することによってエタノール／
水 ３／１中で加水分解し、２４時間かけてケン化した。溶液を濃ＨＣｌで酸性
化し、溶剤を減圧下で除去した。反応混合物を水に再び溶解し、生成物をエーテ
ルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ4上で脱水してろ過し、溶剤を減圧下で除
去して生成物４．９ｇを得た。
実施例１に記載の方法を使用して、５−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル
）−１−ペンタン酸を２（Ｒ）−（３−（４−（１−プロピル）フェニル）プロ
ピル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステルに変換した。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（３−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１，５−
ペンタン二酸１−（（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−（４−ピリジル）
アミド）アミド：ジクロロメタン８００μｌ中の２（Ｒ）−（３−（４−（１−
プロピル）フェニル）プロピル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステ
ル（５１ｍｇ、０．１４５ミリモル）、２（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシン−（４−
ピリジル）アミド（２５ｍｇ、０．１２ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（
ＮＭＭ）（４０μｌ，０．８６ミリモル）の溶液に、０℃でエチルジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（４６ｍｇ、０．
２４ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度に徐々に加温し、一晩撹拌した。
混合物をジクロロメタンで希釈し、希重炭酸ナトリウムで１回洗浄した。次いで
有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。生成物をシ
リカゲル上のＭＰＬＣ（８×３００ｍｍカラム、ヘキサン中の８０％の酢酸エチ
ルで溶離）によって精製してアミド酸５−ｔ−ブチルエステル７０ｍｇを無色の
油と
ｔ−ブチルエステルはトリフルオロ酢酸中で加水分解し、酸を減圧下でトルエン
と共沸混合物として除去した。
以下の追加の化合物は実施例１０の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（３−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１，３−
ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
実施例１１ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘキシ ル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
６−ヨード−１−ヘキセン：アセトン（５０ｍｌ）中のヨウ化ナトリウム（５５
．００ｇ、３６７ミリモル）の懸濁液を撹袢しながら６−ブロモ−１−ヘキセン
（１６．５ｍｌ）２０．１ｇ、１２３ミリモル）を３０分かけて滴下添加した。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３時間還流加熱した。室温に冷却後、混
合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機層を１Ｎの重亜硫酸ナトリウム水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和塩
化ナトリウム水（４０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で脱水後、大部分の
エーテルは大気圧で蒸留した。残留物質を減圧で蒸留して表題化合物２１．８ｇ
（収率８４％）を透明な液体として得た。沸点７２〜７
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（５−
ヘキセン−１−イル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブ
チルエステル：ＴＨＦ（２．４ｍｌ）を約−２０℃に冷却し、１．５Ｍのリチウ
ムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン溶液（１
．５２ｍｌ、２．３ミリモル）を添加した。溶液を−７０℃に冷却し、２（Ｒ）
−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペンタン二
酸５−ｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ、１．００ミリモル）をＴＨＦ（０．３
０ｍｌ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノン（０．５０ｍｌ）の溶液として添加した。
ＴＨＦ（０．３０ｍｌ）を追加して針状晶をすすいだ。溶液を−７０℃で１時間
撹拌した後、６−ヨード−１−ヘキセン（０．７１ｍｌ、１．０５ｇ、５．００
ミリモル）を添加した。−７０℃で３．７５時間の後、混合物を２０分かけて室
温に加温した後、０．５Ｎの塩酸水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチ
ルで２回（５０ｍｌと１５ｍｌ）抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水（２
０ｍｌ）で続けて抽出し、脱水（硫酸ナトリウム）し、デカントし、蒸発して粗
な２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（５
−ヘキセン−１−イル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル６４８
ｍｇを得た。
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中の粗なカルボン酸、ベンジルアルコール（０
．２１０ｍｌ、２１９ｍｇ、２．０３ミリモル）及び４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン（２４ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液を室温で撹拌しながら１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（２７０ｍｇ、１．３１ミリモル）を添加し、す
すぎ用のジクロロメタン（０．５ｍｌ）を追加してすすいだ。１時間後、水数滴
をヘキサン（５ｍｌ）とともに添加した。１０分後、混合物をろ過
し、沈殿物をヘキサン（５ｍｌ）で洗浄した。ろ液をヘキサン（３０ｍｌ）で希
釈し、２Ｎの塩酸水（１５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（１５ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水
し、ろ過し、蒸発して黄色の油６０６ｍｇを得た。ヘキサン中の４％のエーテル
で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって極性の
大きなジアステレオマーである、２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）
フェニル）エチル）−４−（５−ヘキセン−１−イル）−１，５−ペンタン二酸
１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル３１７ｍｇ（アルキル化及びエス
テル化を通じての収率６３％）を無色の油として得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘキシ
ル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フ
ェニルアミド）アミド：前記工程からの２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロ
ピル）フェニル）エチル）−４−（５−ヘキセン−１−イル）−１，５−ペンタ
ン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．４１４
ミリモル）を、水素を詰めた気球に結合している丸底フラスコ中の２０％の炭素
担持水酸化パラジウム（５７ｍｇ）を含む９５％のエタノール（１４ｍｌ）中で
撹拌した。３．５時間後、フラスコを窒素でパージし、中身を０．４５ミクロン
の膜を通してろ過した。ろ液を蒸発し、２（Ｒ）−（２
−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘキシル−１，５−ペ
ンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１５９ｍｇを無色の油として得た（収率９２
％）。
ＤＭＦ（２．８ｍｌ）中の粗なカルボン酸（１５９ｍｇ、０．３８ミリモル）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７ｍｇ、０．５０ミリモル）及
びＬ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド（９０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を
氷浴で冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（８６ｍｇ、０，４５ミリモル）を添加した。混合物を０℃で２．５時間
撹拌し、更に２．５時間かけて室温に徐々に加温した。混合物を酢酸エチル（３
５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（２×３０ｍｌ）及び飽和塩化ナト
リウム水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で続け
て抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、デカントし蒸発して
白い泡状物２３１ｍｇを得た。シリカゲル（１１ｇ）上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって、１０％の酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍｌ）及び１
５％の酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍｌ）で溶離して、２（Ｒ）−（２−（４
−（１−ｎ−プロピル）フェ
ニル）エチル）−４−ヘキシル−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル
１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド１６５ｍｇ（収率７１％）を
無色のフィル
工程Ｄ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘキシ
ル−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
トリフルオロ酢酸（２．４ｍｌ）を、ジクロロメタン（２．４ｍｌ）中の２（Ｒ
）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘキシル−１
，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニル
アミド）アミド（１６１ｍｇ、０．２７ミリモル）の０℃溶液に添加した。溶液
を０℃で３時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。トルエンを添加し、溶液を
蒸発した。これを更に２回トルエンを追加して繰り返した。残留物をメタノール
に溶解し、０．４５ミクロンの膜を通してろ過した。ろ液を蒸発して表題化合物
１２８ｍｇ（収率８８％）をオフホ
以下の追加の化合物を実施例１１の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ブチル
−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（３−
メチルベンジル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルア
ミド）アミド（ジアステレオマーの６２：３８混合物）：
実施例１２ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− （２−ベンゾイミダゾリル）ブチル） −１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド，ト リフルオロ酢酸塩
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエステル：アセトニト
リル（７．６ｍｌ）及び水（１１．４ｍｌ）を、四塩化炭素（７．６ｍｌ）中の
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（５−
ヘキセン−１−イル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブ
チルエステル［実施例１１から］（１．９０ｇ）３．７５ミリモル）の溶液に添
加した。過ヨウ素酸ナトリウム（１．８３ｇ、８．５５ミリモル）を三塩化ルテ
ニウム水和物（１８ｍｇ、０．０８７ミリモル）とともに添加し、混合物を窒素
下で室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ
）とに分配した。水性層をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過しで蒸発した。残留物をエー
テルに溶解し、セライトを通してろ過した。ろ液を蒸発して暗色の油２．０１ｇ
を得た。ヘキサンに充填したシリカゲル（１５０ｇ）上で、１０％の酢酸エチル
／
ヘキサン（２１）で溶離した後１０％の酢酸エチル／ヘキサン中の１％の酢酸（
２１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによらて２（Ｒ）−（２
−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエステル１．４７ｇ（収率７４％）を
無色の油として得た：
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエ
ステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（１３６ｍｇ、０．８９ミリモル）及び塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１４６ｍｇ、０．７６ミ
リモル）を、ＤＭＦ（４．６ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロ
ピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ノナン二酸１−ベ
ンジルエステル（３３４ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液に添加した。１．５時
間後、ｏ−フェニレンジアミン（８６ｍｇ、０．８０ミリモル）を添加した。更
に４時間後、混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
水（２×７５ｍｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム水（２×７５ｍｌ）で洗浄した
。水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で続けて抽出した。合わせた有機抽出物を脱
水し（硫酸ナトリウム）、
デカントし、蒸発して茶色の油を得、それを酢酸（２２．６ｍｌ）に溶解した。
酢酸溶液を２．５時間で６０℃に加熱し、室温に冷却して蒸発した。残留物を酢
酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｍｌ）及び飽和
塩化ナトリウム水（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、デカント
し、蒸発して粗な２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチ
ル）−４−（４−（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）ペンタン二酸１−ベンジ
ルエステル５−ｔ−ブチルエステル３３４ｍｇをオレンジ色の油として得た。
粗な生成物の一部（１００ｍｇ）を９５％のエタノール（７．０ｍｌ）に溶解
し、水素を詰めた気球に結合している丸底フラスコ中の２０％の水酸化パラジウ
ム／炭素（２９．９ｍｇ）と撹拌した。４０分後、フラスコを窒素でパージし、
混合物を０．４５ミクロンの膜を通してろ過した。ろ液を蒸発して粗な２（Ｒ）
−２−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２
−ベンゾイミダゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステ
ル８８ｍｇを淡黄色の残留物として得た。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３２ｍｇ、
０．２１ミリモル）及びＬ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド（３８ｍｇ、０．１
８ミリモル）を、ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の前記工程からの粗な水素添加生成物
（８０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、塩酸１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３６ｍｇ、０．１９ミリモル）
を添加した。混合物を０℃で２．５時間、室温で２．５時間撹拌した後、酢酸エ
チル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（２×１５ｍｌ）及び飽和
塩化ナトリウム水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１５ｍｌ
）で続けて抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、デカントし
、蒸発して淡黄色の残留物１１６ｍｇを得た。ジクロロメタンに充填したシリカ
ゲル（１７ｇ）上で、２０→４０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製された物質５８ｍｇを
得た。再び、ヘキサンに充填したシリカゲル（９ｇ）上で、４０％の酢酸エチル
／ヘキザン（４００ｍｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
４−（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）
ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド
）アミド４１ｍｇ（３工程を通じて収
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシ
ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド，トリフルオロ酢酸塩：ジクロロメタン（０．
３ｍｌ）中の２（Ｒ）−２−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチ
ル）−４−（４−（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）ペンタン二酸５−ｔ−ブ
チルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（２０ｍｇ、０
．０２９ミリモル）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を添加した
。溶液を０℃で２．７５時間、その後室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し
、溶液を蒸発した。トルエンの添加及び蒸発を更に２回繰り返した。残留物を酢
酸エチルに溶解し、０．４５ミクロンの膜を通してろ過し、蒸発して表題化合物
１６ｍｇ（収率７３％）を無色のフィルムとして得た：
実施例１３ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− （２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン ，Ｎ−フェニルアミド）アミド，トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステ
ル５−ｔ−ブチルエステル：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍ
ｇ）０．１５ミリモル）及び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）を、ＤＭＦ（０．８ｍｌ）
中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエステル［実施例
１２から］（５０ｍｇ、０．０９５ミリモル）の溶液に添加した。２時間後、ｏ
−アミノチオフェノール（０．０１３ｍｌ、０．０１５ｍｇ、０．１２ミリモル
）を添加した。更に４時間後、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム水（２×１５ｍｌ）、その後飽和塩化ナトリウム水（２×１５
ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１０
ｍｌ）で続けて抽出した。合わせた有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）、デカ
ントし、蒸発して黄色の物質６３ｍｇを得、それを酢酸（４．０ｍｌ）に溶解し
た。酢酸溶液を１４０℃の油浴中で４時間加熱し、室温に冷却し蒸発した。残留
物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水（２０ｍｌ）及
び飽和塩化ナトリウム水（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）、デカ
ントし、蒸発した。５％の酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）及び１０％の酢
酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）で溶離するシリカゲル（７．５ｇ）上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プ
ロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−
１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル２０ｍｇ（
収率３
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエス
テル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：２（Ｒ）−（２−（４
−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾチアゾリ
ル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエス
テル（３３ｍｇ、０．０５４ミリモル）を９５％のエタノール（２．２ｍｌ）に
溶解し、水素を詰めた気球に結合した
丸底フラスコ中で２０％の水酸化パラジウム／炭素（１６ｍｇ）と撹拌した。２
０％の水酸化パラジウム／炭素（１６ｍｇ、１６ｍｇ及び１７ｍｇ）を反応開始
３時間後、５．５時間後及び８時間後に追加した。合計３１時間後、反応混合物
を０．４５ミクロンの膜を通してろ過し、ろ液を蒸発した。残留物を９５％のエ
タノール（１．６ｍｌ）に再び溶解し、２０％の水酸化パラジウム／炭素（２３
ｍｇ）と一晩水素添加を実施した。翌日、新しい触媒（２４ｍｇ）を追加し、８
時間後に更に１３ｍｇを追加した。２時間後、混合物を０．４５ミクロンの膜を
通してろ過し、触媒を１５：１の９５％のエタノール：酢酸で水洗した。ろ液を
蒸発して粗な２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）
−４−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１９ｍ
ｇを得た。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．５ｍｇ、０．０４９ミリモル
）及びＬ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド（９ｍｇ、０．０４ミリモル）をＤＭ
Ｆ（０．３ｍｌ）に溶解した粗な水素添加生成物（１９ｍｇ）の溶液に添加した
。溶液を０℃に冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド（８．２ｍｇ、
０．０４３ミリモル）を添加した。混合物を０℃で２．５時間、室温で３時間撹
拌した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（２×１
０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸
エチル（６ｍｌ）で続けて抽出した。合わせた有機層を脱水（硫酸ナトリウム）
し、デカントし、蒸発して無色の残留物２５ｍｇを得た。ジクロロメタンに充填
したシリカゲル（４ｇ）上で、２０→４０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶
離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製された物質５
８ｍｇを得た。再びヘキサンに充填したシリカゲル（９ｇ）上で、１０％の酢酸
エチル／ヘキサン（１５０ｍｌ）及び１５％の酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍ
ｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２（Ｒ）−（２−
（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾチア
ゾリル）ブチル）ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ
−フェニルアミド）アミド１１ｍｇ（２つの工程を通しての収率４６％）を無色
のフィルムとして得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン
，Ｎ−フェニルアミド）アミド，トリフルオロ酢酸塩：トリフルオロ酢
酸（０．２５ｍｌ）をジクロロメタン（０．２５ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（
４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾチアゾ
リル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイ
シン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（１１ｍｇ、０．０１５ミリモル）の０℃溶
液に添加した。溶液を０℃で１時間、その後室温で１時間撹拌した。トルエンを
添加し溶液を蒸発した。トルエンの添加及び蒸発を更に２回繰り返した。残留物
を酢酸エチルに溶解し、０．４５ミクロンの膜を通してろ過し、蒸発して無色の
フィルム１０ｍｇを得た。７０％のアセトニトリル／３０％の水／０．０５％の
トリフルオロ酢酸で溶離する、２２ｍｍ×２５ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ ＯＤＳ−
３ カラム上の分取ＨＰＬＣによって表題化合物７．５ｍｇ（収率７５％）を無
色のフィルム
実施例１４ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− （２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシ ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエス
テル５−ｔ−ブチルエステル：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３
７ｍｇ、０．９０ミリモル）及び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（１５５ｍｇ、０．８１ミリモル）を、ＤＭＦ（５．２
ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエステル（
３００ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に添加した。２．５時間後、ｏ−アミノ
フェノール（８９ｍｇ、０．８２ミリモル）を添加した。更に４時間後、混合物
を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水性
層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で続けて抽出した。合わせた有機抽出物を脱水（硫
酸ナトリウム）し、デカン
トし、蒸発してオレンジ色の油３８９ｍｇを得、それを酢酸（２５ｍｌ）に溶解
した。酢酸溶液を２時間還流し、室温に冷却して蒸発した。残留物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水（１００ｍｌ）及び飽和塩化
ナトリウム水（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し、デカントし
て蒸発した。ジクロロメタンに充填したシリカゲル（３０ｇ）上で、２％の酢酸
エチル／ジクロロメタン（４００ｍｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって２（Ｒ）−２−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）
エチル）−４−（４−（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン
二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル０．１４ｇ（収率４１％）を
得た：
工程Ｂ
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエ
ステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：２（Ｒ）−２−（２
−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾオ
キサゾリル）ブチル）ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステ
ル（１４１ｍｇ、０．２４ミリモル）を９５％のエタノール（１０．０ｍｌ）に
溶解し、水素を詰めた気球に結合した丸底フラスコ中の２０％の水酸化パラジウ
ム／炭素（４９ｍｇ）と撹拌した。１時間後、混合物を０．４５ミクロンの膜を
通してろ過した。ろ液を蒸発して粗な２（Ｒ）−２−（２
−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾオ
キサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン２酸５−ｔ−ブチルエステル１１８ｍ
ｇ（収率９８％）を得た。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６ｍｇ、０．３０ミリモル）
及びＬ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド（５５ｍｇ、０．２７ミリモル）をＤＭ
Ｆ（１．８ｍｌ）に溶解した粗な水素添加生成物（１１２ｍｇ）の溶液に添加し
た。溶液を０℃に冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。混合物を０℃で
２．５時間、室温で２．５時間撹拌した後、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム水（２×２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水（２×２０
ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で続けて抽出した。合わせ
た有機層を脱水（硫酸ナトリウム）し、デカントし、蒸発して無色の残留物１６
０ｍｇを得た。ヘキサンに充填したシリカゲル（１６ｇ）上で、２０％の酢酸エ
チル／ヘキサン（５００ｍｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピ
ル）フェニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１
，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニル
アミド）アミド１２３ｍｇ（収率８０％）を無色の油として得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシ
ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を、ジクロ
ロメタン（３．０ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェ
ニル）エチル）−４−（４−（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペ
ンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｓ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）
アミド（１２３ｍｇ、０．１７７ミリモル）の溶液に添加した。溶液を０℃で２
時間、その後室温で１．５時間撹拌した。トルエンを添加し、溶液を蒸発した。
トルエンの添加及び蒸発を更に２回繰り返した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
０．４５ミクロンの膜を通してろ過し、蒸発して表題化合物１１６ｍｇをオフホ
ワイトの泡状物と
実施例１５ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド９ −ピペリジンアミド
工程Ａ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエステル９−メチルエ
ステル：メタノール（０．５３ｍｌ、０．４２ｇ）１３ミリモル）及び４−（ジ
メチルアミノ）ピリジン（１５４ｍｇ、１．２６ミリモル）を、ジクロロメタン
（１９ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチ
ル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエス
テル［実施例１２から］（３．２８ｇ、６．２５ミリモル）の溶液に添加した。
ジクロロメタン（３．８ｍｌ）中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
１．９５ｇ、９．４３ミリモル）の溶液を添加し、すすぎのジクロロメタン（３
．８ｍｌ）を追加した。室温で４時間撹拌後、反応混合物をヘキサン（４５ｍｌ
）で希釈し、水（３ｍｌ）を添加した。混合物をろ過し、沈殿物をヘキサン（３
０ｍｌ）で洗浄した。ろ液をヘキサン（７５ｍｌ）で希釈し、２Ｎの塩酸水（１
２５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（１２５ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム
水（１２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、蒸
発して淡黄色の油３．６６ｇを得た。１０％の酢酸エチル／ヘキサン（１１）で
溶離するシリカゲル（１１０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−ベンジルエステル９−メチ
ルエステル２．７５ｇ（収率８２％）を無色の油として得た：
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸９−メチルエステル：９５％エタノ
ール（１２０ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル
）エチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ノナン二酸１−ベンジルエステル
９−メチルエステル（２．７５ｇ）５．１０ミリモル）の溶液を、水素を詰めた
気球に結合した丸底フラスコ中の２０％の炭素担持水酸化パラジウム（１．１０
７ｇ）と撹拌した。１．５時間後、混合物を遠心分離し、上澄みを０．４５ミク
ロンの膜を通してろ過した。触媒を９５％エタノールを追加してすすぎ、ろ液を
蒸発して２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸９−メチルエステル２．２
９ｇ（収率１００％）を無色の油として得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸９−メチルエステル１−（Ｌ−ロイ
シン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（２４ｍｇ、０．１６ミリモル）及びＬ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド（２８
ｍｇ、０．１４ミリモル）を、
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニ
ル）エチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸９−メチ
ルエステル（４８ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷
却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
２６ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加した。混合物を０℃で２時間、室温で３時
間撹拌した後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（２
×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水性層を
酢酸エチル（１０ｍｌ）で続けて抽出した。合わせた有機層を脱水（硫酸ナトリ
ウム）し、デカントして蒸発した。ジクロロメタンに充填したシリカゲル（５ｇ
）上で、５％の酢酸エチル／ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び１０％の酢酸エ
チル／ジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）
−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸９−メチルエステル１
−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド５４ｍｇ（収率７９％）を白い
泡状物として得た：
工程Ｄ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニル
アミド）アミド９−ピペリジンアミド：ＴＨＦ（１．５ｍｌ）及びメタノール（
１．０ｍｌ）中の２（Ｒ）−２−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）
エチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸９−メチルエ
ステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（５０ｍｇ、０．０７
９ミリモル）の溶液を０℃で撹拌しながら、０．１８Ｎの水酸化リチウム水（０
．５０ｍｌ、０．０９ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間、
室温で５．５時間撹拌した。処理物の一部（０．３５ｍｌ）のＮＭＲによって、
２５％メチルエステルが残留していることが示された。０．１８Ｎの水酸化リチ
ウム水（０．１８ｍｌ、０．０３２ミリモル）を追加し、撹拌を室温で４時間継
続した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｎの塩酸水（２５ｍｌ）とに分配
した。有機層を飽和塩化ナトリウム水（２５ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリ
ウム）し、デカントし、蒸発して粗な２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピ
ル）フェニル）エチル）−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フ
ェニルアミド）アミド４４ｍｇを無色のフィルムとして得た。
粗な酸の一部（３８ｍｇ、０．０６１ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶
解した。ピペリジン（０．００７ｍｌ、６ｍｇ、０．０７ミリモル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（１３ｍｇ、０．０８５ミリモル）及び塩酸１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１４ｍｇ、０
．０７３ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（２×１０ｍｌ）及び
飽和塩化ナトリウム水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１０
ｍｌ）で続けて抽出した。合わせた有機層を脱水（硫酸ナトリウム）し、デカン
トし、蒸発した。ジクロロメタンに充填したシリカゲル（３．５ｇ）上で、１０
％の酢酸エチル／ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び２０％の酢酸エチル／ジク
ロロメタン（１５０ｍｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（
ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド９
−ピペリジンアミド３４ｍｇ（収率８１％）を無色のフィルムとして得た：
工程Ｅ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド９
−ピペリジンアミド：トリフルオロ酢酸（０．８５ｍｌ）をジクロロメタン（０
．８５ミリモル）中の２（Ｒ）−２−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニ
ル）エチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，９−ノナン二酸１−（Ｓ
−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド９−ピペリジンアミド（３４ｍｇ、０
．０４９ミリモル）の０℃溶液に添加した。溶液を０℃で１時間、室温で１時間
撹拌した。トルエンを添加し、溶液を蒸発した。トルエンの添加と蒸発を更に２
回繰り返した。残留物を酢酸エチルに溶解し、０．４５ミクロンの膜を通してろ
過し、蒸発して表題化合物をオフホワイトの泡状物３１ｍｇ（収率１００％）と
して得た。
以下の追加の化合物を実施例１５の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
フェニルアミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
ｔ−ブチルアミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
ベンジルアミ
ド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
モルホリンアミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
（１（Ｒ）−フェニルエチル）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）
エチル）−４−カルボキシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチ
ルアミド）アミド９−（Ｎ’−メチルピペラジン）アミド，トリフルオロ酢酸塩
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−カルボ
キシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド９−
（３−ピリジル）アミド：
実施例１６ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル） エチル）−４−カルボキシ−１，９−ノナン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチ ルアミド）アミド
トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の２（Ｒ
）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ノナン二酸１−（Ｓ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド（８
２ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に添加した。溶液を０℃で３時間、室温で２
時間撹拌した。トルエンを添加し、溶液を蒸発した。トルエンの添加と蒸発を更
に２回繰
り返した。残留物をメタノールに溶解し、０．４５ミクロンの膜を通してろ過し
て蒸発した。３８％のアセトニトリル／６２％の水／０．０５％のトリフルオロ
酢酸で溶離する、２２ｍｍ×２５ｃｍのＷｈａｔｍａｎ ＯＤＳ−３カラム上の
分取ＨＰＬＣによって表題化合物４４ｍｇ（収率５９％）を無色のフィルムとし
て得た：
実施例１７ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ ンタン二酸１−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシルアミン，Ｎ− フェニルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル
）ペニシルアミン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：ＤＭＦ（５ｍｌ）中
の２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペン
タン二酸５−ｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．７７７ミリモル）の溶液に
、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１５７ｍｇ、１．１６ミリモル
）及びＲ−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシルアミン，Ｎ−フェニルアミド
（２６７ｍｇ、０．７７５ミリモル）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、１５
分後にＥＤＣ（１７８ｍｇ、０．９２８ミリモル）を添加した。反応混合物を室
温に加温し、一晩撹拌した。次いで酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎの塩酸及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）して蒸発した。生
成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５％
の酢酸エチルで溶離精製して表題アミド３７４ｍｇを得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシルアミン，Ｎ−
フェニルアミド）アミド：氷浴で冷却した塩化メチレン（１０ｍｌ）中の２（Ｒ
）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エ
チル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｒ−（Ｓ−ｐ−メ
トキシベンジル）ペニシルアミン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（３０３ｍｇ）
の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）で処理し、次いで一晩冷蔵庫に保存
した。混合物を蒸発し、トルエンと数回共蒸発し、次いで真空下で乾燥して表題
化合物を得た：質量スペクト
実施例１８ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ ンタン二酸１−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシルアミンスルホ ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル
）ペニシルアミンスルホン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：メタノール
（１０ｍｌ）中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチ
ル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｒ−（Ｓ−ｐ−メト
キシベンジル）ペニシルアミン，Ｎ−フェニルアミド）アミド（１０６ｍｇ、０
．１６０ミリモル）の溶液を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）によ
ってより移動の遅い生成物に完全に変換したことが示されるまで、水（５ｍｌ）
中のＯＸＯＮＥモノ過硫酸塩化合物（１９７ｍｇ）の溶液で処理した。混合物を
水（１００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）して蒸発した。生成物をフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離精
製して表題アミド３８ｍｇを得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペ
ンタン二酸１−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシルアミンスルホ
ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：氷浴で冷却した塩化メチレン（２ｍｌ）中の
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェ
ニル）エチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｒ）−（
Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシルアミンスルホン，Ｎ−フェニルアミド）ア
ミド（３８ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）で処理し、次いで
出発化合物が完全に消滅するまで室温に静置した。混合物を蒸発し、トルエンと
数回共蒸発し、次いで真空下で乾燥して表題化合物を得た：質量スペクトル：
実施例１９ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１− （４−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイ シン，Ｎ−メチルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
ヨード−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ
１５ｍｌ中のリチウムジイソプロピルアミド（２．３ミリモル）の溶液
に−７８℃で、ＴＨＦ５ｍｌ及びＤＭＰＵ１．５ｍｌ中の２−（２−（４−（１
−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエ
ステル（１．０ｇ、２．９９ミリモル）の溶液を添加した。１時間後、−７８℃
で１，４−ジヨードブタン（１．９７ｍｌ、１４．９５ミリモル）を添加し、混
合物を−７８℃で１時間、−６０℃で１時間及び−２０℃で１８時間撹拌した。
過剰な３ＮのＨＣｌで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題
化合物を粗な琥珀色の油（５．３２ｇ）として得た：
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
ヨード−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブ
チルエステル：塩化メチレン５０ｍｌ中の粗な２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ
−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−ヨ
ードブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル５．３２ｇの溶液
に、ベンジルアルコール（１．０６ｍｌ、１０．３ミリモル）、４−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１６２ｍｇ、１．３３ミリモル）及びＥＤＣ（２．
３６ｇ、１２．３６ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン
で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機物を硫
酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して粗な琥珀色の油６ｇを得た。
生成物をシリカゲル上で、ヘキサン中の５％のエーテルで溶離精製して（純粋な
異性体及び約２５％のアルキル化されてない出発酸を含む）琥珀色の油１．１０
ｇ（混合物−１）及び（異性体の混合物を含む）琥珀色の油０．７１ｇの画分（
混合物−２）を得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−
（４−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエ
ステル５−ｔ
−ブチルエステル：ＤＭＦ１０ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロ
ピル）フェニル）エチル）−４−（１−ヨードブチル）−１，５−ペンタン二酸
１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル（混合物−１）（１．１０ｇ、１
．８１ミリモル）の溶液に、フタルイミドカリウム（３３６ｍｇ、１．８１ミリ
モル）を添加し、室温で１時間、５０℃で２時間撹拌した。反応物を塩化メチレ
ンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮して黄色い油１．２２ｇを得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン中の
２０％のエーテルで溶離精製し、次にシリカゲル上でヘキサン中の１０％の酢酸
エチルで溶離する第２のカラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物３５７ｍ
ｇ（未知な配置の純粋な異性
工程Ｄ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−
（４−（２−フタルイミド））ブチ
ル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル：メタノール５ｍｌ中の２
（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−（
４−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエス
テル５−ｔ−ブチルエステル（３５７ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に、触媒
量のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃを添加した。１気圧の水素下で３．５時間後、混合物を
ろ過し、真空下で濃縮して無色の油（２９７ｍｇ）を得た：
工程Ｅ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−
（４−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル
エステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：０℃に冷却したＤＭ
Ｆ５ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）
−４−（１−（４−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸５
−ｔ−ブチルエステルの溶液に、ＮＭＭ（６７μｌ、０．６１
ミリモル）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ミリモル）及び塩酸ロイシンメチ
ルアミドを添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＥＤＣ（-１２７ｍｇ、
０．６１ミリモル）を添加し、混合物を徐々に室温に加温して一晩撹拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。生成物
をシリカゲル上で、塩化メチレン中の１％のメタノールで溶離精製して表題化合
物２７９ｍｇを得た：
工程Ｆ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
アミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ
−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：メタノール中の０．５Ｍヒドラジン溶
液１．９７ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エ
チル）−４−（１−（４−（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン
二酸
５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド（２１
７ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を一晩室温で撹拌した。混合物を濃縮し、シ
リカゲル上で０．５％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％のメタ
ノールで溶離精製して表題化合物を透明なガラス
工程Ｇ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
アミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチル
アミド）アミド：塩化メチレン０．２２ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−
ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−アミノ−１−ブチル）−１，５
−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド
）アミド（３０ｍｇ、０．０４５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．２２ｍｌ）
を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエ
ンと共蒸発し、高真空下で処理して表題化合物２７ｍｇを白い固体として得た
実施例２０ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− ベンゾイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン， Ｎ−メチルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
ベンゾイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステ
ル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：塩化メチレン１ｍｌ中の実
施例１９からの２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル
）−４−（４−アミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエ
ステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド（４０ｍｇ、０．０７５
ミリモル）の溶液に、ピリジン（１２１μｌ、１．５ミリモル）、ＤＭＡＰ（５
ｍｇ、０．０４ミ
リモル）及び塩化ベンゾイル（２６μｌ、０．２３ミリモル）を添加した。混合
物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、トルエンと共蒸発して高真空下で処
理した、生成物をシリカゲル上で塩化メチレン中の２％のメタノールで溶離精製
して生成物４１ｍｇを得た：
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
ベンゾイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，
Ｎ−メチルアミド）アミド：工程Ａからの生成物を塩化メチレン０．３０ｍｌに
溶解し、ＴＦＡ０．３０ｍｌを添加した。３時間後、混合物を真空下で濃縮し、
トルエンと共蒸発し、高真空下で濃縮して表題化合物３６ｍｇを白い固体として
得た
以下の追加の化合物を実施例２０の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
ピバロイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，
Ｎ−メチルアミド）アミド：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
フェニルスルホニルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロ
イシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
実施例２１ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− （Ｎ′−フェニルウレイド）−１− ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミ ド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（Ｎ′−フェニルウレイド）−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブ
チルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：塩化メチレン１
ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４
−（４−アミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル
１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド（４０ｍｇ、０．０７５ミリモ
ル）の溶液に、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ミリモル）、トリエチルアミン（３
１μｌ、０．２３ミリモル）及びフェニルイソシアネート（２５μｌ、０．２３
ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、
水及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空
下で濃縮した。シリカゲル上で塩化メチレン中の２％のメタノールで溶離精製し
て生成物４４ｍｇを得た：
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（Ｎ′−フェニルウレイド）−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−
ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：生成物を塩化メチレン０．３０ｍｌに溶
解し、ＴＦＡ０．３０ｍｌを添加した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、ト
ルエンと共蒸発し、高真空下で処理して表題化合物３６ｍｇを白い固体として得
た：
以下の追加の化合物を実施例２１の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
フェニルオキシカルボニルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（
Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：上記と同じ反応手順及び精製を使用
したが、但しフェニルイソシアネートの代わりにフェニルクロロホルメートを使
用して表題化合物３４ｍｇを白い固体として得た：
実施例２２ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｌ−プロリルアミノ）−１−ブチル） −１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｌ−プロリル）アミノ）−１−ブ
チル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ
−メチルアミド）アミド：ＤＭＦ０．５ｍｌ中のＮ−ＣＢＺ−（Ｌ）−プロリン
（２１ｍｇ、０．０８３ミリモル）の溶液に、ＮＭＭ（９μｌ、０．０８３ミリ
モル）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１３ミリモル）及びＤＭＦ１ｍｌ中の２（
Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−アミ
ノ−１−ブチル）−
１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチル
アミド）アミド（４０ｍｇ、０．０７５ミリモル）の溶液を添加した。混合物を
０℃で１５分間撹拌し、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９０ミリモル）を添加し、混
合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水、１ＮのＨ
Ｃｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリ
ウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上で塩化メチレン中の
２％のメタノールで溶離精製して生成物３７ｍｇを得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｌ−プロリルアミノ）−１−ブチル）
−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：工程
Ａからの生成物を塩化メチレン０．３０ｍｌに溶解し、０．３０ｍｌのＴＦＡを
添加した。４時間後、混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共蒸発し、高真空下
で処理して表題化合物３１ｍｇを白い固体として得た：
以下の追加の化合物を実施例２２の方法によって製造した。
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
シクロペンチルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシ
ン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
実施例２３ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− （２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１ −（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５
−ｔ−ブチルエステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：
ＴＨＦ１ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチ
ル）−４−（４−アミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル
エステル１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド（３８ｍｇ、０．０７
２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０μｌ、０．０７２ミリモル）及
び無水フタル酸（１３ｍｇ、０．０８８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水及びブラインで
洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シ
リカゲル上で０．５％の酢酸を含む塩化メチレン中の２％のメタノールで溶離精
製して生成物２９ｍｇを得た。工程Ｂ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１
−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド：生成物を塙化メチレン０．３０
ｍｌに溶解し、ＴＦＡ０．３０ｍｌを添加した。４時間後、混合物を真空下で濃
縮し、トルエンと共蒸発し、高真空下で濃縮して表題化合物２６ｍｇを白い固体
として得
実施例２４ ２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４− シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチル アミド）アミド 工程Ａ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジルエステル５−ｔ−ブ
チルエステル：ＤＭＦ１ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）
フェニル）エチル）−４−（４−ヨード−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸
１−ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル（１１２ｍｇ、０．１８５ミリモ
ル）の溶液に、シアン化ナトリウム（１８ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、
混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦ１ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−
ｎ−プロピル）フェ
ニル）エチル）−４−（４−ヨード−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−
ベンジルエステル５−ｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、０．１７ミリモル）の
溶液を使用して第二の反応を実施した。この溶液にシアン化ナトリウム（１７ｍ
ｇ、０．３４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。両方の反応物
を合わせ、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリ
ウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でヘキサン中の１０
％の酢酸エチルで溶離精製して表題化合物１２６ｍｇを得た：
工程Ｂ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル：メタノ
ール１．５ｍｌ中の２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エ
チル）−４−（４−シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−ベンジル
エステル５−ｔ−ブチルエ
ステル（１１８ｍｇ、０．２２３ミリモル）の溶液に、触媒量のＰｄ（ＯＨ）2
／Ｃを添加した。１気圧の水素下で１５分後、混合物をろ過し、真空下で濃縮し
て表題化合物９３ｍｇを無色の油として得た：
工程Ｃ：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチル１−（Ｌ−ロイシ
ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド：０℃に冷却したＤＭＦ１ｍｌ中の２（Ｒ）−
（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−シアノ−１
−ブチル）−１，５−ペンタン二酸５−ｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ、０．１
１３ミリモル）の溶液に、ＮＭＭ（１４μｌ、０．１２４ミリモル）、ＨＯＢｔ
（２３ｍｇ、０．１７０ミリモル）及び（Ｌ）−ロイシンアニリド（２６ｍｇ、
０．１２４ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＥＤＣ（２
７ｍｇ、０．１３６ミリモル）を添加し、混合物を室
温に加温し一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水、１ＮのＨＣｌ、飽和
重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱
水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上で塩化メチレン中の０．５％の
メタノールで溶離精製して生成物４７ｍｇを得た。工程Ｄ
：
２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（４−
シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニ
ルアミド）アミド：工程Ｃからの生成物を塩化メチレン０．３０ｍｌに溶解し、
０．３０ｍｌのＴＦＡを添加した。室温で２時間、０℃で一晩の後、混合物を真
空下で濃縮し、トルエンと共蒸発し、高真空下で濃縮して表題化合物４２ｍｇを
白い固体として得た：
実施例２５ 酵素阻害アッセイ
ヒト線維芽細胞ストロメリシンの阻害：
賦活化：２０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、０．０５％Ｂｒｉｊ−３５
及び０．２％ＮａＮ3、ｐＨ＝７．５からなる緩衝液中の、５５ｋＤプロ酵素と
してヒト組換えストロメリシンをＣｅｌｌｔｅｃｈ（Ｓｌｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）
から購入した。この材料を文献記載の方法（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｔｅ
ａｈａｎ，Ｊ．及びＳｔｅｉｎ，Ｒ．Ｌ．，Ａ Ｓｅｍｉ−Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕ
ｓ ＨＰＬＣ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ，Ａ ｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ
．１９８９，１８０，１１０−１１３）で賦活化した。
簡潔に言えば、２，２μＭプロストロメリシン溶液１．０ｍＬに、アッセイ緩衝
液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、０．０５％Ｂｒｉｊ−３５
、ｐＨ＝７．５）中の１．０μＭトリプシン溶液（［トリプシン］最終濃度＝２
０ｎＭ）２０μＬを添加した。この溶液を３７℃で３０分間インキュベートした
。アガロースに結合した５０倍モル過剰の大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ）
を添加して反応を停止させ、
溶液を遠心分離にかけてトリプシン：阻害剤複合体を除去した。Ｋi測定：化合
物をＤＭＳＯに溶解して阻害剤ストック溶液を調製した。阻害剤を更にアッセイ
緩衝液中で、Ｋi概算値を包含し、２００倍の範囲に及ぶ８通りの異なる濃度に
希釈した。各阻害剤溶液５０μｌに、８ｎＭトリプシン賦活化ストロメリシン溶
液（［ＤＭＳＯ］＝１．８％）２５μｌを添加した。この溶液を４時間インキュ
ベートすると平衡に達した。この溶液に、基質Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−ＮＨ2（ｋｃ／Ｋｍ＝１２，０００Ｍ-1ｓ- 1
）の１２．８μＭ溶液６０μＬを添加し（Ｎｉｅｄｚｗｉｅｃｋｉ，Ｌ．，Ｔ
ｅａｈａｎ，Ｊ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｓｕ
ｂｓｔｒａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔ
ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉ
ｃ Ａｓｓａｙｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９２，３１，１２６１８−１２６２３
）、反応を１８時間継続した。反応中、［Ｓ］は５．７μＭ、［Ｅ］は１．５ｎ
Ｍであった。０．１５Ｍリン酸５０μＬ
を添加して反応を停止させ、反応混合物１００μＬをＨＰＬＣに注入した。反応
は一次条件下で生起したので（［Ｓ］＜＜Ｋｍ，Ｋｍ＝０．５ｍＭ）、各阻害剤
濃度について、阻害された試料中の未反応基質に相当するピークエリア及び時間
＝０の基質に対するピークエリアから擬一次速度定数ｋobsを決定した。
阻害試料及び対照試料（阻害剤なし）を阻害剤濃度の関数としてプロットし、
その速度定数の比率を以下の式：
で求めて、Ｋiの値を決定した。
ヒト線維芽細胞コラゲナーゼの阻害：
賦活化：ヒト線維芽細胞コラゲナーゼをＣｅｌｌｔｅｃｈ（Ｓｌｏｕｇｈ，Ｕ．
Ｋ．）から購入した。この材料を、２０ｍＭトリス、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．
１５Ｍ ＮａＣｌ及び０．０１％ＮａＮ3からなる緩衝液中１．２μＭ濃度の５
４ｋＤプロ酵素として使用した。ストロメリシン
と同一の手順を用いてこの材料をトリプシンにより賦活化した。賦活化緩衝液は
４０ｎＭプロストロメリシンを含んでいた。
Ｋi測定：材料をＤＭＳＯに溶解して阻害剤ストック溶液を調製した。阻害剤
を更にアッセイ緩衝液中で、Ｋi概算値を包含し、２００倍の範囲に及ぶ８通り
の異なる濃度に希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は２．８％であった。阻害剤溶液５
０μｌに、１０８ｎＭトリプシン賦活化コラゲナーゼ溶液２５μｌを添加した。
この溶液を４時間インキュベートすると平衡に達した。この溶液に、基質ＤＮＰ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ｄＡｒｇ−ＮＨ2（ｋｃ
／Ｋｍ＝２７０，０００Ｍ-1ｓ-1）の５６μＭ溶液６０ｐｌを添加し（Ｓｔａｃ
ｋ，Ｍ．Ｓ．；Ｇｒａｙ，Ｒ．Ｄ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｖｅｒｔｅ
ｂｒａｔｅ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ａｎｄ Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ Ｕｓｉ
ｎｇ ａ Ｎｅｗ Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６４，４２７７−４２８１）、反
応を１８時間継続した。インキュベーション混合物中の［Ｓ］は２５μＭ、［Ｅ
］は２０ｎＭであった。
０．１５Ｍリン酸５０μＬを添加して反応を停止させた。反応混合物をＨＰＬＣ
に注入した。ストロメリシンの場合と同一の方法でＫiを計算した。
ヒトゼラチナーゼＡの阻害：
賦活化：ヒト７２ｋＤゼラチナーゼを、２０ｍＭトリス、５ｍＭ ＣａＣｌ2、
１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ｂｒｉｊ、０．０２％ＮａＮ3、ｐＨ＝７．
５からなる緩衝液中１．５μＭ濃度のプロ酵素として、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ（Ｓｌ
ｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）から購入した。５００μＬのプロ酵素を、酢酸第二水銀ア
ミノフェニルの１１ｍＭ ＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝１１）５０μＬと共に２５℃で
１２０分間インキュベートして、プロ酵素を賦活化した。
Ｋi測定：ゼラチナーゼＡのＫi値の測定は、コラゲナーゼやストロメリシンの
場合と同一であった。但し、酵素−阻害剤混合物を基質と共に僅かに２時間イン
キュベートした。［Ｓ］＝２５μＭ、［Ｅ］＝２０ｎＭ。
実施例に特記した全ての化合物は、ストロメリシンに対しては６μＭ以下、ゼ
ラチナーゼに対しては約１０μＭ以下のＫiを示し、コラゲナーゼに対しては（
前記値よりも低いが）活性を示した。
本明細書に開示する礎質メタロプロテイナーゼの阻害剤は、関節軟骨退化の動
物モデル数種でｉｎ ｖｉｖｏ効力を評価することもできる。ラットの３通りの
抗原誘発関節炎モデル：連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）関節炎、アジュバント関節炎
（ＡＡ）及びII型コラーゲン誘発関節炎で、ストロメリシンを滑液や軟骨組織に
免疫定位（immunolocalized）した。これらのモデルで軟骨破壊を誘発する方法
は、文献：ａ）Ｊ．Ｐ．Ｃａｓｅ，Ｈ．Ｓａｎｏ，Ｒ．Ｌａｆｙａｔｉｓ，Ｅ．
Ｆ．Ｒｅｍｍｅｒｓ，Ｇ．Ｋ．Ｋｕｍｋｕｍｉａｎ，Ｒ．Ｌ．Ｗｉｌｄｅｒ，“
Ｔｒａｎｓｉｎ／Ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈ
ｅ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｒａｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｅｒｒｏｓｉｖｅ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．
８４，１７３１−１７４０（１９８９）；ｂ）Ｋ．Ａ．Ｈａｓｔｙ，Ｒ．Ａ．Ｒ
ｅｉｆｅ，Ａ．Ｈ．Ｋａｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ｓｔｕａｒｔ，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏ
ｆ Ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｄｅｓｔｒ
ｕｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ Ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈｒ． Ｒｈｅｕｍ
．３３，３８８−３９７（１９９０）。本明細書に開示する化合物は
、関節腫脹の減少を測定するか、関節や関節炎病変を放射線医学的及び組織学的
に検査することにより炎症や関節破壊の抑制又は予防能力を評価する。礎質メタ
ロプロテイナーゼを阻害する化合物は、ラットアジュバント関節炎モデルで関節
腫脹、軟質組織の腫脹、炎症及び骨や軟骨の欠損を抑制するのに効果的であると
報告されている：Ｍ．Ｊ．ＤｉＭａｒｔｉｎｏ，Ｃ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ，Ｗ．Ｈｉ
ｇｈ，Ｍ．Ｊ．Ｃｒｉｍｍｉｎ，Ｗ．Ａ．Ｇａｌｌｏｗａｙ“Ａｎｔｉ−ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｈｏｎｄｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉ
ｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｕｐｐｌ．１５Ｅ
，１７９（１９９１）。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＮ 9454−4Ｃ
31/425 ＡＣＺ 9454−4Ｃ
31/44 9454−4Ｃ
31/445 ＡＤＵ 9454−4Ｃ
31/495 9454−4Ｃ
31/535 9454−4Ｃ
Ｃ０７Ｄ 207/16 8217−4Ｃ
209/46 8217−4Ｃ
211/76 9284−4Ｃ
213/55 9164−4Ｃ
213/81 9164−4Ｃ
235/16 7019−4Ｃ
261/08 9283−4Ｃ
263/32 9283−4Ｃ
263/56 9283−4Ｃ
275/02 9283−4Ｃ
277/64 9283−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ
Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
(72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07090、ウエストフイールド、シヤツカマ
クソン・ドライブ・871
(72)発明者 デユレツト，フイリツプ・エル
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07974、ニユー・プロビデンス、パイン・
ウエイ・187
(72)発明者 エツサー，クレイグ・ケー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07718、ベルフオード、コンプトン・スト
リート・46
(72)発明者 コプカ，イホール・イー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07041―1450、ミルバーン、リツジウツ
ド・ロード・884
(72)発明者 コールドウエル，チヤールズ・ジー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07076、スコツチ・プレーンズ、タツセ
ル・レーン・20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： で表され、前記式中、 Ｙが−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）−、 Ｒ1が、水素、又はモノもしくはジ置換のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもし くはＣ2-6アルケニル［ここで置換基は独立して、 （ａ）水素； （ｂ）カルボキシ； （ｃ）アミノカルボニル； （ｄ）Ｃ1-6アルコキシ； （ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル； （ｆ） （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンゾイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、 （２３）イソキサゾリル、 （２４）チアゾリル、 （２５）オキサゾリル、 （２６）ベンゾチアゾリル、及び （２７）ベンゾオキサゾリル からなる群の中から選択され、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、 ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カル ボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルカルボニルの中から選 択される置換基でモノ又はジ置換されてもよいアリール基； （ｇ）アリールオキシ（アリール基は先に定義した通りである）； （ｈ）アロイル（アリール基は先に定義した通りである）； （ｉ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、先に定義 したようなアリール及びモノ／ジ置換アリール、又はヒドロキシ、ハロ及びアリ ールの中から選択される置換基で置換されたＣ1-6アルキルであるか、ＲaとＲb がこれらに結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ラクタム部分が ５、６、７又は８個の原子の環であり、１個のヘテロ原子を含むラクタム又はベ ンゾラクタム環を形成する）； （ｊ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、先に定義したようなアリールもし くはヘテロアリール及びモノ／ジ置換アリールもしくはヘテロアリール、又はヒ ドロキシ、ハロ及びアリールの中から選択される置換基で置換されたＣ1-6アル キルであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び炭素原子と一緒に なって、環式イミド部分が５、６、７又は８個の原子の環で、１個のヘテロ原子 を含む環式イミド又はベンゾ縮合環式イミドを形成する）； （ｋ）アミノ又はモノもしくはジ置換アミノ（置換基は 独立して、Ｃ1-6アルキル及び先に定義したようなアリール又はヘテロアリール の中から選択される）； （ｌ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び酸素 原子と一緒になって、ウレタン環が５、６、７又は８個の原子を含み、２個のヘ テロ原子を含む環式ウレタン又はベンゾ縮合環式ウレタンを形成する）； （ｍ） （式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定 義したようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一 緒になって、５、６、７又は８個の原子と前記２個の窒素を含んでいる環式尿素 又はベンゾ縮合環式尿素を形成する）； （ｎ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び硫黄 原子と一緒になって、５、６、７又は８個の原子と前記ヘテロ原子を含んでいる 環式スルホンアミド又はベンゾ縮合環式スルホンアミド環を形成する）； （ｏ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒に なって、５、６、７又は８個の原子と前記窒素原子を含んでいる複素環又はベン ゾ縮合複素環を形成する）； （ｐ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又は先に定義し たようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒に なって、５、６、７又は８個の原子と前記窒素原子を含んでいる複素環又はベン ゾ縮合複素環を形成する） からなる群の中から選択される］であり； Ｒ2が、アリールＣ1-4アルキル、アリール置換Ｃ1-4アルキル、（アリールＣ1-4 アルキル）アリールＣ1-4アルキル、又はビアリールＣ1-4アルキル（置換基はＣ1-3 アルキル又はヒドロキシであり、アリール基は、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンゾイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、 （２３）イソキサゾリル、 （２４）チアゾリル、 （２５）オキサゾリル、 （２６）ベンゾチアゾリル、及び （２７）ベンゾオキサゾリル、 並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキ ルアミノ、アミ ノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルキ ルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ置換された項（１）〜（２ ７）に記載したようなアリール からなる群の中から選択される）であり； Ｒ3が、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）医薬的に許容可能な対イオンであるＺ、 （ｃ） Ｃ1-10アルキル、 （ｄ）アリール又はアリールＣ1-3アルキル（アリール基は （１）フェニル、及び （２）カルボキシ、カルボキシＣ1-3アルキル、アミノカルボニル 、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル置換基で置換されたフェニル からなる群の中から選択される） であり； ＡＡが、単結合又は式II： （式中、Ｒf及びＲgは個々に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）メルカプトＣ1-6アルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ1-6アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ1-6アルキル、 （ｆ）アミノ置換Ｃ2-6アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ1-6アルキル、 （ｈ）モノ又はジＣ1-6アルキルアミノＣ2-6アルキル、 （ｉ）グアニジノＣ2-6アルキル、 （ｊ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ キシ置換基で置換されたフェニルＣ1-6アルキル、 （ｋ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ キシ置換基で置換されたイン ドリルＣ1-6アルキル、 （ｌ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ キシ置換基で置換されたイミダゾリルＣ2-6アルキル、 （ｍ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ キシ置換基で置換されたピリジルＣ1-6アルキル、 （ｎ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ キシ置換基で置換されたピリジルアミノＣ1-6アルキル、 （ｏ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオ キシ置換基で置換されたピリミジニルＣ1-6アルキル の中から選択される）のアミノ酸であり； Ｘが、 ［式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ個々に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）アリール又はアリールＣ1-6アルキル（アリール基は、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンゾイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルバゾリル、 （２３）イソキサゾリル、 （２４）ベンゾチアゾリル、 （２５）ベンゾオキサゾリル、 （２６）チアゾリル、及び （２７）オキサゾリル、 並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アル キルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ1-6アルキル 及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及びジ置換され た項（１）〜（２７）に記載したようなアリール からなる群の中から選択される） からなる群の中から選択される］である化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 ２．Ｙが−ＣＨ2−又は−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）−であり、 Ｒ1が置換Ｃ1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1が、置換Ｃ1-6アルキル［ここで置換基は、 （ａ）水素； （ｂ）カルボキシ； （ｃ） （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）フリル、 （５）ピリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンゾイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルバゾリル、 （２４）チアゾリル、 （２５）オキサゾリル、 （２６）ベンゾチアゾリル、及び （２７）ベンゾオキサゾリル、 並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ア ミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシ ルＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ 及びジ置換された項（１）〜（２７）に記載したようなアリール からなる群の中から選択されるアリール； （ｄ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、先に定義したようなアリール及び モノ／ジ置換アリール、又はヒドロキシ、ハロ及びアリールの中から選択される 置換基で置換されたＣ1-6アルキルであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している 窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ラクタム部分が５、６、７又は８個の原 子の環であり、１個のヘテロ原子を含むラクタム又はベンゾラクタム環を形成す る）； （ｅ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、先に定義したよ うなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び酸素原子 と一緒になって、ウレタン環が５、６、７又は８個の原子を含み、２個のヘテロ 原子を含む環式ウレタン又はベンゾ縮合環式ウレタンを形成する）； （ｆ） （式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、先に定義 したようなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子と一緒 になって、５、６、７又は８個の原子と前記２個の窒素を含んでいる環式尿素又 はベンゾ縮合環式尿素を形成する）； （ｇ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、先に定義したよ うなアリールであるか、ＲaとＲbがこれらに結合している窒素原子及び硫黄原子 と一緒になって、５、６、７又は８個の原子と前記ヘテロ原子を含んでいる環式 スルホンアミド又はベンゾ縮合環式スルホンアミド環を形成する） からなる群の中から選択される］である請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ2が、アリールＣ1-4アルキル又はビアリールＣ1-4 アルキル（アリール基は、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンゾイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、 （２３）イソキサゾリル、 （２４）チアゾリル、 （２５）オキサゾリル、 （２６）ベンゾチアゾリル、及び （２７）ベンゾオキサゾリル、 並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミ ノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシル Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及 びジ置換された項（１）〜（２７）に記載したようなアリール からなる群の中から選択される）である請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ1が置換Ｃ1-6アルキル［ここで置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）カルボキシ、 （ｃ） （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）チエニル、 （４）イミダゾリル、 （５）ベンゾイミダゾリル、 （６）ピリミジル、 （７）ベンゾフリル、 （８）ベンゾチエニル、及び （９）インドリル、 並びに独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミ ノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、カルボキシル、カルボキシル Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ及 びジ置換された項（１）〜（９）に記載したようなアリール からなる群の中から選択されるアリール、 （ｄ） （式中、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して水素、前記（ｃ）で定義したようなアリ ール及びモノ／ジ置換アリール、 又はヒドロキシ、ハロ及びフェニルの中から選択される置換基で置換されたＣ1-3 アルキルであるか、ＲaとＲbが一緒になって、前述したような飽和単環式ラ クタム又はベンゾラクタム環を形成する） からなる群の中から選択される］である請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ3が、 （ａ）Ｈ、 （ｂ） Ｚ、 （ｃ） Ｃ1-4アルキル、 （ｄ）フェニル、置換フェニル（置換基はカルボキシ、カルボキシＣ1-3アル キル、アミノカルボニルである）である請求項５に記載の化合物。 ７．ＡＡがグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、２−ｔ−ブ チルーグリシン、ペニシリアミン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アス パラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、ヒドロキシーリシン、ホモヒス チジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイ ン、メチオニン、オルニチン、ホモセリン又はシトルリンのようなアミノ酸であ る請 求項５に記載の化合物。 ８．ＡＡが、 （式中、Ｒf及びＲｇは個々に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）メルカプトＣ1-3アルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ1-4アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ1-4アルキル、 （ｆ）アミノＣ1-4アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ1-4アルキル、 （ｈ）モノ又はジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、 （ｉ）グアニジノＣ1-4アルキル、 （ｊ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-3アルキル置換基で置換さ れたフェニルＣ1-4アルキル、 （ｋ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-3アルキル置換基で置換さ れたインドリルＣ1-4アルキル、 （ｌ）水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4アル キル置換基で置換されたイミダゾリルＣ2-4アルキルの中から選択される）で ある請求項６に記載の化合物。 ９．Ｘが、 ［式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ個々に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）アリール又はアリールＣ1-4アルキル（アリール基は、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）チエニル、 （５）イミダゾリル、 （６）テトラゾリル、 （７）ピラジニル、 （８）ピリミジル、 （９）ベンゾフリル、 （１０）ベンゾチエニル （１１）ピラゾリル、及び （１２）インドリル、 並びに独立してＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ア ミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、カルボキシル、カルボキシ ルＣ1-3アルキル及びＣ1-3アルキルカルボニルの中から選択される置換基でモノ 及びジ置換された項（１）〜（１２）に記載したようなアリール からなる群の中から選択される） からなる群の中から選択される］である請求項８に記載の化合物。 １０．Ｙが−ＣＨ2−であり、 Ｒ1が水素、置換Ｃ1-4アルキル又は置換Ｃ2-4アルケニル（置換基は水素及びア リールである）であり、 Ｒ2がアリールＣ1-4アルキル又はビアリールＣ1-4アルキル（アリール基はフェ ニル、チエニル、ピリジル又はナフチルからなる群の中から選択される）であり 、 Ｒ3が（ａ）Ｈ又は （ｂ）Ｚ であり、 ＲfがＨであり、 Ｒgが（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は （ｃ）グアニジノＣ1-6アルキル であり、 Ｒ5がＨであり、 Ｒ6がアリール又はモノ置換アリール（アリールはフェニルであり、置換基はＣ1 -8 アルキル、ハロ及びヒドロキシの中から選択される）であり、 ＲbがＨである 請求項９に記載の化合物。 １１． 及び で表される請求項９に記載の化合物。 １２．ａ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）− １，５−ペンタン二酸１−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｂ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５ −ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−フェニルアミド ）アミド： ｃ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５ −ペンタン二酸１−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−（４−ピリジル） アミド）ア ミド： ｄ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５ −ペンタン二酸 １−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ｅ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミ ド： ｆ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチル）グリシン，Ｎ−フ ェニルアミド）アミド： ｇ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）グリ シン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｈ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）グリシ ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｉ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニ ル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ− （４−ピリジル）アミド）アミド： ｊ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−（２−ピリジルメチル）グリシ ン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｋ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−アルギニン，Ｎ−フェニルアミド）ア ミド： ｌ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−メ チル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−（４−ピリジ ル）アミド）アミド： ｍ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ １−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブチル））−１，５−ペ ンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｎ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−（ １−（４−（Ｎ−（２−オキソイソインドリニル））−ブト−２−エニル））− １，５−ペン タン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｏ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）エチル）−４ −メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド） アミド： ｐ）２（Ｒ）−（２−（４−（フェニル）フェニル）エチル）−４−メチル−１ ，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｑ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）エチル）−４ −メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，フェニルアミド）アミ ド： ｒ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−メチルフェニル）フェニル）エチル）−４− メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，フェニルアミド）アミド ： ｓ）２（Ｒ）−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）フェニル）エチル ）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｓ−ロイシンフェニルアミド） アミド： ｔ）２（Ｒ），４（Ｓ）−（２−（４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）フェ ニル）エチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ −フェニルア ミド）アミド： ｕ）２（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−メチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｖ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５ −ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−エチルアミド）アミド： ｗ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−１，５ −ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−イソプロピルアミド）アミド： ｘ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１， ５−ペンタン二酸 １−（２（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシン，Ｎ−（４−ピリジル ）アミド）アミド： ｙ）２（Ｒ）−（３−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）プロピル）−１， ３−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ｚ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４−ヘ キシル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）ア ミド： ａａ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− ブチル−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）ア ミド： ａｂ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （３−メチルベンジル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−フ ェニルアミド）アミド： ａｃ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−（２−ベンゾイミダゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ −ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ａｄ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ− ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ａｅ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−（２−ベンゾオキサゾリル）ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ −ロイシン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ａｆ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェ ニル）エチル）−４−カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン， Ｎ−フェニルアミド）アミド９−ピペリジンアミド： ａｇ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−４−カル ボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド ９−フェニルアミド： ａｈ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−ｔ−ブチルアミド： ａｉ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−ベンジルアミド： ａｊ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−モルホリンアミド： ａｋ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェ ニル）エチル）−４−カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン， Ｎ−メチルアミド）アミド９−（１（Ｒ）−フェニルエチル）アミド： ａｌ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミド： ａｍ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミド： ａｎ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−（Ｎ’−メチルピペラジン）アミド，トリフルオロ酢酸塩： ａｏ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）ア ミド９−（３−ピリジル）アミド： ａｐ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル） エチル）−４−カルボキシ−１，９−ノナン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メ チルアミド）アミド： ａｑ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−１，５− ペンタン二酸 １−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシラミン，Ｎ −フェニルアミド）アミド： ａｒ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−１，５− ペンタン二酸 １−（（Ｒ）−（Ｓ−ｐ−メトキシベンジル）ペニシラミンスル ホン，Ｎ−フェニルアミド）アミド： ａｓ）２−（２−（４−（１−プロピル）フェニル）エチル）−４−（１−（４ −（２−フタルイミド））ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシ ン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ａｔ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−ベンゾイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロ イシン， Ｎ−メチルアミド）アミド： ａｕ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−ピバロイルアミノ−１−ブチ ル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド ： ａｖ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−フェニルスルホニルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １− （Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ａｗ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−（Ｎ’−フェニルウレイド）−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １ −（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ａｘ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−フェニルオキシカルボニルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ａｙ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｌ−プロリルアミノ）−１−ブ チル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミ ド： ａｚ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェ ニル）エチル）−４−（４−シクロペンチルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペ ンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ｂａ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−（２−カルボキシベンゾイルアミノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二 酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチルアミド）アミド： ｂｂ）２（Ｒ）−（２−（４−（１−ｎ−プロピル）フェニル）エチル）−４− （４−シアノ−１−ブチル）−１，５−ペンタン二酸 １−（Ｌ−ロイシン，Ｎ −フェニルアミド）アミド である請求項１に記載の化合物。 １３．医薬担体と有効量の請求項１に記載の無毒性化合物を含んだ、礎質メタロ エンドプロテイナーゼの媒介する疾病を治療するための医薬組成物。
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