KR100432618B1 - 시클릭아미노산유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(I)의 화합물; R3가 수소인 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체; 및 이의 제약학상 허용되는 염; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물;상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 화합물을 투여함으로써 ACE 및 NEP 억제에 반응성인 포유동물의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이 있다.
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬 또는 시클로알킬-저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭아릴 또는 비아릴이며;
R3는 수소 또는 아실이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 비아릴 또는 비아릴-저급 알킬이며;
R5는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬리덴 또는 벤조-융합된 시클로알킬리덴을 형성하고;
A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알킬리덴 또는 5 내지 10원 시클로알케닐리덴 라디칼을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6훤 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2,2-노르보르닐리덴을 형성하며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이다.
Description
본 발명은 하기 기술되는 신규한 시클릭 아미노산 유도체에 관한 것으로 이는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제로서 및 중성 엔도펩티다제(NEP, EC 3.4.24.11) 억제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 ACE 및 NEP 억제에 대해 반응하는 질환, 상세하게 기술하면 심장혈관계 질환(예: 고혈압증), 신부전증(부종 및 염류 감소 포함), 폐부종, 울혈성 심부전 및 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 포유 동물에 있어서 고 콜레스테롤 혈장 농도를 감소시키는데 유용하다.
중성 엔도펩티다제의 억제에 의해, 본 발명의 화합물은 또한 통증, 우울증, 특정 정신병성 증상, 및 인지장애에 치료에 사용할 수 있다. 그외 잠재적으로, 편도염, 월경전 증후군, 메니에르병, 고알도스테론증, 고칼슘뇨증, 복수, 녹내장, 천식, 및 설사, 과민성 대장 증후군 및 위산 과다증과 같은 위장 장애의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 시클릭 아미노산 유도체 및 R3가 수소인 상기화합물로부터 유도된 디설파이드 유도체, 및 이들의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬 또는 시클로알킬-저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭아릴 또는 비아릴이며;
R3는 수소 또는 아실이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 비아릴 또는 비아릴-저급 알킬이며;
R5는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬리덴 또는 벤조-융합된 시클로알킬리덴을 형성하고;
A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알킬리덴 또는 5 내지 10원 시클로알케닐리덴 라디칼을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2,2-노르보르닐리덴을 형성하며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물; 상기 화합물의 제조방법; 중간체; 및 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 상기 화합물을 투여함으로써 ACE 및 NEP 억제에 반응성인 포유 동물 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
제약상 허용되는 에스테르는 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 일반식 (I)의 유리 카르복실산으로 전환될 수 있는 전구약물 에스테르 유도체인 것이 바람직하다.
유리 카르복실, 설프히드릴 또는 히드록시기를 갖는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체가 본 발명에 포함되며, 상기 전구약물 유도체는 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 유리 카르복실 설프히드릴 및(또는) 히드록시 화합물로 전환될 수 있다. 전구 약물 유도체는 예를 들면 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본 명세서에서 정의되는 바와 같다.
제약학상 허용되는 전구약물 에스테르는 바람직하게는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 아릴-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시)-저급 알킬 에스테르(예: 피발로일옥시-메틸 에스테르), 및 α-(저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노 카르보닐-)-저급 알킬 에스테르이다.
유리 카르복실산의 특히 바람직한 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르는 예를 들면 저급 알킬 에스테르, C5-C7-시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 페닐-저급 알킬 에스테르(예: 벤질 에스테르), 또는 피리딜-저급 알킬 에스테르(예: 피리딜메틸에스테르)이다.
제약학상 허용되는 염은 본 발명의 산성 화합물, 예를 들면 COOR2가 카르복실인 화합물에 대한 제약학상 허용되는 염기로부터 유래되는 염이다. 그러한 예를 들면 알칼리 금속 염(예: 나트륨, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 마그네슘, 칼슘염), 아민염(예: 트로메타민염)이다.
치환체의 성질에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 생성된 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체는 본 발명에 포함된다. 바람직한 배위를 하기 일반식 (Ia)로 나타낸다.
상기 식에서, 치환체 -(CH2)mR1및 -R4를 갖는 비대칭 탄소는 일반적으로 S-배위이고, R, R1-R5, m 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 일반식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 m이 1이고; R 및 R5가 수소이며; R1이 (모노시클릭 또는 비시클릭)-카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴, 또는 비아릴이고; R3가 수소 또는 카르복실산으로부터 유래된 아실이며; R4는 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고; A가 저급 알킬로 임의로 치환된 C2-C6-직쇄 알킬렌, 또는 1,2-페닐렌 또는 1,2-C5- 또는 C6-시클로알킬렌에 의해 차단된 C2-C4-직쇄 알킬렌, 또는 산소, 황 또는 NR6(여기서 R6는 수소, 아릴-저급 알킬 또는 저급 알킬이다)에 의해 차단된 C3- 또는 C4-직쇄 알킬렌이며; COOR2가 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실인 일반식(I) 및 (Ia)의 화합물과 R3가 수소인 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체 및 이의 제약학상 허용되는 염이다.
또한 하기 일반식 (II)의 S,S-배위인 화합물; R3이 수소인 상기 화합물로부터 유래된 디설파이드 화합물; 및 이들의 제약학상 허용되는 염이 바람직하다.
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, C5- 또는 C6-시클로알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 또는 비아릴이고;
R3은 수소 또는 카르복실에서 유래된 아실이며;
R4는 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 비아릴 또는 비아릴-저급 알킬이고;
COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며;
n는 2 내지 6의 정수, 바람직하게는 2, 4 또는 5이다.
또한, R1이 저급 알킬, 시클로알킬, 카르보시클릭 모노시클릭 아릴, 헤테로시클릭 모노시클릭 아릴, 카르보시클릭 비시클릭아릴, 헤테로시클릭 비시클릭 아릴 또는 비아릴이고;
R3이 수소, 아릴-저급 알카노일, 저급 알카노일, 저급 알콕시-저급 알카노일, 또는 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아로일이며; R4가 수소, 저급 알킬 또는 카르보시클릭 아릴-저급 알킬이고; COOR2가 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알콕시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐이고; n이 2, 4 또는 5인 일반식 (II)의 화합물; 및 이의 제약학상 허용되는 염이 바람직하다.
특히, R1이 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 티에닐카르보닐옥시, 피리딜카르보닐옥시, 저급 알카노일옥시중 어느 하나로 치환된 페닐이거나 또는 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알카노일티오에 의해 치환된 저급 알카노일옥시에 의해 치환된 페닐이거나, 티에닐, 피리딜, 비치환 또는 히드록시에 의해 치환된 인돌릴이거나, 또는 비페닐릴이고;
COOR2가 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 피리딜-저급 알콕시카르보닐, 또는 C5-C7-시클로알킬옥시카르보닐이며;
R3가 수소 또는 저급 알카노일이거나, 또는 저급 알콕시, 모르폴리노, 피페리디노 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알카노일이거나, 또는 C5-C7-시클로알킬카르보닐, 벤조일 또는 피리딜카르보닐이고;
R4가 수소, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬이며;
R5가 수소이거나; 또는
R4및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-C7-시클로알킬리덴을 형성하며;
A가 C2-C6-직쇄 알킬렌이거나, 또는 1,2-페닐렌에 의해 차단된 C2-C4-직쇄 알킬렌 또는 -NH-에 의해 차단된 C3- 또는 C4-직쇄 알킬렌이고;
m이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물 및 일반식(Ia)의 S,S-배위를 갖는 화합물; 및 이들의 제약학상 허용되는 염이 바람직하다.
R1이 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 티에닐카르보닐옥시, 피리딜카르보닐옥시, 저급 알카노일옥시에 의해 치환되거나, 또는 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알카노일티오에 의해 치환된 저급 알카노일옥시에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 티에닐, 피리딜, 비치환 또는 히드록시에 의해 치환된 인돌릴이거나, 또는 비페닐릴이고;
COOR2가 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 피리딜-저급 알콕시카르보닐, 또는 C5-C7-시클로알킬옥시카르보닐이며;
R3가 수소, 저급 알카노일이거나, 또는 저급 알콕시, 모르폴리노, 피페리디노 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알카노일이거나, 또는 C5-C7-시클로알킬카르보닐, 벤조일 또는 피리딜카르보닐이고;
R4가 수소, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬이며;
n이 2,4 또는 5인 일반식(II)의 S,S-배위를 갖는 화합물; 및 이의 제약학상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
하기 일반식 (III) 및 (IIIa)의 S,S-배위를 갖는 화합물, 및 이들의 제약학상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
상기 식에서,
R1은 시클로헥실, 페닐이거나, 또는 히드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 R1은 비페닐릴, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 벤조티아졸릴 또는 인돌릴이고;
R3는 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐이며;
R4는 수소, 저급 알킬, 벤질이거나, 또는 히드록시, 할로, 저급 알킬, 아실옥시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤질이고;
COOR2는 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐이다.
본 발명의 다른 실시태양은 하기 일반식(IIIb)의 S,S-배위를 갖는 화합물 및이의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Y는 CH2, O, S 또는 NR6(여기서 R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이다)이고;
R1은 시클로헥실, 페닐이거나, 또는 히드록시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 R1은 비페닐릴, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 벤조티아졸릴 또는 인돌릴이며;
R3은 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 벤질, 또는 히드록시, 할로, 저급 알킬, 아실옥시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질이며;
COOR2는 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐이다.
R1이 페닐이거나, 또는 히드록시, 카르복실산으로부터 유래된 아실옥시, 할로 또는 저급 알콕시로 치환된 페닐이고; R3이 수소, 메톡시-저급 알카노일, 또는 저급 알카노일이며; R4가 저급 알킬, 벤질이거나, 또는 히드록시, 할로, 저급 알 킬, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질이고; COOR2가 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐인 일반식(III), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 및 이의 제약학상 허용되는 염이 또한 바람직하다.
특히 바람직한 실시태양은 R1이 4-히드록시페닐, 4-아실옥시페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-메톡시페닐이고; R3이 수소, 메톡시아세틸 또는 저급 알카노일이며; R4가 이소프로필이고, COOR2가 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐인 일반식(III), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에 관한 것이다.
R1이 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-(티에닐카르보닐옥시)페닐, 4-(피리딜카르보닐옥시)페닐, 4-(저급 알콕시아세틸옥시)페닐, 4-저급 알카노일옥시페닐 또는 4-(저급 알콕시카르보닐옥시)-페닐이고; R3이 저급 알카노일 또는 메톡시아세틸이며; R4가 이소프로필이고, COOR2가 저급 알콕시카르보닐인 상기 화합물, 및 이의 제약학상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
R1이 4-히드록시페닐 또는 4-메톡시페닐이고; R3이 수소이며; R4가 이소프로필이고; COOR2가 카르복실인 일반식 (II), (III), (IIIa) 및 (IIIb)의 화합물, 이의 에스테르, S-아실 및 O-아실 전구약물 유도체, 및 이의 제약학상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 그대로 또는 함께 사용되는 정의는 달리 명시하지 않는한, 본 발명의 범주내에서 다음과 같은 의미를 갖는다.
아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭인, 카르복실릭 또는 헤테로시클릭 아릴이다.
모노시클릭 카르보시클릭 아릴은 임의로 치환된 페닐로, 바람직하게는 페닐또는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며, 치환체로는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐), 저급 알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-저급 알킬 카르바모일, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노가 유리하다.
비시클릭 카르보시클릭 아릴은 1- 또는 2-나프틸 또는 바람직하게는 저급 알 킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 1- 또는 2-나프틸이다.
모노시클릭 헤테로시클릭 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜이다.
임의로 치환된 푸라닐은 2- 또는 3-푸라닐 또는 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2- 또는 3-푸라닐이다.
임의로 치환된 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
임의로 치환된 티에닐은 2- 또는 3-티에닐 또는 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2- 또는 3-티에닐이다.
임의로 치환된 티아졸릴은 티아졸릴은 예를 들면 4-티아졸릴 또는 저급 알킬 로 치환된 4-티아졸릴이다.
비시클릭 헤테로시클릭 아릴은 바람직하게는 히드록시, 저급 알킬, 저급 알 콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 인돌릴 또는 벤조티아졸릴, 유리하게는 3-인 돌릴 또는 2-벤조티아졸릴이다.
아릴-저급 알킬중에서 아릴은 바람직하게는 페닐이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카르보닐 중 1개 또는 2개로 치환된 페닐이며; 또한, 임의 치환된 나프틸이다.
아릴-저급 알킬은 유리하게는 벤질, 또는 페닐 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 중 1개 또는 2개로 임의로 치환된 1- 또는 2-펜에틸이다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 본 명세서에서 언급되는 용어 "저급"은 각각 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하, 유리하게는 1 또는 2인 것을 의미한다. 이러한 것은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
저급 알킬기는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4이며 예를 들면 에틸, 프로필, 부틸 또는 유리하게는 메틸이다.
저급 알콕시기는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4이며 예를 들면 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 유리하게는 에톡시이다.
시클로알킬은 바람직하게는 탄소수가 5 내지 7인 포화 시클릭 탄화수소 라디 칼이며, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
용어 시클로알킬(저급)알킬은 바람직하게는 1- 또는 2-(시클로펜틸 또는 시 클로헥실)에틸, 1-, 2- 또는 3-(시클로펜틸 또는 시클로헥실)프로필, 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-(시클로펜틸 또는 시클로헥실)-부틸이다.
저급 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 알콕시 부분중 탄소수가 1 내지 4이고 예를 들면, 메톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 유리하게는 에톡시카르보닐이다.
시클로알킬리덴은 3 내지 10원, 바람직하게는 3, 5 또는 6원인 것이 시클로알칸 연결기, 예를 들면 시클로프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시 클로헵틸리덴 또는 시클로옥틸리덴이고, 여기서 2개의 결합기는 시클로알칸 고리의 동일한 탄소에 결합된다.
시클로알케닐리덴은 5 내지 10원, 바람직하게는 5 또는 6원인 것이고, 시클로알켄 연결기이며 여기서 2개의 결합기는 시클로알켄 고리의 동일한 탄소 원자에 결합된다.
포화 카르보시클릭 고리에 융합된 시클로알킬리덴은 예를 들면 퍼히드로나프틸리덴이다.
불포화 카르보시클릭 고리에 융합된 시클로알킬리덴은 예를 들면 1,1- 또는2,2-테트랄리닐리덴 또는 1,1- 또는 2,2-인다닐리덴이다.
5 또는 6원 옥사시클로알킬리덴은 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 연결기, 예를 들면 테트라히드로푸라닐리덴 또는 테트라히드로피라닐리덴이고, 여기서 2개의 결합기는 각 고리의 동일한 탄소 원자에, 예를 들면 이의 3 또는 4 위치에 결합된다.
5 또는 6원 티아시클로알킬리덴은 바람직하게는 테트라히드로티오펜 또는 테트라히드로티오피란 연결기이며, 여기서 2개의 결합기는 각 고리의 동일 탄소 원자, 예를 들면 이의 3 또는 4 위치에 결합된다.
5 또는 6원 아자시클로알킬리덴은 바람직하게는 피롤리딘 또는 피페리딘 연결기이며, 여기서 2개의 결합기는 각 고리의 동일 탄소 원자, 예를 들면 이의 3 또는 4 위치에 결합되고, 질소는 저급 알킬(예: 메틸), 또는 아릴-저급 알킬(예: 벤질)로 치환될 수 있다.
할로겐(할로)은 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수 있다.
아실은 카르복실산으로부터 유래되며 바람직하게는 임의로 치환된 저급 알카노일, 시클로알킬카르보닐, 카르보시클릭 아릴-저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴-저급 알콕시카르보닐, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알카노일, 또는 아로일이다.
저급 알카노일은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일이다.
임의로 치환된 저급 알카노일은 예를 들면 저급 알카노일이거나 또는 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일티오, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬티오로 치환된 저급 알카노일; 또한 예를 들면 히드록시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 1-저급 알킬피페라지노로 치환된 저급 알카노일이다.
아로일은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아로일, 바람직하게는 모노시클릭카르보시클릭 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아로일이다.
모노시클릭 카르보시클릭 아로일은 바람직하게는 벤조일이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤조일이다.
모노시클릭 헤테로시클릭 아로일은 바람직하게는 피리딜카르보닐 또는 티에 닐카르보닐이다.
아실옥시는 바람직하게는 임의로 치환된 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 모노시클릭 카르보시클릭 아로일옥시 또는 모노시클릭 헤테로시클릭아로일옥시; 또한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알카노일옥시이다.
임의로 치환된 저급 알카노일옥시는 바람직하게는 앞에서 임의로 치환된 알 카노일로서 언급된 기에 의해 치환된, 아세틸옥시와 같은 저급 알카노일옥시이다.
아릴-저급 알콕시카르보닐은 바람직하게는 모노시클릭 카르보시클릭-저급 알 콕시카르보닐, 유리하게는 벤질옥시카르보닐이다.
비아릴은 모노시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴에 의해 치환된 모노카르보시클릭 아릴이고, 바람직하게는 비페닐릴이며, 유리하게는 하나 또는 두개의 벤젠 고리 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 4-비페닐릴이다.
비아릴-저급 알킬은 바람직하게는 4-비페닐릴-저급알킬, 유리하게는 4-비페닐릴-메틸이다.
본 발명의 신규 화합물은 안지오텐신 I이 승압 물질 안지오텐신 II로 전환되는 것을 억제하여 포유 동물에 있어서 혈압을 저하시키는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제(NEP)를 억제하여 심방 나트륨이뇨 인자(ANF)의 심장혈관계(예: 이뇨 및 나트륨이뇨) 효과를 강화시키는 것으로 밝혀져 있다. 이런 복합적 효과는 포유 동물에 있어서 심장혈 관계 질환, 특히 고혈압, 및 울혈성 심부전와 같은 심장 질환의 치료에 유용하다.
상기한 특성은 유리하게는 포유 동물, 예를 들면 생쥐, 쥐, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 표본을 사용하여 시험관내 또는 생체내 시험으로 입증할 수 있다. 상기 화합물은 시험관내에는 용액의 형태, 예를 들면 바람직하게는 수성 액제로 가하며 생체내로는 장내, 비경구, 유리하게는 경구 또는 정맥내로, 예를 들면 현탁제로 또는 수성 액제로 투여할 수 있다. 시험관 내 투여량 범위는 약 10-6몰농도 내지 10-9몰농도일 수 있다. 생체내 투여량 범위는 투여 경로에 따라서 약 0.01 내지 50 mg/kg, 유리하게는 약 0.1 내지 25 mg/kg일 수 있다.
시험관내 시험은 대개 본 발명의 유리 카르복실산에 대해 적합하다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 또는 0.25 M 중탄산 나트륨 용액에 용해시키고, 상기 용액을 목적하는 농도로 완충액을 사용하여 희석시킨다.
본 발명의 화합물에 의한 안지오텐신-전환 효소(ACE)의 시험관내 억제는 문헌[Biochem. Pharmacol. 20:1637, 1971]에 제시된 방법과 유사한 방법에 의해 입증될 수 있다. ACE 검정용 완충액은 300 mM NaCl, 100 mM KH2PO4(pH 8.3)이다. 상기 반응은 150 μl의 용적으로 효소 및 약물을 함유하는 튜브에 힙푸릴-히스티딜-류신(2 mg/ml) 100 μl를 가함으로써 개시되며 상기 튜브를 37 ℃에서 30분간 인큐베이션한다. 0.6 N NaOH 0.75 ml를 가하여 상기 반응을 종결시킨다. 방금 제조된 O-프트알데히드 용액(메탄올 ml 당 2 mg) 100 μl를 상기 튜브에 가하고, 상기 내용물을 혼합하여 실온에 정치시킨다. 10분 후, 6N HCl 100 μl를 가한다. 상기 튜브를 원심분리시키고 상등액의 광학 밀도를 360 nm에서 측정한다.결과를 약물 농도에 대해 플로팅하여 IC50, 즉 약물을 함유하지 않는 대조 샘플의 활성의 절반을 제공하는 약물 농도를 측정한다.
본 발명의 실례인, 실시예 2a 및 2i의 화합물의 IC50은 각각 ACE 시험관내 검정에서 약 7 nM 및 약 19 nM인 것으로 밝혀졌다.
안지오텐신 전환 효소의 억제효과는 경구 또는 정맥내 투여를 통해 정상혈압 쥐에서 안지오텐신 I로 유발된 승압 반응의 억제를 측정해 생체내 입증할 수 있다.
정맥내 투여된 화합물에 대한 생체내 시험은 나트륨 메토판으로 마취시킨, 수컷 정상혈압 쥐로 수행한다. 각각 안지오텐신 I의 정맥내 투여 및 본 발명의 화합물의 정맥내 또는 경구 투여에 대한 직접적인 혈압 측정을 위해 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥에 캐뉼라를 꽂는다. 기초 혈압을 안정화시킨 후, 300 ng/kg의 안지오텐신 I을 15분 간격으로 3차례 정맥내 주입하여 승압 반응을 유도한다. 상기와 같은 압력 반응을 통상 15, 30, 60 및 90분에 다시 얻고 시험할 화합물을 정맥내 또는 경구 투여한 후, 6시간까지 매시간 마다 측정하고, 초기 반응과 비교한다. 상기 승압 반응이 감소된 것으로 관측되면 이는 안지오텐신 I 전환 효소가 억제됨을 나타내는 것이다.
본 발명의 일례인, 실시예 1(b)의 화합물은 6시간 동안 10 mg/kg(경구)의 투여량에서 안지오텐신 I로 유발되는 승압 반응을 억제한다.
중성 엔도펩티다제(NEP, EC 3.4.24.11)에 대한 시험관내 억제는 다음과 같이 측정할 수 있다:
중성 엔도펩티다제 3.4.24.11 활성은 오를로우스키와 윌크(Orlowski and Wilk; 1981)의 개량법을 이용하여 기질 글루타릴-Ala-Ala-Phe-2-나프틸아미드(GAAP)의 가수분해를 통해 측정한다. 인큐베이션 혼합물(전체 용적 125 μl)은 단백질[매다 등(Maeda et al: 1983)의 방법에 의해 제조된 쥐의 콩팥 피질막)] 4.2 μM, 25 ℃에서 pH 7.4인 50 mM 트리스 완충액, 500 μM 기질(최종 농도), 및 류신 아미노펩타다제 M(2.5 μg)을 함유한다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 10분간 인큐베이션시키고 단단한 석류석(1M 나트륨 아세테이트 중 10 % 트윈(Tween) 20의 1 ml당 단단한 석류석 250 μg, pH 4.2) 100 μl를 가한다. 효소 활성을 분광광 도계로 540 nm에서 측정한다. NEP 24.11 활성의 1 단위는 25 ℃, pH 7.4에서 분당 방출된 2-나프틸아민 1 nmol로서 정의된다. IC50값, 즉 2-나프틸아민의 방출을 50 % 억제하는 데 요구되는 시험 화합물의 농도를 측정한다.
또한 중성 엔도펩티다제의 활성은 ANF를 기질로 사용하여 측정할 수 있다. 심방 나트륨이뇨 인자 분해 활성은 3분 역상-HPLC 분리법을 사용하여 쥐-ANF(-ANF)의 소멸량을 측정함으로써 측정한다. 50 mM 트리스 HCl 완충액, pH 7.4 중 효소 분취량을 37 ℃에서 2분간 예비 인큐베이션시키고 전체 용적 50 μl로-ANF 4 nmol을 가하여 반응을 개시한다. 4분 후, 0.27 % 트리플루오로아세트산(TFA) 30 μl를 가하여 반응을 종결시킨다. 활성 1 단위는 37 ℃, pH 7.4에서 분당-ANF 1 nmol을 가수분해시키는 것으로 정의된다. IC50값, 즉 ANF의 가수분해를 50 % 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 측정한다.
본 발명의 일례인, 실시예 2a 및 2i의 화합물은 GAAP 시험관내 검정에서 IC50이 각각 약 2 nM 및 약 2.2 nM인 것으로 입증되었다.
쥐 혈장 ANF 농도에 대한 본 발명 화합물의 효과는 다음과 같이 측정할 수 있다.
수컷 스프라규-돌리 쥐(275-390 g)를 케타민(150 mg/kg)/아세프로마진(10 %)으로 마취시키고 대퇴 동맥 및 정맥에 카테테르를 장착시켜 각각 혈액 샘플을 채취하고 ANF를 주입한다. 상기 쥐를 스위블 시스템(swivel system)으로 묶어두고 의식있는, 구속되지 않는 상태에서 연구하기 전에 24시간 동안 회복시킨다.
상기 검정에서, 혈장 ANF 수준은 NEP 억제의 존재 또는 부재하에서 측정한다. 연구 당일, 총 5시간의 실험 기간 동안 모든 쥐에게 ANF를 450 ng/kg/분(정맥내)으로 연속해서 주입한다. 주입 시작후 60분 경과 후, 기준 ANF 측정치에 대한 혈액 샘플을 취하고(0시), 쥐를 시험 화합물 또는 비히클로 처리한 군으로 랜덤하게 나눈다. 시험 화합물 투여 후 30, 60, 120, 180 및 240분에 추가적으로 혈액 샘플을 취한다.
혈장 ANF 농도는 특이적 방사선면역법으로 측정한다. 혈장을, 50 mM 트리스(pH 6.8), 154 mM NaCl, 0.3 % 소혈청 알부민, 0.01 % EDTA를 함유하는 완충액에 희석시킨다(X 12.5, X 25 및 X 50). 표준 물질[ANF(9-126)] 또는 샘플 100 μl를 쥐 항-ANF 혈청 100 μl에 가하고 4 ℃에서 16시간 동안 인큐베이션시킨다. [125I]ANF 10000 cpm을 상기 반응 혼합물에 가하고 이를 4 ℃에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션시킨다. 상자성 입자에 커플링시킨 염소 항-토끼 IgG 혈청을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을 흡인 자성 랙(attracting magnetic rack)에 노출시켜 결합된 [125I]ANF를 펠릿화시킨다. 상등액을 가만히 따르고 상기 펠릿을 감마 계수기에서 계수한다. 모든 측정은 반복적으로 수행한다. 혈장 ANF 수준은 ANF만을 공급한 (450 ng/kg/분, 정맥내) 비히클-처리 동물에서 측정한 것의 %로 표시한다.
고혈압 치료 활성은 예를 들면 자발성 고혈압 쥐 및 DOCA-염 고혈압 쥐에서 예를 들면 문헌[트라파니 등 (Trapani et al), J. Cardiovasc. Pharmasol. 14,419-424(1989)]에 따라서 측정할 수 있다.
고혈압 치료 효과는 데스옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압 쥐에서 다음과 같이 측정할 수 있다:
DOCA-염 고혈압 쥐(280-380 g)는 표준 방법으로 제조한다. 단일 방향성 신 절제술을 행한지 1주 경과된 쥐에게 DOCA 100 mg/kg을 함유하는 실라스틱 펠릿을 이식한다. 지속적인 고혈압이 확립될 때까지 3 내지 5주간 1 % NaCl/0.2 %/KCl 음용수를 쥐에게 공급한다. 이때 고혈압 치료 활성을 평가한다.
실험 2일전, 쥐를 메톡시플루란으로 마취시키고 대퇴 동맥에 카테테르를 장치하여 동맥 혈압을 측정한다. 48시간 후, 1시간 동안 기초 동맥압과 심박수를 기록한다. 그다음 시험 화합물 또는 비히클을 투여하고 추가로 5시간 동안 동일한 심장혈관계 변수를 모니터한다.
고혈압 치료 효과는 또한 자발성 고혈압 쥐에서 수축기압을 간접 측정하여 측정할 수 있다. 의식있는 쥐를 적당히 데운 챔버내의 감금 우리에 한 마리씩 넣는다. 고무 펄스 센서를 각 쥐의 꼬리상의 팽창성 패색 커프와 떨어진 곳에 놓는다. 커프를 주기적으로 팽창시켜 꼬리 동맥을 패색시키고, 감퇴하는 압력 보정곡선을 따라 식별가능한 첫번째 펄스가 나타나는 지점에서 수축기 압력을 기록한다. 혈압 및 심박수의 대조값을 수득한 후, 연속해서 4일간 시험 화합물을 매일 1회 경구 투여한다. 매일 투여후 보통 2.0, 4.0 및 23.5시간에 추가의 혈압을 측정한 다음, 반음을 비히클을 투여한 쥐의 반응과 비교한다.
이뇨(염분 배설) 활성을 예를 들면 문헌[참조 : "New AntihypertensiveDrugs", Spectrum Publications, 1976, pages 307-321]에 기술된 바와 같은 표준 이뇨 스크린으로, 또는 쥐에서 심방 나트륨이뇨 인자-유발 나트륨뇨 배설 항진증 및 이뇨 강화를 측정하여 측정할 수 있다.
ANF의 나트륨이뇨 효과의 강화는 다음과 같이 측정할 수 있다:
수컷 스프라규-돌리 쥐(280-360 g)를 이낙틴(Inactin: 100 mg/kg, 복강내)으로 마취시켜 대퇴 동맥, 대퇴 정맥 및 방광에 카테테르를 장착시켜 각각 동맥압을 측정하고 ANF를 투여하고 및 오줌을 수집한다. 실험 기간을 통해 보통 염수(33 μl/분)를 연속 주입하여 이뇨 및 나트륨 배설을 촉진한다. 실험 프로토콜은 초기 15분 수거 기간(전-대조로 표시) 이후 3회의 추가 수거 기간으로 이루어진다. 전-대조 기간 만료 후 즉시, 시험 화합물 또는 비히클을 투여하고, 이후 45분간 아무것도 하지 않는다. 그다음, 제2 수거 기간(대조: 15분으로 표시) 동안 혈압과 신장압을 측정한다. 이 기간 만료시, 모든 동물에게 ANF를 투여(1 μg/kg, 정맥내 볼러스)하고 2회의 연속 15분 수거 기간 동안 동맥압과 신장압을 측정한다. 모든 수거 기간 동안 평균 동맥압, 뇨 유량 및 노 나트륨 배설을 측정한다. 굴드(Gould) p50 압력 변환기로 혈압을 측정하고, 중력계로 뇨 유량을 측정하며, 불꽃 광도법으로 나트륨 농도를 측정하고, 뇨 나트륨 배설은 뇨 유량과 뇨 나트륨 농도의 곱으로 계산한다.
본 발명의 화합물은 예를 들면,
(a) 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 카르복실산 또는 이의 반응성 관능유도체와 축합시키거나;
(b) 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성 관능 유도체를 일반식(VII)의 아미노산 에스테르와 축합시키거나;
(c) 일반식(VIII)의 화합물을 염기성 조건하에서 일반식(IX)의 화합물과 축 합시키고; R3가 임의로 치환된 벤질인 생성물을 R3이 수소인 일반식(I)의 화합물로 전환시키고;
상기 과정에서, 방해하는 반응성 기(들)을 일시적으로 보호하는 경우, 상기 보호기(들)을 제거한 다음, 본 발명의 생성 화합물을 분리하고; 경우에 따라, 본 발명의 생성 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고(거나) 경우에 따라, 유리 카르복실산 관능기를 제약학상 허용되는 에스테르 유도체로 전환시키고(거나) 에스테르를 유리 산 또는 다른 에스테르 유도체로 전환시키고(거나) 경우에 따라,생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 생성된 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고(거나) 경우에 따라, 수득된 이성체 또는 라세미체 혼합물을 단일 이성질체 또는 라세미체로 분리하고(거나) 경우에 따라, 수득한 라세미체를거울상 이성질체로 분할함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
m, A, R, R1, R2, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같으며;
COOR2는 에스테르화된 카르복실이고;
R3'는 불안정한 S-보호기, 예를 들면 아실, t-부틸 또는 임의로 치환된 벤질이며;
X는 이탈기로서 반응성 에스테르화된 히드록실기(예 : 클로로 또는 브로모)이다.
본 명에서에 기술된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 티올, 카르복실, 아미노 및 히드록실기와 같이, 존재하는 관능기는 경우에 따라 제조 유기 화학에서 흔한 통상의 보호기로 보호된다. 보호된 티올, 카르복실, 아미노 및 히드록실기는 온화한 조건하에서 유리 티올, 카르복실, 아미노 및 히드록실기로 기타 바람직하지 못한 부반응을 일으키지 않고 전환시킬 수 있는 것들이다.
보호기를 도입시키는 목적은 목적하는 화학 변환을 수행하는데 사용되는 조건하에서 반응 성분과의 원치 않는 반응으로부터 관능기를 보호하기 위함이다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요 및 선택은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 보호할 작용기(티올, 카르복설, 아미노기 등)의 특성, 치환체가 분자의 일부인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따른다.
이들 조건을 만족시키는 숙지된 보호기 및 이의 도입 및 제거는 예를 들면 문헌(제이.에프.더블유. 맥오미(J.F.W. McOmie), "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, N.Y. 1973, 티. 더블유. 그린(T.W. Greene) 및 피.지.엠. 우츠(P.G.M. Woots), "Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley, N.Y. 1991, 및 또한 in "The peptides", Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, N. Y., 1965)
일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 산 또는 이의 관능성 반응 유도체와 축 합시키는 공정(a)애 따라서 본 발명의 화합물을 제조하는 것은 펩타이드 합성에 대해 숙지된 방법론에 의해 수행한다.
공정(a)에 따라서 일반식(IV)의 아미노 에스테르를 일반식(V)의 유리 카르복실산과 축합시키는 것은 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 클로로디메톡시 트리아진 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약), 및 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 축합제의 존재하에, 메틸렌 클로라이드의 디메틸포름아미드와 같은 불 활성 극성 용매 중, 바람직하게는 실온에서 유리하게 수행한다.
일반식(IV)의 아미노 에스테르를 산 할라이드, 유리하게는 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물 형태의 일반식(V)의 산의 반응성 관능 유도체와 축합시키는 것은 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서, 유리하게는 염기, 예를 들면 탄산 칼륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
일반식(V)의 카르복실산의 반응성 관능 유도체는 바람직하게는 산 할라이드(예 : 산 클로라이드) 및 피발로일 또는 이소부틸-옥시카르보닐산 무수물과 같은 혼합된 산무수물, 또는 벤조트리아졸, 7-아자벤조트리아졸 또는 헥사플루오로페닐에스테르와 같은 활성화 에스테르이다.
일반식(IV)의 출발 물질은 본 명세서에 기술되며 실시예에서 설명되는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 출발 물질의 제조는 일반식(X)의 아미노산의 에스테르를 일반 식(XI)의 적합하게 N-보호된 시클릭아미노산 (또는 반응성 관능 유도체)으로 아실 화시켜 상응하는 일반식(IV)의 N-보호된 화합물을 수득하는 것이다.
상기 식에서,
m, A, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고;
COOR2는 에스테르화된 카르복실(예 : 여기서 R2는 저급 알킬 또는 벤질이다)이며;
R7은 불안정한 아미노 보호기(예 : t-부톡시카르보닐)이다.
일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 축합시키는 것은 예를 들어 일 반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 축합시키는 것에 대해 상기한 바와 같이 펩타이드 합성에 숙지된 방법론에 의해 수행한다. N-보호기는 당해 분야에 숙지된 방법에 따라서 제거하는데, 예를 들면 t-부톡시카르보닐은 트리플루오로아세트산과 같은 무수산으로 제거한다.
일반식(X) 및 (XI)의 화합물의 출발 아미노산 및 에스테르는 당해 분야에 숙지되어 있거나 신규한 경우 당해 분야에 숙지된 방법에 따라서, 예를 들면 상응하는 알데히드 또는 케톤으로부터 제조할 수 있다. 일반식(X)의 아미노산은 바람직하게는 -S-에난티오머로서 수득된다.
일반식(V)의 출발 물질은 공지되어 있거나 신규한 경우 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 상기 출발 물질은 예를 들면 상응하는 라세미체 또는 광학활성 α-아미노산을 α-브로모 유도체로 전환시킨 다음, 이를 예를 들어 1993년 1월 27일자 공개된 유럽 특허 출원 제524,553호에 설명된 바와 같이 염기성 조건하에서 적절한 티오산 또는 임의로 치환된 벤질티올로 치환시켜 제조한다. 생성된 최종 산물의 S-탈벤질화는 환원성 분해에 의해, 예를 들면 에탄올 중 라니 니켈로 수행한다. S-탈아실화는 예를 들면 희석된 수산화 나트륨 수용액, 또는 메탄올중 수산화 나트륨을 사용한 염기 촉매된 가수분해에 의해 수행한다. 일반식(V)의 시클릭 출발 물질은 리튬 디에틸 아미드와 같은 강염기의 존재하에서 황으로 시클릭 카르복실산(예 : 시클로펜탄카르복실산)을 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 산을 일반식(VII)의 아미노산 에스테르로 축합시키는 공정(b)에 따라서 본 발명에 따르는 화합물을 제조하는 것은 공정(a)와 유사한 방식으로 수행한다. 유사하게, 일반식(VI)의 출발 물질은 일반식(V)의 산을 일반식(XI)의 시클릭 아미노산에 상응하는 에스테르(여기서 R7은 이제 수소이다)와 전술한 것과 유사한 조건하에서 축합시킨 다음, 카르복실 보호기를 제거하여 제조한다.
일반식(VIII)의 화합물 중 이탈기 X를 설프히드릴 유도체 R3'-SH로 치환시키는 공정(c)에 따라서 본 발명의 화합물을 제조하는 것은 당해 분야에 숙지된 방법에 따라 수행한다.
X로 나타내는, 반응성 에스테르화된 히드록실기는 강 무기 또는 유기 산에 의해 에스테르화된 히드록실기이다. 상응하는 X기는 특히, 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 또한 저급 알킬- 또는 아릴설포닐옥시기와 같은 설포닐옥시기((예 : 메탄-, 에탄-, 벤젠- 또는 톨루엔-)설포닐옥시기), 또한 트리플루오로메틸설포닐옥시기이다.
치환은 불활성 용매(예 : 디메틸포름아미드 또는 메틸렌클로라이드) 중의 염기(예 : 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 약 실온 또는 승온에서 수행한다.
유사하게, 일반식(VIII)의 출발 물질은 일반식(IV)의 디펩타이드 유도체를 일반식(XII)의 산과 공정(a)에 대해 기술된 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서
R4및 R5및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물 및 중간체는 당해 분야에 숙지된 일반적 반응에 따라서 각각 다른 것으로 전환될 수 있다.
유리 메르캅탄은 산무수물 또는 상기 클로라이드와 같은 카르복실산의 반응 성 유도체(일반식(I)에서 R3가 아실인 것에 상응)와, 바람직하게는 염화 코발트(CoCl2)의 존재하에 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서 반응시켜 S-아실 유도체로 전환시킬 수 있다.
유리 알코올 및 페놀은 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜 상응하는 아실 유도체로 전환시킬 수 있다.
R3가 수소인 유리 메르캅탄은 예를 들면, 공기 산화에 의해 또는 알코올 용액 중의 요오드와 같은 온화한 산화제를 사용하여 상응하는 디설파이드로 산화시킬 수 있다. 역으로, 디설파이드는 예를 들면, 붕수소화 나트륨, 아연 및 아세트산 또는 트리부틸포스핀과 같은 환원제로 상응하는 메르캅탄으로 환원시킬 수 있다.
카르복실산 에스테르는 카르복실산으로부터 예를 들면 R2-OH에 상응하는 할 라이드로, 염기의 존재하에서, 또는 과량의 알코올로, 산 촉매의 존재하에서, 당해 분야에 숙지된 방법에 따라서 축합시켜 제조할 수 있다.
카르복실산 에스테르 및 S-아실 유도체는 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물과 같은 알칼리 수용액으로 가수분해시킬 수 있다.
입체 이성질체(예 : 부분 입체 이성질체)의 혼합물이 수득되는 경우, 이들은 분별 결정 및 크로마토그라피(예 : 박막, 컬럼, 플래쉬 크로마토그라피)와 같은 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 라세미체 유리 산은 d- 또는 ℓ-(α-메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 데히드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리크닌)염 등의 분별 결정에 의해 거울상 이성질체로 분할할 수 있다. 부분 입체 이성질체가 아닌 경우, 라세미체 생성물은 먼저 광학 활성 시약 (예 : 에스테르를 형성시키기 위한 광학 활성 알코올)을 사용하여 부분입체이성질체로 전환시킨 다음, 이를 상기한 바와 같이 분리시킬 수 있으며, 예를 들면 개별적인 에난티오머로 가수분해시킬 수 있다. 라세미체 생성물은 또한 키랄 크로마토그라피, 예를 들면 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그라피에 의해; 또한 예를 들어 알칼라제를 사용한 에스테르의 효소 분할법에 의해 분할할 수 있다.
상기 언급한 반응은 표준 방법에 따라서, 희석제, 바람직하게는 반응물에 대해 불활성이고 이의 용매인 희석제, 촉매, 알칼리성 또는 산성 축합제 또는 상기 기타 시약 및(또는) 불활성 대기의 존재 또는 부재하에, 저온, 실온 또 승온, 바람직하게는 사용되는 용매의 비점근처의 온도, 대기압 또는 초대기압하에서 수행한다.
본 발명은 또한 상기 공정의 별법을 포함하는데, 여기서 공정의 각 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물은 출발 물질로서 사용되며 나머지 단계를 수행하거나, 상기 공정은 이의 단계 중 어느 단계에서나 중단되거나, 여기서 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나, 여기서 반응 성분은 이의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용된다. 주로 이들 출발 물질은 상기 반응에 사용되어, 상기 바람직한 화합물을 형성하여야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 이의 제약학상 허용되는, 비독성 산 부 가염, 또는 이의 제약 조성물의, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 및 중성 엔도펩티다제 (NEP)를 억제하기 위한 약제로서, 및 예를 들면 고혈압, 부종, 염류 보유 및 울혈성 심부전와 같은 심장 혈관계 질환의 치료용 약제로서의 포유동물에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제약 조성물 특히 안지오텐신 전환 효소 및 중성 엔도펩티다제 억제 활성 및 예를 들어 고혈압 치료 활성을 갖는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 사람을 포함하는 포유동물에게 경구 또는 직 장내와 같은 장내, 경피적 및 비경구 투여에 적합한, 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물 또는 이의 제약학상 허용되는 염을 단독으로 또는 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 고혈압과 같은 심장 혈관계 질환 치료용 조성물이다.
본 발명의 약리학적 활성 화합물은 이의 유효량을 장내 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 혼합물 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 활성 성분을 a) 희석제 (예 : 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및(또는) 글리신); b) 윤활제 (예 : 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜; 정제용 또한 c) 결합제(예 : 마그네슘 알루미늄 실리게이트, 전분 페이스트, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라, d) 붕해제 (예 :전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 포화제; 및(또는) e) 흡수제, 색소, 향료 및 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 주사용 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방유액 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조한다. 상기 조성물은 멸균 및(또는) 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충 물질과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조하며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50% 함유한다.
경피적 투여에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통과하는데 도움을 주는 흡수 가능한 약리학적으로 허용되는 용매이다. 특징적으로, 경피 기구는 배면 성분, 화합물, 임의로 담체, 임의로 숙주의 피부로 화합물을 조절되고 미리 설정한 속도로 연장된 기간 동안 운반하기 위한 속도 조절 층, 및 피부에 기구를 고정시키기 위한 수단으로 이루어진 밴드 형태이다.
약 50 내지 70 kg인 포유동물의 경우 단위 투여량은 활성 성분을 약 1 내지 50 mg 함유할 수 있다. 활성 화합물의 투여량은 온혈 동물 (포유동물)의 종류, 체중, 연령 및 개별 상태, 및 투여 형태에 의존한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 이에 의해 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다. 온도는 ℃로 제시된다. 달리 언급하지 않은한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg하에서 수행한다. 광학 회전수는 실온 589 nm (나트륨의 D선)에서 또는 실시예에 명기된 바와 같은 다른 파장에서 측정한다.
접두 문자 R 및 S를 사용하여 각 비대칭 중심에서의 절대 배위를 나타낸다.본 명세서에서 사용되는 바와같은 L-아미노산은 S-배위에 상응한다.
실시예 1
(a) 디클로로메탄 (50 ml) 중의 N-[[(1-아미노 (1-시클로펜틸)]카르보닐]-L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.36 g, 3.97 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.55 ml, 3.97 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 5분간 교반시킨 다음 (S)-2-아세틸티오-3-메틸부탄산 (0.70 g, 3.97 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.82 g, 3.97 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.54 g, 3.97 mmol)을 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 다음 고체 침전물을 여과 제거하였다. 유기 상을 중탄산 나트륨 포화용액 (30 ml), 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 포움을 수득하였다. 상기 포움을 헥산-에틸아세테이트(1 : 1)로 용출시키는, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 생성된 포움을 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 융점이 157 - 158 ℃인 백색 고체로서 N-[[1-[(2(S)-아세틸머캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 메틸 에스테르, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 수득하였다.
상기 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
디옥산 (50 ml) 및 1N NaOH (65.8 ml, 65.8 mmol) 중의 1-아미노-시클로펜탄카르복실산 (8.50 g, 65.8 mmol)의 교반 용액에 디-t-부틸 탄산염 (14.34 g, 65.8 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 물 (50 ml)중에 용해시키고 에틸 아세테이트 (2 × 15 ml)로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 pH2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과하는 용매를 제거하여 백색 포움으로서 1-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로펜탄카르복실산을 수득하였다.
디클로로메탄 100 ml 및 트리에틸아민(3.52 ml, 25.3 mmol) 중의 L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(5.84 g, 25.3 mmol) 및 N-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로펜탄카르복실산(5.80 g, 25.3 mmol)의 교반 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (5.22 g, 25.3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (3.42 g, 25.3 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 다음 고체 침전물을 여과하여 제거하였다. 유기 상을 중탄산 나트륨 포화 용액 (30 ml), 염수로 세척하고, MsSO4상에서 건조시켜 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 포움을 수득하였다. 상기 포움을 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)로 용출시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 생성된 포움을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 N-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 메틸에스테르를 수득하였다. 융점 170-171℃, [α]D = +6.45 (메탄올, c = 7.41).
디클로로메탄 (60 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 메틸 에스테르(3.50 g, 8.6 mmol)의 용액에 15분간 무수 HCl 가스를 버블링시켰다. 그 다음 용매를 감압하에서 제거하여 포움으로서, N-[[1-아미노(1-시클로펜틸)]카르보닐]-L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.
(b) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 148-149 ℃.
(c) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 벤질이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 66-67 ℃.
(d) 유사하게, R1이 4-아세톡시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 94-95 ℃.
(e) 유사하게, R1이 4-(벤조일옥시)페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 121-122℃.
(f) 유사하게, R1이 히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 벤질인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 137-138 ℃.
(g) 유사하게, R1이 4-플루오로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 123-124 ℃.
(h) 유사하게, R1이 2-티에닐이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 123-124 ℃.
(i) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 수소인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 91-92 ℃. (분해)
(j) 유사하게, R1이 3-티에닐이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 110-112 ℃.
(k) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 2,2-디메틸프로파노일이고, R4가 이소프로필인 일반식 (IIIa)의 화합물을 제조하였다. 융점 132-133 ℃.
(l) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 2,2-디메틸프로파노일이고, R4가 이소프로필인 일반식 (II)의 화합물을 제조하였다. 융점 150-151 ℃.
(m)유사하게, n이 5이고, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 메틸이며, R3이 아 세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (II)의 화합물을 제조하였다. 융점 172-173 ℃.
(n) 유사하게, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점: 104-105 ℃.
(o) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 : 119-120 ℃.
(p) 유사하게, R1이 4-비페닐릴이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점: 128-129 ℃.
(q) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며 R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필이며 Y가 0인 일반식 (IIIb)의 화합물을 제조하였다. 융점 74-77 ℃.
(r) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-프로필이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 119-120 ℃.
(s) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 이소프로필이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 155-156 ℃.
(t) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 이소부틸이며. R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 148-149 ℃.
(u) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 이소펜틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (111)의 화합물을 제조하였다. 융점 94-95 ℃.
(v) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 112-113 ℃.
(w) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 n-부틸이며, R3가 아세틸이고, R4가이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 111-112 ℃.
(x) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-헥실이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 65-66 ℃.
(y) 유사하게, R1이 벤질이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 101-103 ℃.
(z) 유사하게, R1이 3-피리딜이고, R2가 메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 122-124 ℃.
(aa) 유사하게, R1이 5-히드록시-3-인돌릴이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 189-190 ℃.
(bb) 유사하게, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3가 아세틸이고,R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 114-115 ℃.
(cc) 유사하게, R1이 3,4-디히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 79 ℃. (분해)
(dd) 유사하게, R1이 3-티에닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 114.5-116 ℃.
(ee) 유사하게, R1이 3-티에닐이고, R2가 n-부틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 108.8-109.6 ℃.
(ff) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 알릴이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (111)의 화합물을 제조하였다. 융점 119-120 ℃.
(gg) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3가 n-부타노일이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 105 ℃.
(hh) 유사하게, R1이 4-메톡시페틸이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 103-104 ℃.
(ii) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 시클로펜틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 133-135 ℃.
(jj) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 벤질이며, R3가 아세틸이고, R4가이소프로필인 일반식(III)의 화합물을 제조하였다. 융점 151-152 ℃.
(kk) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 에틸이며, R3가 프로피오닐이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다.
(ll) 유사하게, R1이 벤질이고, R2가 n-부틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이 소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 82.3-83.1 ℃.
(mm) 유사하게, R1이 벤질이고, R2가 벤질이며. R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 145.7-146.3 ℃.
(nn) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 3-피리딜메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 94-96 ℃.
(oo) 유사하게, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 3-피리딜메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 107-109 ℃.
(pp) 유사하게, R1이 벤질이고, R2가 3-피리딜메틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 128-129 ℃.
(qq) 유사하게, R1이 메톡시페닐이고, R2가 벤질이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 110-111 ℃.
(rr) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 105-106 ℃.
실시예 2
(a) 메탄올 (30 ml) 중의 N-[[1-[(2(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 메틸 에스테르 (0.55 g, 1.19 mmol)의 교반 탈기 용액에 질소 분위기하에 실온에서 탈기시킨 1N NaOH (4.74 ml, 4.74 mmol)를 가하였다. 상기 용액을 6시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 물 (25 ml)을 잔사에 가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 pH1로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에서 농축시켜 백색 포움 (0.38 g)을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (5 ml)로부터 결정화하고 진공하에 40 ℃에서 16시간 동안 건조시켜 N-[[1-[(2-(S)-메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 수소이며, R3가 수소이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 수득하였다. 융점 209-210 ℃; [α]D -51.69 °(메탄올, c = 1.07).
(b) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 수소이며, R3가 수소이고, R4가 벤질인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 187-189 ℃.
(c) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 수소이며, R3가 수소이고, R4가 수소인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 118-119 ℃.
(d) 유사하게, R1이 4-플루오로페닐이고, R2가 수소이며, R3가 수소이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 168-169 ℃.
(e) 유사하게, R1이 2-티에닐이고, R2가 수소이며, R3가 수소이고, R4가 이 소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 175-176 ℃.
(f) 유사하게, n이 5이고, R1이 4-히드록시페닐이며, R2가 수소이며, R3가 수소이고, R4가 이소프로필인 일반식 (II)의 화합물을 제조하였다. 융점 112-114 ℃.
(g) 유사하게, R1이 3-티에닐이고, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 182-184 ℃.
(h) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (IIIa)의 화합물을 제조하였다. 융점 91-92 ℃.
(i) 유사하게, R1이 4-메톡시페닐이며, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 171-172 ℃.
(j) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 145-146 ℃.
(k) 유사하게, R1이 4-비페닐릴이며, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 180-181 ℃.
(l) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이며, R2및 R3가 수소이며, Y가 0이고 R4가 이소프로필인 일반식 (IIIb)의 화합물을 제조하였다. 융점 221 ℃. (분해)
(m) 유사하게, R1이 벤질이고, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반 식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 203-204 ℃.
(n) 유사하게, R1이 2-피리딜이며, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 175-176 ℃.
(o) 유사하게, R1이 3-피리딜이며, R2및 R3가 수소이며 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 218-219 ℃.
(p) 유사하게, R1이 5-히드록시-3-인돌릴이며, R2및 R3가 수소이며, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 105 ℃. (분해)
실시예 3
(a) 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중의 N-[[1-[(2(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르 (0.11 g. 0.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.032 ml, 0.23 mmol)을 가한 다음, 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (0.034 g, 0.23 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체를 에테르로부터 재결정화하여 R1이 4-(2-티에닐카르보닐옥시)-페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 수득하였다 : 융점 125-126 ℃.
(b) 유사하게, R1이 4-[2-(에톡시카르보닐)-아세틸옥시]페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 71-72 ℃.
(c) 유사하게, R1이 4-[2-(메톡시프로피오닐옥시)페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 118-119 ℃.
(d) 유사하게, R1이 4-[2-(아세틸티오)-아세틸옥시]페닐이고, R2가 에틸이 며, R3가 아세틸이고, R4가 수소인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 65-67 ℃.
(e) 유사하게, R1이 4-[4-(피리딜카르보닐옥시)페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 프로피오닐인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 85-86 ℃.
(f) 유사하게, R1이 4-(2-메톡시아세틸옥시)페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 80-81 ℃.
(g) 유사하게, R1이 4-(에톡시카르보닐옥시)페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 94-95 ℃.
(h) 유사하게, R1이 4-(프로피오닐옥시)페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 102-103 ℃.
(i) 유사하게, R1이 4-니코티노일옥시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 아세틸이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 67-68 ℃.
실시예 4
디클로로메탄 (50 ml) 및 트리에틸아민 (0.63 ml) 중의 1-메르캅토-1-시클로펜탄카르복실산 (1.74 g, 4.54 mmol)의 교반 용액에 [(1-아미노-(1-시클로펜틸)카르보닐)]-L-티로신 부틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.66 g)를 가하였다. 상기 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.68 g, 4.55 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.03 g, 4.99 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 14시간 동안 교반시킨 다음 고체 침전물을 여과 제거하였다. 유기상을 중탄산 나트륨 포화용액 (10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산마크네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 맑은 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그라피(SiO2. 헥산/에틸 아세테이트, 6:4)로 정제하여 맑은 포움을 수득하였다. 상기 포움을 에틸 에테르로부터 결정화하여 N-[[1-[[(1-메르캅토-1-시클로펜틸)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 부틸 에스테르를 수득하였다. 융점 106-107 ℃.
실시예 5
탈기시킨 메탄올 중의 N-[[1-[[(1-메르캅토-1-시클로펜틸)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 부틸 에스테르 (0.47 g, 0.99 mmol)의 교반 용액에 1N 수산화 나트륨 (3.00 ml, 3.00 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 물 (30 ml)을 잔사에 가하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척한 다음 1N 염산으로 pH1로 산성화시켰다. 수상을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 포움을 수득하고 이를 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 N-[[1-[[(1-메르캅토-1-시클로펜틸)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신을 수득하였다. 융점 90 ℃.
실시예 6
메탄올 중의 N-[[1-[(2-(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시 클로펜틸]-카르보닐]-L-티로신 n-부틸 에스테르(2.4 g, 4.74 mmol)의 탈기 용액에 0 ℃에서 1N 수산화 나트륨(4.74 ml, 4.74 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반시키고 1N 염산으로 pH3으로 중화시키고 건조 농축시켰다. 잔사를 물과에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 증발시켜 N-[[1-[(2-(S)-메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-L-티로신 n-부틸 에스테르를 수득하였다. 융점 182-183 ℃.
예를 들면 상응하는 에틸, 펜틸 및 벤질 에스테르를 유사하게 제조하였다.
실시예 7
(a) 메틸렌 클로라이드(30 ml) 중의 N-[[1-[(2-(S)-메르캅토-3-메틸-1-옥소 부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르(0.32 g, 0.73 mmol), 시클로펜탄카르복실산(0.083 g, 0.73 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(0.15 g, 0.73 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.10 g, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민(0.10 ml, 0.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 N-[[1-[(2-(S)-시클로펜틸카르보닐메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3가 시클로펜틸카르보닐이고, R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 수득하였다. 융점 130-131 ℃.
(b) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 시클로펜틸카르보닐이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 140 ℃.
(c) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 시클로헥실카르보닐이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 110 ℃.
(d) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 프로피오닐이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 102 ℃.
(e) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 에틸이며, R3이 모르폴리노아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 165-168 ℃.
(f) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-펜틸이며, R3이 2-메틸프로피오닐이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 116 ℃.
(g) 유사하게, R1이 3-인돌릴이고, R2가 에틸이며, R3이 2-메톡시아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 93-95 ℃.
(h) 유사하게, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 2-메톡시아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 95-100 ℃.
(i) 유사하게, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 프로피오닐이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 99-102 ℃.
(j) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 2-메틸프로파노일이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 125 ℃.
(k) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 모르폴리노아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 143-144 ℃.
(l) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 피페리디노아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 130-131 ℃.
(m) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 n-부틸이며, R3이 메톡시아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 110-111 ℃.
(n) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 모르폴리노아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 147-148 ℃.
(o) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 메톡시아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 129-130 ℃.
(p) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 디메틸아미노아세틸이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 136-137 ℃; 및
(q) 유사하게, R1이 4-히드록시페닐이고, R2가 에틸이며, R3이 2-피리딜카르보닐이고 R4가 이소프로필인 일반식 (III)의 화합물을 제조하였다. 융점 154-155 ℃.
실시예 8
상기 실시예의 방법과 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다.
(a) N-[[2-[(2-(S)-아세틸메캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-2-인다닐]-카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르, 융점 145-146 ℃.
(b) N-[[2-[(2-(S)-메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-2-인다닐]-카르보닐]-L-티로신, 융점 186-187 ℃.
(c) N-[[2-[(2-(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-2-노르보르닐]-카르보닐]-L-티로신 메틸 에스테르, 융점 74-77 ℃.
(d) N-[[2-[(2-(S)-메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-2-노르보르닐]-카르보닐]-L-티로신, 융점 105 ℃(분해).
(e) N-[[1-[(2-(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-D-티로신 n-부틸 에스테르, 융점 134-135 ℃.
(f) N-[[1-[(2-(R)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-D-티로신 n-부틸 에스테르, 융점 102-103 ℃.
(g) N-[[1-[(2-(R)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-L-티로신 n-부틸 에스테르, 융점 139-140 ℃ 및
(h) N-[[1-[(2-(R)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-O-메틸-L-티로신 에틸 에스테르, 융점 97-98 ℃.
실시예 9
(a) N-[[1-[(2(S)-브로모-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-O-메틸-L-티로신 n-부틸 에스테르(0.141 g, 0.268 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.0 ml)에 용해시켰다. 이에 실온에서 티올아세트산(38.0 mg, 0.480 mmol)을 가한 다음 질소 대기하에서 무수 분말 탄산 칼륨(325 메쉬, 40.0 mg, 0.290 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 2시간 후 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 중탄산 나트륨 포화용액, 1N 염산, 50 % 염수 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 진공하(40 토르)에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 에탄올/물로부터 결정화하여 백색 침상의 N-[[1-[(2-(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-O-메틸-L-티로신 n-부틸 에스테르, 실시예 1(bb)의 화합물을 수득하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-O-메틸-L-티로신 n-부틸 에스테르(1.96 g, 4.24 mmol)을 에틸 아세테이트(20 ml)에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 포화될 때까지(약 3분) 무수 염화 수소를 도입시켰다. 실온에서 1.5시간 동안 정치시킨 후, 반응이 완결되면 용매를 진공하에서 스트리핑시켜 고무상 고체로서 조 N-[(1-아미노-1-시클로펜틸)카르보닐]-O-메틸-L-티로신 n-부틸 에스테르 모노히드로클로라이드를 수득하였다, 상기 조 고체를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(R)-2-브로모-3-메틸부티르산의 디이소프로필아민염 (230 mg, 0.635 mmol)을 테트라히드로푸란(5.O ml)에 현탁시키고 상기 혼합물을 -9 ℃로 냉각시켰다. 이에 고체로서 클로로디메톡시트리아진(112 mg, 0.625 mmol)을 가하였다. 상기 현탁액을 -5 ℃ 미만의 온도에서 4시간 동안 교반시키고 이때 N-메틸모르폴린 (65.0 mg, 0.640 mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란(2.0 ml) 중의 N-[(1-아미노-1-시클로펜틸)-카르보닐]-O-메틸-L-티로신 n-부틸 에스테르 모노히드로클로라이드 (244 mg, 0.606 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -5 ℃에서 수시간 동안 교반시킨 다음 밤새 실온으로 가온시켰다. 이에 에틸 아세테이트 (15 ml) 및 물(8 ml)을 가하였다. 층을 분리하고 유기층을 중탄산 나트륨 포화용액, 1N 염산, 물 및 염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과로 고체를 분리시킨 후, 여액을 진공하에서 증발시켜 백색 고체로서 조 생성물을 수득하고 이를 메탄올/물로부터 재결정화하여 순수한 N-[[1-[(2(S)-브로모-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-O-메틸-L-티로신 n-부틸 에스테르를 수득하였다. 융점 126-127 ℃.
N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-O-메틸-L-티로신 부틸 에스테르를 하기 기술된 바와 같이 에틸 에스테르와 유사하게 제조하였다.
L-티로신(1.00 kg, 5.52 mmol)을 2B 무수 에탄올(5.0 ℓ)에 현탁시켰다. 초기에 실온에서 2.5시간 동안 무수 염화 수소를 상기 현탁액에 도입시키면 이때 온도가 56 ℃로 상승하였다. 생성된 맑은 용액을 염화 수소의 완만한 스트림을 계속도입시키면서 5시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 밤새 냉각시키고 t-부틸 메틸에테르(12.0 ℓ)를 가하여 생성물의 침전을 완료하였다. 결정을 여과 수거하고 여액은 추가의 t-부틸 메틸 에테르(2 × 500 ml)로 세척하였다. 고체를 먼저 공기 건조시킨 다음 36시간 동안 진공 건조(40 ℃, 3토르)시켜 L-티로신 에틸 에스테르 모노히드로클로라이드를 수득하였다. 융점 165-166 ℃.
물(1.8 ℓ) 중의 1-아미노시클로펜탄카르복실산(시클로류신, 85 %, 600g, 3.95 mol)의 현탁액에 주위 온도에서 고체 수산화 나트륨 (166g, 4.15 mol)을 가 하였다. 중화 반응은 발열성이었고 5분 후 온도가 39 ℃로 상승되고 용액이 완성되었다. 생성된 황색 용액을 테트라히드로푸란(4.3 ℓ)으로 희석시키고 55 ℃로 가열하였다. 상기 용액에 1.5시간에 걸쳐 테트라히드로푸란(500ml)중에 용해시킨 디-t-부틸 디카르보네이트(1.32kg, 5.93 mol)의 용액을 가하였다. 상기 온도에서 18.5시간 동안 가열시킨 후, 혼합물을 물(1.4 ℓ)로 희석하고 용매를 진공(40 토르)하에서 스트리핑시켰다. 잔류하는 수용액을 먼저 t-부틸 메틸 에테르(1 × 500 ml)로 세척한 다음, 에틸 아세테이트(750 ml)와 합하였다. 2상(biphasic) 혼합물을 암모늄 비설페이트 용액(4.6N, 955 ml)으로 pH 3으로 주의하여 산성화시켰다. 각 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (2 × 750mℓ)로 추가로 추출했다. 유기층을 합하여 칼륨 비설페이트 용액(1.0N, 1 × 500 ml), 물(1 × 500 ml) 및 염수(2 × 300 ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘(60g)상에서 건조시켰다. 여과후 용액을 진공(40 토르)하에서 거의 건고 농축시켰다. 잔사를 교반하면서 헵탄(2.0 ℓ)에 부은다음, 추가의 헵탄(2.0 ℓ)으로 희석시켰다. 5 ℃에서 밤새 정치시킨 후, 생성물을 여과하고 헵탄(1.0 ℓ)으로 세척하였다. 밤새 건조시킨 후(40 ℃, 2 토르), N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-시클로류신을 수득하였다. 융점 128-130 ℃.
N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]시클로류신(100 g, 0.436 mol)을 테트라히드로푸란 (1.0 ℓ)에 용해시키고 상기 용액을 빙/염욕에서 -9 ℃로 냉각시켰다. 이에 10분에 걸쳐 트리에틸아민 (44.0 g, 0.436 mol)을 적가하였다. 이어서 15분에 걸쳐 이소부티릴 클로로포르메이트(59.6 g, 0.436 mol)를 가하였고 이때 온도는 -5 ℃로 상승되었다. 30분간 교반시킨 후, 온도를 -13 ℃로 강하시키고, 이때 미분 L-티로신 에틸 에스테르 모노 히드로클로라이드(107 g, 0.436 mol)을 고상물로서 분할하여 첨가하였다. 상기 현탁액에 15분간에 걸쳐 추가의 트리에틸아민(44.0 g, 0.436 mol)을 가하고 온도는 -3 ℃로 상승시켰다. 그 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 여과 케익을 테트라히드로푸란(1 × 150 ml)으로 세척하였다. 여액을 대략 410 g으로 진공(50 ℃, 40토르)하에서 농축시키고 이에 전환 목적으로 테트라히드로푸란(150 ml)을 가하였다. 상기 농축 용액에 헵탄(800 ml)을 가하고 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시켜 여과 수거하였다. 여과 케익을 t-부틸메틸 에테르(1 × 450 ml)로 세척하고 진공(2토르)하에 주위온도에서 건조시켜 N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르를 수득하였다. 융점 162-165 ℃.
N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르(2.00g, 4.76 mmol)을 아세톤(20 ml)에 현탁시키고 이에 무수 분말 탄산 칼륨 (325 메쉬, 1.31 g, 9.52 mmol)을 가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 15분간 교반시킨 다음 디메틸 설페이트(0.600g, 4.76 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 5시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과 케익을 디클로메탄(5 ml)으로 세척하고 여액을 합하여 증발시키고 잔사를 디클로로메탄과 물사이에 층화시켰다. 상기 층을 분리하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 여액을 진공하에서 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헵탄(1:1, 20 ml)으로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르복닐]-O-메틸-L-티로신 에틸에스테르를 수득하였다. 융점 143-146 ℃.
(b) 유사하게, 상술한 N-[[1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐]-O-메틸-L-티로신 에틸 에스테르로부터 출발하여, N-[[1-[(2(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아미노]-1-시클로펜틸]카르보닐-O-메틸-L-티로신 에틸 에스테르(실시예1(hh)의 화합물)을 제조하였다.
실시예 10
활성 성분, 예를 들면 N-[[1-[(2-(S)-아세틸메르캅토-3-메틸-1-옥소부틸)아 미노]-1-시클로펜틸]-카르보닐]-L-티로신 에틸 에스테르를 10 mg씩 함유하는 캡슐 3000개의 제조
활성 성분을 30호 수동 스크린에 통과시켰다.
활성 성분, 락토즈, 셀룰로즈 및 폴리비닐 피롤리돈을 혼합기에서 15분간 블 렌딩하였다. 상기 블렌드를 충분한 물(약 500 ml)를 과립화시키고 35 ℃ 오븐에서 밤새 건조시키고, 20호 스크린에 통과시켰다.
마그네슘 스테아레이트를 20호 스크린에 통과시키고, 입제 혼합물에 가하고,상기 혼합물을 혼합기에서 5분간 블렌딩시켰다. 상기 블렌드를 각각 활성 성분 10 mg에 해당하는 양의 블렌드를 함유하는 0호 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하였다.
Claims (16)
- 하기 일반식(I)의 화합물, R3이 수소인 일반식(I) 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체, 또는 이의 제약학상 허용되는 염.상기 식에서,R은 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 또는 시클로알킬-저급 알킬이고;R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴이며;R3는 수소 또는 탄소수 14 이하의 아실이고;R4는 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴-저급 알킬이며;R5는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 10원 시클로알칸 결합기(linking group) 또는 벤조-융합된 3 내지 10원 시클로알칸 결합기를 형성하고;A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 5 내지 10원 시클로알칸 라디칼을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2,2-노르보르닐리덴을 형성하며;m은 0, 1, 2 또는 3이고;COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 얘스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며;상기 라디칼에서, 저급은 탄소수 7 이하를 의미하고, 시클로알킬은 5 내지 7원 고리 탄소를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소이다.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 S,S-배위의 화합물.상기 식에서,m, R, R1-R5및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
- 제1항 또는 2항에 있어서, m이 1이고; R 및 R5가 수소이며; R1이 모노시클릭또는 비시클릭-카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴이고; R3가 수소 또는 카르복실산으로부터 유래된 탄소수 14 이하의 아실이며; R4가 수소, 저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고; A가 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6-직쇄 알킬렌이거나, 또는 1,2-페닐렌 또는 1,2-C5- 또는 C6-시클로알킬렌이 포함된 C2-C4-직좨 알킬렌이거나, 또는 산소, 황 또는 NR6(여기서, R6는 수소, 아릴-저급 알킬 또는 저급 알킬이다)이 포함된 C3- 또는 C4-직쇄 알킬렌이며; COOR2가 카르복실 또는제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며; 상기 라디칼에서, 저급은 탄소수 7 이하를 의미하고, 시클로알킬은 5 내지 7원 고리 탄소를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소를 의미하는 화합물, R3가 수소인 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체; 또는 이의 제약학상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식(II)의 S,S-배위 화합물, R3가 수소인 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체, 또는 이의 제약학상 허용되는 염.상기 식에서,R1은 저급 알킬, C5- 또는 C6-시클로알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴이고;R3는 수소 또는 카르복실로부터 유래된 탄소수 14 이하의 아실이며;R4는 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴-저급 알킬이고;COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며;n은 2 내지 6이며;상기 라디칼에서, 저급은 탄소수 7이하를 의미하고, 시클로알킬은 5 내지 7원 고리 탄소를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소이다.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량과 1 종 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는, 심혈관계 질환의 치료용 제약 조성물.
- 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 카르복실산 또는 이의 반응성 관능 유도체와 축합시키는 것을 포함하는, 일반식(I)의 화합물, R3이 수소인 일반식(I) 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체, 또는 이의 제약학상 허용되는염을 제조하는 방법.상기 식에서,R은 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 또는 시클로알킬-저급 알킬이고;R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴이며;R3는 수소 또는 탄소수 14 이하의 아실이고;R4는 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴-저급 알킬이며;R5는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 벤조-융합된 3 내지 10원 시클로알칸 결합기를 형성하고;A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 5 내지 10원 시클로알칸 라디칼을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2,2-노르보르닐리덴을 형성하며;m은 0, 1, 2 또는 3이고;상기 일반식(I)에서, COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며;상기 일반식(IV)에서, COOR2는 에스테르화된 카르복실이고;R3'는 불안정한 S-보호기이며;상기 라디칼에서, 저급은 탄소수 7 이하를 의미하고, 시클로알킬은 5 내지 7원 고리 탄소를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소이다.
- 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성 관능 유도체를 하기 일반식(VII)의 아미노산 에스테르와 축합시키는 것을 포함하는, 일반식(I)의 화합물, R3이 수소인 일반식(I) 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체, 또는 이의 제약학상 허용되는 염을 제조하는 방법.상기 식에서,R은 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 또는시클로알킬-저급 알킬이고;R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴이며;R3는 수소 또는 탄소수 14 이하의 아실이고;R4는 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 모노시클릭 또는 비스클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴-저급 알킬이며;R5는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 벤조-융합된 3 내지 10원 시클로알칸 결합기를 형성하고;A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 5 내지 10원 시클로알칸 라디칼을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2,2-노르보르닐리덴을 형성하며;m은 0, 1, 2 또는 3이고;상기 일반식(I)에서, COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며;상기 일반식(VII)에서, COOR2는 에스테르화된 카르복실이고;R3'는 불안정한 S-보호기이며;상기 라디칼에서, 저급은 탄소수 7 이하를 의미하고, 시클로알킬은 5 내지 7원 고리 탄소를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소이다.
- 하기 일반식(VIII)의 화합물을 염기성 조건하에서 하기 일반식(IX)의 화합물과 축합시키는 것을 포함하는, 일반식(I)의 화합물, R3이 수소인 일반식(I) 화합물로부터 유래된 디설파이드 유도체, 또는 이의 제약학상 허용되는 염을 제조하는 방법.상기 식에서,R은 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 또는 시클로알킬-저급 알킬이고;R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴이며;R3는 수소 또는 탄소수 14 이하의 아실이고;R4는 수소, 저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭아릴 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴-저급 알킬이며;R5는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 벤조-융합된 3 내지 10원 시클로알칸 결합기를 형성하고;A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리에 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알칸 결합기 또는 5 내지 10원 시클로알칸 라디칼을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 형성하거나, 또는 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2,2-노르보르닐리덴을 형성하며;m은 0, 1, 2 또는 3이고;COOR2는 카르복실 또는 제약학상 허용되는 에스테르의 형태로 유도체화된 카르복실이며;X는 이탈기로서 반응성 에스테르화된 히드록실기이며;R3'는 불안정한 S-보호기이며;상기 라디칼에서, 저급은 탄소수 7 이하를 의미하고, 시클로알킬은 5 내지 7원 고리 탄소를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소이다.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3'가 임의로 치환된 벤질인 생성물을 R3이 수소인 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 에스테르를 유리산 또는 다른 에스테르 유도체로 전환시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 카르복실산 관능기를 제약학상 허용되는 에스테르 유도체로 전환시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수득한 라세미체를 거울상 이성절체로 분할하는 것을 더 포함하는 방법.
- 하기 일반식 (III)의 화합물.상기 식에서,R1은 벤질이고;R2는 에틸이고;R3은 아세틸이고;R4는 이소프로필이다.
- 하기 일반식 (III)의 화합물.상기 식에서,R1은 인돌릴이고;R2는 에틸이고;R3은 2-메톡시아세틸이고;R4는 이소프로필이다.
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