SA95160293B1 - مشتقات حمض اميني حلقي cyclic amiono acid لها نشاط تثبيط انزيم ACE وNEP - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مركبات لها الصيغة Iحيث : R تمثل هيدروجين ، أو lower alkyl ، أو carbocyclic ، أو heterocyclic aryl-lower alkyl أو R1 .cycloalkyl-lower alkyl تمثل هيدروجين ، أو lower alkyl ، او ، cycloalkyl أو carbocyclic aryl أو heterocyclic aryl أو R3 .biaryl تمثل هيدروجين أو R4 .acyl تمثل هيدروجين، أو lower alkyl ، أو carbocyclic أو heterocyclic aryl ، أو carbocyclic ، أو cycloalkyl ، heterocyclic aryl-lower alkyl ، أو cycloalkyl-lower alkyl ، أو ، biaryl أو R5 .biaryl-lower alkyl تمثل هيدروجين أو lower alkyl أو R4 وR5 المتصلان بذرة الكربون يمثلان cycloalkylidene او cycloalkylidene مدمج مع بنزين ، A المتصلة بذرة الكربون carbon atom تمثل cycloalkylidene في الاطراف ٣ - 10 او العنصر الفعال alkylidene في الاطراف 5 - 10 والذي يمكن ان يستبدل بال lower alkyl او aryl-lower alkyl، ويمكن ان يدمج الى 5-7 اطراف حلقية مشبعة او غير مشبعة من كربون حلقي او تمثل A مع ذرة الكربون المتصلةبها oxacycloalkylidene أوazacycloalkylidene أو hiacycloalkylidene في الاطراف 5 أو ٦ المستبدلة اختياريا بال lower alkyl او aryl-lower alkyl ، او تمثل A مع ذرة الكربون المتصلة بها 2,2-norbornylidene ، mهي صفر او ١ او ٢ او ٣ ، COOR2 تمثل carboxyl او carboxyl مشتق في صورة ester مقبول صيدلانيا، مشتقات disulfide المشتقة من المركبات المذكورة حيث تكون R3 هيدروجين واملاح مقبولة صيدلانيا من ذلك ، التركيبات الصيدلانية مشتملة على المركبات المذكورة وطرق تحضير المركبات المذكورة والوسائط وطرق معالجة الاضطرابات في الثدييات والتي تستجيب لكبح الانزيم المحول لتوتر الاوعية الدموية (ACE) والبيتيديز الداخلي المتعادل (NEP) باعطاء المركبات المذكورة للثدييات التي تحتاج الى هذا النوع من العلاج.

Description

‎Y —_—‏ — مشتقات ‎JRE‏ اميني حلقي ‎cyclic amino acid‏ لا نشاط تثبيط £5 ‎ACE‏ و ‎NEP‏ ‏الوصف الكامل خلفية الا ختراع إن الاختراع الراهن يقدم مشتقات أحماض أمينية حلقية جديدة ‎novel cyclic amino acid‏ الموصفة في الاسفل » ‎ay‏ مفيدة باعتبارها مثبطات ‎inhibitors‏ للأنزيم المحوّل لمادة الانحيوتنسين ‎angiotensin converting enzyme (ACE)‏ » ومثبطات الاندوبيبتيديز ‎sled)‏ ‎neutral endopeptidase (NEP, EC 3.424.11) ٠‏ . تعتبر مر ‎«lS‏ هذا الاختراع مفيدة على وجه الخصوص ‎add‏ الحالات الي تستجيب لتبيط ‎(NEP y ACE)‏ « ك أمرض القل_. ‎cardiovascular‏ على وجه الخصوص + مثل ارتفاع ضغط اندم ‎hypertension‏ ¢ و كذلك ‎mall‏ الكلري ‎renal insufficiency‏ زما في ذلك ‎edema‏ و تقليل الملح)»؛ والودمة الرثوية ‎pulmonary edema‏ » وهبوط الضغط الاحتقان ‎congestive heart failure‏ وتصلب الشريايين ٍ ‎atherosclerosis ٠‏ و مركبات هذا الاختراع مفيدة أيضا من أجل تقليل مستويات ارتفاع نسبة بلازما الكولسترول ‎cholesterol plasma‏ عند الثدييات. 3 يمكن أن تكون المركبات هذا الاختراع « بفضل تثبيطاها لل ‎endopeptidase‏ التعادل. مفيدة لمعالحة الا ‎ob‏ و الاكتعاب ‎depression‏ ¢ و حالات نفسية معينة ‎certain psychotic‏ ‎conditions |‏ » و كذلك الاعتلالات الإدراكية ‎Slay cognitive disorders‏ مؤشرات أخرى ‎Vo‏ تتضمن ‎idles‏ الذبحة الصدرية ‎angina‏ » و اعتلال ما قبل الدورة الشهرية ‎premenstrual‏ ‎syndrome‏ ¢ و مرض ميناير ‎Meniere's disease‏ » و ‎ml)‏ 33 ستيرو نزم ‎hyperaldosteronism‏ « و زيادة الكالسيوم في البرول ‎hypercalciuria‏ ¢ و ‎=F‏ السوائل في البطن ‎ascites‏ » و الربو ‎glaucoma‏ » و اعتلالات الجهاز الهضمي مثل الاسهال ‎diarrhea‏ + و مرض القولون العصي ‎irritable bowel syndrome‏ و كذلك زيادة حموضة المعدة ‎hyperacidity‏ متطوقع.

وصف عام للاختراع ‎٠ ْ‏ يتعلق الاختراع الراهن ‎Clinic‏ الأحماض الأمينية الحلقية وفق التركيبة ( 1 ) التالية: ‎Ia | |‏ 0 م © ‎Rg‏ ‎١ ١ ١ I‏ ‎Rg§— C=C —=N—C—C~— 1 — CH—COOR, 0)‏ ‎R‏ ل ‎Rg C‏ حيث : ‎KER |‏ هيدروجين ؛ أو ‎lower alkyl‏ ¢ أو ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic aryl-lower alkyl‏ أو ‎cycloalkyl-lower alkyl ~~ o‏ . ‎Ry‏ يمثل هيدروجين ¢ و ‎alkyl‏ تومل ‎cycloalkyl‏ ¢ و ‎carbocyclic aryl‏ أو ‎heterocyclic‏ ‎biaryl sf aryl‏ ‎Rs‏ يمثل هيدروجين أو ‎acyl‏ . بع يمثل هيدروجين ؛ أو ‎carbocyclic « lower alkyl‏ أو ‎heterocyclic aryl‏ أو ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic aryl-lower alkyl ٠‏ أو ‎biaryl « lower alkyl ¢ cycloalkyl » cycloalkyl‏ أو ّ ‎biaryl-lower alkyl‏ ‎JE Rs |‏ هيدروجين أو ‎lower alkyl‏ أو ‎Ry‏ مع[ معا مع ذرة الكربون الى يرتبطان معها ويمثل ‎cycloalkylidene‏ أو ‎cycloalkylidene‏ الملتحم ب ‎.benzo‏ ‎aks lia‏ بذرة الكربون بمثلان ؟ إلى ‎cycloalkylidene ٠١‏ مشارك أو ‎٠١ dbo‏ م ‎cycloalkylidene‏ مشارك كلي والذي يمكن أن يُستبدل بال ‎aryl-lower of lower alkyl‏ ‎alkyl‏ » أو قد يلتحم ب ‎carbocyclic‏ مشبع أو غير مشبع ‎V0‏ حلقة مشاركة أو أن لم مع ذرة الكربون المرتبط معها تل © أر 1 ‎oxacycloalkylidene‏ مشارك ¢ أو

‏أو‎ lower alkyl ‏مستبدل بشكل اختياري بال‎ azacycloalkylidene slthiacycloatkylidene 2,2-norbonylidene ‏مع ذرة الكربون المرتبط ا تمثل‎ A ‏أو‎ .aryl-lower alkyl ٠٠ ester ‏في صورة‎ carboxyl ‏أو مشتق‎ carboxyl ‏تمثل‎ COOR; ¢ ¥ ‏أو ؟ او‎ ١ ‏هي صفر او‎ m . ‏يمثل في كل‎ (bicyclic ‏أو‎ monocycyclic ‏(إما‎ carbocyclic aryl ‏مقبول صيدلانياً والذي فيه‎ « hydroxy <lower alkyl & 5S Jee ‏مستبدل بواحد إلى ثلاثة بدائل‎ phenyl ‏أو‎ phenyl ‏حالة‎ ‎lower ¢ amino ¢ trifluoromethyl <cyano <halogen acyloxy ¢ lower alkoxy « lower alkoxycarbonyl ‏و‎ sulfonyl ‏أو‎ thio , sulfinyl —lower alkyl «¢ alkanoylamino lor 2- Lal, di-lower alkylamino ‏أو‎ mono ‏أو‎ « di-lower alkylcarbamoyl ‏أو‎ mono - ¢ halogen ‏أو‎ lower alkoxy ¢ lower alkyl ‏1ء مسستدل‎ or 2-napthyl ‏أو‎ naphthy 2 furanyl ‏ار‎ 2023 furanyl ‏أو‎ Jf bicyclic ‏أو‎ either monocyclic ‏اما‎ » heterocyclic aryl ٠ 0 2-,3- or ‏أو‎ lower alkyl —— ‏أو 4-71 مستبدل‎ ¢ lower alkyl ‏مستبدل ب‎ 3 : ‏مستبدل.‎ 2 or3 thienyl ‏أو‎ 2 or 3 thienyl يدصم ‏أو‎ halogen « lower alkyl ‏مستبدل‎ 1 ‏أو‎ indoyl ‏أو‎ ¢ lower alkyl ‏مستبدل بال‎ 4- thiozolyl ‏او‎ 4- thiozolyl « lower alkyl ‏ب‎ ‏أو‎ lower aloxy ¢ lower alkyl ¢ hydroxy ‏مستبدل بشكل اختياري بس‎ benzothiazolyl .halogen ٠ lower « lower alkoxycarbonyl ‏مستبدل بال‎ lower ‏أو الإمصقللة‎ alkanoyl ‏يعثل‎ Aceyl ~~ alkanoyl ‏وأيًا‎ lower alkylthio ‏أو‎ lower alkoxy « lower alxanoylthio ¢ alkanoyloxy ¢« morpholino ¢ lower alkanoylamino ¢ di-lower alkylamino » hydroxy ‏مستبدل ب‎ carbocyclic ¢ cycloalkylcarbonyl ¢ 1- lower alkylpperazino ‏أو‎ pyrrolidino » piperdino benzoyl ‏ختار من‎ heterocyclic aroyl ‏أو‎ carbocyclic ‏يكونه‎ aroyl ١ aryl-lower alkanoyl ٠٠ ‏أو‎ trifluoromethyl ‏أو‎ halogen « lower alkoxy ¢ lower alkyl ‏أو 1 مستبدل بال‎ caryl-lower aloxycarbony ‏أو‎ lower alkoxycarbonyl ¢ thienylcarbonyl 3 pyridylcarbonyl ‏ض‎ ‏ف‎

. - — 0 ل وتعرف ‎lower"‏ " في الجذور الممائلة تحدد يما يصل إلى ويتتضمن 7 ذرات كربون ‎olin all‏ 06 المشتقة من المركبات المذكورة وفيها يع1هو هيدروجين واملاح مقبولة صيدلانيا ‎Gas,‏ لذلك. إن الاختراع الحالي موجه أيضا للتركيبات الصيدلانية المحتوية على المركبات المذكورة انفاءو 0 اساليب تحضير المر كبات المنذكورة؛ 3 الوسائطء 3 كذلك معالخحة الاعتلالات 3 القدبيات الي تستجيب لمثبطات ‎(ASE)‏ و( ‎(NEP‏ من خلال تناول المركبات المذكورة للثدييات الي ‎Jd zs‏ هذه ‎Jd lal)‏ ا و الإسترات المقبولة صيدلانيا تنتج بشكل مفضل مشتقات الاستر المتحولة من خلال ال ‎solvolysis‏ أو تحت ظروف فسيولوجية ‎physiological‏ لل ‎carboxylic acids‏ الحرة الخاصة ‎(DASA ٠١ 0٠‏ ويتضمن الاختراع الحالي المقدم أي مشتقات للدواء النهائي للم ر ‎ols‏ الخاصة بالاختراع ممتلكة ‎csulthydryl « > carboxyl‏ أو ‎hydroxy As ses‏ ومشتقات الدواء النهائى المذكور المتحولة من خلال ال ‎solvolysis‏ أو تحت ظروف فسيولوجية همى ‎free csulthydryl‏ ‎carboxyl co‏ و/أو ‎hydroxy compounds‏ » والمشتقات الدوائية النهائية 2 على سبيل ‎Jul‏ ‎ve :‏ استرات الأحماض الكاربو كسيليكية الحرة ‎free carboxylic acids‏ ومشتقات ‎S-acyl and O-‏ ‎acyl‏ الخاصة بال ‎phenols slalcohols ¢ thiols‏ فيها ‎acyl‏ يحمل ‎all‏ المعروف هنا. الاسترات الدوائية النهائية المقبولة صيدلانيا الملفضّلة مثل ‎lower alkyl esters‏ و ‎cycloalkyl‏ ‎aryl-lower alkyl esters 3 ¢ lower alkenyl esters 3 ¢ esters‏ » و ‎a -(lower alkanoyloxy)-‏ ‎lower alkyl esters‏ مثشل ‎-(lower alkanoyloxy)-lower alkyl esters‏ © و ل ‎a -lower alkoxycarbonyl Al‏ - أو ‎di-lower alkylamino carbonyl-)-lower alkyl esters‏ ( والاسترات الدوائية النهاثية لل ‎carboxylic acids‏ الحرة والمفضلة بشكل خاص والمقبولة ‎WY oo‏ مل ‎esters « lower alkyl esters‏ لاطللدماعوبوي ب ‎lower alkenyl esters‏ « ‎Yva‏

‎phenyl-lower alkyl esters‏ شل ‎pyridyl-lower alkyl esters 3 ¢ benzyl esters‏ مغل ‎.pyridylmethylesters‏ ‏ض إن الأملاح المقبولة صيدلانيا هي أملاح مشتقة من قواعد مقبولة صيدلانيا لأي مركبات . حامضية من مركبات الاختراع» مثل تلك الي فيها ‎COOR,‏ الذي يمثل ‎carboxyl‏ مثل: ‎alkali metal salts °‏ (مثل ‎potassium salts «sodium salts‏ و ‎metal salts‏ و الأملاح الأرضية ‎alkaline‏ (مثل ‎amine salts (calcium salts «magnesium salts‏ مثل ‎.(tromethamine salts)‏ ذرات الكربون الغير متمامثلة. ويتضمن الاختراع الحالي ‎diastereomers‏ )4 والمضادات البصرية ‎.optical antipodes‏ ‎٠‏ و قد تم الإشارة إلى الشكل العام في التركيبة م1 : ‎H 0 (CH2)7~Ry (1a)‏ © بط ‎١| | I Y‏ ؟ ‎—C—C—N=C<L—N—CH—CO0R,‏ 3و1 ‎Rs C A ) R‏ حيث أن : : الكربونات غير المتمائلة مع البدائل ‎(CHR;‏ و بع تملك الشكل ‎so‏ على وجه العموم؛ ‎Wb Asm Ri-Rs 1 4d)‏ معن تم تعريفه أعلاه. ‎ve‏ والمركبات المفضلة ذو التركيبة 1 و ‎la‏ فيها ‎sam‏ واحد و ‎Rs ¢R‏ بمثلان هيدروجين ؛ ‎Ry |‏ يمثزفل ) ‎monocyclic‏ أو ‎«carbocyclic aryl —(bicyclic‏ أو ‎heterocyclic aryl‏ أو ‎biaryl‏ ¢ ‎Jes Rj‏ هيدروجين أو ‎acyl‏ مشتق من ‎lower alkyl ¢ (nor 9 dod Jes R4 ¢ carboxylic acid‏ ‎carbocyclic ¢‏ أو ‎A ¢ heterocyclic aryl-lower alkyl‏ يمل ‎Cp-Cs‏ و سلسلة ‎alkylene‏ ‏مستقيمة مستبدلة ب ‎lower alkyl‏ أو ميل سلسلة مستقيمة من ‎edly alkylene‏ ‎٠.‏ د ؟» ‎sulfur‏ أو من خلال ‎NRg‏ فيها يع[ هو هيدروجين « ‎aryl-lower alkyl‏ أو ‎lower‏

__ Vv -— ‏مقبول صيدلانيا) حيث‎ ester ‏مشتق من‎ carboxyl ‏أو‎ carboxyl Jes COOR; ‏أو‎ ¢ alkyl : ‏مشتقات هيدروجين وأملاح مقبولة صيدلانيا وفقا للمصدر.‎ 18 11 ‏للتركيبة‎ S.S-configuration — ‏ويفضل أكثر المركبات الخاصة‎ 81

Ry 0 0 7 ‏دده باج ال م اليب‎ 0

Rga3—CH-HN_ NH-CH-COOR, ‏موا‎ ‎heterocyclic ‏أو‎ carbocyclic « Cg-cycloalkyl ‏أو‎ Cs- ‏؛‎ lower alkyl Je Ri ‏حيث‎ oo acyl ‏مشتق عن‎ carboxyl ‏هيدروجين أو‎ J Rj; «¢ biaryl ‏أو‎ bicyclic aryl ‏أو‎ monocyclic ‏أو‎ carbocyclic « heterocyclic aryl ‏أو‎ carbocyclic ¢ lower alkyl ¢ ‏يمثل هيدروجين‎ Ry + : biaryl- ‏أو‎ biaryl ¢ cycloalkyl-lower alkyl ¢ cycloalkyl ¢ heterocyclic aryl-lower alkyl ‏مقبول صيدلانيا‎ ester ‏مشتق على شكل‎ carboxyl ‏أو‎ carboxyl ‏يعثل‎ COOR; « lower alkyl ‏مشتقة من المركبات المذكورة‎ disulfide ‏أو © مشتقات‎ of oF ‏د تمثل 1-7 » ويفضل‎ +0 ٠ ‏هيدروجين ؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيا وفما للمصدر.‎ Ry ‏الي يكون فيها‎ ¢« lower alkyl Je ‏الذي‎ R; Ld ‏الى‎ II is A ‏ويفضل أكثر من المر كبات المنذكورة ذات‎ carbocyclic « heterocyclic monocyclic aryl » carbocyclic monocyclic aryl + cycloalkyl aryl-lower « ‏يمثل هيدروجين‎ Rj; ‏و‎ biaryl ‏أو‎ heterocyclic bicyclic aryl ‏ب‎ bicyclic aryl ‏أو‎ heterocyclic ‏ووم أو‎ alkoxy-lower alkanoyl ¢ lower alkanoyl ¢ alkanoyl ٠ « carbocyclic aryl-lower alkyl ‏اي‎ lower alkyl ‏هيدروجين ب‎ J Ry + carbocyclic aroyl : heterocyclic aryl- ‏أو‎ carbocyclic « lower alkoxycarbonyl » carboxyl ze COOR; di- ‏أو‎ - lower alkoxycarbonyl — a -(lower alkanoyloxy) ¢ lower alkoxycarbonyl ‏أو 2 وأملاح مقبولة‎ ¢ Y ‏هي‎ lower alkoxycarbonyl (lower alkylaminocarbonyl ‏للمصدر.‎ Las ‏صيدلانيا‎ Yo

_ A — ‏يفضل على وجه الخصوص المركبات المذكورة للتركيبة 1 والمركبات الموجودة مع الشضكل‎ : ‏حيث‎ Ia ‏«منتع0«5»-8,5 ذو التركيبة‎ lower ¢ halogen ¢ lower alkoxy ¢ by hydroxy Jz us phenyl J—=xR ‏أو‎ lower alkanoyloxy « pyridylcarbonyloxy » thienylcarbonyloxy ¢ alkoxycarbonyloxy by lower ‏أو‎ lower alkoxycarbonyl ¢ lower alkoxy ‏مستبدل بال‎ by lower alkanoyloxy ° ‏والذي لا يستبدل أو يستبدل ب‎ indolyl © pyridyl ¢ thienyl ‏أو يمثل‎ alkanoylthio lower ‏تعمل‎ alkoxycarbonyl ¢ carboxyl ‏بمثل‎ COOR; : biphenylyl ‏أو‎ hydroxy « pyridyl-lower alkoxycarbonyl > phenyl-lower alkoxycarbonyl ¢ alkenyloxycarbonyl lower « lower alkanoyl ¢ ‏هيدروجين‎ Je Rj ‏أو الجسمطاتده 0:0 1بوللدماعزر*-ادون ¢ أو‎ ‏أو‎ di-lower alkylamino ‏أو‎ piperidino » morpholino ¢ lower alkoxy ‏مستبدل‎ alkanoyl Ve . pyridylcarbonyl 3! benzoyl » Cs-Cr-cycloalkylcarbonyl ‏يمثل‎ ‎. phenyl-lower alkyl ‏أو‎ ¢ lower alkyl ¢ ‏هيدروجين‎ JK ‏ما‎ ‏يع يمثل هيدروجين © أر‎ ‏»له تمل‎ Cs-Crcycloalkylidene ‏معا مع ذرة الكربون المترطبان معها ومثل‎ Rs ‏مع و‎ ‏سلسلة‎ Cy ‏أو‎ Cs- ‏أو‎ by 1,2-phenylene ‏بداخحلها‎ alkylene ‏سلسلة مستقيمة لل‎ C-Cy yo ‏أو ؟ و أملاح مقبولة صيدلانيا وفقا‎ ١ ‏«د تمثل‎ » NH: ‏يداخلها‎ alkylene ‏مستقيمة لل‎ . Pp) ‏للمصد‎ ‎43 8,S-configuration ‏و يفضل على وجه الخصوص المركبات الموجودة مع الشكل‎ : ‏حيث‎ (ID) ‏التركيبة‎ ‎lower alkoxycarbonyloxy » halogen ¢ lower alkoxy ¢ hydroxy ‏مستبدل‎ phenyl ‏يمثل‎ Ry ٠ lower alkanoyloxy ‏أو‎ lower alkanoyloxy > pyridylcarbonyloxy © thienylcarbonyloxy ¢ ‏أو يكل‎ lower alkanoylthio ‏أو‎ lower alkoxycarbonyl 6 lower alkoxy ‏مستبدل بالل‎ .biphenylyl ‏أو‎ hydroxy ‏وال لا تستبدل أو تستبدل ب‎ indolyl > pyridyl ¢ thienyl

Yvsa

: - 4 = phenyl- ¢ lower alkenyloxycarbonyl « lower alkoxycarbonyl « carboxyl Js COOR,

Cs-Cq- ‏أو‎ pyridyl-lower «alkoxycarbonyl ¢ lower alkoxycarbonyl .cycloalkyloxycarbonyl ¢ lower alkoxy ‏مستبدل ب‎ lower alkanoyl « lower alkanoyl ¢ ‏تمثل هيدروجين‎ R; « Cs-Cy-cycloalkylcarbonyl ‏أو يل‎ di-lower alkylamino ‏أو‎ piperidino » morpholino ‏ه‎ ‎. pyridylcarbonyl ‏أو‎ benzoyl ‏أو ° وأملاح‎ ¢ «Y ‏نه« تمل‎ « phenyl-lower alkyl ‏أو‎ lower alkyl » ‏هيدروجين‎ JE ‏بع[‎ ‎: : ‏مقبولة صيدلانيا.‎ ‏الخاصة‎ S S-configuration ‏يفضل على وجه الخصوص المركبات الملذكورة ذو الشكل‎ (Ia) ‏وذو التركيبة‎ (ID) ‏بالتركيبة‎ ٠

Ri ‏وح - ّ| ادا 0 هم‎

Y i I ‏ل‎ ‎R3S—CH—C—NH C-—~NH—CH—COOR:

Ri O 0 CHy—Ry (Iz) vo I Y

R383—CH—C—NH C—NH—CH—COOR; ¢ amino ¢ acyloxy ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ phenyl ¢ phenyl ¢ cyclohexyl J R; 433 represents J—x R; ‏؛ أو‎ halo ‏أو‎ ctrifluoromethyl ¢« lower alkoxy ةعرتاقستمم‎

Jc ‏وك‎ indolyl ‏أو‎ benzothiazolyl « thieny! ¢ pyridyl ¢ thiazolyl biphenylyl Vo .pyridylcarbonyl ‏أو‎ benzoyl » methoxy-lower alkanoy!l « lower alkanoyl ¢ ‏هيدروجين‎ ‎¢ halo ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ benzyl ‏أو‎ benzyl « lower alkyl نيجورديه ‏مع يمثل‎ « carboxyl ‏يمل‎ COOR; trifluoromethyl slower alkoxy « acyloxy « lower alkyl

Yva

—- Ye = lower ) — a « pyridylmethoxycarbonyl ¢ benzyloxycarbonyl ¢ lower alkoxycarbonyl lower ‏أو‎ (di-lower alkylaminocarbonyl- ‏أو‎ — lower alkoxycarbonyl ‏ت‎ alkanoyloxy ‏وأملاح مقبولة صيدلانيا.‎ « alkoxycarbonyl (IIb) ‏للتركيبة‎ S,S-configuration ‏و يتعلق تركيب آخر للاختراع بمركبات الشكل‎

Re O 0 CH,—R; (Ib) ‏؟‎ ll 7

R3S—CH—~C A NH —CH—COOR;

Y o : ‏حيث‎ ‎aryl-lower - ¢ lower alkyl ¢ ‏ل يثل يتل 0,8 و معز فيها يا هو هيدروجين‎ .alkyl « amino ¢ acyloxy ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ phenyl > phenyl ¢ cyclohexyl ‏يمثل‎ Ry ¢ « biphenylyl }—=£ Ry ‏أو ملقط . أو‎ trifluoromethyl ¢ lower alkoxy ¢ acylamino ٠ lower ¢ ‏هيدروجين‎ Jes Rj; ¢ indolyl ‏أو‎ benzothiazolyl ¢ thienyl » pyridyl ¢ thiazolyl ‏تل‎ Ry > pyridylcarbonyl ‏أو الومعموط أو‎ methoxy-lower alkanoyl ‏أو‎ alkanoyl lower ¢ halo « hydroxy ‏مستبدل بس‎ benzyl ‏أو‎ benzyl ‏أر‎ lower alkyl sf ‏هيدروجين‎ ‎« carboxyl ‏يشل‎ COOR; ‏و‎ ١ trifluoromethyl ‏أو‎ ¢ lower alkoxy ¢ acyloxy ¢ alkyl « pyridylmethoxycarbonyl » benzyloxycarbonyl > lower alkoxycarbonyl ye ‏هت‎ (di-lower alkylaminocarbonyl- ‏أو‎ ¢ lower alkoxycarbonyl ¢ lower alkanoyloxy-) ‏وأملاح مقبولة صيدلانيا وفقا لذلك المصدر.‎ 10 alkoxycarbonyl

Lb) ‏أر‎ (a) ‏المركبات المذكورة في التركيبة 01 أو‎ Lal ‏يفضل‎

- ١١ - ٍِ . : A > carboxylic acid ‏مشتق من‎ acyloxy « hydroxy ‏مستبدل ب‎ phenyl ‏أو‎ phenyl ‏يمثل‎ Ry lower ‏أو‎ methoxy-lower alkanoyl + ‏هيدروجين‎ jj ‏يخا‎ ¢ lower alkoxy ‏أو‎ halo « ¢ halo « hydroxy ‏مستبدل بس‎ benzyl ‏أو‎ benzyl + lower alkyl Je ‏بز‎ alkanoyl

Jes COOR; « trifluoromethyl ‏أو‎ ¢ lower alkoxy « lower alkanoyloxy ¢ lower alkyl ٠ ¢« pyridylmethoxycarbonyl » benzyloxycarbonyl ¢ lower alkoxycarbonyl ¢ carboxyl — ( di-lower alkylaminocarbonyl- ‏أو‎ lower alkoxycarbonyl- ‏ب‎ —lower alkanoyloxy) ‏أو أملاح مقبولة صيدلانيا وفقا لذلك المصدر.‎ lower alkoxycarbonyl © ‏التجسيد المفضل بشكل خاص يتعلق بم ركبات أي من التركيبات المذذكورة أعلاه‎ : ‏حيث‎ ٠ 4- ‏أو‎ « 4-fluorophenyl « 4-acyloxyphenyl ¢ 4-hydroxyphenyl ————? + ‏فى‎ Ry lower alkanoyl ‏أو‎ methoxyacetyl + ‏يك[ تكون هيدروجين‎ methoxyphenyl .lower alkoxycarbonyl ‏أو‎ carboxyl ‏هي‎ COOR; ‏)و‎ isopropyl : ‏وبشكل محدد يوجد في المركبات المذكورة حيث‎ ¢ 4-(thienylcarbonyloxy)phenyl » 4-methoxyphenyl ¢ 4-hydroxyphenyl ‏تفل‎ 11 Vo ¢ 4-(loweralkoxyacetyloxy)phenyl ¢ 4-(pyridylcarbonyloxy)phenyl ower ‏يقل‎ Rj « 4-(lower alkoxycarbonyloxy)phenyl ‏أو‎ 4-lower alkanoyloxyphenyl lower alkoxycarbonyl Jif COOR; ‏و‎ ¢ isopropyl Jif R4 « methoxyacetyl ‏أو‎ alkanoyl : ‏و 1115 حيث‎ Ma ‏خاص المركبات ذات التركيبة 11 و 111 و‎ Kay ‏ويفضل‎ ٠ ‏اط‎

‎١ Y —_‏ —- . ‎R;‏ تمثل ‎4-hydroxyphenyl‏ أو ‎Jes R; + 4-methoxyphenyl‏ هيدروجين ¢ ‎Ry‏ تمثل ‎isopropyl‏ ‎COOR,; ¢‏ تمثل ‎S-acyl « ester « carboxyl‏ و ‎O-acyl‏ مشتقات دوائية ثماثئية أو أمسلاح مقبولة صيدلانيا وفقا للمصدر. إن التعريفات المستخدمة هنا أو المركبة المستخدمة تحمل ‎lal)‏ التالية ضمن منظور الاختراع م الخال.

‎.) bicyclic ‏أو‎ monocyclic ) heterocyclic ‏أو‎ carbocyclic ‏ثل‎ aryl phenyl ‏أو‎ phenyl ‏المستبدل بشكل اختياري»‎ aryl ‏ال‎ Monocyclic carbocyclic aryl Jc ¢ lower alkoxy » hydroxy » lower alkyl ‏كونه‎ Je ‏المستبدل بواحد أو ثلاث بدائل‎ lower ¢ lower alkanoylamino ¢ amino ¢ trifluoromethyl ¢ cyano ¢ halogen acyloxy

‎di- ‏أو‎ mono — lower alkoxycarbonyl ‏)ي‎ sulfonyl ‏أو‎ sulfinyl ¢ thio) - alkyl ©. .di-lower alkylamino ‏أو‎ - mono ‏أو‎ lower alkylcarbamoyl ‏مستبدل بشكل أفضل‎ 1- or 2-naphthyl ‏أو‎ 1- or 2-naphthyl ‏تمثل‎ Bicyclic carbocyclic aryl . halogen ‏أو‎ lower alkoxy ¢ lower alkyl ‏بال‎ ‏أو 1 مستبدلات‎ furanyl ١ thienyl ¢ thiazolyl Jf Monocyclic heterocyclic aryl

‎Vo‏ بشكل اختياري. ويمثل ‎furanyl‏ المستبدل ‎Jz‏ اخحيتاري ‎-Y‏ أو ‎-Y « furanyl -٠‏ أو ‎furanyl —Y‏ مستبدل بشكل تفضيلي بال ‎lower alkyl‏ ويمثل ‎pyridyl‏ المستبد بشكل اختياري ات ‎=F‏ أو 4- ‎pyridyl‏ مستبدل بشكل مفض بال ‎halogen « lower alkyl‏ أر ‎cyano‏ .

‎Js Lx ‏مس‎ 2- or 3-thienyl ‏أو‎ 2- or ‏المستبدل بشكل اختياري الإصعتط-3‎ thienyl ‏ويمثل‎ ve . lower alkyl ‏بشكل تفضيلى بال‎

‎١١ -‏ - ٍ ويمثل 01 المستبدل بشكل اختياري ‎4-thiazolyl‏ أو ‎4-thiazolyl‏ مستبدل ‎Jy‏ ‏تفضيلي بال ‎Jower alkyl‏ ا ‎Bicyclic heterocyclic aryl 43‏ وثكمل ‎lylodni‏ أو 1 مستبدل بشكل اخيتاري ‎lower alkoxy ) lower alkyl ¢ hydroxy‏ أو ‎halogen‏ « وبشكل أكثر فائدة -3 ‎indolyl °‏ أو ‎2-benzothiazolyl‏ . و ‎Aryl‏ كما في ‎aryl-lower alkyl‏ يفضل أن يكون ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ مستبدل بواحد أر ‎old)‏ من ‎halogen « lower alkanoyloxy » hydroxy ¢ lower alkoxy ¢ lower alkyl‏ ¢ ‎lower alkanoylamino + cyano ¢ trifluoromethyl‏ أو ‎lower alkoxycarbonyl‏ « أيضا مستبدل بشكل اختياري ب ‎naphthyl‏ . نح و بشكل ‎(ge‏ فإن ‎benzyl s» Aryl-lower alkyl‏ أو ‎or 2-phenethyl‏ -1 بشكل اختياري على ‎phenyl‏ أو بواحد أو اثنان من ‎lower ¢ hydroxy « lower alkoxy ¢ lower alkyl‏ ‎halogen + alkanoyloxy‏ أو ‎trifluoromethyl‏ . ٍِ يرجع المصطلح ‎dower”‏ " هنا الى الارتباط مع الجذور العضوية أو المركبات والى تعرف باحتوائها على ‎١‏ وأكثر ويحتوي 4 وبشكل أكثر فائدة واحد أو اثنان من ذرات الكربون؛ ‎yo‏ وقد تكون سلسلة مستقيمة ‎straight chain‏ أو متفرعة ‎branched‏ . بجموعة ‎lower alkyl‏ تحتوي على ‎4-١‏ ذرات كربون ‎propyl ¢ ethyl Das Jaks‏ « عط أو بشكل أكثر قائدة ‎methyl‏ . بمجموعة ‎lower alkoxy‏ تحتوي على ‎4-١‏ ذرات كربون ‎Jif y‏ مغلا ‎propoxy « methoxy‏ ‎isopropoxy‏ ¢ وبشكل اكثر فائدة ‎ethoxy‏ . ‎cyclic hydrocarbon J: Cycloalkyl Y.‏ المشبع الجذري ويحتوي بشكل مفضل على ٠ه‏ - لا حلقات كربون مثل ‎cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ .

‎Ng -‏ - المصطلح " ‎cycloalkyl(lower)alkyl‏ " يشل ‎or 2-(cyclopentyl or cyclohexyl)ethyl‏ -1 ¢ أو ‎or 3-(cyclopentyl or cyclohexyl)propyl‏ -2,-1 ¢ أو ‎or 4~(cyclopentyl or cyclohexyl)-butyl‏ -3 ,-2 ,-1. وتحتوي بجموعة ‎lower alkoxycarbonyl‏ على ‎١‏ إلى 4 ذرات كربون في جزء ‎yalkoxy‏ يمثل ° على سبيل ‎isopropoxycarbonyl « propoxycarbonyl « methoxycarbonyl Jel‏ أو بشكل أكثر فائدة ‎.ethoxycarbonyl‏ ‎Cycloalkylidene‏ هو ‎٠١-٠‏ مشارك ويفضل ‎Seo or‏ 7- مشارك يمثل مجموعة ‎cycloalkane‏ الرابطمة ‎linking‏ مفشل ‎cyclopentylidene ¢ cyclopropylidene‏ ¢ ‎cyclooctylidene sl cycloheptylidene ¢ cyclohexylidene‏ + والى فيها المجمورعتان ‎٠‏ الممترابطتان مترابطتان بنفس الكربون لحلقة ‎cycloalkane‏ . إن ‎Cycloalkylidene‏ ملتحمة بحلقة ‎carbocyclic‏ المشبع ‎.perhydronaphthylidene Ms Jif‏ ‎Cycloalkylidene‏ ملتبحمة بحلقة ‎carbocyclic‏ غير المشسبع وتكل مسلا ‎or 2,2-tetralinylidene‏ -1,1 أو ‎or 2,2-indanylidene‏ -1,1 . 0 أو 1 ‎oxacycloalkylidene‏ المشارك يمثل بشكل افضل ‎tetrahydrofuran is pa‏ أو ‎tetrahydropyran Vo‏ الرابطة ‎tetrahydrofuranylidene Jee‏ والى فيها المجموعتان المترابطتان تتصلان بنفس بذرة الكربون للحلقات المتتالية في الموقع ‎or‏ أو 4 . وفقاً لذلك المصدر. © أو 1 ‎thiacycloalkylidene‏ المشارك مثل بشكل أفضل ‎tetrahydrothiophene‏ أر ‎tetrahydrothiopyran‏ في الموقع ؟ أو 4 وفقا لذلك المصدر. © أو 1 ‎azacycloalkylidene‏ يمثل بشكل افضل ‎pyrrolidine‏ أ بجموعة ‎piperidine‏ الرابطة : والي فيها المجموعتان المتصلتان متصلات بنفس ذرة الكربون للحلقات المتالية في الموقع © أو : ؛ وفقا لذلك المصدر» ويمكن استبدال ‎nitrogen‏ بال ‎lower alkyl‏ مثفل ‎aryl- 3] methyl‏ ‎lower alkyl‏ مثل ‎benzyl‏ .

— م \ سم وكثل ‎Halogen (halo)‏ بشكل أفضل ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ أو يمكن أن يكون أيضا ‎bromo‏ أو ‎iodo‏ . يشتق ‎Acyl‏ من ‎carboxylic acid‏ ويممل ‎cycloalkylcarbonyl ¢ lower alkanoyl‏ ¢ ‎carbocyclic aryl-lower alkanoyl‏ ء ‎lower alkoxycarbonyl 6 aroyl‏ أو ‎aryl-lower‏ ‎alkoxycarbonyl ٠‏ مستبدلين بشكل اختياري ويفضل بشكل أكثر ‎lower alkanoyl oS‏ أو ‎aroyl‏ مستبدل بشكل اختياري. ويفضل ‎Lower alkanoyl‏ أن يكون ‎butyryl ¢« propionyl « acetyl‏ أو ‎pivaloyl‏ . و ‎lower alkanoyl‏ المستبدل اختياريا يفضل أن ‎Js‏ على سبيل ‎lower alkanoyl Juz‏ أو ‎lower alkanoyl‏ مستبدل بالل ‎lower « lower alkanoyloxy « lower alkoxycarbonyl‏ ‎lower alkoxy ¢ alkanoylthio yo‏ « أو ‎lower alkylthio‏ وأيضا ‎lower alkanoyl‏ مستبدل على سبيل ‎Jul‏ ب ‎morpholino ¢ lower alkanoylamino ¢ di-lower alkylamino ¢< hydroxy‏ « ‎piperidino‏ أو - ‎lower alkylpiperazino‏ ‎Aroyl‏ هر ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic‏ أو ‎aroyl‏ ¢ يفل ‎monocyclic carbocyclic‏ أو ‎monocyclic heterocyclic aroyl‏ . ‎Monocyclic carbocyclic aroyl Vo‏ يفضل أن يكون 1 مستبدل بالل ‎lower alkyl‏ أو ‎halogen « lower alkoxy :‏ أو ‎trifluoromethyl‏ . ‎Monocyclic heterocyclic aroyl |‏ يفضل أن يكون ‎pyridylcarbonyl‏ أو ‎thienylcarbonyl‏ . ‎Acyloxy‏ يفضسل أن يكون ‎lower alkoxycarbonyloxy ¢« lower alkanoyloxy‏ « ‎monocyclic carbocylic aroyloxy‏ أو ‎monocyclic heterocyclic aroyloxy‏ مستبدلين بشكل ‎٠‏ © اختياري أو ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic aryl-lower alkanoyloxy‏ . إن ‎lower alkanoyloxy‏ المستبدل بشكل اختياري يفضل ان يكون ‎lower alkanoyloxy‏ مثل ‎acetyloxy‏ مستبدل بأي مجموعة مشار إليها أعلاه تحت ‎alkanoyl‏ مستبدل بشكل اختياري. -

ويفضل أن يكون ‎Aryl-lower alkoxycarbonyl‏ مستبدل ‎carbocyclic-lower ) monocyclic‏ ‎alkoxycarbonyl‏ « وبشكل أكثر فائدة ‎benzyloxycarbonyl‏ . ‎monocarbocyclic aryl J—=¢ Biaryl‏ مستبدل ‎monocyclic carbocyclic‏ أو ‎monocyclic‏ ‎heterocyclic aryl‏ وتمثل بشكل أفضل ‎biphenylyl‏ وأكثر فائدة ‎4-biphenylyl‏ مستبدل ° بشكل اخحتياري على واحد أو كلا ‎benzene (sil>‏ بال ‎lower alkoxy « lower alkyl‏ ¢ ‎halogen‏ أو ‎trifluoromethyl‏ . ويفضل أن يكرن ‎4-biphenylyl-lower alkyl Biaryl-lower alkyl‏ وبشكل أكثر فائدة ‎4-biphenylyl-methyl‏ . ٍ : أن المركبات الجديدة للاختراع هي ‎ollie‏ الانزيم ‎converting enzyme‏ المحول لمادة ‎ks angiotensin (ACE) ٠١‏ التحول لل ‎angiotensin I‏ على عنصر ‎angiotensin II‏ الضاغط وهكذا تقلل ضغط الدم في الدثيات وإضافة إلى ذلك فإن مركبات الاختراع تقدم تثبيط ‎endopeptidase (NEP)‏ المتعادلة وهمكذا يوجد ‎SLs‏ الأوعية الدموية ( ‎diuretic‏ و ‎(natriuretic‏ بعوامل ‎natriuretic factors (ANF)‏ إن التأثير المشترك مفيد ‎adel‏ امراض القلب والشرايين في الثديات مثل ضغط ‎coil)‏ الأمراض القلبية مثل هبوط القلب الاحتقان. ‎ve‏ إن الميزات الموضحة أعلاه تم ‎Wy‏ في اختبارات ‎vivo vitro‏ باستخدام ‎ola‏ فل 0 الفغران»؛ الحرذان القرود أو أعضاء منفصلة ومعزولة» أنسجة وتحضيرات وفقا لذلك المصدر يمكن تطبيق المركبات المذكورة في ‎vito‏ على شكل ماليل مثل الحاليل المائية وبالنسبة لل 0«» تم عن طريق التناول عن طريق الفم أو في الوريد أو عن طريق اللامريئية وعلى شكل محاليل معلقة أو مائية ونعدل الجرعة في ال ‎vivo‏ من ‎٠١‏ و١1‏ تركيز كتاي ‎oY ey‏ ‎٠٠‏ مغلم كغم ويفضل حوالي ‎You +١‏ ملغم/ كغم. إن فحص ال ‎vitro‏ مناسب لل ‎carboxylic acids‏ )3 بالنسبة ‎eg)‏ يتم إذابة مركب الفحخص قي ‎ethanol « dimethyl sulfoxide‏ أو م ‎bicarbonate J ss‏ ‎solution‏ ويتم ترسيب المحلول بالمعد ليصل إلى التركيز المطلوب.

- ١“ ‏ومن خلال مركبات هذا‎ angiotensin (ACE) ‏لانزي المحول المادة‎ vitro ‏إن مشبط ال‎ ‏الاختراع يمكن توضيحها من خلال أسلوب مماثل لذلك المعطى في كتاب الكيمياء الحيورية‎ 100 mM « 300 mM NaCl ‏مر‎ ACE ‏ترا الاخ ل إن الصل ملل‎ :٠١ Pharmacol hippuryl-histidyl- leucine ‏من‎ 100 mul ‏يتم بدء التفاعل بإضافة‎ 1611100 (pH 8.3) ‏ويتم حفظ الأنابيب لمدة‎ mul Vo ‏ملغم/ مللتر) لأنابيب تحتوي على انزيم ودواء بحجم‎ yy ٠

N NaOH 6 ‏مللتر‎ +,Vo ‏دقيقة بدرجة حرارة ؟ مثوية يتم وقف التفاعل باضافة‎ ٠ ‏إلى‎ (methanol ‏ا محضر حديثاً ى ملغم/ مل في‎ O-pthaldehyde ‏ند من محلول‎ 1٠ ‏دقائق‎ ٠١ ‏الأنابيب يتم خلط المحتويات ويسمح له بالاستقرار بدرجة حرارة الغرفة وبعد‎ ‏يتم نبذ الأنابيب ويتم قراءة الرطوبة البصرية المطافية ب‎ NHC + ‏يه من‎ 1٠٠١ ‏يضاف‎ ‏تركيز الدواء والذي‎ ICs ‏د + يتم تخطيط النتائج ضد تركيز الدواء لتحديد ال‎ 71000 0٠ . ‏يعطي نصف النشاط لعينة التجربة الي لا تحتوي على دواء‎ ‏والمثال 21 تبينات و12 يساوي‎ 2a ‏وبالنسبة للاختراع فإنه يوضح أن المركبات في المثال‎

LACE ‏فيترو‎ OY ‏بشكل متتالي في محلل‎ nM 8 ‏وتقرياً‎ nM Y ‏تقريباً‎ ‏المتناول عن طريق أو الوريد‎ vivo OY) ‏في‎ angiotensin ‏لمادة‎ J ssl ‏يمكن تبين مثبط الانزيم‎ ab ‏المحدث في الاستتجابة عند الحرذان المثارة‎ angiotensin I ‏من خلال قياس تثبيط‎ ٠ ‏عن طريق الوريد يتم إجراءه على‎ BOL ‏للم ر كبات الي يتم‎ vivo ‏إن فحص ال فيفو‎ ‏يتم ادخال انبوب في‎ sodium metofan ‏الجرذان الذكور المثارة طبيعياً والي يتم تخديرها بال‎ ‏الخاص بتناول‎ iv. ‏الوريد الفخذي والشريان الفخذ بشكل متتالي لقياس ضغط الدم على‎ ‏الخاص بتناول أو إعطاء م ركب هذا الاختراع؛ وبعد‎ po. ‏أو‎ iv. ‏أو‎ angiotensin 1 sls ٠ ‏إلى‎ pressor ‏تتم عملية استقرار الضغط الدم القاعدي يتم الحصول على استجابات‎ of vy. ‏دقيقة‎ Vo ‏مثل تقلبات وتحولات لمدة‎ angiotensin I iv. ‏من مادة‎ ng/kg ٠٠ ‏تحديات من‎ ‏و 40 دقيقة ومن‎ Te (Fe vo ‏يتم الحصول على مثل هذه الاستجابات للضغط عادة في‎ ‏للمركب = يتم فحصه ويتم‎ po ‏أو‎ 1.2. sles) ‏كل ساعة > + ساعات بعد‎ é

Yva

مقارنته بالاستجابات الأولية وأي نقصان ملاحظط 3( استجابة ال ‎pressor‏ المذكور همي مؤشر على مثبط الانزيم المحول لمادة ‎angiotensin‏ . وتوضيحا للاختراع فإن مركب ‎Jul‏ (©) 1 يبط 1 ‎Angiotensin‏ استجابة ‎pressor‏ ومحدث لمدة + ساعات لكل جرعة من ‎.mg/Kgp.o ٠١‏ إن مقط ‎vito OY}‏ لل )3.4.24.11 ‎endopeptidase (NEP, EC‏ يمكن تحديده كما يلي : يتم تحديد نشاط 3.4.24.11 ‎endopeptidase‏ المتعادل من خلال عملية ‎hydrolysis of the‏ ‎substrate glutaryl-Ala-Ala-Phe-2-naphthylamide (GAAP)‏ باستخدام الاجراء المعدل ل ‎)١9/81( Orlowski and Wilk‏ إن الخليط المحفوظ في الحجم الكلي ‎ML ١75‏ يحتوي عا ‎Mg 7‏ من البروتين يتم تجهيز غشاء قشرة كلية الجزء من خلال اسلوب ‎Maeda‏ ‎٠‏ وآخرين ‎(VAY‏ مصل ‎«Mm tris ٠0‏ بدرجة حموضة 215/4 و بدرجة حرارة 8# ؟ م ‎mu M substrate 3‏ 500 (تركيز ثثمائي) و ‎leucine aminopeptidase M‏ (, ؟ ع ‎(mu‏ يتم حفظط وحضن الخليط ‎١ ٠ sud‏ دقائق ‎do yy‏ حرارة زم 7 ¢ ويضاف ‎ve‏ \ لتر من العقيق الأحمر المتماسك ‎mug You)‏ عقيق متماسك/ مللتر من + )7 ‎7١ Tween‏ في ‎sodium 1M‏ ‎pH acetate‏ ,8( يتم قياس نشاط الانزيم من ناحية الشدة النلسبية لأجراء الطيق م ‎(spectrophotometrically)‏ في 846 علد ويتم تعريف الوحدة الواحدة من نشاط ‎NEP‏ ‏١1ر75‏ ب ‎nmol‏ 1 من ‎2-naphthylamine‏ محرر كل دقيقة بدرجة ‎YO‏ مثوية في ‎pH‏ 6 ,لا ض ويتم تحديد نشاط و10 ‎oy‏ تركيز من مركب الاختبار المطلوب ل 780 من ‎Lill‏ الخاص بتحرر ‎2-naphthylamine‏ . ويمكن تحديد نشاط ال ‎endopeptidase‏ المتعادل من خلال استخدام ‎ANF‏ كمادة 5 ‎٠‏ بالافهريم . يتم تحديد النشاط المتناقص لعامل ‎Atrial natriuretic‏ من خلال قياس اختفاء أن ‎ANF (r-ANF)‏ للجرذ باستخدام فصل الطوار المعاكس ‎HPLC‏ لمدة ثلاث دقائق. : يتم حضن قاسم تام من الانزيم في ‎mM 8 ٠‏ من مصد ‎V, ¢ pH » Tris HCI buffer‏ مسبقا في درجحة حرارة ‎sll TV‏ دقيقتين ويتم ‎si‏ التفاعل من خلال اضافة ‎r-ANF nmol‏ في

‎V4 - |‏ - حجم كلي من ‎mu 1 9 ٠‏ يتم انماء التفاعل بعد 4 دقائق بإضافة 170 ‎٠,71 emu‏ من ‎trifluoroacetic acid (TFA)‏ يتم تعريف وحدة واحدة من الناشط بالعملية ‎nmol hydrolysis‏ 1 من ‎-ANF‏ لكل دقيقة بدرجة حرارة ب م في ‎LV, pH‏ يتم تحديد قيم ‏ 109 ونعي بذلك تركيز مركب الاختبار المطلوب ‎yor J‏ مشبط لل ‎hydrolysis‏

‏ض م الخاص ب ‎ANF‏ ‏وبشكل تورضيحي للاختراع « فإن مركبات المثال 17 أ ‎TA Jilly‏ يظهر أن 1 تقريياً يساوي 034 2 و ‎220M‏ على التوالي في ‎GAAP‏ في غلل ‎vitro‏ ‏| إن تأثير المركبات على تركيز ‎ANF‏ لبلازما دم الجرذ يمكن تحديدها كما يلي: ‏يتم تخدير جرذان ‎Sprague-Dawley‏ الذكور (0-79/5 74 غم) بواسطة ‎٠٠١( ketamine‏

‎٠‏ ملم/ كغم)/ ‎(U1) +) acepromazine‏ ويزوده بقسطرة في الوريد والشريان الفخذي للحصول على عينات دم ولغرس ‎ANF‏ بشكل متتالي. ويتم تثبين الحرذان بنظام المرود المتحرك ويتم السماح لهم ‎Bll‏ لمدة ‎YE‏ ساعة من هذا الاختبار قبل دراسته في وضع واعي غير مقيد. وفي لمحلل يتم تحديد مستويات ‎ANF‏ في الدم بوجود وبغياب مثبط ‎NEP‏ وفي يوم الدراسة؛ يتم حقن الجرذان بشكل مستمر ب ‎ANF‏ في ‎[ng 45 ٠‏ كغم/ دقيقة؛ ‎iv,‏ للخمس ساعات

‎٠0 ‏في‎ ANF ‏كاملة مدة التجربة ويتم الحصول على عينات دم للخط القاعدي لقياسات‎ ١ ‏دقيقة بعد بداية الحقن (وقت صفر) ويتم تقسيم الجرذان بشكل عشوائي إلى مجموعات يتم‎ ‏علاجها بمركب الاختبار أو بوسيطة الاختبار. يتم أخذ عينات دم اضافية في تبي‎ ‏دقيقة بعد اعطاء مركب الاختبار.‎ (YE YAY ٠ ‏من خلال محلل راديوم خاص» ويتم ترسيب بلازما‎ ANF ‏يتم تحديد تركيزات بلازما الدم‎

‎Vot ‏لاد رت‎ Tris mM ١ ‏على:‎ gst ‏ر » .)في مصد‎ Vox ‏ر‎ \Y,ox)pdl vo ‏يتم اضافة مائة مايكرو لير‎ EDTA 7/0.0٠ ¢ bovine serum albumin 7 +,Y «nocl mM ‏الخاص‎ anti-rANF serum ‏من‎ mul ٠٠١ ‏المعيارية أو عينات إلى‎ )١" 21-4 4( ‏من انف‎ ‏ومن من‎ ONT ٠١ ‏بالأرنب ويتم حضنها لمدة 1360 ساعة بدرجة 4 م ومن ثم يتم اضافة‎

Cv. ‏نوع [:127] لخليط التفاعل والذي يتم حضته بدرجة 4 م لمدة 74 ساعة أخرى يتم اضافة‎ ‏سرم الماعز المضاد للأرنب 160 الجزيكات ذو نفاذية مغناطيسية ويتم اضافة ذلك لخليط‎ ‏إلى حبيبات من خلال تعريض الخليط لحامل‎ ]7[[ TANF ‏التفاعل ويتم تحوي رابطة‎ ‏مغناطيسي جاذب. يتم صفق المادة الطافية ويتم عد الحبيبات في عداد غاما. يتم إجراء جميع‎ ‏التحديدات مضاعفة ويتم التعبير عن مستويات بلازما الدم . 118 كنسبة تلك الي تم قياسها‎ ٠ £ ‏عن مستو رما ادم‎ mJ (iv. ‏كغم/ دقيقة‎ [ng gov) ‏تلقت أ ن ف فقط‎ ly ‏في الحيوانات المعالجة بالوسيطة‎

DOCA-salt ‏إن النشاط العالي المضاد يمكن تحديده مثلا في الجرذ المثار جدا بشكل عفري ري‎ ¢\ ¢ Trapani et al, J. Cardiovasc. Pharmacol ‏مثار جدا.على سبيل المثال وفقا لل‎ 53% (VARA) 74-5 ‏ملح‎ - (DOCA) desoxycorticosterone acetate ‏ييمكن تحديد التأثير التتبيهي النديد في‎ ٠ ‏جرذان مثارة جداً كما يلى:‎ ‏غم من خلال‎ YA =YA+) DOCA ‏المحتوبي على ملح تنبيهي-‎ OSH ‏يتم تحضير‎ ‏ذو جوانب متحدة وبعد أسبوع‎ nephrectomy ‏الأسلوب الاعتيادي يتم تعريف الجرذان ل‎ ‏تبقى الج رذان على‎ DOCA ‏ملغم/ كغم من‎ ٠٠١ ‏تحتوي على‎ silastic ‏يتم غريس حبيبات‎ ٠ ‏أسابيع حي يتكون انتباه شديد دائم عندهم‎ o ‏تشرب الماء لمدة ؟ إلى‎ 196 1801/0246 1601 | ٠ ‏ويتعم قياس النشاط ضد الانتباهى في ذلك الوقت.‎ ‏ويزودوا بقسطرة في الوريد‎ methoxyflurane ‏ب‎ O13 ‏وقبل يومين من التجربة؛ يتم تخدير‎ ‏ساعة يتم تسجيل الخط القاع دي‎ $A ‏والشريان الفخذي لقياس ضغط الدم الشريان» وبعد‎ ‏للضغط الشرياني خلال ساعة واحدة. ويتم اعطاء مركب الفحص أو وسيطة الفحص ويتم‎ ٠ ‏مراقبة نفس قياسات الأوعية الدموية لمدة 0 ساعات اضافية.‎ © ‏ويمكن قياس التأثير المضاد للانتباه العالي في الجرذان عالية الانتباه بشكل تلقائى من لال‎ ‏القياس غير المباشر للضغط الانقباضي يتم وضع الجرذان الواعية بشكل فردي في أقفقاص‎ ‏مغلقة 3 غرفة دافقة ويتم وضع جهاز قياس نبضات مطاطي بعيد عن طوق منفوخ ومثبت‎

١ ‏لسد شريان الذي ويتم تسجيل الضغط‎ Su ‏على ذيل كل جرذ يتم نفخ الطوق كل‎ ‏الانقباضي في النقطة الي تتولد فيها لانبضة الأولى الي يمكن إدراكها معاً مع منحئ الضغط‎ ‏المتلاشي تدريجياً وبعد الحصول على قيم التحكم لضغط الدم ومعدل نبضات القلب يتم‎ ‏إعطاء مركبات الاختبار عن طريق القم مرة يومياً لمدة © أيام متتالية. يتم القيام عادة‎ ‏ساعة بعد كل جرعة يومية ويتم مقارنة‎ 7,5 4 oY ‏بقياسات لضغط الدم اضافية في‎ ‏الاستجابات للجرذان الي تم اعطائها الجرعات وسيطة المعالجة.‎ ‏يمكن تحديده 3 شاشات إدرار بول عادية كما وصف في‎ (saluretic) ‏إن نشاط ادرار البول‎ ‏أو من‎ "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publications, 1976, pages 307-321 ‏المحرك وعملية إدرار‎ natriuretic factor-induced natriuresis ‏خلال قياس قوة فعالية العامل‎

SA ‏البول عند‎ ٠ ‏كما يلي:‎ ANF ‏ل‎ natriuretic ‏ويمكن تحديد فعالية التأثير‎ |ّ يتم تخدير جرذان ‎Sprague-Dawley‏ الذكور (6 10-7 ‎(pf‏ عادة ‎٠٠١( Inactin‏ ملغم/ كغم ‎(Lp.‏ ويزودون بالقسطرة في الوريد الفخذي والشريان الفخذي في المثانة البولية لقياس الضغط الوريدي ويعطوا ‎ANF‏ ويتم جمع البول بشكل متتالي يتم الاستمرار في حقن سالاين ‎١‏ عادي ‎[A YY)‏ دقيقة) خلال التجربة لتقوية عملية إدرار البول وإفراز الصوديوم تتكون خطوات التجربة من دة ‎١١‏ دقيقة ابتدائية كمدة تجميع (مشار إليها بالفترة قبل التحكمية يتبعها ثلاث فترات تجميعية وبعد ‎lh]‏ الفترة قبل التحكمية يتم فوراً إعطاء مركب الاختبار أو وسيطة الاختبار لا يتم عمل شيء خلال ال 46 دقيقة التالية ثم يتم الحصول على ضغط الدم وقياسات البول خلال الفترة التجميعية الثانية (يشار إليها بفترة التحكم: ‎Vo‏ دقيقة) وفي ‎ZU yo‏ هذه الفترة يتم إعطاء ‎[um ١( ANF‏ كغم ‎iv.‏ على شكل قرص) لجميع الحيوانات؛ ويتم تحديد الضغط الوريدي وقياسات البول خلال فترتين متتابعتين لمدة ‎Vo‏ دقيقة رات تجميع معدل الضغط الوريدي»؛ تدفق البول وإفراز الصوديوم في البول يتم تحديدهم لجميع فترات التجميع يتم قياس ضغط الدم ‎J goes.‏ الطاقة الضغطي يمول ‎p50‏ ويتم تحديد تدفق البول نمقياس الثقل النوعي» ويتم قياس تركيز الصوديوم من خلال مقياس الشدة الضوئية

‎Y hy —_‏ — لللهب ويتم حساب إفراز الصوديوم بالبول من خلال انتاج تدفق البول وتركيز الصوديوم في البول. يكشضف طلب براءة الاجتراع الأوروبي ‎oor‏ 4 1ه المركبات ذات بناء 116081037161018 هذه المركبات تشبط ‎endopeptidase‏ التعادل ‎(NEP)‏ و ‎piptidyldipeptides ٠‏ في نفس الوقت وهي مفيدة في معالحة الانتباه الزائد وتفتقر هذه المركبات العامل الحلقي المشكل من قبل ذرة الكربون الرباعي وخاصية ‎A‏ ثنائية التكافؤ وفقا للاختراع الحالي. طلب براءة الاختراع الأوروبية ‎FAA‏ 358 تم وصف المركبات المضادة للانتباه العالي (والي تمثل ببناء كاربو كسى مستبدل) | ستيل بسودوديبتيز) ماكلة حلقة ‎carbocyclic‏ متضصمنة كربون الفا الجذري الخاص باحماض ‎pseudo -amino N - trmind‏ وبسبب استبدال © ‎CO-NH-‏ بمجموعة مثيلين ‎Ob‏ هذه ‎ia oll‏ كشفت بناءات ‎Dseudo - peptide‏ ويمكن تجهيز مركبات الاختراع من خلال: أ . تكثيف المركب ذو والتركيبة ‎(IV)‏ ‎(HRs (Iv)‏ 0 ‎NHy= C<C—N—CH—COOR; :‏ ‎C A ) R‏ ‎٠‏ والذي فيه الرموز ‎ym‏ م و ‎GERI R‏ المعاني الي تم تعريفها أعلاه رو ‎J COOR;‏ ‎esterified carboxyl‏ مع ‎carboxylic acid‏ الخاص بالمعادلة 7؟ : ‎Ris COOH 07‏ ‎Rs‏ م

اج ب أو كعامل فعال متفاعل وفقا لذلك وفيه ‎Ry‏ و ‎Rs‏ تحمل المعانٍ الموصوفة اعلاه؛ ‎Ry‏ يمل : بجموعة ‎labile S-protecting‏ الحامية مث ‎t-butyl 6 acyl‏ ؛ أو ‎benzyl‏ مستبدل بشكل اختياري أو ب - من خلال تكثيف المركب ذو التركيبة ‎(VD)‏ ‏07 م0 ‎R3'S—C—C—NH_=C=COOH‏ ‎CT‏ ‎Rs Rs A‏ ‎Qo‏ ‏0 أو مشتق وظيفي متفاعل وفقا لذلك والي فيه الرموز ‎A‏ 5 يك و با و ‎Rs‏ تحمل المعان المعرفة أعلاه ؛ مع ‎AMI ajhjhh‏ للتركيبة ‎(VID)‏ ‎(Hat (VI)‏ ‎RNH—CH—CQOR;‏ ‏وفيه ‎R ym‏ و ‎Ry‏ تحمل المعى المعرف أعلاه ‎COOR;‏ يثل ‎esterified carboxyl‏ أو. ‎٠‏ جد.التكثيف تحت ظروف قاعدية لمركب ذو التركيية ‎VII‏ ‎Rs 0 1 0 (CRs (VID)‏ ‎CH—COOR;‏ لا ‎X— ¢ —C—N=‏ ‎Rs C A ) R‏ وفيه الرموز لهم و ‎R‏ و ‎Ri‏ و يع[ و ‎my Rss Re‏ تحمل ‎all‏ المعرف أعلاه وك تمثل مجموعة ‎chloro ¢ Jz) Alelizl! esterified hydroxyl‏ أو ‎(bromo‏ كمجموعة مغادرة مع مركب ذو التركيبة.

‎٠١‏ وفيه يط تمل بجموعة ‎labile S-protecting‏ حامية مثل ‎t-butyl « acyl‏ ¢ أو ‎benzyl‏ مستتبدل بشكل اختياري» ويتم تحويل المنتوج الناتج الذي فيه ‎Ry‏ هو ‎benzyl‏ مستبدل بشكل اختياري إلى مركب التركيبة 1 والذي فيه ‎Ry‏ هو هيدروجين ¢ وي العملية المذكورة أعلاه؛ إذا كانت

ل — حامية بشكل مؤقت مجموعة (مجموعات) تفاعلية متداخلة» مزيلة للمجموعة (المجمورعات) الحامية الملذكورة» ومن ثم عازلة للمركب الناتج الخاص بالاختراع» وإذا كانت ‎Of)‏ رغب بذلك) محولة للمركب الناتج الخاص بالاختراع إلى مركب آخر حاص بالاختراع»وإذا كانت (إن رغب بذلك بجحولة لوظيفة ‎carboxylic acid‏ إلى مشتق ‎ester‏ مقبول صيدلانياء أو ‎٠‏ محولة الاستيتر الناتج إلى ‎acid‏ مشتق ‎ester‏ مقبول صيدلانياً؛ أو ‎ester Us‏ الناتج إلى ‎free acid‏ أو غلى مشتق ‎ester‏ آخرء و/أو (إن رغب بذلك) المتبقي ‎Jad‏ من ‎isomers‏ أو ‎racemates‏ الي تم الحصول عليه إلى ايزوميرز ورايسمتات أحادية» و/أو (إن رغب بذلك) أو تحليل ‎racemates‏ الي 9 الحصول عليها إلى ‎antipodes‏ بصرية. في المركبات والمركبات الوسيطة الابتدائية والي يتم تحويلها إلى مركبات الاختراع بطريقة ‎٠‏ موصوفة هنا (وتقدم المجموعات الوظيفية ثل ‎carboxyl ¢ thio‏ ) مصتصة وبجموعة ‎(Bydroxy‏ هي محمية بشكل اختياري من خلال مجموعات حامية تحويلية معروفة في الكيمياء العضوية التحضيرية. إن ‎thio‏ المحمي » الامينو ‎carboxyl Ae yest‏ هي تلك الي يمكن تحويلها تحت ظروف معتدل إل ‎amino » carboxyl ¢ free thiol‏ وججموعات ‎hydroxy‏ بدون تفاعلات حانبية غير مرغوب فيها قد تحدث. ‎ve‏ إن الغرض من مجموعات الحماية ‎LIN‏ هو حماية المجموعات الوظيفية من التفاعلات غبر المرغوب فيها مع تفاعل المركبات وتحت الظروف المستخدمة لإجراء التحولات الكيميائية المرغوبة. إن الحاجة والاختيار لمجموعات الحماية لتفاعل معين معروف ‎SN‏ المختصين في هذه المهنة ويعتمد على طبيعة المجموعة الوظيفية الي يتم حمايتها ‎is 30% ¢ carboxyl ¢ thiol)‏ ‎...amino‏ الح ويعتمد على البناء والثبات الخاص ‎Lb‏ والذي فيه البديل جزء وظروف ‎Y.‏ التفاعل. إن المجموعات الحامية المشهورة ‎lly‏ تتوافق مع هذه الظروف والمقدمة الخاصة بما والازالة الخاص بما كل ذلك موصوف في (على سبيل لمنال) : ‎J.

F.

W.

McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London,‏ ‎N.Y. 1973, T.

W.

Greene and P.G.M.

Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis",‏

ا — اج ‎Y‏ — ‎Wiley, N.Y. 1991, and also in "The Peptides", Vol.

I, Schroeder and Luebke, Academic‏ ‎Press, London, N.Y., 1965.‏ ‎١‏ يتضمن تحضير م ركبات الاختراع وفقا للعملية )2( تكثيف أماين التر كيبة ‎(IV)‏ مع ‎acid‏ ‏التركيبة (17) أو مشتق فعال وظيفي وفقا لذلك المصدر ويتم إجراء ذلك من خلال منهاج © معروف 3 عملية تر كيب وبناء ‎peptide‏ ‏إن التكثيف وفققا للعملية ‎(a)‏ لل ‎amino ester‏ ذو التركيبة ‎(v)‏ مع ‎carboxylic acid‏ حر ذو التركيبة (17) يتم اجراءه بوجود عامل تكثيف مل ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ أو ‎N-(3-‏ ‎1-hydroxy-7- « hydroxybenzotriazole 3 dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide‏ ‎chlorodimethoxy triazine « azabenzotriazole‏ أو ‎N-methylmorpholine‏ خامل ذو اقطاب .1 مثل ‎dimethylformamide‏ ل ‎methylene chloride‏ ويفضل بدرجة حرارة الغرفة. إن تكثيف ‎amino ester‏ في التركيبة ‎(IV)‏ مع مشتق وظيفي متفاعل للأسيد في التركيبة (17) على شكل ‎acid halide‏ ¢ وبشكل ‎ST‏ فائدة ‎anhydride Jf acid chloride‏ مخلوط يتم في محلول ‎Jul‏ مثل ‎toluene‏ أو ‎methylene chloride‏ ويفضل بوجود قاعدة مثل القاعدة اللاعضوية مل ‎potassium carbonate‏ أو قاعدة عضوية »2 ‎triethylamine J‏ ¢ ‎N-methylmorpholine ٠٠‏ أو ‎pyridine‏ ويفضل بدرجة حرارة الغرفة. ويفضل أن تكون المشتقات الوظيفية التفاعلية ‎carboxylic acids‏ في التركيبة ‎acid (V)‏ ‎(acid chloride J halides‏ و ‎anhydrides‏ مخلوطة ‎pivaloyl Je‏ أو ‎isobutyl- oxycarbonyl‏ ‎anhydride‏ ¢ أو ‎7-azabenzotriazole or « benzotriazole j— 2 lo ii. esters‏ ‎hexafluorophenyl ester‏ . ‎vs‏ يمكن تحضير المادة الأولية للتركيبة ‎Wy (Vv)‏ للأساليب الموصوفة هنا والموضوحة بالأمثلة. إن تحضيرات المادة الأولية للتركيبة ‎(IV)‏ تتضمن ‎acylation‏ لل ‎ester‏ الخاص بال ‎amino‏ ‏: 40 في التركيبة؟ . ‎Yva‏

(CHa Ry x3

RNH—~CH—COOR; esterified carboxyl ‏يثل‎ COOR: 3 Mel ‏هنا‎ 3 all ‏تحمل المع‎ Ry ‏و‎ R ym ‏والذي فيه‎ ‏محمسي‎ N-protected cyclic amino acid ‏مع‎ (lower alkyl or benzyl ‏الذي فيه يع هر‎ Je)

XI ‏بشكل مناسب (أو مشتق وظيفي تفاعلي) 3 التركيبة‎ ‏صر لظام‎ (XD

CD

A ‏ّم‎ ° t- ‏الحامية مقثل‎ labile amino ‏مجموعة‎ AR ‏تحمل المع المعرف أعلاه و‎ A ‏والذي فيه‎ (IV) ‏للحصول على مركب 17-0080 ممائل في التركيبة‎ » butoxycarbonyl 3 ‏من خلال أسلوب معروف‎ XI ‏مع مركب التركيبة‎ X ‏يتم اجراء تكثيف مر كب التركيبة‎

LoS A ‏مع مركب‎ (IV) ‏مثل ما تم وصفه أعلاه لتكثيف المركب ذو التركيبة‎ peptide ‏بناء‎ ‎t- J) ‏الخاصة وفقا لمنهاج معروف في التقنية مثل‎ N-protecting ‏(7))؛ يتم إزالة مجموعة‎ 0٠ ْ . trifluoroacetic acid Je anhydrous acid ‏مع‎ butoxycarbonyl ‏ولك هي إما معروفة في‎ X ‏في المركبات ذو التركيبات‎ esters ‏الأولية و‎ amino acids ‏إن‎ ‎aldehyde ‏التقنية أو جديدة ويمكن تحضيرها وفقا لاساليب معروفة في التقنية مثل من خلال‎ -S- ‏يفضل أن يحصل عليها على شكل‎ X ‏في التركيبة‎ amino acids ‏إن‎ ketone ‏أو‎ ‎: .enantiomers ٠ ‏هي معروفة أو إذا كانت جديدة يمكن تحضيرها وفقا للأساليب‎ (V) ‏إن المواد الأولية للتركيبة‎ ‏النشطة بصريا‎ alpha -amino acids ‏المشابه أو‎ racemic ‏التقليدية ويعكن تحضيرها (مثلام من‎ ٠ thio acids ‏مشتق تتبعه استبدال ذلك بال‎ alpha -bromo ‏من خلال تحويل ذلك إلى‎

Judd ‏المستبدل بشكل اختياري تحت ظروف قاعدية على سبيل‎ benzylthiol ‏المناسب أو بال‎ ‏كانون‎ XY ‏توضيحه في طلب براءة اختراع أوروبية رقم 874,587 نشرت في‎ FST

- لال - الثاي عام ‎٠997‏ . يتم إجراء عملية ‎S-Debenzylation‏ للمنتوجات النهائية الناتجة من خلال انقسام اشعاعي ‎Oley‏ مع ‎Raney nickel‏ في ‎ethanol‏ ويتم |> ‎sl‏ عملية ‎S-Debenzylation‏ ‏من خحلال ‎hydrolysis Oley‏ 342 قاعدي مع ‎sodium hydroxide‏ المائي ‎Cm A‏ أو ‎sodium hydroxide‏ في ‎methanol‏ . إن المواد الأولية ‎Lal‏ في التركيبة ‎(V)‏ يمكن تحضيرها م من خلال ‎carboxylic acid idles‏ الحلقي (مثل ‎(cyclopentanecarboxylic acid‏ مع ‎sulfur‏ ‏بوجود قاعدة قوية ‎lithium Jee‏ و ‎diethylamide‏ . إن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع ‎Uy‏ للعملية (ه) الي تتضمن تكيف حمض في التركيبة ‎VI‏ مع ‎amino acid ester‏ في التركيبة 1 يتم من خلال اسلوب مشابه للعملية 0 : وبشكل متشابه يتم تحضير المواد الأولية في التركيبة 171 من خلال تكثيف ‎acid‏ في ‎VAS A‏ ‎٠‏ مع استيتر ممائل لل ‎amino acid‏ الحلقي في التركيبة ‎XT‏ (وفيه ‎R7‏ هو الان هيدروجين) تحت ظروف مشاممة لتلك الي وضعت أعلاه؛ يتبعها إزالة مجموعة ‎carboxyl‏ الحامية . إن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع ‎Uy‏ للعملية (0) وال تتضمن استبدال بجموعة ‎X‏ ‏المغادرة في المركب ذو التركيبة ‎VII‏ مع مشتق ‎R3-SH + sulfhydryl‏ يتم إجراءه ‎Ls,‏ ‏لأساليب معروفة في التقنية . ‎١‏ إن مجموعة ‎esterified hydroxyl‏ الممثلة بكر هي مجموعة ‎esterified hydroxyl‏ خلال حمض قوي عضوي أو غير عضوي ومجموعات ‎X‏ الممائلة في التحديد هالو (مثلاً ‎chloro‏ « ‎bromo‏ » أو ‎(iodo‏ وأيضاً بجمرعات ‎sulfonyloxy‏ مثل ‎lower alkyl‏ أو بجموعات ‎arylsulfonyloxy‏ مثفشل ‎benzene « cthane ¢ methane)‏ « أو ‎(toluene‏ جخجموعات ‎sulfonyloxy‏ وأيضاً ‎.trifluoromethylsulfonyloxy 4s ses‏ 7 يتم الاستبدال في مذيب ‎Jol‏ مثل ‎dimethylformamide‏ أو ‎methylene chloride‏ في وجود قاعدة ‎N-methylmorpholine ¢ triethylamine ¢ potassium carbonate J‏ وغيرها بدرجة حرارة الغرفة. ا 749

وبشكل مشابه فإن المواد الأولية للتركيبة ‎VI‏ يمكن تجهيزها من خلال تفاعل ‎dipeptide‏ ‏مشتق في التركيبة ‎IV‏ مع أسيد في التركيبة ‎XI‏ ‎X y; 2 COOH (XI)‏ ‎Rs‏ مع الي فيها ‎Rs Re‏ و76 تحمل المعى المعرف أعلاه وتحت ظروف موصوفة في العملية (). يمكن تحويل م ركبات معيئة 3 الاختراع وم ركبات وسيطة لبعضها البعض وفقا لتفاعلات عامة معروفة في التقنية. يمكن تحويل ‎free mercaptans‏ إلى مشتقات ‎S-acyl‏ من خلال التفاعل مع مشتق ‎carboxylic‏ ‎oo‏ 80 متفاعل ‎blaze)‏ مع ‎acyl 4,5 R;‏ في التركيبة ‎I‏ مثل ‎acid anhydride‏ أو ‎chloride‏ ‏المذكور ويفضل بوجود ‎(CoCly) cobalt chloride‏ في مذيب خامل مثل ‎acetonitrile‏ أو ‎methylene chloride ٠‏ . يمكن تحويل ‎alcohols‏ الحرة و ‎Jl phenols‏ مشتقات ‎acyl‏ ممائلة مثلا من خلال التفاعل مع ‎LW acid chloride‏ بوجود قاعدة مثل ‎triethylamine‏ . ويمعكن لل ‎free mercaptans‏ والي فيها ‎R;‏ يمثل هيدروجين أن يتم أكسدقًا إل ‎disulfides‏ ‏مماثل مثل من خلال أكسدة الحواء أو من خلال استخدام عوامل م ؤوكسدة معتدلة مثل ‎١!‏ ‎iodine ٠٠‏ في محلول كحولي وبشكل تعاكسي يمكن تقليل ‎disulfides‏ إلى ‎lll mercaptans‏ مثلا من ‎JM‏ تقليل عوامل مثل ‎zinc ¢ sodium borohydride‏ أن ‎acetic acid‏ أو ‎.tributylphosphine‏ ‏يمكن تحضير ‎carboxylic acid Carboxylic acid esters‏ من خلال التكثيف مع ‎Ole—s)‏ ‎JL) halide‏ إلى 82-014 في وجود قاعدة » أو بتمرير كحول ن في وجود حمض حفاز ‎Yo‏ باساليب معروفة 3 التقنية .

‎Yd -‏ - لل ‎Carboxylic acid esters‏ ومشتقات ‎S-acyl‏ ويمكن عمل ‎Seo hydrolyzed‏ (مع ‎alkali‏ ‎Sb‏ مثل ‎‘hydroxides sl alkali metal carbonates‏ في حالة الحصول على خليط ‎stereoisomers‏ (مثل ‎(diastereomers‏ يمكن فصله من خلال إحراءات معروفة من البلورة الجزيئية والكروموتوغرافي (مثل كروموتوغرافيا الطبقة الرقيقة؛ ‎٠‏ عامود» ‎BESS‏ الضوئي) ويمكن تحليل حمض حر في ‎antipodes‏ بصري من خلال ‎Ji mds, Ll‏ 2ل أو أملاح ‎obtained ¢ alpha -methylbenzylamine)‏ » أو ‎(cinchonidine‏ وغيرها. والمنتوجات ‎Racemic‏ )13 4 تكن ‎diastereoisomers‏ « يمكن تحويلها أولاً إلى ‎diastereoisomers‏ بعوامل نشطة بصرية (مثل الكحول ‎bad‏ بصرياً لتشكيل ‎(esters‏ والذي يمكن فصله كما وصف أعلاه ‎enantiomer (}} hydrolyzed Jury‏ ‎٠‏ فرديء ويمكن ‎JE‏ المتتوجات ‎Racomic‏ من خلال كروموتوغرافي تشير إلى مل كروموتوغرافي في سائل ذو ضعغط ‎le‏ باستخدام يشير إلى مكثف. يتم إجراء التفاعلات المذكورة أعلاه وفقاً لأساليب معيارية بحضور أو بغياب الترسبات مثل الي تكون حاملة مع العوامل المتكررة وهي مذييات ‎Gy‏ لذلك الصدر مثل ‎col sil‏ ‎alkaline‏ ¢ التكثيف ‎acidic‏ أو عوامل مذكورة أخرى و/أو ظروف جوية خاملة بدرجات ا ‎No‏ حرارة منخفضة»؛ درجةحرارة الغرفة أو بدرجات حرارة عالية قريياً من درجة الغليان للمذييات المستخدمة بضغط حيطي أو فوق الحيطي. إن الاختراع يتضمن عمليات مذكورة متنوعة فيها المنتج الوسيطي الناتج في أي مرحلة من العملية يستخدم كمادة أولية وأي خطوات متبقية يتم اجراءهاء أو لاستكمال العملية في مرحلة ماء أو يتم فيها تشكيل المواد الأولية تحت الظروف التفاعل» وفيها مكونات التفاعل © تستخدم على شكل أملاحها أو على شكل انتيبودز نقي بصرياً. وبشكل رئيسي ‎NALS‏ ‏الأولية يجب أن تستخدم في التفاعلات المذكورة» هذا يودي إلى تشكيل تلك المركبات المشار إليها أعلاه كم ركبات مفضلة.

.© د إن الاختراع الخالي يتعلق ‎Lal‏ باستخدام الثدييات لمركبات الاختراع وأملاحه المقبولة صيدلانياً غير السامة والمتكون من مكونات صيدلانياً كعلاج لتثبيط الأنزيم المحول ‎ol‏ ‎(NEP) 3 (ACE) angiotensin |‏ عموةنام(هل1د» المتعادل لمعالجة أمراض القلب والشرايين مثل ارتفاع ضغط ‎pull‏ الادمة ‎edema‏ احتباس الأملاح وهبوط القلب الاحتقان. ‎oo‏ إن الاختراع الحالي يرتبط باستخدام مركبات الاختراع لتحضير تركيبات صيدلانية وخاصة تركيبات صيدلانية تحتوي على أنزيم المحول لمادة الانجيوتسين ومادة الاندوبيتيز المثبطة للنشاط أو النشاط المضاد للانتباه الزائد. إن التركيبات الصيدلانية ‎(By‏ للاجتراع هي مناسبة للتناول العوي؛ مثل الغمي أو الشرجي؛ أو عن طريق الجلد» أو اللامريئي للندييات يما فيها الإنسان لمعالخة أمراض القلب والشرايين ‎٠‏ مثل ارتفاع ضغط الدم محتوية على كمية فعالة نشطة صيدلانياً في مركب الاختراع أو أملاح ْ ذلك المركب مقبولة صيدلانياً وحدها او مع واحد أو ‎ST‏ من حاملات مقبولة صيدلانياً. إن المركبات الصيدلانية النشيطة الخاصة بالاختراع مفيدة في تصنيع تركيبات دوائية صيدلانية تحتوي على كمية فعالة مخلوطة أو مفصولة عن سواغات أو حاملات مناسبة للاعطاء عن طريق الأمعاء أو اللامرئي ويفضل أقراص كبسولات جيلانتين تحتوي على المكون الفعال معاً ‎١‏ مع 0 مرفقات مثل ‎cellulose ¢ sorbitol ¢ mannitol ¢ sucrose ¢ dextrose ¢ lactose‏ ‎glycine if‏ (ب) ‎ola‏ مثل ‎stearic acid ¢ talcum ¢ silica‏ « أملاح ‎magnesium‏ و ‎calcium‏ و/أو ‎polyethyleneglycol‏ : وللأقراص ‎La)‏ )=—( مواد للتماسك فل ‎tragacanth ¢ gelatin ¢ starch paste ¢ magnesium aluminum silicate‏ « 0 ‎sodium carboxymethylcellulose «¢ methylcellulose‏ و/أو ‎polyvinylpyrrolidone‏ إن رغب ‎٠٠‏ بذلك )3 محللات مثل النشاء الآغار» الالجينك أسيد أو ملح الصوديوم الخاص به أو مخاليط ض الرغوة و/أو «ه) المواد المساعدة على الامتصاص الملونات النكهات؛ الحليات. والتركيبات الحقنية يفضل يفضل أن تكون اليل ‎isotonic‏ ماثية أو معلقات وتحاميل محضرة من المستحلبات الدهنية أو المعلقات إن التركيبات المذكورة قد يتم تطهيرها و/ أو تححو يعلى مواد مساعدة لزيادة تأثير الدواء» مثل المواد الحافظة» المواد المثبتة» المرطبة» أو عوامل ٍِ 1749

‎vy _‏ _ الاستحلاب» مقويات المحلول؛ الأملاح الضابطة للضغط الاسموزي و/أو القصدات. وبالاضافة ‎SUA‏ فإن هذه التر كيبات قد تحتوي على عناصر علاجية قيمة أخرى. يتم تجهيز المركبات المذكورة ‎Uy‏ لأساليب تقليدية مثل الخلط» التحويل لحبيبات أو أساليب التغطية بشكل متتالي وتحتوي على ‎١‏ إلى ‎ve‏ من المكون ‎hed‏ ‎٠‏ إن التركيبات المناسبة لتناول هذا الدواء عن طريق الجلد تتضمن كمية فعالة من مركب الاختراع مع حاملة وتتضمن الخاملات مذييات امتصاص مقبولة صيدلانياً للمساعدة على دخوما في جلد المريضن وتكون أدوات ‎J stl‏ عن طريق الجلد على شكل ضمادة تححوي علىعضو مبطن خزان يحتوي على المركب مع حاملة بشكل اختياري» وحاجز تحكم نسبي لتوصيل ‎oa A RIES SA‏ معدل مضبوط ومحدد مسبقاً ‎aud‏ من الزمن محسوبة واداة لتأمين ‎٠‏ تحماسك الجهاز مع الجلد. إن وحدة الجرعة للثدييات من ‎5٠‏ إلى ١لا‏ ملغم قد تحتوي على ‎١‏ إلى ‎5١‏ ملغم من ‎OSU‏ ‏النشط وتعتمد وحدة الجرعة على سلالة الحيوان الثدي ذو الدم الحارء وزن الجسم العمرء حالة الفرد المرضية» وطريقة تناول الجرعة. وتمدف الأمثلة التالية غلى توضيح الاختراع وليست تحديدات على الاختراع تم اعطاء ‎١‏ الدرجات الحرارية على شكل درجات مثوية وإذا 4 تلذكر كل ‎pall oles‏ تمت تحت ضغط منخفض بين ‎١١‏ إلى ‎mmHg ٠٠١‏ ؛ تم قياس التناوبات البصرية ‎Optical rotations‏ بدرجة حرارة الغرفة في 8/89 ‎nm‏ ( 1 خط الصوديوم) أو أطوال موخات أخرى كما حددت في الأمثلة. الاضافات المسبقة ‎(R)‏ و ‎(S)‏ تستخدم للإشارة للشكل التام لكل مركز غير متناسق؛ ‎Le‏ ‎Amino acids Y.‏ كما استخدمت هنا ‎Flos‏ مع الشكل العام ‎S-configuration‏ .

الس _ الوصف التفصيلي مثال ‎:)١(‏ ‏0 إلى != ‎of N-[[(1-amino(1-cyclopentyl)]carbonyl]-L-tyrosine methyl ester Jd‏ ‎hydrochloride‏ ( 7 غراب قر ملي مول) في ‎dichloromethane‏ )+ © مل تم ° اضافة ‎triethylamine‏ )00 ,+ مل» 7,91 ملي مول) تم خلط المخلوط ‎sul‏ 0 دقائق وتم اضافة بعد ذلك ‎mmol),‏ 3.97 بع 0.70( ‎(S)-2-acetylthio-3-methylbutanoic acid‏ ‎*,AY) 13-dicyclohexylcarbodiimide‏ غم) 7ر7 ملي مول) ‎I-hydroxy-7-‏ ‎azabenzotriazole‏ ال غيء و ملي مول) ع تحريك المزيج لمدة ‎١‏ ساعة وتم ترشيح المادة الصلبة المرتسبة تم غسل الطور العضوي ممحلول مشبع من ‎sodium‏ ‎(Jo T+) bicarbonate ١‏ و مصلا تم تجفيفه فوق (,04880 تم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض لإعطاء رغوة بيضاء تم تنقية الرغوة من خلال كرووتوغرافي على السيليكا جل فصل بال ‎)١ :1( hexane-ethyl acetate‏ تم تركيزالأجزاء النقية وتم بلورة الرغوة 35 عن ‎ethyl acetate-hexane‏ للحصول على ‎NA[1-[2(S)-‏ ‎acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-1-cyclopentyljcarbonyl]-L-tyrosine‏ ‎methyl ester Vo‏ على شكل مادة صلبة بيضاء بدرجة ‎Yoh = ١١7 lal‏ م م ركب الت ‎R; 434 (III) LS‏ هر ‎R2 ¢ 4-hydroxyphenyl‏ عر ‎R3 « methyl‏ هو ‎acetyl‏ و ‎R4‏ هو ‎isopropyl‏ . با > صم ‎CHy CHy ~~‏ ‎oY 0 |‏ ‎OCH,‏ سسب ‎A Ad NEA‏ ض ‎CH; 5 >‏ ; إ: 4

ال يتم تجهيز المادة الأولية كما يلي: ‎٠‏ إلى محلول محرك من ‎A, 0+) l-amino-cyclopentanecarboxylic acid‏ غم 8/8 ملي ‎(Js‏ ‏في داي و كسين )+ #مل) و ‎INNaOH‏ (ر5 مل 5,8 ملي مول) يضاف ‎ditert-butyl‏ ‎١4,7 4( dicarbonate‏ غم 5,8 ملي مول) يتم تحريك المزيج لمدة كه ساعات ثم يتم 0 تركيزه حي ضغط منخفض يتم إذابة المتبقي بالماء )00 مللتر) وتغسل بال ‎ethyl acetate‏ ‎(JeVo x Y)‏ يتم حموضة الطور ‎Phd] GW‏ ؟ بواسطة ‎IN HCL‏ ويتم استخلاصه بال ‎٠ xT) ethyl acetate‏ © مللتر ) يتم غسل الأطوار المترابطة العضوية بال ‎iid 5 brine‏ فوق (048804 يتم ترشيحها ويتم ازالة المذيب للحصول على: ‎1-[N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]cyclopentanecarboxylic acid‏ على ‎JS‏ ‎٠‏ رغوة بيضاء. إلى محلول 2 4 من ل ‎©,At) L-tyrosine methyl ester hydrochloride‏ غىي ‎Yo,Y‏ ملي مول) 3 ‎N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-cyclopentanecarboxylic‏ ‎acid‏ ده غمء ‎o,Y‏ ملي مول) 3( ‎dichloromethane‏ )+ + \ مل و ‎enirralyhteirt‏ ‏(7 3,5 مل 75,7 ملي مول ) يضاف ‎3-dicyclohexylcarbodiimide‏ 1 (؟1,ه غفىي 7 ؟ ملي مول )ىر ‎YY) L-hydroxybenzotriazole‏ غم 75,7 ملي مول) يتم تحريك الخليط لمدة 16 ساعة ويتم ترشيح ترسب صلب بعيداً. يتم غسل الطور العضوي بمحلول مشبع من ب ‎١( sodium bicarbonate‏ مل) وبال ‎aig » brine‏ فوق ‎(MgS04)‏ يتم بعد ذلك ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض لاعطاء رغوة بيضاء. يتم بعد ذلك تنقية الرغوة من خلال كروماتوغراتي على السليكا جل؛ يتم الفصل مع ‎)١ :١( hexane-ethyl acetate‏ يتم تركيز الأجزاء النقية ويتم بلورة الرغوة ‎EU‏ من ‎ethyl acetate-hexane‏ للحصول على ‎N-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine methyl ٠‏ ‎ester‏ بدرجة انصهار 1176 — ‎(metbavol, ¢ 7.41) [ alpha JD=+6.45 » YY)‏ إلى محلول من ‎N-[[1-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-cyclopentyl|carbonyl]-L-tyrosine‏ ‎A, (Yoo) methyl ester‏ ملي مول ( 3( ‎dichloromethane‏ )+7 ملتس) 3 ‎ethyl‏ ‎(J ٠١( acetate‏ يتم ‎ops i‏ بغاز ‎HCl‏ شكل رغوة ‎N-[[1-amino(1-‏ ‎cyclopentyl] carbonyl]-L-tyrosine methyl ester hydrochloride +٠‏ .

عم ا (ب) يتم تجهيز المر كب ذو التركيبة ‎(IID‏ بنفس الطريقة وفيه ‎R;‏ هر ‎R, ¢ 4-hydroxyphenyl‏ هو ‎Rj cthyl‏ هو ‎Ry sacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ بدرجة انصهار ‎VEA‏ حقً ١م‏ . ج) يتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة ‎Ry ay‏ هر ‎Ry « 4-hydroxyphenyl‏ هو ‎benzyl‏ ياهو ‎acetyl‏ و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎Y= ١6‏ ام . د) يتم تحضير ‎(SU‏ ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ب هر ‎4-hydroxyphenyl‏ ¢ يع هو ‎Rs ethyl‏ هو ‎Ry acetyl‏ هر ‎isopropyl‏ درجة انصهار 4 -فقم. هع يتم تحضير ‎(SU‏ ذو التركيبة ‎MI‏ بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هي ‎4-(benzoyloxy)phenyl‏ ‎Ry‏ هو ‎Rs ¢ ethyl‏ هو ‎Ry sacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎١7١‏ 7 ؟؟٠م.‏ - 0 يتم ‎pad‏ المركب ذو التركيبة ‎II‏ بنفس الطريقة وفيه ‎4-hydroxyphenyl sa Ry‏ ¢ ‎Ry Ve :‏ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هو ‎Ry acetyl‏ هو ‎benzyl‏ درجة الانصهار ‎ce \YA= ١١7‏ 0 ويتم تحضيرالمر كب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎R, ¢ 4-fluorophenyl‏ هي ‎Rj; « methyl‏ هر ‎acetyl‏ وبع هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎VY EV YY‏ 2 ‎td‏ ويم تحضير ‎SA‏ ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة 42 ‎Ry‏ هو ‎Ry + 2-thienyl‏ هو ‎Rs methyl‏ هو ‎Rs sacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار 4-7 ‎Le YY‏ ‎(Be‏ ا تحضير المر كب ذو التركيبة ]1 43 ‎R;‏ هر ‎4-hydroxyphenyl‏ ¢ يز هر ‎methyl‏ ‎Rs‏ 91مة و ‎Ry‏ هو هيدروجين درجة الاتصهار ‎Y= AY‏ م . ي) ‏ ريم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هو ‎Ry ¢ 3-thienyl‏ هو ‎Rs ¢ methyl‏ هو ‎Ry » acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎١٠١‏ -7١١ام.‏ 4( زيتم تحضير المركب ذو التركيبة 118 بنفس الطريقة وفيه ‎R;‏ هر ‎4-hydroxyphenyl‏ ؛ ‎Ye.‏ بغ[ هو ‎Rj; » ethyl‏ هو ‎Ry4 ¢ 2,2-dimethylpropanoyl‏ هو ‎.isopropyl‏ درجحة الانصهار 17 ‎CAPT‏

‎Yo —‏ — ‎TENG‏ تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هو — ‎4-hydroxyphenyl‏ ‎R; ¢‏ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هر ‎Ry ¢ 2,2-dimethylpropanoyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎١٠١‏ -١ك١ام.‏ : ¢( ويتم تحضير المر كب ذو الثر كيبة ‎mI‏ بنفس الطريقة وفيه ماهو * ‎Ri‏ 2+ ‎R; ¢ 4-hydroxyphenyl °‏ هو ‎Rj; ¢ methyl‏ هو ‎Rs sacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ . درجحة الانصهار ‎١77 SAVY‏ م. ©( ويتم تحضير الم ركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه ‎ed Ry‏ ‎R, ¢ 4-methoxyphenyl‏ هو ‎R3 methyl‏ هو ‎Ry ¢ acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ » درجحة آٍّ الانصهار ‎Ne ٠١-6‏ ض ‎٠‏ س) ‏ ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه بع هر ‎3-indolyl‏ ¢ يكز هو الإطاعص ‎Ry cacetyl 32 R;‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الانصهار ‎٠١١١‏ - ‎NY |‏ ع) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هو ‎R, «4-biphenylyl‏ هر ‎Rj; ¢ methyl‏ هر ‎Ry ¢ acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الاتصهار ‎Y4 —YYA‏ )0 . ‎eo‏ ف) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه ‎R;‏ هر ‎4-hydroxyphenyl‏ ‎Ry »‏ هو ‎Rs ¢ ethyl‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الاتصهار ‎Yo—Vi‏ م لا هي 0 . ص) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه ‎a Ry‏ ‎Ry ¢ 4-hydroxyphenyl‏ هو ‎R3 ¢ n-propyl‏ هو ‎Ry ¢ acetyl‏ هو 1900:0071 درجحة ‎Yo‏ الانصهار 4 اح ‎YY‏ . ‎Yva‏

أ -— ق) ويتم ‎pad‏ المركب ذو ‎MAS A)‏ بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ فى ‎4-hydroxyphenyl‏ ‏يغ هو ‎isopropyl‏ ¢ يع[ »3 ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الانصهار ‎—Voo‏ ‏1 م. 0 ويتم تحضير ‎SA‏ ذو ‎iS J‏ 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هو 4 ‎R, <hydroxyphenyl °‏ هو ‎Rj cisobutyl‏ هو ‎Ry acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجحة الانصهار ‎ce VER - ١47‏ ش) ‎oy‏ تحضير المركب ذو التركيبة 1 بنفس ‎dL abl‏ فيه ‎AR;‏ 5 4 ‎R; » hydroxyphenyl‏ هو ‎ethyl‏ + يآ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ » درجحة الاتصهار 59-854 م ‎٠‏ اث) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 1 بنفس الطريقة والذي فيد هو ‎R; ¢ 5-hydroxy-3-indolyl |‏ هو ‎R3 ¢ ethyl‏ هو ‎Ry acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجحة الانصهار ‎١١‏ -اام. : @( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 11 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry ¢ 3-indolyl Ry‏ هو ‎Rs «n-butyl‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎١١7-١١١‏ م. ‎G ١‏ ويتم تحضير المركب ذو ‎SA‏ 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ + ‎R; « 4-hydroxyphenyl‏ هر ‎Rj ¢ n-hexyl‏ هو ‎Ry acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجحة الانصهار 21-10 ذ) ‎omy‏ تحضير المركب ذو التركيبة 11 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هو ميش وكسي فينيل ‎Ro‏ هر ‎Rs ¢ benzyl‏ هو ‎Ry .acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎111-١٠١‏ 2 ‎٠٠‏ اص ويم تحضير المركب ذو التركيبة. 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎R;‏ هر ‎4-hydroxyphenyl‏ ‎Ry‏ هر ‎n-butyl‏ ¢ بيغا هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الاتصهار ‎vo‏ )= ١٠م.‏ ‎Yve‏

5-hydroxy-3- ‏ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه بع[ هو‎ ( i -١185 ‏درجة الاتصهار‎ isopropyl ‏هو‎ Ry cacetyl ‏هر‎ Rj ¢ ethyl ‏هو‎ R; indolyl ‏م.‎ +

A Ry ‏باب ) ويتم تحضير المركب ذو التركيية 117 بنفس الطريقة والذي فيه‎ ‏درجحة‎ isopropyl ‏هو‎ Ry cacetyl ‏هو‎ Rs ¢ n-butyl ‏هو‎ Ry ¢ 4-methoxyphenyl ° coe Ve =e ‏الانصهار‎ ‎3,4- A Ri ‏بنفس الطريقة والذي فيه‎ mI ‏ذو التركيبة‎ SA ‏ويتم تحضير‎ 4 zz i> ,> isopropyl ‏هو‎ Ry cacetyl ‏هي‎ Rj ¢ ethyl ‏هو‎ Ry « dihydroxyphenyl . ¢ v9 ‏الانصهار‎ ‎R, ¢ 3-thienyl ‏هر‎ Ry ‏دد) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه‎ 0٠ ‏م.‎ VT VV Eo ‏درجة الانصهار‎ isopropyl ‏هو‎ Re acetyl ‏؛ بع هو‎ ethyl ‏هو‎ ‏؛‎ 3-thienyl ‏هو‎ Ry ‏هاه ) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه‎ -١٠١ A ‏درجة الانصهار‎ isopropyl ‏هو‎ Ry cacetyl ‏هو‎ Rj ¢ n-butyl ‏هر‎ Ry . م٠١17‎ 4 om Ry ‏وو ) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه‎ ٠ ‏درجة الانصهار‎ isopropyl ‏هو‎ Ry ¢ acetyl ‏هو‎ Rs ¢ allyl ‏يا هو‎ hydroxyphenyl

NA RRE ER

‏درجحة‎ isopropyl ‏هو‎ Rs ¢ n-butanoyl ‏هو‎ Rj; ¢ n-butyl ‏هر‎ R, hydroxyphenyl ‏م‎ ٠١ ‏ب الانصهار‎

‎YA —‏ _ ‎Ry ¢ 4-methoxyphenyl‏ هو ‎Rs ¢ ethyl‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة ‎Hea‏ 77<كءام. ‎Lb‏ ( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه ©1هو ‎4-hydroxyphenyl °‏ ¢ يا هر ‎Rj; ¢ cyclopentyl‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎i> ,> isopropyl‏ الانصهار 7 - كام . ي ي ) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه ‎aA Ry‏ ‎3-indolyl‏ + يع هو ‎Rj; « benzyl‏ هو ‎Rs cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎cp YoY — ١١‏ ‎٠‏ .كك ) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ مر ‎3-indolyl‏ ¢ ‎R;‏ هو ‎Rs « ethyl‏ هو ‎Ry4 ¢ propionyl‏ هو ‎isopropyl‏ . ‎J J‏ ( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هر ‎Ry ¢ benzyl‏ هو ‎Rs ) n-butyl‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الاتصهار رايم - ‎LAY‏ ‎(pp‏ ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هو ‎Ry benzyl‏ هر ‎benzyl‏ ؛ بع[ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار 7ر5١‏ م - ‎ET‏ )2 00( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎3-indolyl sa Ry‏ ¢ ‎R;‏ هر ‎Rs ¢ 3-pyridylmethyl‏ هر ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الاتصهار 54م 8477م . ‎(oro ٠‏ ويتم تحضير المر كب ذو ‎is dl‏ 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ همهو ‎4-methoxyphenyl‏ ب ‎3-pyridylmethyl 3» R;‏ ¢ يا هى ‎Ry cacetyl‏ هر ‎isopropyl‏ ‏درجحة الانصهار إن ‎Ye] ١‏ م .

وم - ع ع ) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هر ‎R; 6 benzyl‏ ‎Rj » 3-pyridylmethyl s»‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎-١ ١77‏ ض 4م ف ف ) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه ,بيهو 4 ‎Rj ¢ benzyl 3» R; ١ methoxyphenyl °‏ هو ‎Ry cacetyl‏ هر ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎Ye‏ 3111م . ض ض ) ويتم ‎pad‏ المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي فيه هو ‎Ry ¢ 4-hydroxyphenyl‏ هو ‎n-butyl‏ ¢ يا هر ‎Ly isopropyl s—» Ry cacetyl‏ الانصهار 1051م . ‎٠‏ مثال (7): 0 إل محلول غير غازي من ‎N-[[1-[(2(S)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutylamino]-‏ ‎l-cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine methyl ester‏ ( ف غم ¢ خلا ملي 5 ‎(J‏ 3 ‎(JaY +) methanol‏ تحت ‎nitrogen‏ ;> حرارة الغرفة يضاف ‎NaOH‏ لحلل لاب مللترء 74ر4 ملي مول ) يتم تحريك المحلول لمدة + ساعات ويتم تركيزه في ‎vacuo‏ يتم ‎Vo‏ اضافة ‎Yo) J‏ مللتر) إلى المتبقية ويتم غسل الطبقة ‎ll‏ بالل ‎X ( ethyl acetate‏ ٠مل)‏ يتم حموضة الطور ‎SU‏ إلى ‎١‏ 25 مع ‎IN HCL‏ ويتم استخلاصه من ‎ethyl‏ ‎٠ xT) acetate‏ © مل) يتم غسل الأطوار العضوية المتشاركة بال ‎aid » brine‏ فوق 04850 يتم ترشيحها ويتم تركيزها تحت ضغط منخفض لإنتاج رغوة بيضاء (/7,؛ غم) يتم بلورة المنتوج من ‎ethyl acetate‏ )© مل) ويتم تجفيفه تحت الفراغ ‎Loo,‏ ‏7 حرارة 56 مثوية لمدة ‎١١‏ ساعة لإنتاج ‎N-[[1-[2-(S)-mercapto-3-methyl-1-‏ ‎oxobutyl)amino]-1-cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine‏ درجة الاتصهار 4+ ‎Y ٠١- Y‏ م 51.69- ل "| ‎methanol)‏ ¢ 1.07 ») مركب 33 ‎AR; Ady ¥ 2S J‏ 3 -4 ‎Ry « hydroxyphenyl‏ هو هيدروجين ¢ ‎Ry‏ هو هيدروجين ¢ ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ . ‎Yvsa‏

ض الا

ب) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎4-hydroxyphenyl‏ » يع[ هو هيدروجين ¢ وك[ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎benzyl‏ درجة اتنصهار ‎VAY‏ - ‎VAR‏

ج) ريم تحضير المركب ذو التركيبة 1 بنفس الطريقة 49 ‎Rj‏ هى ‎4-hydroxyphenyl‏ ¢ يع[

° هو هيدروجين ) ‎Ry‏ هو هيدروجين و بغ هو هيدروجين درجة انصهار ‎١١8‏ = قحم

د) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 1 بنفس الطريقة وفيه ‎Rj‏ هر ‎4-fluorophenyl‏ ¢ يع[ هو هيدروجين » يع[ هو هيدروجين و ‎Rg‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎١١18‏ - 2304

‎٠‏ =( ويم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة 423 ‎Ry‏ هو ‎Ry ¢ 2-thienyl‏ هو هيدروجين ) يع هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة ‎١7٠ lg ail‏ - ‎AA‏ :

‏0( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎Rs > 4-hydroxyphenyl‏

‏هو هيدروجين ¢ ‎Rs‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎١١١7‏ - ‎yo‏ اا م.

‏ز) وسيم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هو ‎Ry ¢ 3-thienyl‏ هو هيدروجين + ‎Ri;‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎YAY‏ - ترام

‏ح) ريتم تحضير ‎SA‏ ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎4-hydroxyphenyl s— Ry‏ ¢

‎- 4) ‏درجة انصهار‎ isopropyl ‏هو‎ Ra ‏هو هيدروجين و‎ Rs ¢ ‏هو هيدروجين‎ Ro Y ‏قم‎

— \ $ — ‎ez‏ ويتم تحضير ‎SA‏ ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة 423 ‎Rj‏ هي ‎4-hydroxyphenyl‏ «¢ يع هو هيدروجين ‎Ryo‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة اتصهار ‎١7/١‏ - 77م 8( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه بع هو ‎R, « 3-indolyl‏ هو ° هيدروجين ‎Ryo‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة ‎٠١-١459 legal‏ { 4( ويتم ‎pad‏ المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة ‎Ry aby‏ هو ‎Ry « 4-biphenylyl‏ هو هيدروجين ‎Ryo‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎io) isopropyl‏ انصهار ‎١86‏ - اا 2

R, ¢ 4-hydroxyphenyl 3» Rj ‏ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه‎ J ٠ ‏درجحة‎ isopropyl ‏هر‎ Ry ‏هو هيدروجين ¢ لا تكون 0 و‎ Ryo ‏هو هيدروجين‎ انصهار ‎77١‏ م. م ويتم تحضير ‎CSU‏ ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة ‎Ry aby‏ هو ‎Ry ¢ benzyl‏ هو هيدروجين ) يع[ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎YY‏ - eV ¢ \o ‏هو‎ Ry ¢ 2-pyridyl ‏هر‎ Ry aby ‏ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة‎ (© - ١7٠ gail ‏درجة‎ isopropyl ‏هو‎ Ry ‏هيدروجين ¢ يع[ هو هيدروجين و‎ ام س) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎Ry ¢ 3-pyridyl‏ هر 1 هيدروجين ‎Ryo‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎7٠8‏ - ‏1م‎ ‎Yva

‎١ ٍ‏ الاج ع) ريم ‎pad‏ المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ فى ‎5-hydroxy-3-indolyl‏ ¢ ‎Ry‏ هو هيدروجين ) ع1 هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎٠١‏ 2 مثال ‎(YF)‏ ‏° 0 إلى ‎J yds‏ من -1-[ممعتسور( أبوان1 1-000 -انيطاء 3-0-ما_ مع ساوائعة-(2)5) 111-11-1 ‎V1) cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine ethyl ester‏ ,+ غم 6 ‎١‏ ملي مول ( 3 ° مل ‎methylene chloride |‏ يضاف ‎YY ole 7 7( triethylamine‏ ملي مول ( ‎a=‏ ‏اضافة ‎Y'¢) 2-thiophenecarbonyl chloride‏ + ,+ غم ا ملي مول )» يتم تحريك خليط التفاعل بدرجة حرارة الغرفة لمدة ساعة يضاف الماء؛ ويتم فصل ‎methylene chloride ib‏ « ‎١٠١‏ تغسل بالماء» يحفف فوق (04850؛ ويتم تجفيفها لنقطة التجفيف» ويتم بلورة المادة الصلبة النابجة للحصول على مركب أو التركيبة 111 وفيه ‎R;‏ هى ‎4-(2-thienylcarbonyloxy)-phenyl‏ ¢ ‎Ry‏ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هو ‎Ry ¢ acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة الانصهار ‎١77-١176‏ م. ب) ريتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎4-[2-(ethoxycarbonyl)-‏ ‎acetyloxy]phenyl‏ » يع هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هو ‎acetyl‏ و ‎Ry‏ هو ‎isopropyl‏ درجحة ‎\o‏ انصهار ‎Vv)‏ = الام ‎Ry ¢ 4-(2-methylpropionyloxy)phenyl‏ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هو ‎Ry sacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ 5 & انصهار 18 ‎eV VA-‏

: د ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ‎TM‏ بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎4-[2-(acetylthio)-‏ ‎Ry ¢ acetyloxy]phenyl‏ هو ‎Rs ethyl‏ هو ‎Ry gacetyl‏ هو هيدروجين > ‎Lor‏ ‏انصهار ‎"eo‏ اح“ 2 ه) ويتم تحضير المركب ذو ‎MAS A‏ بنفس الطريقة وفيه ‎PAR‏ ‎Ry + 4-(4-pyridylcarbonyloxy)phenyl °‏ هو ‎Rjz ¢ ethyl‏ هو ‎gacetyl‏ بهو : ‎isopropyl‏ درجة انصهار دم ‎A=‏ ¢ و) ويتم تحضير الم ركب ذو ‎IES A‏ بنفس الطريقة وفيه ‎AR‏ ‎Ry ¢ 4-(2-methoxyacetyloxy)phenyl‏ هو ‎R3 » ethyl‏ هو 26601 و ‎Ry‏ هو 2 : ‎isopropyl‏ درجة اتصهار يم حلام ‎(GN‏ ويتم تحضير المرركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقةوفيه ‎AR;‏ ‎4-(ethoxycarbonyloxy)phenyl‏ ¢ بك[ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هو ‎Ry sacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎at‏ فقوم ‎4~(propionyloxy)phenyl‏ « يع عى ‎ethyl‏ )ولا هو + ‎Ry sacetyl‏ هو ‎yo‏ 001 درجة انصهار ‎٠١١7‏ ١٠م‏ ط) ويتم تحضير المركب ذو التركيبة ]11 بنفس الطريقة وفيه ‎Ry‏ هر ‎4-nicotinoyloxyphenyl‏ ‏؛ ‎Rp‏ هو ‎Rs » ethyl‏ هو ‎acetyl‏ و بع هو ‎isopropyl‏ درجة انصهار ‎AY‏ ححكام مثال (4): إلى محلول تحرك من ‎(os \, VY ¢) 1-mercapto-1-cyclopentanecarboxylic acid‏ ¢0,¢ ملي ‎٠‏ 0 هول) 3( ‎dichloromethane‏ )+ © مللتر) و ‎(Ale » ,17( triethylamine‏ يضاف ‎[(1-amino-‏ ‎(1-cyclopentyl)carbonyl]-L-tyrosine butyl ester hydrochloride‏ )1,+ غم) ويضاف ‎Md‏ ‎mmol) and 1,3- Jy =‏ 4.55 ع 0.68( ‎|-hydroxy-7-azabenzotriazole‏ ‎Yva‏

- oss ٠4 ‏غم 4,54 ملي مول) يتم تحريك الخليط لمدة‎ ٠١ T) dicyclohexylearbodiimide ‏ساعة ومن ثم المادة الصلبة المترسبة يتم ازالتها من خلال الترشيح يتم غسل الطور العضوي‎ ‏فوق‎ iid ‏يتم‎ (Abe ٠١( brine ‏مللتر)»‎ ٠١( sodium bicarbonate ‏مشبع من‎ J ls, ‏ويتم ازالة المذيب لاعطاء زيت صافي يتم تنقية الزييت من خلال‎ magnesium sulfate ‏يتم‎ (dls ‏لاعطاء رغوة‎ )4 17 ¢ hexanelethyl acetate SiO) ‏و كروماتوغرافي ضوئي‎

N-[[1-[[(1-mercapto-1- ‏للحصول على‎ ethyl ether ‏بلورة الرفوة من‎ ‏درجحسة‎ cyclopentyl)carbonyl]amino]-1-cyclopentyljcarbonyl]-L-tyrosine butyl ester الانصهار 1077-11 عم . ‎OH‏ ; حي ل 0 0 ‎i A 0"‏ 00500و لس مالسلل بم ال يب ىم . مثال )0( ‏إلى مول ‎d=‏ من ‎N= [[1-[[(1-mercapto-1-cyclopentyl)carbonyljamino]-1-‏ ‎Vt) cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine butyl ester‏ ,+ غي 49+ ملي مول) في ‎methanol‏ ‏غير غازي يضاف ‎7,0٠ (Je 3.0 ١( IN sodium hydroxide‏ ملي مول) يتم تحريك الخليط ‎VY SAL ye‏ ساعة يتم إزالة اللذيب في ‎vacuo‏ ثم يضاف ماء ‎(Ale vo)‏ إلى المتبقي يتم غسل الطور ‎(JU‏ بال ‎(alle ٠١( ethyl acetate‏ وتكون درجة الحموضة ‎Ph)‏ بواسطة ‎IN‏ ‎hydrochloric acid‏ » يتم استخلاص الطور المائي بال ‎(Ae 50 x YY) ethyl acetate‏ يغسل بال ‎brine‏ ويحفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ¢ يتم إزالة المذيب في الفراغ ‎(vacuo)‏

‎oO —‏ $ — للحصسول على رغقوة يتم بعد ذلك بلورقا من ‎N-[[1-[[(1-mercapto-1-‏ ‎cyclopentyl)carbonyl]amino]-1-cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine‏ درجة الانصهار + ‎qY‏ ‎42s A >‏ 4 . المثال (6): : إلى محلول لاغازي من ‎N-[[1-[(2-(S)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-1-‏ ‎Y, ¢)cyclopentyl]-carbonyl]-L-tyrosine n-butyl ester‏ غيء كلاب مليمول) في ‎methanol‏ ‏بدرجحة صفر مثوي يضاف نقط من ‎£,V 8) IN sodium hydroxide‏ مل ‎£,VE‏ ملي مول) : يتم تحريك الخليط لمدة .7 ‎Aids‏ م يتم تعادله إلى درجة حموضة ¥ ‎pH‏ مع ‎IN‏ : ‎hydrochloric acid‏ ويتم تر كيزه لنقطة التجفف يتم اذابة المتبقية في خليط من الماء و ‎acetate ٠‏ الإطاه. يتم فصل الطور العضوي» يغسل بال ‎brine‏ ويجغف فرق ‎magnesium‏ ‎sulfate |ّ‏ ويتم تبخيره لدرجة التجفف للحصول على ‎N-[[1-[(2-(S)-mercapto-3-methyl-1-‏ ‎.oxobutyl)amino]-1-cyclopentylcarbonyl]-L-tyrosine n-butyl ester‏ درجة الاتصهار ‎YAY‏ ‎VAY‏ - وبنفس الطريقة يتم تحضير ‎ethyl, pentyl and benzyl esters‏ المماثلة. ‎ae‏ المثال ‎(vy‏ ‏0 يتم تحريسك خليط من ‎N-[[1-[(2~(5)-mercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-1-‏ ‎YY) cyclopentyl]-carbonyl]-L-tyrosine ethyl ester‏ ,+ غم ‎YY‏ مليمول؛ ‎AT) cyclopentanecarboxylic acid‏ + ,+ غسي آلا ملي ‎(J gr‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ )© ,+ في ‎VY‏ ,+ ملي مسول) ‎1-hydroxy-7-‏ ‎YY (ws +, \ +) azabenzotriazole Y.‏ ملي مول) و ‎triethylamine‏ )+ \ ,+ مل ‎VT‏ ,+ ملي مول) في ‎Y) methylene chloride‏ مل) طوال الليل بدرجحة حرارة الغرفة ‎٠‏ يتم ترشيح الخليط الناتج 5 يغلسل ‎J sks.‏ ب ‎sodium bicarbonate‏ ومن م يغسل بال ‎brine‏ ¢ يجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ويتم تبخيره لنقطة التجفف م ل ‎١74‏

يتم تنقية المتبقي من خلال كروماتوغرافي ضوئي على السيليكا جل تفصل بال ‎hexane ethyl acetate‏ يتم تركيز الأجزاء المتبقية النقية ومن 5 يتم بلورة المتبقي من ال ‎diethyl ether‏ للحصول على ‎N-[[1-[(2-(S)cyclopentylcarbonylmercapto-3-‏ ‎methyl-1-oxobutyl)amino]-1-cyclopentyl]-carbonyl]-L-tyrosine ethyl ester‏ درجة ° الانصهار ‎cp 171-17١‏ وهو مركب ذو التركيبة ]11 وفيه ,هو 4 ‎R; ¢ hydroxyphenyl‏ هر ‎Rs ¢ ethyl‏ هو ‎cyclopentylcarbonyl Rs‏ هو ‎.isopropyl‏ ‏2( ويتم تحضير ‎dn SN‏ التركيبة ]11 بنفس الطريقة والذي ‎AR; a‏ ‎4-hydroxyphenyl‏ ) بك هو ‎R; ¢ n-buty‏ فى ‎Ry ) cyclopentylcarbonyl‏ هو ّ ‎isopropyl‏ » درجة الانصهار ‎FARE‏ ‏٠ج‏ ويم تحضير المركب ذو التركيية 1لا بنفس الطريقة والذي فيه ب هم ‎Rj ¢ 4-hydroxyphenyl‏ فى ‎n-buty‏ + يكز فى ‎Ry « cyclopentylcarbonyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الانصهار ١١٠٠م‏ . ‎C‏ ويتم تحضير المر كسب ذو التر كيبة ‎I‏ بنفس الطريقة والذي فيه ‎R;‏ هو ‎Rj + 4-hydroxyphenyl‏ هى ‎R4 ¢ propionyl s Rj; ¢ n-buty‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة ‎\o‏ الانصهار ‎Y ٠‏ \ ¢ . ‎Rp ¢ 3-indolyl‏ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هر ‎Ry » morpholino-acetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الانصهار ‎cp VIA — Te‏ 9 ويتم تحضير المر كب ذو ‎iS A‏ 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎R;‏ هو ‎Ry + 4-hydroxyphenyl Y.‏ فو ‎n-buty‏ ¢ يا هر ‎Ry ¢ 2-methylpropionyl‏ هو 001 درجة الاتنصهار ١٠١١م‏ .

‎VY —‏ م ( ويتم تحضير المركب ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه هو ‎R; ¢ 3-indolyl |‏ هر ‎Rj; ¢ ethyl‏ هر ‎Ry ¢ 2-methoxyacetyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجحة الانصهار 8 م. ‎C‏ ويتم تحضير المر كب ذو ‎iS A‏ 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ri‏ هو ‎Ry «4-methoxyphenyl °‏ هر ‎Rj; ¢ ethyl‏ هى ‎Ry « methoxyacetyl‏ عر ‎isopropyl‏ « درجة الانصهار 56 = ‎ce Ver‏ ‎4-methoxyphenyl‏ ؛ ‎R;‏ هو ‎Rj ¢ ethyl‏ هو ‎propionyl‏ ¢ ب هو ‎isopropyl‏ « درجة الانصهار 48 — ١٠م‏ ‎(s Yo‏ زيتم تحضير المر كب ذو التر كيمة ‎Ia‏ بنفس الطريقة والذي فيه 1 هو ‎R; ¢ 4-hydroxyphenyl‏ عر ‎Rj + n-buty‏ هو ‎Ry + 2-methylpropanoyl‏ هو ‎isopropyl‏ ¢ درجة الانصهار ١7١١م‏ . 4( ويتم تحضير المركب ذو ‎MAS A‏ بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ هم ‎4-hydroxyphenyl‏ ¢ يع هي ‎n-buty‏ ¢ يك هر ‎Ry « morpholinoacetyl‏ هر ‎isopropyl‏ ‎Vo‏ درجة الاتنصهار ‎١٠4457 ١7‏ م. ‎Rj « 4-hydroxyphenyl‏ هى ‎n-buty‏ ¢ يك هر ‎Ry ¢ piperidinoacetyl‏ هر ‎isopropyl‏ ‏درجة الاتصهار ‎ie YY - VY‏ 0 ويتم تحضير المر كب ذو ‎A‏ كيبة 1 بنفس الطريقة والذي فيه ‎Ry‏ همهو "م ‎١ n-buty 3» Ry «4-hydroxyphenyl‏ يك هر ‎Ry ¢ methoxyacetyl‏ عر ‎isopropyl‏ « درجة الانصهار ‎ce ١١١ - ١١١‏ ‎Yvsa‏

‎A —‏ $ — ©( ويتم تحضير المر كب ذو التر كيبة ‎I‏ بنفس الطريقة والذي فيه ‎R;‏ هو ‎Ry ¢ 4-hydroxyphenyl‏ هى ‎Rj ¢ ethyl‏ هر ‎Ry » morpholinoacetyl‏ هر ‎isopropyl‏ « : درجة الانصهار ‎Ce VENA VEY‏ ‎4-hydroxyphenyl °‏ « يكز هر ‎Rj ¢ ethyl‏ هي ‎Ry ¢ methoxyacetyl‏ عر ‎isopropyl‏ ¢ درجة الانصهار ‎١١79‏ - .76 م ‎4-hydroxyphenyl‏ ¢ بغز هو ‎Rj ¢ ethyl‏ فى ‎Ry « dimethylaminoacetyl‏ هعورو ‎«isopropyl‏ درجة الانصهار ‎Le VYY - ١7١‏ 2( ويتم تحضير ‎SU‏ ذو التركيبة 111 بنفس الطريقة والذي فيه ‎sa Ry‏ ‎4-hydroxyphenyl‏ ¢ ع هى الإطاه ‎2-pyridylcarbonyl s» Rj‏ ¢ با هر ‎isopropyl‏ ¢ ‎dor yd‏ الاتصهار 478 — ‎Le Yoo‏ المثال ‎(A)‏ ‏ويحضر بنفس الأساليب في الأمثلة السابقة ما يلى: ‎N-[[2-[(2+(S)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-2-indanyl]carbonyl]-L- 0 Vo‏ ‎tyrosine ethyl ester‏ درجة الانصهار ‎١-١46‏ م . ب) ‎N-[[2-[(2-(5)-mercapto-3-methyl-1 -oxobutyl)amino]-2-indanyl]-carbonyl]-L-‏ ‎tyrosine‏ درجة الاتنصهار ‎YAY=Y EAR‏ م. ج) ‎N-[[2-[(2~(S)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)-amino]-2-norbornyl]carbonyl]-‏ ‎Ltyrosine methyl ester Y.‏ درجة الاتصهار 4 لالم . 3( ها ‎N-[[2-[(2-(S)-mercapto-3-methyl-1-oxobutyl)-amino]-2-norbornylj-carbonyl]‏ ‎tyrosine‏ درجة الاتصهار ١١١٠م‏ . ‎Yvs‏

‎q —‏ $ — ه) ‎N-[[1-[(2-(S)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)-amino}-1-‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-D-tyrosine n-butyl ester‏ درجة الانصهار ‎NARI RR‏ ‎“N-[[1-[(2-(R)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-1-cyclopentyl]carbonyl]- ( 3‏ ‎D-tyrosine n-butyl ester‏ درجة الانصهار ‎Y‏ ١٠١٠م‏ . ‎N-[[1-[(2-(R)-acetylmercapto-3-methyl-1 -oxobutyl)amino}- (J ©‏ ‎1cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosine n-butyl ester‏ درجة انصهار ‎١545-1765‏ م. ‎N-[[1-[(2~(R)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino}-1cyclopentyl]jcarbonyl]-O-‏ ‎methyl-L-tyrosine ethyl ester‏ درجة الاتصهار الاح ‎GA‏ 2 ‎Jub)‏ (ى): ‎Ve‏ 0 يتم اذابة ‎N-[[1-[2(S)-Bromo-3-methyl1-oxobutyl)amino]-1-cyclopentyl]carbonyl]-‏ ‎O-methyl-L-tyrosine n-butyl ester‏ )£1 ) ,+ غم ا كر ملي مول ( 3( ‎tetrahydrofuran‏ ‎Yo)‏ مللتر) ويضاف ‎ad)‏ وبدرجة حرارة الغرفة ‎(ele YA, +) thiolacetic acid‏ بط ملي مول) يتبعه ‎BLS)‏ مسحوق ‎YY ©) anhydrous powdered potassium carbonate‏ ميثيل م ملغي ال ملي مول) تحت محيط ‎nitrogen‏ وبعد ساعتان بدرجة حرارة محيطية يتم ترشيح الخليط ويتم تصفية الترشيح بوراسطة ‎ethyl acetate‏ م يتم غسله ‎J sls‏ مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ + ويتم تجفيف ‎brine 1/8 ¢ 1 N hydrochloric acid‏ و ‎brine‏ فوق ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ويرشح تحت تبخير ما ترشح في ‎(Torr & +) vacuo‏ للحصول على منتوج حام يمكن أن يتم بلورته من ‎ethanol‏ / ماء للحصول على إبر بيضاء من ‎N-[[1-[(2-(S)-acetylmercapto-3-methyl- 1-oxobutyl)amino]-1 -cyclopentyljcarbonyl}-‏ ‎O-methyl-L-tyrosine n-butyl ester ٠‏ + المر كب الخاص بالمثال ‎١‏ (ب ب). يتم تحضير المادة الأولية كما يلى:

.مه يتم تعليق ‎N-{[1-[[1,1 -Dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1-cyclopentyl]carbonyl}-O-‏ ‎methyl-L-tyrosine n-butyl ester‏ )1,37 غم ملي مول) 3 ‎ethyl acetate‏ )+ مل) ويتم تقدم ‎anhydrous hydrogen chloride‏ في هذا الخليط حى يتم الاشباع ) ‎SIMILAR‏ ¥ دقائق) وبعد الثبات بدرجة حرارة الغرفة لمدة ‎١,5‏ ساعة يصبح التفاعل مكتمل ويتم إزالة الملذيب ‎٠‏ ف ‎vacuo‏ للحصول على ‎N-[(1-amino-1-cyclopentyl)carbonyl]-O-methyl-L-tyrosine n-‏ ‎butyl ester monohydrochloride‏ خام على شكل مادة حمضية وتستخدم هذه المادة الصلبة الخامة في الخطوة التالية. ض يتم اذابة ‎diisopropylamine salt‏ ل ‎(pla YY.) (R)-2-bromo-3-methylbutyric acid‏ 7 ملي مول) 3 ‎١( tetrahydrofuran‏ © مللتر) ويتم تبريد الخليط لدرجة 4 تحت الصفر. ‎٠‏ ويتم اضافة ‎VY) chlorodimethoxytriazine‏ ملغي ‎aye‏ ملي مول) لذلك الخليط كمادة صلبة يتم تحريك المعلق بدرجة أقل من ه تحت الصفر لمدة ؛ ساعات بأي وقت ويتم اضافة وعلى شكل نقط لول ‎N-[(1-amino-1-cyclopentyl)carbonyl]-O-methyl-L-‏ ‎(pnb Y¢ ¢) tyrosine n-butyl ester monohydrochloride‏ 1 ملي مول) 3 ‎Ls (JA Y, + tetrahydrofuran‏ على ‎N-methylmorpholine‏ )+ رم" ملي ‎Es‏ ‎ve‏ ملي مول) يتم تحريك هذا الخليط بدرجة ه تحت الصفر لعدة ساعات ومن ثم يسملح به بالدفء بدرجة حرارة الغرفة طول الليل ويضاف إليه ‎١١( ethyl acetate‏ مللتر) وماء ‎A)‏ ‏| مللتر) يتم فصل الطبقات ويتم غسل الطبقة العضوية ‎sodium bicarbonate J sk.‏ المشبع 0 وب ‎hydrochloric acid‏ 117 بعد فصل المواد الصلبة من خلال الترشيح يتم تبخير ما ترشح في ال ‎vacuo‏ للحصول على منتج ‎pl‏ كمادة ‎slay‏ صلبة يتم اعادة بلورمًا من ‎methanol‏ ‎[x :‏ ماء للحصول على ‎N-[[1-[2(S)-bromo-3-methyl-1-oxobuty)amino}-1-‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-O-methyl-L-tyrosine n-butyl ester‏ نقي درجحة الانصهار ‎“AY‏ ‏7م . ‎Yva‏

Cay

N-[[1-[[1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]amino}-1-cyclopentyljcarbonyl]-O- ‏ويتم تحضير‎ ‏الموصوف في الاسفل.‎ methyl-L-tyrosine butyl ester is prepared similarly to the ethyl ester ©,+) 2B anhydrous ethanol ‏في‎ (Js ‏كغي 7ر5 ملي‎ V+, +) L-Tyrosine ‏يتم تعليق‎ ‏إلى هذا المعلق بدياة بدرجة حرارة محيطية‎ Anhydrous hydrogen chloride ‏مللتر) ريتم تقدم‎ ‏لمدة 7,5 ساعة في أي وقت تزيد فيه درجة الحرارة إلى 0 م يتم ارجاع المخلول الناتج‎ ٠ hydrogen chloride ‏بالبخار لمدة © ساعات مع استمرارية تقديم بخار بطيء من ال‎ lal ‏يسمح للمحلول بالبرود طوال الليل ويتم استمالة الترسب الكامل للمنتوج من خلال اضافة‎ ‏يتم جمع البلورات من خلال الترشيح ويغسل ما ترشضح‎ (ANY, 0) t-butyl methyl ether ‏بالهواء وثم‎ Vf ‏مل) يتم تجفيف المادة الصلبة‎ or XY) gla t-butyl methyl ether ‏بواسطة‎ ‎L- ‏للحصول على‎ (Tor 7 » ‏م‎ I y ‏لمدة 71 ساعة‎ vacuum ‏بالتجفيف عن طريق ال‎ ٠ cp \ ١-116٠ ‏درجة الاتصهار‎ ¢ tyrosine ethyl ester monohydrochloride (ws Mo ‏فلك‎ « cycloleucine) -aminocyclopentanecarboxylic acid ‏يضاف لمعلق من‎ ‏ملي‎ 54,٠١ ‏صلب )111 غرام‎ sodium hydroxide CRN ‏ملي مول) في الماء‎ 05 ‏مول) بدرجة حرارة محيطية يتم اطلاق الحرارة لتفاعل التعادل وبعد 0 دقائق ترتفع‎ ‏درجة الحرارة إلى 74 م ويتم الحصول على محلول ثائية يتم ترقيق المحلول الاصفر الناتج‎ ٠ ‏م ويتم اضافة‎ “oo ‏ويتسم تسخيته لدرجحة‎ (A ¢,Y) tetrahydrofuran ‏بالل‎ ‏يتم اذابته في‎ Jed ‏كع 7 مول) لهذا‎ ١7 7( di-t-butyl dicarbonate ‏محلول‎ ‏ساعة؛ وبعد التسخين في درجة الحرارة‎ ١# ‏مللتر) في. مدة تزيد عن‎ 5 ٠ ١( ‏تتراهيدروفوران‎ ٍْ vacuo ‏ويتم ازالة الملذيب في ال‎ (AY, 8) ‏ساعة يتم ترقيق الخليط بالماء‎ ٠58 ‏هذه لمدة‎ ‏مل) ثم‎ ٠00 x) t-butyl methyl ether ‏يتم غسل الفضالة المائية أولاً بواسطة‎ (Tor 40( Yo biphasic ‏ملل يتم حموضة خليط ال‎ You) ethyl acetate ‏تفصل عن المخلوط بواسطة‎ ‏مللتر) إلى 7 31 يتم‎ dee 17 ‏رء عياري‎ 1( ammonium bisulfate ‏يحذر بواسطة محلول‎ ‏ملليتر)‎ Yo. XY) ethyl acetate ‏فصل الطبقات ويتم استخلاص الطبقة المائية من حلال‎

X N ‏عياري‎ \,+) potassium bisulfate ‏يتم غسل الطبقات العضوية المتشاركة ممحلول‎

Yvs

‎oy —‏ — مل) ‎(Ae 96. x Vy sla‏ و ‎x Y) brine‏ 00 مل) ويجفف فوق ‎anhydrous‏ © ‎٠١( magnesium sulfate‏ غم) وبعد الترشيح يتم تركيز المحلول في ال ‎(Torr ¢ +) vacuo‏ ‎Le‏ لدرجة التجفف يتم صب الفضالة في هيتبين ‎(FY)‏ مع التحريك ومن ثم يتم ترقيقه باضافة مزيد من ال ‎(AY, +) heptane‏ وبعد الاستقرار بدرجة ‎po‏ طول الليل ‎٠‏ يتم ترشيح المنتوج ويتم غسله بال ‎(JY, +) heptane‏ وبعد التجفيف طوال الليل ( 1 م ‎J gad = (Torr Y‏ على ‎i> > N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]cycloleucine‏ الانصهار 17-178 ع . ‏يتم اذابة ‎٠٠١( 0 ,1-dimethylethoxy)carbonyllcycloleucine‏ عي ‎HEY‏ ملي مول) ‎tetrahydrofuran (3‏ + ,\ ل £ يتم تبريد المحلول في الحليد/ ملح للوصول إلى 4 م تحت ‎٠‏ الصفر ويتم اضافة بعد ذلك (لذلك ‎triethylamine (sh)‏ )0 ,£4 غي 477 مول) على شكل نقط لمدة تزيد عن ‎٠١‏ دقائق يتبع ذلك اضافة ‎isobutyryl chloroformate‏ )29,1 غم» 0,477 مول) لمدة تزيد عن ‎١١‏ دقيقة للوقت الي تصل درجة الحرارة فيه وترتفع إلى > م تحت الصفرء وبعد التحريك لمدة ‎To‏ دقيقة تتخفض درجة الحرارة إلى ‎NT‏ تحت الصفر وفي ذلك الوقت يتم اضافة ‎١١/( L-tyrosine ethyl ester monohydrochloride‏ غرام ¢ ‎EY ٠‏ مول ) على شكل مادةة صلب وقي أجزا ولمهذا المعلق يتم اضافة ‎triethylamine‏ اضانيٍ ‎EE)‏ مغم؛ ‎ETT‏ مول) لمدة تزيد عن ‎١١‏ دقيقة وتزيد درجة الى 17م مثوية يتم السماح للخليط بالتحريك طوال الليل بدرجة حرارة الغرفة» يتم بعد ذلك ترشيح الخليط ويتم غسل قطعة الترشيح بال ‎(As ٠٠١ x ١( tetrahydrofuran‏ يتم تركيز ما ترشح في ال ‎vacuo‏ ( 8 م + 460 ‎(Tor‏ لما قيمته تقرياً ‎5٠١ approximately‏ غم ومن ثم ‎x.‏ يضاف إلىذلك ‎Vor) tetrahydrofuran‏ مل) لأغراض التحويل يتم اضافة الى ذلك المحلول المركز ‎Avr) heptane‏ مل) ويتم تحريك الخليط طوال الليل بدرجة حرارة المحيط ويتم جمعه من خلال الترشيح يتم غسل قطعة الترشيح بواسطة ‎(Ae 45 x ١( t-butyl methyl ether‏ ويتم تحفيفها لدرجة حرارة محيطية في ال ‎vacuo‏ (؟ ‎(Torr‏ للحصول على -11,1]-11]]-11 ‎dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-cyclopentyljcarbonyl]-L-tyrosine ethyl ester‏ درجحة

‎. ‏الانصهار 115-117 م‎ vo

: ارام يتم ‎N-[[1-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1 -cyclopentyl]carbonyl]-L- Ghai‏ ‎٠٠ +) tyrosine ethyl ester‏ غي ١لا‏ ملي مول] & ‎Yo) acteon‏ مل) ويضاف إلى ذلك ‎potassium carbonate ¢ anhydrous‏ مسحرقة )© ‎mesh YY‏ « ١لا‏ غي ‎q,0¥‏ ملي مول) يتم تحريك الخليط بدرجة محيطية لمدة ‎Vo‏ دقيقة ومن ثم يضاف ‎٠١ dimethyl sulfate‏ ‎٠‏ غيء 4,77 ملي مول) على شكل نقط يتم ارجاع المعلق بالبخار لمدة ه ساعات ثم يبرد بدرحة حرارة الغرفة ويتم تر شيحه يتم غسل قطعة الترشيح براسطة ‎dichloromethane‏ ‎(Jeo)‏ ومن ثم يتم تخبير المواد المترشحة ‎2S sla)‏ ويتم وضع طبقة المتبقي بين ‎dichloromethane‏ والمائ يتم فصل الطبقات ويتم غسل الطبقة العضوية بالماء و ‎brine‏ « ‎Caddy‏ فوق ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ¢ يتم ترشيحها ويتم تبخير ما ترشح قٍ ال م ‎٠‏ منمع”» للحصول على مادة خام يتم ‎LB 55h‏ من ‎acetate/heptane‏ (1: ١ر١7‏ مللقس للحصو ‎J‏ على ‎N-[[1-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1 -cyclopentyl]carbonyl}-O-‏ ‎methyl-L-tyrosine ethyl ester as a white crystalline solid‏ كمادة صلبة بلورية بيضاء درجة الانصهار ‎cp VESEY‏ ب) ‎is N-[[1-[(2(S)-acetylmercapto-3-methyl-1 -oxobutyl)amino]-1-‏ ‎cyclopentyl]carbonyl-O-methyl-L-tyrosine ethyl ester ٠‏ بنفس الطريقة وهذا مركب ‎Jul‏ ‎1(hh)‏ يبدا من ‎N-[[1-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1 -cyclopentyl]carbonyl]-O-‏ ‎methyl-L-tyrosine ethyl ester‏ الموصوف أعلاه. المثال ‎)٠١(‏ : ْ تحضير ‎Yee‏ كبسولة كل واحدة تحتوي على ‎٠١‏ ملغم من المكون النشط على سبيل ‎JEU‏ ‎N-[[1-[2-(S)-acetylmercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-1 -cyclopentyl]carbonyl}-L- | ٠‏ ‎.tyrosine ethyl ester‏ ‎Yva‏

— م -— ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎Magnesium stearate‏ اللكون النشط يمر من خلال المصفاة 3 المكون ‎cellulose ¢ lactose zh‏ ر ‎polyvinylpyrrolidone‏ يتم خلطها ‎٠١ sul‏ دقيقة في خلاط يتم عملية تحويل الخليط إل حبيبات جماء كاف ومناسب تقريبا ) ‎Oa a‏ مللتر) ‎Aa‏ ‏في فرن بدرجة حرارة 705 .م طول الليل وبمر من خلال ورقة ترشيح رقم ‎5٠‏ . مر ‎Magnesium stearate‏ من خلال ورقة ترشيح رقم ‎oY‏ وتضاف إلى الخليط ويتم مزج الخليط لمدة 0 دقائق في خلاط يتم تحويل الخليط الممزوج إلى كبسولات ‎gelatin‏ قاسي رقم صفر وكل واحدة تحتري على ‎LS‏ من المزيج تساوي ‎١‏ ملغم من المكون النشط. ‎Yva‏

Claims (1)

1. ٍ بس لحا -— عناصر ‎Lod‏ ‎Yva‏

   ل م : ‎١ ١‏ - مركب وفقاً لللصيغة 1 ‎Re © H 0 (CHR, 00‏ م1-01-0008 ل ‎Nec‏ م ‎RsS‏ ‎Rs C A J R v‏ و حيث : ‎JER ¢‏ هيدروجين ¢ أو ‎lower alkyl‏ ¢ أو ‎carbocyclic‏ ¢ أو ‎heterocyclic aryl-‏ ‎lower alkyl °‏ أو ‎cycloalkyl-lower alkyl‏ . 1 يخ تمل ‎cycloalkyl‏ ¢ أو ‎carbocyclic aryl‏ أو ‎heterocyclic aryl‏ أو ‎biaryl‏ . ل ‎Ry‏ تمثل هيدروجين أو ‎acyl‏ ‎Cor A J Ry A‏ أو ‎lower alkyl‏ ¢ أو ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic aryl‏ « ‎q‏ أو ‎carbocyclic‏ « أو ‎cycloalkyl ¢ heterocyclic aryl-lower alkyl‏ ¢ أو ‎cycloalkyl-lower alkyl \‏ « أو ‎biaryl‏ ¢ أو ‎.biaryl-lower alkyl‏ ‎JER ١١ :‏ هيدروجين أو ‎lower alkyl‏ أو ‎Ry‏ و ‎Rs‏ مع ذرة الكربون المتصلين ‎Lg‏ ‏7 يتان ‎cycloalkylidene sl cycloalkylidene‏ مدمج مع بنزين + تمثل هه مع ذرة ا" الكربون ‎carbon atom‏ المتصلة ا ‎cycloalkylidene‏ ‏4 ل مع ذرة الكربون المرتبط معها تعطي ‎VF‏ العتصر الفعال ‎cycloalkylidene yo‏ مشارك أو ‎cycloalkylidene der ٠١-٠‏ مشارك والذي 7 يمكن ان يستبدل بال ‎caryl-lower alkyl 3 lower alkyl‏ أو قد يلتحم ب ‎١7‏ كرب وكسيلك مشبع أو غير مشبع *# - لا حلقات مشاركة أو م مع ذرة ‎VA‏ الكربون المرتبط معها تفل © أو 1 ‎oxacycloalkylidene‏ مشارك أو ‎thiacycloalkylidene \ 4‏ أو ‎azacycloalkylidene‏ مستبدل اختيارياً بالل ‎lower‏ ‎alkyl ٠‏ او ‎aryl-lower alkyl‏ ؛ او ‎A‏ مع ذرة الكربون المرتبطة معها تعطي ‎m ¢ 2,2-norbornylidene 71١‏ في صفر ار ناكار ¥ ¢ ‎COOR;‏ تمثل ‎carboxyl‏ ‎YY‏ او مشتق ‎carboxyl‏ في صورة ‎ester‏ مقبول صيدلانياً والذي فيه ؛ ‎carbocyclic aryl « YY‏ (إما ‎monocycyclic‏ أو ‎(bicyclic‏ يمثل في كل حالة ‎phenyl‏ أو ْ 1749

   :8 م ‎phenyl Yt‏ مستبدل بواحد إلى ثلاثة ‎PI‏ مثل 4,5 ‎hydroxy clower alkyl‏ « ‎lower © amino «¢ trifluoromethyl «cyano halogen cacyloxy « lower alkoxy Yo‏ ‎thio , sulfinyl —lower alkyl « alkanoylamino A‏ أو ‎sulfonyl‏ و ‎lower‏ ‎mono ¢ alkoxycarbonyl YY‏ أو ‎di-lower alkylcarbamoyl‏ ¢ أو ‎mono‏ أو ‎di-lower‏ ‎alkylamino YA‏ وأيضاً ‎lor 2-naphthy‏ أو ‎or 2-papthyl‏ 1< مستبدل ‎lower alkyl‏ ‎lower alkoxy ٠» Ya‏ أو ‎heterocyclic aryl ¢ halogen‏ ¢ اما ‎either monocyclic‏ أو ‎bicyclic Yo‏ تمثل أو ‎or 3 furanyl‏ 2 ار ‎or 3 furanyl‏ 2 مستبدل ب ‎lower alkyl‏ ‎A‏ ¢ أو ‎or 4-pyridyl substituted by lower alkyl‏ -2-3 مستتبدل ‎lower alkyl‏ « ‎halogen 7‏ أو ‎or 3 thienyl ¢ cyano‏ 2 أو ‎or 3 thienyl‏ 2 مستبدل ب ‎lower alkyl‏ برف ¢ ‎thiozolyl‏ -4 او ‎thiozolyl‏ -4 مستبدل بال ‎lower alkyl‏ ¢ أو ‎indoyl‏ أو ‎Ye‏ 001 0 مستبدل بشكل اختياري ب ‎lower ) lower alkyl ¢ hydroxy‏ ‎aloxy Yo‏ أو ‎halogen‏ ‎Aceyl v1‏ يمثل ‎alkanoyl‏ أو ‎lower alkanoyl‏ مستبدل بال ‎lower alkoxycarbonyl‏ 6 ‎lower alkoxy ¢ lower alxanoylthio ¢ lower alkanoyloxy vy‏ أو ‎lower alkylthio‏ ض ‎YA‏ وأيضا ‎alkanoyl‏ مستبدل ب ‎lower « di-lower alkylamino «¢ hydroxy‏ ‎pyrrolidino + piperdino ¢ morpholino ) ةللاقصمراعهتسم Ya‏ أو ‎carbocyclic aryl-lower «¢ cycloalkylcarbonyl ¢ 1- lower alkylpperazino ¢‏ ‎aroyl © alkanoyl 1‏ يكونه ‎carbocyclic‏ أو ‎heterocyclic aroyl‏ مختار من ‎benzoyl‏ ‏41 أو ‎alkoxy « lower alkyl — 3 Jaz ws benzoyl‏ تسم ‎halogen‏ أو ‎trifluoromethyl Ly‏ أو ‎pyridylcarbonyl‏ و ‎lower « thienylcarbonyl‏ ‎alkoxycarbonyl $e‏ أو ‎«aryl-lower aloxycarbony‏ وتعرف ‎Tower"‏ " في الجذور المماثلة تحدد يما يصل إلى ويتتضمن 7 ذرات ‎Op S‏ 75 المشتقات ‎disulfide‏ المشتقة من المركبات المذكورة وفيها وهو هيدروجين ‎$y‏ واملاح مقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك. ‎Yva‏

   ‎A _—‏ 0 — ‎١‏ ¥ ~ المركب وفقا للعنصر ‎١‏ ذو الشكل ‎S,S-configuration‏ للتركيبة ‎la‏ ‎(a‏ خا -وزيق) 0 ‎ROH‏ ‎Y‏ || | | ؟ ‎RiS—C—C—N=C<C—N—CH—COOR, Y‏ ‎i‏ ا ‎Rs C A ) R‏ ‎v‏ والذي فيه ‎Rm‏ و ‎R-Rs‏ و ‎A‏ تحمل ‎lal‏ المعرفة في المطالبة المذكورة. ‎١‏ ؟ - المركب وفقا للعنصر ١أو‏ 7 حيث : ‎Y‏ هو والحدو ‎¢R‏ ور بمثلان هيدروجين. ‎Ry‏ يمل ( ‎monocyclic‏ أو ‎«carbocyclic aryl —(bicyclic Y‏ أو ‎heterocyclic aryl‏ أو ‎biaryl‏ « يآ يكل ¢ هيدروجين أو ‎acyl‏ مشتق من ‎R4 « carboxylic acid‏ يمثل هيدروجين ؛ ‎lower‏ ‎carbocyclic ٠ alkyl ©‏ أو ‎A ¢ heterocyclic aryl-lower alkyl‏ يشل مين و 1 سلسلة ‎alkylene‏ مستقيمة مستبدلة بشكل اختياري ب ‎lower alkyl‏ أو ‎Cy-C4‏ ‏ل سلسلة مستقيمة من ‎alkylene‏ بداخلها ‎1,2-phenylene‏ أو من خلال ‎1,2-Cs-‏ ‎A‏ أو ‎Cg-cycloalkylene‏ أو يح أو دي سلسلة ‎alkylene‏ مستقيمة بداخعلها ‎sulfur « oxygen q‏ أو من ‎NRg dM‏ حيث ماهو هيدروجين ‎aryl-lower alkyl‏ ‎٠١‏ أو ‎carboxyl Jes COOR; « lower alkyl‏ أو ‎carboxyl‏ مشتق من ‎ester‏ مقبول ‎١١‏ صيدلانيا ؛» مشتقات ‎disulfide‏ مشتقة عن المركبات المذكورة وفيها ‎Ry‏ هو ‎٠"‏ هيدروجين وأملاح مقبولة صيدلانيا وفقا لذلك المصدر. ‎١‏ ؛ - مركب وفقا للعنصر ؟ للشكل 8,8 للتركيبة 1[ ‎Re © 0 CH—Ry an‏ ‎Y‏ 1 ؟ ‎RiS—CH-—-C—NH C—NH-—-CH—COOR;‏ ‎NV v‏ ‎(CH),‏ ‎Y‏ حيث ‎Ry‏ يشل ‎Cs- « lower alkyl‏ أو ‎carbocyclic « Cg-cycloalkyl‏ أو ‎heterocyclic monocyclic ¢‏ أو ‎bicyclic aryl‏ أو ‎Rj ¢ biaryl‏ يمثل هيدروجين 5 هه ‎carboxyl‏ مشتق عن ‎Je Rs ¢ acyl‏ هيدروجين ¢ ‎carbocyclic « lower alkyl‏ أو

   : Cel cycloalkyl ¢ heterocyclic aryl-lower alkyl ‏أو‎ carbocyclic « heterocyclic aryl 1 - ‏يشل‎ COOR; » biaryl-lower alkyl ‏أو‎ biaryl ) cycloalkyl-lower alkyl ¢ vy 1-١ Jn ‏مقبول صيدلانياً‎ ester ‏مشتق على شكل‎ carboxyl ‏أو‎ carboxyl A ‏مشتقة من المركبات المذكورة؛ الي‎ disulfide ‏؛» ويفضل 7 4 أو © مشتقات‎ 9 ‏للمصدر.‎ Us ‏هيدروجين » أو أملاح مقبولة صيدلانيا‎ Rs ‏يكون فيها‎ ٠ : ‏حيث‎ TLS ‏لعنصر الحماية 4 ذو‎ Ey ‏مركب‎ - * 0 ١ « carbocyclic monocyclic aryl ¢ cycloalkyl ¢ lower alkyl ‏نك الذي يمثشل‎ ¥ heterocyclic ¢ carbocyclic bicyclic aryl ¢ heterocyclic monocyclic aryl Y lower «¢ aryl-lower alkanoyl ¢ ‏يمثل هيدروجين‎ Ry ‏و‎ biaryl ‏أو‎ bicyclic aryl ¢ carbocyclic ‏أو‎ heterocyclic ‏أو‎ « lower alkoxy-lower alkanoyl ¢ alkanoyl ° « carbocyclic aryl-lower alkyl ‏ار‎ lower alkyl « ‏يمثل هيدروجين‎ Ry ¢ aroyl ‏أ“‎ ‏أو‎ carbocyclic ¢ lower alkoxycarbonyl ¢ carboxyl ‏يمل‎ COOR; ‏لا‎ ‏ا‎ lower — a-(lower alkanoyloxy) ¢ heterocyclic aryl-lower alkoxycarbonyl A lower (di-lower alkylaminocarbonyl ‏أو‎ - alkoxycarbonyl 5 ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً وفقاً للمصدر.‎ o J & +7 ‏هي‎ 8 ¢ alkoxycarbonyl ٠١ ‏حيث‎ Ta ‏لعنصر ؟ للشكل 8,5 الخاص بالتركيبة‎ Wy ‏مركب‎ - +0 ١ lower + halogen » lower alkoxy ¢ hydroxy —— ‏مستبدل‎ phenyl ‏يمثل‎ Ri Y lower ¢ pyridylcarbonyloxy > thienylcarbonyloxy « alkoxycarbonyloxy Y lower « lower alkoxy ‏مستبدل بال‎ lower alkanoyloxy ‏أو ب‎ alkanoyloxy ¢ ¢ pyridyl ¢ thienyl ‏أو يمكثل‎ lower alkanoylthio ‏أو ب‎ alkoxycarbonyl ° COOR, biphenylyl si hydroxy ‏والذي لا يستبدل أو يستبدل بس‎ 1 . phenyl- ¢ lower alkenyloxycarbonyl ¢ lower alkoxycarbonyl ¢ carboxyl ‏ل يمثل‎ ¢ pyridyl-lower alkoxycarbonyl ¢ lower alkoxycarbonyl A Yvsa

   : .و ا أو ‎Cs-Cq-cycloalkyloxycarbonyl‏ ¢ أو يع يمثل هيدروجين ¢ ‎lower alkanoyl‏ ¢ ‎lower alkanoyl ٠١‏ مستيبدل ‎piperidino ¢ morpholino ¢ lower alkoxy‏ أو ‎di-‏ ‎lower alkylamino ١١‏ أو بتكلل ‎benzoyl » Cs-Cs-cycloalkylcarbonyl‏ او ض ‎pyridylcarbonyl | ١7‏ :. ‎Ry VY‏ يمثل هيدروجين ‎phenyl-lower alkyl sf ¢ loweralkyl‏ . .. ‎٠‏ مع يمثل هيدروجين ؛ أو ‎١‏ ‏5 بق و ‎a Rs‏ مع ذرة الكربون المترطبان معها رمثل ‎ Cs-Croycloaliylidene‏ ‎A 7‏ تمل ‎CC‏ سلسلة مستقيمة لل ‎alkylene‏ يداختها ‎1,2-phenylene‏ أو لا دي أو ديح سلسلة مستقيمة لل ‎alkylene‏ بداخلها ‎m » NH-‏ تمثل ‎١‏ أو ١و‏ أملاح مقبولة صيدلانياً ‎Cel By‏ ‎١ ١‏ - م ركب ‎ta,‏ للعنصر § للشكل العام 8,8 الخاص بالتركيبة 111 ‎Re © 0 CH—R; 11‏ ‎oS Ht NE NH PH—COORs‏ ‎v‏ حيث : ‎R; $‏ يمثل ‎phenyl ¢ phenyl ¢ cyclohexyl‏ مستبدل ب ‎acyloxy ¢ hydroxy‏ ¢ ‎ctrifluoromethyl ¢ lower alkoxy ¢« acylamino ¢ amino °‏ أو ‎halo‏ ¢ أو ‎Ry 1‏ يمثل ‎benzothiazolyl » thienyl ¢ pyridyl ¢ thiazolyl represents biphenylyl‏ 7 أو ‎R; indolyl‏ يمثل هيدروجين ¢ ‎methoxy-lower alkanoyl ¢ lower alkanoyl‏ « ‎benzoyl A‏ أو ‎Ry .pyridylcarbonyl‏ يمثل هيدروجين ¢ ‎benzyl « lower alkyl‏ أو ‎benzyl q‏ مستبدل ب ‎lower alkoxy ¢ acyloxy « lower alkyl ¢ halo ¢ hydroxy‏ و أو ‎COOR; trifluoromethyl‏ يكل ‎lower alkoxycarbonyl ¢ carboxyl‏ « اطص

   «- lower alkanoyloxy) — A « pyridylmethoxycarbonyl » benzyloxycarbonyl ١١ lower ‏أو‎ (di-lower alkylaminocarbonyl- ‏أو‎ — lower | alkoxycarbonyl VY ‏وأملاح مقبولة صيدلانيا.‎ « alkoxycarbonyl 7 Ma ‏مركب وفقا للعنصر 4 ذو الشكل 8,8 العام للتركيبة‎ - A ١ ‏ريت 0 0 ب‎ (Ia) ١ ١ R3S—CH—C—NH C—NH~—CH—COOR, : ‏حيث‎ v

   « acyloxy ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ phenyl ¢ phenyl ¢ cyclohexyl Jes R; $ Je Ri ‏أو‎ ¢ halo ‏أو‎ «trifluoromethyl ¢ lower alkoxy ¢« acylamino ¢ amino ° ‏أو‎ benzothiazolyl » thienyl ¢ pyridyl » thiazolyl represents biphenylyl 1 « methoxy-lower alkanoyl « lower alkanoyl ¢ ‏هيدروجين‎ Jes R; indolyl 7

   ‎benzoyl A -‏ أو ‎Jes R4 .pyridylcarbonyl‏ هيدروجين ¢ ‎benzyl « lower alkyl‏ أو 9 1 مستبدل ب ‎lower alkoxy « acyloxy ¢ lower alkyl ¢ halo ¢ hydroxy‏ \ أو ‎COOR; trifluoromethyl‏ يمل ‎lower alkoxycarbonyl « carboxyl‏ « ‎lower alkanoyloxy) - Wl ¢ pyridylmethoxycarbonyl « benzyloxycarbonyl ١١‏ - ‎lower alkoxycarbonyl ٠ VY‏ — أو ‎(di-lower alkylaminocarbonyl-‏ أو ‎lower‏ ‎alkoxycarbonyl \Y‏ « وأملاح مقبولة صيدلانيا. ‎١‏ 4 - مركب وفقا لعنصر الحماية 4 ذو الشكل العام 8,8 للتركيبة ‎Ib‏

   ‎Yva

   الا ‎Re © 0 CHR (IIb) |‏ ‎Y I 1 Y‏ ‎R3S—CH—C—NH C—NH—CH—COOR; 7 :‏ 0 حيث : ¢ 7 يثل ‎CHp‏ » 0,8 و ‎Rg Wd NRg‏ هو هيدروجين ‎aryl- — « lower alkyl‏ ‎lower alkyl °‏ ‎phenyl ١ phenyl ¢ cyclohexyl JR, 1‏ مستبدل ب ‎acyloxy ¢ hydroxy‏ ¢ ‎lower alkoxy ¢ acylamino ¢ amino 7‏ ب ‎trifluoromethyl‏ أو ‎halo‏ . أو ‎R1‏ يمثل ‎benzothiazolyl » thienyl ¢ pyridyl » thiazoly! ¢ ¢ biphenylyl A‏ أو ‎indolyl‏ « مع ‎Js‏ هيدروجين ¢ ‎lower alkanoyl‏ أو ‎methoxy-lower alkanoyl‏ أو ‎benzoyl‏ «¢ ‎٠١‏ أو ‎pyridylcarbonyl‏ ¢ يا تمثل هيدروجين أو ‎benzyl ¢ lower alkyl‏ أو ‎benzyl‏ ‏ا مستبدل ب ‎alkyl < halo ¢ hydroxy‏ عم ‎lower alkoxy ¢ acyloxy‏ « أو : ‎COOR; 3 ¢ trifluoromethyl ١١‏ مثل ‎lower alkoxycarbonyl ¢ carboxyl‏ ¢

   101 alkanoyloxy-) — a ¢ pyridylmethoxycarbonyl « benzyloxycarbonyl VY lower ¢ (di-lower alkylaminocarbonyl- ‏أو‎ « lower alkoxycarbonyl Ve ‏لذلك المصدر.‎ Gs, ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً‎ « alkoxycarbonyl \o ‏حيث ان‎ ١ ‏مركب وفقاً للعنصر‎ - ٠ ١ ‏مشتق من‎ acyloxy ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ phenyl ‏أو‎ phenyl JER 7 methoxy- ¢ ‏يمثل هيدروجين‎ Rj; ¢ lower alkoxy ‏أو‎ halo » carboxylic acid Y i benzyl ‏أو‎ benzyl ١ lower alkyl ‏يمثل‎ R4 lower alkanoyl ‏أو‎ lower alkanoyl ¢ lower ) lower alkanoyloxy ¢ lower alkyl ¢ halo ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ ° lower « carboxyl ‏يبقل‎ COORz ‏أو ال‎ 6 alkoxy 3 — a « pyridylmethoxycarbonyl + benzyloxycarbonyl ¢ alkoxycarbonyl ‏لا‎

   دسا ‎lower alkoxycarbonyl- « —lower alkanoyloxy) A‏ أو ‎di-lower‏ ّ ‎lower alkoxycarbonyl (alkylaminocarbonyl- 5‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً ‎٠١ |‏ وفقاً لذلك المصدر. ‏حيث‎ A ‏مركب وفقاً للعنصر‎ - ١١ ١ ‏مشتق من‎ acyloxy ) hydroxy ‏مستبدل ب‎ phenyl i phenyl ‏ب عثل‎ Y methoxy- ¢ ‏يمثل هيدروجين‎ Rj; « lower alkoxy ‏أو ملقط أو‎ carboxylic acid Y benzyl ‏أو‎ benzyl ١ lower alkyl Jes ‏بز‎ lower alkanoyl ‏أو‎ lower alkanoyl ¢ - lower « lower alkanoyloxy ¢ lower alkyl ¢ halo ¢ hydroxy ‏مستبدل ب‎ © lower « carboxyl ‏يكل‎ COOR; ٠ trifluoromethyl ‏أو‎ ¢ alkoxy 1 - « pyridylmethoxycarbonyl » benzyloxycarbonyl ¢ alkoxycarbonyl ‏و"‎ ‎di-lower ‏أو‎ lower alkoxycarbonyl « —lower alkanoyloxy) A . ‏أو أملاح مقبولة صيدلانياً‎ methoxycarbonyl (alkylaminocarbonyl- 4 : 4 ‏للعتصر‎ ly ‏مركب‎ -١97 0 ١ بع يمثل | ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ مستبدل ب ‎acyloxy ¢ hydroxy‏ مشستق من ‎halo ١ carboxylic acid Y‏ أو ‎R; ¢ lower alkoxy‏ يمثل هيدروجين ¢ ‎methoxy-‏ ‎lower alkanoyl ¢‏ أو ‎lower alkanoyl‏ بع يمثل ‎benzyl ١ lower alkyl‏ أو ‎benzyl‏ ‏° مستبدل ب ‎lower « lower alkanoyloxy » lower alkyl ¢ halo ¢ hydroxy‏ ‎alkoxy 1‏ « أو ‎lower «¢ carboxyl j——2¢ COOR; ١ trifluoromethyl‏ ‎o ¢« pyridylmethoxycarbonyl ¢ benzyloxycarbonyl ¢ alkoxycarbonyl 7‏ ‎lower alkoxycarbonyl- ¢ lower alkanoyloxy) A‏ أو ‎methoxycarbonyl ( di-lower alkylaminocarbonyl- 4‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً ‎٠‏ وفقاً لذلك المصدر.

   - vt : ‏حيث‎ ١ ‏للعنصر‎ Uy ‏مركب‎ - ١“ 0 ١ ‏أو‎ ¢ 4-fluorophenyl 4ةعرامومطعصإلا‎ ¢ 4-hydroxyphenyl ‏همي‎ R; Y lower alkanoyl ‏أو‎ methoxyacetyl « ‏يك تكون هيدروجين‎ ¢ 4-methoxyphenyl 7 ‏أو‎ lower alkoxycarbonyl ‏أو‎ carboxyl ‏هي‎ COOR; 4 « isopropyl ‏هي‎ Re ¢ ‏ملح مقبول صيدلاني.‎ ٠ : ‏حيث‎ A ‏مركب وفقاً للمطالبة‎ -64 ١ : 4- ‏أو‎ ¢ 4-fluorophenyl ‏ب‎ 4-acyloxyphenyl ¢ 4-hydroxyphenyl ‏هي‎ Ry Y + lower alkanoyl ‏أو‎ methoxyacetyl « ‏تكون هيدروجين‎ Rj; « methoxyphenyl 7 ‏و‎ alkoxycarbonyl ‏أو‎ carboxyl ‏هي‎ COOR; ‏و‎ + isopropyl ‏هي‎ Ry ¢

   1 . ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ © ‘ : ‏مركب وفقاً للمطالبة 9 حيث‎ - ٠ ١ ٍ ‏أو‎ ¢ 4-fluorophenyl ١ 4-acyloxyphenyl ¢ 4-hydroxyphenyl ‏يكل هي‎ Y lower ‏أو‎ methoxyacetyl + ‏يا تكون هيمدروجين‎ ¢ 4-methoxyphenyl ‏و ض‎ lower ‏أو‎ carboxyl ‏هي‎ COOR, 3 ¢ isopropyl ‏همي‎ Ry alkanoyl 4 : ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ alkoxycarbonyl 0 : ‏حيث‎ ١7 ‏للعنصر‎ ly ‏مركب‎ - ١1١١ ¢ 4-methoxyphenyl ¢ 4-hydroxyphenyl ‏قل‎ R, Y ¢ 4-(pyridylcarbonyloxy)phenyl ¢ 4-(thienylcarbonyloxy)phenyl Y 4- ‏أو‎ 4-lower alkanoyloxyphenyl « 4-(loweralkoxyacetyloxy)phenyl ¢ ‏تل‎ Ry + ower alkanoyl ‏يقل‎ Rj; « (lower alkoxycarbonyloxy)phenyl 2 . lower alkoxycarbonyl |x COOR; 3 ¢ isopropyl 1

   سا اج 4+ _— ‎-١١ ١‏ مركب وفقا للعنصر 7 ذو التركيبة ]11 حيث : ‎Y‏ با هو ‎R; ¢ 4-hydroxyphenyl‏ هو ‎Rj ethyl‏ هو ‎sacetyl‏ با هو ‎.isopropyl‏ ‎١‏ - م ركب ‎as‏ للعنصر ‎Y‏ ذو التركيبة ]11 حيث . أ ‎Ry‏ هو ‎Rp » 4-hydroxyphenyl‏ هو هيدروجين + يع[ هو هيدروجين و ‎Ry‏ هو ‎Y‏ 001 او مركب مقبول صيدليا ‎ae‏ ‎١‏ 4 - مركب وفقا للعنصر ‏ ذو التركيبة 11 حيث : ‎Y :‏ رخ[ هو ‎Rp + 4-(2-methoxyacetyloxy)phenyl‏ هو ‎Rj + ethyl‏ هو ‎acetyl‏ و ‎Rs‏ : ْ ‎Y‏ هو ‎isopropyl‏ . ‎٠ \‏ م ركب وفقا للعنصر ‎A‏ ذو الت ‎is‏ 28 حيث : ‎Ri Y‏ هو ‎Ry + 4-hydroxyphenyl‏ هو هيدروجين + ‎R;‏ هو هيدروجين و ‎Ry‏ شو ‎cisopropyl v‏ )9 مركب مقبول صيدليا منه. ‎7١ ١‏ - مركب وفقا للعنصر 8 ذو التركيبة 1 حيث : ‎R; Y‏ هو ‎R; « 4-methoxyphenyl‏ هو ‎ethyl‏ ¢ يع هو ‎acetyl‏ و بع هو ‎isopropyl‏ . ‎YY ١‏ - مركب وفقا للعنصر 7 ذو التركيبة ]11 حيث : ‎Ry 0‏ هو ‎4-methoxyphenyl‏ » يك[ هو هيدروجين » ‎Ry‏ هو هيدروجين و بت1هو ‎Y‏ 71 او مركب مقبول صيدليا منه. ‎YY \‏ - مركب ‎Las‏ لأي من عناصر الحماية من ‎YY - ١‏ أو ملح مقبول 7 صيدلانيا يستتخدم لعلاج أمراض القلب والشرايين ‎cardiovascular‏ بما فيه ارتفاع و ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ الودقة ‎edema‏ » تقليل الملح ‎salt retention‏ وهبوط

   ~ 1 -

   ¢ القلب الاحتقان ‎.congestive heart failure‏ ‎١‏ ؛؟؛؟- تركيب صيدلان ‎lal‏ أمراض القلب والشرايين ‎cardiovascular‏ محتويا ‎Y‏ عل ىكمية من المركب الخاص بأي من عناصر الحماية من ‎77-١‏ مع واحدة أو

   بس أكثر من الحاملات ‎carriers‏ المقبولة صيدلانيا . ‎Yo ١‏ - استتخدام المركب في اي من عناصر الحماية من ١-7؟‏ أو ملح مقبول

   ‎cardiovascular 7 |ّ :‏ عا فيه ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ « الودقة ‎«edema‏ تقليل : ¢ الملح ‎salt retention‏ وهبوط القلب الاحتقاي ‎.congestive heart failure‏ ‎١‏ 7 - تركيب صيدلان لمعالحة أمراض القلب والشرايين محتويا على كمية فعالة ‎Y‏ من مركب العنصر د مع واحدة أو أكثر من الحاملات ‎carriers‏ المقبولة صيدلانيا. : ‎dos - VV \‏ تصينع الم كب ذو التركيبة 1 حيث فيه : ‎RiR 3A sm js vy‏ تحمل ‎all ala)‏ 35 في العنصر ‎١‏ مشتق ‎disulfide‏ مشتق 1 من المركب والذي فيه ‎Ry‏ هو هيدروجين أو ملح مقبول صيدلانيا محتويا على : ¢ )( تكثيف المركب ذو ‎IV AS A‏ حيث : نا 0 ‎i nn‏ ْ ‎“Ty C — — CH —CQOR, {vy ©‏ ‎R |‏ + 1 الرموز ‎A ym‏ و ‎Ri R‏ تحمل المعان المعرفة أعلاه رو ‎COOR;,‏ ل ‎esterified‏ ‏لا ‎carboxyl‏ مع ‎carboxylic acid‏ في التركيبة ‎V‏

   = ‎A‏ وحص دج ‎AyS-C-CO0H‏ ‏مم ‎SN‏ ‎Ry 8‏

   8 . . ءءء أو مشتق وظيفي تفاعلي فيه بع و مع تحمل المعاني المعرفة أعلاف ‎Ry‏ يمثل ‎labile‏ ‎Jk 0‏ ‎S-protecting group‏ او ‎١١‏ ‏ب ) تكثيف مركب التركيبة 171 ‎I‏ ‎'§—C ~—C—NH—L-— COOH |‏ ‎SETI‏ ‎x 7‏ 3 8 ال او مشتق وظيفي تفاعلي فيه الرموز م و ‎Rs‏ و بع و ‎Rs‏ تحمل المعان المعرفة ¢\ اعلاه مع ‎amino acid ester‏ قي المعادلة ‎VI‏ ‎(CH) A,‏ ‎vi) 0‏ 2 اللا بالف : 1 م ‎ANH=—=CH=CO00R,‏ ‏7 0 حيث فيه « و ع و ‎RI‏ تحمل المعان المعرفة أعلاه و ‎COOR,‏ عمل ‎esterified‏ ‎carboxyl \Y‏ أو ‎١! Te‏ ‎i 1 20 \ 9‏ ‎X —C—C —N—Lo—C — N= 137000158 (VII.‏ ‎TO‏ ‎Rg ha: R‏

   ‎Y.‏ حيث : ‎YV4 |‏

   - +

   ‎YT)‏ الرموزهم و بي و يط و يع و بع و يع و « تحمل المعان المعرفة أعلاه و # يمثل

   ‎YY‏ بجموعة ‎esterified hydroxyl‏ تفاعليه كمجموعة مفادرة

   ‎R3'SH (IX) or

   ‏4 0 حيث :

   ‎labile S-protecting group J Rj ‏فيه‎ Yo

   ‎benzyl ‏يتم استبدالها بشكل اختياري إلى‎ Ry ‏وتحويل مفتوح الناتج والذي فيه‎ yy

   ‎TAS ASL yy‏ والذي فيه يع[ هو هيدروجين وفي العملية الملذكورة أعلاه إذا

   ‎yy,‏ كانت حامية بشكل مؤقت لمجموعة (مجموعات) تفاعلية تداخلية؛ مزيلة ‎vq |‏ للمجموعة (لمجموعات) الخاصية المذكورة ومن ثم عازلة للمركب الناتج الخاص

   ‎yy‏ بالاختراع» وإذا كانت (إن رغب بذلك) محولة للم ركب الناتج الخاص

   ‎py‏ بالاختراع إلى مركب أخر خاص بالاختراع وإذا كانت ‎Of)‏ رغب بذلك) محولة

   ‏باب لوظيفة ال ‎carboxylic acid‏ الى مشتق ‎J sdsester‏ صيدلانياً أو ‎ester Js‏

   ‎ry‏ الناتج إلى ‎free acid‏ أو إلى مشتق ‎lester‏ و/أو ‎Oh‏ رغب بذلك) متبقية

   ‎bls vs |‏ من | ‎isomers‏ و رايسميتات ‎racemate‏ احادية و/أو (إن رغب بذلك) ‎vo‏ تحليل ‎racemate‏ الي تم الحصول عليها إلى ‎.optical antipodes‏