SA98190557A - مشتقات n- أرويل فينيل ألانين. - Google Patents

مشتقات n- أرويل فينيل ألانين. Download PDF

Info

Publication number
SA98190557A
SA98190557A SA98190557A SA98190557A SA98190557A SA 98190557 A SA98190557 A SA 98190557A SA 98190557 A SA98190557 A SA 98190557A SA 98190557 A SA98190557 A SA 98190557A SA 98190557 A SA98190557 A SA 98190557A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
carbonyl
alkyl
amino
phenylalanine
cyclopentyl
Prior art date
Application number
SA98190557A
Other languages
English (en)
Other versions
SA98190557B1 (ar
Inventor
لي شين
روبرت ويليام جوثري
تاي - نانج هوانج
اشيتاراو سيدوري
جيفرسون رايت تيلي
كينيث جي هول
Original Assignee
.اف هوفمان - لاروش ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .اف هوفمان - لاروش ايه جي filed Critical .اف هوفمان - لاروش ايه جي
Publication of SA98190557A publication Critical patent/SA98190557A/ar
Publication of SA98190557B1 publication Critical patent/SA98190557B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/30—Metal salts; Chelates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

يتعلق الإختراع بمركبات compounds جديدة لها الصيغة:وأملاحها وأستراتها المقبولة صيدليا pharmaceutically acceptable حيث Z ،X' ،X و Y تكون كما يعرف فيما بعد والتي تقوم بتثبيط inhibit ارتباط 1-VCAM مع 4-VLA، طرق لتحضير تلك المركبات، الأدوية، طريقة لإنتاج تلك الأدوية والإستخدام للمركبات compounds الجديدة في علاج الأمراض، وبالأخص أمراض الإلتهاب التي فيها يؤدي هذا الإتحاد إلى إحداث المرض.

Description

لا مشتقات ‎—N‏ آرويل فنيل ألانين ‎N-AROYLPHENYLALANINE DERIVATIVES‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع:- تجدرة الإشارة إلى أن جزئ الإلتصاق على سطح خلية الأوعية الدموية-١‏ ‎«(VCAM-1) vascular cell-1‏ والذي يمثل فرد من عائلة الأجسام المضادة أميونو جلوبيولين ‎¢(Ig) immunoglobulin‏ يتم ظهوره على سطح النسيج المبطن ‎endothelium‏ النشط» وليس © الساكن. ونجد أن الانتيبجرىون ‎VLA-4 (ashy) integrin‏ والذي يتم ظهوره على سطح العديد من الخلايا شاملة خلايا الليمفوسيت ‎lymphocytes‏ المنتشرة؛ الأيوزينوفيل ‎Jib slid) ceosinophils‏ ‎basophils‏ والمونوسيت 85 وليس النيوتروفيل ‎eneutrophils‏ هو مستقبل أساسي لجزئ ‎.VCAM-I‏ كما يكون للأجسام المضادة لجزئ 7014-1 أو ‎VCAM-4‏ القدرة على منع إلتصاق كرات ‎pall‏ البيضاء ‎leukocytes‏ هذه وحيدة الأنوية بالإضافة إلى خلايا الميلاثوما ‎melanoma cells‏ ‎٠‏ على سطح النسيج المبطن ‎endothelium‏ المنشط مخبريا. وقد تم التأثير بالأجسام المضادة لأي من البروتينات ‎protein‏ في تثبيط انتشار خلايا كرات الدم البيضاء ‎leukocytes‏ ومنع تلف الأنسجة في العديد من نماذج الإلتهاب الحيوانية. وقد أظهر أن الأجسام المضادة وحيدة الأنوية المضادة ‎VLA-4 integrin (us said‏ تعيق تحرك خلايا (1) في إلتهاب المفاصل المحدث بواسطة عامل مساعد؛ يمنع تراكم خلايا الأيوزينوفيل ‎eosinophils‏ وضيق الشعب الهوائية في نماذج الربو الشعبي - الهوائية؛ بالإضافة إلى تقليل إلى ‎JUAN‏ وتثبيط انتشار خلايا المونوسيت 0000067188 والليمفوسيت 05 في التهاب المخ المناعي الذاتي التجريبي (5/1). وقد أظهر أن الأجسام المضادة وحيدة الأنوية المضادة ل 7081-1 تطيل من العمر الزمني للقلوب المزروعة. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن الأجسام المضادة لمضاد ‎VLA-4‏ يمكن أن تمنع التهاب الخلايا التي تفرز الإنسولين ‎insulitis‏ وتمنع البول السكري في الفئران المصابين بمرض البول السكري وذوي أجسام
© ليست مصابة ‎non-obese diabetic‏ بالسمنة؛ وتقلل بدرجة ملحوظة من الإلتهاب في نموذج التهجاب القولون ‎.Cotton top tamarin‏ ومن ثمٌ؛ فإن المركبات التي تثبط من التفاعل بين إنتيجرىنات ‎integrins‏ محتوية على 0 مثل ‎VCAM-15 VLA-4‏ سوف تكون مفيدة كعوامل علاجية لعلاج أمراض الإلتهاب المزمن ‎Jie‏ ‏© الروماتوريد المفصلي ‎(RA) rheumatoid arthritis‏ التصلب المضاعف ‎multiple sclerosis‏ ‎(MS)‏ التهاب الرئة ‎pulmonary inflammation‏ (مثل الربو الشعبي ‎(asthma‏ ومرض التهاب الأمعاء ‎(IBD) inflammatory bowel‏ كما وصف في البراءة الدانماركية 709 48 195 ‎DE‏ على مشتقات التيروسين كإنتيجرىن المشبط ‎Tyrosine derivatives as integrin inhibitors‏ تختلف مركبات هذا الإختراع بتبديل نموذج آخر. ‎Yo‏ الوصف العام للاختر اع:- بناء على ذلك يتعلق الاختراع بمركبات جديدة لها الصيغة: 9 ‎AT‏ ‏وأملاحها ‎salts‏ وأستراتها ‎esters‏ المقبولة صيدلياً حيث ‎XX‏ 7 و ‎Y‏ تكون كما يعرف فيما بعد والتي تقوم بتثبيط رابط ‎VCAM-1‏ مع ‎(VLA-4‏ طرق لتحضير تلك المركبات؛ الأدوية, ‎VO‏ طريقة لإنتاج تلك الأدوية والاستخدام للمركبات الجديدة في علاج الأمراض؛ وبالأخص أمراض الالتهاب التي ‎Led‏ يؤدي هذا الاتحاد إلى إحداث المرض- الوصف التفصيلي:- ‎LS‏ هو مستخدم هنا في هذا الوصف؛ فإن مصطلح "ألكيل منخفض ‎"lower alkyl‏ بمفرده أو في مجموعة متحدة؛ يعني مجموعة ألكيل مستقيمة السلسلة ‎straight-chain‏ متفرعة السلسلة ‎branched chain alkyl | ٠‏ تحتوي على عدد من ذرات الكربون مقدارها من ذرة واحدة إلى 6 ذرات
ا كربون مثل مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل عادي ‎n-propyl‏ أيزوبروبيل ‎Js isopropyl‏ ‎n-butyl gale‏ بيوتيل ثانوي ‎sec. butyl‏ أيزوبيوتيل ‎«isobutyl‏ بيوتيل ثلاثي ‎ctert-butyl‏ بنتيل عادي ‎an-pentyl‏ هكسيل ‎n-hexyl gale‏ وما شابه ذلك. ويمكن أن تستبدل مجموعات الكيل منخفض بواسطة واحد أو أكثر من ‎de sane‏ مختارة على حدة من ألكيل حلقي ‎«cycloalkyl‏ نيترو ‎nitro ©‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ أريل ‎caryl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎halogen‏ سيانو ‎«cyano‏ ‏ألكوكسي منخفض ‎dower alkoxy‏ الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ الكيل ‎ob‏ منخفض ‎lower‏ ‎calkylthio‏ الكيل سلفينيل منخفض ‎alkyl sulfinyl‏ 101:6 الكيل سلتفونيل منخفض ‎lower alkyl‏ 01]001. وأمينو مستبدل ‎(J Se substituted amino‏ الكوكسي منخفض كربونيل أمينو ‎.alkoxycarbonyl amino‏ ©1091 وأمثلة مجموعة الكيل منخفض المستبدلة تشمل ‎—Y‏ هيدروكسي ‎٠‏ إثيل ‎2-hydroxylethyl‏ ¥— أوكسو بيوتيل ‎<3-oxobutyl‏ سيانو مثيل ‎«cyanomethyl‏ و 7- نيترو بروبيل ‎.2-nitropropyl‏ ‏ومصطلح ‎“cycloalkyl ls GSI‏ يعني حلقة كربو حلقية ‎carbacyclic ring‏ مستبدلة أو غير مستبدلة بها من ‎VY‏ أضلاع. والبدائل المفيدة طبقا للاختراع ‎Jia‏ في هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ألكانويل منخفض ‎lower‏ ‎٠‏ الإمصقالة؛ ألكيل ‎dower alkyl‏ أرويل ‎caroyl‏ ألكيل ثيو ‎clower alkylthio‏ ألكيل سلفينيل منخفض ‎calkyl sulfinyl‏ ألكيل سلفونيل منخفض ‎lower alkyl sulfonyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل مخلط ‎heteroaryl‏ وأمينو مستبدل ‎.substituted amino‏ مصطلح "الكيل حلقي مخلط ‎"heterocycloalkyl‏ يعني حلقة كربو حلقية غير مستبدلة أو مستبدلة من 1-0 أضلاع فيه إستبدلت واحدة أو ‎١‏ من ذرات كربون بواسطة ذرات مخلطة مختارة ‎Yo‏ على حدة من أكسجين 0؛ كبريت 5 ونيتروجين 17. ومجموعات الكيل حلقي مخلط المفضلة هي بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ ومورفولينيل ‎.morpholinyl‏ ‏مصطلح "ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ يعني مجموعة ألكوكسي ‎alkoxy‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة تحتوي على حد أقصى من ذرات الكربون يبلغ " ذرات؛ ‎Fie‏ ميثوكسي
ع 1610 إيثوكسي ‎cethoxy‏ بروبوكسي عادي ‎n-propoxy‏ أيزوبروبوكسي 150010007 بيوتوكسي ‎(sale‏ («0-01110؛ بيوتوكسي ثلاثي ‎tert-butoxy‏ وما إلى ذلكِ. مصطلح "ألكيل ثيو منخفض ‎"lower alkylthio‏ يعني مجموعة ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ مترابطة من خلال ذرة كبريت ‎sulfur atom‏ ثنائية ‎«ESE‏ على سبيل المثال؛ مجموعة مثيل © ميركابتو ‎methyl mercapto‏ أو مجموعة أيزوبروبيل ميركابتو ‎.isopropyl mercapto‏
مصطلح "أريل ‎"aryl‏ يعني مجموعة عطرية أحادية أو ثنائية الحلقات ‎Jie <mono- or bicylic aromatic‏ فنيل ‎phenyl‏ أو نافثيل ‎naphthyl‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة مجموعات بديلة مناسبة. والبدائل المفضلة تمثل في ألكيل منخفض ‎dower alkyl‏ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ هيدروكسي ألكيل منخفض ‎hydroxy lower alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy Ve‏ هيدروكسي ألكوكسي ‎chydroxyalkoxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل ثيو منخفض ‎lower‏ ‎calkylthio‏ الكيل سلفينيل منخفض ‎dower alkylsulfinyl‏ ألكيمل سلفونيل منخفض ‎lower‏ ‎calkylsulfonyl‏ سيانو ‎«cyano‏ نيترو ‎cnitro‏ فوق فلورو الكيل ‎¢perfluoroalkyl‏ الكانويل ‎calkanoyl‏ أرويل ‎caroyl‏ أريل ألكاينيل ‎caryl alkynyl‏ أريل مخلط ‎heteroaryl‏ (على الأخص تترازويل ‎o(tetrazolyl‏ الكانيل منخفض ‎lower alkynyl‏ والكيل أمينو منخفض ‎lower‏ ‎.alkanoylamino | ٠‏ وأمثلة مجموعات الأريل نجه التي يمكن أن تستعمل ‎Ga‏ لهذا الاختراع نجد فنيل ‎phenyl‏ غير مستبدل ‎m‏ أو 0 نيتروفنيل ‎enitrophenyl‏ بارا- توليل ‎p-tolyl,‏ بارا- ميثوكسي فنيل ‎«p-methoxyphenyl‏ بارا- كلورو فنيل ‎cp-chlorophenyl‏ ميتا مثيل ثيو ‎m- Jud‏ ‎-١ «methylthiophenyl‏ مثيل-*- نيترو ‎2-methyl-5-nitrophenyl Jib‏ 7 = ثاني كلوروفنيل ‎«2,6-dichlorophenyl‏ فوق فلورو فنيل ‎-١ «m-perfluorophenyl‏ نافئيل ‎1-naphthyl‏
‎٠‏ وما إلى ذلك. ومصطلح "أريل ألكيل ‎"arylalkyl‏ يعني مجموعة ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ كما عرف ‎Lad‏ سبق وفيها تستبدل واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ بواسطة مجموعة أريل
+ ‎aryl‏ أو أريل مخلط ‎heteroaryl‏ كما عرف هنا. ويمكن أن تستعمل أي مجموعة أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ مناسبة طبقا لهذا الإختراع؛ ‎Jie‏ بنزيل ‎sbenzyl‏ وما إلى ذلك. ومصطلح " أريل مخلط ‎"heteroaryl‏ يعني حلقة مخلطة عطرية غير مستبدلة أو مستبدلة بها ‎-٠‏ أو 1- أضلاع أو حلقة عطرية مخلطة ‎SU‏ الحلقات بها 4 أو ‎٠١‏ أضلاع تحتوي على ١؛‏ 7؛ © © أو ؛ ذرات مخلطة والتي تمثل كل على حدة نيتروجين ‎N‏ كبريت 8 أو أكسجين 0. ومن أمثلة حلقات الأريل المخلط نجد بيريدين ‎pyridine‏ بنزيميدازول ‎«benzimidazole‏ إندول ‎cindole‏ ‏ايميدازول ‎imidazole‏ ثيوفين ‎cthiophene‏ أيزوكينولين 50011006 كينوزولين ‎«quinzoline‏ ‏تيترازول ‎ctetrazole‏ وما إلى ذلك. والبدائل كما عرف ‎Wa‏ لمجموعة "أريل ‎"aryl‏ متضمنة في تعريف الأريل المخلط. والإختلاف الكبير لمجموعات الأريل المخلط المفيدة طبقا للإختراع موضح ‎٠‏ بالأمظلة كف ‎VE ov‏ نك و ‎FAT STAY‏ ومصطلح "ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxycarbonyl‏ يعني مجموعة ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ مترابطة عن طريق مجموعة كربونيل ‎Carbonyl‏ ومن أمثلة مجموعات ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ نجد (إيثوكسي كربونيل ‎ethoxy Carbonyl‏ وما شابه ذلك. مصطلح "ألكيل كربونيلوكسي منخفض ‎"lower alkylcarbonyloxy‏ يعني مجموعات ألكيل ‎VO‏ كربونيلوكسي منخفض ‎Adal fie lower alkylcarbonyloxy‏ عن طريق ذرة أكسجين ‎Oxygen atom‏ مثل مجموعة أسيتوكسي ‎acetoxy‏ ‏مصطلح "الكانويل منخفض ‎"lower alkanoyl‏ يعني مجموعات ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ مترابطة عن طريق مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ ومتضمنة في داخل مجموعات التعريف السابقة ‎Jie‏ الأسيتيل ‎acetyl‏ بروبيونيل 00010071 وما إلى ذلك. ويمكن أن تستبدل ‎٠‏ مجموعات الكانويل منخفض بواسطة واحد أو أكثر من مجموعة مختارة من هيدروكسي كربونيل؛ أرويل ‎aroyl‏ أو أو أريلوكسي ‎caryloxy‏ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ فلورو ‎flouro‏ فئيل ‎cphenyl‏ الكيل ‎cycloalkyl ils‏ الكوكسي كربونيل منخفض ‎«carbonyl lower alkoxy‏ أمينو ‎camino‏ أو الكوكسي كربونيل أمينى ‎lower alkoxycarbonyl amino‏
لا مصطلح "الكيل كربونيل أمينو منخفض ‎"lower alkylcarbonylamino‏ يعني مجموعات ألكيل كربونيل منخفض ‎lower alkylcarbonyl‏ المترابطة عن طريق ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ ‎Jie atom‏ أسيتيل أمينو ‎.acetylamino‏ ‏ومصطلح "أرويل ‎"aroyl‏ يعني مجموعة أريل أو أريل مخلط أحادية أو ثنائية الحلقات © مترابطة عن طريق مجموعة كربونيل. ومن أمثلة مجموعات الأرويل نجد بنزويل ‎cbenzoyl‏ +- ‎sil‏ بنزويل ‎—Y «3-cyanobenzoyl‏ نافثيل ‎2-naphthyl‏ وما إلى ذلك. وفي المظهر الأول؛ يتعلق ا الصيغة: ول حيث: ‎١‏ واحدة أن 3 تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ أر الكيل ‎alkyl‏ من والمجموعات الأخرى لها الصيغة: 85 بن و01 )حل ‎X-6 :‏ ثم 16 حيث: ‎Ry‏ عبارة عن هيدروجين ‎«Ci-¢ alkyl sf hydrogen‏ ‎Ris Yo‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ ألكيل سلفونيل من ‎alkyl sulfonyl‏ و-رن؛ سيانو ‎«cyano‏ الكيل من ‎«OH «Ci alkyl‏ الكوكسي م0 و ‎alkoxy‏ ألكوكسي كربونيل من ‎«C= alkoxycarbonyl‏ كربوكسي ‎sud Cre ليكلا «carboxy‏ سلفونيل ‎«Cy-6 alkyl aminosulfonyl‏ بيرفلورى الكيل مر ‎cperfluoro Cp alkyl‏ الكيل قير ‎Cis‏ ‎«C-6 alkylthio‏ الكيل ‎Cig‏ هيدروكسي ‎<hydroxy Ci-6 alkyl‏ الكيل ‎Cis‏ الكوكسي و-ر0 ‎alkoxy‏ ‎calkyl | ٠‏ هالو الكيل م ‎alkyl‏ ور ‎chalo‏ الكيل ‎Cis‏ الكيل ‎alkyl sf‏ ور ‎JU alkylthio‏ من
- الكيل ستفينيل ‎calkylsulfinyl Cig alkyl‏ الكيل ير ألكيل ستفوئيل ‎alkyl‏ ون ‎«alkylsufonyl‏ ‏الكيل سلفينيل م ‎«Cy-6 alkylsulfinyl‏ الكيل كربونيل ‎«C6 alkylcarbonyl Cig‏ أرويل ‎caroyl‏ ‏أريل ‎caryl‏ أريلوكسي ‎aryloxy‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎(Ry7-C=C-‏ ‎Rig‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ نيترى ‎«nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ‏© الكيل ‎«OH «Cy-6 alkyl Cig‏ بيرفلورو الكيل ‎perfluoro Cys alkyl Cis‏ أريلوكسي ‎aryloxy‏ أو الكيل ثيرو مر ‎alkylthio‏ و وبآ عبارة عن هيدروجين ‎caryl Jif chydrogen‏ أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ أو الكيل م ‎Cig alkyl‏ حيث الكيل .© تكون مستبدلة أو غير مستبدلة بواسطة 011؛ أريل ‎caryl‏ أو أريل مخلط ‎heteroaryl‏ ‎Sida Vo‏ صفر أو ١؛‏ أو ‎X‏ تمثل ‎de gene‏ لها الصيغة: 8 81 ‎Rie | ١ X-1‏ حيث ‎Het‏ يمثل حلقة أرومائية مخلطة ‎heteroaromatic ring‏ لها © أو 1 أضلاع تحتوي على ١ء‏ ؟ أو ‎YF‏ ذرات مخلطة مختارة من ‎N‏ 0 و ‎¢S‏ ‎Yo‏ أو ‎Jie Het‏ حلقة مخلطة عطرية ثنائية الحلقات من 4 أو ‎٠١‏ أضلاع تحتوي على ‎١ ١‏ ؟ أو ؛ ذرات مخلطة مختارة من 0؛ 8 و ‎N‏ ‎Ris <R; ca‏ و ‎Rig‏ هي كما عرف للشق ‎5X6‏ ‎Rao‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎«Cig alkyl Crs‏ أو غير موجودة؛ ‎Ye‏ أو ‎X‏ و تمثل مجموعة لها الصيغة ‎ron A‏ ‎a‏ ‎Re x10‏ ل"
—q—
Cua ‏آر‎ «heteroaryl ‏أريل مخلط‎ caryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ أريل‎ Crs ‏تمثل هيدروجين؛ الكيل‎ Ris <heteroaryl alkyl ‏أريل مخلط الكيل‎ carylalkyl ‏الكيل‎ ‏أريل‎ cheteroaryl ‏أريل مخلط‎ caryl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ أريل‎ alkyl Cre ‏تمثل الكيل‎ Ryo ‏و‎ cheteroaryl alkyl ‏أريل مخلط الكيل‎ caryl alkyl ‏الكيل‎ ©
Cis ‏الكيل كربونيل‎ caroyl ‏مستبدل أو غير مستبدل؛ أرويل‎ alkyl Cig ‏تمثل الكيل‎ Rag ‏أو أريلوكسي‎ aroyl ‏أرويل‎ «carboxyl ‏مستبدل إختياريا بواسطة كربوكسيل‎ alkylcarbonyl taryloxy; : ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ Y ‏و‎ ‎1 ‎R ‎71 ١ ‏حيث‎ ‏الذي لا‎ alkyl Cis ‏الكيل‎ heteroaryl ‏آريل مخلط‎ caryl ‏ديل و ويا كل على حدة يمثل آريل‎ ‏نيترو 00100 هيدروكسي‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏يستبدل أو يستبدل بواسطة واحد من كلورو‎ ‏آرويل‎ «C1-6 alkylcarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ caryl ‏01-6؛ آريل‎ alkoxy ‏الكوكسي‎ chydroxy, .cyano ‏أو سيان‎ aroyl ٠
Cig ‏أو الكيل‎ alkylsulfonyl ‏الكيل سلفوتيل أو‎ ccyano ‏سيانو‎ caryl Ji ‏تمثل‎ Ry ‏حلقة أريل‎ caryl ‏مستبدل أو غير مستبدل بواسطة آريل‎ Cg ‏يصل إلى‎ alkenyl ‏أو الكينيل‎ alkyl ‏أو الكيل من‎ aryl ‏تمثل آريل اه و ومع تمثل آريل‎ Ry ‏وحيث‎ caryl or heteroaryl ring ‏حلقية‎ ‏يمتل من 5-7 ١؛ أو‎ Ros ‏و‎ Ras (Rap ‏تمثل 1]؛ والعدد الكلي لذرات الكربون في‎ Roy calkyl ‏تمثل حلقة من ؟-لا أضلاع لها الصيغة:‎ 7 ٠
Rag af
-١- ‏حيث أن:‎ ‏مستبدل أو غير مستبدل‎ Cg ‏يصل إلى‎ alkenyl ‏الكينيل‎ calkyl Cre ‏تمثل الكيل‎ Ros ‏أو مجموعة لها الصيغة ©(0112)-26؛‎ fluorine ‏بواسطة فلورين‎ ‏هيدروكسي‎ «cyano ‏أزيدو 50م سيانو‎ heteroaryl ‏آريل مخلط‎ caryl ‏يمثل آريل‎ Rog © ‏الكيل كربونيل‎ «Cy alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ «Cpg alkoxy ‏الكوكسي‎ chydroxy ‏الكيل‎ «C6 alkyl sulfonyl Jy sil ‏الكيل‎ calkylthioCis ‏الكيل ثيرو‎ «Cy alkylcarbonyl ‏نيتقرو‎ «Cig alkylcarbonyl ‏الكيل كربونيل‎ perfluoro ‏فوق فلورو‎ «Cig alkyl sulfinyl ‏سلفينيل‎ ‏حيث أن‎ NRygRzg ‏يمثل مجموعة لها الصيغة‎ Rpg ‏أو‎ nitro ¢C 1g alkyl ‏الكيل‎ of 11 ‏تمثل‎ Rog Ya ‏أمينو‎ «C6 alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ calkyl Crs ‏يمثل 11 الكيل‎ Rog ‏مستبدل إختيارياً؛‎ Cg alkylcarbonyl ‏مستبدل إختيارياآً؛ الكيل كربونيل‎ aminocarbonyl ‏كربونيل‎ ‏الكيل حلقي كربونيل مخلط‎ cheteroaroyl hae ‏آرويل‎ caroyl ‏أرويل‎ ‏ثتيو- كربونيل‎ sud ‏ى©؛ الكيل‎ alkyl sulfonyl ‏الكيل سلفونيل‎ cheterocycloalkylcarbonyl nitrogen atom ‏يؤخذا سوياً مع ذرة النيتروجين‎ Rog ‏و‎ Rog ‏أو‎ «C16 alkylaminothio-carbonyl ٠ ١ ‏المتصلان معها يكونون حلقة مخلطة حلقية مشبعة من 4؛ © أو “© أضلاع تحتوي على واحد أو‎ ‏ذرة مخلطة والذرة المخلطة الثانية همي 0؛ 5 أو 7ي-1؛‎ (Aad) ‏أو حيث © = صفرء‎ (CH) «~(CH2)S- ¢-(CH2)0- ‏تمثل‎ © ‏أرويل‎ «Cr alkylcarbonyl ‏الكيل كربونيل‎ caryl ‏آريل‎ «alkyl Crs ‏تمثل 11 الكيل‎ Ray ‏وتكون ذرات الكربون في الحلقة غير المستبدلة‎ ©. alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ saroyl ٠ chalogen ‏أو هالوجين‎ alkyl ©: ‏أو المستبدلة بواسطة الكيل‎ ‏يمثل عدد صحيح من صفر إلى 4؛‎ © ‏تمثل عدد صحيح من صفر إلى ؛‎ f
-١١- ‏والخط المنقط يعني رابطة يمكن أن تكون موجودة أو غير موجودة؛‎ talkyl Cis ‏تمثل هيدروجين أو الكيل‎ 7 ‏منها؛‎ pharmaceutically acceptable salts ‏مقبولة صيدلياً‎ esters ‏وأملاح وإسترات‎ ‏مستبدل" إذا كان غير موجود معهاء يعني مجموعة‎ alkyl ©. ‏يشير المصطلح ' الكيل‎ ‏مستبدل بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات مختارة من الكيل حلقي‎ alkyl Cr ‏الكيل‎ © ‏هالوجين‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ aryl ‏أريل‎ caryloxy ‏أريلوكسي‎ nitro ‏نيترو‎ «cycloalkyl ‏الكيل ثيو‎ «Cy alkylcarbonyl ‏الكيل كربونيل‎ calkoxy Cig ‏الكوكسي‎ ccyano ‏سيانو‎ chalogen ‏و أمينو‎ 01-6 alkyl sulfonyl ‏الكيل سلفونيل‎ calkyl sulfinyl Cig ‏الكيل سلفينيل‎ «Cg alkylthio ¢substituted amino ‏مستبدل‎ ‎mono- or bicylic ‏إلى مجموعة أروماتية أحادية أو ثناتية‎ "aryl ‏يشير المصطلح "الأريل‎ ١ © ‏الكوكسي م‎ calkyl Cre ‏حيث تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ألكيل‎ aromatic ‏هيدروكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ chydroxy Ci-g alkyl ‏هيدروكسي‎ Cig ‏ألكيل‎ calkoxy ‏ألكيل سلفينيل‎ «Cy alkylthio Cre ‏ألكيل ثير‎ chalogen ‏هالوجين‎ chydroxy alkoxy ‏ألكوكسي‎ ‎«nitro ‏نيترى‎ «cyano ‏سيانو‎ «Cis alkylsulfonyl Ci. ‏سلفونيل‎ JI ‏و-ر؛‎ alkylsulfinyl ‏من‎ ‏كما تم تعريفها‎ aroyl ‏أرويل‎ alkylcarbonyl ‏بيرفلورو الكيل 1نوالة066+10:00؛ ألكيل كربونيل‎ Vo ©, ‏و ألكيل كربونيل أمبنو‎ 1017©: alkynyl ‏الكينيل منخفض‎ aryl alkynyl ‏بأسفل» أريل ألكينيل‎ ‏و-رن؛‎ alkylcarbonylamino ‏حيث تشمل‎ alkyl © ‏إلى مجموعة ألكيل‎ "aryl C1-6 alkyl ‏الكيل‎ Cr ‏يشير المصطلح "آريل‎ aryl ‏يكون/ يكونوا مستبدل بمجموعة آريل‎ hydrogen atoms ‏واحد أو أكثر من ذرات الهيدروجين‎ sheteroaryl ‏أو آريل مخلط‎ Yo ‏إلى حلقة أروماتية مخلطة أحادية الحلقة‎ "heteroaryl ‏يشير المصطلح "الأريل المخلط‎ ‏أو -1 أضلاع أو حلقة‎ -٠ ‏غير مستبدلة أو مستبدلة لها‎ monocyclic hetereoaromatic ring ‏أضلاع تحتوي‎ ٠١ ‏لها 4- إلى‎ bicyclic hetereoaromatic ring ‏أروماتية مخلطة ثنائية الحلقة‎
-١١7- ‏أو ؛ ذرات مخلطة حيث كل على حدة 7 8 أو ©؛ والبدائل هي كما تم تعريفها‎ FY 0) ‏على‎ ‏سابقا ل "أريل"؛‎ ‏مستبدل إختياريا" إلى مجموعات‎ alkylcarbonyl Cig ‏يشير المصطلح "الكيل كربونيل‎ ‏مستبدلة بواحد أو‎ alkyl ‏ربما تكون مجموعة الألكيل‎ Cua carbonyl ‏مترابطة بمجموعات كربونيل‎ ‏أو‎ aroyl ‏آرويل‎ <hydroxycarbonyl ‏مختارة من هيدروكسي كربوتيل‎ Clo sana ‏أكثر من‎ © ‏الكيل حلقي‎ phenyl ‏فنيل‎ cflouro ‏فلورو‎ «alkoxy Cig ‏الكوكسي‎ caryloxy ‏آريلوكسي‎ ‏أو الكوكسي كربونيل أمينو‎ amino ‏أمينو‎ calkoxy carbonyl Cig ‏الكوكسي كربونيل‎ cycloalkyl talkoxycarbonyl amino ‏مر‎ ‎mono- or bicyclic aryl ‏إلى أريل أحادي أو ثنائي الحلقة‎ "aroyl ‏يشير المصطلح "أرويل‎ ‏كما تم‎ carbonyl ‏بمجموعة كربونيل‎ heteroaryl ‏أو يتم ربط أريل مخلط‎ Gils ‏كما تم تعريفها‎ ٠ ‏تعريفها سابقاً؛‎ ‏مستبدلة أو‎ carbacyclic ring ‏يعني حلقة كربو حلقية‎ “cycloalkyl ‏حلقي‎ GSI ‏ومصطلح‎ ‎hydroxy ‏أضلاع والبدائل المفيدة طبقا للاختراع تتمثل في هيدروكسي‎ 7 =F ‏غير مستبدلة بها من‎ ‏ألكيل كربونيسل‎ «Cig alkoxy ‏الكوكسي‎ ccyano ‏سيانو‎ chalogen ‏هالوجين‎ ‏الكيل سلفينيل‎ «Cp alkylthio ‏الكيل ثيرو‎ caroyl ‏أرويل‎ «alkyl Cis JI «Cpgalkylcarbonyl ٠ heteroaryl ‏أريل مخنط‎ aryl ‏أريل‎ «C1-6 alkyl sulfonyl ‏الكيل سلفونيل‎ alkyl sulfinyl Cy .substituted amino ‏مستبدل‎ gid ‏يعني حلقة كربو حلقية غير مستبدلة أو‎ "heterocycloalkyl ‏مصطلح "الكيل حلقي مخلط‎ ‏مستبدلة من 6-8 أضلاع فيه إستبدلت واحدة أو ؟ من ذرات كربون بواسطة ذرات مخلطة مختارة‎ ‏على حدة من أكسجين 0؛ كبريت 5 ونيتروجين 17. في مركب الصيغة 1 تكون 16 بصورة مفضلة‎ Vo hydrogen ‏تكون بصورة مفضلة هيدروجين‎ 7 Cua .1370:08860 ‏هيدروجين‎ ‏يفضل أن تمثل كل على حدة‎ Rig ‏والمجموعات 5ر168 و‎ «X-6 ‏حيث‎ ١ ‏في مركب له الصيغة‎ ‏هالوجين‎ nitro ‏نيترو‎ «(methyl Jie ‏(على الأخص‎ Cig alkyl ‏ألكيل‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ perfluoro alkyl ‏ألكيل م‎ 55% yu ¢(flouro ‏أو فلور‎ chloro ‏الأخص كلور‎ sic) halogen
Ris ‏أو‎ phenoxy ‏أو فينوكسي‎ cyano ‏سيانو‎ ¢(triflouromethyl ‏(على الأخص ثالث فلورو مثيل‎ ‏يفضل‎ a ‏و‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ Ry ‏تمثل 11. ويفضل أن تكون‎ Rig ‏و‎ phenoxy ‏تمثل فينوكسي‎ ‏أن تكون صفر.‎ ‏تمثل الصيغة‎ X-6 ‏والأكثر تفضيلاً المجموعة‎ °
Fa ‏سح‎ ‎- ~ 0 0 YQ,
NO2 7 2 ¥ * ‏ل وو‎
NO» 0 ١ - —
NN
7 + and CN . ‏تمثل حلقة أروماتية مخلطة أحادية التحلق‎ Het X-7 ‏تمثل‎ X ‏حيث‎ ١ ‏في مركب له الصيغة‎ ‏لها © أو 1 أضلاع تحتوي على ١؛ ؟ أو “ نيتروجينات‎ monocyclic heteroaromatic ring ‏أوكسجين 07860. والأكثر تفضيلاً الحلقة‎ sulfur ‏و كبريتث‎ nitrogen ‏أو نيتروجين‎ 058 : ‏عبارة عن‎ heteroaromatic ring ‏الأروماتية المخلطة‎ ٠
NT eo 0. <> ‏لا لا ا‎ 0 ‏اليك : ا : ا‎ Nor ‏تمثل حلقة أروماتية مخلطة ثنائية التحلق‎ Het X-7 ‏تمثل‎ X ‏حيث‎ ١ ‏في مركب له الصيغة‎ ‏إلى ؟ نيتروجينات 01008808 كذرات مخلطة.‎ ١ ‏تحتوي على‎ bicyclic heteroaromatic ring ‏عبارة عن‎ bicyclic heteroaromatic ring ‏والأكثر تفضيلاء؛ الحلقة الأروماتية المخلطة ثنائية الحلقة‎ ‏أو‎ 1-isoquinolinyl ‏أيزوكينولينيل‎ -١ «4-quinolinyl ‏كينولينيل‎ -+ Vo
CC pe
يفضل أن تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ نيترو ‎«nitro‏ ألكيل ستفونيل م ‎alkyl‏ ‎alkyl JV «cyano situs ¢sulfonyl‏ و ألكوكسي ‎calkoxy Cig‏ بيرفلورو ألكيل ‎perfluoro‏ ‎alkyl‏ ىمرع؛ ‎JI‏ يو ‎calkylthio Cis‏ ألكيل كربوثيل ‎alkylcarbonyl‏ ير أو أريل ‎aryl‏ ‏ويفضل أكثر أن ‎Rys‏ تمثل أيزوبروبيل ‎cisopropyl‏ مثيل ‎methyl‏ أو فنيل الومعدام. هه 6 يفضل أن تمثل هيدروجين 0300880 هالوجين 1810860 نيترو 0100 سيانو ‎cyano‏ ألكيل ‎Cis‏ أو بيرفلورو ألكيل ‎.perfluoro alkyl Cig‏ والأكثر تفضيلاً أن ‎Rig‏ تمثل مثيل ‎methyl‏ أو ثلاثي فلورو مثيل ‎Ry -triflouromethyl‏ المتواجدة في ‎X-7‏ التي تفضل أن تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎«Ci1-¢ alkyl Cis‏ وخاصة مثيل ‎.methyl‏ ‏والأكثر تفضيلاً أن المجموعة 72-7 تكون مختارة من المجموعة المكونة من نِِ ‎a a = H 8‏ ‎NT 7‏ 0 4_\ ‎bd ¥ CHy 24 3 ¥‏ + 3 ‎Hy Fs N N=‏ ‎i‏ ض يل طلا .. 3 $ 3 * ‎and‏ ‎Hy‏ ‎Sas‏ ‎cH‏ ‎Ch ٠١‏ في مجموعة ‎Rig X-10‏ يفضل أن تمثل فنيل ‎phenyl‏ حيث حلقة الفنيل ‎phenyl ring‏ تكون غير مستبدلة أو أحادية الإستبدال بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎J Jus‏ ألكيل ‎phenyl Cis‏ انوالة. والأكثر تفضيلاً كلوروفتيل ‎«chlorophenyl‏ وعلى الأخص 4- كلورو فئيل -4 ‎chlorphenyl‏ أو فنيل إقيل ‎.phenylethyl‏
—\o-
ويفضل أن تكون ‎Rig‏ عبارة عن ألكيل ‎Crs alkyl‏ حيث تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة بيريديل ‎pyridyl‏ أو فنيل ‎Cua henyl‏ حلقة الفنيل ‎phenyl ring‏ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ألكوكسي ‎alkoxy Cig‏ »© أو هالوجين ‎halogen‏ والأكثر تفضيلا ور تكون عبارة عن مثيل ‎cmethyl‏ أيزوبيوتيل ‎«isobutyl‏ بنزيل ‎benzyl‏ ؛- كلورو بنزيل -4
2-pyridyl ‏بيريديل مثيل‎ —Y ‏أو‎ 4-methoxybenzyl ‏ميثوكسي بنزيل‎ - 4 cchlorobenzyl © .methyl
‎Ryo‏ يفضل أن يمثل ألكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl Cis‏ مستبدل إختيارياً ويفضل أكثر أن ‎Ryo‏ يمثل أستيل ‎acetyl‏ بيوتيريل ‎butyryl‏ فينوكسي أسيتيل ‎cphenoxyacetyl‏ سكسينيل ‎succinyl‏ أو جلوتاريل ‎.glutaryl‏
‏"0 والأكثر تفضيلاً أن تكون مجموعات 764-10 مختارة من المجموعة المكونة من:
BA
SH
"> = ‏ض‎ _
Cy | Cu] ‏ايا‎ GC ‏حك‎
-١؟-‎
في مجموعة 77-1؛ يفضل ‎Rap‏ و ‎Ros‏ أن تمثل الكيل ‎alkyl‏ من أو فيل ‎phenyl‏ و ‎Ros‏ ‏يفضل أن تمثل الكيل ‎Lad Cig alkyl‏ عدا أنه عندما ري تمثل آريل ‎aryl‏ و ‎Jia Ry‏ آريل ‎aryl‏ ‏أو الكيل ‎Cig alkyl‏ حينئذ ‎Rpg‏ يفضل أن تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏
ويفضل أكثر أن تكون مجموعات ‎Y-1‏ هي
: ‏و‎ CH; | Chy and . ‏م‎
في مجموعة 7-2 المفضلة أعلاه ‎¢Y‏ © يفضل أن تمثل ‎«(CH‏ أو حيث ؟ - صسفرء رابطة. يفضل أن تكون © ‎١١‏ ؟ أو * ويفضل أن تكون الرابطة الإضافية غير موجودة. ‎Ry‏ يفضل أن تمثل الكيل ‎«Cig alkyl‏ الكينيل ‎alkenyl‏ يصل إلى ‎«Cg‏ يفضل “- بيوتين ‎-١-‏ يل ‎3-buten-‏ ‏نواه الكينيل ‎alkenyl‏ يصل إلى ‎Cg‏ مستبدل بفلورو؛ يفضل ‎=F ١“‏ ثاني فلورو == بروبين ‎-١-‏
‎3,3-diflouro-2-propen-1yl Ji ٠‏ أو مجموعة لها الصيغة م(0112) ‎Ry‏ حبث ‎J fee‏ عدد صحيح من صفر إلى ؛. يفضل أن تمثل ‎Rog‏ آريل ‎aryl‏ آريل مخلط ‎cheteroaryl‏ أزيدو ‎cazido‏ ‏سيانو ‎cyano‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكوكسي ‎«Cg alkoxy‏ الكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ مرت الكيل كربونيل ‎«Cig alkylcarbonyl‏ الكيل ثيو مر ‎alkylthio‏ الكيل سلفونيل ‎«Cy alkyl sulfonyl‏ الكيل ستفينيل ‎«Cg alkyl sulfinyl‏ نيترو ‎«nitro‏ أو وي ‎J‏
‎Ras «Cig alkyl ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ Rpg Cus -RogRag ‏مجموعة لها الصيغة‎ V0 01-6 ‏الكوكسي كربونيل‎ Cr alkyl ‏الكيل‎ chydrogen ‏يفضل أن تمثل هيدروجين‎ ‏الكيل كربونئيل من‎ Ly tad) ‏مستبدل‎ aminocarbonyl ‏أمينو كربونيل‎ calkylcarbonyl ‏أو وي و‎ Crs alkyl sulfonyl ‏الكيل ستفوئيل‎ caroyl ‏مستبدل إختيارياء أرويل‎ alkylcarbonyl > ‏أو‎ ٠ ‏ويك[ يؤخذا سويآً مع النيتروجين المتصلان به يكونون حلقة مخلط حلقي مشبعة من 4؛‎
‎٠‏ أضلاع تحتوي على ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ واحدة.
ولا ويفضل أن تمثل ‎Rog‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ويفضل أن ‎Jim Ras‏ -(5)0بتت؛ ‎«CH;S‏ ‎«CH;0- «CH;SO-‏ -011:00؛ -علا ‎(Nj‏ -110 وعندما ‎Rog‏ تمثل آريل ‎aryl‏ فإنه يفضل أن يكون فنيل ‎phenyl‏ غير مستبدل أو أحادي الإستبدال بواسطة سيانو ‎cyano‏ هالوجين ‎halogen‏ ‏ويفضل كلورو ‎chloro‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ .:0؛ ويفضل ميثوكسي؛ الكيل ‎«Crp alkyl‏ يفضل مثيل © أو تيترازول غير مستبدل أو مستبدل بواسطة مثيل أو ‎Rog‏ يمثل فنيل ‎SB‏ الإستبدال بواسطة الكوكسي ‎«Cre alkoxy‏ يفضل ميثوكسي ‎methoxy‏ ويفضل أكثر ‎oF‏ 4- ثاني ميثوكسي فنيل -3,4 ‎.dimethoxyphenyl‏ ‏يفضل أن مجموعة الألكيل في مجموعة الكيل كربونيل ‎Crs alkylcarbonyl‏ في ‎Rag‏ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة الكوكسي ‎«Cig alkoxy‏ فلورو 00070 فنيل ‎phenyl‏ الكيل ‎ila‏ ‎cycloalkyl ٠‏ الكوكسي كربونيل ‎«Cr alkoxy carbonyl‏ ويفضل أكثر أن مجموعة الكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl‏ ير غير ‎Adagio‏ أو مستدلة مفل ‎«((CH3)3CCO- «CH3CO-‏ ‎«C6H5CH2CO- «CF3CO- «CH30CH2CO- «CH3(CH2)3CHCH3CO-‏ ‎«CH30CO(CH2)2-CO-‏ سيكلو ‎(H2NCH2CO «CH2CO- cyclopentyl J— is‏ أو ‎.(CH3)3COCONH(CH2)2CO-‏ ‎Vo‏ في ‎R29‏ مجموعة أمينو كربونيل يفضل أن تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة الكوكسي كربوتيل ‎«Ci alkoxy carbonyl‏ بنزيل ‎benzyl‏ ويفضل الكيل ‎Cre alkyl‏ أو أريل أحادي الحلقات. ويفضل أكثر أن مجموعة أمينو كربونيل الغير مستبدل أو المستبدل ‎Jia‏ ‎C6H,NO2NHCO- «CH;0CONHCO- «CH3NHCO- <H,NCO-‏ أو -11:011211110]م:1) في مضامين أخرى ‎Abia ia‏ وي يشل ‎J fia «(CH3)3COCO-‏ أمينو ثيوكربونيل ‎«methylaminothiocarbonyl ~~ ٠‏ ؛- ميثوكسي فنيل كربونيل ‎«4-methoxyphenylcarbonyl‏ ثالث فلورو مثيل ‎Jad‏ كربونيل ‎.3-triflourmethyl phenylcarbonyl‏ بد © ه© م
‎١ —‏ 7 _ 9 تمثل ‎-NH2‏ أو ‎-N(CH3)2‏ و ‎R28‏ و ‎R29‏ يمثلا ‎laa‏ %— برومو فنيل -4 ‎.morpholinyl‏ ‏ويفضل أكثر أن ‎Y-2‏ مختارة من المجموعة الممثلة بواحد من الصيغات التالية: ف ا نان لاجججن لا متماتته تيجب ‎W— i CH,‏ = مقو ري “ات اك 0 ‎OF‏ ‏إْ 0 ‎C oF H i‏ بجا" مضل ا 2 ‎S|‏
سالا مركبات هذا الإختراع تشمل أملاح مقبولة صددلانيا ‎pharmaceutically acceptable‏ ‎salts‏ وإستراتها 6500:5. وقد اكتشفت إسترات ‎esters‏ معينة للإختراع مفيدة لتحسين الوفرة الحيوية للمركبات في هذا الإختراع. وهذه الإسترات ‎esters‏ المفضلة هي التي لها الصيغة: ‎AE,‏ ‏حيث ‎ZX eX‏ و ‎Y‏ لها نفس التعريفات و ‎Ryp‏ تمثل الكيل ‎Crip‏ أو ‎Ryp‏ تمثل مجموعة لها الصيغة ‎P-1‏ ‏“ريو حأ ريد 4 ‎Ras P-1‏ : ‎Cua °‏
دمحآ ‎ke‏ 5 عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أر ألكيل مر ‎«Ci-g alkyl‏
وبآ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎Ci-s alkyl Cis‏ أو أريل ‎aryl‏
‎Ray‏ عبارة عن هيدروجين ‎ol hydrogen‏ ألكيل م ‎alkyl‏ ضر
‎h‏ تساوي من صفر إلى ؟.
‎.١ ‏ع تساوي من صفر إلى‎ Ve ‏إلى ؛ أو‎ ١ ‏ع تكون من‎ sh ‏قيمة‎ ‎Fs :7-2 ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ Ry —\ ‏إ: وم )01ح زد‎ ‏حيتت‎ ‏ع هما كما تم تعريفهم سابقاً.‎ sh Rap (N-Rjs ‏صفر) أو مجموعة لها الصيغة‎ =j Lexie) ‏رابطة‎ «-(CHp)- ‏عبارة عن 0؛ 5؛‎ T Yo
كملا ‎Rss‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ىر؛ ألكيل كربونيل ‎Cig‏ م-ن ‎oS SI calkylcarbonyl‏ كربونيل مر ‎«C1 alkoxycarbonyl‏ و ز تساوي صفر أو ؟. ويفضل أن تكون ‎Rar‏ عبارة عن مثيل؛ إثيل أو 7-(؟- مورفولينيل) إثيل -2-4 ‎.morpholinyl)ethyl ©‏ ‎CLS‏ هذا الإختراع يمكن أن توجد في أستريوأيزوميرات ‎stereoisomers‏ ‏ودياستيريوميرات ‎cdiastereomers‏ تكون كلها متضمنة داخل إطار هذا الإختراع والمركبات المفضلة في الإختراع مختارة من المجموعة المكونة من: ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[1- [(4-methoxyphenyl)‏ ‎methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, ٠١‏ ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl}-4- [[(2-nitrophenyl)‏ ‎carbonyl] amino]-L-phenylalanine,‏ ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl] -4-[[(2-methyl-5-‏ ‎nitrophenyl)carbonyl] amino] -L-phenylalanine,‏ ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4- Yo‏ ‎quinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine,‏ ‎N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl)carbonyl] -4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino)-L-‏ ‎phenylalanine,‏ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1 -(phenylmethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, ٠٠‏ ‎[[(2-nitrophenyl)carbonyl] amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-‏ -4 ‎phenylalanine,‏
ولا
4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[ 1-(phenylmethyl) cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine, 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-dimethylethyl) carbonyl]
amino] ethyl] cyclopentyl] carbonyl]
-L-phenylalanine, ‏هه‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-[2-[(trifluoroacetyl) amino] ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine,
4- [ [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino] -N- [ [1- [2- [(2-amino-1-oxoethyl)amino] ethyl]yclopentyl]carbonyl]-Lphenylalanine,
4- [[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino] -N- [[1-[2- [ [2- [[(1,1-dimethylethoxy) ٠ carbonyl]amino]-1-oxoethyl]amino] ethyl] cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine,
4- ] [(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino] -N- [ [2- [[(methoxy)carbonyl] amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methylsulfonyl) amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, Yo 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino]-N-[[1-[2-[(acetyl)(methyl) amino]Jethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine,
4- [[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino] -N- [[1-[2- [ (methylamino)carbonyl] (methyl)amino]ethyl] cyclopentyl]carbonyl]
-L-phenylalanine, Ye 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]lamino]-N-[[1-[2-[(methoxycarbonyl)- (methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]
-L-phenylalanine,
ال ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine,‏ ‎[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino] -N- [[1-[(2- [(methylsulfonyl)ethyl)‏ -4 ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine,‏ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylsulfinyl)ethyl] °‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine,‏ ‎4-[(2,6-Dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-[4-‏ ‎(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-‏ ‎L-phenylalanine,‏ ‎4-[[(2,4-dimethylpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl) ٠٠١‏ ‎butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine,‏ ‎or‏ ‎[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)‏ -4 ‎cyclohexyl] carbonyl]-L-phenylalanine.‏ ‎x‏ ‎Po, Col‏ ‎iS‏ ‏0 4 0 2
= BD Be, 2 OR ‏ل‎ ‏دجي‎ ‏“كينا “لين “مين‎ "3a
Opt x, ST
Roy ‏لد من‎
Eo
SAS
Oro 0 0 0 0 nl >to”
ل ل طخ ‎CoH 1 COM‏ } 0 : ب 7 » 3 اليد ¥ 6 & ملع : ‎HY CoH COM 9 CoH‏ ‎y ©‏ ل 0 0 ‎Na 0‏ » * ‎ve oy CLG‏ ‎H ean‏ ‎CHO 1 2 0‏ اهيلت م ‎X‏ ‎5g, Sg, X‏ ض ‎OYE ONT CS‏ ‎١‏ مر ‎Hy‏ ‏م ‎HC‏ م6 وات ‎Sey "3g‏ | 4 ‎H 4 H H OH‏ 0.0 08 0 ‎si‏ - لق ] ا
_ 7 9 _ ‏م 6 ما م‎
CH CH
Oty, 1 ‏ض ب‎ 8 OH H OH H OH 0 a 0 a 0 ‏ادق 0 لبق لع‎ ‏امي‎ 0 ‏م_»» ا‎ 4
H > H ah 4 60 2 00 0° | ‏يي الس‎ ‏يه ا‎ ~ be oe ‏و‎ ‎ٍ 0
H H H H ok 0 ‘0 © 5 | by ?, ?, ?,
OL 7g 7
OH
1 00 ‏ا 0 1 ا‎ ٍِ 60
NH
‏ض 0 مي ب‎
و 9 ‎Y & OO‏ ‎R Hy yO‏ 0 9 6 م بده بياب + و21 . و45 2 2 2 ‎Oy hie Y‏ ‎H H 8 H on‏ ‎c 00 0 a 0°‏ ‎NH‏ ‎Th 0‏ | اذا-0 ‎we‏ ‏8 لق © ا بيه ‎oon‏ ‏0 0 0 ‎H H H H OH‏ 1 ?0 0 0° ‎Og-NH‏ با ‎Qt‏ ‎CHy \ CHa .‏ , وف م اج = 40 »ا ‎Cony Ny Oo‏ 0 0 6 3 6 0 60 0 م ‎Oq-NH Og Nr‏ لو ‎CH, , CH , CH .‏
_ ‏لا‎ ١ _ 0. ‏هو 4° نه‎ ~ Fy Hoey 9 OH HAN OH Hy oH a 00 ci 00 a 0° ot Oto ote
CH . CH; . CHy 5 0 0 0 ‏م‎ at sO
OO 7 6
Hy oH HN yr OH HN YOM 00 00 IN ‏قاد لاب الاب‎ 9 ١ ‏و04‎ 021 , CHy ,
J ce, ‏مر 2.0.1 ب‎
YY oY Hoye 0 3 8 2 0 Sr 0 oO 6 0 6 0
Oq-NH Og NH Og nH
CHa . CH, ’ Cy 1
_ ‏لا‎ Y — 3 3 : c,
TE Be! Te
H oH 35 OH H 00 6 0 oC ‏ب‎ | = we ‏ل‎ ٍ © 0 0 ٍ 0 7 0 ّ 0 © 00 ‏زى‎ oO 0 a 0 9
NH NH
‏لمي‎ wy ‏لحان‎
الا .؟ 9 ‎{oy Chay 8 FY ”‏ © 9 0 ‎Hy YO‏ 5 لين ‎hs‏ ملي 8 0 6" 1 > يه به ‎CHs CHy ,‏ 19 ‎N‏ ‎١‏ 1 7 0 ب ‎HOzC yr 8 hl of‏ ٍ 2 39 & 4 0 ‎ROH H H‏ ‎co 0? ° vr‏ الاب ‎ot On NH‏ ‎CH; 7 0‏ . وذو ‎THs‏ ‎N .‏ 8 0 ¢ 0 7 ‎HOC yr 8‏ 0 الات م 8 4 ‎oy Ot & H‏ & ‎a 5° a 0‏ ا 3 ‎Sp‏ اا بال ‎CH; ' Ca ’ a‏ ب 0030 1021© 8 0 5 ‎HOO‏ يصون ‎Hog‏ ‏° 8 0 ‎NOH Hy yo HY‏ 0 00 5 ‎Oh Oy NH‏ ب ‎CH . CHa * oe‏
0 نش طخ م 7 ‏“يم ض م‎
BS Sire on or ‏م‎ Rallis : 1 ‏كرو زكرو‎ ‏لي‎ Cn eS Bp SS oo, fh Sho,
ES
© ‏نج‎ ‎Cl ©
SG ‏لخ‎ 6 0 HN" CoH H HN COM. >< No ‏وا 6 سي‎ (oF ~ CoH HY" “CoH ’ Oat 0 0 (© | 0
Hg ‏ماق‎ 8h
H OH OH 0 Hy ‏بيه‎ ‎0 HaC~S 5 Hy 0 t 0 ‏م‎ ‎Eo re
Q wo] 0 ‏يج‎ Hy” 1 ‏يي‎ "
S50. 5 ou CH ‏الو‎
لذ مل مط “يب لسر ايد ‎ok Ska‏ بت ‎o‏ ب ‎H Ra H‏ ;
7 5 ض ‎Sn‏ ‎onl oe | a‏ ‎Se‏ 0 2 ‎Op )‏ 0 ن 0 ‎Op"‏ )
‏لخ‎ ; ay oy HO
H Oh
HR COs 0 H OH
HCO ‏د با مح‎ eGo x » Cy : & 5 0 6 . ‏ةباين"‎ oon cog
Hg 0 Hy 0 Hy 0
Cs Cry 0 1 LH > § : 6. 4 ١ 7 N co Hi 0
H oH = 0 ‏ا‎ Sve
N CHy » +
N NM
H oe
H H :
Monro 0 2 © ٠
To, Fo, ens ‏مصلا ض‎ oe ra Ae S00.
Me Sr
وس ‎)S‏ ‎Ted‏ ‎ss‏ ‏0 ة ‎J‏ ‎Mods sg Y‏ ‎CH 0‏ ‎or‏
وتقوم مركبات الاختراع بتثبط اتحاد ‎VCAM-1‏ وفيبرونكتين مع ‎VLA-4‏ فوق خلايا
الليمفوسيت في الدورة الدموية؛ خلايا الأيوزينوفيل؛ ‎WDA‏ البازوفيل وخلايا المونوسيت (خلايا لنسخ
‎(VLA-4‏ ونجد أن اتحاد ‎VCAM-1‏ والفيبرونكتين مع ‎VLA-4‏ فوق هذه الخلايا يعرف بتواجده
‏© في حالات مرضية معينة مثل الروماتويد المفصلي؛ التصلب المضاعف؛ مرض التهاب الأمعاء
‏وبصفة خاصة في اتحاد خلايا الأيوزينوفيل مع النسيج المبطن الرئوي المسبب لالتهاب الممرات
‏الهوائية الذي يحدث في الربو الشعبي كذلك فإن مركبات الاختراع سوف تكون مفيدة في علاج الربو الشعبي. ‏وفي مظهر ‎AT‏ وعلى أساس قدرتها على تثبيط اتحاد ‎VCAM-1‏ والفيبرونكتين مع
‎VLA4 ٠‏ على ‎LA‏ الليمفوسيت؛ خلايا الأيوزينوفيل؛ خلايا البازوفيل وخلايا المونوسيت في الدورة
‏الدموية؛ فإن مركبات الاختراع يمكن أن تستعمل كأدوية لعلاج الاضطرابات المرضية المعروفة
‏بأنها متعلقة بهذا الاتحاد. ومن أمثلة هذه الاضطرابات نجد الروماتويد المفصلي؛ التصلب
‏المضاعف؛ الربو الشعبي؛ ومرض التهاب الأمعاء. ويفضل إستخدام مركبات الاختراع في علاج
‏الأمراض المتضمنة على إلتهاب الممرات الهوائية مثل الربو الشعبي. ويرجع التهاب الممرات
‏- الهوائية الذي يحدث في الربو الشعبي إلى الغزو بخلايا الأيوزينوفيل في الرئتين حيث تقوم خلايا
‏اليوزينوفيل بالإرتباط مع النسيج المبطن الذي نشط بعامل أو مادة معينة تحث الربو الشعبي. وبالإضافة إلى ذلك؛ تقوم مركبات الاختراع ‎Lal‏ بتثبيط إتحاد ‎MadCAM 5 VCAM-1‏ مع المستقبل الخلوي ألفا ؛- بيتا 7 والمعروفة أيضاً ‎Allg (LPAM‏ تظهر على خلايا الليمفوسيت؛
و خلايا الأيزوينوفيل وخلايا- تي. بينما نجد أن الدور الأساسي لتفاعل ‎WH‏ ؛- بيتا ‎١‏ مع ليجاندات متنوعة في حالات الالتهاب مثل الأزما (الربو الشعبي) لا تدرك بالكامل؛ وتكون مركبات الاختراع والتي تقوم بتثبيط كلا من اتحاد مستقل ألفا ؛- بيتا ‎١‏ وألفا ؛- بيتا ‎١‏ فعالة على نحو خاص في نماذج الأزما التي تصيب الحيوان. علاوة على ذلك؛ العمل مع الأجسام المضادة الأحادية على ألفا © +؛- بيتا ‎١7‏ تبين أن المركبات والتي تقوم بتثبيط اتحاد ألفا 4 بيتا ‎١‏ مع ‎Mad CAM‏ أر ‎VCAM‏ ‏سوف تكون مفيدة في علاج أمراض الالتهاب المعدي. وسوف تكون أيضاً مفيدة في علاج أمراض أخرى متضمنة مثل هذا الاتحاد كسبب للإتلاف أو الأعراض التي تنتج عن المرض. ويمكن أن تعطي مركبات الاختراع ‎cil‏ عن ‎Gash‏ الشرج أو بالحقن؛ مثلا في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ داخل النخاع الشوكي أو في الجلد؛ أو تحت اللسان أو في صورة مستحضرات ‎٠‏ -اللعين أو في صورة أيروسول لعلاج التهاب الممرات الهوائية. والكبسولات؛ الأقراص؛ المعلقات أو محاليل الإعطاء بالفم؛ اللبوسات؛ محاليل الحقن؛ نقط العين أو محاليل الاستنشاق هي ‎Ad‏ لصور الإعطاء. والإعطاء في الوريد؛ في العضل؛ بالفم أو بالاستنشاق هو الصورة المفضلة للإعطاء. وتعتمد الجرعة التي تعطي بها مركبات الاختراع بكميات مؤثرة على طبيعة المكون الفعال الخاص؛ _ السن واحتياجات المريض وطريقة الإعطاء. ويمكن تحديد الجرعات بوسائل ‎dali‏ على سبيل المثال بمحاولات أكلينيكية تحد من الجرعة. كذلك يتضمن الاختراع ‎Gila)‏ على الاستخدام للمركبات الحالية لتصنيع هواء يستخدم لعلاج عائل يعاني من مرض يكون فيه اتحاد 70814-1 أو فيبرونكتين مع ‎WA‏ نسخ ‎VLA-4‏ هو العامل المسبب لأعراض المرض أو التدمير. وبصفة عامة؛ يفضل جرعات من حوالي ‎٠٠١ -١,١‏ مجم / كجم من وزن الجسم في اليوم وجرعات من ‎Yoo‏ ‎Ye‏ مجم/ كجم / اليوم مفضلة غالبا وجرعات من ‎٠١-١‏ مجم / كجم من وزن الجسم / اليوم هي المفضلة بصفة خاصة. يتعلق الاختراع إضافياً بتركيبات صيدلية أو أدوية تحتوي على كمية فعالة صيدلياً من مركب الاختراع وحامل مقبول صيدلياً وعلاجياً. ويمكن صياغة هذه التركيبات بأي وسيلة معروفة
-ع١-‎
عن ‎Gash‏ إضفاء مركب وفقا للاختراع الحالي في صورة إعطاء للدواء من أصل نباتي سوياً مع مادة حاملة خاملة علاجياً. وعند الرغبة؛ يمكن إضافة واحدة أو أكثر من المواد الإضافية النشطة ويمكن أن تحتوي الأقراص أو الحبيبات على سلسلة من عوامل ‎dal‏ مواد الحشوء © حواشي؛ مواد حاملة أو مخففات. ويمكن أن تكون التركيبات السائلة على سبيل المثال في صورة سائل معقم قابل للامتزاج بالماء. ويمكن أن تحتوي الكبسولات على مادة حشو أو مادة مغلظة بالإضافة إلى عنصر نشط. علاوة على ‎ld‏ يمكن ‎Lal‏ أن تتواجد إضافات محسنة للرائحة بالإضافة إلى مواد مستعملة غالبا كعوامل حافظة؛ مثبتة؛ حافظة للرطوبة ومستحلبة بالإضافة إلى
أملاح لتغيير الضغط الأسموزي؛ مواد منظمة وإضافات أخرى.
‎٠١‏ ويمكن أن تتضمن المواد الحاملة والمخففات السابقة الذكر على أي مواد عضوية أو غير عضوية تقليدية مقبولة صيدلياً مثل ماء؛ جيلاتين؛ لاكتوز؛ نشاء استيارات ماغنسيوم؛ تلك صمغ عربي؛ جليكولات بولي ألكيلين وما إلى ذلك.
‏وصور وحدة الجرعة الفمية؛ مثل الأقراص والكبسولات؛ يفضل أن تحتوي من ‎YO‏ مجم إلى ‎٠٠٠١‏ مجم من مركب الاختراع.
‎Vo‏ ويمكن أن تحضر مركبات الاختراع بأي من الوسائل التقليدية. وبصفة عامة فإن عملية تحضير مركب الصيغة ‎:١‏ ‏> ‏1 7
‏حيث ‎XX‏ 2 و لآ لها نفس التعريف كما في عنصر الحماية ‎١‏ تتميز في مركب الصيغة
‏اب:
الامو * ‎ZN COR‏ ‎1b‏ سب حيث ‎XX‏ 7 و ‎AY‏ كما عرف و ‎JWR‏ مجموعة حامية أو دعامة صلبة. ويتم إنشطار المجموعة الحامية أو الدعامة الصلبة وإذا لزم تحويل مركب الصيغة ‎١‏ إلى ملح مقبول صيدلياً ‎.pharmaceutically acceptable salt‏ ° والمجموعة الحامية يمكن أن تكون مجموعة الكيل مثل ‎methyl Jie‏ إثيل ‎ethyl‏ أو بيوتيل ثلاثي ‎tertbutyl‏ ويمكن أن تكون الدعامة الصلبة راتنج يستعمل في تكوين طبقة صلبة مثل راتنج وانج ‎Wang resin‏ وتعتمد ظروف الإنشطار على نموذج الإستبدال في المركب النهائي والمجموعة الحامية المستعملة موضحة بالتفصيل أسفله في سياق مسارات التكوين لتحضير مركبات الصيغة ‎١‏ ‏بالإضافة إلى أملاحها ‎salts‏ وإستراتها ‎.esters‏ ‎Ye‏ في مخطط التفاعل ١؛‏ يعالج مركب الصيغة ‎١‏ الذي فيه 11 تمثل هيدروجين 11 أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ والذي ‎Jia‏ مركب معروف أو يمكن أن يحضر بطريقة نموذجية؛ ذلك بواسطة عامل مختزل له القدرة على اختزال مجموعة نيترو ‎LEE nitro‏ في وجود كحول بنزيلي ‎-benzylic alcohol‏ ومن المميز أن تجرى هذه الطريقة في وجود عامل اشتقاق له الصيغة ‎Rp-‏ ‎OCOX‏ حيث ‎X‏ تمثل مجموعة تاركة و ‎Ry‏ تمثل الكيل ثلاثي ‎ctert-alkyl‏ بنزيل ‎benzyl‏ أو ما إلى ذلك لتكوين مجموعة حامية سهلة الانشطار؛ وبذلك تؤدي مباشرة إلى مركب الصيغة 7. وعلى سبيل ‎(JB‏ يمكن أن تجرى هذه الطريقة بصورة مناسبة عن طريق الهدرجة التحفيزية للمركب ‎١‏ فوق باليديوم ‎PA(C)‏ في أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ في وجود ثاني كربونات ثنائي وثلاثي بيوتيل ‎di-‏ ‎tertbutyldicarbonate‏ ليعطي مشتق من ¥ والذي فيه ‎Ry‏ تمثل بيوتيل ثلاثي ‎tert-butyl‏ ‏ويمكن أن يجرى التحول إلى الدهيد ‎aldehyde‏ الصيغة ¥ باستعمال أي واحد من العوامل ‎٠‏ المؤكسدة والتي لها القدرة على أكسدة كحول بنزيلي ‎benzylic alcohol‏ إلى الالدهيد ‎aldehyde‏ ‏المقابل؛ على سبيل المثال ثاني أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ المنشط في مذيب مناسب؛ مثل
اس ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ويمكن أن يتم تفاعل © ليعطي حمض ثاني هيدرو أمينو ‎dehydroamino acid‏ منزوع الهيدروجين له الصيغة © بالمعالجة بواسطة كاشف ‎Wittig‏ له الصيغة ؛ والذي فيه ‎Ry‏ تمثل الكيل ‎lower alkyl‏ منخفض وبآ يمثل مجموعة الكوكسي ‎alkoxy‏ ‎Jie‏ بنزيلوكسي ‎benzyloxy‏ أو بيوتوكسي ثلاثي ‎tert-butoxy‏ أو ‎Jia‏ جزء لواحد من مجموعات © الأسيل ‎acyl‏ لمركبات الاختراع؛ ‎Jie‏ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ مستبدل أو غير مستبدل الكيل ‎.cycloalkyl ls‏ وعلى سبيل ‎(JB‏ تؤدي معالجة 7 بواسطة )3( ‎N=‏ (بنزيلوكسي كربونيل)- ألفا- فوسفونوجليسين ثالث مثيل استر ‎(£)-N-(benzyloxycarbonyl)-a-phosphonoglycine trimethyl ester‏ ‎٠١‏ في وجود قاعدة مناسبة على سبيل المثال رابع مثيل جوانيدين ‎tetramethyl guanidine‏ مباشرة إلى حمض ثاني هيدرو ‎de hydroamino acid sud‏ له الصيغة ©¢ بع = مثيل ‎«methyl‏ ‎Ry‏ = بنزيلوكسي ‎-benzyloxy‏ ويمكن أن يتم اختزال اينانشيوميري ‎Enantioselective‏ اختياري لمركب © إلى ,1- حمض أميني ‎L-amino acid‏ + باستعمال عدد من العوامل المختزلة المناسبة لهذا الغرض؛ ‎Jie‏ كاشف اثيل ‎DuPHOS‏ روديوم ‎rhodium‏ الموصوف حديثاً ‎(Burk, M.
J., Feaster, J.
E.; Nugent, W.
A.; Harlow, R.
L.
J.
Am.
Chem.
Soc. 1993, ٠‏ )10125 ,115 باستعمال طريقة المقالة بالضرورة.
م الرسم التخطيطي ‎١‏ ‎R00 RO‏ ‎a‏ يمت ‎Ri —— Rr‏ ‎on 1 )‏ 3 2 1 ‎fy wos yg‏ ‎H‏ ‏م : ‎yon ot‏ ‎Ry ©‏ 0 يتم توضيح عملية واحدة تستخدم في تحويل مركبات التركيب 6 إلى مركبات الاختراع وذلك في مخطط التفاعل 7. وتجدر الإشارة إلى أنه يمكن إنتزاع المجموعة الحامية المتضمنة ‎Ry‏ ‏© تحت ظروف معتمدة على اختيار خاص للشق ‎Ry‏ بالإضافة إلى ‎Ry‏ و ‎Ry‏ واختيار هذه المجموعات سوف يكون معتمد على المركب المعني استخدامه. ويتم وصف نوعية من المجموعات الحامية الشائعة كذلك استعمالها وذلك في ".2.6.14 ‎Wats «T.
W.
Green and‏ المجموعات الحامية في التكوين العضوي؛ الطبعة الثانية؛ ‎Intersciences‏ («ع1711؛_نيويورك؛ ‎"٠199١‏ على سبيل المثال عندما ‎Rp‏ تمثل ‎de sane‏ بيوتيل ثلاثي ‎Ry tert-butyl‏ تمثل الكيل منخفض ‎Ry lower alkyl‏ إما ‎Jud ٠‏ مجموعة بنزيلوكسي ‎benzyloxy‏ أو تمثل جزء لواحد من مجموعات أسيل ‎acyl‏ مركبات الاختراع؛ على سبيل المثال الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو الكيل حلقي مستبدل؛ وتؤدي المعالجة بواسطة حمض ثالث فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ خالص أو في محلول ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ في وجود مواد كسح مناسبة؛ ‎Jie‏ ثالث إثيل سيلان ‎ triethylsilane‏ أنيزول 01 إلى مركب له الصيغة ا. ويمكن اندماج هذا المركب مع حمض كربوكسيليك ‎carboxylic‏ ‎A oacid Vo‏ الصيغة ‎A‏ باستعمال ظروف اندماج ببتيد ‎peptide‏ نموذجية ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ثاني مثيل فورماميد ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفرام
— ¢ o— ‏له‎ carboxylic acid ‏ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة 4. وفي حمض كربوكسيليك‎ ‏أرومائية‎ dla ‏505000160؛‎ alkyl ‏يمكن أن تمثل مجموعة الكيل مستبدل‎ Rs ‏فإن‎ cA . ‏الصيغة‎ ‏أن تتضمن على وظائف‎ Lad ‏يمكن‎ Rs ‏مستبدلة أو حلقة أروماتية مخلطة مستبدلة.‎ aromatic ring ‏مناسبة متفاعلة محمية تسمح بالتحول النهائي إلى مركبات الاختراع. واختيار واستعمال مثل هذه‎ . ‏المجموعات سوف يكون واضح لهؤلاء الماهرين في المجال‎ ° ١ ‏مخطط التفاعل‎ ‏ما متحي‎ 1 ‏ا الت‎ ‏سم‎ ‎1 Ry ‏بالط"‎ ) —— ¢ © 3 0° ‏ملم‎ 7 ‏ل م‎ Hon 11
HN O-Ry ——— Hl ORs ‏يب‎ ‎Ae © 9 10 “hy vy hel ‏ب‎ .
H O-Rg H ‏ببح‎ 0 ‏مضي مضي‎ : 12 13 ‏واعتمادآً على ما إذ كان الاستر أو الحمض هو الهدف النهائي في‎ Ry ‏واعتماداً على اختيار‎ (Jie ‏تمثل مجموعة حامية؛‎ Ry Alls ‏التكوين؛ فإن مركب 9 يمكن أن يكون مركب الاختراع أو في‎ ‏عن طريق الهدرجة التحفيزية‎ Sia ‏مجموعة بنزيلوكسي؛ فإنه يمكن أن تنتزع تحت ظروف مناسبة؛‎ ٠ ‏ليعطي مركب له‎ lower alcohol ‏كحول منخفض‎ Jie ‏في مذيب مناسب‎ PA(C) ‏فوق باليديوم‎ ١١ ‏له الصيغة‎ carboxylic acid ‏ويمكن إندماج هذا الوسيط مع حمض كربوكسيليك‎ .٠١ ‏الصيغة‎ ‏في مذيب عياري‎ DIPEA ‏في وجود‎ HBTU ‏نموذجية مثل‎ peptide ‏باستعمال ظروف اندماج ببتيد‎ ‏عند درجة حرارة بين صفرتم ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب له الصيغة‎ DMF ‏قطبي مثل‎
‎VY‏ وفي حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎.١١‏ فإن ‎Re‏ يمكن أن ‎Bd‏ جزء من مركب الاختراع؛ ‎Jie‏ أريل مستبدل بأورثو أو أريل مخلط. وتكون هذه المركبات مركبات معروفة أو يمكن أن تحضر بطرق معروفة. ‎Re‏ يمكن أن تشمل ‎Lad‏ وظائف متفاعلة مناسبة محمية تسمح بالتحول النهائي إلى مركبات الاختراع. ونجد أن اختيار واستعمال مثل هذه المجموعات سوف يكون © واضح لهؤلاء الماهرين في المجال. وحالة أن يكون الحمض ‎١“‏ متمثل في المركب المعني؛ فإن تحول مركب الصيغة ‎VY‏ يمكن أن يتم باستخدام ظروف تحلل قياسية مناسبة للاختيار الخاص الأمثل للشق ‎Ry‏ وأي مجموعات وظيفية موجودة كجزء من ‎(Res Rs‏ وفي الحالة التي يكون فيها ‎Ry‏ تمثل الكيل ‎Cig‏ فإن المعالجة بواسطة هيدروكسيد فلز قلوي؛ مثل هيدروكسيد الليثيوم في ‎THF‏ مائي
‏تكون مؤثرة بصفة عامة.
‎٠١‏ وفي مخطط التفاعل “ فإن مركب الصيغة ‎VE‏ والذي فيه ‎Ry‏ تمثل مجموعة ألكيل والتي يمكن أن تستخدم كمجموعة حامية أو مجموعة مناسبة للإستعمال في مادة تكوين الدواء مثل مثيل ‎cmethyl‏ إثيل ‎ethyl‏ بيوتيل ثلاثي ‎tert-butyl‏ أو ما إلى ذلك أو تمثل اتصال مع راتنج ذي طور صلب؛ مثل راتنج وانج ‎«Wang resin‏ يمكن إدماجه مع حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ الصيغة ‎١١‏ باستخدام ظروف اندماج ببتيد ‎peptide‏ قياسية مثل ‎HBTU‏ في وجود ‎DIPEA‏ في
‎ude 59‏ عياري قطبي ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة بين صفر"م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة ‎V0‏ ويمكن أن يتم اختزال مجموعة النيترو لمركب ‎١١‏ عن طريق هدرجة تحفيزية على سبيل المثال باستخدام باليديوم ‎PA(C)‏ كمحفز أو بالمعالجة بواسطة عامل مختزل نموذجي ‎Jie‏ ‏502. والمركب المتكون ذي التركيب ‎١١‏ يكون مفيد كمركب وسطي أساسي ‎Judd‏ عديدة من المركبات. وفي الحالة المبينة في مخطط التفاعل 3 يمكن إندماجه مع حمض له الصيغة ‎A‏ باستخدام
‎٠‏ - ظروف اندماج ببتيد ‎peptide‏ نموذجية ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل 7 عند درجة حرارة بين صفر"م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة ‎VY‏ والمركب ‎١١‏ يمكن أن يكون مركب الاختراع حسب طبيعة ‎Ry‏ أو يمكن أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة على سبيل المثال في ‎Ala‏ عندما يكون ب تمثل ألكيل منخفض ‎dower alkyl‏
عن طريق التحلل بالمعالجة بواسطة مزيد من هيدروكسيد فلز ‎metal hydroxide‏ قلوي ‎Jie‏ ‏هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ في كحول مائي ‎Jia Ry Laie .aqueous alcohol‏ راتنج مناسب للتكوين ذي الطور الصلب؛ فإن ظروف التحلل المناسبة سوف تعتمد على اختيار الراتنج. وفي حالة راتنج وانج؛ فإن المعالجة بواسطة حمض ثالث فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ في © وجود عوامل كسح مناسبة سوف تؤدي إلى حمض له الصيغة ‎AA‏ ‏مخطط التفاعل ‎٠‏ ‏0 ‎OH‏ ‏11 ‏إنسسسيسم ‎o-‏ ———— | . ‎O~Ry Ry‏ ‎Hal 8‏ 0 0 14 83 > إل و ‎Re” “OH‏ ببست 8 المت اا اا اميل ار ‎Reo‏ © وضع ‎NH‏ ‏= 5 ‎I‏ ‎HN H .‏ ‎Ao ©‏ 18 في طريقة مناسبة بصفة خاصة للتكوين 53( الطور صلب؛ فإنه يمكن إندماج مشتق فنيل ألانين محمي بواسطة ‎-N‏ أللوك- أمينو -11- ©7000 له الصيغة ‎١9‏ إلى راتنج مناسب للتكوين ‎٠١‏ ذي الطور الصلب؛ ‎(Jie‏ راتنج وانج باستعمال طرق إندماج قياسية؛ على سبيل المثال» عن طريق
PN
تكوين انهيدريد مخلط مع ‎TY‏ ثاني كلورو بنزويل كلوريد وإجراء تفاعل إندماج في مذيب عياري قطبي مثل 17- مثيل- بيروليدينون ليعطي مركب له التركيب ‎٠١‏ الذي فيه ‎Ry‏ يمثل الراتنج. ويمكن إزالة مجموعة ‎Alloc‏ بطرق نموذجية؛ على سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة عامل مختزل ‎Jie‏ ‏1 في وجود محفز والذي يمثل مصدر للباليديوم ‎PA(Phsp)Cly Jie Pd”‏ ليعطي مشتق © أمين له التركيب ‎LY)‏ يمكن إندماج هذا المركب مع حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎A‏ باستخدام ظروف اندماج ببتيد نموذجية؛ مثل ل11371 في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ثاني مثيل فورماميد ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر"م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة ‎YY‏ يمكن إزالة المجموعة الحامية ‎Fmoc‏ من ‎YY‏ باستخدام معالجة قاعدة نموذجية معروفة لممارسين كيمياء ‎cain)‏ على سبيل المثال بواسطة بيبريدين في ‎(DMF‏ ليعطي أمين له الصيغة ‎YY‏ ‎٠‏ ويمكن إندماج المركب المتكون 77 مع حمض كربوكسيليك له الصيغة ‎١١‏ باستخدام ظروف إندماج ببتيد نموذجية؛ مثل ‎HBTU‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ثاني مثيل فورماميد ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر"م ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب له الصيغة ‎YE‏ في النهاية ‎(Say‏ انشقاق مركب التركيب 4 7. من الراتنج تحت الظروف المعتمدة على الاختيار الخاص للراتنج. على سبيل المثال في حالة راتنج وانج ‎Wang‏ سوف تعطي معالجة الحمض بواسطة حمض
AA ‏ثالث فلورو أسيتيك في ثاني كلوروميثان في وجود عوامل كاسحة إذا لزم مركب له الصيغة‎ ٠ ‏واعتماداآً على الهدف التكويني الخاص؛ فإنه يمكن تبديل ترتيب الإزالة للمجموعات الحامية‎ ‏ويجرى اندماج الأمين المتكون مع حمض له‎ (Fmoc ‏مجموعة‎ Yo ‏بحيث تزال‎ ١9 ‏الناتجة من‎ ‏والإنشطار من‎ A ‏يليه انتزاع مجموعة اللوك وإندماج الناتج مع حمض له الصيغة‎ ١١ ‏الصيغة‎ ‎Ry ‏الراتنج. وأيضاً يمكن تعديل اختيار المجموعات الحامية لتعكس تفاعليات الراتنج أو اختيار‎
Re ‏و‎ Rs ‏وطبيعة أي مجموعات وظيفية مندمجة في‎ ٠
مخطط التفاعل ¢ ‎H‏ ‎ps H 9 ْ‏ ( مو ا ‎O~H Foo Rr‏ ‎Fmoc—| 3‏ ‎Q 20,‏ 19 ‎Fe H‏ ‎oon‏ ‏.اللا 8 .بقن ‎~Rp———‏ ‎Fm Foc‏ ‎oc 1 N‏ 22 21 ‎H KX > H >‏ ‎OH 8 >‏ ال 11 لاست مستت لإؤؤشسسس 7+ بن ‎HI OA: H‏ ميسن ‎١ Ha‏ 0 08 8 18 24 23 تجدر الإشارة إلى أنه يمكن أن تحضير المركبات المشتقة من مشتقات ‎YF‏ أو 4- ‎Jl)‏ ‏أمينو)-فنيل ألانين ‎or 4-(alkylamino)phenylalanine‏ -3 كما هو مبين في مخطط التفاعل 0 كما © يمكن أن يعالج مركب الصيغة ‎١١‏ أو ‎١‏ بواسطة ثاني أزوميثان 6 في مذيب ‎alia‏ ‏مثل « إثيل إثير ‎ethyl ether‏ ليعطي نواتج لها الصيغة ‎YO‏ و ‎YT‏ على التوالي التي فيها ‎Jes Rg‏ مثيل 00601. وعلى نحو بديل؛ يمكن أن يعالج مركب التركيب ‎١١‏ أو 7 بواسطة ألدهيد ألكيل منخفض ‎lower alkyl aldehyde‏ أو كيتون ‎cketone‏ مثل الأسيتون ‎(acetone‏ ليعطي قاعدة الوسيطة التي تعرض بالتالي إلى هدرجة تحفيزية ‎catalytic hydrogenation‏ أو اختزال ‎Ve‏ بواسطة صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎cyanoborohydride‏ 0 في وجود حمض عضوي
سي م _- ‎organic acid‏ مثل؛ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ليعطي مركب الصيغة 75 أو ‎7١‏ والذي فيه ‎Rg‏ ‏تمثل ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ خلاف مثيل ‎(methyl‏ ويمكن أن يجرى تحول مركب ‎Yo‏ أو ‎YU‏ ‏إلى استرات ‎esters‏ مادة تكوين الدواء 7١؟‏ أو ‎YA‏ أو إلى الأحماض ‎Yas ll ad‏ أو ‎3٠0‏ على ‎J gil‏ كما وصف ‎ile‏ في مخططات التفاعل ؟ و ©. © مخطط التفاعل ه ‎Hz He \‏ ‎RC‏ اللا ‎a OF a‏ ‎reo © Aco :‏ 7 16 ‎Ra | Ro |‏ ‎arf‏ ‎H OF ORs‏ ‎reo © ASO‏ 26 25 ‎AL “uk‏ ‎ny‏ ‏مم ‎d‏ ولي 7 ¥ 3 د 0 27 ‎AL | iv |‏ ‎ot g‏ ببن. ‎0-H‏ ‎J‏ ‏0 وحلسم ولي
-1ه- ولتحضير المركبات المنشتقة من ؟- أو 4- أمينو مثيلفغيل ألانين ‎(Se aminomethylphenylalanine‏ استخدام الطريقة المبينة في مخطط التفاعل ‎.١7‏ يعالج ‎SF‏ £— هيدروكسي مثيل بنزوات ‎or 4-hydroxymethyl benzoate‏ -3 له الصيغة 77 والذي فيه ‎Rio‏ تمثل الكيل منخفض ‎alkyl‏ :1008 والتي تمثل مركبات معروفة أو يمكن أن تحضر بطرق معروفة © بواسطة عامل تحول سيليلي ‎silylating‏ فيه 18.1 - ‎Ry‏ عبارة عن ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو فنيل ‎Jie cphenyl‏ بيوتيل ثلاثي ثاني مثيل سيليل كلوريد ‎tert-butyldimethylsilyl chloride‏ في مذيب خامل؛ مثل ثاني مثيل سيليل فورماميد ‎dimethylformamide‏ في وجود إميدازول ‎imidazole‏ عند حوالي صفرءم ليعطي مركب له الصيغة ‎١‏ محمي بواسطة سيليل 81171. ويمكن أن يجرى اختزال المركب ‎FY‏ باستخدام ظروف اختزال مناسبة مثل هيدريد الليثيوم والألمونيوم ‎lithium aluminum hydride ٠‏ في مذيب خامل مثل إثير ‎ether‏ أو رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة مقدارها حوالي صفرءم يليه تفاعل مائي ليعطي كحول وسيط يمكن أن يؤكسد بأي من العوامل المؤكسدة العديدة المناسبة لأكسدة كحولات البتزيل ‎benzyl‏ ‎alcohols‏ إلى الدهيدات ‎Jie lis aldehydes‏ ثاني أكسيد منجنيز ‎manganese dioxide‏ منشط ليعطي ألدهيد ‎aldehyde‏ له الصيغة ‎Shay YA‏ عن ذلك فإن ديولات ‎diols‏ محمية بواسطة ‎3- or 4- ‏أو ؛- هيدروكسي مثيل بنزيل‎ =F ‏يكون متوفر من كحولات‎ monosilylation ‏مونوسيليل‎ VO
Soa ‏عن طريق تحول سيليلي أحادي وفصل النواتج الجانبية.‎ hydroxymethylbenzylalcohols ‏باستخدام‎ FA ‏مباشرة إلى ألدهيد 1061906 الصيغة‎ TV ‏عن ذلك؛ يمكن اختزال استر له الصيغة‎ ‏عند درجة حرارة منخفضة؛‎ diisobutylaluminum hydride ‏ثاني هيدريد أيزوبيوتيل الألومينيوم‎ ‏على سبيل المثال -8/ام.‎ ‎¥4 ‏له الصيغة‎ dehydroamino ‏ليعطي حمض ديهيدرو أمينو‎ YA ‏ويمكن أن يتم تفاعل‎ 7٠ ‏تمثل مجموعة‎ Rug Cr ‏يمتل الكيل‎ Ry ‏له الصيغة ؛ والذي فيه‎ Wittig ‏بالمعالجة بواسطة عامل‎ ‏جزء‎ Jia ‏أو‎ tert-butoxy ‏أو بيوتوكسي ثلاثي‎ benzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ Jie calkoxy ‏الكوكسي‎ ‏من مركبات الاختراع؛ على سبيل المثال الكيل منخفض مستبدل‎ acyl ‏لواحد من مجموعات الأسيل‎
لات أو غير مستبدل ‎alkyl‏ ©100الكيل حلقي. وعلى سبيل المثال تعطي معالجة ‎YA‏ بواسطة )1( ‎N-‏ ‏(بنزيلوكسي كربونيل) - ألفا فوسفونوجليسين ثالث مثيل إستر ‎(2)-N-(benzyloxycarbonyl)-a-phosphonoglycine trimethyl ester‏ في وجود قاعدة مناسبة مثل رابع مثيل جوانيدين ‎tetramethyl guanidine‏ مباشرة حمض ديهيدرو ‎dehydroamino acid sud ©‏ له الصيغة 74« ‎Rs‏ = مثيل ‎methyl‏ و ‎Ry‏ = بنزيلوكسي ‎.benzyloxy‏ ‎(Sas‏ إجراء اختزال إينانتيوميري ‎Enantioselective‏ اختياري لمركب 4؟ ‎LJ‏ - حمض أميني ‎L-amino acid‏ 50 باستخدام واحد من عدد من العوامل المختزلة المناسبة للغفرض»؛ ‎(Je‏ كاف إثيل ‎DUPHOS‏ روديوم ‎rhodium‏ الموصوف حديثاً. وسوف يكون واضحآً بسهولة لهؤلاء الماهرين في المجال أن الجزء الأمثل للتحويل الإضافي لمركب ‎٠0‏ إلى مركبات الإختراع سوف يعتمد على ‎٠‏ اختيارات في ‎Ry‏ و ‎Ry‏ وفي الحالة التي يكون فيها ‎Rs‏ تمثل ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ و بع ‎Jie‏ بنزيلوكسي ‎(Say cbenzyloxy‏ أن يتم بصورة مناسبة تحول أمين الصيغة ١؛‏ عن طريق هدرجة النقل التحفيزي لمركب 40 فوق باليديوم ‎PA(C)‏ في مذيب مناسب؛ مثلء الميثانول ‎methanol‏ في وجود فورمات أمونيوم ‎ammonium formate‏ كعامل مختزل. يمكن أن تجرى أسيلة ١؟‏ بواسطة حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎١١‏ كما وصف سابقا في مخطط ‎١‏ التفاعل ¥ ليعطي مركب الصيغة 47. وسوف تعتمد ظروف إزالة مجموعة سيليل ‎silyl‏ الحامية على الإختيار الخاص للشق ‎Rip‏ إلى ‎Ry‏ وفي ‎Ala‏ 1ر18 و ‎Rip‏ = مثيل و ‎Riz‏ = بيوتيل ‎=D‏ ‎ctertbutyl‏ يمكن بسهولة إزالة هذه المجموعة بالمعالجة بواسطة حمض قوي مثل حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في مذيب مناسب لإختيار ‎«Rs‏ على سبيل المثال عندما و8 تمثل مثيل ‎methyl‏ ميثانول ‎.methanol‏ ‎Ye‏ ومن الجدير بالذكر أنه يمكن تحويل الكحول البنزيلي ‎benzylic alcohol‏ المتكون والذي له الصيغة 57 إلى أمين ‎amine‏ 41 الصيغة £0 باستخدام طرق مستحدثة لتحولات مماثلة. فعلى سبيل المثال يمكن أن يحول كحول الصيغة ؛ إلى مجموعة تاركة ‎Jie‏ ميسيلات ‎mesylate‏ بالمعالجة بواسطة ميثان سلفونيل كلوريد ‎methane sulfonyl chloride‏ في وجود مستقبل بروتون ‎cproton‏
سالج ‎Jie‏ بيريدين ‎pyridine‏ يليه؛ الإستبدال بواسطة أزيد فلز قلوي ‎calkali metal azide‏ على سبيل المثال؛ أزيد الصوديوم ‎sodium azide‏ في مذيب عياري قطبي مثل ثاني مثيل فورماميد ‎Sua .dimethylformamide‏ عن ذلك؛ يمكن أن يجرى تحول من ؟؛ إلى أزبد له الصيغة £4 مباشرة بمعالجة بواسطة فوسفورازيدات ثاني فنيل ‎WS diphenyl phosphorazidate‏ وصف في
‎Thompson, A.
S., Humphrey, G.
R., De Marco, A.M., Mathre, D.
J., Grabowski, E.
J. ©‏ ‎J.J.
Org.
Chem. 1993,‏ ‎OAAA=CASAAY‏ ويمكن أن يجرى اختزال الأزيد ‎azide‏ ؛؛ إلى أمين ‎amine‏ له الصيغة £0 عن طريق عدد من الوسائل المناسبة لتحول أزيدات ‎azides‏ إلى أمينات ‎amines‏ على سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة فوسفين ‎phosphine‏ على سبيل المثال ثالث فئنيل فوسفين ‎triphenyl‏ ‎phosphine | ٠‏ في مذيب خامل ‎Jie‏ ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو ‎THF‏ يليه معالجة مائية أو بواسطة هدرجة تحفيزية ‎catalytic hydrogenation‏ فوق محفز مناسب»؛ ‎Jie‏ باليديوم ‎PA(C)‏ في مذيب مناسب لعمليات الهدرجة التحفيزية ‎catalytic hydrogenations‏ مثل ألكانول منخفض ‎a‏ ‎lower alkanol‏ أو رابع هيدروفيوران 16097020150780. ويمكن أن يحول الأمين 21108 المتكون الذي له الصيغة £6 إلى المركبات المناظرة موضوع الاختراع وذلك باستخدام طرق يمكن تطبيقها ‎Vo‏ على الأمينات الحرة ‎free amines‏ الموصوفة في مخططات التفاعل الأخرى. على سبيل المثال يؤدي؛ اندماج £0 مع حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎A‏ تحث الظطروف الموصوفة في مخطط التفاعل ؟ إلى أميد ‎amide‏ له الصيغة £1 والذي يمكن أن يحول إضافياً إلى
‏حمض الصيغة 7؛ إذا لزم عن طريق تحلل محفز بقاعدة مثل الذي وصف في مخطط التفاعل ؟..
_— ¢ 0— مخطط التفاعل 7: ‎fa Fis‏ ‎oy‏ .5 بت ب ‎Riz‏ ‏لموفيسسس ‎ny,‏ سسب 2 18
0 3# © 2 36 ‎fhe . iy 1 fe‏ ‎Fy 21 3‏ ‎Biz Ry ih‏ يه ببستت ‎i‏ 41 ‎H 3 : Hy ORs‏ 40 وقو0- > زوع 39 0 مضي 13 ٍِ ‎Hy {i Ny‏ ‎or LE 5, 2‏ © : | 11 سس :. ‎H a‏ ‎Ry‏ قى ‎Hi‏ ‏6 44 ملي 43 3 وحلسم 42 الي 0 ب ‎I‏ ‏5 5 ‎47H \ oH‏ 3 ب 456 8 يديم 45 ‎feo reo‏ مضي تكوين مركبات الاختراع التي فيها ‎Ry‏ تمثل هالوجين ‎halogen‏ يفضل كلورو ‎«chloro‏ ‏يمكن إدخال ذرة الهالوجين ‎halogen atom‏ المناسبة في المادة الأولية أو يتم غرسه عند نقط مختلفة © على مسار التكوين حسب طبيعة الوظيفة الإضافية في الجزئ. ويمكن إندماج ذرو الكلور ‎chlorine‏ ‏0 في مركب التركيب ‎١‏ المبين في الرسم التخطيطي ‎١‏ ويحول إلى مركبات الإختراع عن طريق تجنب المواد المتوقع أن تتفاعل مع ذرة الهالوجين ‎atom‏ ©6ع18108. فعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يعالج مركب الصيغة 1 والتي فيها ‎Ry‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ بواسطة عامل إضافة كلور
وم مثل-7< كلورو سكسينيميد ‎N-chlorosuccinimide‏ في وجود مستقبل بروتون 010100 مثل أسيتات الصوديوم ‎sodium acetate‏ ليعطي المركب المقابل والذي له الصيغة ‎١‏ والتي فيها ‎Ry‏ تمثل كلورو 0. وفي الحالة التي يكون ‎Led‏ © يشتق المركب 1 من ‎=F‏ أمينو -1-فنيل ألانين ‎3-amino-L-‏ ‎Lay cphenylalanine‏ خليط من ريجيو أيزوميرات 5 والذي يمكن فصله عند موضع © مناسب في التكوين الكلي. وهناك مركبات وسيطة أخرى موصوفة في المخططات السابقة يمكن أن تكون مواد أولية مناسبة أكثر للهلجنة بغرض الحصول على جزئ معني خاص. والمميزات الخاصة للمواد الأولية الفردية المختارة سوف تكون جلية لهؤلاء المهرة في هذا المجال.
لتكوين أميدازوليدينونات الصيغة ‎ddl TY‏ في مخطط التفاعل ‎NY‏ يمكن أن يستخدم مشتق ‎aid ginal‏ ألانين له التركيب ‎١١‏ والذي فيه ‎Re‏ و ‎Ry‏ هي كما عرفا ‎Glu‏ ويمكن بسهولة ‎٠‏ الحصول على مركب ‎١١‏ من خلال التكوين الموصوف سابقا في مخطط التفاعل ‎LF‏ كما يمكن اندماج هذا المركب مع ألفا أمينو الصيغة 17 المحمي عند الموضع ‎WN‏ الذي فيه ‎Rpg‏ يمكن أن يكون الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو ‎de gene‏ أريل ‎Roy caryl‏ يمكن أن تكون سلسلة جانبية لحمض
أميني ‎-D‏ أو آ- ألفا ‎D- or L-a-amino acid‏ طبيعية أو غير طبيعية أو ‎Ry‏ و وي ‎ls‏ يمكن أن : يكونان حلقة ‎Jie‏ برولين ‎proline‏ أو حلقة حمض بيبيكولينيك ‎Ras 5 pipicolinic acid ring‏ يمكن ‎٠‏ أن يكون مجموعة نموذجية حامية للأمين ‎amine‏ مناسبة للإختيار الخاص للشق ‎Ry Ry Rg‏ و ويا مثل ثلاثي بيوتوكسي كربونيل 1لإ0010<68:500-)1. ويمكن أن يتم تفاعل الاندماج باستخدام ظروف اندماج ببتيد نموذجية؛ ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ وفي وجود مذيب عياري قطبي مثل ‎DMF‏ عند درجة حرارة ما بين الصفرتم ودرجة حرارة الغرفة ليعطي مركب الصيغة ‎VE‏ وحسب طبيعة المجموعة الحامية ‎Rog‏ تستخدم طريقة مناسبة لإزالة الحماية لتعطي مركب له الصيغة 10 ‎Vo‏ وفي ‎Ad‏ التي تكون فيها المجموعة الحامية يية[ تمثل مجموعة ‎ofa BOC‏ أن يجرى إزالة الحماية عن طريق تفاعل 14 مع حمض هيدروكلوريك في ديوكسان ‎dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة. ويعطي تفاعل مركب 10 مع الدهيد ‎aldehyde‏ الصيغة ‎٠0‏ والتي فيها (182 هو كما عرف؛ في وجود مادة لكسح الماء مثل غرابيل جزيئية ‎4A°‏ عند ‎0A =e‏ في مذيب مناسب ‎THF Jie‏
—on- ‏أو يمكن‎ Ry ‏يمكن أن يكون مركب الاختراع وذلك حسب طبيعة‎ TV ‏مركب الصيغة 75. ومركب‎
Ry ‏أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة على سبيل المثال في الحالة التي يكون فيها‎ ‏تمثل الكيل منخفض؛ بالتحلل بالمعالجة بواسطة هيدروكسيد فلز قلوي مثل هيدروكسيد صوديوم‎ carboxylic acid ‏كربوكسيليك‎ (aes aad Jb alcohol ‏في كحول‎ sodium hydroxide
JY ‏الصيغة‎ © ١١ ‏مخطط التفاعل‎
Ha roo H 2 Ref Ref “Rae |]! nyo ‏حملي ب‎ -< 2 1 o 8 © 2 ™ ‏د‎ ‎Re 0 TY,
O-Ry Rr 0 O~Ry 65 © 66 0 © ad
Res”
Fr 0 ‏بم‎ ‎: ‏م‎ 1 ‏الموصوفة في مخطط التفاعل‎ TA ‏للصيغة‎ imidazolidinones ‏لتكوين أميدازوليدينونات‎ ‏والذي فيه‎ ١١ ‏له التركيب‎ aminophenylalanine derivative ‏يستعمل مشتق أمينوفنيل ألانين‎ ١ ‏من خلال التكوين‎ ١١ ‏هما كما عرفا سابقا. ويمكن بسهولة الحصول على مركب‎ Ry ‏و‎ Re Vo ‏يمثل الكيل منخفض. ويمكن إندماج هذا المركب‎ R7 ‏في مخطط التفاعل © في حالة‎ Gila ‏الموصوف‎ ‏يمكن أن يكون‎ Ros ‏الذي له الصيغة 19 التي فيها‎ NN ‏مع حمض أميني ألفا محمي عند الموضع‎
لاج
سلسلة جانبية لحمض أميني آ- أو ©- ‎D- or L-g-amino acid side‏ طبيعية أو غير طبيعية و ‎Rpg‏ تمثل مجموعة حامية للنيتروجين من النوع المستعمل تقليدياً في كيمياء البيبتيد ‎peptide‏ ‎Ji «chemistry‏ مجموعة 0 باستعمال ظروف نموذجية لإندماج البيبتيد ‎HBTU Jie‏ في وجود ‎DIPEA‏ في مذيب عياري قطبي مثل ‎DMF‏ عند درجة حرارة بين صفر"م ودرجة حرارة © الغرفة ليعطي مركب له الصيغة ‎Vo‏ وحسب طبيعة المجموعة الحامية وي تستعمل طريقة مناسبة لإنتزاع الحماية لتعطي مركب له الصيغة ‎VY‏ وفي ‎Alla‏ المجموعة الحامية 106 تمثل مجموعة ‎Fmoc‏ يمكن أن تنتزع من ‎Veo‏ باستخدام معالجة نموذجية بقاعدة معروفة ‎Tam‏ لهؤلاء الذين يمارسون كيمياء البيبتيد ‎chemistry‏ 060006 على سبيل المثال بواسطة بيبريدين ‎piperidine‏ ‎(DMF‏ ليعطي أمين له الصيغة ‎VY‏ بعد ذلك يمكن أن يتفاعل مركب ‎VY‏ مع الدهيد ‎aldehyde‏ 0 ‎٠‏ والذي فيه ‎Jia Ry‏ كما عرف سابقاً في وجود مادة كاسحة للماء ‎dale Jie‏ جزيئية ‎4A°‏ في مذيب مناسب؛ مثل ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو ‎THF‏ عند ©7-١٠"م‏ ليعطي إيمين ‎imine‏ له الصيغة ‎VY‏ بعد ذلك يمكن أن يعالج الأيمين ‎imine‏ بواسطة عامل أسيلة مثل كلوريد أسيل ‎acyl chloride‏ له الصيغة ‎VE‏ والتي فيها ‎Ray‏ تمكن أن تكون مجموعة الكيل أو أريل انه في وجود قاعدة ‎DIPEA Jie‏ أو ‎DBU‏ في مذيب مناسب مثل ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو 111 عند 1076م ليعطي إميدازوليدينون الأسيل ‎acyl imidazolidinone‏ له الصيغة ‎VY‏ وعلى نحو بديل؛ ويمكن أن يكون مركب ‎VY‏ مركب الاختراع أو حسب طبيعة ‎Ry‏ يمكن أن يحول إلى مركب الاختراع بطريقة تحلل مناسبة؛ على سبيل المثال في حالة أن تكون ‎Jail (Crp JS Ry‏ بالمعالجة بواسطة هيدروكسيد فلز قلوي ‎Jie calkali metal hydroxide‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ في كحول ‎aqueous alcohol (Jl‏ ليعطي بعد التحميض؛ حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid ٠‏ له الصيغة ‎TA‏ ويمكن بدء التتابع بعد ذلك بالانيلينات 80111068 المتعلقة ‎Jie‏ ‏مركب الصيغة 7 الذي فيه ‎Ry‏ تمثل الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ليعطي ‎-١‏
أسيل اميدازوليدينونات ‎3-acyl imidazolidinones‏ المقابلة.
‎A —_‏ 0— مخطط التفاعل ‎١١‏ ‎H‏ لم ‎Hal ny OH‏ ‎“Ros NH‏ ‎Pod | 1‏ 6 ‎0-Ry‏ " مس ‎H ofr‏ ‎oo © : Ao 0 ٍ‏ . 70 16 ‎R‏ أ 0 وتبيع م نع ‎H‏ لمم ‎NH, :‏ 74 1 جا 60 ‎O-Ry 821 0 -Ry‏ 0 . 74 ) ‎I I —T A‏ ‎H Op, 21 H H‏ ‎Oo .‏ 0 68 0 8 7 . أحماض الصيغة ‎١١‏ هي مركبات معروفة أو يمكن أن تحضر باستعمال طرق نموذجية. ولتحضير الكيل مستبدل أو أحماض الكيل حلقي كربوكسيليك ‎cycloalkylcarboxylic acids‏ يمكن أن تستعمل تفاعلات الكلة باستعمال ثاني أنيون ‎dianion‏ فلز قلوي لحمض أو مونو أنيون ‎monoanion‏ الإستر المقابل فعلى سبيل المثال أن يعالج إستر الكيل حلقي حمض كربوكسيليك ‎cycloalkyl carboxylic acid ester‏ الصيغة ‎VO‏ بواسطة قاعدة قوية ‎Jie‏ ليثيوم ثاني أيزوبروبيل أميد ‎lithium diisopropylamide‏ في مذيب خامل ‎THF Jie‏ يليه إضافة مجموعة ‎Cua R28-Lv‏ 8 تمثل سلسلة جانبية مطلوبة_مثل بنزين ‎benzyl‏ مستبدل؛ الكيل متخفض ‎dower alkyl‏ ‎Ye‏ الكوكسي الكيل منخفض ‎lower alkoxy alkyl‏ أزيدو الكيل منخفض ‎.azidolower alkyl‏ وما شابه ذلك و ‎Lv‏ تمثل مجموعة مهاجرة مثل بروميد ‎cbromide‏ يوديد 100106 مسيلات ‎mesylate‏ أو
-9ه- مجموعة مماثلة معروفة بالمشاركة في تفاعلات الكلة إستر إينولات ‎.ester enolate alkylation‏ يمكن تحلل ناتج الإستر ‎YU‏ إلى الحمض ‎VV‏ باستعمال هيدروكسيد فلز قلوي ‎alkali metal‏ 56 في مذيب مناسب ‎Jie‏ كحول مائي ‎aqueous alcohol‏ وحسب طبيعة ‎Rpg‏ والهدف النهائي يمكن إندماج المركب 77 إلى أمين ‎Jie amine‏ مركب ‎YY‏ ويجول إلى الهدف مباشرة أو © وي يمكن أن يكون موضوع تداول إضافي عند نقطة مناسبة في التكوين وعلى سبيل المثال إذا كان ‎Rog‏ يمثل صورة أزيدو الكيل منخفض ‎cazido lower alkyl‏ يمكن أن يختزل الأزيدو ‎azide‏ ‏باستعمال مثلاً عامل ثالث الكيل فوسفين ‎trialkyl phosphine‏ يليه توظيف ناتج الأمين عن طريق الكلة ‎alkylation‏ أسيلة «متتدالاعة؛ كبرتة ‎csulfonylation‏ وطرق متعلقة معروفة لهؤلاء الماهرين في المجال. وإذا تضمن ‎Rog‏ مجموعة مهاجرة مثل اذرة بروم ‎bromine atom‏ طرفية ‎Ve‏ يمكن إستبدال هذه المجموعة بواسطة نيوكليوفيل ‎nucleophile‏ (محب للنواة) ‎Jie‏ صوديوم مثيل ‎sodium methyl‏ ميركابتيد ‎mercaptide‏ ليعطي في هذه الحالة ثيو إثير ‎Sa thioether‏ أن يكون الناتج المطلوب أو يمكن نفسه أن يتم تداوله ‎Gila)‏ على سبيل المثال عن طريق الأكسدة إلى سلفوكسيد ‎sulfoxide‏ أو سلفون ‎sulfone‏ باستعمال ظروف تفاعل نموذجية. هناك نيوكلوفيلات ‎nucleophiles‏ أخرى يمكن أن تستعمل لإنتاج وسيطات مؤدية إلى مركبات هذا الإختراع تشمل: ‎VO‏ صوديوم سيانيد ‎sodium cyanide‏ ميثوكسيد صوديوم ‎passa sodium methoxide‏ أزيد ‎sodium azide‏ مورفولين ‎morpholine‏ ومواد أخرى. وعندما ‎Rog‏ يتضمن ‎ketal JUS de game‏ يمكن تحلل هذه المجموعة عند نقطة مناسبة في التكوين لتعطي مجموعة كيتون ‎keto‏ ويمكن تداول هذه المجموعة بالتالي ‎Gla)‏ على سبيل المثال بالإختزال إلى كحول ‎alcohol‏ التحلل إلى مشتق ‎Je‏ أوكزيم عصاده. أن اق حدق الإمسسسس س ست اهببست 7 76 75
“a= ‏ولم تصحح. يتم تحديد مدارات‎ Thomas-Hoover ‏صورة عامة: أخذت درجة الانصهار فوق جهاز‎ ‏سجلت أطياف للهيدروجين 111-1348 بواسطة مقياس طيف‎ .241 Polarimeter ‏ضوئية بواسطة‎ etramethylsilane ‏«0عا:ه7_باستخدام_تترامثيل سيلان‎ XL-200 and Unityplus 400 MHz ‏والتصادم‎ (El, 70ev) ‏كنموذج قياسي داخلي. وتم أخذ أطياف الكتلة للدمج الإلكتروني‎ (TMS) ‏وكان نوع السيليكا‎ .176 Autospec or VG 70E-HF ‏فوق مقياس طيف‎ (FAB) ‏الذري السريع‎ ©
Mallinkrodt ‏هو‎ column chromatography ‏المستخدمة لكروماتوجرافي العمود‎ Silica gel ‏الجيل‎ ‎alg «flash chromatography ‏_لكروماتوجرافية الوميض‎ slicar 230-400 mesh silica gel. heal ‏وذلك‎ psi 0= jie ‏بضغط من‎ nitrogen ‏تشغيل الأعمدة تحت غطاء من النيتروجين‎ ‏السريان. تم إجراء كروماتوجرافيات الطبقة الرقيقة فوق شرائح من الزجاج. وعين الدوران الضوئي‎
E. ‏مغلفة بالسيليكا جيل كما هو مزود من قبل‎ Perkin-Elmer ‏بواسطة لوحات طبقية من نموذج‎ Ve ‏وتم رؤيتها بالنظر تحت طول أشعة فوق بنفسجية 754 نانومتر في‎ Merck (E. Merk # 1.05719) ‏من اليودء أو بالرش إما بواسطة حمض فوسفوموليبديك‎ Jad ‏صندوق عرض بالتعرض‎ ‏أو بعد التعرض للكلور بواسطة‎ caqueous ethanol ‏في إيثانول مائي‎ (PMA) phosphomolybdic 4,4- ‏ميثان‎ dm SB gud JB dhe ‏رابع‎ TE of ‏كاشف‎ ‎_E. Von Arx, M. Faupel and ‏ل‎ Gila ‏والمحضر‎ tetramethyldiaminodiphenylmethane \o 178-774 0170 ‏صفحات‎ VAY ‏جريدة الكروماتوجرافي؛‎ M. Brugger, (RP- ‏أجرى التحليل الكروماتوجرافي ذي الطبقة العكسية السائلة عالية الضغط‎
Waters Delta pak ‏أو باستخدام عمود 3/4 نر15‎ «Waters Delta Prep 4000 ‏باستخدام إما‎ HPLC) ‏دقيقة باستخدام تركيز متدرج من أسيتو نيتريل‎ [da 50 ‏سم بمعدل سريان‎ Vo XV ‏مقاس‎ C-18 ocetonitrile/40 tp © ‏بصفة نموذجية من‎ (TFA 75075 ‏يحتوي على‎ JS) ‏ماء‎ : 0056 Ye. ‏باستخدام‎ Rainin HPLC ‏دقيقة أو كروماتوجرافي الطبقة السائلة عالية الضغط‎ ٠-5 ‏على مدى‎ ‏دقيقة وتركيز متدرج من أسيتو نيتريل‎ [de £9 ‏م8 بمعدل سريان‎ , Dynomax C-18 ‏عمود‎ ‎Dichloromethane ‏وتمتل كل من ثاني كلورو ميثان‎ Gila ‏كما هو ملاحظ‎ cla acetonitrile
-+١- ‏اثير‎ chexane ‏هكسان‎ toluene ‏طولوين‎ «THF (DMF «2-propanol ‏ا ((0مت0)؛ "- بروبانول‎ ‏ولقد تم استخدامها بدون أي عمليات تنقية إضافية‎ Fisher ‏في نوع فيشر‎ methanol ‏وميثانول‎ ether hplc ‏ويخص‎ Fisher ‏من نوع فيشر‎ acetonitrile ‏فيما عدا ما ذكرء ولقد كان مركب أسيتو نيتريل‎ ‏ولقد استعمل كما هو.‎ : ‏تعريفات‎ © «tetrahydrofuran ‏رابع هيدروفيوران‎ : THF
N,N-dimethylformamide ‏_ثاني مثيل فورماميد‎ NN : DMF «1-hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسي بنزوتريازول‎ =) : HOBT ‏يل) اوكسي] ترايس-(ثاني مثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلورو‎ -١ ‏يمثل [(بنزوتريازول-‎ : BOP ‏فوسفات؛‎ ٠ [(benzotriazole-1 -yl)oxy]tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ‏رابع مثيل يورونيوم سادس‎ “YY = ‏يل)‎ -١- ‏يمثل ©- (7- أزا بنزو ثالث أزول‎ :HATU ‏فلورو فوسفات؛‎
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏تترامثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات؛‎ NY, N= oN ‏يمثل 0- بنزوتريازول-1‎ : 71 Yo
O-benzotriazole-N,N,N',N',-tetramethyluronium hexafluorophosphate, .diisopropylethylamine ‏يمتل ثاني أيزوبروبيل اثيل أمين‎ : DIPEA 4-(N,N-dimethylamino)pyridine ‏ثاني مثيل أمينو) بيريدين‎ N'N)=¢ ‏يمتل‎ : DMAP diphenylphosphoryl azide ‏يمثل ثاني فنيل فوسفوريل أزيد‎ : DPPA ‏ثاني أزا ثاني حلقي [©. ؛. صفر]- انديك-7١- إين.‎ A) ‏يمثل‎ : DBU A 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene sodium hydride ‏يمثل صوديوم هيدريد‎ : NaH
‎brine‏ : يمثل محلول كلوريد صوديوم مائي ‎saturated aqueous sodium chloride aude‏ ‎solution‏ ‎TLC‏ : كروماتوجرافي الطبقة الرقيقة. ‎LDA‏ ليثيوم ثاني أيزوبروبيل أمين ‎Jithium diisopropylamide‏ © 300-01: يمثل مكرر (7- أوكسو -7- أوكسازوليدينيل) فوسفينيك كلوريد ‎bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride‏ ‎NMP‏ يمثل ‎—-N‏ مثيل بيروليدينون ‎N-methyl pyrrolidinone‏ الأمثلة مثال ‎:١‏ تكوين إستر ‎-١‏ بنزيل سيكلو بنتان إثيل حمض كربوكسيليك ‎1-Benzylcyclopentane carboxylic acid ethyl ester.
Yo‏ يبرد محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎٠١( diisopropylamine‏ ملي؛ ‎١7‏ ملي مول) في ‎٠١‏ ملي من ‎Gila THF‏ 28م في حمام أسيتون ثلجي ‎iceacetone‏ تحت الآرجون ‎cargon‏ أضيف بيوتيل ليثيول عادي ‎n-Butyl lithium‏ في هكسانات ‎«Ys ,*( hexanes‏ © مليء ,لا ملي مول) كلهم مرة واحدة وقلب الخليط لمدة 0,+ ساعة ساعة ونقل إلى محلول ‎Bla NO‏ التبريد (-<30"م) من ‎٠١‏ جم (7.0 ملي مول) من إثيل سيكلو بنتان كربوكسيلات ‎ethyl‏ ‎cyclopentane carboxylate‏ في ‎٠١‏ ملي من ‎[THF‏ وبعده €0 دقيقة أخرى أضيف بنزيل بروميد ‎benzyl bromide‏ ) 7 ملي؛ ‎VY‏ ملي مول) وسمح للخليط أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. كرز الخليط المتكون وأخذ الراسب في ‎7١‏ ملي من الإثيرء غسل بالماء؛ حمض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري؛ ماء ملحي مشبع وجفف (كبريتات ماغنسيوم). نقي ‎٠‏ _الراسب الذي تم الحصول عليه بعد الترشيح والتبخير بالكروماتوجرافي الومضي فوق ‎٠٠١‏ جم من جيل السليكا ‎silica gel‏ مع الإظهار بواسطة أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ 77- هكسان 6 ليعطي إستر ‎-١‏ بنزيل سيكلو بنتان ‎Jf‏ حمض كربوكسيليك ‎1-benzylcyclopentane carboxylic acid ethyl ester‏ (80,» جم £0( في شكل زيت عديم اللون.
المثال : تكوين ‎-١‏ بنزيل سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك ‎1-benzylcyclopentane carboxylic acid‏ عولج محلول من تكوين إستر ‎-١‏ بنزيل سيكلو بنتان إثيل حمض كربوكسيليك ‎١7 «+, 8+) 1-Benzyleyclopentane carboxylic acid ethyl ester‏ ملي مول) في ‎٠١ ©‏ ملي من 1117 و * ملي ميثانول ‎methanol‏ بواسطة محلول من ‎٠٠٠‏ مجم من ليثيوم هيدروكسيد هيدرات ‎lithium hydroxide hydrate‏ في © ملي من الماء وقلب الخليط لمدة ؟ أيام عند درجة حرارة الغرفة وعند 60؛"م لمدة ؟ أيام. خفف الخليط بالماء وغسل بالإثير وحمض بمزيد من حمض هيدروكلوريك ‎HCE 6N‏ إستخلصت الطبقة المائية بالإثير وغسلت الخلاصات المتحدة بالماء والماء الملحي وجففت (كبريتات ماغنسيوم) . أعطى التبخير ‎٠74‏ جم ‎٠‏ )£37( من ‎-١‏ بنزيل سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك ‎1-benzylcyclopentane carboxylic‏ في شكل زيت أصفر غليظ. ‎JU‏ ©»: تكوين ‎-١‏ [(4- ميثوكسي فنيل) مثيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentane carboxylic acid‏ برد محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎١.44 «le OA) diisopropylamine‏ مول) في ‎THF VO‏ 66 ملي إلى تحت صفر"م وأضيف بالتنقيط بيوتيل ليثيوم ‎n-butyl lithium (gale‏ في هكسان ‎١.47 NY, a ١70١( hexane‏ مول) مع المحافظة على درجة الحرارة تحت ‎op” sia‏ وبمجرد إكتمال التفاعل أضيف بالتنقيط ‎J)‏ سيكلو بنتيل كربوكسيلات ‎ethyl‏ ‎cyclopentylcarboxylate‏ )00 جم؛ ‎١79‏ مول) في ‎١75( THF‏ ملي) مع المحافظة على درجة الحرارة الداخلية بين ‎TT‏ و ‎oY‏ وبمجرد إكتمال الإضافة سمح لدرجة الحرارة ‎Ye‏ الداخلية أن ترتفع إلى ‎BE‏ وثبتت عند ذلك لمدة ‎٠١‏ دقيقة وخفضت مرة أخرى إلى ‎Vem‏ ‏أضيف بالتنقيط محلول من ‎=f‏ ميثوكسي بنزيل بروميد ‎Vo) 4-methoxybenzyl bromide‏ جمء ‎١48‏ مول) في ‎YVO‏ ملي من ‎THE‏ وسمح للخليط أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أضيف كلوريد أمونيوم ‎77١ ammonium chloride‏ في ماء ‎YY0)‏ ملي) يليه £0 ملي من أسيتات إثيل ‎cethyl acetate‏ فصلت الطبقات واستخلصت الطبقة المائية بأسيتات ‎YO‏ إثيل ‎ethyl acetate‏ )£04 ملي) وغسلت الطبقات المتحدة بالماء الملحي المشبع ‎XV)‏ £00
ملي) وجففت (كبريتات ماغنسيوم) أجرى كروماتوجرافي للناتج الخام فوق جيل السليكا ‎silica‏ ‎gel‏ مع الإظهار بالإثير ‎75-١ ether‏ في هكسان ‎hexane‏ ليعطي ‎-١‏ ])£— ميثوكسي فنيل) مثيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر إثيل. ‎methoxyphenyl)methyl) cyclopentanecarboxylic acid ethyl ester‏ -4([-1 ° أذيبت المادة التي تم الحصول ‎Lge‏ سابقاً في ميثانول ‎1Y+) methanol‏ ملي) وهيدروكسيد صوديوم ‎Yoo) 2N sodium hydroxide‏ ملي) وسخن الخليط إلى الفوران طوال الليل سمح للخليط أن يبرد ويركز. غسل الراسب الأصفر القاعدي بالإثير ‎ove XY) ether‏ ملي) وحمض بمزيد من حمض هيدروكلوريك ‎6N hydrochloric acid‏ إلى أس هيدروجيني أقل من ‎LY‏ استخلص هذا المحلول بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎Y) dichloromethane‏ 550 ‎Vo‏ ملي) تم إتحاد الخلاصات؛ جففت (كبريتات ماغنسيوم ‎(MSOs‏ وبخرت إلى مادة صلبة بيضاء )14,7 جم ‎(ZAR‏ درجة إنصهار ‎NY‏ 6ر5 1ثم. مثال ؛: تكوين ‎-١‏ (؟- ازيدو إثيل) سيكلو بنتيل حمض كربوكسيليك ‎1-(2-azidoethyl)cyclopentane carboxylic acid‏ أضيف إلى محلول مبرد بالثلج من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎diisopropylamine‏ )2% ‎cle VO‏ 0,797 مول) في ‎AC) THF‏ ملي) بيوتيل ليثيوم عادي ‎n-butyl lithium‏ في محلول هكسان ‎YE) hexane‏ ملي؛ ‎TAY ede ٠,6‏ + مول) فوق ‎٠١‏ دقيقة قلب الخليط عند صفرتم لمدة ؟ دقائق؛ برد إلى درجة حرارة حمام -15”م وأضيف إثيل سيكلو بنتان كربوكسيلات ‎١.777 cpa YV 2 ( ethyl cyclopentane carboxylate‏ مول) في ‎THF‏ )00 ملي) على مدى ‎٠‏ دقيقة. بعد ساعة أضيف محلول من )¢ ؟- ثاني برومو إيثان ‎£V) 1,2-dibromoethane‏ : ‎Yo‏ مليء 080+ مول) في ‎THF‏ )© ملي) وثبت الخليط عند درجة ‎jf ya‏ 2710-5 لمدة ؟ ساعات وسمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أطفئ التفاعل بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبعة ‎٠٠١( ammonium chloride solution‏ ملي) وفصلت الطبقات واستخلصت الطبقة المائية بأسيتات ‎٠٠١( ethyl acetate Ji)‏ ملي). غسلت الخلاصات المتحدة بواسطة ماء ملحي: ماء ‎١ :١‏ (750 ملي) وجففت على (048250 رشح المحلول وركزء خففت بالطولوين ‎٠٠١( toluene Yo‏ ملي) وركز؛ كرر التخفيف والتركيز مرتين ليعطي إثيل ‎-١-‏ (7- برومو إثيل)
م١‏ سيكلو بنتان كربوكسيلات ‎0٠ ©) ethyl 1-(2-bromoethyl)cyclopentane carboxylate‏ جم). قلب محلول من البروميد ‎bromide‏ السابق ‎0Y,0)‏ جم ‎١,7١١‏ مول) وصوديوم أزيد ‎sodium‏ ‎١.871 aa 0) azide‏ مول) في ‎Yoo) DMF‏ ملي) عند ١٠*'م‏ لمدة © ساعات تحت غلاف من النيتروجين ‎nitrogen‏ ورشح. ركز الرشيح ليعطي إثيل ‎-١-‏ (7- برومو إثيل) سيكلو بنتان © كربوكسيلات ‎ethyl 1-(2-bromoethyl)cyclopentane carboxylate‏ خام ‎a‏ زيث بني. تم إتحاد هذه المادة مع الناتج من الدورة السابقة )17,0 جم كلي) ونقي بكروماتوجرافي فوق ‎YOO‏ جم من جيل السليكا ‎gel‏ 911168» مع الإظهار بواسطة أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ 70 ‎٠١‏ في هكسان ‎hexane‏ لبعطي 5,7 جم من الناتج في شكل زيت بني فاتح. أذيب الزيت من السابق (, 00 جم؛ 7748 مول) في ‎VO) THF‏ ملي) وميثانول ‎(Le 775( methanol‏ وأضيف محلول من ليثيوم هيدروكسيد هيدرات ‎Vo) 11011 hydrate‏ جم ‎YoY‏ + مول) في ماء ‎Tor)‏ ملي). قلب المحلول المتكون عند ‎Lf‏ طوال الليل وركز. أذيب الراسب في ؟ لتر من الماء يحتوي على £0 ملي من هيدروكسيد صوديوم ‎IN‏ وغسل ._بالهكسان ‎١(‏ لتر). حمضت الطبقة المائية بواسطى حمض هيدروكلوريك ‎TYO) IN‏ ملي) واستخلصت بالإثير ‎١ XY) ether‏ لتر). جففت الخلاصات المتحدة (1182504) وركزت لتعطي ‎-Y) -١‏ أزيدو إثيل) سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك ‎1-(2-azidoethyl)cyclopentane‏ ‎(aa 77,5 ( carboxylic acid‏ في شكل سائل عنبري اللون. المثال 20 تكوين ؛ - (كلورو مثيل) ‎N=‏ مثيل بنزاميد ‎4-(chloromethyl)-N-methylbenzamide Yo‏ أضيف إلى محلول من 4؛- كلورو مثيل حمض بنزويك ‎4-chloromethyl benzoic‏ ‎VY, 0) acid‏ جم؛ ‎٠٠١‏ ملي مول) في طولوين ‎aia) toluene‏ فوق غرابيل جزيئية ‎(4A‏ ‏ثيونيل كلوريد ‎١١ ( thionyl chloride‏ ملي؛ ‎Vor‏ ملي مول). سخن الخليط ‎Av‏ وقلب طوال ‎J)‏ وبعد ذلك ؟ ساعات عند ‎v0‏ )7 برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وانتزع الزائد
من ثيونيل كلوريد ‎thionyl chloride‏ وطولوين ‎toluene‏ تحت ضغط شفط عالي لمدة £0 دقيقة كلوريد الحمض الخام ‎.crude acid chloride‏ أضيف إلى كلوريد الحمض الخام في ثاني كلورو ميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملي؛ جفف فوق غرابيل جزيئية ‎(4A‏ مثيل أمين هيدروكلوريد (5, جم؛ ‎٠١١‏ ملي مول) عند ‎PRN PSN IPA 5‏ أضيف إلى الخليط ثاني أيزوبروبيل أمين ‎Yo) diisopropylamine‏ ملي؛ ‎7,١‏ ملي مول) بالتنقيط على مدى ‎V0‏ دقيقة مع المحافظة على درجة حرارة خليط التفاعل تحت ‎°F‏ بعد الإضافة سمح للمعلق أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. بعد ذلك خفف خليط التفاعل بالماء ‎VY0)‏ ملي) وفصلت الطبقات؛ استخلصت الطبقة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎XY)‏ 0 ملي) وغسلت الخلاصات المتحدة على التوالي بالماء ‎(eVox) 0٠‏ ومحلول ‎sla‏ ملحي )104 ملي). بعد التجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لامائية؛ ركز المحلول إلى ‎5٠‏ ملي جمعت المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسلت بثاني كلورو ميثان وهكسان للحصول على 4- (كلورو مثيل)-17 مثيل بنزاميد ‎)١7,07(‏ في شكل مادة صلبة بيضاء. تم الحصول على مادة الحصاد الثاني (3.05 جم) من السائل الأم بالتركيز والتخفيف بالهكسان ليعطي 15,07 جم كلي ‎JAY‏ درجة إنصهار ‎٠171-١ \o‏ م المثال 7: تكوين — ‎-١(‏ مثيل تيترازول -*- يل) بنزيل كلوريد ‎4-(1-methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride‏ أضيف إلى معلق ؛- (كلورو مثيل) ‎N=‏ مثيل بنزاميد ‎VY)‏ جم؛ 15,7 ملي مول) في طولوين (جففت فوق غرابيل جزيئية ‎(4A‏ ثيونيل كلوريد ‎V,10)‏ ملي ‎TAY‏ ملي مول) سخن ‎٠‏ _الخليط إلى الفوران (- ٠4"م)‏ وقلب المحلول الأصفر المتكون عند الفوران طوال الليل. برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وانتزع الزائد من ثيونيل كلوريد وطولوين تحت ضغط شفط جمع الراسب الزيتي المتكون بالطولوين )© ملي)؛ ثم جفف تحت ضغط شفط ‎Je‏ لمدة ‎V0‏ ساعة ليعطي أميدوليل كلوريد خام. أضيف إلى معلق من صوديوم أزيد )0,0 ‎YAO can‏ ملي مول) في أسيتونيتريل ‎TY)‏ ‎YO‏ ملي) كلورو ثالث مثيل سيلان (*, ‎(la ٠‏ 87,9 ملي مول) وقلب الخليط لمدة 1,0 ساعة عند
-/ ا درجة حرارة الغرفة. بعد التبريد إلى صفرام؛ أضيف محلول من أميدوليل كلوريد خام المحضر ‎Gla‏ في أسيتونيتريل ‎Yo)‏ ملي). قلب هذا الخليط لمدة 1,0 ساعة عند صفرأم ثم سمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎VA‏ ساعة. أشار تحليل ‎TLC‏ إلى وجود آثار من الأميد الأولي. ثم خفف خليط التفاعل بالماء ‎Vo)‏ ملي) وأسيتات إثيل ‎Vo)‏ ملي) وصب في خليط © من كلوريد أمونيوم مشبع ‎Vr)‏ ملي) وأسيتات إثيل ‎Ve)‏ ملي) فصلت الطبقتين واستخلصت الطبقة المائية بأسيتات الإثيل ‎XY)‏ 00 ملي). غسلت الخلاصات المتحدة على التوالي بواسطة الماء (90 ملي) ومحلول ماء ملحي ‎(ed)‏ . بعد التجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfat‏ لامائية؛ ركز المحلول إلى 56 ملي ليعطي راسب أبيض. جمعت المادة الصلبة بالغسيل بالترشيح بواسطة هكسان. ‎٠‏ كانت محاولات ‎AEE)‏ بالتبلور في مذيبات مختلفة غير ناجحة. كذلك نقي بكروماتوجرافي ‎HPLC‏ التحفيزي باستخدام أسيتات إثيل وهكسان في نسبة ‎:١‏ ¥ كمظهر ليعطي ‎-١( =f‏ مثيل تيترازول -©- يل) كلوريد بنزيل ‎aa ١١,7©(‏ 787) في شكل مادة صلبة بيضاء. درجة الإنصهار 460- ‎SPAY‏ ‏المثال /ا: تكوين ‎-١‏ [[؛- ‎-١(‏ مثيل تيترازول -*- يل)- فنيل] مثيل] سيكلوبيوتان حمض ‎٠٠‏ كربوكسيليك ‎1-[[4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl)methyl] cyclobutane carboxylic acid.‏ برد محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎«LV, 0) diisopropylamine‏ 0,¥ ملي مول) في ‎THF‏ )© ملي) إلى -١٠”م‏ وأضيف بالتنقيط محلول من 17- بيوتيل ليثيوم ‎n-butyl‏ ‎lithium‏ (7,9 ملي؛ 76 ملي مول) في هكسانات ‎hexanes‏ مع المحافظة على درجة الحرارة ‎Ye‏ تحت صفرام. بعد الإضافة قلب المحلول لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند صفرام. برد المحلول إلى ‎Ve‏ ‏وأضيف بالتنقيط محلول من ‎(fie‏ سيكلو بيوتان كربوكسيلات ‎methyl cyclobutane‏ ‎pa +,0V) carboxylate‏ © ملي مول) في ‎Y) THF‏ ملي) مع المحافطة على درجة الحرارة الداخلية بين -<١٠”م‏ إلى -٠7م.‏ بعد الإضافة قلب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند = 2°00 إلى 2710 ثم أضيف بالتنقيط محلول من ؛- ‎-١(‏ مثيل تيترازول —0— يل)- كلوريد بنزيل -1)-4 ‎methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride Yo‏ (0,54 جم 0,€ ملي مول) في ‎THF‏ )© ملي) ‎lig‏
“A= ‏ثم سمح له أن يسخن إلى درجة حرارة‎ م7٠‎ U2 ‏ساعة عند‎ ١ ‏خليط التفاعل لمدة‎ ‏مثيل تيترازول‎ -١( ‏إلى غياب ؛-‎ TLC ‏الغرفة وقلب طوال الليل» عند هذه النقطة أشار تحليل‎ - 4 ‏(ملحوظة: الناتج و‎ 4-(1-methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride ‏يل) كلوريد بنزيل‎ -©- 4-(1-methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride ‏مثيل تيترازول -#- يل) كلوريد بتزيل‎ -١( ‏مع هذا فإنهما يمكن أن يميزا بالرش بواسطة 014/8). صب الخليط في خليط‎ Re ‏لهما نفس قيمة‎ © ‏ملي). ويكون المستحلب ويرشح من‎ Vo) ethyl acetate ‏ملي) وأسيتات إثيل‎ Ve) ‏المسار إلى‎ ethyl ‏خلال سيليت 16©. وفصلت الطبقتين المتكونتين واستخلصت الطبقة المائية بأسيتات إثيل‎ ‏ملي). غسلت الخلاصات المتحدة بالماء الملحي المشبع» وجففت فوق كبرتات‎ ©+ XY) acetate ‏ماغنسيوم لأمائية. بعد الترشيح ركز المحلول تحت ضغط شفط ونقي الراسب بكروماتوجرافي‎ ‏[[؛-‎ -١ ‏ليعطي مثيل‎ ¥ :١ ‏مع الإظهار بواسطة أسيتات إثيل: هكسان‎ silica gel ‏جيل السليكا‎ Ve ‏مثيل تيترازول -*- يل)- فنيل] مثيل] سيكلوبيوتان كربوكسيلات‎ -١( methyl 1-[[4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutane carboxylate ‏جمء 777) في شكل شراب.‎ .47(
HR MS: obs. mass, 301.1668. Calcd mass, 301.1664 ‏تم تحضير مشتقات سيكلوبنتان‎ V ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎ ١4-8 ‏المثال‎ NO ‏المبينة أسفله.‎ cyclopentane carboxylate ‏كربوكسيلات‎ ‎oa ‎Io a ‏اا‎ ‎Calcd ‎CHy ‎oY, oY,
‏ا ا كيم‎ oF Pe "١ ‏ايزا‎ CHa
Te | ‏لاس‎ | ve ‎:٠١ Judd‏ تكوين ‎-١‏ [[؛- ‎-١(‏ مثيل تيترازول -*- يل)- فنيل] مثيل] سيكلوبيوتان حمض ‏كربوكسيليك ‎1-[[4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl)methyl] cyclobutane carboxylic acid.‏ أضيف إلى محلول من مثيل ‎-١‏ [1؛- ‎-١(‏ مثيل تيترازول =0— يل)- فنيل] مثيل] © سيكلوبيوتان كربوكسيلات ‎methyl 1-[[4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyljmethyl]cyclobutane. carboxylate ‎VY)‏ جم؛ 1100 ملي مول) في خليط من ‎V) THF‏ ملي) وميثانول )¥ ملي) هيدروكسي ‏صوديوم ‎V) IN‏ ملي). سخن الخليط إلى ‎Poo‏ وقلب لمدة ؛ ساعات عند هذه النقطة أشار ‏تحليل ‎TLC‏ غياب المادة الأولية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ إنتزع المذيب تحت ‎NV‏ ضغط شفط وخفف الراسب بالماء واستخلص بأسيتات إثيل لإزالة أي شوائب متعادلة. ثم تم ‏معادلة الطبقة المائية بواسطة حمض هيدروكلوريك 1101 ‎IN‏ واستخلص الناتج بأسيتات إثيل ‎٠٠ x Y) ethyl acetate‏ ملي). غسلت الخلاصات المتحدة بواسطة ماء ملحي مشبع وجففت ‏فوق كبريتات صوديوم ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح ركز المحلول تحت ضغط شفط ونقي ‏الراسب تحت ضغط شفط عالي ليعطي ‎-١‏ [[؛- ‎-١(‏ مثيل تيترازول -*- يل)- فنيل] مثيل] ‎ V0‏ ميكلوبيوتان حمض كربوكسيليك
دولا ‎1-[[4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl)methyl]cyclobutane carboxylic acid.‏ ‎YA ١(‏ مجم ‎(Zev‏ في شكل شراب أصفر فاتح. الأمثلة ‎YY -١١‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎١١‏ تم تحضير أحماض سيكلوبنتان كربوكسيليك الآتية من إسترات مثيل المقابلة: ‎al‏ ‏هه ‏المثال الإنتاجية / ‎Alig‏ ملحوظة كتلة محسوبة ‎HR MS HR MS obs‏ ‎Caled‏ ‎Soren 5‏ 4 764 75,10 ‎CH,‏ ‏لا و ‎*YY‏ لافلا رط ‎١‏ 7 إن ‎YY, VY 749 YA‏ نا ا ‎YY‏ ‎ne Yona‏ ‎1١7 15,1771 5 ie Saud 14‏ ‎CH,‏ ‎A 0 De Y.‏ رايأ ‎A‏ 04 لاحك ‎Ne JY CHa‏ ‎Vou Shy ١‏ ارتم ‎YATE‏ ‎croc:‏ ‎croc.‏ ‏الإنتاجية في خطوتين ‎Gada‏ للطرق الموصوفة في الأمثلة ‎Nog ١١‏
—Vy— ‏ميثوكسي فنيل) مثيل] سيكلو هكسان حمض كربوكسيليك‎ —€)] -١ ‏المثال 6: تكوين‎ 1-[(4-methoxyphenyl)methyljcyclohexane carboxylic acid ‏بداية من ؛- ميثوكسي بنزيل كلوريد؛‎ ١١ ‏و‎ ١ ‏باستخدام الطرق الموصوفة في الأمثلة‎ ‏[(؟- ميثوكسي فنيل) مثيل] سيكلو هكسان حمض كربوكسيليك‎ -١ 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexane carboxylic acid ° .777 ‏تم تحضيره في إنتاجية كلية‎
HRMS: obs. mass, 248.1426. Calcd. ‏مثيل -*- تيترازول) [~ مثيل] سيكلو هكسان‎ -١( -*[ -١ ‏المثال 75: تكوين‎ ‏حمض كربوكسيليك‎ 1-[3-(1-methyl-5-tetrazolyl)phenyl)methyl]cyclohexane carboxylic acid ٠١ —o= ‏مثيل‎ -١( ‏[؟-‎ -١ ‏بداية من‎ ١١ ‏و‎ VARY) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في‎ ‏تيترازول) فنيل]- مثيل] سيكلو هكسان حمض كربوكسيليك‎ ‏عه عط ماعن [1جطاعدو(ا تدعام( 1 رامعة:1-5-10بط1--1)-3]-1‎ carboxylic acid ./77 AK ‏في إنتاجية‎
HRMS: obs. mass, 301.1667. Calcd. mass, 301.1664 (M+H). Yo
CN ‏فنيل سيكلو بنتيل) كربونيل] -؛- أمينو -.1- فنيل‎ -١([ Nid ‏المثال 176: تكوين‎ ‏مثيل‎ ‎N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-amino-L-phenylalanine methyl ester ‏أضيف إلى محلول من إستر ؛- نيتروفنيل ألانين هيدروكلوريد مثيل‎ 4-nitrophenylalanine hydrochloride methyl ester ١ 1- ‏فيل سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك‎ -١ ‏جم؛ 10 ملي مول) و‎ :4(
DMF ‏ملي من‎ ٠١ ‏ملي مول) في‎ VO cpa 7.0 4( phenylcyclopentane carboxylic acid diisopropylethyl ‏ملي مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ VA ‏جم‎ VA) 717 ‏أضيف‎ ‎Aad gy ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك خفف التفاعل‎ "١ oe ‏(؛,‎ amine 170,5 HCl ‏وغسل بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ethyl acetate ‏ملي من أسيتات الإثيل‎ Yoo YO
لا : (٠؟‏ ملي)؛ بيكربونات صوديوم :1401100 مشبعة ‎XV)‏ £2 ملي) ومائ ملحي مشبع ‎XY)‏ 7 40 ملي) بعد إذابة المذيب نقي الراسب فوق عمود سليكاجيل ‎silica gel‏ مع الإظهار بواسطة أسيتات إثيل: هكسان ‎:١(‏ *) ليعطي ‎-١([ Ninf‏ فنيل سيكلوبنتيل) كربونيل] -؛- نيترو -1- فنيل ألانين مثيل ‎N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanine methyl ester o‏ )£0 جم 7975,7). تم فوران معلق من ‎-١([ Nid‏ فنيل سيكلو بنتيل) كربونيل] = نيترو ‎Le‏ فنيل ألانين مثيل ‎N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl] -4-nitro-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎AAA aa Fo) ٠‏ ملي مول) وكلوريد أستاتوز ‎٠١( stannous chloride‏ جم؛ £8 ملي مول) في ‎٠‏ ملي من إيثانول ‎ethanol‏ لمدة ‎٠‏ © دقيقة تحت الأرجون 0 بعد ذلك إنتزع الإيثانول تحث ضغط منخفض وعولج الراسب بواسطة ‎٠‏ ملي من بيكربونات صوديوم ‎NaHCO;‏ ‏مشبعة يليها كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ لضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ فوق ‎A‏ ‏إستخلصت الطبقة البيضاء بأسيتات الإثيل )¥ 7 ‎Yoo‏ ملي). غسلت الخلاصات المتحدة بالماء ‎٠٠١( oO‏ ملي) ‎slag‏ ملحي ‎٠٠١(‏ ملي) وجففت (24850). أعطى إنتزاع المذيب إستر ؛- أمينو ‎-١( N‏ فنيل سيكلو بنتيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين. ‎4-amino-N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ المثال ‎YY‏ 1 تكوين ملح ‎-١([ —N‏ فنيل سيكلو بنتيل) كربونيل] -؛ - [(4- كوينولين كربونيل) أمينو] -.1- فنيل ألانين صوديوم. ‎N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino]-L- \K‏ ‎phenylalanine sodium salt‏ أضيف إلى محلول من إستر 4؛- أمينو ‎-١([ N=‏ فنيل سيكلو بنتيل) كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-amino-N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎YO‏ (8 مجم ‎١7‏ ملي مول) و 4- كينولين حمض كربوكسيليك
الا ‎4-quinolinecarboxylic acid‏ ‎£Y,Y)‏ مجم؛ ‎١79‏ ملي مول) في ‎١‏ ملي من ‎DMF‏ أضيف ‎cane 30) HBTU‏ 1,70 ملي مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎«ils Sa 10) diisopropylethylamine‏ 0+ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك قلب الخليط عند درجة الحرارة هذه طوال الليل. بعد ذلك © خفف التفاعل بواسطة ‎V0‏ ملي من أسيتات الإثيل وغسل بالماء )¥ ملي)؛ بيكربونات صوديوم ‎NaHCO;‏ مشبعة ‎XY)‏ ¥ ملي) ‎slay‏ ملحي مشبع ‎XY)‏ 7 ملي). ‎cain‏ المحلول ‎(MgS04)‏ ‏وركز. حلل الراسب بواسطة 0,+ ملي من هيدروكسيد صوديوم ‎IN NaOH‏ في * ملي إيثانول ‎ethanol‏ عند ”م طوال الليل. نقي الناتج الخام بإمراره خلال عمود مفتوح 0-18 مع الإظهار بالماء ‎(gle Yoo)‏ ميثانول ‎methanol‏ 770 في ماء ‎«(gle ٠٠00(‏ ميثانول ‎methanol‏ 10 ‎Vo‏ في ماء ‎700١(‏ ملي) وميثانول نقي ‎Yor)‏ ملي). ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج وشطفت ض لتعطي ملح 15- ‎-١([‏ فنيل سيكلو بنتيل) كربونيل] -4- [(؟- كوينولين كربونيل) ‎[asd‏ -1- فنيل ألانين صوديوم. ‎N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-4- [(4-quinolinylcarbonyl)amino]-L-‏ ‎phenylalanine sodium salt‏ ‎HR-FABMS: obs. mass, 530.2056. Calcd. mass, 530.2058 (ZVe «aaa V4,0) 5‏
‎١ -YA andy‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال 77 تم تحضير القرائن
‏الآتية بداية من الناتج من المثال ‎YT‏ وأحماض بنزويك أو كربوكسيليك مخلط أروماتي مناسبة.
‎A- ‎?- ‎mE ‏ا‎ ‏وجد‎ HR MS Calcd {oV,Y\Yo ‏ا اراق‎ : YA
ولا 0
مثال 7*: تكوين إستر ؛- نيترو ‎-١[[ N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل
ألانين مثيل ‎4-nitro-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl‏ ‎ester‏
° عولج محلول من إستر ‎-١‏ بنزيل سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎1-benzylcyclopentane carboxylic acid‏ ‎YO)‏ 1,1 جم؛ 17 ملي مول)؛ ؛- ‎Le i‏ فيل الانين ميل ‎i VY pa 1 AV) 4-nitro-L-phenylalanine methyl ester‏ ملي مول) في ‎١‏ ملي من ‎DMF‏ بواسطة ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين )70+ ملي؛ ¥ ملي مول). قلب الخليط طووال ‎dll Ye‏ ركز مخفف بأسيتات الإثيل ‎Ju cethyl acetate‏ بالماء. حمض هيدروكلوريك ‎HCI‏ ‎(IN‏ ماء؛ بيكربونات صوديوم ‎NaHCO;‏ مشبعة؛ جفف ‎٠ (MgSOy4)‏ نقي الراسب الذي تم الحصول عليه بعد التبخير بالكروماتوجرافي فوق 30 جم من جيل المليكا ‎silica gel‏ مع الإظهار بواسطة أسيتات إثيل ‎٠ 7100 ethyl acetate‏ هكسان ‎hexane‏ ليعطي ‎-١[[ N ji‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل.
4-nitro-N-[[ 1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester Yo ‏(فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -.1- فنيل‎ -١[[ -18- ‏المثال 7©: تكوين إستر ؛- أمينو‎
‎cui‏ مثيل
ولا ‎4-amino-N-{[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl‏ ‎ester‏ ‏هدرج محلول من إستر نيترو ‎-١[[ N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] ‎Le‏ فنيل ألانين مثيل ‎4-nitro-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyi] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester °‏ )149 مجمء ‎E00‏ ملي مول) في ‎٠١‏ ملي من إيثانول عند ضغط جوي فوق ‎£Y‏ مجم من بالاديوم ‎ZY + PA(C)‏ لمدة ؟ ساعات. رشح خليط التفاعل خلال وسادة من السيليت ‎celite‏ ‏وبخر حتى الجفاف ليعطي إستر 4؛- أمينو ‎-١[[ N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-amino-N-[[1 -(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ٠١‏ ‎ester‏ ‎٠ )‏ مجمء 7959) في شكل مادة صلبة بيضاء مناسبة للإستخدام في الخطوة القادمة. مثال 4©: تكوين ‎-١[[ N-‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -4- [(؟- كينولينيل كربونيل) أمينو) -.1- فنيل ألانين ‎N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino)- Yo‏ ‎L-phenylalanine‏ ‏عولج محلول من إستر ؛- أمينو ‎-١[[ N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] ‎Le‏ ‏فنيل ألانين مثيل ‎4-amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl] -L-phenylalanine methyl‏ ‎ester ١‏ (*,9 مجم ‎VA‏ 0+ ملي مول)؛ كينولين -4- حمض كربوكسيليك ‎quinoline-4-carboxylic acid‏ (لا ‎١‏ مجم؛ ‎١٠0‏ ملي مول) و ‎١5٠0 cana YA) HBTU‏ ملي مول) في ‎١‏ ملي من ‎DMF‏ بواسطة ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ )+ ¥ ميكرولتر» ‎١.17‏ ملي مول) قلب الخليط طوال الليل وخفف بواسطة ‎V0‏ ملي من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate YO‏ و ‎٠١‏ ملي من الإثير ‎due gether‏ بأجزاء من الماء ‎٠١ XY)‏ ملي)
١71 ‏مجم‎ EA ‏أعطى التركيز‎ .)248507( his ‏ملي)‎ ٠١( ‏مشبعة‎ NaHCO; ‏وبيكربونات صوديوم‎ ‏ملي‎ ١.4 dN (le 010) ‏أذيبت في ؟ ملي من ميثانول. أضيف محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ‏ملي من حمض أسيتيك‎ ١1 ‏مول) وقلب الخليط لمدة ساعتين. أطفئ الزائد من القاعدة بإضافة‎ ‏فوق‎ RP-HPLC ‏ميكرون ونقي الرشيح بكروماتوجرافي‎ ١ ‏رشح المحلول خلال مرشح نيلون‎ :acetonitrile ‏سم بإستخدام تركيز متدرج أسيتو نيتريل‎ Yo 7 ‏مقاس ؛‎ Rainin 0-18 ‏عمود‎ © ‏بمعدل‎ 7 ٠,١ trifluoroacetic acid ‏ماء 10 95 يحتوي على حمض ثالث فلورو أسيتيك‎ ‏دقيقة. القمة التي يتم إظهارها عند أسيتو نيتريل‎ Yo ‏سريان £3 ملي/ دقيقة على مدى‎ ‏(فنيل مثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -4- [(؛-‎ -١[[ -N ‏هي حمض‎ 71754,5 acetonitrile ‏كينولينيل كربونيل) أمينو) -1- فنيل ألانين‎ acid N-[[1-(phenylmethyl) cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino) ٠ -L-phenylalanine ‏مجم).‎ V0)
HR-FAB-MS: obs. mass 522.2393. Calcd. mass 522.2393 (M+H). -١[[ -N ‏هي إستر‎ LAY acetonitrile ‏كانت القمة التي تم إظهارها عند أسيتونيتريل‎ ‏مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -؛- [(©- كينولينيل كربونيل) أمينو) -1- فنيل ألانين مثيل‎ di) ٠
N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl] carbonyl]-4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino]-L- phenylalanine methyl ester ‏مجم) أعيد تنشيطه.‎ 10)
HR-FAB-MS: obs. mass 536.2556. Calcd. mass 536.2549 (M+H). ‏(فنيل مثيل) سيكلو‎ -١[[ N= ‏_المثال ه©»: تكوين ؛- [[("- نيترو فنيل) كربونيل] أمينو‎ ٠ ‏بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ 4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl] carbonyl]-Lphenylalanine ‏(فنيل مثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -١[[ N= ‏تم تفاعل إستر £— أمينو‎
Jie Yo
الالال ‎4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl‏ ‎ester‏ ‎TY,Y)‏ مجم؛ء ‎١007‏ ملي ‎(Use‏ وحمض ‎—Y‏ نيتروبنزويك ‎Y'A) 2-nitrobenzoic acid‏ مجم ‎٠‏ ملي مول) كما وصف في المثال 34 ليعطي 77,7 مجم من 4- [[("- نيترو فنيل) © كربونيل] أمينو ‎-١[[ N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl] carbonyl]-‏ ‎Lphenylalanine‏ ‎HR-FAB-MS: obs. mass 516.2113. Calcd. mass 516.2134 (M+H).‏ المثال 7*: تكوين ؛- ]])— مثيل -*- نيترو فنيل) كربونيل] - ‎-١[[ —N- [sisal‏ (فنيل ‎٠‏ ._مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] ‎Le‏ فنيل ألانين. ‎4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyljamino]-N-[[1-(phenylmethyl)‏ ‎cyclopentyl] carbonyl]-Lphenylalanine‏ تم تفاعل إستر ؛- أمينو ‎-١[[ -N-‏ (فنيل مثيل) سيكلو 0[ كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl‏ ‎ester yo‏ ‎Yo, 0)‏ مجم» 6,047 ملي مول) و ‎=Y‏ مثيل -*- حمض نيتروبنزويك ‎2-methyl-5-‏ ‎٠١ nitrobenzoic acid‏ مجم؛ ‎١١١‏ ملي مول) كما وصف في المثال ‎YE‏ ليعطي 4- [[(7- مثيل -*- نيترو فنيل) كربونيل] - أمينو] ‎N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين. ‎4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonylJamino]-N-[[1-(phenylmethyl) cyclopentyl] Yo‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine‏ ‎YE)‏ مجم 779( ‎HR-FAB-MS: obs. mass 530.2298. Calcd. mass 530.2291 (M+H).‏ المثال 7*: تكوين ؛- ‎=F XI]‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] - أمينو] ‎N=‏ [[(فئيل مثيل) ‎YO‏ سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين
م7١‏ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine‏ ‏أذيب إستر 4- أمينو ‎-١[[ N=‏ (فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ©‏ ‎ester‏ ‎TY)‏ مجم؛ 0176 ملي مول) وأضيف ؟» = ثاني كلورو بنزيل كلوريد 2,6 ‎١.77 cara ٠ ( dichlorobenzoyl chloride‏ ملي مول) في © ملي من ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ 7 1— ليوتيدين ‎2,6-lutidine‏ )04 ميكرو لترء؛ ‎١.47‏ ملي مول). بعد ؛ ‎Vo‏ ساعات خفف الخليط بالإثير ‎ether‏ وثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وغسل بحمض هيدروكلوريك ‎ele IN HCI‏ وبيكربونات صوديوم ‎NaHCO;‏ مشبعة وجفف (1/1850). أذيب الناتج الخام في ملي ميثانول وعولج بواسطة هيدروكسيد صوديوم ‎AN NaOH‏ )1+ ملي). بعد ساعتين أطفئ الزائد من القاعدة في ‎١,١‏ ملي من حمض أسيتيك ‎«acetic acid‏ رشح المحلول خلال مرشح نيلون ‎٠.7‏ ميكرون ونقي الرشيح بكروماتوجرافي ‎RP-HPLC‏ فوق عمود -مقاس 4 ‎Vo Xx‏ سم بإستخدام تركيز متدرج أسيتونيتريل: ماء 10 796 يحتوي على ‎LoVe‏ ‏حمض ثالث فلورو ‎trifluoroacetic acid Sind‏ بمعدل سريان £9 ملي/ دقيقة على مدى ‎٠١‏ ‏دقيقة. ركزت القمة التي أظهرت عند أسيتونيتريل ‎TAY‏ وشطفت لتعطي 4- [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] - أمينو] -75- [[(فنيل مثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine Yo‏ )£7 مجم)؛ ‎LR(+)LSIMS : m/z 539 M+H) (2 Cl)‏ المثال ‎A‏ ¥ تكوين إستر 77 ‎-١[[‏ ])— ميثوكسي فنيل) مثيل] - سيكلو بنتيل] كربونيل] - ؛- نيترو -1- فنيل ألانين مثيل.
—V4-—
N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl] carbonyl]-4-nitro-L- phenylalanine methyl ester. 1- ‏ميثوكسي) بنزيل سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك‎ —£) -١ ind ‏عولج محلول من‎ ‏؛-‎ (Js ‏ملي‎ AT ‏جم؛‎ ٠ ) (4-methoxy)benzylcyclopentane carboxylic acid
AL: ) 4-nitro-L-phenylalanine methyl ester ‏-آ- فنيل ألانين مثيل‎ gi © ‏ملي (؟‎ +,0Y ‏بواسطة‎ DMF ‏ملي مول) في 7 ملي من‎ ١454 ‏ملي؛‎ ١77( HBTU ‏و‎ (Js ‏قلب الخليط طوال الليلء‎ .diisopropylethylamine ‏ملي مول) من ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ cele «IN HCI ‏غسل بالماء؛ حمض هيدروكلوريك‎ cethyl acetate ‏ركز خفف بأسيتات إثيل‎ ‏نقي الراسب الذي تم الحصول عليه‎ ٠ )2118504( ‏وجفف‎ NaHCO; ‏بيكربونات صوديوم مشبعة‎ ‏مع الإظهار بأسيتات إثيل‎ silica gel ‏جم من جيل السليكا‎ Tr ‏بعد التبخير بكروماتوجرافي فوق‎ - ٠ ‏ميثوكسي فنيل) مثيل] - سيكلو بنتيل]‎ -4([ -١[[ 17 ‏الإطاه: هكسان ليعطي إستر‎ acetate ‏كربونيل] -4- نيترو -1- فنيل ألانين مثيل‎
N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl] -4-nitro-L-phenylalanine methyl ester ‏في شكل رغوة بيضاء.‎ (4A ‏مجمء‎ YOU) VO
HR-FAB-MS: Obs mass, 441.2027. Calcd mass, 441.2025 (M+H). ‏ميثوكسي فنيل)- مثيل] سيكلوبنتيل]‎ -©([( -١[[ -1- ‏المثال 4©: تكوين إستر ؛- أمينو‎ ‏فنيل ألانين مثيل‎ —L- ‏كربونيل]‎ ‎4-amino-N-[[1-[(4- methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl] carbonyl]-L- phenylalanine methyl ester ١ - ‏ميثوكسي فنيل) مثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]‎ -4([ VIN ‏هدرج محلول من إستر‎ ‏؛- نيترو -1- فنيل ألانين مثيل‎
N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl] -4-nitro-L-phenylalanine methyl ester
“Am £0 ‏عند ضغط جوي خلال‎ ethanol ‏ملي من إيثانول‎ ٠١ ‏في‎ (Use ‏ملي‎ +,0V0 cana YOY) celite ‏لمدة ¥ ساعات. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة من سيليت‎ 72٠ PA )0( ‏مجم من‎ ‏ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي]‎ -©([ -١[[ N= ‏وتبخيره إلى الجفاف ليعطي إستر ؟- أمينو‎ ‏كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل‎ 4-amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl) methyl]cyclopentyl] carbonyl]-L- © phenylalanine methyl ester ‏مجم؛ 720( كمادة صلبة بيضاء مناسبة للاستخدام في الخطوة التالية:‎ YY)
HR-FAB-MS: Obs mass, 410.2196. Calcd mass, 410.2200 (M+). -4([ -4- ‏ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل]‎ —€)] -١[[ -N ‏مثال 60: تكوين‎ ‏كوينولينيل كربونيل) أمينو] -1- فنيل ألانين.‎ ٠
N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4- quinolinylcarbonyl) amino]-L-phenylalanine ‏[(؟- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيمل‎ -١[[ ~N= ‏تم معالجة محلول من إستر 4- أمينو‎ ‏حلقي] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل‎ 4-amino-N-[[1- [(4-methoxyphenyl)methyl)cyclopentyl] carbonyl}-L- Yo phenylalanine methyl ester quinoline-4- ‏ملي مول)؛ حمض كوينولين -؛- كربوكسيليك‎ 0975 cama ٠ VY) ١ ‏ملي مول) في‎ 0.٠ ‏مجم‎ YA) ‏ملي مول) و[11311‎ ١5٠0 ‏مجمء‎ ١ ‏(لا‎ carboxylic acid ‏ميك رواترء‎ Y'+) diisopropylethylamine ‏بواسطة ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ DMF ‏ملي من‎ dl ‏ملي من خلات‎ ١١ ‏ملي مول). وتم تقليب الخليط طوال الليل وتم تخفيفه بواسطة‎ + NYY ‏ملي)؛ بيكربونات‎ ٠١ XY) ‏وغسله بواسطة ماء‎ ether ‏ملي من إثير‎ ٠١و‎ ethyl acetate ‏مجم‎ £Y ‏وأعطى التركيز‎ (MgSO4) ‏ملي) وتم تجفيفه‎ ٠١ XV) ‏مشبع‎ NaHCO; ‏صوديوم‎ ‎Sodium ‏وتم إضافة هيدروكسيد صوديوم‎ .methanol ‏ملي من ميثانول‎ ١ ‏والذي تم إذابته في‎ ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. وأطفئ الزائد‎ ١4 AN ‏ملي‎ +) +) hydroxide ‏ملي)؛ وتم ترشيح المحلول خلال مرشح‎ +5) acetic acid ‏-_من القاعدة بإضافة حمض خليك‎ YO
‎“AY —‏ نيلون ‎nylon‏ ¥,+ ميكرو وتم 488 المرشح بواسطة ‎RP-HPLC‏ على عمود ‎Rainin C-18‏ ¢ ‎Ye X‏ سم باستخدام تدريج من © إلى 790 أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ماء محتوي على 65 حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid/‏ عند تدفق £9 ملي / دقيقة خلال ‎Yo‏ ‏دقيقة. وتم تركيز قمة الفصل عند 77/4 أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتجفيده ليعطي ‎-١[[ -N‏ © [(؛- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -- ])— كوينولينيل كربونيل) أمينو] - آ- فنيل ألانين ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl] carbonyl]-4-[(4-‏ ‎quinolinylcarbonyl) amino]-L-phenylalanine‏ ‎«(pas YY,A)‏ 112-7813-115: كتلة ملحوظة 07 . كتلة محسوبة ‎M + ) 00Y,Y£3A‏ ‎(HO ٠‏ وتم استخلاص ‎Add‏ الفصل عند 87,76 7 أسيتو نيتريل ‎<acetonitrile‏ استر ‎-١[[ -N‏ [(؛- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -4- [(©- كوينولينيل كربونيل) أميفو] ‎Lm‏ ‏فنيل ألانين مثيل ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl) methyl]cyclopentyl] carbonyl]-4-[(4-‏ ‎quinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎٠‏ ( 7 مجم)ء ‎HR-FAB-MS: obs. mass 566.2675. Calcd. mass 566.2655 (M+H).‏ مثال ١؛:‏ تكوين ‎-١[[ -N‏ [(؟- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -؛- 1 - نيترو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-‏ ‎nitrophenyl)carbonyl]amino]-Lphenylalanine Ye‏ تم تفاعل إستر ؛- أمينو ‎-١[[ N=‏ [(4- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl)carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester‏
الام ‎YY,Y)‏ مجم؛ ‎١0979‏ ملي مول) وحمض ‎=F‏ نيترو - بنزويك ‎VV) 2-nitrobenzoic acid‏ مجم؛ ‎١٠0‏ ملي ‎(Uso‏ كما وصف في مثال ‎fo‏ ليعطي ‎YY‏ مجم من ]1- ‎-١[[‏ [(؛- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -؛- [(؟- نيترو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين؛ ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-‏ ‎nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine °‏ ‎HR-FAB-MS: obs. mass 546.2235. Calcd. mass 546.2240 (M+H).‏ مثال ‎Y‏ تكوين ‎-١[[ -N‏ [(؛- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -؛- [؟- مثيل -*- نيترو فنيل) كربونيل] أمينو] -.1- فنيل ألانين ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4- [[(2-methy]-5-‏ ‎nitrophenyl)carbonyl] amino]-L-phenylalanine \‏ تم تفاعل إستر 4- أمينو ‎-١[[ N=‏ [(4- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-Amino-N-[[ 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester‏ ‎٠‏ ( 4 مجم 07 ملي مول) وحمض *؟- مثيل —0— نيترو بنزويك ‎2-methyl-5-‏ ‎١ ¥) nitrobenzoic acid‏ مجم؛ 6097 ملي مول) كما ذكر في مثال ‎٠‏ ليعطي ‎ana YY‏ ) 14 1( من 27 ‎-١[[‏ [(؛- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] - كربونيل] -4- [[(1- مثيل ‎“om‏ ‏نيترو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين؛ ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl] carbonyl]-4-[[(2-methyl-5-‏ ‎nitrophenyl)carbonyl]amino]-Lphenylalanine Ye‏ ‎HR-FAB-MS: obs. mass 560.2413. Calcd. mass 560.2397 (M+H).‏ مثال 7؛: تكوين ¢— [[(1,1- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ [(؛- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] كربونيل] -.1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1- [(4-methoxyphenyl)‏ ‎methyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine Yo‏
انم تم إذابة إستر 4- أمينو ‎-١[[ “N=‏ [(©- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] كربونيل] -آ- فنيل ألانين مثيل ‎4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester‏ © ) 7 مجمء ‎١17‏ ملي مول) وكلوريد 7,7- ثاني كلورو بتنزويل ‎2,6-dichlorobenzoyl‏ ‎١.77 cana On ( chloride‏ ملي مول) في © ملي من ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‏وتم إضافة ,= ليوتيدين ‎٠ ) 2,6-lutidine‏ ميكرولترء ‎١,47‏ ملي مول). وبعد ؛ ساعات؛ تم تخفيف الخليط بإثبر ‎ether‏ وثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وغسله بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎HCI‏ 1؛ ‎cela‏ وبيكربونات صوديوم مشبع و«1101100 وتم تجفيفه بواسطة ‎.(MgS04) ٠‏ وتم إذابة الناتج الخام في ميثانول ‎methanol‏ (؛ ملي) ومعالجته بواسطة هيدروكسيد صوديوم 417148011 )+ ملي). وبعد ساعتين؛ تم تقليل القاعدة الزائدة بعمض خليك ‎١( acetic acid‏ ملي)؛ وتم ترشيح المحلول خلال مرشح نيلون ‎١:7‏ ميكرو وتتقية المرشح بواسطة ‎RP-HPLC‏ على عمود 0-18 ‎Rainin‏ ؛ 7 ‎١‏ سم باستخدام تدريج من © إلى 08 أسيتو نيتريل ‎sacetonitrile‏ ماء محتوي على 0,78 حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic 4 \o‏ عند تدفق £9 ملي / دقيقة خلال ‎Yo‏ دقيقة. وتم تركيز قمة الفصل عند 4 أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وتجفيده ليعطي 4- [[(71,7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -17- ‎-١[[‏ [(©- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] كربونيل] ‎JL‏ ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[1- [(4-methoxyphenyl)‏ ‎methyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎HR-FABMS: obs. mass 591.1445. Calcd. mass 591.1430 (M+Na). ١‏ مثال 4؛: تكوين إستر ؛- ‎=I]‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-1,١([ N=‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -.1- فنيل ألانين مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]-‏ ‎L-phenylalanine methyl ester‏
—A§— -1- ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]‎ -1,١([ N= ‏إلى محلول من إستر 4- (أمينو)‎ ‏فنيل ألانين مثيل‎ 4-(amino)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] -L-phenylalanine methyl ester ‏ملى) تم إضافة ثانى‎ Y +) dichloromethane ‏جم؛ 8:1 ملى مول) فى ثانى كلورو ميثان‎ YY) ‏بكلوريد‎ Le sie ‏ملى مول)‎ VV ole Y,Y) diisopropylethylamine ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎ © ‏جم؛ 4,0 ملى مول) عند‎ 1,34) 2,6-dichlorobenzoyl chloride ‏ثانى كلورو بنزويل‎ - 7 ‏ساعة عند هذا الزمن تكون راسب أبيض. وتم‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط لمدة‎ ‏ملى من الماء.‎ ٠و‎ dichloromethane ‏ملى من ثانى كلورو ميثان‎ ٠١0 ‏تخفيف الخليط بواسطة‎ ‏ملى) من ثانى كلورو‎ 00 XY) ‏ملى‎ ٠٠١ ‏وتم فصل الطبقات واستخلاص الطبقة المائية بواسطة‎ ‏وتم غسل المستخلصات العضوية المتحدة بماء ملح وتجفيفه خلال‎ dichloromethane ‏ميثان‎ ٠١ ‏وأعطي الترشيح والتركيز‎ anhydrous magnesium sulfate ‏كبريتات ماغنسيوم لأمائية‎
YN [sd ‏للمذيب 5,07 (كمية) من استر ؛- [[(7,7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino}-N-[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]-L- phenylalanine methyl ester Yo 2210) - VEA ‏كمادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار‎ ‏مثال 45؛: تكوين ملح ؛ - [[(1,>- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -.1- فنيل ألانين إستر‎ ‏مثيل هيدروكلوريد‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino] -L-phenylalanine | methyl hydrochloride salt \E ‏ثاني‎ -1,1([ N= ‏تم معالجة استر ؛- [[(7,>- ثاني 5058 فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏مثيل إيثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل‎ 4- [[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl] amino] -N- [(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]-L- phenylalanine methyl ester
—Ao— ‏في دايوكسان‎ 4N hydrochloric acid ‏جم؛ ؛ ملي مول) بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ,87( ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد © دقائق؛ تحولت المواد الصلبة إلى محلول‎ (le ٠١( dioxane ‏ليرسب‎ ethyl ether Jil ‏ملي من إثير‎ YO ‏وتم تقليب الخليط لمدة ساعة. وبعد ذلك؛ تم إضافة‎ ‏وكان الصلب‎ hexane ‏الناتج. وتم تجميع المواد الصلبة بالترشيح وغسله بواسطة هكسان‎ ‏ملي‎ 5٠ ‏وأصبح صمغي. وتم إذابة هذه المادة في‎ Lag yu ‏المتكون من النوع الذي يمتص الماء‎ © -4 ‏وتركيزها. وبعد التجفيف تحت فراغ عالي؛ تم الحصول على ملح‎ methanol ‏من ميثانول‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل هيدروكلوريد‎ =) 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino]-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride salt ‏1ثم.‎ 11 - ١58 ‏كمادة صلبة لونها أصفر فاتح: درجة الانصهار‎ (ZY ‏جم؛‎ 1,14( Ve -4( -١[[ -83- ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ =, I] ‏مثال 7؛: تكوين إستر ؛-‎ ‏ميثوكسي فنيل مثيل) هكسيل حلقي] كربونيل] -.1- فنيل ألانين مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[ [1-(4-methoxyphenyl methyl)cyclohexyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ =U) ‏إلى محلول من ملح ؛-‎ Vo ‏إستر مثيل هيدروكلوريد‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride salt ‏(؛- ميثوكسي فنيل مثيل) - هكسان حلقي كربوكسيليك‎ -١ ‏جم؛ 6 ملي مول) وحمض‎ 7( ‏.؛ جم؛ 560 ملي مول)‎ 1 -(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexanecarboxylic acid 0 ٠ ‏جم؛ +/+ ملي مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل‎ YY) HBTU ‏تم إضافة‎ (le ¥) DMF ‏في‎ ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم‎ ١١١ le ٠ ( diisopropylethylamine ‏أمين‎ ‏ملي من خلات إثيل. وتم غسل طبقة خلات الإثيل‎ YO ‏تقليب الخليط طوال الليل وتخفيفه بواسطة‎ ‏ملي)‎ Y+ XY) 5N hydrochloric acid ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ Tua ethyl acetate ‏ملي)؛ ماء ملح‎ ٠١ X Y) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate solution ‏محلول بيكربونات صوديوم‎ Yo
‎Yr XY)‏ ملي) وتجفيفه خلال كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لا مائية. وأعطي الترشيح والتركيز ‎35٠‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ‎ly‏ تم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي خلال 5 جم من جيل السيليكا ‎csilica gel‏ مع الفصل بواسطة ‎Ye‏ = .72 خلات إثيل ‎ethyl acetate‏ هكسان ‎hexane‏ ليعطي إستر 4- [[(7,7- ثاني كلورو فنيل) © كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ )= ميثوكسي فنيل مثيل) هكسيل حلقي] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl) carbonyl]amino]-N- [[1 -(4-methoxyphenylmethyl)‏ ‎cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ (79 جم ‎(EAE‏ كمادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار ‎OAV - AS‏ ‎HR MS: Obs mass, 597.1913. Calcd mass, 597.1923 (M+H). ٠١‏ مثال /ا؛: تكوين = ‎YI]‏ ,= ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ ~N=‏ (؛- ميثوكسي فنيل مثيل) هكسيل حلقي] كربونيل] ‎Lm‏ فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[ [1-(4-methoxyphenylmethyl)‏ ‎cyclohexyl] carbonyl)-L-phenylalanine‏ إلى معلق من إستر 4- ‎=U‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أميفو] ‎-١[[ N=‏ (6- ميثوكسي فنيل مثيل) هكسيل حلقي] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino]-N-[[1 -(4-methoxyphenyl‏ ‎methyl)cyclohexyl]carbonyl]- L-phenylalanine methyl ester‏ ‎١ °)‏ جم؛ ‎١79‏ ملي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )¥ ملي) تم إضافة هيدروكسيد صوديوم ‎٠‏ . مائي ‎٠ ©) 1.0N sodium hydroxide‏ ملي؛ * ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تسخين الخليط إلى ‎p20‏ وتقليب المحلول النقي المتكون طول الليل. وتم تركيز الخليط» وتخفيف الراسب بواسطة © ملي من الماء واستخلاصه بواسطة ‎YO‏ ملي من إثير لإزالة أي شوائب متعادلة. وتم تحميض الطبقة المائية بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎HCL‏ 11 1 وتجميع المادة الصلبة البيضاء المترسبة بالترشيح وغسلها بالماء ‎Yo)‏ ملي) وهكسان ‎٠١( hexane‏ ملي). وبعد
لام التجفيف بالهواء؛ تم الحصول على ؛- )= ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎AT] AN‏ (؟- ميثوكسي فنيل مثيل) هكسيل حلقي] كربونيل] ‎Lm‏ فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1 -(4-methoxyphenylmethyl)‏ ‎cyclohexyl] carbonyl)-L-phenylalanine‏ © (17. جم؛ ‎(ZAY‏ كمادة صلبة؛ درجة الانصهار 176 - ‎OVE‏ ‎HR MS: Obs mass, 583.1763. Calcd mass, 583.1766 (M+H).‏ الأمثلة ؛- ‎:٠١‏ تم تحضير المركبات الموضحة ‎Lad‏ يلي طبقاً للطرق المعطاة في الأمثلة £1 و ‎AV‏ ‎Cl‏ ‎oe‏ ‎cl © Q‏ برو ‎HN”‏ ‏وجب
HRMS (M+H) ‏البدء من إنتاجية‎ Bala | ‏المثال‎ ‎3 ‎— TT ‏ماطلدتادف#لدممج.م ف‎
Ad Xo
Bale
New Ne, Hy 94 A ov
CHa es ‏م دن‎
AY CH 14 of
CHy ‏ب‎ ' ‏لالاجخحاصة | لحر‎ ١ do x £0) 01
MN
EN
TT HEs Ie rT
—Aq— ‏مثال 7+: تكوين 11-4( - كينولينيل) كربونيل) أمينو]-1- فنيل ألانين على راتنج وانج.‎ 4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine on Wang resin ‏مل مزود بمادة تصنع منها الزجاج زجاجية غليظة‎ YOu ‏شحن وعاء زجاجي اسطواني‎ ‏مع ؛- أمينو -18-[(911- فلورين-4- يل ميثوكسي) كربونيل]-1- فنيل ألانين‎ 4-amino-N-[(9H-fluoren- 9-ylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine © ‏جم) تم الحصول عليه في مثال 7+ ومحلول محضر من كينولين-؛-‎ ٠١( ‏على راتنج وائج‎
BOP (Js ‏مللي‎ ٠١ «a ©,Y) quinoline-4-carboxylic acid ‏حامض كربوكسيليك‎ (Je 1A) diisopropylethylamine ‏مللي مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ Yo ‏جمء‎ YY, V0) ‏تثار العجينة لمدة ؛ ساعات.‎ .N-methylpyrrolidinone ‏بيروليدينون‎ Jie “Noe ‏مل‎ Vo ‏في‎ ‏ميثانول‎ (Ja ٠٠١ x Y) dichloromethane ‏يرشح المخلوط ويغسل مع ثاني كلورو ميثان‎ Ya (Je ٠٠١ % Y) dimethylformamide ‏وثاني مثيل فورماميد‎ (Je ٠٠١ x Y) methanol
N- ‏في‎ piperidine ‏بيبريدين‎ 72750 oe ‏يضاف إلى الراتنج المغسول محلول‎
Yo ‏مل)؛ يثار المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Av) (NMP) methylpyrrolidinone ‏دقيقة ويرشح. _تكرر_العملية وترشح العجينة الناتجة وتغسل مع ثاني كلورو ميثان‎ ‏ثاني مثيل فورماميد‎ ؛)٠٠١‎ x Y) methanol Jil )٠٠١ x Y) dichloromethane 8 ‏يعطي الترشيح 11-4( - كينولينيل) كربونيل] أمينو]-‎ . (Je ٠٠١ x Y) dimethylformamide ‏على راتنج وانج‎ 4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino}-L-phenylalanine ‏ألانين‎ Jus ‏آ-‎ ‏مناسب للاستخدام في الخطوة التالية.‎ Wang resin -4([ -4- ‏مثيل بروبيل حلقي) كربونيل]‎ -١- ‏مثال 64: تكوين 17- [(1,1- ثاني كلورو‎ ‏كوينولينيل كربونيل) أمينو] -1- فنيل ألانين‎ ٠
—q.—
N-[(2,2-dichloro-1-methylcyclopropyl)carbonyl]-4- [(4-quinolinylcarbonyl) amino]-Lphenylalanine تم غسل ؛- ])€— كوينولينيل كربونيل) أمينو] ‎—L‏ فنيل ألانين ‎[(4-Quinolinylcarbonylamino] -L-phenylalanine‏ -4 ‎le ©‏ راتينج وانج ‎Yo +) Wang resin‏ مجم) ناتج من مثال 67 بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎٠١ XY) dichloromethane‏ ملي)؛ ميثانول ‎٠١ XY) methanol‏ ملي) وثاني مثيل فورماميد ‎٠١ XY ) dimethylformamide‏ ملي). وإلى الراتينج تم إضافة محلول محضر من حمض ",- ثاني كلورو ‎-١٠-‏ مثيل بروبيل حلقي كربوكسيليك ‎2,2-dichloro-1-methylcyclopropylcarboxylic acid‏ ‎٠ ( ٠‏ مجمء ‎٠.١7‏ ملي مول) ‎BOP‏ )£00 مجم؛ ‎٠,١7‏ ملي مول) وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎YY) diisopropylethylamine‏ ,+ مسل) في 4؛- مل من 171 مثيل بيروليدينون ‎N-‏ ‎methylpyrrolidinone‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم إثارة الخليط المتكون لمدة ساعتين. بعد ذلك رشح خليط التفاعل وغسل بثاني كلوروميثان ‎٠١ XY) dichloromethane‏ مل)؛ ميثانول ‎(de ٠١ XY) methanol‏ وكلوريد مثيلين ‎٠١ XY)‏ مل). تم إتمام الانشطار بواسطة حمض ثالث ‎Vo‏ فلورو أسيتيك ‎(TFA) 790 trifluoroacetic acid‏ في ثاني 3,5 ميثان ‎dichloromethane‏ ‏لمدة © دقائق. رشح الخليط وأزيل ‎TFA‏ تحت فراغ ‎Me‏ أدى إضافة الإثير ‎YO)‏ مل) إلى ترسيب ‎EN‏ = ثاني كلورو ‎-١-‏ مثيل بروبيل حلقي) كربونيل] -4- [(4- كينولينيل كربونيل] - أمينو] -1- فينيل ألانين. ‎N-[(2,2-dichloro-1-methylcyclopropyl)carbonyl]-4- [(4-quinolinylcarbonyl)amino]‏ ‎-L-phenylalanine ١‏ نقي المركب بكروماتوجرافي ‎HPLC‏ الطبقة العكسية ‎(Du pant, Rx C18, 7uM, 2.12 cm x‏ ‎25cm)‏ بإستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ وماء كالطور المتحرك متحركة مع تدريج خطي من ‎75-7٠١‏ من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ على مدى ‎٠8١‏ دقيقة. ‎LRMS (M+H) obs. mass, 486.5. Calcd. mass 486.3.‏
الأمثلة 06> ‎AY‏ بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 64 تم تحضير المركبات المبينة أسفله: بض ‎H Og‏ 0 تس ا
_ q Y —_
H: ax "
CHy 3 ‏لأ‎ ‎0 ‏ون ا‎ ‏اا‎ ‏ا‎ ‎% ‎dol) ‏بالا‎
‎Ay —‏ 9 — ‎Hy‏ ‎YA‏ 9 - ليب“ 30-07 م الأمثلة ‎AY‏ إلى ‎:٠١١‏ بإستخدام الطريقة الموصوفة في الأمثلة ‎TY‏ و 14 تم تحضير المشتقات الآتية: ‎a‏ ‎Ro‏
ب ١ ١ 91 ‏ا‎ ‎a ٍ qv
RIE
CA | = oy ‏قل‎ 700 3 : بططاء:* ‎A 0 98‏ ‎~Oxlda, |‏ -
م 5 _ الوا تن ‎“N‏ ‎H‏ ‎CH 0 Yay‏ ‎H p y‏ ‎cr —‏ 7 ‎Yat‏ ها ونا ِ ا ‎F‏ ‎CH { 9 ١٠١٠©‏ > ‎H‏ ‎NO;‏ ‎CHO - oO AE‏ المثال ‎:٠١١‏ تكوين ‎Nid‏ [(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -4- [[(4- هيدروجين - فلورين == يل ميثوكسي) كربونيل] أمينو] أمينو -1- فينيل ألانين فينيل مثيل ‎N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-[ [(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]‏ ‎amino]-Lphenylalanine phenylmethyl ester‏ ° قلب ‎-١ O)]-N‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -؛- [[(4- هيدروجين - فلورين - 4- يل ميثوكسي) كربونيل] أمينو] أمينو -1- فينيل ألانين
-1؟9- ‎N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-[ [(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]‏ ‎amino]-L-phenylalanine‏ ‎5,0١7(‏ جم؛ ‎٠١‏ مليمول) وبنزيل بروميد ‎benzyl bromide‏ )0,¥ مل؛ ‎Y4‏ مليمول) في ‎DMF‏ ‎(Je YO)‏ فوق بيكربونات بوتاسيوم ‎KHCO;‏ )1,¥0 جم؛ ‎VV,0‏ مليمول). بعد ‎YA‏ ساعة تكون © راسب أبيض. تبخر معظم ‎DMF‏ تحت ضغط منخفض أخذ الراسب في ‎٠٠١‏ مل من ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وغسل بالماء ‎XY)‏ 5+0 مل). تبخر معظم ثاني كلورو ميثان وأضيف إثير ‎(Ja ٠ ( ether‏ لترسيب الناتج. أعطى الترشيح والغسيل بالإثير ‎=O) AN‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] -؛- [[(4- هيدروجين - فلورين -4- يل ميثوكسي) كربونيل] أمينو] -.1- فينيل ألانين فينيل إستر مثيل ‎ether afforded N-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]-4-[[(9H-fluoren-9- ٠١‏ ‎ylmethoxy)carbonyl]amino]-L-phenylalanine phenylmethyl ester‏ (5,7 جم) درجة الإنصهار 185- لااثم. المثال ‎oA‏ )1 تكوين ؛- أمينو -18- ‎-١[[‏ [(؛- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] ‎—L-‏ فينيل ألانين ‎4-amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl]carbonyl]-L- Yo‏ ‎phenylalanine‏ ‏عولج — أمينو ‎-١[[ N-‏ [(؟- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فينيل ألانين إستر مثيل ‎4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester ١‏ ‎٠ )‏ مجمء ‎١.18‏ مليمول) في ‎VY) THF‏ مل) بواسطة محلول من ليثيوم هيدروكسيد هيدرات ‎٠ ( lithium hydroxide hydrate‏ مجمء؛ ‎Vif‏ مليمول) في ماء ‎(Je Y)‏ وقلب الخليط لمدة ؟ ساعات. ركز الخليط وحمض الراسب بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎6H HCL‏ ليعطي مادة . صلبة بيضاء لاصقة. أعطى الشطف بالماء والتجفيف تحت ضغط شفط ‎Me‏ ؛- أمينو ‎N-‏ ‎-١[[ YO‏ [(©- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فينيل ألانين
—qy— 4-amino-N-{[1-[(4-methoxyphenyl) methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L- phenylalanine ‏مجم) مناسب للإستخدام في الخطوة القادمة.‎ Yo 0) ‏هيدروجين - بيرولو‎ -١- ‏ديوكسو‎ TT Vm ‏ثاني هيدرو‎ FY) ‏تكوين ؛-‎ :٠٠4 ‏المثال‎ ‏ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل]‎ -©([ -١[[ N- ‏؛- ج] بيريدين -؟- يل)‎ oY] © ‏كربونيل] -.1- فينيل ألانين‎ 4-(2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-[[1-[(4- methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ‏ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل]‎ -©([ -١[[ N= ‏قلب محلول من ؛- أمينو‎ ‏كربونيل] -1- فينيل ألانين‎ ٠ 4-amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L- phenylalanine ‏ملي مول) وحمض “؛ 4- بيريدين‎ ١77 ‏ميكرولترء‎ Yo) DIPEA ‏مليمول)؛‎ 77 cana aA) ‏مجي الأ‎ VV £) 3,4-pyridinedicarboxylic acid anhydride ‏كربوكسيليك إنهيدريد‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ VA ‏لمدة‎ (Ja ٠١( dichloromethane ‏مليمول) في ثاني كلورو ميثان‎ VO ‏وأخذ الراسب في‎ dichloromethane ‏الغرفة. ركز الخليط لإزالة معظم ثاني كلورو ميثان‎ 14 ‏مجم‎ VY) Carbonyl diimidazole ‏مل). وأضيف كربونيل ثاني إيميدازول‎ ¥) DMF ‏ساعة. نقى الخليط المتكون‎ VA ‏ملي مول) إلى المحلول المتكون وسمح للتفاعل أن يتقدم لمدة‎ ‏سم بإستخدام‎ Yo 74 ‏مقاس‎ 0-18 Rainin ‏فوق عمود‎ Rp-HPLC ‏مباشرة بكروماتوجرافي‎ ‏ماء 10 795 يحتوي على حمض ثالث فلورو أسيتيك‎ tacetonitrile ‏تدريج أسيتو نيتريل‎ Yo ‏دقيقة ركزت‎ VO ‏دقيقة على مدى‎ [Je £9 ‏عند معدل سريان‎ 720,70 trifluoroacetic acid ‏ثاني‎ YY) -4 ‏وشطفت لتعطي‎ 746,7 acetonitrile ‏القمة التي أظهرت عند أسيتو نيتريل‎
N- ‏ج] بيريدين -؟- يل)‎ = oF] ‏هيدروجين - بيرولو‎ -١- ‏دايوكسو‎ =F A ‏هيدرو‎ ‏ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فينيل ألانين‎ -©([ -١([
-م4- ‎4-(2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-[[1- [(4-‏ ‎methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎YA)‏ مجم). ‎HR-FAB MS: Obs.
Mass, 528.2146. Calcd.
Mass , 528.2134 (M+H)‏ © _المثال ‎:٠٠١١‏ تكوين ؛- )1( *- ديوكسو -7- هيدروجين - أيزو إندول -؟- يل) ‎IN-‏ ‎-١[‏ [(؛- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -.1- بروليل] -1- فينيل ألانين ‎4-(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[[1- [(4-methoxyphenyl)methyl]‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-Lprolyl}- L-phenylalanine‏ بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎٠١5‏ بداية من فثاليك إنهيدريد ‎phthalic‏ ‎anhydride ٠‏ تم الحصول على ‎=F ١ ) =f‏ دايوكسو -7- هيدروجين - أيزو إندول -7- يل) ‎-١[[ 77‏ [(©- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- بروليل] -1- فينيل ألانين ‎4-(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[[1- [(4-methoxyphenyl)methyl]‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-Lprolyl]- L-phenylalanine‏ ‎HR-FAB MS: Obs.
Mass, 527.2172. Calcd.
Mass , 527.2182 (M+H)‏ ‎:١١١ JU Yo‏ تكوين ؛- [[(يميني يساري) -7 7 0 3 7 ‎BV‏ - هكساهيدرو ‎CFV‏ ‏ديوكسو ‎-١-‏ هيدروجين بيرولو - [3؛ ؛ —[ بيريدين ‎Y=‏ يل] ‎-١[[ N-‏ [(؛- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتبل] كربونيل] -1- فينيل ألانين و 17- ‎-١[[‏ [(؟- ميثوكسي فينيل) ‎[dia‏ سيكلو بنتيل] كربونيل] -؛- [(©1 يميني يساري) - أوكتا هيدرو -1؛ ‎SF‏ ‏ديوكسو - هيدروجين = بيرولو ‎oF]‏ ؛ - ج] بيريدين -؟- يل)] -1- فينيل ألانين ‎4-[(RS)-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl]-N-[[ 1- Ye‏ ‎[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl] -L-phenylalanine and N-[[1-[(4-‏ ‎methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl]carbonyl]-4-[(3aRS ,7aRS)-(octahydro-1,3-‏ ‎dioxo-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-2-yl)]-L-phenylalanine‏
ّ| -94- هدرج محلول من ؛- (؛ 7- ثاني هيدرو = ‎mV‏ ديوكسو ‎-١-‏ هيدروجين - بيرولو [© ؛- ج] بيريدين -7- يل) -18 ‎-١[[‏ [(©- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فينيل ألانين ‎4-(2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-[[1- [(4-methoxy-‏ ‎phenyl)methyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine °‏ )4 مجمء ‎١.007‏ مليمول) في إيثانول ‎(Jo £) ethanol‏ يحتوي على قطرات قليلة من ‎TFA‏ ‏فوق باليديوم ‎7٠١ PAC)‏ (7 مجم) لمدة ‎VA‏ ساعة رشح الخليط وبخر ونقي الراسب بكروماتوجرافي ‎Rp-HPLC‏ فوق عمود ‎Rainin C-18‏ مقاس ‎٠١ XE‏ سم بإستخدام تدريج أسيتو نيتريل 20600010716: ماء ©: 7985 يحتوي على حمض ثالث فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic‏ ‎acid ٠‏ ,7 عند معدل سريان 49 مل/ دقيقة على مدى ‎YO‏ دقيقة ركزت القمة التي أظهرت عند أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ 754,5 وشطف الخليط ليعطي ‎VN‏ [(4 - ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -؛- [(©أ يميني يساري) - أوكتا هيدرو ‎Vm‏ 7- ديوكسو - هيدروجين - بيرولو ‎FT‏ ؛- ج] بيريدين -7- يل)] -1آ- فينيل ألانين ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl] cyclopentyl]carbonyl]-4-[(3aRS,7aRS)-‏ ‎(octahydro- 1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3 ,4-c]pyridin-2-yl)]-L-phenylalanine Yo‏ )£7 مجم). ‎HR-FAB MS: Obs.
Mass, 534.2602. Calcd.
Mass , 534.2604 (M-+H)‏ ركزت القمة التي أظهرت عند أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ 7717 وشطف الخليط ليعطي ؛- [(يميني يساري) ‎ll‏ ىت فى كت كي لأ - هكساهيدرو ‎A‏ ؟- ديوكسو ‎-١-‏ هيدروجين ‎٠‏ _بيرولو -[» ؛ ج] بيريدين ‎Y=‏ يل] ‎-١[[ N=‏ [(4- ميثوكسي فينيل) مثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -آ- فينيل ألانين ‎lyophilzed to give 4-[(RS)- 2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1 ,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-‏ ‎c]pyridin-2-yl]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl) methyl] cyclopentyl]carbonyl]-‏ ‎L-phenylalanine‏ ‏8 )4,£ مجم)ء
“Nem
HR-FAB MS: Obs. Mass, 532.2452. Calcd. Mass , 532, 2447 (M+H) ‏تكوين ؛- [[(7؛ 4؛ = ثالث مثيل فينيل) — سلفونيل] أمينو -.1- فينيل ألانين‎ :١١١ ‏المثال‎ ‏فوق راتنج وانج‎ 4-[[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]amino]-L-phenylalanine on Wang resin ‏هيدروجين - فلورين -4- يل ميثوكسي) - كربونيل] -1آ1-‎ -4([ N= ‏علق 4؛- أمينو‎ ° ‏فينيل ألانين فوق راتنج وانج‎ 4-Amino-N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine on Wang resin ‏مل)؛ بردت‎ V0) pyridine ‏مليمول) تم الحصول عليه من المثال 67 في بيريدين‎ ٠,78 ‏جم؛‎ 1) 2,4,6- ‏4؛ = ثالث مثيل فينيل سلفونيل كلوريد‎ oY ‏الطينة إلى صسفرتم وأضيف‎ ‏مليمول) تم تحريك الخليط المتكون‎ ١١,4 cpa ¥,£9) trimethylphenylsulfonyl chloride ٠١ .methanol ‏وميثانول‎ dichloromethane ‏لمدة ساعتين. رشح الخليط وغسل بثاني كلورو ميثان‎ ‏في 17 مثيل‎ ZY 0 piperidine ‏كررت خطوة الإندماج. عولج الراتنج المتكون بواسطة بيبريدين‎
Oise ‏دقيقة) وغسل بثاني كلورو‎ Yo XY) N-methylpyrrolidinone ‏بيروليدينون‎ ‎- ‏ثالث مثيل فينيل)‎ - cE .»" ([[ -4 ‏ليعطي‎ methanol ‏وميثانول‎ dichloromethane ‏سلفونيل] أمينو -1- فينيل ألانين فوق راتنج وانج.‎ VO 4-[[(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylJamino]-L-phenylalanine on Wang resin -1,- ‏أسيل‎ —N- ‏لتحضير إسترات إثيل من مشتقات ؛ - مستبدل‎ dale ‏طريقة‎ :١١“ ‏المثال‎ ‏فنيل ألانين‎ ethyl esters from 4-substituted-N-acyl-L-phenylalanine derivatives ‏(أسيل) -؟- [(أرويل) أمينو] -1- فنيل ألانين‎ N ‏أضيف إلى معلق من‎ ٠
N-(acyl)-4-[(aroyl)amino]-L-phenylalanine ‏ملي مول)‎ ٠ ‏جم؛‎ 7 ( sodium bicarbonate ‏ملي مول) ومسحوق بيكربونات صوديوم‎ ٠ ) ‏ملي مول) عند درجة‎ ٠٠ cpa V,A) ‏ملي) مزيد من يودايثان عصهط10006‎ Yo) DMF ‏في‎ ‏ساعة‎ Yo ‏غياب المادة الأولية؛ بعد‎ TLC ‏حرارة الغرفة قلب المعلق المتكون إلى أن أشار تحليل‎ ‏فوق مبخر دوار تحت ضغط‎ DMF ‏بصفة نموذجية. أزيل الزائد من يودو إيثان 100060806 و‎ Yo
-١.١- ‏رتاه وغسل على التوالي‎ acetate ‏ملي من أسيتات إثيل‎ ٠٠١ ‏شفط. خفف الراسب بواسطة‎ .148504 ‏ملي) وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم‎ V+) ‏ملي)؛ محلول ماء ملحي‎ Vo XY) ‏بالماء‎ ‏أعطى ترشيح عامل التجفيف وإزالة المذيب الذي نقي بالتبلر أو كروماتوجرافي جيل السليكا‎ .11168 gel ‏كربونيل] -4- نيترو -1- فينيل‎ - [Als ‏ميثوكسي إثيل) بنتيل‎ —Y) -١[[ -N :١74 ‏المثال‎ © ‏ألانين مرتبط مع راتنج وانج‎
Wang resin linked N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L- phenylalanine
Yr) ‏-؛- نيترو -1- فينيل ألانين‎ Fmoc —N ‏رج خليط من راتينج وانج مرتبط من‎ 3. ‏مثيل بيروليدينون) لمدة‎ -11( NMP ‏مل من بيريدين 7705 في‎ YY ‏مليمول) في‎ ٠,75 ‏ا جمء‎ ٠ ‏ومع وجود الراتتج على القمع‎ ٠ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. رشح المذيب خلال قمع ملبد‎ ‏وسمح للمعلق أن يبقى في درجة حرارة‎ NMP ‏مل أخرى من بيبريدين 778 في‎ TY ‏أضيف‎ ‏دقيقة. بعد إزالة المذيب بالترشيح؛ بعد ذلك غسل الراتنج بثاني كلورو ميثان؛‎ Ye ‏الغرفة لمدة‎ ‏على التوالي وجفف تحت فراغغ. وتم وضع الراتنج السابق في قارورة‎ CHCl, (PA DMF ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتان‎ -7( -١ ‏أضيف إليه‎ NMP ‏مل من‎ ١7 ‏مل يحتوي على‎ ٠١ Bam VO ‏ملء‎ ٠,7 DIBA) ‏حمض كربوكسيليك (970 مجم؛ 5,4 مليمول)؛ داي أيزوبروبيل إثيل أمين‎ ‏جم؛ 0,8 مليمول). رج التفاعل طول الليل. أزيل مقدار‎ Y,£) BOP ‏مليمول) وعامل‎ V8 ‏الذي أظهر سلبيته للأمين. جمع الراتنج بالترشيح وغسل‎ (Kaiser) ‏صغير وحلل بإختبار قيصر‎ =X) VIN ‏وجفف تحت ضغط منخفض ليعطي 17 جم من‎ CHCl, «DMF JPA ‏فينيل ألانين مرتبط مع راتنج وانج.‎ Le ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل -؛- نيترو‎ _ ٠ -1- ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل‎ -7( -١[[ -18- ‏تكوين ؛- أمينو‎ :١76 ‏المثال‎ ‏فينيل ألانين‎
Wang resin linked 4-amino-N-[[1-(2-methoxyethyl) cyclopentyl]carbonyl]-L- phenyl alanine
-١ ١7 ‏مل‎ ١١7 ‏راتينج (1,11 جم‎ ~p-NO2-Phe ‏مل أضيف‎ Yo ‏في قارورة ومضية سعة‎ ‏ورج خليط التفاعل طوال الليل عند درجة‎ DMF ‏مل من 211:0 .580010 في‎ A ‏مول) و محلول‎ ‏كحول أيزوبروبيل» ثاني كلورو‎ DMF ‏حرارة الغرفة جمع الراتنج بالترشيح وغسل بواسطة‎ ‏وأوضح‎ (CHCl [TFA 78٠ ‏تم إنشطار عينة صغيرة من الراتينج بواسطة‎ EO ‏ميثان‎ ‏وتم الحصول على‎ .¥Y0 = (M+H) ESPMS ‏وجود ناتج لكن لا توجد مادة أولية.‎ ESPMS © -1- ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل‎ -7( -١[[ N= ‏راتنج وانج مرتبط مع ؟- أمينو‎ : ‏فينيل ألانين‎ - ‏أوكسو بنتيل) أمينو]‎ -١- ‏أمينو -؛- مثيل‎ — Y= ‏تكوين ؛- ]))¥ يميني)‎ YR ‏المثال‎ ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] - كربونيل] -1- فينيل ألانين‎ =Y) -١[[11-
Wang resin liked 4-[((2R)-2-amino-4-methyl-1-oxopentyl)amino]-N-[[1-(2- ٠٠١ methoxyethyl) cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine
COVA ‏مجي‎ ٠٠١( ‏راتينج‎ “Phe-NH2-p ‏مل أضيف‎ ٠١0 ‏في قارورة ومضية سعة‎ 1,40 ‏ميكرولتر‎ ١64( DIBA ‏مجم؛ 097/1 مليمول)؛‎ ٠١٠١( Fmoc-D-leu-OH ‏مل مول)؛‎ ‏مل) وتم رج خليط التفاعل طول‎ ©) DMF ‏مجم 30,+ مل). في‎ T+) HBTU ‏مليمول)؛‎ ‏كحول أيزوبروبيل» ثاني‎ DMF ‏_الليل عند درجة حرارة الغرفة. رشح الراتنج وغسل بواسطة‎ 8 0 ‏كلورو ميثان. كان إختبار قيصر سلبي للأمين. عولج الراتنج الذي تم الحصول عليه بواسطة‎ ‏لمدة £0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وبعد أن رشح خلال‎ NMP ‏مل من بيبريدين 779 في‎ : ‏في‎ NMP [Ye ‏أعيد تعليق الراتنج في 0 مل من بيبريدين‎ (DMF ‏القمع الملبد وغسل بواسطة‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. كررت هذه العملية مرة واحدة‎ V0 ‏قمع وسمح له أن يبقى لمدة‎ ‏كحول أيزوبروبيل؛ داي كلورو ميثان. تم الحصول على‎ DMF ‏وبعد ذلك غسل الراتنج بواسطة‎ Yo ‏مجم).‎ YV0) ‏أوكسو بنتيل) -1- فينيل ألانين‎ -١- ‏؛- [((؟ يميني) -7- أمينو -؛- مثيل‎ - ‏تكوين ؛- [(- يساري؛ ؛- يميني) -*- أسيتيل -؛- (؟- مثيل بروبيل)‎ YY ‏المثال‎ ‎- ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل]‎ —¥) -١[[ -N- ‏إيميدازولينيل]‎ -١- ‏أوكسو -7- فينيل‎ -٠ ‏يميني؛ ؛ يميني) -*- أسيتيل == (7- مثيل‎ Y)] ‏كربونيل] -1- فينيل ألانين مرتبط و ؛-‎
سا ‎١‏ ‏بروبيل) —0— أوكسو -7- فينيل ‎-١-‏ إيميدازولينيل] ‎-١[[ N=‏ )= ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -.1- فنيل ألانين. ‎Wang resin linked 4-[(2S,4R)-3-acetyl-4-(2-methylpropyl)-5 -0x0-2-phenyl-1-‏ ‎imidazolidinyl] -N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl] -L-phenylalanine‏ ‎and Wang resin linked 4-[(2R,4R)-3-acetyl-4-(2-methylpropyl)-5 -0xo-2-phenyl-1- ©‏ ‎imidazolidinyl]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎ha‏ ‎YOOX‏ ‎PY 1. Benzaldehyde, 0‏ ‎THE/CH(OMe)s 8‏ 2 _ ‎9895p C —‏ وعم .2 ‎HN 3 Ug‏ ‎UL ey‏ ‎H 3. 50% TFA/GHCla, ba‏ ‎“OY‏ ب ‎it, 35hr‏ _ 9 0.59 ) 3 6 ‎QF‏ ‏تم تفاعل الراتنج الذي تم الحصول عليه في المثال ‎١١‏ )4,04 مليمول/ ‎YY cas‏ جم؛ أ مليمول) مع بنز الدهيد ‎١ YA)‏ مليمولء ‎YAY‏ ميكرولتر) في 3 مل من مذيب مخلوط ‎/THF ١‏ ثالث مثيل أورثوفورمات ) ‎١ / ١‏ عند درجة حرارة الغرفة ورج لمدة ‏ أيام . بعد ذلك أضيف إلى المعلق السابق ‎JST‏ من إنهيدريد الأسيتيك وقلب الخليط عند 45"م طول الليل. بعد أن برد المعلق إلى درجة حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب بالترشيح وغسل الراتنج بكلوريد مثيلين؛ 7 وبعد ذلك كلوريد مثيلين. وبعد ذلك تم إنشطار النواتج النهائية من الراتينج باستخدام طريقة عيارية. وبذلك أدت معالجة الراتنج المتكون ‎Aas gy‏ مل من ‎[TRA‏ كلوريد المثيلين ‎)١ /١( Ve‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3,5 ساعة إلى خليط خام يحتوي على النواتج. وأعططت النواتج الخام ‎ABS‏ صحيحة بواسطة 578 = ‎-٠ «C18) Rp — HPLC . ESPMS (M+H)‏ ‎(YVE SF. -59‏ ؛- [(7- يساري؛ ؛- يميني) -7- أسيتيل ‎f=‏ (7- مثيل بروبيل) -0- أوكسو -7- فينيل ‎-١-‏ إيميدازولينيل] ‎-١[[ N=‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] - كربونيل] -1آ- فينيل ألانين مرتبط و ؛- [(7 يميني؛ ؛ يميني) -؟- أسيتيل -4- (7- مثيل
“yi ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو‎ =) -١[[ N= ‏بروبيل) =0— أوكسو -7- فينيل = )= إيميدازولينيل]‎
JOA ‏بنتيل] كربونيل] -1آ- فنيل ألانين في ناتج معزول 778 و 777 على الترتيب وكلي متحد‎ .)7١ -٠١ ‏#-فة-‎ (C18) Rp - HPLC . ESPMS (M+H) = 578 ‏زمن الإستبقاء في‎ ‏بالنسبة للأيزومر ترائنس 10,06 دقيقة؛ وبالنسبة للأيزومر سيس 7,58 دقيقة.‎ ‏تم تحضير‎ 1١7 SY ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎ VFA SYA ‏الأمثلة‎ © ‏المركيات المبينة أسفله‎
OU
-0
HRMS HRMS ‏المثال‎ ‏محسوب ملحوظ‎ 0777 0/٠ 8 0 ١ ‏دياستيريومر‎
م = 74 1 م ‎Ne,‏ ~ 0 دياستيريومر ‎١‏ ‏9" ممح لي م دياستيريومر ‎١‏ ‏01 محر ااا ا ب
دياستيريومر ‎١‏ ‏7 ف 7 1 1 9 1 دياستيريومر ‎١‏ ‏لال ف 1716 ‎XY‏ ‏دياستيريومر ؟
١١. 5/77٠٠ 7 ‏ل‎ VY 7 ‏ل‎ ‎١ ‏دياستيريومر‎ ‎777 7 os
O
‏دياستيريومر ؟‎ 7 ‏م‎ 1 1 71 1] ١ ‏دياستيريومر‎ ‎7771 ‏ميلا اا‎ ‘YY 0 ‏دياستيريومر ؟‎ 117187 TY, YAS rf 7
Y s > 0 ١ ‏دياستيريومر‎ ‎164 6 —. 71
RS
١ ‏دياستيريومر‎
ل ‎-١‏ ‏المثال +8 ‎iV‏ تكوين 17- ‎-١[[‏ (؛- ميثوكسي فينيل) سيكلو هكسيل] - كربونيل] ‎t=‏ = نيترو -1- فينيل ألانين مرتبط مع راتنج وانج ‎Wang resin linked N-[[1-(4-methoxyphenyl)cyclohexyl] carbonyl)-4-nitro-L-‏ ‎phenylalanine‏ ‏° رج خليط من ‎Fmoce‏ ؛- نيترو -1- فينيل ألانين فوق راتنج وانج ‎OAV)‏ مجم ‎CT‏ ‏مليمول) في ‎٠١‏ مل من بيبريدين ‎ZY0‏ في ‎-N) NMP‏ مثيل بيروليدينون) لمدة ‎7١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. رشح المذيب خلال قمع ملبد. ومع وجود الراتنج فوق ‎call‏ أضيفت ‎YY‏ ‏مل أخرى من بيبريدين 7786 في ‎NMP‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. بعد إزالة المذيب بالترشيح» بعد ذلك ‎Jue‏ الراتنج بثاني كلورو ‎DMF cise‏ كحول أيزوبروبيل؛ ثاني كلورو ميثان على التوالي ‎٠‏ وجفف تحت فراغ. وضع الراتنج السابق في قارورة مستدير القاع سعة ‎YO‏ مل يحتوي على ؛ مل من ‎NMP‏ أضيف إليه حمض ‎-١‏ (؟- ميثوكسي فينيل) سيكلو هكسان كربوكسيليك ‎TEV)‏ ‏مجم؛ ‎٠,45‏ مليمول)؛ ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎VEY (DIBA)‏ ميكرولتر» 1,58 مليمول) ومتفاعل ‎٠,44 cane 177( BOP‏ مليمول). رج خليط التفاعل طول الليل. أزيل مقدار صغير ‎dla‏ بإختبار قيصر الذي كان ‎Gulu‏ للأمين حمع الراتنج بالترشيح وغسل بثاني كلورو ميثان؛ ‎DMF VO‏ كحول أيزوبروبيل؛ ثاني كلورو ميثان وجفف تحت ضغط منخفض ليعطي ‎OA‏ مجم )109+ مليمول/ جم) من ‎VIN‏ )= ميثوكسي فينيل) سيكلو هكسيل] - كربونيل] -؛- نيترو -1- فينيل ألانين مرتبط مع راتنج وانج. ‎Wang resin linked N-[[1-(4-methoxyphenyl)cyclohexyl] carbonyl)-4-nitro-L-‏ ‎phenylalanine‏ ‎٠‏ المثال 46 ‎CY iV‏ +- ثاني مثيل -؛- ثالث فلورو مثيل ‎—Y—‏ حمض بيريدين كربوكسيليك ‎2,6-Dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridinecarboxylic acid‏ سخن محلول من ؟؛ ‎(S01‏ مثيل -؛- ثالث فلورو مثيل -7- إستر إثيل حمض بيريدين كربوكسيليك ‎2,6-dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridinecarboxylic acid ethyl ester‏
حم ‎-١‏ ‏في £0 ملي من ‎THF‏ و ‎٠١‏ ملي من هيدروكسيد صوديوم ‎IN‏ حتى الفوران لمدة ‎6A‏ ساعة أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط ‎V iT)‏ ميثانول: ثاني كلورو ميثان) إستهلاك المادة الأولية. ‎saa‏ ‏الخليط بحمض أسيتيك )© ملي) وبخر حتى الجفاف. شطف الراسب بواسطة ‎THF‏ وركز المحلول ليعطي ‎١,7‏ جم من مادة تحتوي على بعض ‎THF‏ وحمض أسيتيك كما هو مشار إليه © بالرنين النووي المغناطيسي ‎NMR‏ تم إتحاد هذه المادة مع ناتج تجربة مماثلة وأجري له كروماتوجرافي فوق 90 جم من جيل السليكا ‎gel‏ 911168 مع الإظهار بواسطة ميثائول ‎methanol‏ ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ (©: 7) ليعطي 00 ‎V,‏ جم من المادة الصلبة. خففت هذه المادة بالطولوين ‎toluene‏ )1 ملي) وبخرت عدة مرات لإزالة معظم حمض الأسيتيك لتعطي بعد التجفيف تحت ضغط شفط عالي؛ ‎١,9‏ جم من رغوة بيضاء. ‎LR-ES- MS (C9H6F3NO2): 218 (M-H). ١‏ المثال ‎:٠67‏ تحضير ؛- ‎YI]‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎-١( -١[[ N=‏ أزيدو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -.1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-azidoethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-Lphenylalanine‏ ‎H‏ ‎HD , ~~ HBTU, DIPEA |‏ ‎Ho DMF, rt, 15 h Me‏ ‎Tis. eS:‏ ‎aL Va: 30373‏ ‎NL Vi 538 42 eo‏ بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎EL‏ تم تحضير 4- [[(؛ 7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ (؟- أزيدو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل -1- فنيل ألانين ‎sind‏ مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino)-N-[[1-(2-azidoethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl)-L-phenylalanine methyl ester ٠‏ في إنتاجية كلية ‎JNA‏
-؟.١-‏ ‎HR MS: (C25H27CI2N504): Obs mass, 532.1519. Calcd mass, 532.1518, (M+H).‏ المثال ‎ch EV‏ تحضير ؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎-١[[ =N-‏ )¥~ أمينو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl)‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester °‏ أضيف إلى معلق من ؛- ‎XI]‏ = كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] -18- ‎-١[[‏ (7- أمينو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl)‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester‏ ‎٠‏ أضيف إلى معلق من ؛- ‎YI‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎=Y) -1١[[ N=‏ أمينو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] ‎Le‏ فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[ 1-(2-aminoethyl)cyclopentyl)‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester‏ ‎V0,EY)‏ ملي ‎AYE cdse‏ جم) في ‎V+) THF‏ ملي) محلول من ثالث مثيل فوسفين ‎٠١( trimethylphosphine ٠‏ مول) في طولوين ‎YO) toluene‏ ملي ‎Yo (Js‏ ملي) عند صفرام. قلب الخليط لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة إلى أن يشار التحليل ‎TLC‏ غياب المادة الأولية؛ بعد ذلك أزيل المحلول تحت الشفط وشطف الناتج مرتان مع طولوين ‎toluene‏ ‏ليعطي مادة ‎dime‏ أذيبت في ‎THF‏ ثاني كلورو ميثان )~ ‎YOu‏ ملي) وجففت فوق كبريتات صوديوم لامائية. رشح المحلول خلال سدادة وغسل السيليت ‎celite‏ بواسطة ‎(le ٠٠١( THF‏ ‎Ye‏ بخرت نواتج الترشيح المتحدة تحت ضغط شفط للحصول على © جم (774) من مثيل -؛- [(» = ثاني كلورو فنيل) كربوتيل] أمينو] ‎sisal -7( -١[[ N=‏ إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل -آ- فنيل ألانين إستر مثيل ‎methyl 4-[[(2,6-dichlorophenyl) carbonyl]amino]-N-[[1-(2- aminoethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ester‏ ‎Yo‏ في شكل مادة صلبة لونها وردي.
“Ym
HR MS: (C25H29CI12N304) Obs mass, 506.1625. Calcd mass, 506.1613, (M+H). 1 -١[[ =N- ‏المثال £4 )1 تحضير ؛- 1( 1= ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]‎ ‏أوكسو إثيل) أمينو] إثيل سيكلوبنتيل] كربونيل -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ -١([ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(1-oxoethyl)amino]ethyl] cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ° -١[[ N= ‏أضيف إلى محلول من 4- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]‎ ‏أمينو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ -”( 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl) carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester ‏ملي مولء‎ Yo) ‏مكافئ من أنهيدريد أسيتيك‎ ١ ‏ملي)‎ Ve) ‏ملي مول؛ © ج) في بيريدين‎ 9,1( ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة. قلب المحلول الملون لمدة 10 ساعة عند درجة حرارة الغرفة‎ ),+4 ‏ملي من أسيتات إثيل. غسلت طبقة أسيتات الإثيل على التوالي‎ Yoo ‏وبعد ذلك خفف بواسطة‎ ‏ملي) وجففت فوق‎ ٠٠١( ‏ملي)؛ محلول ماء ملحي‎ ٠٠١ XY) IN ‏بحمض هيدروكلوريك‎ ‏لامائية. أعطى ترشيح العامل الذي يجف وتركيز‎ magnesium sulfate ‏كبريتات ماغنسيوم‎ ‏شطفت هذه المادة‎ HPLC ‏فقط بكروماتوجرافي‎ ZAC ‏المذيب مادة صلبة زغبية درجة نقاؤها‎ YO ‏ملي). جمعت المادة الصلبة‎ ٠١( ‏الصلبة بأسيتات إثيل )£0 ملي) وبعد ذلك أضيف هكسان‎ ‏ثاني كلورو فنيل)‎ = ON] -4 ‏بالترشيح وجففت في الهواء لتعطي 3,78 جم (7717) من‎ ‏أوكسو إثيل) أمينو] إثيل سيكلوبنتيل] كربونيل -.1- فنيل‎ -١([ -7[ -١[[ -78- ‏كربونيل]- أمينو]‎ ‏ألانين إستر مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(1-oxoethyl)amino] ethyl] ١ cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester .مئ٠44‎ VA ‏في شكل مادة صلبة صفراء اللون. درجة إنصهار‎
HR MS (C27H31CI2N305): Obs mass, 548.1696. Calcd mass, 548.1719 (M+H).
-١١١- ‏تحضير ملح ؛ - [[(7؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ :١ 644 ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine hydrochloride salt ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل‎ = MY] -4- ‏أضيف إلى ملح مثيل‎ ‏ألانين هيدروكلوريد‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-L-phenylalanine hydrochloride salt
IN ‏ملي) هيدروكسيد صوديوم‎ Veo) ethanol ‏جم) في إيثانول‎ ١,١ ‏ملي مول‎ 0) ‏ملي)؛ سخن الخليط إلى 6؛؟- 2760 لمدة ساعة عند هذه النقطة أشار التحليل 11.0 لخليط‎ 9٠0( ‏شفط‎ dak a ‏التفاعل غياب المادة الأولية وبردت إلى درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب تحث‎ ‏ملي) لإزالة الشوائب المتعادلة. بعد ذلك حمضت‎ ٠٠١ XY) ether ‏واستخلص الراسب بالإثير‎ ٠ ‏؟ ليعطي‎ pH ‏الطبقة المائية القاعدية بواسطة حمض هيدروكلوريك 177 إلى أس هيدروجيني‎ ‏من المركب‎ (Ver) ‏جم‎ ١١,7 ‏ليعطي‎ le ‏محلول شفاف. شطف المحلول تحت ضغط شفط‎ ‏النهائي في شكل مادة صلبة بيضاء.‎
HR MS (C16H15CI3N203): Obs. mass, 354.2014. Calcd. mass, 354.2053 (M+H). ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ = (Y)]] ‏تحضير ؛-‎ :٠١57 ‏_المثال‎ ١ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine ‏فوق راتنج وانج‎ =a ‏أضيف إلى ؛- [(7» 7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -18- [[(911- فلورين‎ ‏يل ميثوكسي) كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]- Al
L-phenylalanine ‏عند‎ NMP ‏في‎ 77١ ‏جم) بيريدين‎ ١7,4 ‏ملي مول؛‎ ١,١( Gili ‏فوق راتنج وانج المحضر‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة ورشح الراتنج وغسل‎ ١,5 ‏درجة حرارة الغرفة. رج الخليط لمدة‎ ‏ملي)‎ ٠٠١( NMP ‏في‎ 77١8 ‏ملي). بعد ذلك علق الراتنتج في بيريدين‎ Yo * ) DMF ‏بواسطة‎ ‏ملي) وجفف تحت ضغط‎ ٠١ XY) ‏وفصل المذيب. غسل الراتنج بواسطة ثاني كلورو ميثان‎ YO
-١١7-
Le ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]‎ -+ ON) -4 ‏شفط عالي للحصول على 17,0 جم من‎ ‏فنيل ألانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino] -L-phenylalanine ‏فوق راتنج وانج.‎ ‏ثاني كلورو‎ -+ I] ‏أزيدو إثيل) سيكلوبنتيل]- كربونيل] -؛-‎ —Y) -١[[1 -27 :١57 ‏المثال‎ © ‏فنيل) كربونيل]- أمينو] -.1- فنيل ألانين‎
N-[[1-(2-Azidoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino]-L-phenylalanine ‏بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال 74 وكان‎ ١57 ‏فوق راتنج وانج من ناتج المثال‎ ‏ملي مول/ جم من الراتنج.‎ ١,976 ‏التحميل‎ ٠ ‏حب‎ EK ci ® CC — GC ‏با‎ oJ) ن ‏ب لي‎ -Q =1 I] -4- ‏أمينو إثيل) سيكلوبنتيل]- كربونيل]‎ —¥) -١[[ -37 ppdaadzV od ‏المثال‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] -1- فنيل ألانين‎
N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyljcarbonyl]-4-[[(2,6-dichloropheny]) carbonyl]amino]-Lphenylalanine Yo
Wang resin gl 9 ‏فوق راتنج‎ ‏أزيدو إثيل) سيكلوبنتيل]- كربونيل] -4- [[(7؛‎ -7( -١[[ -N ‏أضيف إلى معلق من‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] -1- فنيل ألانين‎ 1
N-[[1-(2-Azidoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino]-L-phenylalanine Ye ‏ملي)‎ V+) THF ‏فوق راتنج وانج )4,77 ملي مول» 1,47 جم؛ 5190+ ملي مول/ جم) في‎ ‏ملي مولء؛ 7,7 ملي) عند صفرام.‎ YV,Y) THF ‏مول في‎ ٠0١ ‏محلول من ثالث مثيل فوسفين‎
-١١- ‏سمح للخليط أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وتقلب لمدة ؛ ساعات عند هذا الوقت كان‎ ‏وثاني كلورو‎ )٠١ X ‏(؛‎ DMF ‏إختبار قيصر إيجابي للأمين. رشح الراتنج وغسل بواسطة‎ ‏تم الحصول على‎ Jie ‏ملي) على التوالي. بعد التجفيف تحت ضغط شفط‎ ٠١ XY) ‏ميثان‎ ‏ثاني كلورو‎ = YN] ‏أمينو إثيل) سيكلوبنتيل]!- كربونيل] -؟-‎ -7( -١[[ -N ‏جم من‎ 1,7 ‏فنيل) كربونيل]- أمينو] -1- فنيل ألانين‎ ©
N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl) carbonyl]amino]-Lphenylalanine -Wang resin ‏فوق راتنج وانج‎ =] -١[[ -N- ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ -١ ‏تحضير ؛- [[(7؛‎ :١١5 JU ‏ثاني مثيل إثيل) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -١ ؛١([1‎ ٠ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(1,1-dimethylethy]) carbonyljamino] ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ‏فوق راتنج وانج.‎
AT] -4- ‏أمينو إثيل) سيكلوبنتيل]- كربونيل]‎ =) DN ‏أضيف إلى خليط من‎ ‏كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] -1- فنيل ألانين‎ ٠
N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl) carbonyl]amino]-Lphenylalanine 1) ‏مجم؛ 1190+ ملي مول/ جم) في بيريدين‎ ٠٠١ ‏مول؛‎ e018 ‏فوق راتنج وانج (تحميل‎ ‏مجم) عند صفرم.‎ TY ‏ملي مول؛‎ + YA) ‏ملي) مزيد من 7 7؛ ؟- ثالث مثيل أسيتيل كلوريد‎ ‏سمح للخليط أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة ورج لمدة ؟ ساعات عند هذا الوقت كانت‎ - ٠ ‏ملي) وجففت‎ ٠١ XY) ‏إختبار قيصر سلبي للأمين. رشح الراتنج وغسل بثاني كلورو ميثان‎
I =] VI] 1- ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ =1 YI] ‏تحت ضغط شفط عالي ؛-‎ ‏ثاني مثيل إثيل) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -١ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(1,]1-dimethylethy]) carbonyl]amino] ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine Yo
-١١6- ‏فوق راتنج وانج.‎
INTL = ¥] -11[ -N- ‏المثال 130% تحضير ؛- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏ثاني مثيل إثيل) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -١ 0) 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-dimethylethyl) carbonyl] amino] ethyl] cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine ° ‏باستخدام إجراءات عامة في المثال‎ TFA ‏مع‎ resin ‏بانشطار الناتج من المثال 100 من الراتنج‎ ‏من مادة صلبة.‎ (£7Y) ‏مجم‎ Yo ‏؛ ليعطي‎
HR MS (C29H35CI2N305): Obs mass, 576.2019. Calcd mass, 576.2032 (M+H). -- ‏مثيل‎ N- ‏ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل]‎ —¥) -١[[ N pad: 0 ‏المثال‎ ‏نيترو -1- فنيل آلانين إستر مثيل‎ Vo
N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-N-methyl-4-nitro-L- phenylalanine methyl ester -1- ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -؟- نيترو‎ —Y) -١[[ N ‏أضيف إلى معلق من‎ ‏فنيل ألانين إستر مثيل‎
N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanine methyl Yo ester ‏ملي مولء 7,57 جم) في‎ V+ 4) silver oxide ‏جم) وأكسيد فضة‎ ٠.١ ‏ملي مول؛‎ 7,77( ‏ملي) عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏ملي مول؛‎ ١٠١( methyl iodide ‏ملي) أيوديد مثيل‎ Yo) DMF
TLC ‏الغرفة. قلب المعلق لمدة يومين عند درجة حرارة الغرفة؛ عند هذا الوقت إشار تحليل‎ ‏ملي مول) إضافية من أيوديد مثيل‎ V1) ‏ملي‎ ٠١ ‏للخليط إلى وجود المادة الأولية. أضيفت‎ YX ‏ملي مول) ورشحت المادة الصلبة خلال وساة من سيليت‎ AN) ‏جم‎ Y ‏و‎ methyl iodide ‏ملي) ركز الرشيح واستخلص‎ Yr) methanol ‏وميثانول‎ (le Yo) ‏وغسلت بأسيتات إثيل‎ ‏ملي) ومحلول ماء‎ Yo) ‏ملي). غسلت الطبقة العضوية بالماء‎ Yo XY) ‏الراسب بأسيتات الإثيل‎ ‏لامائية. أعطى ترشيح‎ magnesium sulfate ‏ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم‎ ٠١( ‏ملحي‎
_ ١ ١ ‏م‎ ‎silica gel ‏عامل التجفيف وإزالة المذيب مركب خام نقي بكروماتوجرافي عمود جيل السليكا‎ ‏مجم (7250) في شكل زيت بني فاتح.‎ oF ‏للحصول على‎
HR MS (C20H28N206): Obs. mass, 392.1940. Calcd. mass, 392.1947 (M+). ‏تحضير القرائن‎ 510% 5100 ARN ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في‎ 11 AY —V 0A ‏المثال‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين‎ = oY] -N ‏المبينة من‎ ©
N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl] -4- [[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] amino]-L-phenylalanine ‏فوق راتنج وانج‎ ye oC © ©
HY COM
0
HRMS 1 ‏المثال الصيغة‎ 02811280124406: H YoA
N
C31H33C12F3N406 ion 104
CF a 0
C30H30CI2N405: A 11. r ‏صو‎ ‎2114-5 IA 11 4 ‏ص‎ ‎H ‎C27H31C12N306 CHO Ny ~S ١7
-١15-
C29H33C12N307 ON Ris ‏اناس‎ fl ET ‏هن‎ ‎C31H37CI2N305 H 6 ‏“الث ا‎
C32H31CI2N307 ‏الال‎ 110 0 ‏ص روضح‎
EEE
SR fe
C33H39CI2N505 { yy
Se! ‏أيون 14+11 إذا لم يشار خلاف ذلك‎ -١ ‏(؛- برومو بيوتيل) سيكلوبنتان- حمض كربوكسيليك إستر مثيل‎ -١ ‏تحضير‎ 1) TA ‏المثال‎ ‎1-(4-bromobutyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏ملي‎ 10+) diisopropylamine ‏أضيف بالتنقيط إلى محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين‎ ٠6( n-butyl lithium ‏ملي) محلول من بيوتيل عادي ليثيوم‎ ٠٠١( THF ‏ملي) في‎ YY ‏مولء‎ © ‏عند -١٠”م مع المحافظة على درجة‎ hexane ‏مول) في هكسان‎ Yi ‏ملي؛‎ OA ‏ملي مول؛‎ ‏دقيقة عند صفر"م. أضيف إلى هذا‎ Vo ‏الحرارة تحت صفرتم بعد الإضافة قلب المحلول لمدة‎ ‏ملي‎ ٠٠١( methyl cyclopentane carboxylate ‏محلول من مثيل سيكلوبنتان كربوكسيلات‎ ‏ملي) بالتنقيط عند -<٠7”م مع المحافظة على درجة الحرارة‎ ٠١( THF ‏جم) في‎ ١,١ Use ‏الداخلية بين -١٠”م إلى -<١٠7تم. بعد الإضافة قب خليط التفاعل لمدة ساعة عند -0* إلى‎ ٠ 1,4-dibromobutane ‏بعد ذلك أضيف بالتنقيط محلول من ١؛ ؛- ثاني برومو بيوتان‎ .م٠‎ - ‏ملي) وقلب المعلق البني الفاتح لمدة ساعة عند‎ Yo) THF ‏في‎ (YV,09 ‏ملي مولء‎ ٠٠١( ‏إلى -<١٠7أم. بعد ذلك سمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. صب‎ م٠‎ ‏ملي)‎ ٠ ) ammonium chloride ‏خليط التفاعل في محلول مشبع من كلوريد أمونيوم‎ magnesium sulfate ‏ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم‎ ١50١( ‏واستخلص ماء ملحي‎ VO
) ‎-١١7-‏ ‏لامائية. بعد ترشيح عامل التجفيف ركز المحلول تحت ضغط شفط وتم تقطير الراسب المتكون عند ‎[IVY SIT‏ 1,5 مجم زتبق ‎Hg‏ للحصول على ‎-١‏ (©- برومو بيوتيل) سيكلوبنتان- حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(4-bromobutyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ في شكل زيت عديم اللون ‎١,8(‏ جم 72448). ‎HR MS (C11H19BrO2): Obs mass, 262.0565. Calcd mass, 262.0568 (M+).‏ المثال 1119 تحضير ‎-١‏ )£— سيانو بيوتيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(4-cyanobutyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester |‏ عولج محلول من ‎-١‏ )£— سيانو بيوتيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(4-cyanobutyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester ٠١‏ بواسطة محلول من سيانيد الليثيوم ‎lithium cyanide‏ 0,+ مولار في ‎DMF‏ )© ملي ‎٠١ (Js‏ ملي) وقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة يليه التسخين عند 75م لمدة ساعتين. بخر خليط التفاعل حتى الجفاف؛ أذيب الراسب في أسيتات إثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ ملي) وغسل ببيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎٠١ XY)‏ ملي) ‎slog‏ ملحي ‎٠‏ )0 ملي) وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ليعطي زيت أصفر (50/ مجم). أنتج كروماتوجرافي جيل السليكا ‎Silica gel‏ مع الإظهار بأسيتات إثيل ‎acetate‏ الرطاه: هكسان ‎:١ hexane‏ 7 زيت فاتح اللون ‎LAY)‏ 197 مجم). ‎LR MS (C12H19NO2): Obs mass, 227 (M+NH4), 248 (M+K).‏ ‎tA Ve JU‏ تحضير ‎—Y) -١‏ برومو بروبيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(3-bromopropyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester ١‏ أضيف إلى محلول من ‎LDA‏ 1,0 مولار في سيكلوهكسان ‎cyclohexane‏ )+1 ملي مول؛ £0 ملي) مبرد إلى -١7”م-‏ محلول من سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎£Y) cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ملي مول» 5,1 جم) في ‎Vo) THF‏ ملي) على مدى ‎"١‏ دقيقة. قلب الخليط لمدة ساعة عند -١٠7”م.‏ بعد ذلك أضيف محلول من ١؛‏ ‎Yo‏ #- ثاني برومو بروبان ‎1,3-dibromopropane‏ )+1 ملي مول» 11,4 جم) في ‎٠١( THF‏
م١ ‎-١‏ ‏ملي) سبق تبريده إلى -70”م يضاف جميعها مرة واحدة ثم ‎lly‏ بدرجة -<١٠7”م‏ لمدة ساعة ثم بدرجة حرارة الغرفة طوال الليل. صب خليط التفاعل في الماء الملحي ‎Yoo)‏ ملي)؛ 8 ‎Gla‏ ‏الطبقات»ء استخلصت الطبقة المائية بالإثير (؟ ” ‎7١0‏ ملي). وغسلت الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحي (70 ملي)؛ جففت (كبريتات ماغنسيوم) وركزت لتعطي زيت أصفر )10 جم). © أعطى التقطير خلال جهاز ‎short pothi‏ بواسطة عمود ‎vigreux‏ "3 زيت أصفرء 1,97 جم ‎bp )777(‏ 76 80م عند ‎oY‏ مم. المثال ‎:1١١‏ تم تحضير ‎-١‏ )= سيانو بروبيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل من ‎-١‏ (*- برومو بروبيل) سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(3-Cyanopropyl)cyclopentane carboxylic acid methyl! ester‏ ‎Ye‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎١64‏ ليعطي إنتاجية 774 من زيت أصفر فاتح. ‎LR MS (C11H17NO2): Calcd mass, 196. Obs mass, 196 (M+H).‏ المثال ‎AVY‏ تحضير ‎-١‏ ]= (مثيل ثيو) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل. ‎1-[4-(methylthio)butyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ‎(VY -Yd01¢) Yo‏ أضيف إلى محلول ‎-١‏ [؛- (مثيل ثيو) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر ‎1-[4-(methylthio)butyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ‎YA)‏ ملي مول» ‎٠١‏ جم) في ‎٠٠١( DMF‏ ملي) صوديوم ثيو ميثوكسيد ‎sodium‏ ‎thiomethoxide ٠٠‏ ) 1 ملي مول؛ 0,09 جم) بعد إضافة صوديوم ثيوميثوكسيد ‎sodium‏ ‎cthiomethoxide‏ كان التفاعل مصحوب بخروج حرارة ‎(exothermic)‏ وأصبح الخليط محلول عكر لونه بني فاتح قلب الخليط لمدة 10 ساعة عند درجة حرارة الغرفة وصب في الماء (00؟ ملي). استخلص المركب العضوي بالإثير ‎(Je You XY) ether‏ غسلت الخلاصات العضوية المتحدة بالماء الملحي ‎Vor)‏ ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيرم ‎magnesium sulfate‏
‎-١١-‏ ‏لامائية بعد ترشيح ‎Jalal‏ المجفف؛ ركز المحلول تحت ضغط شفط ونقي الراسب المتكون بكروماتوجرافي عمود جيل السليكا ‎silica gel‏ ليعطي 4,47 جم )£00( من زيت عديم اللون. ‎LR MS )0121122025(: 230 (M+).‏ ‎SVT JAA‏ تحضير ‎=F) -١‏ مثيل ثيو بروبيل) سيكلوبروبيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(3-Methylthiopropyl)cyclopentane carboxylic acid methyl‏ من ‎=F) -١‏ برومو- بروبيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(3-bromopropyl) cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ باستعمال الطريقة الموصوفة في المثال ‎١77‏ ليعطي إنتاجية 7254 من زيت أصفر فاتح. ‎٠‏ المثال ‎IVE‏ تحضير ‎-١‏ [(؟- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-[(4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ أضيف إلى محلول من أضيف إلى محلول ‎-١‏ [؟- (مثيل ثيو) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل. ‎1-[4-(methylthio)butyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester \o‏ )14,7 ملي ‎«Je‏ 4,47 جم) في ‎Y+) ACOH‏ ملي) فوق أكسيد هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎٠١( ZY peroxide‏ ملي) سخن خليط التفاعل إلى ١7م‏ وقلب لمدة 10 ساعة عند هذا الوت أشار تحليل ‎TLC‏ إلى غياب المادة الأولية. برد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وركز تحث ضغط شفط. صب الراسب في محلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ‎٠‏ واستخلص بالإثير ‎٠٠١ X¥)‏ ملي) . غسلت الخلاصات المتحدة بمحلول مشبع من كلوريد الصوديوم ‎٠ ( sodium chloride‏ ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium‏ ‏8 لامائية. بعد ترشيح ‎Jalal)‏ المجفف أزيل المذيب تحت ضغط شفط ونقي الراسب المتكون بكروماتوجرافي في عمود جيل السليكا ‎silica gel‏ ليعطي 94,؛ (7948) في شكل زيت عديم اللون. ‎LR MS )0121122045(: 263 (M+H). Yo‏
-١7 ‏[؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ -١ ‏تحضير‎ AV ‏مثال‎ ‎1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentane carboxylic acid ‏[(؟- مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ -١ ‏أضيف إلى محلول من‎ ‏مثيل إستر‎ 1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester o ‏ملي)‎ YA) methanol ‏ملي) وميثانول‎ YA) THF ‏ملي مول؛ 4,94 جم) في خليط من‎ YALA) ‏##'م لمدة‎ ~o ‏ملي) سخن الخليط إلى‎ YA) IN sodium hydroxide ‏هيدروكسيد صوديوم‎ ‏لخليط التفاعل إلى غياب المادة الأولية وسمح‎ TLC ‏ساعة عند هذه النقطة أشار تحليل‎ Vo ‏للخليط أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب تحت ضغط شفط وخفف الراسب تحث‎ ‏ملي) لإزالة‎ ٠٠0 XY) ether ‏ملي) واستخلص بالإثير‎ ٠٠١( ‏ضغط شفط وخفف الراسب بالماء‎ ٠
IN ‏أي شوائب متعادلة. بعد ذلك حمضت الطبقة المائية القاعدية بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‏ملي) غسلت الخلاصات المتحدة بالماء‎ Vo x ¥) ethyl acetate ‏واستخلص الناتج بأسيتات إثيل‎ ‏لامائية. بعد ترشيح العامل المجفف‎ sodium sulfate ‏الملحي وجففت فوق كبريتات صوديوم‎ ‏من‎ (ZY) 5,7١ hal ‏ركز المحلول تحت ضغط شفط وجفف الراسب تحت ضفط شفط‎ ‏المركب المعنون في شكل مادة لها درجة إنصهار منخفض.‎ 5 . LR MS )0111120045(: 249 (M+H). ‏برومو إثيل) سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل‎ —Y) -١ ‏تحضير‎ AVR JU 1-(2-bromoethyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏ملي‎ Vo) diisopropylamine ‏أضيف بالتنقيط إلى محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين‎
V¢o) n-butyl lithium ‏ليثيوم‎ sale ‏ملي) محلول من بيوتيل‎ ٠ ) THF ‏في‎ (le YY eds Yo ‏عند -١٠”م مع المحافظطة على درجة‎ hexane ‏ملي؛ 0,¥ مول) في هكسان‎ 0A ‏ملي مول؛‎ ‏دقيقة عند صفر"م. أضيف بالتنقيط‎ ١ ‏الحرارة تحت صفرتم بعد الإضافة قلب المحلول لمدة‎ cyclopentane carboxylic ‏إلى هذا المحلول من سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل‎ ‏ملي) عند -١7أمم مع‎ Yo) THF ‏جم) في‎ ١,١ «dss ‏ملي‎ ٠٠١( acid methyl ester ‏إلى -<.7”م. بعد الإضافة قلب خليط التفاعل لمدة ساعة‎ Te ‏المحافظة على درجة الحرارة بين‎ ©
-١71- 1,2- ‏؟- ثاني برومو إيثان‎ OF ‏عند 00م إلى ١٠”م. بعد ذلك قلب محلول من‎ ‏ملي) وقلب المعلق البني الفاتح‎ ٠١( THF ‏ملي مول» 4 جم) في‎ 4+) dibromoethane ‏بعد ذلك سمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب‎ Vem ‏إلى‎ PT ‏لمدة ساعة عند‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏طوال الليل. صب خليط التفاعل في محلول كلوريد أمونيوم‎ ‏ملي). غسلت الخلاصات بواسطة‎ ٠٠١ XY) ether ‏ملي) واستخلص المركب العضوي في إثير‎ © ‏ملي) وجففت فوق كبريتات‎ 10+) sodium chloride ‏محلول مشبع من كلوريد الصوديوم‎ ‏اللامائية. بعد ترشيح العامل المجفف ركز المحلول تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏ماغنسيوم‎ ‏شفط وتم تقطير المتبقي المتكون عند 48- 7100( 1,0 مجم 355 للحصول على 11,0 جم‎ ‏من زيت عديم اللون.‎ )749( ‏(؛- مورفولينو) إثيل] سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك إستر‎ -4[ -١ ‏تحضير‎ AVY ‏المثال‎ Ys ‏مثيل‎ ‎1-[2-(4-morpholino)ethyljcyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏برومو إثيل) سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك مثيل‎ -7( -١ ‏أضيف إلى محلول من‎ ‏إستر‎ ‎1-(2-bromoethyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester Yo ‏ملي‎ +,¥) sodium iodide ‏ملي) يوديد صوديوم‎ ٠١( DMF ‏جم) في‎ ١5497 ‏ملي مول؛‎ ¥) ‏جم). قلب خليط التفاعل لمدة‎ ١,87 ‏ملي مول؛‎ V+) morpholine ‏مول؛ £0 مجم) ومورفولين‎
Gia ‏غياب المادة الأولية‎ TLC ‏عند درجة حرارة الغرفة في هذا الوقت أشار تحليل‎ ad ¥ ‏ملي)‎ #56 x ¥) ‏ملي) وغسل على التوالي بالماء‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏الخليط بأسيتات الإثيل‎ ‏وجفف فوق كبريتات‎ (de ٠٠١( sodium chloride ‏ومحلول مشبع من كلوريد الصوديوم‎ | ٠ ‏لامائية. بعد ترشيح عامل التجفيف ركز المحلول تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏ماغنسيوم‎ ‏جم (797) من زيت عديم اللون.‎ ١,44 ‏شفط ليعطي‎
HR MS (C13H23NO3): Obs mass ‏مورفولينو) إثيل]- سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ —) -7[ -١ ‏تحضير‎ :١78 Jal 1-[2-(4-morpholino)ethyl] cyclopentane carboxylic acid Yo
-١177- ‏مورفولينو) إثيل]- سيكلوبنتان حمض‎ -©( -7[ -١ ‏أضيف إلى محلول من‎ ‏كربوكسيليك إستر مثيل‎ 1-[2-(4-morpholino)ethyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester 0) methanol ‏ملي) وميشانول‎ ©) THF ‏جم) في خليط من‎ ١.47 «ga ‏ملي‎ V,V0) 2200 =o ‏ملي) . سخن الخليط إلى‎ ¥:©) IN sodium hydroxide ‏ملي) هيدروكسيد صوديوم‎ © ‏إلى غياب المادة الأولية. وسمح للخليط أن يبرد‎ TLC ‏ساعة عند هذا الوقت أشار تحليل‎ ٠ ‏لمدة‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة وسمح للخليط أن يبرد إلى درجة حرار الغرفة. أزيل المذيب تحت‎ ‏ملي) لإزالة‎ ٠٠ XY) ether ‏ملي) واستخلص بالإثير‎ ٠٠١( ‏ضغط شفط وخفف المتبقي بالماء‎ ‏أي شوائب متعادلة. بعد ذلك تم معادلة الطبقة المائية القاعدية بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‏ملي). تم معادلة‎ VO XY) ethyl acetate ‏واستخلص بأسيتات إثيل‎ IN hydrochloric ‏لاع‎ | ٠ ‏مشبعة واستخلص بأسيتات إثيل‎ sodium carbonate ‏الطبقة المائية بمحلول كربونات صوديوم‎ ‏إلى وجود بعض من الناتج الإضافي كذلك تم‎ TLC ‏ملي). أشار تحليل‎ ٠١ x ¥) ethyl acetate ‏مع طريقة مائية وركزت. شطف المتبقي‎ ethyl acetate ‏إتحاد كل خلاصات أسيتات الإثيل‎ ‏رشحت المواد الصلبة الغير مذابة وركز الرشيح تحت الشفط.‎ methanol ‏الصلب بالميثانول‎ ‏أديبت المادة الصلبة المتكونة مرة ثانية في ميثانول 00608001 وأضيف حمض هيدروكلوريك‎ ١ ‏للحصول على ملح‎ methanol ‏بعد ذلك أزيل الميثانول‎ salt ‏مركز لتكوين ملح‎ HC ‏مورفولينو) إثيل]- سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ =) =X] -١ ‏هيدروكلوريك 1101 المركب‎ 1-[2-(4-morpholino)ethyl]cyclopentane carboxylic acid ‏في شكل مادة صلبة بيضاء.‎ (NaCl ‏جم يمكن أن يحتوي على بعض كلوريد الصوديوم‎ V,0 4)
LR MS (C12H21NO3): 228 (M+H). Yo. ‏ثاني فلورو -7- بروبيلين) سيكلوبنتان كربوكسيلات‎ -* F) -١ ‏تحضير مثيل‎ AVA ‏المثال‎ ‎1-(3,3 difluoro-2-propylene)cyclopentane carboxylate ‏ملي) من ثاني‎ YY ‏ملي مولء‎ +, YE) ‏مولار‎ +, AY LDA ‏تم تحضير محلول من‎ ‏ملي) وبيوتيل‎ ©١( THF ‏ملي مول 1,08 جم) في‎ Vo) diisopropylamine ‏أيزوبروبيل أمين‎ ‏ملي مولء 79 ملي). برد‎ VY) hexane ‏مولار في هكسان‎ Y,0 n-butyl lithium ‏عادي ليثيوم‎ YO
-١١؟-‎
المحلول إلى ‎Vem‏ وأضيف بالتنقيط سيكلوبنتان حمض كربوك سيليك مثيل إستر ‎٠١( cycylopentane carboxylic acid methyl ester‏ ملي مول» 1,57 جم) في ‎V+) THF‏ ملي) على مدى 70 دقيقة مع المحافظة على درجة الحرارة عند -١؛7أم.‏ قلب الخليط لمدة ساعة إضافية عند -70”م وأضيف محلول من ثالث فلورو بروبيل بروميد ‎trifluoropropyl‏ ‎V0) bromide ©‏ ملي مول؛ 7,158 جم) في ‎٠١( THF‏ ملي) على مدى ‎Vo‏ دقيقة. قلب خليط التفاعل لمدة ساعة عند -٠7ا"م‏ وسمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. صب خليط التفاعل في الماء الملحي ‎V0)‏ ملي) وفصلت الطبقة العضوية. استخلصت الطبقة المائية بالإثير ‎Yo) ether‏ ملي)؛ غسلت الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحي ‎٠١(‏ ملي)؛ جففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لامائية وبخرت حتى الجفاف لتعطي زيت أصفر. ‎٠‏ ((1,؛ جم) أعطى بعد الكروماتوجرافي فوق جيل السليكا ‎VY) silica gel‏ جم؛ أسيتات إثيل
‎7٠١ ethyl acetate‏ في هكسان ‎(hexane‏ زيت أصفر فاتح ‎(To)‏ 77 جم).
‏المثال ‎:١830‏ تحضير *- أيودو -7- بنتانون إثيلين كيتال
‎5-Iodo-2-pentanone ethylene ketal 1,09 ‏ملي مول‎ +) 5-chloro-2-pentanone ‏عولج محلول 0— كلورو -7- بنتانون‎ ‏ملي مول *جم) وتم‎ 10) Nal ‏جم) في أسيتون 8001006 (40؛ ملي) بواسطة أيوديد صوديوم‎ VO ‏فورآ طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ رشحت المواد الصلبة وركز القائم إلى‎ ٠:١ ‏ملي)‎ Yo) ‏وإثير بترولي‎ ether ‏مادة صلبة صمغية لونها غامق. أضيف خليط من إثير‎ ‏من زيت أحمر أعطى بالتقطير‎ VY aad ‏قلب الخليط لمدة 9 دقائق؛ رشح وبخر حتى الجفاف‎ ‏أضيف إلى محلول من هذا الكيتون‎ ketone ‏مجم) © جم من كيتون‎ ٠7 ‏(؛7- ””م عند‎ ‏ملي‎ ٠٠١ ‏ملي) في كأس سعة‎ 40( toluene ‏ملي مول؛ © جم) في طولوين‎ YY) ketone ٠١ ٠,37 ‏ملي مول؛‎ YY) ethylene glycol ‏أضيف إثيلين جليكول‎ .Dean-Stark trop ‏مزود ب‎ ‏وتم فوران‎ para-toluenesulfonic acid ‏مجم من حمض بارا طولوين سلفونيك‎ ٠٠١ ‏جم) و‎ ‏بواسطة هيدروكسيد‎ toluene ‏محلول الطولوين‎ Jue ‏خليط التفاعل لمدة © ساعات. بعد التبريد‎ ‏ملحي )© ملي) جفف فوق‎ slag ‏ملي)‎ ٠١ X 0) ‏ملي)؛ ماء‎ Yo) IN NaOH ‏صوديوم‎
‎—-\Vé-‏ إ: كربونات بوتاسيوم ‎cpotassium carbonate‏ رشح حتى الجفاف لينتج بالتقطير ‎6A‏ جم (7597) من - أيودو -؟- بنتانون إثيلين كيتال ‎5-Iodo-2-pentanone ethylene ketal‏ في شكل زيت عديم اللون. ‎PEA - 46 Bp‏ عند ‎١,7‏ مم. © _المثال ‎:18١‏ تحضير ‎-١‏ )£— (إثيلين دايوكسي) بنتيل)- سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر. ‎1-(4-(ethylenedioxy)pentyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ برد محلول من ثاني ليثيوم أيزوبروبيل أميد رايع هيدروفيوران ‎lithium‏ ‎٠# diisopropylamide-tetrahydrofuran‏ مولار في سيكلو هكسان ‎V0)‏ ملي مول؛ ‎٠١‏ ملي) ‎٠‏ إلى ‎ove‏ وأضيف بالتنقيط محلول من سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎V+) cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ملي ‎٠,748 «dss‏ جم) في ‎V+) THF‏ ملي) على مدى ‎V0‏ دقيقة مع المحافظة على درجة الحرارة الداخلية عند ‎=a"‏ ٠٠7أم.‏ يقلب المحلول الأصفر لمدة ساعة عند درجة -١٠7”م‏ ويضاف محلول *- أيودو -7- بنتانون إثيلين ‎Jas‏ ‎5-Todo-2-pentanone ethylene ketal \o‏ ‎٠١(‏ مولارء ‎٠,78‏ جرام)؛ في ‎٠١( THF‏ ملي) لمدة ‎V0‏ دقيقة مع محافظة الحرارة إلى ‎e=‏ 7م بعد التقليب لمدة ساعة في -<70”م يسمح لخليط التفاعل ليسخن لدرجة حرارة الغرفة طوال الليل. صب خليط التفاعل في الماء ‎١50١( ald‏ ملي) وفصلت الطبقة العضوية. استخلصت الطبقة المائية بالإثير ‎Yo) ether‏ ملي)؛ غسلت الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحي ‎oto ٠١(‏ ‎Yo‏ جففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لا مائية وبخرت حتى الجفاف لتعطي ‎Y,0‏ ‏جم (7997) من زيت أصفر فاتح. ‎:١87 JU‏ تحضير 4 - أيودو —¥— بيوتانون إثيلين ‎JUS‏ ‎4-Iodo-2-butanone ethylene ketal‏ عولج محلول من ؛- برومو ‎=Y=‏ بيوتان إثيلين كيتاز ‎bromo-2-butanone‏ -4 ‎١.,4( ethylene ketal Yo‏ ملي مول؛ 7,7 جم) في أسيتون ‎Yo) acetone‏ ملي) بواسطة أيوديد
~\Yo— sodium carbonate ‏ملي مول؛ 7,7 جم) وكربونات صوديوم‎ Y€) sodium iodide ‏صوديوم‎ ‏بالأسيتون‎ Jue ‏جم) وتم فورانه طوال الليل. رشح خليط التفاعل؛‎ ©,١ ‏ملي مول»؛‎ 00) ‏ملي) وبخر حتى الجفاف إلى مادة صلبة بيضاء. شطف الراسب بواسطة خليط‎ ٠١( acetone ‏دقيقة؛ رشح وبخر ليعطي‎ Ye ‏ملي)؛ قلب‎ Yo) ١ :١ pet ether ‏إثير بترولي‎ ether ‏من إثير‎ ‏جم (794) من زيت أصفر فاتح.‎ 2,24 ©
LR-ES (C13H2204): 243 (M+H). ‏(إثيلين دايوكسي) بيوتيل] حمض سيكلو كربوكسيليك إستر‎ -*[ -١ ‏تم تحضير‎ VAY ‏المثال‎ ‏مثيل‎ ‎1-[3-(Ethylenedioxy)butyl]cyclocarboxylic acid methyl ester ‏من زيت عديم‎ AYO ‏ليعطي إنتاجية‎ ١8١ ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ ٠١ ‏اللون.‎ ‎LR-ES MS (C13H2204): 243 (M+H). ‏ل‎ | |ّ 1.5 M LDA. THF in Cyclhexane OMe 0 THF, TOPOAT. | Ss
Mol a a 17 Moca i02 © ‏بويا‎ ‎Mol. Wit.: 242.31 1] -١[[ -N- ‏تحضير ؛- [[(؛ 1 ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]‎ 11 AS ‏المثال‎ ‏(مثيل سلفونيل) بروبيل]- سيكلوبنتيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ ٠ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3- (methylsulfonyl)propyljcyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester -©[ -١[[ N- [os ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]-‎ —T »([[ ‏برد محلول من ؛-‎ ‏[(مثيل ثيو) بروبيل سيكلوبنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3-[(methylthio) ١ propylcyclopentyl] carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester
-71؟١-‏ ‎٠ )‏ مجمء ‎١7‏ ملي مول) في ثاني كلورو ميثان ‎V+) dichloromethane‏ ملي) في حمام تلج وعولج بواسة حمض ميتا- كلورو بنزويك ‎+,Y¥) meta-chloroperbenzoic acid‏ ملي مول ‎٠‏ مجم). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ خفف خليط التفاعل بثاني كلورو ميثان ‎١( dichloromethane‏ ملي) وغسل بواسطة ببيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate ©‏ مشبعة ‎V+)‏ ملي) ‎slay‏ ملحي )© ملي) وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎.magnesium sulfate‏ أنتج التبخير إلى زيت أصفر وكروماتوجرافي جيل السليكا ‎silica gel‏ بواسطة ميثانول ‎methanol‏ 76 في ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مادة صلبة عجينة بيضاء )£37 ‎١١7‏ مجم). ‎LR-ES MS )027113212060125(: 583 0111‏ ‎٠‏ المثال ‎iV AS‏ تحضير ؛- ‎MN]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] -<- ‎-١[[‏ [+- [(مثيل سلفينيل) بروبيل] سيكلوبنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-N-[[1-[3-[(methy sulfinyl)propyl]‏ ‎cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ عولج محلول من ‎YI]‏ +>- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎-١[[ N=‏ ]¥= ‎VO‏ ([زمثيل ثيو) بروبيل] سيكلوبنتيل])- كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3-‏ ‎(methylthio)propyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎VY 2)‏ مجمء ‎١7‏ ملي مول) في خليط من أسيتات إثيل ‎A) ethyl acetate‏ مني) و ‎THF‏ )¥ ملي) بواسطة محلول من أوكسون 0008 )100 ملي مول» ‎١‏ مجم) في ماء (؟ ملي) وقلبت ‎Yo‏ الطبقتين بقوة لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة يليها تقطير إضافي للأوكسون ‎oxone‏ ‏)00+ ملي مول؛ ‎YY‏ مجم) وإستر التقليب طوال الليل. بعد فصل الطبقات استخلصت الطبقة ‎Agta‏ بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ )© ملي) وغسلت الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحي ‎T)‏ ملي)؛ جففت فوق 1850 وبخرت حتى الجفاف لتعطي مادة صلبة بيضاء. أعطى الكروماتوجرافي فوق جيل السليكا ‎silica gel‏ مع الإظهار بالميشانول ‎methanol‏ (77,5) في ‎YO‏ ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مادة صلبة بيضاء ‎YA ZA)‏ مجم).
-ا7١١-‏ ‎LR-ES MS )0271132112050125(: 567 (M+H).‏ المثال ‎VAY‏ تحضير ؛- ‎CVI]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎-١[[ N=‏ [9- [(مثيل أمينو) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين [1 سمه (مستحتتما جطاع س)]]-2]-1]]-11- [مستسسة [1نجيسه اف (1 بجنت طا0ه-2,6-0121101)]]-4 ‎amino]ethyl] cyclopentyljcarbonyl}-L-phenylalanine °‏ أضيف إلى محلول من ؛- ‎V1‏ >- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎-١[[ Ne‏ (7- أمينو إثيل) سيكلوبنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎Vo‏ )£0 مجم؛ ‎١.0050‏ ملي مول) في ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )1 ملي) ميل أيزوسيانات ‎cana ©) isocyanate‏ 0955© ملي مول). قلب الخليط المتكون لمدة ‎VA‏ ساعة. ركز خليط التفاعل بالشفط واستخدمت اليوريا ‎urea‏ الخام في الخطوة القادمة بدون تنقية. أضيف إلى محلول من مثيل إستر ‎methyl ester‏ خام )+0 مجم» 0,80 ملي مول) في ميثانول ‎١ ) methanol‏ ملي) محلول ليثيوم هيدروكسيد 11011 ‎١19 cana A)‏ ملي مول) في ماء )0,0 ‎VO‏ ملي). قلب الخليط لمدة ساعتين وبعد ذلك حمض (أس هيدروجيني من ‎PH -1-2) (Y=)‏ بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎١5 HCL‏ مولار. صب خليط التفاعل في ‎lS‏ مستدير القاع وركز بالشفط. أعطت التنقية بكروماتوجرافي ‎HPLC‏ الطبقة العكسية باستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ماء ‎-١١‏ 7295 على مدى ‎YO‏ دقيقة؛ مزودة ب ‎Yo‏ مجم (17748). ‎HR MS (C26H30CI2N405): Calcd mass, 549.1671. Obs mass, 549.1677 (M+H).‏ ‎٠١‏ الأمثلة ‎—VAA‏ 197: باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎VAY‏ وبداية من ؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو] ‎-١[[ N=‏ (7- أمينو إثيل) سيكلوبنتيل]- كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل» ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎Yo‏ تم تحضير القرائن المبينة أسفله.
‎-١ 70‏ ل 2 م ‎H COM‏ ‎wo‏ ‏المثال الإنتاجية الصيغة 1 ‎HRMS‏ ‏7 حسابياً عملياً ا ‎Y H H‏ ‎(M+Na) (M+Na)‏ ‎(M+Na) | (M+Na) v0 Bel‏ ‎(M+Na) | (M+Na) 0 he}‏ ‎(M+Na) (M+Na) 5 ie}‏ ‎-١‏ المادة الأولية = ثالث مثيل سيليل أيزوسيانات ‎trimethylsilylisocyanate‏ ‏"- المادة الأولية = ميثوكسي كربونيل أيزوسيانات ‎methxycarbonylisocyanate‏ ‏© #- المادة الأولية = ‎Jie‏ أيزوثيوسيانات ‎methyl isocyanate‏ المثال ‎VAY‏ ؛- ‎<I]‏ 1= ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎YI] N=‏ — [[(ميثوكسي)- كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino]-N-[[2-[[(methoxy)carbonyl]‏ ‎amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-Lphenylalanine‏
-١9- ‏أمينو‎ =Y) -١[[ N- ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ->١ ‏إلى محلول من ؛- [[(؛‎ ‏إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏ملي) ثاني‎ ١( dichloromethane ‏مجم؛ 2.0860 ملي مول) في ثاني كلورو ميثان‎ £0) © ‏ملي مول) ومثيل كلوريد‎ ١17 cane ٠١( diisopropylethylamine ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎
YA ‏ملي مو). قلب الخليط المتكون لمدة‎ ١.0080 cane V+) methyl chloroformate ‏فورمات‎ ‏الخام في الخطوة القادمة‎ carbamate ‏ساعة. ركز خليط التفاعل بالشفط واستخدم الكربامات‎ 860 ‏خام )08 مجي‎ methyl ester ‏بدون مزيد من التنقية. أضيف إلى محلول من مثيل إستر‎ ‏ملي مول)‎ ١٠9 ‏مجم؛‎ A) 11017 ‏ملي) محلول من ليثيوم هيدروكسيد‎ ١( ‏ملي مول) في ميثانول‎ ٠ ‏بواسطة حمض‎ (Y=) ‏من‎ pH) ‏في ماء )0,+ ملي). قلب الخليط لمدة ساعتين وبعد ذلك حمض‎ ‏مولار. صب خليط التفاعل في كأس مستدير القاع وركز بالشفط.‎ ١,5 HCL ‏هيدروكلوريك‎ ‎-١١ acetonitrile ‏الطبقة العكسية باستخدام أسيتونيتريل‎ HPLC ‏أعطت التنقية بكروماتوجرافي‎ (oY) ‏مجم‎ Yo ‏دقيقة‎ Yo ‏ماء على مدى‎ 058
HR MS (C26H29N306C12): Calcd mass, 550.1511. Obs mass, 550.1524 (M+H). Yo =X] -١[[ N= ‏المثال ¢ 114 تحضير ؛- 11( +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]‎ ‏[[(مثيل أمينو) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methylsulfonyl)amino] ethyl] cyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanine. -١[[ Ne ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ -+ NY] ‏أضيف إلى محلول من 4؛-‎ 9 ‏[(مثيل سلفونيل) أمينو] إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ -"( 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏ملي) ثاني‎ ١( dichloromethane ‏ملي مول) في ثاني كلورو ميثان‎ ١860 cana £4) ‏ملي مول) وميثان سلفونيل‎ 096 ane VY) diisopropylethylamine ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎ YO
م١‏ كلوريد ‎methanesulfonyl chloride‏ (9 مجم؛ ‎١8١‏ ملي مول). قلب الخليط المتكون لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. ركز الخليط بالشفط واستخدم السلفوناميد الخام في الخطوة القادمة بدون مزيد من التنقية. أضيف إلى محلول من مثيل إستر ‎methyl ester‏ الخام )00 ‎cane‏ 0506 ملي مول) في ميثانول ‎١(‏ ملي) محلل من ليثيوم هيدروكسيد 11011 ‎A)‏ مجم؛ ‎١19‏ ملي مول) في ماء )1,0 ملي). © قلب الخليط لمدة ساعتين وبعد ذلك حمض ‎(Y =) - pH)‏ بواسطة حمض هيدروكلوريك 1101 8 مولار. صب خليط التفاعل في كأس مستدير وركزت بالشفط. أعطت التنقية بكروماتوجرافي ‎HPLC‏ الطبقة العكسية باستخدام أسيتونيتريل ‎-١١‏ 795 على مدى ‎Vo‏ دقيقة ‎YA-‏ مجم (751). ‎HR MS (C25H29N306CI2S): Calcd mass, 592.1052. Obs mass, 592.1068‏ ‎(M+Na). ١١‏ المثال 1140 تحضير ‎-١‏ [7- [[(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي)- كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلوبنتيل حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl carboxylic acid‏ -1,1([[-2[-1 ‎methyl ester.‏ ‎Yo‏ أضيف إلى محلول كم ‎-١‏ (7- أزيدو إثيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(2-azidoethyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ‎can 0,00)‏ 75,4 ملي مول) في أسيتات إثيل ‎V+ +) ethyl acetate‏ ملي) — ثاني- بيوتيل ثلاثي ثاني كربونات ‎٠54 aa 00,%) di-tert-butyl-dicarbonate‏ ملي مول) وبالاديوم ‎17٠١‏ ‏فوق كربونات ‎carbon‏ )1,0 جم). رج خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات تحت غاز هيدروجين ‎hydrogen |. ٠٠‏ (إضغط © ‎(psi‏ فوق جهاز ‎Parr Shoker‏ رشح خليط التفاعل خلال وسادة من سيليت 1116© وغسلت الوسادة بأسيتات إثيل ‎Yo XY) ethyl acetate‏ ملي). نقلت الطبقة العضوية المتحدة إلى كأس مستدير القاعدة وركزت بالشفط أعطت التنقية بكروماتوجرافي العمود الومضي باستخدام هكسان ‎hexane‏ أسيتات إثيل ‎8,٠١0 )١ :9) ethyl acetate‏ جم (7771) في شكل زيت أصفر فاتح. ‎HR MS )01411251104(: Calcd: 272.1862. Obs mass, 272.1856 (M+H). Yo‏
-١١- ‏ثاني مثيل إثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو] إثيل]‎ -١ ‏[[(1؛‎ —¥] -١ ‏المثال 114% تحضير‎ ‏سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ 1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyllamino]ethyl]cyclopentane carboxylic acid ‏ثاني مثيل إثيل) كربونيل] أميتؤ] إثيل]‎ -١ ON] YT -١ ‏أضيف إلى محلول من‎ 2 ‏سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر‎ 1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏ملي) محلول من هيدروكسيد‎ 560 ¢) :7( MeOH [THF ‏ملي مول) في‎ 79.0 can ٠( ‏ملي). قلب الخليط لمدة 0,¥ ساعة عند‎ ٠١( ‏اليثيوم 11011 (١٠,؛ جم؛ 9/50 ملي مول) في ماء‎ ٠ ‏وبعد ذلك برد إلى درجة حرارة الغرفة. صب خليط التفاعل في كأس مستدير القاع وركز‎ م٠‎ ‏استخلصت‎ IM HCI ‏ملي) وحمض بحمض هيدروكلوريك‎ Tr) ‏بالشفط. خفف الخليط بالماء‎ ‏ملي) وجففت الطبقة العضوية المتحدة.‎ ٠٠0١ XY) ethyl acetate ‏الطبقة المائية بأسيتات إثيل‎ ‏أعطت التنقية بكروماتوجرافي‎ (Bailly ‏فوق كبريتات ماغنسيوم 01880 رشحت وركزت‎ ‏جم‎ 5,86 )١ :¥) ethyl acetate ‏أسيتات إثيل‎ hexane ‏العمود الومضي؛ باستخدام هكسان‎ V0 ‏في شكل مسحوق أبيض.‎ )725(
HR MS )01311231104(: Calcd mass, 258.1705. Obs mass, 258.1700 [(M+H). ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] (مثيل) أمينو] إثيل]‎ -١ JI ‏[؟-‎ -١ ‏تحضير‎ iV AY ‏المثال‎ ‏سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل‎ 1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](methyl)amino]ethyl] cyclo-pentane Ye. carboxylic acid methyl ester
Obs Y+) DMF ‏ملي مول) في‎ £Y,0 can V,Y+) NaH ‏أضيف بالتنقيط إلى هيدريد‎ ‏ثاني مثيل إثيل إيثوكسي)‎ -١ ‏[؟- [[(1؛‎ -١ ‏إلى محلول‎ AR (7 jin ‏ملي) عند‎ amass ‏كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك‎ 1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonylJamino]ethyl]cyclopentane carboxylic acid Yo
-١77- ‏ملي). قلب الخليط المتكون لمدة ساعة عند صسفرم‎ YO) THF ‏جم 77,7 ملي مول) في‎ 044) ti ‏ملي مول).‎ ©7,7 ¢ Le «Obs mass 7,7( methyl iodide di ‏وأضيف بالتنقيط أيوديد‎ ‏التفاعل‎ Jada ‏خليط التفاعل لمدة ساعة عند صفرام و © ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أطفئ‎ ‏ونقل إللى قمع‎ (Le «20 Obs mass) ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏بواسطة كلوريد أمونيوم‎ ‏ملي) وجففت‎ ٠٠١ XY) ethyl acetate ‏فصل. استخلصت الطبقة المائية بأسيتات الإثيل‎ © ‏الطبقات العضوية المتحدة فوق 148507 ورشحت وركزت بالشفط أعطت تنقية الراسب‎ :4) ethyl acetate J ‏أسيتات‎ - hexane ‏بكروماتوجرافي العمود الومضي باستعمال هكسان‎ (LAE) ‏جم‎ 5,460 -)١
HR MS (C15H27NO4): Calcd: 286.2018. Obs mass, 286.2021 (M+H). ‏ثاني مثيل إيثوكسي)- كربونيل] (مثيل) أمينو] إثيل]‎ -١ ‏[[(1؛‎ =¥] -١ [pais 4A لاثملا_٠‎ ‏سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ 1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](methyl)amino]ethyl] cyclopentane carboxylic acid. ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] (مثيل) أمينو]‎ -١ OV] -7[ -١ ‏أضيف إلى محلول من‎ ‏إثيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل‎ ٠ 1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](methyl)amino]ethyl] cyclo-pentane carboxylic acid methyl ester ‏ملي) محلول من ليثيوم‎ YE ٠ :7( MeOH [THF ‏ملي مول) في‎ ١4.0 ‏جم؛‎ £50) ‏ملي). قلب الخليط طوال الليل‎ A) ‏ملي مول) في ماء‎ 78,0 cpa V0 ( 11011 ‏هيدروكسيد‎ ‏برد إلى درجة حرارة الغرفة. صب الخليط المتفاعل في كأس مستدير القاع‎ Sp’ ‏بدرجة‎ To ‏مولار.‎ ١ [HCL ‏وركز بالشفط. خفف الخليط بالماء )© ملي) وحمض بحمض هيدروكلوريك‎ ‏ملي) وجففت الطبقة العضوية‎ ٠٠١ X ¥) ethyl acetate ‏استخلصت الطبقة المائية بأسيتات إثيل‎ ‏المتحدة فوق كبريتات ماغنسيوم 148804 ورشحت وركزت بالشفط أعطت تنقية الراسب‎ :0) ethyl acetate J— ‏أسيتات‎ - hexane ‏بكروماتوجرافي العمود الومضي باستعمال هكسان‎ ‏من مسحوق أبيض.‎ )7955 aa YA) )١ YO
-١1-
HR MS )01411251104(: Calcd mass, 272.1862. Obs mass, 272.1872 (M+H). ‏مثيل‎ -7( -١[[ N= ‏المثال 1198 تحضير ؛- [1(؛ 1 ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-(methylamino)ethyl] cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ° ‏عن طريق إندماج 7([1-4؛ = كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino] -L-phenylalanine methyl ester ‏باستخدام الطريقة العامة الموصسوفة في‎ ٠4 JE ‏كما هو محضر في المثال £0 الناتج من‎ ‏من الناتج بالمعالجة بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ BOC ‏أزيلت المجموعة الحامية‎ .١ £7 ‏المثال‎ ‎Al ‏في دايوكسان كما وصف في المثال £0 واستخدم الناتج كما هو في الخطوات‎ 4777٠ =) -١[[ N= ‏تحضير ؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ :٠0٠ ‏المثال‎ ‏[(أسيتيل) (مثيل) أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyllamino]-N-[[1-[2-[(acety])(methyl) amino]ethyl] cyclopentyljcarbonyl]-L-phenylalanine ‏باستعمال الطريقة العامة الموصوفة في‎ ١99 ‏أعطى التحول الأسيتيلي لناتج المثال‎ \o ‏المركب المعنون‎ £V ‏يليه تحلل إستر باستعمال الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ YEA ‏المثال‎ ‎.79705 ‏في إنتاجية‎
HRMS (C27H31CI2N305): Calcd mass, 548.1719. Obs mass, 548.1716 (M+H).
-١1١2- ‏[[(مثيل‎ = ¥] -١[[ -N- [sisal ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]‎ = I] ‏تحضير ؛-‎ oY oY ‏المثال‎ ‏أمينو) كربونيل] (مثيل) أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(methylamino)carbonyl) (methyl) amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine. ‏مع مثيل أيزوثيانات باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في‎ ١99 ‏ل أعطى تفاعل ناتج المثال‎ ‏يليه تحلل الإستر باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال 47 المركبات المعنونة‎ YAY ‏المثال‎ ‎.7164 ‏في إنتاجية‎
HR MS (C27H32CI2N405): Calcd mass, 563.1828. Obs mass, 563.1816 (M+H). ([ =] -١[[ —N- ‏المثال ¥ 0 ¥: تحضير ؛- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏ميثوكسي كربونيل)- (مثيل) أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -.1- فنيل‎ ٠ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyllamino}-N-[[1-[2-[(methoxycarbonyl)- (methyl)amino] ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ‏يليه تحلل الإستر باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في‎ ١97 ‏تفاعل ناتج المثال‎ shel
JV ‏المركبات المعنونة في إنتاجية‎ EY ‏المثال‎ ‎HR MS (C27H31CI2N306): Calcd mass, 586.1488. Obs mass, 586.1465 (M+Na). Yo ‏[إثالث فلورو‎ —¥] — VI] N= ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ -+ (11 -4 :٠07 ‏المثال‎ ‏أسيتيل) أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino}-N-[[1-[2-[( trifluoroacetyl)amino] ethyl] cyclopentyl] carbonyl]-Lphenylalanine
Ye. -7[ VI] N= ‏أضيف إلى محلول من 4- [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏[(ثالث فلورو أسيتيل) أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎
~\Yo- 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]}-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine ‏ملي) ؟ مكافئ في ثالث فلورو أسيتيك أنهيدريد‎ Y) DMF ‏مجم) في‎ ٠١ ‏ملي مول؛‎ ٠١541( ‏مجم) عند درجة حرارة الغرفة. قلب‎ ١7,7 ‏ملي مولء‎ +, 0 AY) trifluoroacetic anhydride ‏إلى غياب المادة‎ HPLC ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة عند هذا الوقت أشار تحليل‎ Yo ‏الخليط لمدة‎ © )771( ‏الطبقة العكسية ليعطي 5,7 مجم‎ HPLC ‏الأولية. بعد ذلك بدون أي تفاعل؛ بكروماتوجرافي‎ ‏من مادة صلبة بيضاء.‎
HR MS: )26112601211305(: Obs. mass, 588.1280. Calcd. mass, 588.1269 (M+H). ‏(ثاني‎ -3[ -١[[ N= ‏المثال 304: تحضير ؛- [[(؛ %— ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏فنيل ألانين مثيل إستر‎ Le ‏._مثيل أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]‎ ٠ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino]-N-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl] cyclopentyl] carbonyl}-L-phenylalanine methyl ester -4- ‏(ثاني مثيل أمينو) إثيل] سيكلو بنتيل]- كربونيل]‎ —Y] -١[[ 17 ‏أضيف إلى خليط من‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين مثيل إستر‎ -> oY]
N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl] Yo amino]-L-phenylalanine methyl ester ‏جم) وبارا‎ ١,188 «Je ‏ملي‎ V,¥) zine chloride ‏جم)؛ كلوريد زنك‎ +, VY ‏ملي مول؛‎ ١779( ‏ملي مول؛ 460.7 مجم) ثاني كلورو ميثان‎ ,77( paraformaldehyde ‏فو رمالدهيد‎ ‏ملي) عند درجة حرارة الغرفة وقلب الخليط لمدة 0,) ساعة. ثم أضيف‎ Y) dichloromethane ‏ملي مول؛ ,© مجم) وقلب الخليط المتكون‎ 1,71) sodium borohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ Yo ‏ملي)‎ V+) 11114011 ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. صب الخليط في هيدروكسيد أمونيوم‎ Vo ‏لمدة‎ ‏الطبقة العضوية‎ clue ‏ملي)‎ ٠١ x Y) dichloromethane ‏واستخلص بواسطة ثاني كلورو ميثان‎ magnesium sulfate ‏ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم‎ ٠١( ‏ملحي‎ ele ‏المتحدة بمحلول‎ v=
HPLC ‏لامائية. أعطى ترشيح عامل التجفيف وإزالة المذيب الناتج الخام الذي نقي بكروماتوجرافي‎ ‏مجم )+ )1( من مادة صلبة لونها أصفر فاتح.‎ VA and
HR MS (C27H33CI2N304): Obs. mass, 534.1927. Calcd. mass, 534.1926 (M+H). مثال ‎iY eo‏ تحضير ؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-N-‏ [11- [؟- [[(- © ميثوكسي فنيل) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل إستر 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(4-methoxyphenyl)carbonyl] amino] ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester. أضيف إلى محلول من ؛- [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ [7- (7- أمينو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]lamino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl] ٠‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ) 7 ملي مول» ‎٠١١‏ مجم) و ؛- ميثوكسي بنزويل كلوريد ‎4-methoxybenzoyl chloride‏ ‎+,Y0)‏ ملي مول؛ ‎©7,١‏ مجم) في ثاني كلورو ميثان ‎١( dichloromethane‏ مني) ‎+,Y) DIPEA‏ ملي مول؛ ‎TAY‏ مجم) عند درجة حرارة الغرفة. قلب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة وبعد ذلك خفف بواسطة ‎٠١‏ ملي ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ غسلت طبقة ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ على التوالي بالماء ‎Yr)‏ ملي) ومحلول ملحي ‎Yr)‏ ملي) وجفف فوق إنهيدريد ماغنسيوم ‎anhydrous magnesium‏ أعطى ترشيح عامل التجفيف وتركيز المذيب- الناتج الخام الذي نقي بكروماتوجرافي ‎HPLC‏ الطبقة العكسية للحصول على ‎١.١‏ جم ‎(AYA)‏ من شراب أصفر.
HR MS (C33H35CI2N306): Obs. mass, 662.1778. Calcd. mass, 662.1801 (M+Na). ١ -*“([[ =] = VI] -N- ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ =F CYT] ‏المثال 300: تم تحضير ؛-‎ ثالث فلورو مثيل فنيل) كربونيل] أمينو] إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل إستر
-١- 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(3-trifluoromethylphenyl) carbonyljamino] ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester
من ؛- [[(؛ 6-1 كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ (7- أمينو إثيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] ‎—L-‏ فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino] -N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl] °‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ و ‎-F‏ ثالث فلورو مثيل بنزويل كتوريد ‎3-trifluoromethylbenzoyl chloride using‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎Yoo‏ ليعطي إنتاجية 74949 من مادة صلبة بيضاء. ‎HR MS C33H32CI2N305): Obs. mass, 700.1596. Calcd. mass, 700.1569 (M+Na).‏ ‎٠‏ المثال ‎:٠١١7‏ تم تحضير ‎-١‏ ]€— (أزيدو) بيوتيل] سيكلوبنتيل حمض كربوكسيليك إستر ‎1-[4-(Azido)butyl]cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ من ‎-١‏ [؛- (برومو بيوتيل)] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر وأزيد صوديوم ‎1-[4-(bromobutyl)] cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ؛ لبعطي شراب في إنتاج ‎JAY JS‏ ‎HR MS (C11H19N302): Obs mass, 225.1523. Calcd mass, 225.1536 (M+). \o‏ المثال ‎٠٠06‏ : تم تحضير ‎-١‏ ]€ -(أزيدو) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ عسماسعدرمك نب [1جنادا(ه10ع2)-4]-1 بتحلل الإستر ©6506 المحضر في المثال ‎٠١١‏ ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎١١‏ ليعطي شراب بني في إنتاجية كمية ‎HR MS (C10H17N302): Obs mass, 211.1285. Calcd mass, 211.1267 (M+). ٠‏ ‎Jal‏ 104: تم تحضير ‎-١‏ (©- أزيدو بروبيل) سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك من ‎=F) -١‏ برومو بروبيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل
حم ‎-١‏ ‎1-(3-Azidopropyl)cyclopentane carboxylic acid was prepared from 1-(3-‏ ‎bromopropyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ؛ تم فصل الحمض في صورة زيت ‎LR ES MS (C9H15N302): 196.1 (M-H).‏ © المثال ١٠؟:‏ تم تحضير ؛- [[(7؛ >- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ -N-‏ (4- أزيدو بيوتيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -.1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-azidobutyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ من ‎-١‏ [؛- )53( بيوتيل] سيكلو بنتيل حمض كربوكسيليك و 4- ‎eV]‏ +- ثاني كلورو فنيل) ‎٠‏ كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل هيدروكلوريد ‎1-[4-(azido)butyl]cyclopentane carboxylic acid and of 4-[[(2,6-dichlorophenyl)‏ ‎carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride salt‏ باستخدام الطريقة الموصوفة 476 ليعطي إنتاجية 794 من مادة صلبة بيضاء درجة إنصهار ‎=V40‏ ‎FALL‏ ‎HR MS (C27H31CI2N504): Obs mass, 560.1833. Calcd mass, 560.1831 (M+H) Yo‏ المثال ‎:1١١‏ تم تحضير ؛- ‎YI]‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ —N-‏ (4 - أمينو بيوتيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-aminobutyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎٠‏ .من ؛- [[(؛ >- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ )2 — أزيدو بيوتيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل ‎Sind‏ ‎[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4- zidobutyl)cyclopentyl]carbonyl]-‏ -4 ‎L-phenylalanine methyl ester‏
-١9- ‏من مادة صلبة‎ 77٠8 ‏ليعطي إنتاجية‎ VEY ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ ‏بيضاء.‎ ‎HR MS: (C27H33CI2N304): Obs mass, 534.1352. Calcd mass, 534.1368 (M+H). - 4[ -١[[ -N- ‏تم تحضير 4- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ :1١١ ‏المثال‎ ‏[[أسيتيل) أمينو] بيوتيل] سيكلو بنتيل] -.1- فنيل ألانين مثيل إستر‎ © 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-[( acetyl)amino]butyl]cyclo pentyl]carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester - ‏(؟- أمينو بيوتيل) سيكلو بنتيل]‎ -١[[ N= ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ -+ YI] -4 ‏من‎ ‏فنيل ألانين مثيل إستر‎ L- 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-aminobutyl)cyclopentyl] ٠٠ carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏في إنتاجية كلية 77860 في شكل مادة‎ ١48 ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ ‏صلبة بيضاء‎
HR MS (C29H35CI2N305): Obs mass, 576.1690. Calcd mass, 576.1714 (M+H). : aC : oy one 58 ‏ض‎ ‏وام‎ H | Me rt, 15h H H J Me ‏هم‎ 1 ‏او‎ 0 0 ‏تيترازول] مثيل] سيكلوبنتان إستر مثيل‎ -*[[ -١ ‏تحضير‎ YY ‏المثال‎ ‎1-[(5-tetrazolyl)methyl]cyclopentane methyl ester
م ؟١-‏ أضيف إلى محلول من مثيل ‎-١( -١‏ سيانو مثيل) سيكلوبنتان كربوكسيلات ‎Y,0) toluene‏ ملي ‎١.9 «se‏ جم) في طولوين ‎V0) toluene‏ ملي) ثالث مثيل سيليل أزيد ‎trimethylsilyl azide‏ ‎VY)‏ ملي مول؛ ‎٠,776‏ جم) وثاني أكسيد بيوتيلين ‎dibutyltin oxide‏ )00,+ ملي مول؛ ‎١١١7‏ مجم) عند درجة حرارة الغرفة. سخن الخليط إلى ١٠٠7م‏ وقلب لمدة ‎١٠‏ ساعة. بعد ذلك برد خليط © التفاعل وأزيل الطولوين ‎toluene‏ تحت ضغط شفط. خفف المتبقي البني بأسيتات إثيل ‎ethyl‏ ‎)٠٠١( acetate‏ وغسل بمحلول بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate solution‏ مشبعة ‎Y)‏ 5007 ‎(Lo‏ وظلت المادة الأولية وبعض الشوائب في أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ تم معادلة طبقة البيكربونات بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎HCL‏ 317 واستخلص بأسيتات الإثيل )¥ ‎x‏ 50 ملي). غسلت الخلاصات المتحدة بالماء الملحي )00 ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم لامائية ‎magnesium sulfate ٠‏ 201700115. بعد ترشيح عامل التجفيف ركز المحلول تحت ضغط شفط وجفف الراسب تحت ضغط شفط ‎le‏ ليعطي ‎0,9١‏ جم ‎(TY)‏ من مادة صلبة منخفضة درجة الإنصهار ‎HR MS (C9H14N402): Obs mass, 210.0218. Calcd mass, 210.0252 (M+).‏ المثال 6 71: تحضير ‎-١([[ -١‏ تيترازول) مثيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎1-[(1-tetrazolyl)methyl]cyclopentane carboxylic acid \o‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 10 ‎-١‏ [(*- تيترازول) مثيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيلات من الإستر ‎1-[(5-tetrazolyl)methyl]cyclopentane carboxylic acid‏ المقابل في إنتاجية 779 في شكل مادة صلبة بيضاء: درجة الإنصهار 97-197 1ئم. ‎HR MS (C8H12N402): Obs mass, 196.0329. Calcd mass, 196.0318 (M+). Yo‏ المثال ‎:77٠١‏ تحضير ؛- ‎XI]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -18- ‎-١[[‏ (بيوتيل) سيكلو بنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل إستر
-١61- 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonylJamino]-N-[[ 1-(butyl)cyclopentyl]carbonyl]-
Lphenylalanine methyl ester ‏بيوتينيل)‎ -©( -١[[ N- ‏عولج خليط من ؛- [[(؟؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ سيكلوبنتان] كربونيل] -1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyllamino]-N-[[1-(3-butenyl)cyclopentyl]carbonyl]-L- °‏ ‎phenylalanine methyl ester‏ )0,09 ملي مول؛ ‎٠٠١‏ مجم) وبالاديوم ‎7٠١ palladium‏ فوق كربون ‎Y ++) carbon‏ مجم) في إيثانول ‎(LY) EtOH‏ تحت غلاف من الهيدروجين ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ‏ساعة. بعد ذلك رشح الفحم وغسل بالإيثانول ‎٠ (le V+) EtOH‏ أزيل الرشيح تحت ضغط شفط ‎٠‏ للحصول على 7,5 مجم (7797) من مادة صلبة بيضاء. درجة الإنصهار ‎YAN VAY‏ ‎HR MS: Obs. mass, 519.1818. Calcd. mass, 519.1817 (M+H).‏ المثال ¥1%: تم تحضير €— [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎N=‏ [[1- [؟- [[1؟- ‎-١ »[‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل] أمينو] ‎-١-‏ أوكسو إثيل] أمينو] إثيل] سيكلو بنتيل] ‎Vo‏ كربونيل] -,1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)‏ ‎carbonyl]amino]- 1-oxoethyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl)-L-‏ ‎phenylalanine‏ ‏عن طريق إندماج الناتج من المثال ‎VEY‏ مع جليسين ‎BOC‏ باستخدام البروتوكول العام ‎general‏ ‎HBTU ٠‏ الموصوف في المثال £7 يليه المعالجة بواسطة هيدروكسيد صوديوم ‎NaOH‏ لعمل تحلل الإستر ‎ester‏ كما وصف في المثال ‎aad £V‏ إنتاجية ‎JV‏ ‎HR MS (C31H38CI2N407): Calcd mass, 671.2016. Obs mass, 671.2002 (M+Na).‏
-١67- -7([ -3[ =I] -1- ‏تم تحضير = [[(7؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ :١١' ‏المثال‎ ‏أوكسو إثيل) أمينو] إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين‎ -١- ‏أمينو‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino]-N-[[1-[2-[(2-amino-1-0oxoethyl)amino] ‎ethyl]yclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine .dioxane ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك 1101 417 في دايوكسان‎ ١١ ‏بمعالجة ناتج المثال‎ °
HR MS(C26H30CI2N405): Calcd mass, 571.1419. Obs mass, 571.1491 (M+Na). ‏(سيانو مثيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر‎ -١ ‏المثال 118: تم تحضير‎ 1-(Cyanomethyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester cyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏من سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر‎ ‏ليطي‎ ١ ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ chloroacetonitrile ‏وكلورو أسيتونيتريل‎ ٠
SEA ‏إنتاجية‎ ‎HR MS (C9H13NO2): Obs mass, 167.0173. Calcd mass, 167.0146 (M+). ‏الأمثلة 749-714؟: باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 510 تحضير أحماض سيكلو بنتان‎ .cyclopentane carboxylic acids ‏كربوكسيليك‎ ‎2 ‎١١ ‎MS ‏المثال الإنتاجية الصيغة‎
VAM, «AVY ‏كتلة محسوبة‎ A
VAAN, AVY ‏كتلة عملية‎
CE a
NR
(M-H) ٠
CE ee (M-H) ‏؟‎ ٠
-١67-
LR-ESMS | C11H17NO2 AT YY)
N OOH
MHD) on Pe
LR-ES MS C13H2204 vy CoH YYY (M+H) ٠7 0.0
LR-ESMS | CI10H1802S 4. ‏اهو وجا‎ 17 (M-H) ٠١
COzH
LR-ES | CIOHI9NO2 40 ror YYo
YAY
I
LR-ES C21H2004 Yo Bee 17 (M+H) 4
HR MS C10H1602 9. rot Yyv ١8ر7‎ £09 ‏حسابياً‎ ‎١8,7127 6 ‏عملياً‎ ‎HR MS C8HIINO aA YYA
Ne
YOY, + Y4A ‏حسابياً‎ ‎YoY, YV¢ Clee ‏(؛- كلورو بيوتيل) سيكلوبنتان كربوكسيلات‎ -١ ‏المثال 174: تحضير مثيل‎ methyl 1-(4-chlorobutyl)cyclopentane carboxylate ‏كلورو بيوتيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل‎ —£) -١ ‏تم تحضير‎ ‏من سيكلوبنتان حمض‎ 1-(4-Chlorobutyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏برومو‎ -١- ‏و ؛- كلورو‎ cyclopentane carboxylic acid methyl ester ‏كربوكسيليك مثيل إستر‎ ©
بيوتان ‎4-chloro-1-bromobutane‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎١‏ ليعطي إنتاجية ‎WASH‏ ‎HR MS (C11H19Cl02): Obs. mass, 218.1072. Calcd. mass, 218.1074, (M+).‏ ‎:77٠ JU‏ تم تحضير ‎-١‏ (*- بيوتينيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎1-(3-butenyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester. °‏ أضيف بالتنقيط إلى محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎Yo) diisopropylamine‏ ملي مولء ‎7٠١6‏ ملي) في ‎Yoo) THF‏ ملي) محلول من بيوتيل عادي ليقيوم ‎n-butyl lithium‏ (6/١؟‏ ملي مول؛ ‎AY‏ ملي؛ ‎Y,0‏ مولار) في هكسانات ‎hexanes‏ عند -١٠”م‏ مع المحافظة على درجة الحرارة تحت صفرام بعد الإضافة قلب المحلول لمدة ‎9٠‏ دقيقة عند صفر"م. أضيف بالتنقيط إلى ‎٠‏ هذا المحلول من مثيل سيكلوبنتان كربوكسيلات ‎Yo +) methyl cyclopentane carboxylate‏ ملي مولء ‎١9,77‏ جم) في ‎Yo) THE‏ ملي) عند ‎Ve‏ مع المحافظة على درجة الحرارة الداخلية بين -6اثم إلى - .لام . بعد الإضافة قلب خليط التفاعل لمدة ساعة عند -. "م إلى -١٠”م‏ وبعد ذلك أضيف بالتنقيط محلول من 4- برومو ‎-١-‏ بيوتين ‎V£Y,Y) 4-bromo-1-butene‏ ملي مول؛ ‎١,7‏ ‏جم) في ‎Yo) THF‏ ملي) وقلب المعلق البني الفاتح لمدة ساعة عند ‎١<-‏ إلى = ‎LV‏ بعد ذلك سمح ‎٠‏ له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. صب خليط التفاعل في محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم ‎Yoo) ammonium chloride‏ ملي) واستخلص الخليط بالإثير ‎You x Y) ether‏ ملي). غسلت المستخلصات المتحدة بمحلول مشبع من كلوريد الصوديوم ‎Yo.) sodium chloride‏ ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لامائية. بعد ترشيح عامل التجفيف ركز المحلول تحث ضغط شفط وتم تقطير الراسب عند ‎SUF‏ 7١"م/‏ 7,85 زئبق ليعطي 1,907 جم ‎Ye‏ (7287) من زيت عديم اللون. ‎HR MS (C11H1602): Obs mass, 182.1311. Calcd mass, 182.1307 (M+).‏ المثال ‎:77١‏ تحضير ‎-١‏ 71- (مثيل ثيو) إثيل] سيكلوبنتيل] حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎carboxylic acid methyl ester.‏ عسفال مل بن [اجطاء (1)10 بط )-2]-1
مع ‎-١‏ ‏أضيف إلى محلول من ‎-١‏ (7- برومو إثيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل -1 ‎٠.١( (2-bromoethyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ملي مول؛ 4977 مجم) في ‎DMF‏ )© مل) ثيوميثوكسيد صوديوم ‎sodium thiomethoxide‏ (7,16 ملي مولء ‎VAT‏ مجم) قلب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وصب في الماء ‎Yo)‏ ملي). استخلص © المركب العضوي في ثاني إثيل إثير ‎٠١ XY) diethyl ether‏ ملي). غسلت المستخلصات المتحدة بواسة محلول مشبع من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ )+© ملي)؛ جففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لامائية. بعد ترشيح عامل التجفيف ركز المحلول تحت ضغط شفط نقي الراسب المتكون بكروماتوجرافي عمود جيل السليكا ‎gel‏ 511:08 ليعطي ؛ 77 مجم (787) من زيت عديم اللون.
HR MS C10H1802S): Obs mass, 202.1024. Calcd mass, 202.1028 (M+). ٠٠١ المثال ‎YY‏ تحضير ‎-١‏ [؛ - (ميثوكسي) بيوتيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎1-[4-(methoxy)butyl]cyclopentane carboxylic acid‏ أضيف إلى محلول من ‎-١‏ (؛- كلورو بيوتيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك إستر مثيل ‎Yr) 1-(4-chlorobutyl)cyclopentane carboxylic acid methyl ester‏ ملي مول؛ 1,57 جم) ‎VO‏ في خليط من ‎THF‏ )+1 ملي) وميثانول ‎methanol‏ (7- ملي) هيدروكسي صوديوم ‎sodium‏ ‎٠١( IN hydroxide‏ ملي) سخن الخليط إلى 46- 2°60 ساعة عند هذه النقطة أشار تحليل ‎TLC‏ ‏إلى غياب المادة الأولية وبرد إلى درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب تحت ضغط شفط وخفف الراسب بالماء ‎٠٠١(‏ ملي) واستخلص بالإثير ‎٠٠١ XY) ether‏ ملي) لإزالة الشوائب المتعادلة بعد ذلك حمضت الطبقة المائية القاعدية بواسطة هيدروكلوريك ‎IN‏ واستخلص الناتج بأسيتات الإثيل ‎VO XY) ethyl acetate ٠‏ ملي). غسلت المستخلصات المتحدة بمحلول الماء الملحي وجففت فوق كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لا مائية. بعد ترشيح عامل التجفيف؛ ركز المحلول تحت ضغط شفط ونقي الراسب بكروماتوجرافي عمود جيل السليكا ‎silica gel‏ ليعطي 4.7 جم ‎(FTA)‏ من ‎-١‏ ‏(؟4- كلورو بيوتيل) سيكلوبنتان حمض كربوكميليك ‎1-(4-chlorobutyl)cyclopentane‏
-١1671- ‏[؛- (ميثوكسي) - بيوتيل] سيكلوبنتان‎ -١ ‏جم (777) من‎ ٠,7 ‏في شكل سائل و‎ carboxylic acid ‏في‎ 1-[4-(methoxy)butyl]cyclopentane carboxylic acid ‏حمض كربوكسيليك‎ ‏شكل زيت لزج.‎ ‏باستخدام الطريقة العامة للإندماج الموصوفة في المثال 47 تم تحضير القرائن‎ YEA -777 ‏الأمثلة‎ ‏الآتية:‎ ©
HR MS (C11H2003): Obs mass, 200.0175. Calcd mass, 200.0143 (M+).
I H
A.
HRMS (M+H) ‏المثال | مادة البدء إنتاجية الصيغة‎ ‏من مثال حسابياً عملياً‎ ‏ل‎ ‏ا‎ ‎1 11 C26H29CI2N504 NS 9.4 ‏ه79‎ ‎(M+Na) (M-Na) 0
TAN EE | IR, EY ١ 2311341206055 AN - YY. YY
He (M+Na) (M+Na)
Cs”
RA A
NAN Eee | ‏الاك‎ | C28H34N206CI2S As wets ‏غلا‎ | YYA (M+Na) (M-Na) ‏اله‎ | oVY,\YoA | C27H32N204CI2S Hos Yyy 6 (M+Na) (M+Na)
C26H26N204CI12F oY i ‏ا‎ 7" Ye) 0a¥,1¥44 | 0.Y, AV. | C25H25CIZN304 Ty YYA Yé¢o ne ‏لمث امه‎ | oto, NEV) | C25H26CI2N604 Ao eS YY ¢ Yen nN "i ‏إذا لم يشار خلاف ذلك.‎ 1,1 -7([ -١[[ N= ‏المثال 747: تم تحضير 4< [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]‎ ‏مورفولينيل) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ 4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-morpholinyl)ethyl] cyclopentyl)carbonyl)-Lphenylalanine methyl ester °
حم ‎-١‏ ‏من ؛- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyllamino]-L-phenylalanine methyl ester‏ و ‎—Y) -١‏ مورفولينيل) إثيل] سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎1-[(2-morpholinyl)ethyl)cyclopentane carboxylic acid‏ © باستخدام الطريقة العامة للإندماج الموصوفة في المثال £7 ليعطي إنتاجية ‎JAY‏ ‎HRMS (C29H35CI2N305): Obs. mass, 576.2531. Calcd. mass, 576.2582, (M+H).‏ المثال ‎1Y£A‏ تحضير 4- [[(؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N-‏ (؛- هيدروكسي بيوتيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-hydroxybutyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester Yo‏ أضيف إلى معلق من 4- ‎YI]‏ 1= ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] ‎-١[[ N=‏ )= بيوتينيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(3-butenyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester‏ ‎FAT) NO‏ ملي ‎(aa 1,1) Use‏ وكلوريد نحاس ‎o,+) anhydrous copper (I) chloride (I) SLY‏ ملي مول؛ ‎©٠0٠0‏ مجم) في ‎THF‏ )+¥ ملي) - 5 5 ‎us‏ 3 صوديوم ‎sodium borohydride‏ )+,© ملي مول؛ ‎٠٠١‏ مجم) عند 270 على مدى © دقائق بعد الإضافة سمح لخليط التفاعل أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب خليط التفاعل البني لمدة ‎FY‏ ساعة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ ‏للخليط غياب المادة الأولية. بعد ذلك أطفئ الزائد من الهيدريد بإضافة ‎ele‏ )© ملي) وبرد خليط ‎Yo‏ التفاعل إلى صفر"م أضيف إلى هذا المحلول محلول من أسيتات صوديوم ‎٠١( sodium acetate‏ ملي؛ ‎(N3.0‏ مع المحافظة على درجة الحرارة تحت ١٠”م‏ تلى ذلك فوق أكسيد هيدروجين ‎HO;‏ ‎(V+ (ole YO)‏ بعد إضافة أكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ سمح لخليط التفاعل أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ؟ ساعات؛ وتم متابعته لمدة ساعة عند 40- 080 لتكملة
-و9ع١-‏ التحلل. بعد ذلك صب في خليط من الماء )00 ملي) وأسيتات إثيل (50 ملي). فصلت الطبقتين واستخلصت الطبقة المائية بأسيتات إثيل ‎(Ye XY) ethyl acetate‏ غسلت المستخلصات المتحدة بمحلول الماء الملحي وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لامائية. ‎hel‏ ترشيح عامل التجفيف عامل التجفيف وإزالة المذيب الناتج الخام الذي نقي بكروماتوجرافي عمود جيل السليكا ‎silica gel‏ ليعطي 8 0 ‎Y,‏ جم ) ¥ 5 من مادة صلبة بيضاء غير متبلورة. ‎HR MS (C27H32CI2N205): Obs. mass, 535.1758. Calcd. mass, 535.1766, M+H).‏ الأمثلة £4 7- 774: تم تحضير المركبات المبينة أسفله من إسترات المثيل المقابلة طبقاً للطريقة المعطاة في المثال 47 . ‎g‏ ٍ: ‎N‏ ‏© © ‎H COOH‏ 0 المثال | ‎Bala‏ البدء إنتاجية الصيغة ‎HRMS (M+H)‏ ل "0 ‎H‏ ‎Es‏
_ ١ ‏ا ل‎ ‏ا‎ ‏لض‎ 181 C29H35CI2N306 31 H YoY Yo¢ 8 Bet (M+Na) (M+Na) or
So
TEANTER ‏ا‎ NEANTEE ١ C32H33CI2N306 Te. Y.o Yov (M-Na) (M+Na) So
TAT E80 oY, YY | C32H30CI2F3N305 { yA 7. YoA
CFy 6 ‏ب‎ ‎(M+Na) (M+Na) oY, NAA | ‏دلإغارتحت‎ ١ C28H33CI2N305 oy H YVY Yes xX Eo ©0Y,YoYA | eo), VoYA | C27H32N204CIS AN 171 11.
Hy eI ‏ل‎ ‎N ‎comoNsoscn ‎oo ‎HyC”
. —_ \ fe) \ _ oo > ~~ 4 ‏لألحخ يلاه‎ | C25H24N204CI2F2 77 F ١ AEA 5 ‏كص‎ ‎(M+Na) (M+Na) 19, YA °74,YYVY | C26H30N206CI2S yy ‏جوازت‎ YAS Yuy
NES
OYANYYY OYA, YVe C26H27N304CI12 to YEN YA
NTS
(M+Na) (M+Na)
OLY, NYYY ١ ‏77ر1‎ | C26H28N205CI2 AY ne viv 14 (M+Na) (M-Na)
HE ale! ove,«4¢4 | ‏لخدلا‎ | C24H22CI2N6Na2 241 ‏ادي‎ 7/7 61 04 Na 8,17٠ 67,177 | C26H30N205CI2S ‏دا م“‎ 7:
CH
Ee] ‏إذا لم يشار خلاف ذلك.‎ 1 MHH -4- ‏(أسيتيل أمينو) بروبيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]‎ =¥) -١[[ =N ‏المثال 7175: تم تحضير‎ ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل‎ -١ ‏[[(؛‎
الاج ‎١‏ ‏(1جسعتام2,6-016101-0)]]-4-[انإسمطعف [1جسعدرماكء ن [1رمر مو (ممنسدابو»>ه)-3)-11]]-11 ‎carbonyl]amino}-Lphenylalanine methyl ester‏ في إنتاجية ‎75٠‏ من ‎VIN‏ (©- أزيدو بروبيل) سيكلوبنتيل] كربونيل] -4- ‎NT]‏ = ثائي كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎N-[[1-(3-(azidopropyl)cyclopenyl]carbonyl]}-4-[[(2,6-dichlorophenyl) °‏ ‎carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة في الأمثلة ‎7١١‏ و ‎VY‏ ‏المثال ‎YVR‏ تم تحضير 17 ‎-١[[‏ (©- (أسيتيل أمينو) بروبيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -؛- [. = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين ‎N-[[1-(3-(Acetylamino)propyl]cyclopenyljcarbonyl]-4-[[(2,6-dichlorophenyl) ٠٠١‏ ‎carbonyljamino]-Lphenylalanine‏ ‏من 77 ‎-١[[‏ )= (أسيتيل أمينو) بروبيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -؛- [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو] -1- فنيل ألانين إستر مثيل ‎N-[[1-(3-(Acetylamino)propyl]cyclopenyl] carbonyl}-4-[[(2,6-‏ ‎dichlorophenyl)carbonyl] amino]-L-phenylalanine methyl ester \o‏ بالتحلل باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎£V‏ ليعطي إنتاجية ‎JV‏ ‎HR MS (C27H31CI2N305): Obs mass, 570.1533. Calcd mass, 570.1539 (M+Na).‏ المثال 77؟: طريقة عامة لتحضير مشتقات إسترات مورفولينيل إثيل من 4 - (مستبدل) ‎—N-‏ أسيل -,1- فنيل ألانين ‎4-(substituted)-N-acyl-Lphenylalanine Ye‏ أضيف إلى محلول من 4- (مستبدل) ‎“N=‏ أسيل ‎Le‏ فنيل ألانين )20+ ملي مول) و ؟١-‏ مورفولين إيثانول ‎4-(substituted)-N-acyl-L-phenylalanine (0.5 mmol) and 2-morpholinoethanol‏
١ ‏الجن‎ ‎ITY)‏ جم؛ ‎٠.١‏ ملي مول) في ‎THF‏ )© ملي) ثاني أيزوبروبيل كربيميد ‎diisopropylcarbodimide‏ )94,1 مجم؛ ‎١7#‏ ملي مول) و 4- ثاني مثيل أمينو بيريدين -4 ‎YO cans ١,*( dimethylaminopyridine‏ ,+ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. قلب الخنليط المتكون عند درجة حرارة الغرفة لحين أشار تحليل ‎TLC‏ غياب الحمض؛ بصفة نموذجية لمدة ‎١١‏ ‎١‏ © ماعة. بعد ذلك خفف الخليط بالماء )00 ملي) وأزيل ‎THF‏ تحت ضغط شفط واستخلص الراسب بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎Yo x ¥) dichloromethane‏ ملي) غسلت المستخلصات المتحدة بالماء ‎١# "(‏ ملي)؛ محلول ماء ملحي )04 ملي) وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم 148804 ‎hel‏ ‏عامل التجفيف وتركيز المذيب راسب أبيض نقي بكروماتوجرافي عمود السليكاجيل ‎silica gel‏ مع الإظهار بواسطة خليط ثاني كلورو ميثان أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ للحصول على الناتج ‎٠‏ المستهدف. الأمثلة ‎—YVA‏ 556»: طريقة لتحضير 4 - [(4؛- يميني) ‎-٠-‏ أسيل —0— أوكسو -؟- مستبدل - ؛- ‎-١‏ إيميدازوليدينيل] ‎-١[[ —N-‏ [؟- (أسيتيل أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل -1- فنيل ‏الانين. ‎4-[(4R)-3-acyl-5-0x0-2-substituted-4-substituted-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[2- ‎(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanines Yo 4-nitro-N- ‏فنيل ألانين‎ -L- Fmoc —N- ‏ملي بواسطة 4- نيترو‎ You ‏سخن كأس سعة‎ ‏ملي). سخن الخليط لإسراع‎ Yo) NMP ‏7,4؛ ملي مول) و‎ ax Y+,V) Fmoc-L-phenylalanine ‏ثاني كلورو بنزيل‎ = oY ‏الإنحلال. بعد أن برد إلى درجة حرارة الغرفة؛ عولج الخليط بواسطة‎
VY) pyridine ‏جم؛ 30,7 ملي مول) وبيريدين‎ ٠١( 2,6-dichlorobenzoyl chloride ‏كلوريد‎ ‎Wang ‏ملي مول). رج هذا الخليط لمدة © دقائق وأضيف إلى معلق من راتنج وانج‎ VET E (La Ye ‏ملي). بعد ذلك رج الخليط عند درجة‎ Ve) NMP ‏في‎ (pa ‏ملي مول/‎ ١١ ‏جم؛‎ YV,Y) resin ‏ملي)؛‎ ٠١ X ‏(؛‎ DMF ‏حرارة الغرفة طوال الليل. بعد إزالة المذيب بالترشيح غسل الراتنج بواسطة‎ ‏ملي) وفي النهاية ثاني كلورو ميثان‎ TX 4( DMF ‏ملي)؛‎ ١ x £) MeOH ‏ميثانول‎
—Yoi— ‏ضغط شفط عند درجة حرارة‎ ad ‏ملي). بعد ذلك جفف الراتنج‎ ٠١ X £) dichloromethane ‏ملي مول/ جم كما هو محدد‎ ٠١,174 ‏الغرفة طوال الليل ليعطي 77,؛7 جم من الراتنج مع تحميل‎ ‏بطريقة الآشعة فوق البنفسجية.‎ (Barry Bunin, The Combinatorial Index, p. 219 (Academic Press, 1998)). ‏خطوة ؟:‎ © 3 8 5 9 ‏فيح يمه‎ ON. QS 0X — ‏م‎ ‎H 4 ~0X1p — "0s
AHH he ‏ورج‎ NMP ‏في‎ 77١80 ‏ملي من بيريدين‎ ٠٠١ ‏عولج الراتنج السابق )¥0,0 جم) بواسطة‎
DMF ‏دقيقة ورشح كررت هذه العملية بعد ذلك مرتين. بعد ذلك غسل الراتنج بواسطة‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏ملي) وفي النهاية ثاني كلورو ميثان‎ ٠٠١ 7 ©( DME (le ٠٠١ X £) ‏ميثائول‎ le ٠٠١ x) ‏بعد ذلك جفف الراتنج تحت ضغط شفط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ (Le ٠٠١ “ ‏(؛‎ Ve ‏جرام من راتنج.‎ YY ‏ليعطي‎ ‏ويعالج بواسطة‎ DMF ‏ملي لتر من‎ Av ‏جم) في‎ VF) ‏تم تعليق جزء من راتنج الأمين الحر‎ ‏أزيدو- إثيل) حمض كربوكسيليك سيكلوبنتان )£0 جم 11,06 ملي مول) متبوعا ب‎ =) -١-١ ‏ويرج التفاعل عند درجة‎ (Use ‏ملي‎ VEY ‏جم؛‎ 10,8) ) BPC ‏ملي لتر) وكاشف‎ 10) DIEA ٠١ x £) MeOH ‏ملي لتر)؛‎ Ne 7 £4) DMF ‏حرارة الغرفة. وبعد الترشيح؛ يغسل الراتنج ب‎ 10 ‏ملي لتر) وفي النهاية ثاني كلورو ميثان (؛ 7 10 ملي). بعد ذلك جفف الراتنج تحت ضغط شفط‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال اليل ليعطي أزيد راتنج. ويختزل هذا الراتنج بالمعالجة مع ثالث مثيل‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ THF ‏ملي لتر من‎ ٠١ ‏ملي لتر) في‎ To (THF ‏مولار في‎ ٠١( ‏فوسفين‎
—Voo-— ‏دقيقة. وبعد الترشيح؛ يغسل الراتنج ب‎ ٠ ‏لمدة ؛ ساعات ويعالج بعد ذلك بماء (؟ ملي لتر) لمدة‎ ‏ملي لتر) وفي النهاية‎ ٠١ x ‏(؛‎ DMF ‏ملي لتر)ء‎ ١ x ‏(؛‎ MeOH ‏ملي لتر)ء‎ ٠١ x ‏(؛‎ DMF ‏ملي). بعد ذلك جفف الراتنج تحت ضغط شفط عند درجة حرارة‎ 60 X ‏ثاني كلورو ميثان (؛‎ ‏الغرفة طوال اليل ليعطي راتنج أمينو إثيل حر (1,9 جم).‎
8 علق جزء من الراتنج السابق ‎LY)‏ جم) في ثاني كلورو ميثان )£10 ملي) وعولج بواسطة أسيتيك إنهيدريد )¥ ملي؛ ‎7١‏ ملي مول) ‎DIEA‏ (7.6 ملي؛ ‎7١‏ ملي مول). رج الخليط السابق عند درجة حرارة الغرفة طوال اليل. بعد الترشيح غسل الراتنج بواسطة ‎DMF‏ (؛ ‎Ve X‏ ملي)؛ ميثانول ‎١ * £)‏ ملي)؛ ‎DMF‏ (؛ ‎TeX‏ ملي) وفي النهاية ثاني كلورو ميثان (؛ 7 ‎٠١‏ ملي). بعد ذلك جفف الراتنج تحت ضغط شفط عند درجة حرارة الغرفة طوال اليل ليعطي راتنج أسيتاميد ‎LYV)‏
‎٠‏ جم) جمعت عينة صغيرة من الراتنج وعولجت بواسطة ‎TFA‏ تركيز ‎75٠‏ في ثاني كلورو ميثان لتعطي ناتج الإنشطارء ‎-١[[ AN‏ [7- (أسيتيل أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -؛- نيترو -1- ‎Jad‏ ألانين. ‎LS MS (M-H, m/z: 391).‏ بعد ذلك عولج الراسب من الراتنج بواسطة 50012 )¥ مولار في ‎DMF‏ 6 ملي) عند ‎V0‏ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد الترشيح غسل الراتنج بواسطة ‎(ote 46 X £) DMF‏ ميثانول (؛ ‎Xx‏ 50 ملي)؛ ‎DMF‏ (؛ ‎X‏ 50 ملي) وفي النهاية ثاني كلورو ميثان (؛ ‎X‏ £0 ملي). بعد ذلك جفف تحت ضغط شفط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ليعطي ؛- أمينو ‎-١[[ N=‏ [*- (أسيتيل أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] -1- فنيل ألانين ‎4-amino-N-[[ 1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl) carbonyl)-L-phenylalanine‏ ‎Ye‏ فوق الراتنج ‎TY)‏ جم).
‎ht —_‏ م ‎١‏ — ‎ghd‏ 5 “: تكوين إتحادي تحريري ‎Combinatorial library Synthesis‏ , 2 ‎ss H :‏ _ مجنم مب ‎0X‏ ‏. ; لي ‎H H‏ ‎ACHN AHP‏ ‎he‏ 2 ‎H OO 0‏ ‎vl 3‏ ‎OX,‏ — م نب" ل ‎H 1 H :‏ ثم إنشطار مركب 4- أمينو ‎=Y] -١[[ N=‏ (أسيتيل أمينو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل] — ‎L-‏ فنيل ألانين ‎4-amino-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl) carbonyl)-L-phenylalanine °‏ فوق اراتنج في © ‎de ff‏ تفاعل. أضيف إلى كل وعاء على التوازي ‎A‏ ملي من ‎DMF‏ يليها ‎Fmoc-‏ ‎D-amino acid‏ (صورة مختارة من: ‎Fmoc-D-4- «(Cl) Fmoc-D-phenylalanine‏ ‎Fmoc-D-4- «Fmoc-D-3-pyridinylalanine (C3) «chlorophenylalanine (C2)‏ ‎1,7١ Fmoc-D-alanine (CS) «methoxyphenylalanine (C4)‏ ملي مول)؛ ‎HBTU‏ )¢,1 جم ‎Y,ve ٠١‏ ملي مول) و ‎٠ vo) DIEA‏ ملي). رج الخليط السابق عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. رشح الراتنج من كل وعاء؛ غسل بواسطة يقب ) § ‎٠١‏ ملي)؛ ميثانول ‎Ye © ) MeOH‏ ملي)؛ ‎DMF‏ (؛ ‎٠١ x‏ ملي) وفي النهاية ثاني كلورو ميثان ‎Yo XE)‏ ملي). بعد ذلك جففت الراتتجبات فردياً تحت ضغط شفط عند درجة حرارة الغرفة لتعطي © راتنجات محتوية على ‎Fmoc-D-amino‏ ‏10. عولج كل من الراتنجات الفردية الخمسة التي تم الحصول عليها ‎Gila‏ على التوالي بواسطة ‎٠ ١١‏ ملي من بيبريدين ‎yA Yeo‏ من ‎NMP‏ تحث الرج ‎Yo sad‏ دقيقة ورشح بعد ذلك. ثم كررت هذه العملية مرتين لتعطي المشتقات الخمسة الآتية بعد التجفيف الفردي
-١ ‏لاع‎ ‎N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl)-4-[[(2R)-2-amino-1-0x0-3- ‎phenylpropyl] amino]-L-phenylalanine
فوق راتنج وانج؛ ‎N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino- 3 -(4-‏ ‎chloropheny)-1-oxopropyl]amino]-L-phenylalanine °‏ فوق راتنج وانج؛ ‎N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-0x0-3 -(3-‏ ‎pyridinyl)propyl]amino] -L-phenylalanine‏ فوق راتنج وانج؛ ‎N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl] ٠١‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)-1 -oxopropyl]amino]-‏ ‎L-phenylalanine‏ ‏فوق راتنج وانج؛ و ‎N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[((2R)-2-amino-1-‏ ‎oxopropyl)amino]-L-phenylalanine Yo‏ فوق راتنج وانج. تم تحضير كمية من إيميدازوليدين -؛ - ونات ‎imidazolidin-4-ones‏ في شكل مركبات مفضلة باستخدام نظام ‎IRORI AccuTag - 100 Combinatorial Chemistry System (IRORI AccuTag - 100‏ ‎Combinatorial Chemistry System ٠‏ وقد وصفت طريقة تحميل وعاء واستخدام ‎Le ff‏ التفاعل المشار إليها هنا باسم ‎Microkans‏ في ‎the User's Guide, 1996, IRORI, 11025 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA‏
_ ١ ‏م‎ A—
JRORI ‏هي علامة تجارية مسجلة خاصة ب‎ 61 ‏هي علامات تجارية مسجلة خاصة ب‎ Synthesis Manager ‏و‎ 101 AccuTag Microkan .JRORI radio ‏تحتوي على‎ MicrokanVT ‏تم انشطار كل من مشتقات الراتينج الخمسة إلى‎ ‏وباستعمال‎ .Microkan | ‏وعاء تفاعل‎ As ‏التعطي‎ frequency tags © § ‏في كل وعاء وضع كل من هذه في‎ radio frequency tags ‏لقراءة‎ Synthesis Microkan ‏محتوية على كل من‎ Microkan ¢ ic gana ‏بحيث تحتوي على كل‎ ٠١ ‏مجموعات من‎ ‏في‎ Bad Microkan ‏الأحماض الأمينية د السابقة المتحدة مع الراتينج. وضعت كل مجموعة من‎ ‏مل)‎ 80 0٠/١ - ‏مثيل أوروفورمات‎ / THF) Gila ‏وعاء تفاعل يحتوي على خليط من مذيب‎ ‏؛- كلورو بنزالدهيد‎ ((A2) ‏4؟- بيريديل الدهيد‎ (A) ‏وواجد من الألدهيدات الأربعة (بنزالدهيد‎ ٠ ‏مليمول). رجت الخليطات السابقة عند درجة‎ ٠,97 XY) (Ad) ‏أو فينيل بربيونالدهيد‎ (A3) ‏غسلت مجموعات‎ dually ‏الغرفة لمدة 7 أيام لتكوين وسيطات الأمين. بعد إزالة المذيب‎ ‏المتكونة في‎ Microkan A+ ‏مل). وضعت‎ ٠١ XY) ‏جاف‎ THF ‏فرديا بواسطة‎ Microkan ‏وكل مجموعة منها منها متضمنة مثال لكل من الأحماض الأمينية د (05 إلى‎ 7٠١ ‏مجموعات من‎ ‏حسب الجدول المبين أسفله.‎ (AT ‏إلى‎ A4) ‏متحد مع كل من الألدهيدات الأربعة‎ (C1 V0 , ‏تسر‎ ‎A ‏أ‎ H 1 > *N 0 0 J ’
A ١ ph
AcHN
A-1=phenyi C-1= benzyl ‏لخر‎ = 4-pyridyl {2 = 4-chlorobenzy ‏تم‎ = 4-chlorophenyl C'-3 = 3-pyridinyimethyl ‏فاص‎ = 2-phenylethyi C4 - 4-methoxybenzyl
C-5 = methyl
-١ ‏وم‎ وضعت كل مجموعة من ‎Ga Microkan ٠١‏ في وعاء تفاعل يحتوي على مذيب جاف ‎Jie / THF)‏ أورثوفورمات = ‎٠١ OV)‏ مل). أضيف إلى وعاء التفاعل الأول أسيتيك انهيدريد ‎(Bl)‏ )0,0 مليمول) ورج خليط التفاعل عند 240 لمدة ؛ ساعات عولجت أوعية التفاعل الثلاثة المتبقية ‎Gah‏ بواسطة أنهيدريد: بيوتيريك أنهيدريد (052؛ سكسينيك أنهيدريد ‎B3) ©‏ وفينوكسي أسيتيك أنهيدريد ‎(BA)‏ وعرض لنفس ظروف التفاعل على التوازي. بعد الترشيح غسل كل من المجموعات الأربعة من ‎Microkan‏ بواسطة ‎DMF‏ (؛ ‎x‏ 46 مل)ء ميثانول )£ ‎X‏ ٠؛‏ مل)؛ ‎DMF‏ (© © مل) وفي النهاية داي كلوروميثان (؛ 50# مل). بعد ذلك وضعت ‎Microkan‏ في أوعية مستقلة باستعمال ‎Synthesis Manager‏ لتعرف على كل بوسيلة ‎radio frequency tags‏ الفردية عولج ‎JS‏ زجاجة بواسطة عامل انشطار ‎TFA‏ تركيز ‎gla 7506 > ٠‏ كلوروميثان ‎Y,0)‏ مل). رجت الأوعية ‎sad‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة ورشحت الخليطات المتكونة. ركز الرشيح حتى الجفاف ليعطي الناتج الخام الذي عولج بعد ذلك بواسطة أثير تحت الرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. سمح للمعلق أن يبقى ‎Lili‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yee‏ دقيقة وأزيل الإثير. كرر غسيل الإثير وأذيبت المتبقيات في ‎MeCN/ H20 (2/1)‏ ترك هذا المحلول على الجانب للتحليل وتم تجميد التوازن ليعطي النواتج ‎Yo‏ الخام. حللت العينات التحليلية عن طريق ‎LCMS‏ باستعمال ‎Micro mass platform‏ بواسطة تدريج ‎ad‏ * دقائق (سيانو مثيل 785 في ماء إلى سيانو مثيل 795 في ماء يحتوي على ‎TFA‏ ‏)74( لتحديد درجة النقاء مع تسجيل أطياف الكتلة ‎MS‏ للتعرف على ماهية القمة الكبيرة. وأزيل المجموعة المشتقة من ؛- بيريديل الدهيد ‎(A-2)‏ من الجمع نظرآ لقلة درجات النقاء. نقيت الأفراد 60 المتبقية بكروماتوجرافي ‎HPLC‏ الطبقة العكسية لإعطاء إيميدازوليدينونات ‎imidazolidinones | ٠‏ لها درجة ‎el‏ أكبر من 7950 أثناء الفصل فصل بعض من الدياستيريوميرات ‎diastereomers‏ لتعطي دياستيريوميرات عند الموضع ل في حلقة إيميدازوليدين مسماه دياستيريومير ‎١‏ و 7 ‎Jo)‏ أساس ترتيب الإظهار) بينما اختبرت الأخرى على أنها خليطات من الذي الدياستيريوميرات. وقد تم التأكد على الأوزان الجزيئية لهذه النواتج المنقاة بواسطة (14711 ‎ESMS(M-H, M or‏ كما هو مبين في الجدول أسفله.
Yo
-١١6- ‏"م‎ CT 28 Che | 6670 (MH) | 66879 | 30073-72A
NCCO11 0 : 0 ‏الاب‎ . ‏ا‎ ٍّ . ©“53 i
Diasiereomer 1 27s +) . |esroary| essere | 08
NCCO12
Lo ‏ض 1 ض‎
H OH
0 | ‏فلم‎ ‏ول‎
-١١١- [ee TT 280 He 895.0 {M-H) | 686.85 30073-73A
NCCO13 °
Cray ١ 2 0 0 ‏بج‎ NH
CHy
Diastereomer 1 { 281 Hy 6895.0 (MH) 696.85 0073-738
NCCo14 ‏ض‎ :
CH 4 ‏م‎ " ]
TN rR i ‏ض‎ TXT) , ‏علي ال>‎ ’ ‏اج‎ ] 0 ِ ْ ] oH 3
Diagstereomer 2 i 282 | Hs 725.0 (M-H) 726.83 30073-7 4 05 7 ‏نه‎ ‎HO, ‏إ بح‎ 0
H OH fold
CH3
Diasteraomer 1
-١١7- 283 Hy 7250 (M-H) 0073-748 6 ad
HOC ~~ . 0
H OH
: 0° ‏ور‎ ‎Diastereomer 2 284 Ha 7588 (MH) | 760.87 30073-75A 1 NCCD17 {oY
O 1 i 14 OH ‏إٍُ : | م‎
Og
CHy
Diastereomer 1 1 285 Ha 1 758.9 (MH) 760.87 30073758 000018
Oxy 0
H
60 ‏وا‎ ‏أ‎ Diastereomer 2
-١77-
CH; 288 | 700.9 (MH) 703.24 30073-76A 0009 . ‏وا‎ ‎0 ‎H OH a o© 1 i Oy NH
CHa i Diastereomer 1 287 Hs 7008 (MH) | 70324 | 30073785
NCCO020
Gt”
CH {Ns
Eh Gh ‏ب‎ ‎CC ‎4 ‏ل‎ ‎cl As ‏زف‎ ‎0 ‎| ‏إٍُ .9 الاب‎ ‏أ و08‎ ‏إٍُ‎ Diastereomer 2 288 Hy 729.0 )0 T3130 30073-77A 60027 | | :
Howry % ‏ب‎ Re
CY
© ‏ض عبار‎ 0 > 8 0 ‏إ‎ ‎ogni) ‏وب ان‎ i
Diastereomer 1 ;
-١176- ' ra TT 289 728000 30 30073-8
NCC022 § XJ ‏رخ‎ HN ‏اتاب‎ ol . & 0 0 ٍ 1
Oq-NH ()
CH;
Diastereomer 2 200 | 0 | 758.9 (M-H) | 788 3007378 3 7 ¢°
HO Cy : 0
H OH eve LR
Og NH
CH;
Diastereomertic Mixture 291 | Cho 793.0 (M-H) 30073-79A
NCCO24 3 0 1 {OY 3 0 0 ct 60
Oq- NH
CHj
Diasteraomer 1 ‏ا‎
-١١6- 202 Hs 7930 (MH)| 79538 | 8
NCCO25 ‏يه إٍُ‎ ' 4 Ya" . 0 ‏إٍ‎ 0 “
H H
! 9 0 0 ‏إٍْ‎ ‏إٍُ إٍُ و‎
Diastereomer 2 203 | ih 6950(MH)| 696.85 | 30073-80A
NCG026 ‏ا بدا‎
RSA
9 ‏يري‎ ْ ‏إ‎ ow A [: 0 og)
CHy
Diasteraocmaer 1 294 Cho | 695.0 (MH) | 696.85 | 30073-80B
NCC027
CHa 0
H OH
00
Og-NH
Diastereomer 2 y= } 285 Hy 723.0 {M-H) 724.91 30073-81
NCC028 :
Choy 0 j
H OH
0°
Oy WH 1 ‏و08‎ :
Diastereomeric Mixture 285 Hs 753.2 (MH)| 754.88 30073-82 ‏إُ د‎ ‘ ‏يه‎ 0 1 1 1
H H
00 ‏د‎ NH
CH
Diastereomaric Mixture ‏إٍُ‎ ‎27 Hy 786.9 (M-H) 75 073-83
NCCO30 . 2 ‏اله‎ : oY 0
HV rH 0° ‏بج‎ NH i ‏و01‎ ‎Diastereomeric Mixture
-١7- 208 0 640.0 (M+H)| 639.76 | 30073-84A
NCCO31 “4°
CHa i . 0 00 ‏بي ب‎
CHa
Diastereomer 1 208 ‏رع‎ 640.0 (MsH)| 639.76 30073-84B
NCCo32 | ‏"هو‎ ‎1 ‎' ‎00 ‏إٍُ‎ ‏إ وتم بت إْ‎
CHy ]
Diastereomer 2 300 ‏رع‎ l686.0 (MH) ‏أ‎ 71 30073-85 0 8) 1
H ‏ب‎ H 6 0 ‏ذا ب‎ ‏و04‎ ٍ ! ‏إ‎ Diastereomeric Mixture
-١1/ 301 0 696.1 (M-H)| 69780 | 3007-85
NCCO34 ‏ل‎ |: 0
H H
‏ومن‎
Qy- NH
CHa 1 ٍ ُ ْ 01251660118116 Mixture ‏ا إُ‎ 1 ٍّ ٍ : ‏امود‎ 731.86 30073-87 a2 | ‏هه‎ ' 072 0 ‏5م‎ 0
OH
00
Ox
Ei ‏و4‎ 3
Diastereomeric Mixture 303 ¢ ‏وصور‎ 67420 | sooraes
YL 0 | '
NCC035 fan ' 0
H OH a ys ay -nrl
CH, ' Diastereomeric Mixture
-١74- 304 9 700 | 70226 | 3007889
NCCO37 | % 6° 0 OH 8 06 ‏برب‎ ‏وي‎ ‎Diastereomeric Mixture 305 0 ‏90ت‎ | 73224 | 30030
NCCO38 | ‏اه‎ :
HOC
0
H OH
9 0 ‏بلا‎ E ]
CH
Diastersomeric Mixture as | © 7840 MH) | 78630 30073-81
NGO0039 ‏مب‎ — 1 ‏مص‎ 5 § 0 « 1 i H a 6 2 ‏بد‎ NM ]
CH,
Diastereomaric Mixture
“YY.— 307 0 688.6 ‏سبي‎ 66781 | 3007392 y | = 0 1
NCCO40 ‏جم‎ ‎OH ‎00 ‎Quy NH 1 CHj
Diastereomaric Mixture 308 | ‏رصبي 696.1 رع‎ e9587 | ‏03م‎ ‎006841 %¢° 0 | :
H OH
0 ْ' ‏ينع و‎
CHa
Diastereomeric Mixture 309 9 726.1 (MeH)| 5 30073-94
NCC042 ‏ته‎ | : ‏بحيلا‎ ' o
Hy OH 0 ْ ‏و‎ ‎i. Diastersomeric Mixture hh ARs ¢ 760.1 (MeH)| 1 3007395 = LO
NGC043 © 2 ¢ A 0 j 0 ‏ا‎ CHa
Diasteraomeric Mixture : 311 © 6390 (WH)| 63877 | 30073-96A
NCCO44 | 4°
Hey : 0 . H 5 ‏إٍُ‎ 1 0° : Qy-NH ‏ور‎ 1
Diastereomor { az | 0 639.0 ‏اريم‎ 63877 | 0073-8
NCCO45 | % 4° . ] ٍ 0 ' | H 0 af ‏وو‎ ‏إٍ‎ | Diastersomer 2
-١7- !] 8 0 665.0 (MH) | 686.82 30073-97A 1 = 0
NCCO46 ‏نه‎ 0 0°
On
CH i
Diastereomer 1 314 > les7.0 ‏رصبي‎ eses2s | 300398
NCCO47 “4° r
HI CH : 0
Gy NH
CHy
Diastersomer 2 315 > so5.0 (MH) | 69681 | 30073-98A : « 0
NCC0048 ‏نهر‎ 0
HN ‏الل‎ ‎00 ‏11م ب‎ ٍِ ‏و01‎ ‎Diastersomer 1
-١١7- 88 © 595:0 (M-H} ١ 696.81 30073-978
NCCO049 | = © | . 0 ‏إ إ‎ ' HOH 0? ‏باب‎
J CHy :
Diastereomer 2 317 > 728.0 {M-H) 730.87 | 30073-99A ‏ب ممعي‎
Ox 0 : H OH : 1 0 8
SNH - : ‏و‎ ‎Diastereomer 1 a8 | > 7200 (MH) | 730.87 30073-9968
NCCOS1 ‏لها‎ ‏لذ‎ & 0 5 I. 1 ] o le) Oo
CH;
Diastersomer 2 ‏إُ‎
-\Yé- #319 0 1 670.9 {M-H) 873.22 30073-100A i = oO !
NCCOs2 | ‏جم‎ ‏دوا( ' إُ‎ 0 ‏ااي ضير‎ :
Ct 60 4 013
Diastereomer 1 ! |3060 © 6709 (MH)! 67322 30073-1008
NGC0053 > _¢° 3 [4] :
H
Gy ‏بي‎ ْ ‏ا ولا‎
Diastereomer 2 321 : > 898.9 (M-H}| 70127 30073-1014
NCC00054 ‏هه‎ go Hn i 0
H OH d Ci 6 8:
Cop NH
CHa
Diastersomer 1
_ | 7 ‏مج‎ ‏هه‎ | © 699.0(M-H)| 70127 | 30073-1018
NCCO36 | ‏هه‎
Csr ] ; - 0
H H ci 0° ‏نما‎ ‎1 CHa
Diasteraomer 2 323 > 7289 (MH) | 73125 | 0073-1028
NCC056 % ¢° ‏ص6 و0‎ : 0
H H | , ‏إٍْ‎ ‎9 NH
CHg 1 1
Diastereomer 1 324 5 . ‏وي مما‎ | 731.256 | 300721028 --- 0 { 50057 | am
HO Cony : 1 ‏إٍُ‎ ‎H H a 00 ‏و‎
Diastereomer 2
-١7؟-‎ > 765.31 30073-103A a
NCCos8 0 0 ٍُ ‏ب‎ JOH a ©
Oxy-NH
CHy
Diastereomar 1 326 | > 1762.9 (MH) | 765.51 30073-1038
NCCOS9 tr” i 0 i H OH ‏ب‎ NH ] ‏إُ‎ CH,
Mixture of Diasteroomer 327 | > 665.1 (MH) | 66682 | 30073-104A
NGC0S0 ‏هر‎ ‎© : o 4 OH 0 0 ‏بلاس‎ ‎415 ‎] Diastereomer 1
-\VV- 328 > 6650 (M-H)| e682 | 30073-1048
NCCD61 | ‏هه‎ ‎| an 0
H OH
6 0 ‏بزب‎ ‏إ‎ CHy ] Diastereomer 2 : ‏مه‎ | | > | 693.0 (MH) | 694.88 30073-1065
NCCO82 on 40 : —€
Chey o
H H
0
Qo NH
CH,
Diastereomeric Mixture 330 > 7230 (MH) | 724.88 0073-144
NCC063 % 4°
HOC
0
HN ‏الثاني‎ ‎0 0
MH
CH, '
Diastereomeric Mixture ‏إٍْ‎
-١١//ح‎ 331 | © 7670 MMH)| 75892 | 30073146
NCCO64 ‏هه‎ ‎oy 4 6 >. 0
HN OH
Ak ‏نا‎ ] 0 ٍ ‏إٍْ‎ ‎Be ‏ض‎
Diastereomeric Mixture ‏إٍُ‎ 332 6709(MH) | 67322 | ‏مممد007‎ ‎| NCCoes 5 : © A 0° ‏قاب‎ ' ‏الوا‎
Diastereomer 1 ‏إٍْ‎ ‎| 85 7 ‏إُ‎ ‎Chay ' 0 ‏إُ‎ 0 OM 0 0
Og NH 3 7 | CHa
Diastereomer 2
-١78- 334 860.0 (MH) | 70127 | 30073147 ١
NCCO87 o | :
NT oh
Og NH
CHy
Diastereomeric Mixture 335 0 7200 (MH)| 731.25 30073-148
NCC068 ‏هر‎ ‎| HOG 20 ‏إُ‎ a ‏أ م‎
HOH
00
CHg - Diastereomeric Mixture as | 7627 (MH)| 76531 | 30073-149A ‏ا‎ NCCoes | o im 0 ‏؛ْ‎ ‎HN yr oH <0 - ‏و01‎ : ً, Diastereomer 1
_ \ A .— 337 7627 (MH) | 76531 | 30073-1498
NCCO70 ep” 0 0° ‏بج‎ NH ‏ا‎ ‏و‎
Diastereomer 2 ْ ْ ‏ا‎ ‎888 | ‏ض‎ 7048 (MH) | 70786 | 30073150
NCCOT1 ] 3 JO
CHa 0 © ١ 0 H OH . . Ct 6 fe
Og NH
CH3
Diastereomeric Mixture 339 7329 (MH) 1 30073151
NCCOT2
Cay 0
Ole NH
CHa
I Diastereomeric Mixture
-\YAY- 340 ‏ا(‎ 7643 (MH) ١ 76570 | 30073152
NCCO73 o —¢
HOC nr 0 1 OH
Oe © ‏لد‎
Ls
Diastereomeric Mixture 841 ‏ا‎ 7969 (MH) | 65 380073-35
NCCOT4 oY 0
N H H a 00
Ong NH
CH,
Diastereomeric Mixture | ‏إٍُ‎ ‎7 tC. 342 15600 (MH) | 56267 | S0073-154A ‏وات‎ | ُ
NCCOT5 © ‏بر‎ ٍُ ‏يبر‎ NOH ‏ا‎ ‎00 ‎Cap NH
CHa
Diastereomer 1 343 HC ‏م‎ 581.0 (MH) | 58267 | 30073-1548
OH. 3 4
Ty 9
NCCO76 © J [J © ‏ض ملي‎ 0 ‏ب‎ NH (J
CH;
—-YAY-
I ‏الا اد ا‎ 344 HC 0 ‏وبي موي‎ | 59073 | 30073-1554 ae ‏ريا‎
NCCO77 | 0
OH
00 ْ' 1 Qy-NH
CHy
Diastereomer 1 345 BC _¢° | 589.0 (MH) | 590.73 | 30073-1558
Hp | 3 :
NCCO78 0 2 ‏هيا‎ 0 © H y * 0 0 0
Qo NH 9 ٍ ‏إ‎ ‎CHa
Diastereomer 2 346 ‏م ا‎ g182 MH) | 62071 | ‏م0056‎ ‎NCCOoT8 ١ 0 0
HEN OH fol ‏ض‎ ‏بيع بوه‎ ‏و‎ ‎01351816017187 1 ] ‏مع‎ | HC ‏م‎ 618.0 MH) | 6207! | 30073-1568
NCCO080 0 : 60 ‏ريز‎ ‏و‎ ٍ
Diastareomer 2
١م‎ — 7 - ‏سس‎ — 348 e 653.0 (M-H) | 65477 | 30073-157A
Ox ‏ض‎ ‎01 0 :
H OH
0 0 ‏بياب‎ ‎1 CHa
Diastereomer 1 349 HC ‏م‎ 653.0 (MH) | 7 30073-1578
Nr .
NCCO082. & oJ ® ‏ل‎ HI Sy OH ; be © 1 0 ‏إٍْ‎ ‎Diastereomer 2 0 ‏من‎ 5949 (MH) | 5973 | 30073-144 - ‏سبوا‎ ‎| nccoss | 0 ‏وكين‎ 8 80 ‏إٍُ باب‎ ١ ‏وب‎ ]
Diastereomic Mixture | HC ‏م‎ 622.9 (MH) | 62617 | 30073-1594 [ CHa
NCCOB4 0 ie OH cl 00
Cg ‏و0‎ ‎| Diastereomer 1 :
-١1 ‏6م‎ ‎352 ‏مب"‎ 623.0(M-H)| 82517 | 30073-1598 i CHa i ;
NCC085 0 ُ:
H OH
G 09 ‏ب‎ NH ‏إٍُ‎ ‏وو‎ ‎| Diastereomer 2 353 ‏مما‎ 652.9 (M-H)| 85515 | 30073-160A ‏إٍ‎ HOG yy
NCCO086 0 1 H a 6 0 [
Oy
CH
Diastereomer 1 ‏للق السالنت م 0 مقع‎ | 30073-1608
HOGA ; ncoos? 0 ; Hy OH a. 0?
Oy NH 1 : 1 ‏و‎ ‎١ Diastereomer 2 »» ‏م‎ 687 (MH) | 68921 | 30072-161A 1 3 ‏سك‎ iN 1 ‏ا‎
NCCO088 0 9 J :
Ry HN ‏ب‎ 0 ١ ‏ا زا‎ 0 ‏د‎ NH 9 ‏إ ا إُ‎ ‏و44‎ [
Diastereomer 1
—YAo— ‏أرقأ ل لأحخ لت‎ (M-H) TAR ‏امح‎ A= 0 0 NCCO089 a 0° ‏باب‎ ‎CH, ‎5 ‏سس‎ 7 -([ -١[[ -<7 ‏تحضير ؛- [7(1؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ :*0١ ‏المثال‎ ‏مثيل سلفينيل) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyljamino]-N-[[1-[(2- (methylsulfinyl)ethyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine ‏(مثيل‎ -7([ -1١[[ N ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]-‎ 0 YI] ‏أضيف إلى معلق من 4؛-‎ © ‏ثيو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل الانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2- (methylthio)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ‏ملي) ليعطي‎ ١( THF ‏ملي)‎ £) ethyl acetate ‏ملي مول؛ 04 مجم) في أسيتات إثيل‎ 1,90) ‏مجم) عند درجة‎ Yo ‏ملي مولء‎ ١0 44( 0006 ‏محلول نقي. ثم أضيف ماء )¥ ملي) وأوكسان‎ Ve ‏حرارة الغرفة. جمعت المواد الصلبة بواسطة الترشيح وغسلت بالماء نقيت هذه المواد بواسطة‎ ‏مادة صلبة بيضاء: درجة الانصهار‎ 75١ ‏ايعطي 77,7 جرام و‎ HPLC ‏الطبقة العكسية‎ ‏ثم‎ oA ‏قم‎ 00
HR MS (C25H28CI2N205S): Obs mass, 539.1187. Calcd mass, 539.1174 (M-+H). Yo =X) = VI] ~N ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينسو]-‎ = oY]] ‏مثال 56»: تحضير ؛-‎ ‏[(مثيل سلفونيل) إثيل] سيكلوبيوتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[{1-[(2- [(methylsulfonyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine
-1م١-‏ أضيف إلى المعلق من 4- ‎YI]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ‎AVN‏ ‏[("- (مثيل ثيو) إثيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[1-[(2-‏ ‎(methylthio)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‏© )130+ ملي مولء ‎5٠‏ مجم) بدرجة حرارة الغرفة وقلب الخليط لمدة ‎to‏ ساعة ‎ag‏ ‏السلفوكسيد ‎sulfoxide‏ المترسب بالترشيح وغسل بالماء. بعد ذلك أعيد ذوبان المادة الصلبة في أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ )£ ملي) وعولج بواسطة ‎77١ hydrogen peroxide‏ )¥.+( وقلب الخيلط لمدة ‎Vo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ‎ald‏ الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ عند هذا الوقت أشار تحليل المادة الأولية ‎TLC‏ غياب السفلوكسيد نقي الخليط ‎Ve‏ مباشرة بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ الطبقة العكسية ليعيط ‎VE‏ مجم ‎(ATT)‏ من مادة صلبة ‎celia‏ ‏درجة الانصهار 184- لااثم. ‎HR MS (C25H28C12068S): Obs mass, 577.0928. Calcd mass, 577.0944 (M+Na).‏ المثال 54*: تحضير ؛- ‎—Y)]‏ كلورو- 0— بروموفنيل كربونيل)- أمينو]- ‎-١ -١([ =N‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ,1- فنيل الانيل مثيل إستر ‎4-|(2-chloro-5-bromophenylcarbonyl)aminol-N-[(1,1- \o‏ ‎dimethylethyoxy)carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester‏ أضيف إلى خليط من ؛- أمينو- 17- [(© ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل)- ‎CL‏ ‏فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎٠١( 0 ٠‏ ملي ‎(ge‏ 5,88 جم)» ‎—Y‏ كلورو- 0= حمض برومو- بنزويك ‎2-chloro-5-‏ ‎YY ( bromobenzoic‏ ملي مول؛ ‎(p> © VA‏ و ‎YY ) HBTU‏ ملي مولء ‎(a> AYE‏ في ‎DMF‏ ‎(Ve)‏ ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ )© ملي مولء ‎AY‏ ملي) عند درجة حرارة الغرفة. قلب المعلق لمدة ‎€A‏ ساعة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط إلى غياب المادة الأولية. بعد ذلك خفف الخليط بالماء ‎)٠٠١(‏ وجمعت المواد الصلبة بالترشيح ‎YO‏ وغسلت بالماء ‎Vor)‏ ملي). بعد التجفيف بالهواء نقي الناتج الخام بكروماتوجرافي عمود جل
لام ‎-١‏ ‏السيليكا لالحصول على ‎٠.07‏ جم )114( من مادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار ‎Yoh‏ ‏51 )2% ‎HR MS (C22H24BrCIN205):0b, 533.0442. Calcd mass, 533.0455 (M+Na).‏ مثال ‎FN.‏ تحضير ؛- [(7- كلورو- 2— سيانو فنيل كربونيل) أمينو]- 77- ‎-١ ١1([‏ ثاني ‎dia ©‏ إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-‏ ‎dimethylethoxy)carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester‏ © يضاف ‎A) DMF‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة مقطر ومنزوع الاكسجين منه إلى مخلوط من ؛- [(7- كلورو- 0= برومو فنيل كربونيل) أمينول- 17- ‎-١ OV)‏ ثاني مثيل ‎٠‏ ا يثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل- الانين مثيل إستر ‎4-[(2-chloro-5-bromophenylcarbonyl)aminol-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-‏ ‎L-phenylalanine methyl ester‏ (7 ملي مول؛ ‎٠.١7‏ جم)؛ سيانيد زنك ‎V,¥) zinc cyanide‏ ملي مول؛ ‎VOY‏ مجم)و 4 (7 ملي مول؛ ‎77١‏ مجم). ويسخن المعلق إلى 846- 85م ويقلب لمدة ‎Vo‏ ‎VO‏ ساعة عند ذلك الزمن من تحليل ‎TLC‏ للمخلوط المبين غياب المادة الأولية. ثم؛ يبرد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخفف بأسيتات الاثيل ‎Vo) ethyl acetate‏ ملي لتر) ويغسل ب 270 هيدروكسيد أمونيوم ‎ammonium hydroxide‏ مائي )+0 ملي ‎(A‏ محلول ملحي )00 ملي لتر) ويجفف على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لا مائي. وقد أعطت عملية الترشيح من عامل التجفيف والتركيز من مذيب الناتج الخام الذي ينقى بعمود ‎Yo‏ الكروماتوجرافيا على جل سيليكا للحصول على 000 مجم )711 من مادة صلبة؛ درجة الانصهار ‎-١85‏ لاائم. ‎HR MS (C23H24CIN30S5): Obs mass, 480.1301. Calcd mass,480.1302 (M+Na).‏ مثال ‎:37١‏ تحضير ملح ؛- [(1- كلورو- 0— سيانو فنيل كربونيل)- أمينو]- ,1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎TFA‏ :
حم ‎-١‏ ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎TFA‏ ‏أضيف إلى محلول من 4- [(7- كلورو- 0= سيانو فنيل كربونيل)- أمينو]- ‎ON‏ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- °‏ ‎L-phenylalanine methyl ester‏ ‎VY)‏ ملي مولء 4,00 جم) في ثاني كلورو ميثان ‎(VY) dichloromethane‏ حمض ثلاثفي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic‏ )¥ ملي) عند درجة حرارة الغرفة؛ قلب خليط التفاعل لمدة ‎١٠‏ ‎dela‏ عند درجة حرارة الغرفة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ إلى غياب المادة الأولية. بعد ‎٠‏ ذلك أزيل المذيب تحت ضغط شفط وجمع المتبقي بالطولوين ‎٠١ XY) toluene‏ ملي) ‎Coding‏ ‏تحت ضغط شفط عالي ليعطي ‎١,47‏ جم ‎)71٠0(‏ من مادة صلبة صفراء. ‎HR MS (C18H16CIN303): Obs mass, 358.0963. Calcd mass, 358.0959 (M+H)‏ المثال 77*: تحضير ؛- [(7- كلورو- *- سيانو فنيل كربونيل)- أمينو]- ‎-١ 1[[ N‏ )= ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[{1-(2- Vo‏ ‎methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ أضيف إلى محلول من ؛- [(*- كلورو- 0— سيانو فنيل كربونيل)- أمينو]- .1- فنيل ‎oui‏ مثيل إستر ‎TFA‏ ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-L-phenylalanine methyl ester TFA‏ ¥ )100 ملي مولء 0,95 ‎HBTU clea‏ (57. ملي ‎eds‏ 0,4 جم) و ‎TY) -١‏ ميثوكسي إثيل) سيكلو بنتان حمض كربوكسيليك -1-2 ‎methoxyethyl)cyclopentane carboxylic‏ (1,159 ملي مولء 6,79 ملي) عند درجة حرارة الغرفة. قلب المحلول النقي لمدة ‎١6‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وخفف بواسطة ‎٠٠‏ ملي من أسيتات الاثيل ‎ethyl acetate‏ بعد ذلك غسلت طبقة أسيتات الاثيل ‎ethyl acetate‏ على التوالي ‎YO‏ بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎٠١,5 N hydrochloric‏ عياري ‎٠١ XY)‏ ملي)؛ محلول بيكربونات
قم ‎-١‏ ‏صوديوم ‎sodium carbonate‏ مشبعة ‎٠١ XY)‏ ملي) ومحلول ‎ald)‏ التي جفف فوق كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائي أعطي ترشيح عامل التجفيف وتركيز المذيب الناتج الخام نقي بكروماتوجرافي عمود جيل السيليكا ليعطي ‎YO‏ ,+ جم ‎(LAY)‏ من مادة صلبة بيضاءء؛ درجة الانصهار ‎22YVe IVY‏ ‎HR MS (C27H30CIN305): Obs mass, 512.1949. Calcd mass, 512.1953 (M+H). °‏ المثال 77: تحضير ؛- ‎—Y)]‏ كلورو- ه- سيانو فنيل كربونيل)- أمينو]- 1<7- [[1؛ ‎-١‏ ‎-١(‏ ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل ألانين ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[[1-(2-‏ ‎methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎Ve‏ أضيف إلى خليط من ؛- [(7- كلورو- 0= سيانو فنيل كربونيل)- أمينو]- ‎NIN‏ ‎-١‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-[(2-chloro-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)‏ ‎cyclopentyljcarbonyl]-Lphenylalanine methyl ester‏ ( ملي مولء ‎©١‏ مجم) وليثيوم يوديد ‎V, +) lithium iodide‏ ملي مول؛ ‎١١“‏ مجم) بيريدين ‎Vo‏ (7 ملي) عند درجة حرارة الغرفة. تم فوران المحلول لمدة 10 ساعة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط إلى غياب المادة الأولية. بعد ذلك برد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وخفف بالماء ‎V0)‏ ملي) وأزيلت كتلة البيريدين تحت ضغط منخفض بعد ذلك إستخلصت بالاثير ‎(Le YO XY) ether‏ لإزالة أي شوائب متعادلة. حمضت الطبقة العضوية بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎١ HCL‏ عياري وجمعت المادة الصلبة المترسبة وغسلت بواسطة ‎٠١‏ ملي من ‎٠‏ _ الماء و ‎٠١‏ ملي من الهكسان. بعد التجفيف بالهواء ثم تبلور الناتج الخام من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ليعطي ‎٠١‏ مجم (740) من مادة صلبة بيضاء: درجة الانصهار ‎-١64‏ 17/7ئم. ‎HR MS (C26H26CIN305): Obs mass, 498.1802. Calcd mass,498.1795, M+H).‏ المثال 6 7“: تحضير ؛- [[(7؛ ؛- ثاني مثيل بيريدين- ‎=F‏ يل) كربونيل)- أمينو]- ؟1- [[1؛ [؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل ألانين
4-[[(2,4-dimethylpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4- (methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine
أ- أضيف إلى محلول ‎oY‏ ؛- حمض ثاني مثيل بيريدين كربوكسيلات ‎2,4-dimethylpyridinecarboxylic acid‏ © )07 ملي مولء ‎٠١‏ مجم) في ثاني كلورو ميثان )¥ ملي) قطرة من ‎DMF‏ وأوكساليل كلوريد ‎YA) Oxalyl chloride‏ ,+ ملي مولء 94 مجم) عند صفر"م (حمام ثلج). قلب المحلول عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ سخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎١‏ ساعة إضافية. بعد ذلك أزيل المذيب والزائد من أوكساليل كلوريد ‎oxalyl chloride‏ تحت ضغط شفط وجفف المتبقي تحت ضغط شفط عالي. أضيف إلى هذا ؛- أمينو- 1<7- ‎OV]‏ ]£— (مثيل ‎٠‏ سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل ألانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[[1-[4-(methylsulfonyl) butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎methyl ester‏ )0,+ ملي مولء ‎7١١‏ مجم) وأذيب الخليط في ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )© ملي). أضيف إلى هذا المحلول ‎DIPEA‏ )+ ملي ‎١,754 «ge‏ جم) عند درجة حرارة ‎Yo‏ الغرفة. قلب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط غياب المادة الأولية. بعد ذلك خفف الخليط بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎٠١( dichloromethane‏ ملي) وماء ‎٠٠١(‏ ملي). فصلت الطبقتين وغسلت الطبقة العضوية بمحلول بيكربونات صوديوم ‎sodium‏ ‎carbonate‏ مشبعة ‎٠١(‏ ملي)؛ محلول ماء ملحي ‎Vo)‏ ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لا مائية. أعطي ترشيح عامل التجفيف وإزالة المذيب الناتج الخام الذي ‎Ve‏ نقي بواسطة عمود جيل السيليكا الكروماتوجرافي ليعطي ‎٠١.777‏ جم ‎(ZA)‏ من مادة صلبة بيضاء. ‎HR MS )291139113065(: Obs. mass,558.2629. Calcd. mass, 558.2638, M+H).‏ ب- تحضير ؛- [[(؛ ؛- ثاني مثيل- “- بيريدينيل) كربونيل)- أمينو]- ‎VIN‏ ]¢— (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل ألانين
-١91- 4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[1- [4-(methylsulfonyl) butyljcyclopentyl]carbon- yl}-L-phenylalanine ney TFA Qs 0 0
NaOH, EtOH p 1 - 45-50 1 1 ‏ب‎ ‏مص‎ 0 PA 0 ‏ير ا‎ S870 Mew Saves ‏تم تحلل ؛- [[(7؛ ؛- ثاني مثيل - ؟-‎ cy ‏بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎ ‏[؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]-‎ -١[[ -N ‏بيريدينيل) كربونيل)- أمينو]-‎ © ‏آ- فنيل ألانين مثيل إستر‎ 4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridyl)carbonyl] amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl) butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏في إنتاجية 778 ليعطي مادة صلبة بيضاء.‎ Gil
HR MS (C28H37N3068): Obs. mass, 544.2471. Calcd. mass, 544.2481 (M+H). ٠١ -١ ‏[(؛- يميني)- *- أسيتيل- ه- أوكسو- ؟- فنيل- ؛ - (فنيل مثيل)-‎ -4 ire ‏المثال‎ ‏سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,آ- فنيل‎ Jia) - £1 -١[[ -17 ‏إيميدازوليدينيل]-‎ ‏الانين‎ ‎4-[(4R)-3-acetyl-5-0xo-2-phenyl-4-(phenylmethyl)-1-imidazolidinyl]-N- ]]1-]4- (methylsulfonyl)butyl] cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine Yo -١ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ؛- [[("- يميني)- ؟- أمينو-‎ -١ ‏[(1؛‎ -N ‏أ- تكوين‎ ‏فنيل الانين مثيل إستر‎ ~~ [ginal ‏أوكسو -»- فنيل بروبيل]-‎
N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-0x0-3- phenylpropyl] amino]-L-phenylalanine methyl ester
J
-١9؟7-‎ ‏فنيل‎ —L ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-‎ -١ O)] -17 ‏أضيف إلى محلول من ؟- أمينو-‎ ‏الانين مثيل إستر‎ 4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester
Fmoc-D- ‏د- فنيل الانين‎ ~Fmoc ‏ملي)‎ 1+) DMF ‏ملي مول) في‎ VY ‏جم؛‎ 0,44)
HBTU ‏و‎ (dss ‏ملي‎ 4 «de VY) DIPEA «(ge ‏ملي‎ YY,0 can ‏(70ر/‎ Phenylalanine © ‏ملي مول). بعد ذلك قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات.‎ YY,0 ‏جم؛‎ Aor) ‏خفف خليط التفاعل بالماء )100 ملي) وجمعت المادة التي لونها أصفر فاتح بالترشيح. بعد ذلك‎ ‏ملي من الماء‎ ٠٠١ ‏ملي من أسيتون وعولج بواسطة‎ ٠١ ‏أعيد ذوبان هذه المادة الصلبة في‎ ‏جمعت المواد الصلبة بواسطة الترشيح وغسلت ب 11.0 11101 بعد التجفيف عند ١٠”م تحت‎ ‏جم). أذيب جزء من هذه‎ ITY) ‏ضغط شفط طوال الليل تم الحصول على مادة لونها أصفر فاتح‎ ٠ 1,0 ‏وأضيف إلى المحلول‎ DMF ‏ملي مول) في 10 ملي من‎ 7,78 can ¥,01) ‏المادة الصلبة‎ ‏قلب المحلول السابق عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة.‎ piperidine ‏ملي من بيبريدين‎ die ‏ثاني‎ -١ VN ‏بعد إزالة المذيب؛ أعيد تبلور المتبقي من أسيتات إثيل- هكسان ليعطي‎ ‏إيثوكسي) كربونيل]- ؛- [[(7- يميني)- 7- أمينو- )= أوكسو-*-- فنيل بروبيل]- أمينو]-‎ ‏فنيل الانين مثيل إستر‎ -1. Vo
N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-0x0-3- phenylpropyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester
JAY,0 ‏ملي مول) في إنتاجية‎ ٠.0 ‏جم؛‎ ,77(
LR, MS 442 (M+H) ‏إيميدازوليدينيل)‎ -١ ‏ب- تكوين ؛- (*- أسيتيل- 0— أوكسو- ؟- فنيل- ؛- فنيل مثيل-‎ ٠ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر‎ -١ (1)] -8- 4-(3-acetyl-5-oxo0-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1,- dimethylethoxy)carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester benzaldehyde ‏قلب محلول من الأمين السابق )01,64 7,75 ملي مول) وبنزالدهيد‎ ‏ملي) ومثيل‎ V+) dichloromethane ‏ملي مول) في ثاني كلورو ميثان‎ 7,7 ily Sua ¥VA ( Yeo
-١197- ‏ملي) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ أيام. بعد ذلك سخن‎ V+) orthoformate ‏أورثو فورمات‎ ‏ملي). قكلب‎ VA dla) acetic anhydride ‏كأس التفاعل إلى 2240 وأضيف أسيتيك انهيدريد‎ ‏الخليط المتكون عند ١٠١٠م لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك بخر المذيب ونقي الناتج بكروماتوجرافها‎ diatereomer ‏ليعطي دياستيريومير‎ )١ :١ ‏هكسان-‎ :ethyl acetate ‏جل السيليكا (أسيتات إثيل‎ -١ ON ‏إيميدازوليدينيل)-‎ -١ ‏أسيتيل- 0— أوكسو- 7- فنيل- ؛- فنيل مثيل-‎ -©( -+ 5 ‏فنيل الانين مثيل إستر‎ —L ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-‎ 4-(3-acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1,- dimethylethoxy) carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏جم) وهذه المركبات دياستيريوميرية‎ V,Y0) ¥ diatereomer ‏مجم) ودياستيريومير‎ £1V) ‏كل من‎ lel imidazolidinone ‏عند الموضع- 7 في حلقة إيميدازولينون‎ diatereomer | ٠ diastereomers ‏الدياستيريوميرين‎ ‎LR MS (C33H37N306): 572 (M+H). - ‏إيميدازوليدينيل)‎ -١ ‏ج- عولج ؛- (*- أسيتيل- *- أوكسو- ¥— فنيل- ؟- فنيل مثيل-‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر‎ -١ ‏[(؛‎ -N 4-(3-acetyl-5-oxo0-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1- Vo dimethylethoxy) carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏ملي من حمض هيدروكلوريك‎ ٠١ ‏ملي مول) بواسطة‎ ١7 ‏مجم؛‎ £30) )١ ‏(دياستيويومير‎ ‎ida ‏؛ عياري في ديوكسان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد إزالة المذيب‎ HCI ‏(؛ ملي)‎ DMF ‏ملي مول) في‎ ٠.4971 cane YE) ‏طوال الليل تحت ضغط شفط إذيب المتبقي‎ 1-)4- ‏مثيل سلفونيل) بيوتيل) سيكلوبنتيل حمض كربوكسيليك‎ -4( -١ ‏وعولج بواسطة‎ Yo
HBTU «(Js ‏ملي‎ 11١ ‏مجم‎ YOY) methylsulfonyl)butyl)cyclopentane carboxylic ‏ملي مول) عند درجة حرارة‎ ٠,47 ‏ميكرولتر؛‎ YET) DIEA ‏ملي مول) و‎ ١71117 cane YE) ‏غسل‎ cethyl acetate ‏ملي من أسيتات الاثيل‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة ؛ ساعات. خفف الخليط بواسطة‎ ‏ملي لكل) بعد أن جفف فوق‎ A) ‏عياري؛ ماء وماء ملحي‎ ١ HCL ‏الخليط بحمض هيدروكلوريك‎ ‏أزيل المذيب ورشح المتبقي خلال جل سيليكا بواسطة‎ magnesium sulfate ‏كبريتات ماغنسيوم‎ ©
-١96- =o ‏؛- (7- أسيتيل-‎ ١ ‏لبعطي دياستيريومير‎ ١ ‏الرطاء: هكسان- ؛:‎ acetate ‏أسيتات إثيل‎ ‏مثيل سلفونيل] بيوتيل)-‎ -©[ -١([[ N= ‏أوكسو- 7- فنيل- ؟- فنيل مثيل- إيميدازوليدينيل)‎ ‏فنيل الانين مثيل إستر‎ —L ‏سيكلوبنتيل]- كربونيل]-‎ 4-(3-acetyl-5-0x0-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-
N-[[1-[4-(methyl-sulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ° ester .7 464 ‏ملي مول) في إنتاجية‎ ١7 ‏مجم؛‎ VEY)
LR MS: 702 (M+H) -١-لسيثم ‏؛- (*- أسيتيل- ه- أوكسو- ؟- فنيل- ؛- فنيل‎ ١ ‏د- عولج دياستيريومير‎ -1, ‏1؛- مثيل سلفونيل] بيوتيل)- سيكلوبنتيل]- كربونيل]-‎ -١([[ N= ‏إيميدازوليدينيل)‎ ٠ ‏فنيل الانين مثيل إستر‎ 4-(3-acetyl-5-0x0-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[[1-[4- (methylsulfonyl) butyljcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏ملي) بواسطة هيدروكسيد صوديوم‎ 7) EtOH ‏في إيثانول‎ (Use ‏ملي‎ +) YA ‏مجمء‎ 44) ‏ملي) عند درجة حرارة الغرفة لمدة دقيقة. حمض‎ ١7 og Le ١( sodium hydroxide Vo
C-18 ‏(تدريج خطي‎ HPLC ‏ونقي بكروماتوجرافيا‎ HOAC ‏المحلول المتكون بواسطة نقطة من‎ ‏مجم‎ Af ‏دقيقة) ليعطي‎ Ye ‏إلى 7295 في ماء على مدى‎ Jo acetonitrile ‏من أسيتونيتريل‎ ‏فنيل- ؛-‎ -١7 ‏؛- )= أسيتيل- 0— أوكسو-‎ ١ ‏ملي مول) من دياستيرومير‎ NYY ‏(7956؛‎ ‏[؛- مثيل سلفونيل] بيوتيل)- سيكلوبنتيل]-‎ -١([[ “N= ‏إيميدازوليدينيل)‎ -١-ليثم‎ J ‏الانين مثيل إستر‎ JL ‏كربونيل]-‎ ٠ 4-(3-acetyl-5-0x0-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[[1-[4- (methylsulfonyl)butyl] cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine ١ ‏ودياستيرومير‎ ‎LR MS: 688 (M+H)
-8؟١-‏ المثال 7: تم تحضير ؛- [(؛- يميني)- ‎SF‏ أسيتيل- ‎mo‏ أوكسو- ؟- فنيل- 4- (3- بيريدينيل مثيل)- ‎-١‏ إيميدازوليدينيل]- 17- ‎-١([‏ فنيل سيكلوبنتيل) كربونيل]- .1- فنيل الانين ‎4-[(4R)-3-Acetyl-5-0x0-2-phenyl-4-(3-pyridinylmethyl)-1-imidazolidinyl]-N-[(1-‏ ‎phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎—¥-2-Fmoc — ©‏ بيريدينيل الانين ‎aall 35 « Fmoc-D-3-pyridinylalanine‏ 2 ‎benzaldehyde‏ و ؛- أمينو- ‎-١ V)] —n‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ‎—L‏ فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة الموضوفة في المثال ‎MS: 631 (M+H) Yio‏ ‎٠‏ المثال 3797: تحضير ؛- (*- برومو- ‎SY)‏ ثاني أوكسو- ‎-١‏ هيدروجين- أيزوإندول- "- يل)- 7<- 1( ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-(5-bromo-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-‏ ‎Lphenylalanine methyl ester‏ أضيف إلى ‎Blas‏ من ؛- أمينو- ‎-١ ON) -N‏ ثاني مثيل إيتوكسي) كربونيل]- آ- ‎Ji ٠6‏ الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎VA)‏ ملي مول؛ ‎١99‏ جم) في ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )+9 ملي) محلول من ‎=f‏ برومو فثاليك أنهيدريد ‎4-bromophthalic anhydride‏ (1,78 ملي ‎٠,54 «Je‏ جم) في ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )+¥ ملي) و ‎-١١ ٠‏ كربونيل إيميدازول -1,1 ‎TVA) carbonyldiimidazole ٠‏ ملي مول؛ ‎١‏ جم) عند درجة حرارة الغرفة. قلب المحلول المتكون لمدة ‎V0‏ ساعة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ غياب المادة الأولية. خفف الخليط بالماء ‎(Le ٠٠١(‏ وفصلت الطبقات. إستخلصت الطبقة المائية بكلورو ميثان ‎٠٠١ XY) dichloromethane‏ ملي) وغسل المستخلصات المتحدة بالماء الملحي وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لا مائية. أعطي ترشيح عامل التجفيف وتركيز المذيب
-١976- ‏تحث ضغط شفط الناتج الخام الذي نقي بكروماتوجرافيا عمود جل سيليكا للحصول على 4,؟ جم‎
CIV VIA ‏صلبة بيضاء: درجة الانصهار‎ sale ‏من‎ )7970(
C23H23BrN206): Obs mass, 525.0656. Calcd mass, 525.0637 (M+Na). ‏هيدروجين- أيزوإندول-‎ -١ ‏ثاني أوكسو-‎ -* ١ ‏تحضير ؛- (5- سيانو-‎ FIA ‏المثال‎ ‏فنيل الانين مثيل إستر‎ —L ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]-‎ -١ (1 -< ‏؟- يل)-‎ ٠ 4-(5-cyano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]-
Lphenylalanine methyl ester ‏أوكسو- 7- هيدروجين- أيزوإندول-‎ JB ST) ‏أضيف إلى خليط ؛- )0— برومو-‎ ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر‎ -١ ء١([‎ 27 ‏يل)-‎ -" 4-(5-bromo) 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L- \K phenylalanine methyl ester ‏مجم) و‎ Yo ‏ملي مول؛‎ +,Y) zine cyanide ‏جم)؛ سيانيد زنك‎ ١,75 ‏ملي مولء‎ 1,0) ‏مقطر ومنتزع منه الاكسجين )¥ ملي)‎ DMF ‏مجم)؛‎ 0V,V ‏ملي مول؛‎ +,+¢) Pd(pph3)4 ‏ساعة تحت الارجون‎ Vo ‏عند درجة حرارة الغرفة. سخن المعلق إلى 860- 85"م. وقلب لمدة‎ ‏غياب المادة الأولية. برد خليط التفاعل إلى درجة‎ TLC ‏عند هذا الوقت أشار تحليل‎ argon VO ‏ملي) وغسل بواسطة هيدروكسيد‎ 5 ١( ethyl acetate ‏حرارة الغرفة وخفف بأسيتات إثيل‎ ‏ملي) وجفف‎ or) ‏ملي) ومحلول ماء ملحي‎ © ١( 77١ ‏مائي‎ ammonium hydroxide ‏أمونيوم‎ ‏لا مائية. أعطي ترشيح عامل التجفيف والتركيز‎ magnesium sulfate ‏فوق كبريتات ماغنسيوم‎ ‏مجم (7175) من مادة‎ ١7١ ‏الناتج الخام الذي نقي بكروماتوجرافيا عمود جل السيليكا ليعطي‎ ‏صلبة بيضاء.‎ Yo
HR MS (C24H23N306): Obs mass, 472.1472. Calcd mass,472.1485 (M+Na). ‏هيدروجين-‎ -١ ‏ثاني أوكسو-‎ -* ١ ‏المثال 314: تحضير ملح ؛- (5- سيانو-‎
TFA ‏أيزوإندول- = يل)- .1- فنيل الانين مثيل إستر‎ 4-(5-cyano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-L-phenylalanine methyl ester TFA
-/ا19١-‏ أضيف إلى محلول من ؛- (*- سيانو- ‎٠‏ *- ثاني أوكسو- ؟- هيدروجين- أيزوإندول- 7- يل)- 1<7- ‎YO)‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1آ- فنيل الانين مثيل إستر (77, ملي مول؛ ‎١.7‏ جم)؛ في ثاني كلورو ميثان ‎١7( dichloromethane‏ ملي)- حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎Y) trifluoroacetic‏ ملي) عند درجة حرارة الغرفة. قلب الخليط التفاعل © لمدة ‎Yo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط إلى غياب المادة الأولية. أزيل المذيب تحت ضغط شفط وجمع المتبقي بالطولوين ‎)٠١ XY) toluene‏ وجفف تحت ضغط شفط عالي ليعطي ‎٠,47‏ جم ‎)7٠٠0(‏ من مادة صلبة لونها أصفر. ‎HR MS (C19H15N304): Obs mass, 350.0156. Calcd mass, 350.0183 (M+H).‏ المثال ‎:”١7١‏ تم تحضير 4- [[؛ ؛- ثاني مثيل- ‎—Y‏ بيريدينيل) كربونيل]- أمينو]- ‎~N‏ ‎-١[[ ٠‏ [؛-(مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl)amino)-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)‏ ‎butyljcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ethyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎١77‏ بداية من ‎mE‏ [[؛ ؛- ثاني مثيل- ‎=F‏ بيريدينيل) كربونيل]- أمينو]- 17- ‎-١[[‏ [؛-(مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ‎Ve‏ 17آ- فنيل الانين ‎4-[[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl)amino)-N-[[ 1-[4-(methylsulfonyl)‏ ‎butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ethyl ester‏ المثال ‎VY‏ تم تحضير ؛- ‎YJ]‏ 7- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- ‎-١( -١[[ N‏ ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين إثيل إستر ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2- Yo‏ ‎methoxyethyleyelopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine ethyl ester‏ الاجراءات العامة الموصوفة في المثال ‎VYY‏ بداية من 4- [[؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- ‎-١[[ =N‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-‏ ‎methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine Yo‏
م ‎-١‏ ‏المثال 97/6: تم تحضير = ‎-١ YJ]‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- ‎-١[[ =N‏ [؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين إثيل إستر ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[-1-(4-(methylsulfonyl)butyl]‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ethyl ester‏ 0 باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎١77‏ بداية من ؛- [[؛ 76- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- 17- ‎-١[[‏ ]€ = (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,[- فنيل الانين ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[-1-(4-(methylsulfonyl)butyl]‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‎٠‏ المثال 7/5©: تم تحضير ؛ -[(4؛- يميني)- “ أسيتيل- ؛- (فنيل مثيل)- 0— أوكسو- ‎-١‏ ‏أوكسو- 7- فنيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل]- 77- ‎-١[[‏ 1 - (مثيل سلفونيل) بيوتيل سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل الانين إثيل إستر ‎4-[(4R)-3-acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-‏ ‎(methylsulfonyl) butyl]cyclopentyl]carbonyl)-L-phenylalanine ethyl ester‏ ‎Vo‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎١١7‏ من 4 -[(؛- ‎(iar‏ أسيتيل- ؛- (فنيل مثيل)- 0 أوكسو- ‎—Y‏ أوكسو- 7- فنيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل]- 17- ‎-١[[‏ [4- (مثيل سلفونيل) بيوتيل سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,آ- فنيل الانين ‎4-[(4R)-3-acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-‏ ‎(methylsulfonyl) butyl]cyclopentyl]carbonyl)-L-phenylalanine‏ ‎YS‏ المثال 97/7: تم تحضير ؛- ‎YI]‏ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- 17- ‎-١[[‏ )¥= ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل- .1- فنيل الانين- "- (©- مورفولينو) إثيل إستر ‎4-[{(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]‏ ‎carbonyl]-L-phenylalanine—2-(4-morpholino)ethyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎YYY‏ بداية من ‎(SUT YE‏ كلورو ‎(J Yo‏ كربونيل]- أمينو]- 77- ‎-١[[‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل- .1- فنيل الانين
-١48- 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine.
المثال 97/8: تم تحضير ؛- [[؛ ؛- ثاني مثيل- *- بيريدينيل] كربونيل]- أمينو]- ‎“N‏ ‏[(؛ - مثيل سلفونيل) بيوتيل]- سيكلوبنتيل] كربونيل]- ‎—L‏ فنيل الانين- ؟- (4- © مورفولينو)- إثيل إستر ‎4-[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-1-[(4-methylsulfonyl)butyl]‏ ‎cyclopentyl]carbonyl-L-phenylalanine 2-(4-morpholino)ethyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎IVY‏ ‏المثال 74©: تم تحضير ؛- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- 1<7- ‎-١[[‏ [- ‎٠‏ (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين = (؛- مورفولينو) إثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine2-(4-morpholino)ethylester‏ ‏من ؛- [7(1؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- ‎-١[[ =N‏ ]€= (مثيل سلفونيل) بيوتيل] ‎V0‏ مسيكلوبنتيل] كربونيل]- .آ- فنيل الانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-[4-(methylsulfonyl)‏ ‎butyl]cyclopentyl]jcarbonyl]-L-phenylalanine‏ ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎IVY‏ ‏المثال 0856©: تم تحضير 4- [(4- يميني)- = أسيتيل- 4 - (فنيل مثيل)- ه- أوكسو - ‎-١‏ ‎٠‏ _فنيل- ‎-١‏ إيميدازوليدينيل]- 17- ‎-١[[‏ [؛ - ‎Bia)‏ سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- 1- فنيل ألانين *- (؟- مورفولينو)- إثيل إستر ‎4-[(4R)-3-acetyl-4-(phenylmethyl)-5-o0xo0-2-phenyl-1-imidazolidinyl)-N-[[1-[4-‏ ‎(methylsulfonyl) butyljcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine 2-(4-‏ ‎morpholino)ethyl ester‏
“Xu -١ ‏مثيل)- ©- أوكسو- ؟- فنيل-‎ Jud) ‏من ؛- [(4؟- يميني)- *- أسيتيل- 4؟-‎ ‏[؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- آ- فنيل ألانين‎ -١[[ -17 ‏إيميدازوليدينيل]-‎ ‎4-[(4R)-3-acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[ 1-[4- (methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine
VY ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ © -١[[ -<7 ‏المثال 80©أ: تم تحضير 4- [[(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]-‎ ‏ثاني إثيل أمينو)‎ -37 80( -١ ‏فنيل الانين‎ ~L ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]-‎ =) ‏إثيل إستر‎ 4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine—2-(N,N-diethylamino)ethyl ester ٠١ ‏ثاني كلورو‎ TN] ‏باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال 777 بداية من ؛-‎ ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين‎ -7( -١[[ -77 ‏كربونيل]- أمينو]-‎ (ds 4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanine ‏المثال 01©: تم تحضير ؛- [[(7؛ +- ثاني مثيل- ؛- ثلاثي فلورو مثيل- *- بيريدينيل)‎ NO ‏[؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل‎ -١[[ -17 ‏كربونيل]- أمينو]-‎ ‏الانين‎ ‎4-[(2,6-Dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridinyl)carbonyljamino}-N-[[1-[4- ‎(methylsulfonyl)butyl] cyclopentyl]carbonyl}-L-phenylalanine ‏[؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,آ- فنيل الانين‎ -١[[ -N ‏من 4- أمينو-‎ ٠ ‏إستر‎ ‎4-amino-N-[[ 1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]jcarbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏حمض بيريدين كربوكسيليك‎ PRE CEL ١ ‏و‎ ‎2,6-dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridine carboxylic acid Yo
—Y.\—
FTE ‏بإستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ ‏تحضير ؛- ثلاثي فلورو مثيل- كه- حمض بيريميدين كربوكسيليك‎ FAY ‏المثال‎ ‎4-trifluoromethyl-5-pyrimidine carboxylic acid ‏كلوور- ؛- ثلاثي فلورو مثيل- ©- بيريميدين حمض‎ -Y ‏عولج محلول من‎ ‏كربوكسيليك بنزيل إستر‎ 0 2-chloro-4-trifluoromethyl-5-pyrimidine carboxylic acid benzyl ester ‏ملي)‎ 3) ethanol ‏ملي مول) وإيثانول‎ 7١ ‏ملي‎ ¥) cyclohexene ‏في سيكلو هكسان‎ ‏وسخن الخليط المتكون إلى درجة‎ carbon ‏فوق كربون‎ ZY + + palladium ‏بواسطة بالاديوم‎ ‏القوران لمدة ساعة. برد الخليط وركز ليعطي إنتاج كمي مادة بيضاء صلبة صمغية‎
LR ES MS (C6H3F3N202): 191 (M-H). ٠١ -١[[ -N ‏تم تحضير مشتقات 4 - [(مخلط أريل) كربونيل] أمينو]-‎ :©01 —FAY ‏الأمثلة‎ ‏(مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل ألانين‎ = ¢] 4-[[(heteroaryl)carbonyljamino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl] cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine ‏مثيل سلفونيل) بيوتيل]- سيكلوبنتيل]‎ =£] -١[[ =N ‏المبين في الجدول أسفله من — أمينو-‎ Vo ‏كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر‎ 4-amino-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester ‏عطري مناسبة باستخدام‎ heteroaromatic carboxylic acids ‏وأحماض كربوكسيليك مخلط‎
YE ‏الطريقة العامة الموصوفة في المثال‎ ٠
AN
1 ‏ا‎ ‏صر‎ 0
—Y.Y—
FA a ‏لمن‎ Es (M+H) o.V | C26H31F3N406S 11 Fa YAY
I a A on. 041 C30H37N506S vv bed YA ou المثال ‎FAA‏ تحضير = أمينو- 17- مثيل- ‎-١[[-17‏ )= ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl}-L-‏ ‎phenylalanine methylester‏ 8 أضيف إلى خليط من ‎VIN‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]-مثيل- 4 - نيترو- .آ- فنيل الانين مثيل إستر
N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-N-methyl-4-nitro-L-phenylalanine methyl ester (Js ‏ملي‎ V¥,0 76 ‏(شبكة حوالي‎ zine dust ‏تراب زنك‎ o ‏مجم‎ YOu ‏مولء‎ eV, V0) ‏جم‎ 1, +A ‏ملي مول‎ Y4,Y) ammonium chloride ‏مكافئ) وكلوريد أمونيوم‎ ٠١ ‏جم؛‎ AA Ve ‏ملي) وماء )© ملي) عند درجة حرارة الغرفة. بعد إضافة‎ V+) methanol ‏مكافئ) ميثانول‎ ٠
Ad pall ‏الماء كان التفاعل مصحوب بخروج حرارة. قلب المعلق لمدة ساعتين عند درجة حرارة‎
سال ‎١7‏ ‏عن هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط عياب ‎sald)‏ الأولية؛ رشح خليط التفاعل خلال وسادة من سيليت ‎celite‏ وغسلت قرص المرشح بالميثانول ‎methanol‏ )© ملي) والماء )£4 ملي). ركز الخليط وإستخلص بأسيتات الاثيل ‎Yo XY) ethyl acetate‏ ملي). غسلت المستخلصات المتحدة بمحلول الماء الملحي ‎7٠١(‏ ملي) وجففت فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ © لا مائية. أعطي ترشيح عامل التجفيف وتركيز المذيب £90 مجم ‎)7٠٠0(‏ من زيت أصفر ‎HR MS(C20H30N204): Obs. mass,362.2202. Calcd. mass, 362.2206 (M+).‏ المثال 97849: تم تحضير ؛- [[(7؛ ‎-١‏ ثاني كلورو ‎(Jad‏ كربونيل] أمينو]- 17- مثيل- ‎~N‏ ‏]= )= ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-Dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester Ye‏ من — أمينو- 77- مثيل- 17- ‎-١[[‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-‏ ‎phenylalanine methyl ester‏ ‎NO‏ و ‎-١‏ (؛- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك ‎1-(2-methoxyethyl)cyclopentane carboxylic acid‏ بإستتخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال £6 ليعطي إنتاجية 7714 من مادة صلبة بيضاء ‎HR MS (C27H32CI2N205): Obs. mass, 535.1742. Calcd.‏ ‎mass, 535.1766 (M+H).‏ ‎٠‏ _المثال 90©: تم تحضير ؛- ‎YI]‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- 17- مثيل- ‎oN‏ ‎-١[[‏ ("- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل ألانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‏من ؛- ‎YI]‏ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل] أمينو]- ‎-١[[ =N‏ (7- ميثوكسي إثيل) ‎YO‏ ميكلوبنتيل] كربونيل]- 17- مثيل- .1- فنيل ألانين مثيل إستر
} .7 ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl) carbonyl] amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl)‏ ‎carbonyl]-N-methyl-L-phenylalanine methyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎£V‏ ليعطي إنتاجية ‎ZY‏ من مادة صلبية بيضاء. ‎HR MS (C26H30CI2N205): Obs. mass, 519. 1453. Calcd mass, 519. 1454 (M-‏ هه ‎H).‏ ‏المثال ‎:»9١‏ تحضير ‎-١‏ (7- ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان كربوكسيلات مثيل إستر ‎1-(2-methoxyethyl)cyclopentane carboxylate methyl ester‏ أضيف بالنقطة إلى محلول من ثاني أيزوبروبيل أمين ‎7١( diisopropylamine‏ ملي ‎٠‏ ملي مول) في ‎٠٠١( THF‏ ملي) محلول بيوتيل ‎sale‏ ليثيوم ‎©A) n-butyl lithium‏ مليء ‎١414© ٠‏ ملي مول) في هكسانات ‎hexanes‏ عند -١٠*م‏ مع المحافظة على درجة الحرارة تحت صفرءم. بعد الإضافة قلب المحلول لمدة 0 دقيقة عند صفرتم. إلى هذا أضيف محلول من مثيل سيكلوينتيل كربوكسيلات ‎VY,A) methyl cyclopentane carboxylate‏ جم ‎٠٠١‏ ملي مول) في ‎Yo) THF‏ ملي) عند ‎*7٠١-‏ مع المحافظة على درجة الحرارة الداخلية بين ‎Tem‏ إلى - ‎OV‏ بعد الإضافة قلب خليط التفاعل لمدة 0“ دقيقة عند -0* إلى -١٠لم.‏ بعد ذلك أضيف ‎Vo‏ بالنقطة محلول من ‎=F‏ ميثوكسي ‎Jf}‏ بروميد ‎1Y,0) 2-methoxy ethyl bromide‏ جم ‎٠0‏ ‏ملي مول) في ‎Yo) THE‏ ملي). وقلب المعلق ‎Ad‏ الفاتح لمدة ‎9٠0‏ دقيقة عند ‎OMe‏ إلى - ٠اثم.‏ بعد ذلك سمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. صب خليط التفاعل في محلول كلوريد أمونيوم ‎Yoo) ammonium chloride‏ ملي) وإستخلص بالاثير ‎٠٠١ XY ) ether‏ ملي). غسلت المستخلصات المتحدو بواسطة محلول مشبع من كلوريد ‎Ve‏ الصوديوم ‎٠٠١( sodium chloride‏ ملي) وجف ‎G98‏ كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وبعد ترشيح عامل التجفيف ركز المحلول تحت ضغط شفط ليعطي 11,00 جم من الناتج الخام على سائل أسود بعد التقطير الزثبق ‎Hg‏ 1,0 ملي متر/ ‎YO -١7١‏ يعطي 1,98 من زيت عديم اللون و 7,776 جم بالإضافة إلى زيت أصفر فاتح في إنتاجية كلية ‎٠74‏ جم (775). ‎HR MS (C10H1803): Obs. mass, 186.1257. Calcd. mass, 186.1256 (M+). Yo‏
١7. ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ -7( -١ ‏تحضير‎ FAY ‏المثال‎ ‎1-(2-methoxyethyl)cyclopentane carboxylic acid ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان كربوكسيلات مثيل إستر‎ -7( -١ ‏أضيف إلى محلول من‎ 1-(2-methoxyethyl)cyclopentane carboxylate methyl ester ‏ملي)‎ VV +) methanol ‏ملي) وميثانول‎ VV) THF ‏ملي مول) في خليط من‎ £7,9 <V,4AY) © ‏لمدة‎ fe ‏ملي) سخن الخليط إلى‎ ١7١( ‏عياري‎ ١ sodium hydroxide ‏هيدروكسيد صوديوم‎ ‏غرفة يود) إلى‎ ٠ :١ 0656*806 ‏(إثير: هكسان‎ TLC ‏ساعتين عند هذه النقطة أشار تحليل‎ ‏الأولية وبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب تحت ضغط شفط‎ sald) ‏غياب‎ ‏ملي) لإزالة أي شوائب متعادلة.‎ ٠00 XY) ‏وإستخلص بالاثير‎ (Lo ٠٠١( ‏وخفف المتبقي بالماء‎ ‏عياري وإستخلص‎ ١ hydrochloric ‏حمضت الطبقثة القاعدية بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ٠ ‏ملي). غسلت المستخلصات المتحدة بمحلول الماء‎ ٠٠١ XY) ethyl acetate ‏الناتج بأسيتات إثيل‎ ‏بعد ترشيح عامل التجفيف ركز‎ sodium sulfate ‏الملحي وجفف فوق كبريتات صوديوم‎ ‏في‎ (TAY) 1,187 ‏المتبقي تحت ضغط شفط عالي ليعطي‎ Ching ‏المحلول تحت ضغط شفط‎ ‏زيث فاتح.‎
HR MS (C9H1603 Obs. mass, 172.0154. Calcd. mass, 172.0126 (M+). \o ‏ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ؛- نيترو- ,1- فنيل‎ -١ V]] -17 ‏تحضير‎ FAY ‏المثال‎ ‏ألانين مثيل إستر‎
N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanine methyl ester -4 ‏كربونيل]-‎ (SA ‏ثاني مثيل‎ -١ ‏[[1؛‎ N= 5 ‏أضيف إلى معلق من ؛-‎ ‏تنيترو- آ- فنيل ألانين‎ Yo 4-nitro-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine 40 ‏مول؛‎ 1,17( sodium carbonate ‏جم) وكربونات صوديوم‎ 007 «ga ‏ملي‎ YYT,Y) ‏ملي) عند درجة‎ 7١4 ‏مول؛‎ ,١( methyl iodide ‏ملي) مثيل يوديد‎ ٠٠٠١( DMF ‏جم) في‎ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة عند هذا الوقت أشار تحليل‎ ١١ ‏حرارة الغرفة وقلب المعلق لمدة‎
DMF ‏وبعض‎ methyl iodide ‏للخليط غياب الحمض الأولي وأزيل الزائد من مثيل يوديد‎ 116 Yo
-7.1- تحت ضغط شفط ‎le‏ صب المتبقي في الماء (؟ لتر) وقلب عند درجة حرارة الغرفة كراسب تتكون ببطء على مدى ‎VY‏ ساعة. جمعت ‎of gall‏ الصلبة المترسبة بالترشيح وغسلت بالماء (؟ لتر). بعد التجفيف بالهواء والشفط؛ تم الحصول على ‎VY‏ جم (798) من مادة صلبة لونها أصفر فاتح؛ درجة الانصهار 46- £04 ‎(d, 2H, J = 20 Hz), 7.53 (d,2H,J=20 ©‏ 8.16 ة ‎MHz)‏ 400( و01150-4 ‎"H-NMR,‏ ‎Hz), 7.39 (d,1H, J = 22 Hz), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.96-3.19 (m, 2H),‏ ‎(s, 9H). 13C NMR, CDCI3 (100 Mhz) d 172.04,155.29, 146.27, 145.96,‏ 1.25 ‎HR MS: Obs. mass, 325.1404.‏ .27.99 ,36.1 ,51.9 ,54.44 ,78.36 ,123.18 ,130.48 ‎Calcd. mass,325.1400 (M+H).‏ ‎٠‏ المثال 94”: تحضير 4- أمينو- 17- [(1؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- 4 - نيترو- آ- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ أضيف إلى خليط من ‎-١ NN‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- ؟- نيترو- 1- فنيل الانين مثيل إستر ‎N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester Vo‏ ‎YYY)‏ ملي مول؛ء ‎VY‏ جم)؛ تراب زن ‎zine dust‏ (شبكة حوالي 76 7,7 مول؛ 146,7 جم؛ ‎٠‏ مكافئ) وكلوريد أمونيوم ‎¥,Y) ammonium chloride‏ مول» ‎١١ (a YVAN‏ مكافئ) ميثانول ‎١( methanol‏ لتر) وماء )004 لتر) عند درجة حرارة الغرفة. بعد إضافة الماء حدث تفاعل مصحوب بخروج حرارة ورفعت درجة الحرارة الداخلية إلى 46 - ‎٠‏ #"م. قلب المعلق ‎sad Yo‏ 90 دقيقة إلى ساعة عند درجة حرارة الغرفة. عند هذا الوقت أشار تحليل 11,0 للخليط غياب المادة الأولية ورشح خليط التفاعل خلال وسادة من سيليت ‎Jue ccelite‏ القرص المرشضح بالميثانول ‎١( methanol‏ لتر) وماء )000 ملي). أعطي التركيز لإزالة معظم الميثانول ‎methanol‏ مادة صلبة بيضاء جمعت بالترشيح وغسلت بالماء. بعد التجفيف بالهواء؛ تم الحصول على 10,0 جم من مادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار 87- ‎OA‏
سلا ‎١‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg) (400 MHz) 6 6.9 (d, 2H, J = 20 Hz),6.62 (d, 2H, J = 20 Hz),‏ ‎(d, 1H, J = 22 Hz), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.96-3.19 (m, 2H), 1.25‏ 7.39 ‎(s, 9H).‏ ‎HR MS: Obs. mass, 294.1614. Calcd. mass, 294.1621 (M+).‏ © المثال 485*: تحضير ؛- [[(7؛ ‎-١‏ ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- <- ‎-١ OM]‏ ثاني كلورو إيثوكسي) كربونيل]- ,1- فنيل الانين ‎١‏ - (4- مروفولينو) إثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-‏ ‎L-phenylalanine methyl ester‏ أضيف إلى محلول من ؛- أمينو- 17- ‎-١ O)]‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربوثيل]- آ- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎١"73(‏ ملي مول» ‎YV,0V‏ جم) و = +>- ثاني كلوور بنزويل كلويد ‎2,6-dichlorobenzoyl‏ ‎٠0,1( chloride‏ ملي مول 79,45 جم) في ثاني كلورو ميثان ‎Yo.) dichloromethane‏ ملي). ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎٠97( diisopropylethyl- amine‏ ملي مول/ 7,4 ملي) ‎YO‏ عند درجة حرارة الغرفة. قلب المحلول البني لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ليعطي معلق أبيض. عند هذا الوقت أشار تحليل ‎TLC‏ للخليط إلى عينات المادة الأولية. جمعت المواد الصلبة بالترشيح وغسلت بواسطة ثاني كلورو ميثان ‎Vo) dichloromethane‏ ملي) وجففت بالهواء للحصول على 57,75 جم ‎(ZANE)‏ من مادة صلبة بيضاء: درجة الانصهار ‎-١97‏ ‏14¢ تم ‎NMR (DMSO-d6) (400 MHz) d 10.68 (s, 1H), 7.47-7.6 (m, 5H), 7.2-7.29 (m, ٠‏ 111 ‎3H),4.12-4.17 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.79-2.99 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). 13C NMR,‏ ‎CDCl; (100 Mhz) d 172.49, 161.82, 155.37,136.99, 136.36, 131.28, 131.16,‏ .27.77 ,35.9 ,51.76 ,55.3 ,78.27 ,119.31 ,128.19 ,129.48 ‎HR MS: Obs. mass, 466.1069.Calcd. mass, 466.1062).‏
سم ‎—Y‏ ‎SL LU‏ تحضير ملح ؛- [1(؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- .1- فنيل الانين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride‏ ‎o‏ عولج ؛- ‎XY]‏ ؛- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- 17- [[1 ‎-١‏ ثاني كلورور إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-‏ ‎phenyl alanine methyl ester‏ (97,99 ملي مول؛ £7,860 جم) في ثاني أوكسان ‎dioxane‏ )+4 ملي) بواسطة 1676 ملي من ‎٠‏ حمض هيدروكلوريد ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري في ثاني أوكسان ‎dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد © دقائق حولت المواد الصلبة إلى محلول وقلب الخليط لمدة ساعتين. ركز خليط التفاعل إلى شراب أصفر وأضيف ‎Yor‏ ملي من إثيل إثير ‎othyl ether‏ تكون صمغ ‎dl‏ في ‎٠٠١( THF‏ ملي) وميثانول ‎٠٠١(‏ ملي). أزيل المذيب تحت ضغط شفط للحصول على 4,7 ‎)7٠00(‏ من مادة صلبة بيضاء. درجة الانصهار 186- 2240 ‎(s, 1H), 7.76 (d, 2H, J =22 Hz), 7.58 (d, ‘©‏ 10.81 ة ‎'H NMR (DMSO-d) (400 MHz)‏ ‎2H, J = 18 Hz), 7.51(t, 1H, J = 15 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 22 Hz),4.23-4.26 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 3.14-3.17 (m, 2H). 13C NMR, 010013 (100Mhz) d 169.03, 161.72,‏ 3.56 ,52.6 ,53.17 ,119.46 ,128.06 ,129.79 ,129.93 ,130.95 ,131.19 ,136.11 ,137.56 .35.13 ‎HR MS(C17H16CI2N203+HCI): Obs. mass, 367.0611. Calcd. mass, 367.0616 ٠٠‏ ‎(M+H).‏ ‏المثال ‎FAY‏ تحضير ؛- [[(1؛ +- ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- ‎-١([ =N‏ )¥= ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان] كربونيل]- ‎IL‏ فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-‏ ‎methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-Lphenylalanine methyl ester Yo‏
—Y.q- ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]- .1- فنيل‎ -6 YI ‏أضيف إلى محلول ملح ؛-‎ ‏الانين مثيل إستر هيدروكلوريد‎ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine-methy ester hydrochloride ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان حمض كربوكسيليك‎ -7( -١ ‏جم) و‎ ١,75 ‏ملي مولء‎ £7,0F) © 1-(2-methoxyethyl)cyclopentane carboxylic acid ‏ملي مول» 11,0 جم)‎ £¥,0) HBTU ‏ملي)‎ VY) DMF ‏جم) في‎ V,0 ‏ملي مول»‎ £7,0) ‏ملي) عند‎ ٠9,07 (se ‏ملي‎ V+ AA) diisopropylethylamine ‏وثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة وخفف بواسطة‎ YY ‏درجة حرارة الغرفة. قلب المحلول النقي‎ ‏على التوالي‎ ethyl acetate ‏غسلت اسيتات الاثيل‎ ethyl acetate ‏ملي من أسيتات الاثيل‎ 7+0 0 ٠ ‏ملي)؛ محلول بيكربونات‎ ٠٠١ XY) ‏عياري‎ ١,5 hydrochloric ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‏محلول ماء ملحي وجفف فوق كبريتات ماغنسيوم‎ bicarbonate solution ‏صوديوم‎ ‏لا مائية. أعطي ترشيح عامل التجفيف وتركيز المذيب 18:87 جم‎ magnesium sulfate ‏من مادة صلبة بيضاء؛ درجة الانصهار د8- لامثم.‎ (XA) ‏يرا‎ NMR (DMSO-d) (400 MHz) ‏ة‎ 10.65 (s, 1H), 7.88(d, 1H, J = 19 Hz), 747- ٠ 7.59 (m, 5H), 7.21 (d, 2H, J = 19 Hz), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.88-3.1 (m, 7H),1.76-1.98 (m, 4H), 1.23-1.47 (m, 6H).
HR MS C26H30CI2N205): Obs. mass, 521.1586. Calcd. mass, 521.1610 (M+H). =) -١([ -<7 ‏ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]-‎ -١ YI] ‏تحضير ؟-‎ FAA ‏المثال‎ ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتان] كربونيل]- ,1- فنيل الانين‎ _-. ٠ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2- methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-Lphenylalanine “MN ‏أضيف إلى معلق من ؛- [[(7؛ = ثاني كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو]-‎ ‏ميثوكسي إثيل) سيكلوبنتيل] كربونيل]- آ- فنيل الانين مثيل إستر‎ -7(
‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)‏ ‎cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ ‎Y4,1Y)‏ ملي مولء؛ ‎٠١.57‏ جم) في إيشانول ‎A+) ethanol‏ ملي) ورابع هيدروفيوران ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملي) هيدروكسيد صوديوم ‎٠0١ sodium hydroxide‏ عياري ‎A+)‏ ‏© ملي) عند درجة حرارة الغرفة. شخن الخليط إلى ٠٠م‏ وقلب المحلول الشفاف المتكون طوال الليل. بعد ذلك ركز المحلول الايثانول ‎ethanol‏ وخفف بواسطة ‎٠*٠‏ ملي من الماء وإستخلص بواسطة ‎٠٠١‏ ملي من الاثير ‎ether‏ لإزالة الشوائب المتعادلة. حمضت الطبقة المائية بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎١ HCL‏ عياري وجمعت المادة الصلبة البيضاء المترسبة بالترشيح وغسلتث بواسطة ‎Yoo‏ ملي من الماء و ‎Yoo‏ ملي من الهكسان ‎hexane‏ بعد التجفيف بالهواء تم
WOVE 0-1771 ‏من مادة صلبة بيضاء درجة الانصهار‎ (FAY) ‏جم‎ AE ‏الحصول على‎ Yo 'H NMR, DMSO-ds (400 MHz) ‏ة‎ 10.64 (s, 1H), 7.73 (d, 1H,J = 22 Hz), 7.46-7.59 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J = 22 Hz), 4.43-4.48 (m, 1H), 2.87-3.11 (m, 7H), 1.76-2.01 (m, 4H), 1.23-1.47(m, 6H).
HR MS (C25H28CI2N205): Obs. mass, 507.1464. Calcd. mass, 507.1454 (M-+H). Vo ‏مثيل رباعي أزول- *- يل) بنزيل كلوريد‎ -١( -*“ ‏تحضير‎ X44 ‏المثال‎ ‎3-(1-methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride 3-chloromethylbenzoic ‏تحضير حمض *- كلورو مثيل بنزويك‎ -١ ‏سخن كأس مستدير القاع سعة ؟ لتر ذو “ رقبات مزود بمحرك ميكانيكي؛ ترمومتنر‎ ‏لتجنب حدوث ضغط داخل‎ nitrogen ‏ومكثف له نهاية مفتوحة (لم توصل أنبوبة دخول نيتروجين‎ ٠ ‏ملي من‎ ٠١ ym-toluic ‏ملي مول) من ميتا- حمض طولين‎ Avr) ‏جم‎ ٠١5 ‏الجهاز) بواسطة‎ ‏سخن الخليط إلى 90" بواسطة حمام بخار ليطي محلول‎ chlorobenzene ‏كلورو بنزيل‎ ‏كلورو سكسينيميد‎ NG ‏مكافئ)‎ ١,5 (Joa ‏متجانس وأضيف 07,4 جم (500 ملي‎ ‏ملي مول) من بنزويل بيروكسيد‎ YT) ‏و 8080 مجم (7,7 مجم‎ chlorosuccinimide (NCS) ‏قلب المحلول الاصفر عند 040 لمدة 7,5 ساعة. بعد ذلك أضيف‎ benzoyl peroxide (BPO) Yo
BPO ‏من‎ (Use ‏و 500 مجم )1,10 ملي‎ NCS ‏مكافئ) من‎ ١,75 ‏ملي مول؛‎ Yor) ‏جم‎ YY ‏وقلب الخليط عند 45”م لمدة 7,5 ساعة. أضيف إلى خليط التفاعل 5860 ملي من الماء وسمح‎ ‏للمعلق المتكون أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب طوال الليل. أضيف إلى المطحون‎ ‏دقيقة؛‎ 3١ ‏ملي من هكسان ع0ه*16. قلب المتعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ EA ‏الأصفر‎ ‎XY ‏بواسطة‎ Lali ‏ثم رشحت خلال مرشح زجاجي ملبد سميك غسلت المادة الصلبة المجمعة‎ 0 ‏وجففت بالشفط لمدة‎ hexane ‏ملي من الهكسان‎ ١7١ XY ‏ملي من الماء وبعد ذلك بواسطة‎ ٠ ‏ملي من الماء وسخن الخليط فوق حمام بخار‎ Ave ‏ساعة. بعد ذلك علقت المادة الصلبة في‎ Y,0 ‏دقيقة. بعد البقاء في وضع قائم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل جمعت المادة‎ ١ Bad] 2°00 ‏الصلبة البيضاء بالترشيح وجففت بالشفط لمدة 1,0 ساعة. أنتج مزيد من التجفيف عند‎ 3- ‏من حمض *- كلورو مثيل بنزويك‎ (4 84,0( 77,7 Jill ‏تحت ضغط شفط طوال‎ ٠
OY -17 4 ‏ودرجة الانصهار‎ chloromethylbenzoic ‏(كلوور مثيل)- 17- مثيل بنزاميد‎ —F ‏ب- تحضير‎ 3-(chloromethyl)-N-methylbenzamide ‏ملي مزود بمحرك مغناطيسي؛ مكثف فوران وأنبوبة كلوريد‎ YOu ‏سخن كأس ستدير القاع سعة‎ -* ‏ملي مول) من حمض‎ ٠٠١( ‏جم‎ 74,١ ‏للتجفيف بواسطة‎ calcium chloride ‏كالسيوم‎ YO ‏(مجفف فوق‎ toluene ‏ملي من طولوين‎ ١١# ‏و‎ 3-chloromethylbenzoic ‏بنزويك‎ di ‏كلورو‎ ‏ملي مول) من ثيونيل كلوريد‎ Tov) ‏غرابيل جزيئية 48). أضيف إلى هذا المعلق 71,9 ملي‎ ‏ساعة وأثناء التسخين لوحظ تصاعد‎ Vo ‏وسخن الخليط إلى 885- .45م لمدة‎ thoinyl chloride ‏برد‎ sulfur dioxide ‏وثاني أكسيد كبريت‎ hydrogen chloride ‏غاز غالبا هيدروجين كلوريد‎ thoinyl chloride ‏كلوريد‎ Jd ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وأزيل الزائد من‎ Yo ‏ساعة ليعطي كلوريد حمض خام‎ ١ ‏لمدة‎ le ‏ثم جفف تحت ضغط شفط‎ toluene ‏وطولوين‎ ‏ذو “ رقبات ستديرة القاع مزود بمحرك‎ AY ‏سخن كأس سعة‎ crude acid chloride ‏بواسطة كلوريد حمض‎ argon ‏مغناطيسي؛ قمع إضافة؛ ترمومتر وجزء لعمل فقاعات أرجون‎ ‏و 50860 ملي من ثاني كلورو ميثان‎ Glu ‏من الذي تم الحصول عليه‎ crude acid chloride ‏خام‎ ‎sina ‏(مجفف فوق غرابي جزيئية 48). بعد أن برد المحلول من -* إلى‎ dichloromethane Yo
‏ملي مول)‎ 77٠١( ‏جم‎ ١4,4 ‏ثلجي)؛ أضيف‎ sodium chloride ‏(بإستعمال حمام كلوريد صوديوم‎ ‏جزء واحد. أضيف إلى هذا الخليط‎ methylamine hydrochloride ‏من مثيل أمين هيدروكلوريد‎ (DIPEA) ‏ملي )£00 ملي مول) من ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين‎ 1 ‏دقيقة مع المحافظة على درجة حرارة‎ ٠١ -١١ ‏على مدى‎ dda diisopropylethylamine ‏#*م. ثم‎ =p Jina ‏بعد إكتمال الإضافة قلب الخليط لمدة £0 دقيقة عند‎ OF ‏خليط التفاعل تحت‎ © ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة‎ ١١ ‏سمح له أن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب لمدة‎ © ‏ملي من الماء وقلب لمدة‎ You ‏إكتمال التفاعل. خفف خليط التفاعل بواسطة‎ TLC ‏أشار تحليل‎ ‏من ثاني كلورو ميثان‎ ٠٠١ XY ‏دقائق. فصلت الطبقتين واستخلص الجزء المائي ب‎ ‏ملي من الماء و‎ Yoo ‏الطبقات العضوية المتحدة على التوالي بواسطة‎ culuedichloromethane ‏مشبع. بعد التجفيف فوف كبريتات‎ chloride solution ‏ملي من محلول كلوريد صوديوم‎ ©١8١٠ ‏لا مائيةةق ركز المحلول بمبخر دوار تحت ضغط المخنزل.‎ magnesium sulfate ‏ماغنسيوم‎ ‏بالشفط ليعطي مادة صلبة لونها أصفر فاتح. أضيفت هذه المادة الصلبة في‎ Gili) ‏جفف المتبقي‎ ‏عند -70- ١7ام. سمح للمحلول المتكون أن يبرد إلى درجة‎ toluene ‏ملي من طولوين‎ ٠ ‏حرارة الغرفة وبذر بواسطة بللورات من النالتج. ثم حفظ في الثلاجة طوال الليل. جمع الراسب‎ ‏بعد التجفيف تحت ضغط شفط‎ hexane ‏ملي من الهكسان‎ ٠١ ‏بواسطة‎ Ju ‏المتكون بالترشيح‎ Vo ‏من *- (كلورو مثيل)- 7- مثيل بنزاميد‎ (A+ ‏عالي تم الحصول على 15,4 جم (إنتاجية‎ ‏في صورة مادة صلبة لونها أصفر فاتح/ درجة‎ 3-(chloromethyl)-N-methylbenzamide .مت1١‎ =o ‏الانصهار‎ ‏مثيل رباعي أزول- *- يل) بنزيل كلوريد‎ -١( -“ ‏ج- تحضير‎ 3-(1-methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride ص١‎ ‏ملي مزود بمحرك مغناطيسي؛ مكثف فوران أنبوبة تجفيف‎ Vor ‏سحن كاس مستدير القاع سعة‎ ‏ملي مول) من = (كلورو‎ YEA) ‏جم‎ YV,Y ‏بواسطة‎ calcium chloride ‏كلوريد كالسيوم‎ ‏ملي من الطولوين‎ ٠٠١ 3-(chloromethyl)-N-methylbenzamide ‏إثيل)- 1<7- مثيل بنزاميد‎ ‏ملي‎ YYY) ‏ملي‎ VY ‏إلى هذا المحلول أضيف‎ . (4A ‏(جفف فوق غرابيل جزيئية‎ toluene ‏ساعة (ملحوظة‎ V0 ‏لمدة‎ 2240 —A0 ‏وسخن الخليط‎ thionyl chloride ‏مول) من ثيونيل كلوريد‎ YO
-Y\Y- ‏فقد لوحظ تصاعد غاز والذي من المحتمل أن يكون كلوريد الهميدروجين‎ (pall ‏في أثناء‎ .) ‏وبعد التبريد إلى درجة حرارة‎ sulfur dioxide ‏وثاني أكسيد الكبريت‎ ydrogen chloride ‏ثم‎ «toluene ‏والطولوين‎ sulfur dioxide ‏الغرفة؛ فقد أزيلت الكميات الزائدة من ثيونيل كلوريد‎ crude imidoyl ‏تحت الشطف لمدة ساعة لإعطاء مركب أيمدويل كلوريد خام‎ Cain ‏بعد ذلك‎ ‏ومجهز ومقلب مغناطيسي؛ وترمومترء؛ ووحدة‎ ddl ‏تم شحن دائري القاع ثلاثي‎ chloride © sodium azide ‏ملي مول) من صوديوم أزيد‎ ١78( ‏جم جم‎ ١١,76 ‏إعطاء فقاعات أرجون بكمية‎ ‏(زجاجة طازجة). وإلى المعلق الناتج فقد أضيف‎ acetonitrile ‏ملي من أسيتونيتريل‎ ١46 ‏و‎ ‏وقلب‎ chlorotrimethylsilane ‏ملي مول) من كلورو ثالث مثيل سيلان‎ YAY) ‏ملي‎ 7١7 ‏فقد أضيف محلول‎ (sina ‏الخليط لمدة ساعة ونصف في درجة حرارة الغرفة. وبعد التبريد إلى‎ ‏والذي تم تحضيره سابقاء؛ إلى ساعتين عند‎ crude imidoyl chloride ‏أميدويل كلوريد الخام‎ ٠ ‏ساعة. ولقد‎ ١1١ ‏صفرءم ثم بعد ذلك سمح له بأن يسخن إلى درجة حرارة الغرفة ثم قلب لمدة‎ ‏(كروماتوجرافية الطبقة الرقيقة) إكتمال التفاعل. تم إخماد خليط التفاعل بإضافة‎ TLC ‏بين تحليل‎ ‏تم‎ ethyl acetate ‏ملي من خلات الاثيل‎ ١5١0 ‏ملي ماء؛ ثم بعد ذلك تم التخفيف بواسطة‎ ٠ ‏ملي من محلول كلوريد‎ Yoo ‏ملي ماء؛ و‎ ٠٠00 ‏غسل الطبقات العضوية التي وحدت بواسطة‎ ‏المشبع على التوالي. وبعد التجفيف على كبريتات الماغنسيوم‎ sodium chloride ‏الصوديوم‎ VO ‏اللامائية؛ فقد تم تركيز المحلول. جفف الراسب في الفراغ لإعطاء مادة‎ magnesium sulfate 10,0 ‏ملي من خليط‎ 77١ ‏جم) أذيبت تلك المادة الصلبة في‎ Y4,V) ‏صلبة ذات لون أصفر خفيف‎ ‏عند درجة حرارة حوالي = ٠٠اكم. وسمح‎ hexane:ethyl acetate Jf ‏هكسان: خلات‎ ٠ ‏للمحلول الناتج بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم بعد ذلك وضع فيه بلوران من المنتج وبعد‎ ‏ذلك وضع في الثلاثجة طوال الليل. تجمع الراسب الناتج بالترشيح ثم غسله بواسطة 00 ملي من‎ Yo =F ‏جم (ناتج 7979,5) من‎ Y£,0 ‏الهكسان. وبعد التجفيف بالامتصاص؛ فقد تم الحصول على‎ ‏مثيل رباعي تيرازول- *- يل) بنزيل كلوريد‎ -١(
3-(1-methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride
كمادة صلبة أمورفية ‎amorphous‏ بيضاء؛ درجة الانصهار ‎=F‏ 2210
‎-7١٠2-‏ ا مثال 600: تم تحضير المركب ‎dia -١( -©[[ -١‏ رباعي تيرازول- *- يل) فنيل] مثيل] بيوتان حلقي حمض كربوكسيلي مثيل إستر ‎1-[[3-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl] cyclobutane carboxylic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎-١( Ye ©‏ رباعي تيرازول- *- يل) بنزيل كلوريد -1(-3 ‎methyltetrazol-5-yl)benzyl chloride‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في مثال ‎Vo‏ ‏لإعطاء ناتج 7787 من زيت لزج. ‎HR MS: obs. mass, 287.1514. Calcd. masss, 287.1508 (M+H).‏ مثال ‎:40٠‏ تم تحضير المركب ‎—¥I] -١‏ (مثيل رباعي تيرازول- *- يل) فنيل] مثيل بيوتان ‎No‏ حمض كربوكسيلي ‎1-[[3-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutane carboxylic acid‏ من المركب ‎-١( -©[[ -١‏ مثيل رباعي تيرازول- *- يل) فنيل] مثيل] بيوتان حلقي حمض كربوكسيلي مثيل إستر ‎1-[[3-(1-methyltetrazol-5-yl)phenylmethyl]cyclobutane carboxylic acid methyl‏ ‎ester Yo‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في مثال ‎١١‏ لإعطاء ناتج ‎LAY‏ من زيت لزج. ‎HR MS: obs. mass, 273.1226. Calcd. mass, 273.1238 (M+H).‏ مثال 407: تم تحضير ¢— أمينو- ‎-١[[ —N‏ ]6 — (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربونيل]- ,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-Amino-N-[(1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L- ١‏ ‎phenylalanine methyl ester :‏ من ¢— نيترو- ,آ- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-nitro-L-phenylalanine methyl ester‏ و ¢— (مشيبل س_للونيل) بيوتيل] سيكوبنتان حمض كربوكسيليك ‎4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentane carboxylic‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة ‎Yo‏ في مثال ‎XN‏
ع إلا ‎HR MS (C21H32N2058): Obs mass, 425.2121. Calcd mass, 425.2110‏ مثال 07 4: تم تحضير ‎-١‏ (؛- برومو بيوتيل) سيكلوبيوتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر ‎1-(4-Bromobutyl)cyclobutane carboxylic acid methyl ester‏ من ‎١‏ ؛- ثاني برومو بيوتان ‎1,4-dibromobutane‏ وسيكلوبيوتان حمض © كربوكسيليك ‎cyclobutane carboxylic acid methyl ester Auf Jie‏ باستخدام الطريقة العامة الموصوفة في المثال ‎ATA‏ ‏مثال ‎ef‏ 4: تم تحضير ‎-١‏ 41- (مثيل ثيو) بيوتيل]- سيكلوبيوتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر ‎1-[4-(Methylthio)butyl]cyclobutane carboxylic acid methyl ester‏ ‎-١ oe Vo‏ (؛- برومو بيوتيل) سيكلوبيوتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر ‎1-(4-bromobutyl)cyclobutane carboxylic acid methyl ester‏ وصوديوم مثيل ميركابتان ‎sodium methylmercaptan‏ بإستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎AVY‏ ‏مثال ‎aif ٠5‏ تحضير ‎-١‏ [؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل]- سيكلوبيوتان حمض كربوكسيليك ‎1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclobutane carboxylic acid \o‏ من ‎-١‏ [؛- (مثيل ثيو)- بيوتيل] سيكلوبيوتان حمض كربوكسيليك مثيل إستر ‎1-[4-(methylthio)butyl]cyclobutane carboxylic acid methyl ester‏ باستخدام الاجراءات العامة الموصوفة في المثال ‎AYE SVE‏ مثال ‎ET‏ تم تحضير 4- | ‎=F‏ كلورو فنيل) كربونيل]- أمينو- 7<- ‎-١[[‏ [6- ‎٠‏ (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبيوتان] كربونيل] أمينو]- .1- فنيل الانين ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]‏ ‎cyclobutane]carbonyl]-L-phenylalanine‏ ‏من ‎-١‏ [4- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكوبيوتان حمض كربوكسيليك ‎1-[4-(methylsulfonyl) butyl]cyclobutane carboxylic‏ ‎Yo‏ باستخدام الاجراءات العامة الموصوفة في الامثلة 47 و ‎AY‏
مثال ‎٠0١٠7‏ 4: تم تحضير ؛- [(4- يميني)- *- أسيتيل- ؛- (فنيل مثيل)- 0— أوكسو- = فنيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل]- 177- ‎-١([‏ فنيل سيكلوبنتيل) كربونيل]- ,1- فنيل الانين ‎4-[(4R)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-5-0x0-2-phenyl-1 -imidazolidinyl]-N-[(1-‏ ‎phenylcyclopentyl) carbonyl]-L-phenylalanine‏ © من ‎~Fmoc‏ د- فئيل الانين ‎(Fmoc-D-phenylalanine‏ بنز الدهيد ‎benzaldehyde‏ و ¢— أمينو- 17- [(؛ ‎-١‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ باستخدام الاجراءات العامة الموصوفة في المثال ‎FTE‏ ‏مثال 400: تم تحضير 4- [*- أسيتيل- ه- أوكسو- = [(*- بيريدينيل) مثيل]- = فنيل ‎٠٠‏ ..مثيل- ‎-١‏ إيميدازولينيل]- ‎-١[[ -N‏ [؛- (مثيل سلفونيل) بيوتيل] سيكلوبنتيل] كربوثيل]- .آ- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-[3-Acetyl-5-0x0-2-[(3-pyridinyl)methyl] -4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl]-‏ ‎N-[[1-[4-(methylsulfonyl) butyl]cyclopentyl|carbonyl] -L-phenylalanine‏ ‎methyl ester‏ .من ؛- أمينو- 17- ‎-١ O)]‏ ثاني مثيل إيثوكسي) كربونيل]- .,1- فنيل الانين مثيل إستر ‎4-amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalanine methyl ester‏ و ‎~Fmoc‏ د- بيريدينيل الانين ‎Fmoc-D-pyridinylalanine‏ باستخدام الاجراءات العامة الموصوفة في المثال ‎FN‏ ‏مثال ‎٠9‏ 4: تجربة فرز ‎VLA-4/VCAM-1‏ ‏7 تم تقدير نشاط ‎VLA‏ المعرف بالقدرة على التنافس على الإتحاد مع 7034-1 الموقوف تحركه باستخدام اليزا ‎ELISA‏ الطبقة الصلبة؛ الجسم المضاد المزدوج تم تحديد ‎VLA-4 (cc4bl integrin)‏ متحد مع 70-1 عن طريق مركب من جسم مضاد ضد إنتجرين بيتا ‎cantiintegrin 81 ١‏ الجسم المضاد ‎IgG‏ متحد مع ‎HRP‏ ضد الفأر: مادة مكونة للون ‎-(K-Blue)‏ في البداية تضمن ذلك تغليف شرائح 96 ‎(Nunc Maxisorp)‏ بواسطة ‎Yo‏ 70414-1 بشري مستنسخ ‎١.4(‏ ميكروجرام في ‎٠٠١‏ ميكرولتر 0135)؛ تشميع كل شريحة
والسماح للشرائح أن تبقى عند ؛*م لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد ذلك تم إتحاد شرائح مغلفة بواسطة ‎VCAM‏ مع ‎You‏ ميكرولتر من 21221:738//0.0271_لتقليل الاتحاد الغير خاص. وفي يوم التجربة غسلت كل الشرائح مرتين بواسطة بفر تجرية 70814 ‎Yor)‏ ميكرولتر/ وعاء من ‎ov‏ ‏ملي مولار ترايس هيدروكلوريد ‎٠٠١ (Tris-HCI‏ ملي مولار كلوريد صوديوم ‎١ NaCl‏ ملي © ممولار كلوريد منجنيز ‎MnCI2‏ توين ‎.)٠,4 =pH 0.58 ١ Tween‏ أذيبت ركبات الاختبار في ‎72٠00 DMSO‏ وبعد ذلك خففت ‎٠١ :١‏ في بفر (منظم) تجربة ‎VCAM‏ مدعم بواسطة ‎١‏ مجم / ملي ‎BSA‏ (أي ‎DMSO‏ نهائي- 70( تم عمل سلسلة من التخفيفات ‎:١‏ ؟ لعمل معدل تركيز 0065 نانومولار 1,577 ميكرومولار لكل مركب إختبار. أضيف ‎٠٠١‏ ‏ميكرولتر لكل وعاء من مل تخفيف إلى شرائح مغلفة بواسطة 70/14 يليها ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎VLA-4 ٠‏ مشتق من خلية ‎Ramos‏ تم خلط هذه الشرائح على التوالي فوق محرك ‎platform‏ لمدة ‎١‏ دقيقة؛ حضنت لمدة ساعتين عند ١7م ‎aay‏ ذلك غسلت ؛ مرات بواسطة ‎Yoo‏ ميك رولتر/ وعاء من منظم تجربة 70/814. أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من الجسم المضاد إنتيجين بيتا ‎١‏ ‏الخاص ‎lal‏ ضد الانسان إلى كل وعاء )1+ ميكروجم/ ملي من منظم تجربة 1ل70؟+ ‎١‏ ‏مجم/ ملي /35). بعد ذلك أضيف جسم مضاد ثاني ‎IgG‏ خاص بالماعز متخذ مع ‎HRP‏ ضد ‎٠‏ الفأر ‎٠٠١(‏ ميكرولتر لكل وعاء تخفيف ‎:١‏ 800 في منظم تجربة 70/814+ ‎١‏ مجم/ ملي ‎BSA‏ يليه حضانة لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتضمنت في ¥ غسلت ‎Yeo)‏ ‏ميكرولتر/ وعاء) مع منظم تجربة ‎VCAM‏ بدء إنشاء اللون بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ‎Ke‏ ‎Blue‏ لكل وعاء (حضانة ‎٠١‏ دقيقة؛ درجة حرارة الغرفة) وأنهيت بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من منظم ‎Stop‏ 260 لكل وعاء. بعد ذلك قرأت كل الشرائح في مقياس طيف ‎UV/Vis‏ بمعدل 7156 ‎Yo‏ نانومولار. تم حساب النتائج في شكل نسبة مئوية لتثبيط الإتحاد الكلي (أي ‎VLA- + VCAM-1‏
4 في غياب مركب الإختبار). تم تقديم النتائج في الجدول الآتي:
-م/71- جدول ؟ نانومتر
لل ‎HET‏ ‎HE EE‏ ‎HE a‏ ‎IES I RR‏ ‎ee ee‏ ‎I EE a‏ ‎HR EE‏ ‎HE EE‏ ‎EY EE EE rT‏ ‎HE EE TE‏ ‎EEE EE‏ ‎HE EE‏ ‎HT‏ ‎HT EE‏ ‎HE‏ ‎IT‏ ‎ow er‏ ‎ee er‏ ‎ETE EE EE‏
١ -Y14-
HE ‏ا‎ ‎HE ‎I ‎er] ‎HY ‎HE ‎HE ‏ل‎ "8" You wo
YY Ye "AO Yoo 1 27 Ye
A Yoo + 1 Ye
AY A Yeo TA £4 Ye 0,A AY Yau 14 £4 Yo
Ye AY Yeo ‏فل‎ ‎£9 Ye ‏م م‎ Yoo ‏ل‎ ‎ت١‎ Ye
A Yoo VY vq Ye
‏ولالا‎ ‎4 ٠ 77 ‏نب"‎ Yo
YY, AT ٠ Vie ou ٠١ ‏د‎ ay Yeo Yo
TA ٠١ 1 ay ٠ 7 7 yo 8,1 ay Yoo ‏لال‎ ‏اي‎ A 4,6 ay You YA vy ١ ‏أ‎ q0 ٠ ya ‏لإلا‎ yo ‏فم عب‎ Yoo Ae oy Yo ),¢ ay ٠ A 7 ٠١ ‏تن سنس‎
Te
Ie
Te ls
YS | ‏لهل أ‎ ‏لهل اا ااي اا‎ ‏اا ال ا‎ ‏لعل لأ اس‎ ‏الا ال ا‎ ‏اا ا اه ال ا‎ ‏ل‎ ‏ال‎ I ‏لال‎ ‏لعا ا ايسا‎ ‏ل ال اا‎ ‏لمعا نا سسا‎ ‏ا ال ا‎ ‏ب اا ا الات ا‎ ‏الات ا‎ EE EY eT ‏ال ا‎ EE RS ‏ال ا‎ EE RY ‏ال‎ EE EY ‏الت ا‎ I ET ‏اا‎ EE I RY
IE EE RR EY
I VER | | P'S
) -YYY-—- 1
TT
I
TT
I EE
I EE
I
I
I
1 ‏ا‎ ‎I ‎TT ‎I
I A
I
71
TT
I
Tr
I
TT
TT
‏ااا‎
من ا اسان ا كان سان لات لكان ااا كن الات ام اا كن ان ا كن ل تتا ال ا ا ا ا اا اننا ان ا كن الات كن ان ان ان الا تتا ننس ان ا ركنن الا كان الت ‎ee‏ ان ا سما ان ااا كن ا كنا اا ‎EE‏ ‏من ان لان ل عنم ل سكن الت تان انا ان اا ان ل ا ركنن لان ل اسان ان ا سنن الا كن ل كد نا كن الات ا ا لكان الا ان ان اسن ا تان
) ‎-YYé-‏ ‎EE‏ اس ‎I‏ ‏ل ا ‎EE‏ ‏لا ا الس ا الا الم ا ‎fer‏ سس ا لان ا الس ا الا اسسأ ل ل ا اسان الس ا ل ‎HET‏ ‏ل ا الا ا ا ل اننا ان ان ا ا ا ا ا نا ل ل * 4- [ر(قع)-ك ‎V0 oF‏ 7أ- ‎-F ء٠-ورديه La‏ ثاني أوكسو- 111- بيرولو- ‎oF]‏ ؛- ج]- بيريدين -7- يل] ‎-١[[ N=‏ [(؟- ميثوكسي فنيل) مثيل] بنتيل حلقي] كربونيل] -1- فنيل الانين. ‎4-[(RS)-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl]-N-[[1-‏ * ‎[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine °‏ مثال ‎4٠١‏ : بروتوكول اختبار المسح المبني على ‎Ramos(VLA-4) [VCAM-1 WA‏
J
-YYo-— - ‏المواد:‎ ‎buy ‏من‎ (VY 50 ‏نقي 70/81/1-1 البشري المتحد القابل للذوبان (خليط من زوج ع‎ ‏بكروماتوجرافي الانجذاب المناعي وحفظ في محلول يحتوي على ترايس-‎ CHO ‏مزرعة خلية‎
EDTA ‏مولارء © ملي مولار‎ ١.١ ‏كلوريد صوديوم‎ «(Y,© pH) 0.114 Tris-glycine ‏جليسين‎ ‏يشتري‎ leupeptin . ‏ميكروجرام/_مل‎ ٠١ 5 1101137 0.0270.02 PMSF ‏ملي مولار‎ ١
Molecular Probes Inc. ‏من‎ Calcein AM - ‏الطرق:‎ ‎VLA- ‏المعرف بالمقدرة على التنافس مع‎ )0481 integrin) 1714-4 ‏تم تقدير نشاط مضاد‎ ‏الموقوف تحركه؛ باستعمال تجربة التصاق‎ VCAM-1 ‏الموجود على سطح الخلية للإرتباط‎ 4 ‏التي تحمل 71.4-4 بصبغة مضيئة‎ Ramos WA ‏تحميل‎ a Ramos ‏على خلية‎ VCAM-1 ٠ ‏وسمح لها أن تتخذ مع 7084-1 في وجود أو غياب مركبات الإختبار. ويعكس‎ (Calcein M) ‏الاختزال في شدة الاضاءة المصاحبة للخلايا الملتصقة (النسبة المئوية للتثبيط) التثبيط التنافسي‎ ‏لإلتصاق الخلايا المحدث بواسطة 77]1.2-4 بمركب الإختبار.‎
VCAM-1 ‏بواسطة‎ (Nunc Maxisorp) ‏وفي البداية تضمن ذلك تغليف شرائح 41 وعاء‎ ‏تشميع كل شريحة والسماح للشرائح‎ (PBS ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏نانوجرام في‎ ٠٠١( ‏_البشري المستنسخ‎ 5 ‏مرتين‎ 7084 Haul gr ‏ساعة. تلي ذلك أن غسلت الشرائح المغلفة‎ VA ‏لمدة‎ °F ‏أن تقف عند‎ ‏ساعة (درجة حرارة‎ ١ sad ‏وبعد ذلك تم اتحاده‎ PBS 8 720,05 70-1680 ‏بواسطة توين‎ ‏الإتحاد الغير‎ dsl thimerosal) 7 BSA/0.027(1 ‏ميكرولتر من منظم اتحاد‎ ٠ ‏الغرفة) مع‎ ‏الخاص. وبعد الحضانة مع منظم اتحاد؛ قلبت الشرائح؛ وتم بذل الراسب من المنظم بعد ذلك غسلت‎ ‏أذيبت مركبات الاختبار في‎ PBS ‏وتم بذل المتبقي من‎ PBS ‏شريحة بواسطة 700 ميكرولتر‎ KY. £) ‏الخلية‎ JeVCAM ‏في منظم تجربة التصاق‎ 15 : ١ ‏وبعد ذلك خففت‎ 7٠٠١ ‏تركيز‎ DMSO ‏ملي مولار-‎ or ‏في‎ MgCl ‏؛ ملي مولار كلوريد ماغنسيوم‎ «CaCly ‏ملي مولار كلوريد كالسيوم‎ ‏؛ لكل مركب‎ : ١ ‏تخفيضات‎ A ‏نهائي = 74) أجريت سلاسل من‎ DMSO) (V,0 pH TRIS-HCI
اختبار (معدل التركيز العام ‎١‏ نانومولار ‎١7,9068‏ نانومولار) أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر / وعاء من كل تخفيف إلى شرائح مغلفة بواسطة ‎(VCAM‏ يليه ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ‎٠٠٠٠٠١( Ramos WA‏ خلية / وعاء في ‎BSA/PBS‏ )7( سمح للشرائح المحتوية على مركبات الإختبار وخلايا ‎Romas‏ بالحضانة لمدة £0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة بعدها أضيفت ‎١65‏ ميكرولتر/ وعاء من ‎PBS‏ ‏قلبت الشرائح لإزالة الخلايا الغير ملتصقة؛ وأضيف ‎70٠9‏ ميكرولتر/ وعاء من ‎BBS‏ قلبت الشرائح مرة ثانية؛ وتم بذل العامل المنظم المتبقي برفق. أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من منظم تحلل ‎SDS)‏ تركيز ‎750.١‏ في 00 ملي مولار ‎(A,0 pH TRIS-HCI‏ لكل وعاء وتم التحريك لمدة دقيقتين فوق محرك. بعد ذلك قرأت الشرائح لشدة الوميض فوق
Cytofluor 2300 (Millipore) fluorecence measurement system ‎٠‏ (إثارة ‎AO‏ نانومتر» انبعاث = ‎OF‏ نانومتر) والنتائج مبينة في الجدول الآتي: ‏جدول ¥ ‎Ramos ‏في خلية‎ ICs ‏اختبار أساسي ‎(AM)‏ ‏وا اا ‎oe ‏سنا‎ ‏سكن ل ل ‏سا ا ل ‏اا ل ‏نكن اسان ا ل ‏الكنان سسا ل ل ‏ل ‏ل ‏ان ان لانن سا اس
-ا77- ا ل ا ل ‎IE‏ ‏ل ‏ال ال ل ا ادن اسن اسن ال ‎I‏ ‎I‏ ‏]1 ‏الس ا ‎oe‏ ‎I‏ ‎I‏ ‎eT‏ ‎I‏ ‎I‏ ‎I‏ ل ‎I‏ ‎I‏ ‏اا ‎I EE‏ ‎I‏ ‎LL]‏ ‏ان ‎IE EE‏ ‎I‏ ‎I‏ ‏سا نم ان ‎IE‏
‎Y |‏ ~ و | : ‎~-YYA-‏ ‏ا ‎TT‏ ‏ا — ‎TT‏ ‏ا — ‎TT‏ ‏ا ‎I‏ ‏الم ‎IE EE‏ ا — ‎TT‏ ‏مس ‎I EE‏ ‎I‏ ‏اا ‎I‏ ‏ااا ‏ا ل الت ‎I‏ ‏ا ال ااا لاا اا — — ‎I‏ ‏ا د — الا الا
‎EE‏ ا لا ‎EE‏ ا ا ‎I‏ ‏سما ‎I‏ ‏تح ان ال ا جم ا الا ال ا لعا ‎EE‏ ا« ‎I‏ ‎Te Te‏ ا ‎I IR EE‏ ‎TT Te‏ اا ‎I NS EE‏ لها ان | ‎I I‏ ا ا عا | ‎I‏ ‎FT‏ ال ا« ‎I‏ ‏ا ا« ااا ا ا ل ال ‎TT Te‏ اا ال ا ‎I‏ ‏ايه دااع اا لها أ ‎I‏ ‏لا ااا سح ‎IEE EE‏
إلا ‎EE‏ لس ا ل ‎I‏ ‏مثال ‎dapat VY‏ الجرعة بالفم تب ‎Anhydrous lactose
Croscarmellose sodium am
Povidone K30 lem
Mgnesium stearate ‎I A
EE EE I
‏طريقة التصنيع:-‎ ‎-١‏ إمزج العناصر ١ء‏ 7ء ‎(AY‏ جهاز مزج مناسب لمدة ‎١٠‏ دقيقة. ‏"- حبب خليط المسحوق من الخطوة ‎١‏ باستخدام محلول ‎ZY + PVPK30‏ ‏*- جفف المادة المحببة في الخطوة ‎١‏ عند ‎p00‏ ‏؛- مرر المادة المحببة من الخطوة ؟ خلال جهاز طحن مناسب.
‎-٠‏ أضف العنصر * إلى المادة المحببة المطحونة من الخطوة ؛ وأمزج ‎sad‏ “ دقائق. ‎-١‏ اضغط المادة المحببة من الخطوة 0 على مكبس مناسب. مثال ‎:4١١‏ صيغة الإعطاء بالرذاذ
‏ملي مولار عند .0117.0*0.5 ” اعتمادا على نشاط المركب
‎pH‏ يمكن ضبطه بواسطة محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎١( Sodium hydroxide‏ عياري) أو محلول ‎ZY +) HCE‏ وزن / الحجم).
‏© الطريقة:-
‎-١‏ إذابة مادة الدواء في محلول منظم. "- ترشيح المحلول خلال مرشح سعته ‎١,77‏ ميكرون.
‏ويكون توزيع الحجم الجزئي بعد ترذيز المحلول (تحويله إلى رذاذ) السابق (كما قيس باستخدام ‎(Malvern Mastersizer X‏ في المدى من ‎:١‏ + ميكرون.

Claims (1)

  1. طففه عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة : ®
    OH Y
    Ao 1 ‏حيث:‎ 0
    Ja ‏وررنء وعد‎ alkyl Cig ‏أو الكيل‎ halogen (pa sila chydrogen ‏لز تمثل هيدروجين‎
    © مجموعة لها الصيغة:
    Ris 11
    (Fone 1
    1% ‏مم‎ X-6 ‏حيث:‎ V
    ‎be R; A‏ 3 عن ‎alkyl 4 hydrogen‏ كر
    ‎01-6 «Cl1-6 alkyl «cyano «C1-6 alkyl sulfonyl nitro <halogen chydrogen Ris 8 perfluoro C1- «C1-6 alkyl aminosulfonyl «carboxy 01-6 alkoxycarbonyl «alkoxy ٠ alkylthio C1-6 alkoxy C1-6 alkyl <hydroxy 01-6 alkyl «C1-6 alkylthio «6 alkyl ١١ C1- «C1-6 alkylsulfinyl «alkylsulfonyl C1-6 alkyl «alkylsulfinyl C1-6 alkyl «alkyl 7 (Ri7-C=C- ‏لها الصيغة‎ de gana ‏أو‎ caryl caroyl caryloxy <6 alkylcarbonyl ٠١ ‏أو‎ «perfluoro ‏وك‎ alkyl «OH ‏وحن‎ alkyl «cyano «nitro <halogen ‏عن 1ل‎ 3 be Rig V ‏و‎ «Cig alkylthio Yo ‏تكون مستبدلة أو غير‎ Crp alkyl ‏و-ر© حيث‎ alkyl ‏أر‎ heteroaryl «aryl ‏يق عبارة عن آل‎ V1 ‏و‎ cheteroaryl gl «aryl «OH ‏مستبدلة بواسطة‎ VY ؛١ ‏.ل تمثل صفر أو‎ 4 8 ‏تمثل مجموعة لها الصيغة:‎ X ‏أو‎ V4 Rie Rao X-1 AK
    ا - 777 ‎71١‏ حيث ‎YY‏ ‏7 عبارة عن حلقة أروماتية مخلطة ‎heteroaromatic ring‏ لها © أو 1 أضلاع تحتوي ‎YE‏ على ‎Yo)‏ أو ؟ ذرات مخلطة مختارة من 37 0 و 5؛ ‎Yo‏ أو تمثل 4 أو ‎-٠١‏ أضلاع ثنائية ‎Bea‏ مخلطة ‎heteroaromatic ring‏ ‎YV‏ محتوية على ‎FY)‏ ؛ أروماتية مخلطة مختارة من 0؛ ‎5S‏ 17 ‎Ris Ry <a YA‏ و ‎Rig‏ هي كما عرفت ‎Blu‏ و ‎Rio Ya‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎«Cig alkyl‏ أو غير موجودة؛ ‎Ye‏ أو واحد ‎X‏ تمثل مجموعة لها الصيغة: ‎ore‏ ‎Rat hug X-10‏ ‎١‏ حيث أن: رضن ‎Rig‏ تمثل ‎alkyl <hydrogen‏ 01-6 مستبدل ‎sf‏ غير ‎<heteroaryl «aryl «Jago‏ ‎<heteroaryl alkyl Jf arylalkyl YY‏ ‎Ryo Ye‏ عبارة عن ‎Cp alkyl‏ مستبدل أو غير مستيدلء ‎arylalkyl <heteroaryl caryl‏ أو ‎theteroaryl alkyl Yo‏ و ‎Cg alkyl Ryo 71‏ مستبدل أو غير مستبدل» ‎Cy-6 alkylcarbonyl‏ مستبدل ‎Lobia)‏ ‎١‏ بواسطة ‎«carboxyl‏ اترمتي ‎aryloxy sl‏ ‎YA‏ و 7 تمثل مجموعة لها الصيغة : ‎ntl‏
    ‏1 .95 4 حيث
    6 ديك و ويكآ كل على حدة يمثل آريل ‎caryl‏ آريل مخلط ‎heteroaryl‏ أو الكيل ‎alkyl C16‏ الذي )£ لا يستبدل أو يستبدل بواسطة واحد من كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎bromo‏ نيتقرو ‎(Nitro‏ ‏7 هيدروكسي ‎chydroxy,‏ الكوكسي ‎«C1-6 alkoxy‏ آريل ‎aryl‏ الكوكسي كربونيل 01-6 ‎calkylcarbonyl — ¢Y‏ أرويل ‎aroyl‏ أو سيانو ‎.cyano‏ ‏23 بي تمثل آريل ‎caryl‏ سيانو ‎cyano‏ الكيل سلفونيل أو ‎alkylsulfonyl‏ أو ‎Crs OSV‏ ‎alkyl ©‏ أو الكينيل ‎alkenyl‏ يصل إلى م© مستبدل أو غير مستبدل بواسطة آريل ‎caryl‏ حلقة أريل )| حلقية ‎Cus caryl or heteroaryl ring‏ ويك تمثل آريل ‎aryl‏ و وي تمثل آريل ‎aryl‏ الكيل ‎<alkyl Cig 5‏ بيغا تمثل 11 والعدد ‎ASH‏ لذرات الكربون في ‎Roz (Rpg‏ و ‎Rog‏ يمثل من 4-7 1؛ ‎EA‏ أو 9 7 تمثل حلقة من 7-3 أضلاع لها الصيغة:
    Rog af
    :8 حيث أن: ١ه ‎Ros‏ تمثل الكيل ‎calkyl Cig‏ الكينيل ‎alkenyl‏ يصل إلى ‎Cg‏ مستبدل أو غير مستبدل ‎OY‏ بواسطة فلورين ‎fluorine‏ أو مجموعة لها الصيغة ©(0112)-26؛ ‎Ros oy‏ يمثل آريل ‎caryl‏ آريل مخلط ‎heteroaryl‏ أزيدر 200 سيائور ‎«cyano‏ ‏4 | هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكوكسي ‎«Cpg alkoxy‏ الكوكسي كربوثيل ‎«Cy. alkoxycarbonyl‏ 8 الكيل كربوتيل ‎«Ci alkylcarbonyl‏ الكيل شيو م:0منتط1وللة؛ الكيل سلتفونيل ‎alkyl‏ ‎«Cig sulfonyl 1‏ الكيل سلتفينيل ‎«Cp alkyl sulfinyl‏ فوق فلورو ‎perfluoro‏ الكيل كربونيل لا ‎«Cp alkylcarbonyl‏ نيترو ‎nitro‏ أو ‎Ryg‏ يمثل مجموعة لها الصيغة ور1و1182- ‎Cua‏ أن ‎Rog oA‏ تمثل ‎of H‏ الكيل ‎alkyl‏ ي؛ ‎Rpg 04‏ يمثل 11 الكيل مر ‎calkyl‏ الكوكسي كربونيل ‎«C6 alkoxycarbonyl‏ أمينو كربونيل ‎aminocarbonyl | ٠‏ مستبدل إختيارياً؛ الكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl‏ .© مستبدل إختياريآء ‎TY‏ أرويل ‎aroyl‏ آرويل ‎JS cheteroaroyl bie‏ حلقي كربونيل مخلط
    } ~YYo-
    ‎cheterocycloalkylcarbonyl — 1Y‏ الكيل سلفونيل ‎«Cp alkyl sulfonyl‏ الكيل أمينو ثيو- كربونيل ‎«C16 alkylaminothio-carbonyl ~~ VY‏ ‎Rog 1¢‏ و ‎Rag‏ 1335 سوياً مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المتصلان معها يكونون ‎TO‏ حلقة مخلطة حلقية مشبعة من ‎of‏ © أو 7 أضلاع تحتوي على واحد أو ‎١‏ ذرة مخلطة والذرة 1 المخلطة الثانية هي 0؛ 8 أو ‎(N-Rys‏ ف © تمثل -(0112)-؛ ‎««(CH2)S-‏ (0112)- أو حيث ‎f‏ = صفر؛ رابطة؛ ‎TA‏ بي تمثل 11 الكيل ‎alkyl Cig‏ آريل ‎caryl‏ الكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl‏ من 4 أرويل ‎aroyl‏ أو الكوكسي كربونيل ‎Cre alkoxycarbonyl‏ وتكون ذرات الكربون في الحلقة ‎Vo‏ غير المستبدلة أو المستبدلة بواسطة الكيل ‎alkyl Cig‏ أو هالوجين ‎<halogen‏ ‏١لا‏ ع يمثل عدد صحيح من صفر إلى ‎of‏ ‏لا ‎f‏ تمثل عدد صحيح من صفر ‎FA‏ ‏ل والخط المنقط يعني رابطة يمكن أن تكون موجودة أو غير موجودة؛ 6ل 2 تمثل هيدروجين أو الكيل مر ‎talkyl‏ ‏دلا وأملاح وإسترات ‎esters‏ مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ منها؛ 7 يشير المصطلح " الكيل ‎alkyl Crp‏ مستبدل" إذا كان غير موجود معهاء يعني مجموعة ‎VY‏ الكيل .© ‎alkyl‏ مستبدل بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات مختارة من الكيل حلقي ‎«cycloalkyl VA‏ نيترو ‎nitro‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ آريل ‎aryl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هالوجين ‎halogen VA‏ سيانو ‎ccyano‏ الكوكسي ‎«alkoxy Crs‏ الكيل كربونيل ‎«Cy alkylcarbonyl‏ الكيل ‎«Cy alkylthio s&‏ الكيل سلفينيل مر ‎alkyl sulfinyl‏ الكيل سلفونيل ‎C1-6 alkyl sulfonyl‏ ‎AY‏ و أمينو مستبدل ‎ssubstituted amino‏ ‎AY‏ يشير المصطلح "الأريل ‎"aryl‏ إلى مجموعة أروماتية أحادية أو ثثائية ‎mono- or‏ ‎Cus bicylic aromatic AY‏ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ألكيل ‎calkyl Cig‏ ألكوكسي ‎Af‏ مز© ‎«Cig alkoxy‏ ألكيل ىر هيدروكسي ‎chydroxy Cis alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏8 هيدروكسي الكوكسي ‎hydroxy alkoxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ ألكيل فير م ‎alkylthio‏ من ‎AT‏ ألكيل ستفينيل م ‎alkylsulfinyl‏ و-رج؛ ألكيل ستفونيل مر ‎alkylsulfonyl‏ ؟و-» سيانو
    ) —Y¥-
    لا ‎«cyano‏ نيترو ‎enitro‏ بيرفلورو الكيل ‎eperfluoroalkyl‏ ألكيل كربونيل ‎calkylcarbonyl‏ أرويل
    ‎aroyl AA‏ كما تم تعريفها بأسفل» أريل ألكينيل ‎caryl alkynyl‏ الكينيل منخفض ‎dower alkynyl‏ و
    ‎¢C1- alkylcarbonylamino Cig sid ‏ألكيل كربونيل‎ AA
    ‏4 بشير المصطلح "آريل ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ مر ‎"aryl‏ إلى مجموعة ألكيل ‎alkyl Crp‏ حيث تشمل
    ‎١‏ واحد أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen atoms‏ يكون/ يكونوا مستبدل بمجموعة آريل
    ‏7 انرتة أو آريل مخلط ‎sheteroaryl‏
    ‎ay‏ يشير المصطلح "الأريل المخلط ‎"heteroaryl‏ إلى حلقة أروماتية مخلطة أحادية الحلقة
    ‎monocyclic hetereoaromatic ring 4 ¢‏ غير مستبدلة أو مستبدلة لها ‎-٠‏ أو = أضلاع أو حلقة
    ‏40 أروماتية مخلطة ثنائية الحلقة ‎bicyclic hetereoaromatic ring‏ لها 4- إلى ‎٠١‏ أضلاع تحتوي
    ‏3 على ‎JV vo)‏ ؛ ذرات مخلطة حيث كل على حدة 7 8 أو ©0؛ والبدائل هي كما تم تعريفها
    ‎av‏ سابقا ل "أريل"؛
    ‎aA‏ يشير المصطلح "الكيل كربونيل ‎alkylearbonyl Cre‏ مستبدل إختياريا” إلى مجموعات
    ‎dad jie 44‏ بمجموعات كربونيل ‎carbonyl‏ حيث ربما تكون مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ مستبدلة بواحد ‎٠‏ . أو أكثر من مجموعات مختارة من هيدروكسي كربونيل ‎chydroxycarbonyl‏ آرويل ‎aroyl‏ أو ‎Ve)‏ آريلوكسي ‎caryloxy‏ الكوكسي م:© ‎alkoxy‏ فلورو ‎flouro‏ فنيل ‎phenyl‏ الكيل حلقي ‎cycloalkyl ٠‏ الكوكسي كربونيل ‎amino sud calkoxy carbonyl Cre‏ أو الكوكسي كربوتيل ‎sid ٠"‏ مر ‎talkoxycarbonyl amino‏ ‎Vet‏ يشير المصطلح "أرويل ‎"aroyl‏ إلى أريل أحادي أو ‎Jb‏ الحلقة ‎mono- or bicyclic‏ ‎aryl V+ ©‏ كما تم تعريفها سابقآ أو يتم ربط أريل مخلط ‎heteroaryl‏ بمجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ ‏كما تم تعريفها سابقاً؛ ‎٠١‏ ومصطلح "ألكيل حلقي ‎"cycloalkyl‏ يعني حلقة كربو حلقية ‎carbacyclic ring‏ مستبدلة ‎٠+‏ أو غير مستبدلة بها من ‎oF‏ 7 أضلاع والبدائل المفيدة طبقا للاختراع تتمثل في هيدروكسي ‎hydroxy | 4‏ هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ الكوكسي ‎«Cp alkoxy‏ ألكيل كربونيل ‎¢«Cpg.alkylcarbonyl ٠‏ الكيل ‎«alkyl Crs‏ أرويل ‎caroyl‏ الكيل ‎«Cy alkylthio s—&‏ الكيل
    طففه ‎١١‏ متفينيل ير ‎calkyl sulfinyl‏ الكيل سلفونيل ‎«C1-6 alkyl sulfonyl‏ أريل ‎aryl‏ أريل مخلط ‎heteroaryl ١‏ وأمينو مستبدل ‎.substituted amino‏ ‎١"‏ مصطلح "الكيل حلقي مخلط ‎"heterocycloalkyl‏ يعني حلقة كربو حلقية غير مستبدلة أو مستبدلة ‎١١٠6‏ من 1-0 أضلاع فيه إستبدلت واحدة أو ‎Y‏ من ذرات كربون بواسطة ذرات مخلطة مختارة على ‎VY 0‏ حدة من أكسجين 0 كبريت 5 ونيتروجين ‎N‏ ‎١‏ "- مركب ‎Guida‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث ‎X'‏ تمثل هيدروجين 70:0860ز1. ‎١‏ *- مركب طبقاآً لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎oY‏ حيبث 7 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎١‏ +4- مركب ‎Gla‏ لأي واحد من عناصر الحماية من ‎oF)‏ حيث به 77-1؛ و ديك و ‎Ros‏ تمثل الكيل ‎alkyl Y‏ مر© أو فنيل ‎cphenyl‏ و بد يفضل أن تمثل الكيل ‎alkyl‏ ىر فيما عدا أنه ‎Ry Laie‏ ‎Y‏ تمثل آريل ‎aryl‏ و ‎Riz‏ يمثل آريل ‎aryl‏ أو الكيل ‎alkyl‏ 6 حينثذ تمثل دحآ هيدروجين ‎hydrogen ~~ ¢‏ ‎١‏ 0— مركب طبقآ لأي واحد من عناصر الحماية من ١-4؛‏ حيث يتم اختيار 17-1 من المجموعة ‎Y‏ المتكونة من ‎Hy‏ ‎OG ao Oo pos‏ ‎CHs | CH | CHg and .‏ = مركب ‎Gia‏ لأي واحد من عناصر الحماية من ‎7-١‏ حيث © 7-2 تمثل م(0110)- أو حيث ‎Y‏ الرابطة © - صفر. ‎١‏ 7- مركب طبقآ لعنصر ‎lal‏ حيث ؟ تمثل ١؛‏ ؟ أو ‎.٠‏
    0 -9؟7-
    ‎=A ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لأي من عناصر الحماية ‎FY)‏ حيث في 7-2 يكون ‎Rog‏ هو ‎«Crs alkoxycarbonyl «Cg alkoxy <hydroxy «cyano «azido heteroaryl caryl ١‏ ‎alkylcarbonyl ٠‏ مث ‎alkyl sulfinyl «C; alkyl sulfonyl «Cy. alkylthio‏ من ‎«nitro‏ أو 2 وي هو مجموعة من الصيغة ‎-NR23R29‏ حيسث يكون ا هو ‎H‏ أو ‎Rag «C 1-6 alkyl‏ © هو ‎alkyl <hydrogen‏ بت ‎aminocarbonyl «Cj. alkoxycarbonyl‏ مستبدل إختيارياء مر ‎alkylcarbonyl‏ مستبدل إختياريا ‎alkyl sulfonyl caroyl‏ .© أو ‎Rog s Rag‏ معا مع ذرة ‎١‏ النيتروجين المرتبطة معهما يشكلون حلقة ‎heterocyclic‏ مشبعة ذات 4؛ © أو 7 أعضاء التي ‎A‏ يمكن أن تحتوي على ذرة أوكسجين واحدة. ‎١‏ 4+- مركب ‎compound‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛‏ حيث يكون ‎Rog‏ هو ‎H‏ ‎-٠ ١‏ مركب ‎Wh compound‏ لعنصر ‎Adal‏ أو عنصر الحماية 9 ‎Cua‏ يكون ‎Rog‏ هو ‎aryl‏ ‎Y‏ غير مستبدل أو مستبدل أحاديا بواسطة ‎alkoxy chalogen‏ مر ‎«cyano «Cp alkyl‏ أو ‎tetrazolyl Y‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدلا بواسطة ‎methyl‏ أو ‎Rog‏ هو ‎phenyl‏ مستبدل 3 ثنائيا بواسطة ‎.C 1-6 alkoxy‏ ‎-١١ ١‏ مركب ‎Wl compound‏ لعنصر الحماية ‎oe‏ حيث يكون وم هو ‎phenyl‏ غير مستبدل أو ‎Yasue Y‏ أحاديا بواسطة ‎methoxy «chloro‏ أى ‎.methyl‏ ‎-١١ ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎dus (A‏ يكون ‎Rog‏ هو ‎«CH;S- «CH3S(0),-‏ ‎(N3- (NC- «CH3CO- «CH;0- «CH;SO- Y‏ أو -110. ‎=F‏ مركب ‎lida compound‏ لعنصر الحماية ‎(A‏ حيث تكون مجموعة ‎alkyl‏ في مجموعة ‎alkylcarbonyl ~~ Y‏ :© غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ‎«phenyl «fluoro «Ci alkoxy‏ ‎alkoxycarbonyl amino sl amino «Cj. alkoxy carbonyl «cycloalkyl ٠‏ مرن.
    -و؟-
    ‎١‏ 56- مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎Cua VY‏ تكون مجموعة ‎alkylcarbonyl‏ مر ¥ غير المستبدلة أو المستبدلة هي ‎«CH3(CH2);CHCH;3CO- «(CH3)3CCO- «CH3CO-‏ ‎«CH3;0CO(CH,),CO- «C¢HsCH,CO- «CF;CO- «CH;0CH,CO- "‏ ؛ ‎H,NCH,CO «cyclopentylCH,CO-‏ ار ‎.(CH3);COCONH(CH,),CO-‏ ‎-١٠١ ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎<A‏ حيث في ‎Rpg‏ تكون مجموعة ‎aminocarbonyl‏ ‏" غير مستبدلة أو مستبدلة بواسطة ‎alkyl‏ منت ‎alkoxy carbonyl‏ يمرن ‎monocyclic aryl‏ أو ‎benzyl Y‏ ‎-١١ ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎(V0‏ حيث تكون مجموعة ‎aminocarbonyl‏ غير " المستبدلة أو المستبدلة هي -11:1700؛ ‎«CH;0CONHCO- «CH;NHCO-‏ -0211100 باون " أي ‎.CéHsCH,NHCO-‏ ‎-١١7 ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ١ء؛‏ حيث يكون ‎Rp‏ هو ‎«4-methoxyphenylcarbonyl «methylaminothiocarbonyl «(CH3);COCO- Y‏ ‎«3-trifluoromethylphenylcarbonyl ٠‏
    ‎A, N 8 ‏ارد‎
    ‎Oo 0‏ يلما 0 لق ‎H ? , 4‏ , ‎-NR,3R 29 ~]‏ هو ‎-NH,‏ أو ‎Lag Rios Ross -N(CH3),‏ هما ‎.4-morpholinyl‏ ‎—Y A \‏ مركب ‎[ES compound‏ لأي واحد من عناصر الحماية ١-؛‏ حيث ينتثقى ‎Y-2‏ من ‎ Y‏ المجموعة المتمثلة في واحدة من الصيغ التالية:
    ‎Y ¢ «—‏ _ ض "م ا — ل سس تت - ا ‎BES‏ ب ‎1s Ya Ta]‏ ‎S|‏ ‎sy _— 2 5 1‏ ض ' سح ‎EE‏ مدب ب ‎I nc)‏ 9 ‎ngs‏ ل [ ‎Os‏ يفره 0 ‎g &]‏ ‎i do Me‏ ‎ca - 1 rr - , 1 7 : " 5 7‏ 3 ‎el‏ ا ل ‎I‏ ‏1 ب ‎pore‏ ‏| 1 الم ابا ‎Cas‏ ‎TY‏ 8 5 مد ‎wa —‏ ل - ! — لل م هد ‎Eee‏ ‏| ىم .9 ‎-١١ ١‏ مركب ‎compoud‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎oF)‏ حيث في ‎X-6‏ يكون ‎Ris‏ ‎JSRygs "‏ منهما على حدة آل ‎alkyl «nitro «halogen‏ مرن ‎cyano «Cg alkyl «perfluoro‏ أو ‎VY‏ ون18 هو ‎Ry 5 phenoxy‏ هو 11. ‎-٠١ ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎V4‏ حيث في ‎X-6‏ تكون مجموعات ‎Ris‏ وميا "كل منهما على حدة ‎.cyano i trifluoromethyl «chloro «nitro «methyl <hydrogen‏
    A IE ‏هو‎ Rp ‏يكون‎ X-6 ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ حيث في‎ compound ‏مركب‎ -7١ ١ hydrogen Y ‏هو‎ X-6 ‏يكون 8 في‎ dun ؛7-١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —YY ١ ‏صفر.‎ " ‏حيث ينتقى 12-6 من‎ (FY ‏لأي واحد من عناصر الحماية‎ lh compound ‏مركب‎ —YY ١ ‏المجموعة المتكونة من:‎ " Hs H 3 ! Fa Ne ~N SN > H H H H NOz , 0 , F, No.
    Cr H ! NO, 1 Oo Ha os 3 y 0 H CN 0 ‏هو‎ Het ‏يكون‎ X-7 ‏حيث في‎ ١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ compound ‏م ؟- مركب‎ \ ‏؟ أو * ذرات‎ ١ ‏أعضاء تحتوي على‎ ٠ ‏ذات © أو‎ monocyclic heteroaromatic ‏حلقة‎ Y ‏نيتروجين؛ أو نيتروجين وكبريت؛ أو نيتروجين وأوكسجين.‎ -' ‏بمفردها‎ heteroaromatic ‏تكون الحلقة‎ Cua (YE ‏لعنصر الحماية‎ Wh compound ‏مركب‎ -”٠© ١ ‏هي:‎ ١ NTR > 0 > 8 % , ‏با , ا‎ , N°, | = ] ‏هو‎ Het ‏يكون‎ X-7 ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ حيث في‎ compound ‏مركب‎ -7١ ١ ‏إلى ؟ ذرات نيتروجين مثل ذرات مغايرة‎ ١ ‏تحتوي على من‎ bicyclic heteroaromatic ‏حلقة‎ Y heteroatoms ~~ Y bicyclic ‏حيث تكون الحلقة‎ (YT ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -7١7 ١ ‏أو‎ 1-isoquinolinyl «4-quinolinyl ‏هي‎ heteroaromatic ~~ Y coy o~ 5 N » Ris ‏يكون‎ X-7 ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-؟؛ حيث في‎ compound ‏مركب‎ —YA ١ perfluoro «Cy. alkoxy «Cy. alkyl «cyano «Cy. alkyl sulfonyl ‏متف‎ <hydrogen ‏هو‎ ١" aryl sf «Cy. alkylcarbonyl «C alkylthio «Cg alkyl ٠ ‏أو‎ methyl cisopropyl ‏هو‎ Ris ‏حيث يكون‎ «YA ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ =¥4 ١ .phenyl Y ‏هو‎ XT ‏في‎ Rig ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ حيث يكون‎ compound ‏مركب‎ -©١ ١ .perfluoro ‏من‎ alkyl sf ‏من‎ alkyl «cyano «nitro halogen <hydrogen Y ‏أو‎ methyl ‏هو‎ Rig ‏حيث يكون‎ Fs ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —¥) ١ trifluoromethyl ~~ Y ‏هو‎ 16-7 AR30 ‏حيث يكون‎ oF) ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —FY ١
    ‏من.‎ alkyl ‏أر‎ hydrogen Y ‏من‎ X-7 ‏لأي واحد من عناصر الحماية الل حيث ينتقى‎ kh compound ‏مركب‎ -١١ ١ ‏المجموعة المتكونة من:‎ “
    ١ ‏-2؟-‎ ‏برذ و ل‎ 7 Hg Ha N—4 ‏نما‎ 0 NON 1 , ‏و0‎ ً, CHg = Fs L3 ol ‏ىم بلق‎ ' - Ne 0 ‏زم‎ H So 0 - ‏لل‎ ١ ‏ا‎ = Ha 7 CH 05 : Rig ‏يكون‎ X-10 ‏حيث في‎ oF) ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ compound ‏4؛*- مركب‎ ١ ‏أو هي‎ halogen ‏غير مستبدلة أو مستبدلة أحاديا بواسطة‎ phenyl ‏تكون حلقة‎ Cus phenyl ‏هو‎ 7 .phenyl ‏مر‎ alkyl ¥ «phenyl ‏فى‎ Rig ‏حيث يكون‎ «VE ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -؟٠©‎ ١ .phenylethyl chlorophenyl ١ Rig ‏يكون‎ X-10 ‏حيث في‎ oF) ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ =¥1 ١ ‏تكون حلقة‎ Cua phenyl ‏أو‎ pyridyl ‏الذي يكون غير مستبدل أو مستبدلا بواسطة‎ Crs alkyl ‏هو‎ " ‏مععملقط.‎ Jl ‏م‎ alkoxy ‏غير مستبدلة أو مستبدلة أحاديا بواسطة‎ phenyl ¥ disobutyl «methyl s— Rig ‏حيث يكون‎ «V1 ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ =YY ١ .2-pyridylmethyl i 4-methoxybenzyl «4-chlorobenzyl «benzyl Y Ryo ‏يكون‎ X-10 ‏حيث في‎ 7-١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —¥A ١ ‏ير مستبدل إختياريا.‎ alkylcarbonyl ‏هو‎ Y
    -Y¢e— «butyryl «acetyl s— Ryo ‏حيث يكون‎ FA ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —¥4 ١ .glutaryl ‏أر‎ succinyl «phenoxyacetyl ~ Y ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ حيث ينتقى 14-10 من‎ compound ‏مركب‎ -٠ ١ ‏المجموعة المتكونة من:‎ H = c = 4 QA ‏ب ]ل ليا‎ 0 A © © 7 x ‏سنا م‎ 5 “a “TN oe Qn Ha 0 0 ‏ال‎ ‏ل ن‎ | ww BEE ‏رو _ ون‎ Fe ‏ا‎ A — ‏إ‎ ‎H Ha Sy ‏مرح‎ ts 0 9 ‏إُ 0 ا‎ 7 cil y
    5 5 ب 3 8 اه - ِ تي ات 5 ) = ‎E‏ ‎i!‏ ا ا
    ST ‏ص‎ Th " =, Lo |) ‏ها لكا‎ ‏إ: اب‎ peat Ris 4 ‏ض‎ ١ ‏لماه الدج‎ ‏ل ل ع‎ 03
    -Yév- 0 - |, 5 2 ٍ QL — H ARC REE kal ec, oom ‘ QL Hi J RN nes Nias Ning ‏وا 0 : ب"‎ 5 9 ‏مختار من المجموعة المتكونة من:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -؛١‎ ١ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenyl)methyl] Y cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, Y N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-nitrophenyl) ¢ carbonyl]amino]-L-phenylalanine, ° N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-methyl-5- 1 nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanine, ‏لا‎ ‎N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-quinolinylcarbonyl) A amino]-L-phenylalanine, 9 N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-quinolinylcarbonyl)amino)-L- ٠١ phenylalanine, ١١ 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl] VY carbonyl|-L-phenylalanine, ‏ل‎ ‎4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L- AR phenylalanine, Yo
    -١؟ ‏م‎ ‎4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-(phenylmethyl)cyclopentyl] 1 carbonyl]-L-phenylalanine, VV 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N~(1,1-dimethylethyl) YA carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, 8 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(trifluoroacetyl)amino] Ye ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, ‏نض‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(2-amino- 1-oxoethyl)amino] YY ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, yy 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)- Y¢ carbonyl]amino-1-oxoethyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, Yo 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[2-[[(methoxy)carbonyl]amino] ethyl] 91 cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, ‏ف‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-[2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl] YA cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, Ya 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(acetyl)(methyl)amino]ethyl] Ye. cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, ‏ص‎ ‎4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[ (methylamino)carbonyl] 79" (methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, YY 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino]-N-[[1-[2-[ (methoxycarbonyl)- Ye (methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, Yo 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl] v1 carbonyl]-L-phenylalanine, vy 4-[1(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-((methylsulfonyl)ethyl] YA cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, Ya
    -Yé¢a-
    4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylsulfinyl)ethyl] 4 cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, 3 4-[(2,6-dimethyl-4-trifluoromethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-[4- ‏إل‎ ‎(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, AY 4-[[(2,4-dimethylpyridin-3-yl)carbonyl Jamino]-N-[[ 1-[4-(methylsulfonyl)butyl] ¢¢ cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanine, or to 4-[[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino]-N-[[ 1-(4-methoxyphenylmethyl) 1 cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalanine. ¢v
    ‎—£Y ١‏ مركب ‎Wh compound‏ لعنصر الحماية ‎١‏ له الصيغة المختارة من المجموعة المتكونة
    ‎Af‏ من:
    و دن و ‎wo Bh‏ ‎SE a‏ ض ‎Oto ] wots ) Oe”‏ ‎Ra‏ ‏ا , ‎Oto 0 Obs o‏ ‎ET‏ ‏- بم ~ : . 2
    _ Y ‏م‎ ١ —
    F. ١ Ha Joa ‏طلخ‎ ‎9 Cl H OH 1 ‏ا‎ ‎, , HC 1 ? N 4 ) Ni N “GC HN” COM © ‏و00" 07 | 1 يم‎ Hi, a ‏ل‎ MM 0 20 0 ‏ل‎ CS I i 1 1 HN" ‏ست‎ HN" COM HN" CoH NC 0 0 Ni 0 ‏أب‎ ‎> , Na ‏ل‎ R 1 ‏طخ‎ N ‏ل‎ ‎0 OH H H OH H OH 7 60 N. 6 ‏ب‎ 0 lo} 1 Ir § * 0 , ‏طخ طخ‎ : ‏نت‎ 1 ٍ Any x, 0 0 ‏لت‎ are ‏وا‎
    — 7 ‏م‎ Y —_ HC ‏مر‎ ‏م © م 6 2 ته روا‎ ‏لين‎ o ° 1 H H H OH 0 6 0 ‏موه‎ 0 Qy- NH ‏لابه‎ Qy-NH CH, 8 CH; 0 Cs » ‏مب مم م‎ Ar pe Cage CHa 0 0 0 0 H OH H OH H OH REN, Co onl Oxy Ni ‏بابب الاب‎ Cris , CHa 0 ‏و01‎ 1, 0" ‏ب‎ ‏ا‎ “Sf . HOC CH G0, ‏ات‎ Tg 1 oH ‏كيين‎ H OH Cc 60 0 a 0° 0 0 ‏باب‎ Osy-NH Oy NH 015 , CH; ' ‏و04‎ ' . 0 © 0 CHa 0 HO Cr i ‏د‎ 2 ‏م‎ OH H OH 00 0° NH ‏بابب‎ ‏و04‎ , CHa , ‏م‎
    ١ ‏الام‎ ‏مه لله ب‎ CH CH O- 0 ~Y H OH H OH H OH 0 0 © 0 0 a 06 0 NH NH ‏بج‎ , Tn . CHa s 2 2 HO, yr 0 ‏م‎ ~ 0 ‏م‎ 0 H OH H OH ol 0 0 1 0 o 0 NH CH 3 , ‏م‎ ,
    مم7 2 و > ‎at CH CH‏ ‎Ox X ~Y‏ امك وكين ‎HP OH‏ ‎a 6 0 0‏ ‎oh‏ تابه لاسب ‎CHg ,‏ , و04 , ‎CH,‏ ‏}+ ‏د 0 ب 0 ب ‎HOC = Dory 0 CHane 5‏ 0 0 0 0 ‎Qg-NH 5‏ © بياب 8 بلا ‎CH; , CH, , CH, ,‏ ‎Hy 0 Hy &‏ 0 : ‎CH "1 HO 1 "1‏ ‎be RES 0*7 NY‏ يض ‎H OH HON OH 0 OH‏ 0 0 0 0 0 6 ‎NH NH NH‏ ‎RS A + | RS |‏ ‎Y‏
    ١7 ‏مم‎ ‎0 0 0 ‏ا 5 مه‎ ‏تا بحا‎ 4 HOC 6 0 HN Sy OH HN OH HNN OH se 0 0 oO 09 00 ON NH Og-NH ‏بج‎ NH CH, ‏و‎ , CH, k f° 4° Oy oy ‏يسحه‎ ‎0 6 H OH H OH 1 OH 0 6 0 00 0 0 ‏بلاج لاب الاج‎ ‏و01‎ \ 213 : 013 , 0 0 0 ‏مه‎ 0 2 HO, ‏لح بح‎ oY = Cane v 0 6 6 HN OH NOH HNN OH
    0.0 00 ‏0م‎ ‏الاج‎ Og NH ‏لاب‎ ‏و01 ٍ و64 ٍ ون‎ ٍ A
    -1 ع7 ا لذ ‎CH HO, Cr‏ ‎x 3‏ و 5 0 ‎SC‏ ~ ‎H OH HN OH OH‏ ‎١ 0° y 0°‏ 5° 5 ‎NH‏ ‎Tn | id‏ | 5 ‎wo Ns 0‏ بصخ © ‎NAY‏ 3 0 0 6 ‎H OH H OH H OH‏ ‎a 0 0 a 0 0 0 0 0‏ ‎NH NH‏ ‎I I‏ 5 ¢ > له هه ‎o-‏ نه 7 سن ‎OY‏ ‏6 0 ‎H OH H OH H OH‏ ‎Ch 0°‏ 2 4م ‎NH‏ ‏بيب | ا 1 ‎q‏
    _ Y ‏م‎ Y —_ > ‏ير‎ = = 0 ‏ا “ص06‎ ) NY 1 CHae cf 0 0 6 H OH H OH H OH 0 0 60 0 6 0 ‏بوابد0 بلا‎ NH ‏و04 : 013 و01‎ : © 0 0 ‏ا اا‎ 0 L © CHa nt HO,C A ‏ف‎ an 0 6 Ox H 01 HN NOH HI NOH 0 6 0 0 6 0 8 0 0 . Oy NH A NH Oy NH ‏وا , و04 , و01‎ :
    _ Y ‏م‎ A —_ . ¢ ¢ 4° + 4° CHa CHa~"y Ho: ~ 0 0 © g on ‏لين‎ 0 OH 00 Ch 0” Oy NH ‏الا طبه‎ ‏و04 ٍ وب‎ , CH3 ’ 7 ‏ض‎ ‎ails OO ‏ص‎ 0. 1 ‏ل‎ ‎7 ‏ب‎ H HN” ~COzH oy hd <7 0 © ‏بطر‎ ‏ل‎ ve ve Che HY” COM 4 8 ‏ب‎ 1 1 / ‏م ا‎ < 0 es , 1 ' N So Sho 5 ‏ا‎ cl , Koon , ‏لها ين‎ HN” ~COH ‏وو‎ Lynd Ny 0 I 0 ‏ض ض ان‎ 1 ! 2 ong oe Apo 0 ‏اليه‎ rea . ./ o ©
    — Y ‏م‎ q — I i && va ve 9 0 H OH H H HON H OH ‏م ا بحرا‎ 0 I | Coo I ‏ص‎ HN" CoH HN” COM HN" 001 LN 0 HaC~S 0 Hz 0 N N N XC HN” ‏بلي‎ HN” ~COH H OH pi 0 0 0 8 ’ | , a ‏ماخ‎ & 1 I i H OH H 9 HN” ‏ببيو->‎ ‎N 0 ‏قو وي 0 0-5و‎ 0 ١ FY » 3 Sas Ny > CF; O a 0 RY ‏ورم‎ 0 nnd Oa 4 0 YY
    ‏و‎
    ‎. 2 ‏ره‎ ‎H ‏حال ب‎ Te ° 0 ١ ١ ‏الا سالاد‎ Se , , 1 7, Fry ‏ب لخ‎ Ni N i ‏كر محا يي‎ cos ac Ha 0 ‏صمي‎ 0 0 } J ’ , ١ wo, ‏وا‎ & ‏ا‎ I HN" ~COH 1 ‏بلمومع- يريا‎ HN" ‏بوم‎ ‎N o 0 _o o , | ٠ ‏ىم‎ , cote N & St HN" ~COH 0 HsG H OH 1 TS ‏موحد‎ ‎: ‏الملا‎ : N-N 1 1 1 SLT ‏لخر‎ { Hy H OH Hs H OH HN” ‏برو‎ ‎55 ‏احج اذخ‎ YY
    ‏ل‎ ‏الب‎ Ey ‏أ‎ ‎5 2 ' ol HN” COM HN" COM 1 0 HaC 0 3 Ha Hs 0 H & oy 0 N | _ ‏و0‎ 8 / Cy OH N oy 6 Hy HN OH H3C 0 Hal Ha 0 ‏ونا , ليا‎ , ’ H 0 ° : 0 . oa Q i F Ci
    CO.H HoH ‏برو‎ N02 Ha HN" 0021 Hg H 2 H 0 Hs 0 Hy 0 ’ CH CHa , ‏و01‎ , » 0 1 “a (HT — \ / H : J ‏بيو ب‎ 2 HN” “COM 0 os ‏ب‎ ‎A 0 ‏و01‎ : Cha , , V¢
    —Y1Y- N N Fa WY ١ ‏ريط‎ i ‏ايك‎ ‎9 HN H re 0 Moods 0 . ' C 1 H C ] N cl 0 © H os H CH 0 Moog 0 ‏بل ابن‎ 0 H N 0 0 © ct © H ‏ارا امل 4 ما 0 مهم‎
    -Y1y- % ‏بلا‎ na H N 0 3 ‏ريط‎ SA HN NN HN A 0 ‏مس‎ © CH ‏م‎ ‎1 ‏ل‎ N CI = 0 © p H N ‏مد‎ OH 9 0 H;C 0 ‏وبرج‎ 0 0 :١ ‏لتحضير مركب من الصيغة‎ process ‏9؛- عملية‎ ١ 7 = 7 *0 ١ 7 ء١ ‏ب ولا هم كما تحدد في عنصر الحماية‎ XX ‏حيث يكون‎ Y :با١ ‏؛ تتميز بأنه في مركب الصيغة‎ xX’ i= OR R 7 ‏اب‎
    -Y1é¢- ‏أو دعامة‎ protecting group ‏هو مجموعة حماية‎ Ry ‏ولا هم كما تحدد‎ 2 XX ‏احيث يكون‎ ١ «solid support ‏صلبة‎ ١ de ll ‏و؛ عند‎ solid support ‏أو الدعامة الصلبة‎ protecting group ‏تنشق مجموعة الحماية‎ A -pharmaceutically acceptable salt ‏مقبول دوائياً‎ salt ‏إلى ملح‎ ١ ‏يتحول مركب من الصيغة‎ 4 ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ للإستخدام كدواء‎ compounds ‏؛؛- مركبات‎ 0 ١ .medicament ~~ Y ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-؛؛ للإستخدام كدواء‎ compounds ‏مركبات‎ —£0 ١ ‏التصلب العصيدي‎ rheumatoid arthritis ‏في علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي‎ medicament Y ‏أو الربو‎ inflammatory bowel disease ‏مرض الأحشاء الإلتهابي‎ cmultiple sclerosis ‏المتعدد‎ YY .asthma ¢ ‏يحتوي على مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ ومادة‎ medicament ‏دواء‎ —£1 ١ ‏دوائيا.‎ inert carrier material ‏حاملة خاملة‎ Y ‏طبقا لعنصر الحماية £7 لعلاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ التصلب‎ medicament ‏دواء‎ -497 ١ .asthma ‏أى الربو‎ inflammatory bowel disease ‏العصيدي المتعدد؛ مرض الأحشاء الإلتهابي‎ " ‏لإنتاج دواء 016010800601 بصفة خاصة لعلاج إلتهاب المفاصسل‎ process ‏عملية‎ —¢A ١ ‏مسرض‎ «multiple sclerosis ‏التصلب العصيدي المتعدد‎ rheumatoid arthritis ‏الروماتويدي‎ " ‏تشتمل العملية على إعداد‎ casthma ‏أو الربو‎ inflammatory bowel disease ‏الأحشاء الإلتهابي‎ YF ‏مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١-7؛ في شكل تعاطي طبي معآ مع مادة حاملة خاملة‎ ؛‎ active substances dads ‏دوائياً و؛ عند الرغبة؛ واحدة أو أكثر من مواد‎ inert carrier material ه٠‎ ‏إضافية.‎ Ladle 1
    م7١‏ ‎١‏ 49- إستخدام مركب طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎EY)‏ في تحضير دواء ‎medicament‏ لعلاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎ctheumatoid arthritis‏ التصلب العصيدي ' المتعدد ‎multiple sclerosis‏ مرض الأحشاء الإلتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ أو
    ‎.asthma sa, ¢‏
SA98190557A 1997-08-22 1998-09-16 مشتقات N- آرويل فنيل ألانينN-aroylphenylalanine derivatives SA98190557B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5671897P 1997-08-22 1997-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA98190557A true SA98190557A (ar) 2005-12-03
SA98190557B1 SA98190557B1 (ar) 2006-08-20

Family

ID=22006187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98190557A SA98190557B1 (ar) 1997-08-22 1998-09-16 مشتقات N- آرويل فنيل ألانينN-aroylphenylalanine derivatives

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1005445B1 (ar)
JP (1) JP3555876B2 (ar)
KR (1) KR100554815B1 (ar)
CN (1) CN100369888C (ar)
AT (1) ATE267801T1 (ar)
AU (1) AU739511B2 (ar)
BR (1) BR9811730B1 (ar)
CA (1) CA2301377C (ar)
CO (1) CO4990955A1 (ar)
DE (1) DE69824183T2 (ar)
DK (1) DK1005445T3 (ar)
EG (1) EG23729A (ar)
ES (1) ES2221197T3 (ar)
HR (1) HRP20000080A2 (ar)
HU (1) HU229362B1 (ar)
ID (1) ID24304A (ar)
IL (1) IL134550A (ar)
MA (1) MA26533A1 (ar)
MY (1) MY138140A (ar)
NO (1) NO20000841L (ar)
NZ (1) NZ502813A (ar)
PE (2) PE107399A1 (ar)
PL (1) PL193283B1 (ar)
PT (1) PT1005445E (ar)
RU (1) RU2220950C2 (ar)
SA (1) SA98190557B1 (ar)
TR (1) TR200000482T2 (ar)
TW (1) TW490458B (ar)
UY (1) UY25151A1 (ar)
WO (1) WO1999010312A1 (ar)
YU (1) YU9600A (ar)
ZA (1) ZA987604B (ar)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6093696A (en) * 1997-05-30 2000-07-25 Celltech Therapeutics, Limited Tyrosine derivatives
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) * 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
UA74531C2 (en) * 1998-03-27 2006-01-16 Genentech Inc Antagonsists for treating disorders mediated by cd11/cd18 adhesion receptors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002535304A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖａｌ−４により媒介される白血球接着を阻害する多環式化合物
AU2623900A (en) * 1999-01-22 2000-08-07 American Home Products Corporation Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AR035476A1 (es) 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
CA2359115C (en) 1999-01-22 2011-06-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1154993B1 (en) 1999-02-18 2004-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Thioamide derivatives
SI1154987T1 (en) * 1999-02-18 2004-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninol derivatives
DE60009883T2 (de) 1999-03-01 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
ES2218156T3 (es) * 1999-05-05 2004-11-16 Aventis Pharma Limited Ureas y su uso como moduladores de la adhesion celular.
EP1177181B1 (en) 1999-05-05 2009-01-28 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
SK287075B6 (sk) * 1999-08-13 2009-11-05 Biogen Idec Ma Inc. Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6420418B1 (en) 1999-08-16 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
PT1214292E (pt) 1999-09-24 2007-09-14 Genentech Inc Derivados de tirosina
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
BR0014651A (pt) * 1999-10-20 2002-06-18 Tanabe Seiyaku Co Inibidores de adesão de célula mediada por "alfa" l beta2
AU1416501A (en) 1999-11-18 2001-05-30 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
ATE357433T1 (de) * 1999-12-06 2007-04-15 Hoffmann La Roche 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylanine
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
OA12126A (en) 1999-12-28 2006-05-05 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune,and respiratory diseases.
WO2001047868A1 (fr) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
WO2001070670A1 (fr) * 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002016313A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
MXPA03001495A (es) 2000-08-18 2003-06-06 Ajinomoto Kk Derivados de fenilalanina novedosos.
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
CA2423007C (en) 2000-09-25 2010-06-01 Toray Industries, Inc. Spiro derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as effective ingredients
DE60124573T2 (de) * 2000-09-29 2007-06-21 Ajinomoto Co., Inc. Neue phenylalanin-derivate
EP1454898A4 (en) 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
WO2003066574A1 (fr) * 2002-02-07 2003-08-14 Hitoshi Endo Derives d'amino-acides aromatiques et compositions medicamenteuses
DE60332093D1 (de) 2002-02-20 2010-05-27 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
US7638630B2 (en) * 2002-04-30 2009-12-29 Ucb Pharma S.A. 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP1633731A2 (en) 2003-05-20 2006-03-15 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
AU2004303696B2 (en) 2003-12-22 2011-03-31 Ea Pharma Co., Ltd. Novel phenylalanine derivative
WO2005111020A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
NZ563739A (en) 2005-06-09 2009-12-24 Ucb Pharma Sa 2,6 Quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
ES2340544T3 (es) * 2006-01-18 2010-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones farmaceuticas de valatograst y proceso para su preparacion.
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
EP2007392A4 (en) * 2006-02-28 2010-04-07 Elan Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES WITH ALPHA-4-INHIBITABLE COMPOUNDS
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
EP2124996A4 (en) 2007-02-20 2010-03-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING ALPHA-FETOPROTEIN COMBINED WITH INTEGRIN ANTAGONIST
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
CN102946882B (zh) * 2010-02-02 2016-05-18 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
EP2643295B1 (en) * 2010-11-26 2016-04-13 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
PT2713722T (pt) 2011-05-31 2017-06-27 Receptos Llc Novos estabilizadores e moduladores do receptor glp-1
MX365923B (es) * 2011-12-12 2019-06-20 Celgene Int Ii Sarl Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes.
DK2806897T3 (en) * 2012-01-27 2017-10-16 Hoffmann La Roche INTEGRIN ANAGONIST CONJUGATES FOR TARGETED RELEASE TO LFA-1 EXPRESSING CELLS
CA2913791A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators
US20170002077A1 (en) 2014-03-13 2017-01-05 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
EP3172199B1 (en) 2014-07-25 2020-07-01 Celgene International II Sarl Pyrimidine derivatives as glp-1 receptor modulators
AU2015360364B2 (en) 2014-12-10 2020-04-30 Receptos Llc GLP-1 receptor modulators
AU2019373244B2 (en) 2018-10-30 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
CN112996786A (zh) 2018-10-30 2021-06-18 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
SG11202103484RA (en) 2018-10-30 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물
CN115340857B (zh) * 2022-08-24 2024-03-26 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0767790B1 (en) * 1994-06-20 2001-12-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed imidazole compounds, their production and use
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
CA2250698A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
DE19654483A1 (de) * 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
BR9811730A (pt) 2000-09-05
RU2000106434A (ru) 2004-01-20
JP3555876B2 (ja) 2004-08-18
NZ502813A (en) 2002-10-25
DE69824183D1 (de) 2004-07-01
AU739511B2 (en) 2001-10-11
EG23729A (en) 2007-06-28
RU2220950C2 (ru) 2004-01-10
CN1281430A (zh) 2001-01-24
ZA987604B (en) 1999-07-28
PE111299A1 (es) 1999-11-20
PT1005445E (pt) 2004-09-30
IL134550A (en) 2005-12-18
PL193283B1 (pl) 2007-01-31
HUP0003642A2 (hu) 2001-02-28
WO1999010312B1 (en) 1999-06-03
HU229362B1 (en) 2013-11-28
EP1005445B1 (en) 2004-05-26
JP2001514162A (ja) 2001-09-11
SA98190557B1 (ar) 2006-08-20
PL338857A1 (en) 2000-11-20
BR9811730B1 (pt) 2014-04-08
CA2301377A1 (en) 1999-03-04
PE107399A1 (es) 1999-11-03
CN100369888C (zh) 2008-02-20
KR20010023178A (ko) 2001-03-26
TR200000482T2 (tr) 2000-06-21
MY138140A (en) 2009-04-30
IL134550A0 (en) 2001-04-30
AU9262098A (en) 1999-03-16
UY25151A1 (es) 2001-01-31
CO4990955A1 (es) 2000-12-26
HUP0003642A3 (en) 2001-11-28
TW490458B (en) 2002-06-11
DK1005445T3 (da) 2004-10-04
ES2221197T3 (es) 2004-12-16
NO20000841D0 (no) 2000-02-21
HRP20000080A2 (en) 2000-12-31
WO1999010312A1 (en) 1999-03-04
NO20000841L (no) 2000-02-21
CA2301377C (en) 2009-10-06
ID24304A (id) 2000-07-13
ATE267801T1 (de) 2004-06-15
KR100554815B1 (ko) 2006-02-22
MA26533A1 (fr) 2004-12-20
EP1005445A1 (en) 2000-06-07
YU9600A (sh) 2002-03-18
DE69824183T2 (de) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA98190557A (ar) مشتقات n- أرويل فينيل ألانين.
JP3727536B2 (ja) Ｎ−アルカノイルフェニルアラニン誘導体
AU661616B2 (en) Benzo-fused lactams
TWI283240B (en) VLA-4 inhibitor compounds
DE60014588T2 (de) Thioamidderivate
RU2266901C2 (ru) 4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция
US6455550B1 (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
SA04250427A (ar) مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون
JPS60136594A (ja) 置換５−アミノ−４−ヒドロキシバレリル誘導体，その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤
HU227885B1 (en) Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
CA3152160A1 (en) 1h-indol-2-propynyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for restoring mutant p53 function
EP1369419B1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same
CN105753844A (zh) 一种合成二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐类化合物的新方法
JPS60136595A (ja) 置換エチレンジアミン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤
WO2017170826A1 (ja) グルカゴン様ペプチド－１受容体作用増強活性を有する化合物
JPH01294692A (ja) ジペプチド化合物およびその調製方法
JP2007516950A (ja) プロスタグランジンｅ２アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体
GB2369357A (en) Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
JPS63165353A (ja) スピロ置換グルタルアミド系利尿薬
MXPA00001743A (es) Derivados de n-alcanoilfenilalanina