JPS63165353A - スピロ置換グルタルアミド系利尿薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は種・々の心゛−血管障害、たとえば高血圧およ
び不全の処置を含む各種の療法の分野における有用性を
備えた利尿系である一連のスピロ置換グルタルアミビ誘
導体に関する。

これらの化合物は亜鉛依存性の中性エンド２ブチダーゼ
Ｅ、Ｃ，３，４，２４゜１１の阻害物質である。

この酵素は心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）を
含む数種のノプチｒホルモンの破壊に関与するものであ
り、このホルモンは心臓により分泌され、有効な血管拡
張作用、利尿作用およびす）　ＩＪウム排泄増加作用を
もつ。従って本発明の化合物は中性二ン）＋１．．９ブ
チダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１，を阻害すること
ＫよりＡＮＦの生物学的作用を高めることができる。従
って本発明の化合物は特に高圧面。

心不全、アンギナ、腎機能不全１月経前症候群。

周期性浮＠、メニエール病、ア／ｌ／ドステロン過剰症
（原発性および続発性）、およびカルシウム過剰床を含
む多数のｌＲ吾の処直に用いられる利尿系である。さら
にこれらの化合物はＡＮＦの作用を高める効力をもつた
め、線内症の処置に用いられる。さらに本発明の化合物
は中性エントノブチダーゼＥ、Ｇ、　３．４．２４．１
１　　を阻害する作用をもつため、たとえば喘息、炎症
、痛み、てんかん、感情障害、痴呆および老人性錯乱、
肥満および前場障害Ｃ特に下痢および過敏性腸症候群）
、胃酸分泌調整、ならびにレニン過剰血症の処置を含む
他の療法の分野において有効であろう。

これらの化合物は次式 〔式中、Ａは４〜７員の炭素環を完成し、これらの環は
飽和であってもモノ不飽和であってもよく、他の飽和ま
たは不飽和の５または６員の炭素環に縮合していてもよ
く；Ｂは（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは１〜３の整数
であり； ＲおよびＲ４はそれぞれ別個にＨ，Ｇ１−Ｃ６アルキル
、ベンジル、または他の生体内不安定（ｂｉｏｌａ’ｂ
ｉｌｅ　）エステル形成基であり： Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２および
Ｒ３はそれぞれ別個にＨ，ＯＨ。

Ｃ−ＣアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり； モしてＲ５はＧ　−Ｃアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルクニル
、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール（Ｃ２−Ｃ６アルキ
ニル）、Ｃ３−０７シクロアルキル、　Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルケニル。

ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、　−ＮＲ’Ｒ’。

−ＮＲ８ＣＯＲ９，−ＮＲ５ｏ２Ｂもしくは飽和複素環
残基であるか； またはハロゲン原子、水酸基、Ｃ□−Ｃ６アルコキシ、
　Ｃ２−Ｃ，ヒビロキシアルコキシ、　Ｃ−Ｃアルコキ
シ（Ｃニー０６アルコキン）、Ｃ−Ｃシクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、アリール、アリールオキ
ン、アリールオキン（Ｃ□−Ｃ４アルコキン）、ヘテロ
サイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、　−ＮＲ６Ｒ７
，−ＮＲ８ＣＯＲ９゜−ＮＲ８ＳＯＲ９，−ＣＯＮＲ’
Ｒ７，−３（○）Ｒ。

ｐ −ＣＯＲまたは−Ｃ０２Ｒから選ばれる置換基１個また
は２個以上により置換されたＣ□−０６アルキルであり
； ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ別個にＨ、Ｃｌ−Ｃア
ルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（水酸基またはＣ□
−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）、アリ
ール、アある力弓あるいは２個の基Ｒ６およびＲ７はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニ
ル、ピ硬すジノ１モルホリノ、ピロリジニルマ＆ハＮ−
（Ｃエル０４アルキル）ビ２ラジニル基を形成し；Ｒ８
はＨまたはＣ□−０４アルキルであり；Ｒ９はＣ−Ｃア
ルキル、ＣＨ３，アリール。

７１Ｊ　−＃　（Ｃ１−Ｃ，アルキル）ジアリール（ｅ
ｌ−ｃ、アルコキシ）、ヘテロサイクリル”　！””４
アルコキシまたはＮＲ’Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は
上記に定め喪ものである）であり； ＲＩＯはＣ□−０４アルキル、アリール、ヘテロサイク
リルまたはＮＲ’Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は上記に
定めたものである）であり； Ｒ１１ハＣ−Ｃアルキル、Ｃ３−ｃ７シク０アルキル、
アリールまたはヘテロサイクリルであり； Ｒ１２はＨまたはＣ□−Ｃ４アルキルであり；そしてｐ
は０．１または２である〕 のもの、ならびにそれらの薬剤学的に受容できる塩類お
よびそれらの生物学的前駆物質（ｂｉｏｐｒｅ−ｃｕｒ
ｓｏｒ）である。

上記の定義に２いて特に指示しない限り、３個以上の炭
素原子を含むアルキル基は直鎖であっても分枝鎖であっ
てもよい。ここで用いるアリールという語は芳香族炭化
水素残基、たとえばフェニルまたはナフチルを意味し、
これらはたとえば１個または２個以上のＯＨ，ＯＮ、　
ＣＨ３，ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキン、
ハロゲン、カルバモイル、アミノスルホニル、アミノ、
モノまたはジ（Ｃ１””４アルキル）アミノまたは（Ｃ
□−Ｃ４アルカノイル）アミノ基により置換されていて
もよい。

ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を意味する。

リ ヘテロサイｈは５員または６員の、窒素原子、酸素原子
またはイオウ原子を含有する複素環残基を意味し、これ
らは特に指示しない限り飽和であっても不飽和であって
もよ（、さらに環中に酸素原子または１〜３個の窒素原
子を含んでいてもよ（、またはンゼン環縮合しているか
（ｂｅｎｚｏｆｕｚθｄ）あるいはたとえば１個または
２個以上のハロゲン。

Ｇ１−０４アルキル、水酸基、カルバモイル　Ｒ７ジル
、オキソ、アミノ、またはモノもしくはジー（Ｃ，−Ｃ
４アルキル）アミノもしくは（Ｃ□−Ｃ４アルカノイル
）アミノなどの基により置換されていてもよい。複素環
残基の例には特にピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、ピロリル。

イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジオキサニル、チェニル。

オキサシリル、インオキサシリル、チアゾリル。

インドリル、イソインドリニル、キノリル、キノキサリ
ニル、キナゾリニルおよびベンゾイミダゾリルが含まれ
、これらはそれぞれ上記のように置換されていてもよい
。

式（１）の化合物は数個の不斉中心を含んでいてもよく
、従ってこれらは光学的対掌体およびジアステレオマー
として存在しうる。本発明には分離された個々の異性体
および異性体混合物が共に含まれる。

酸性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容でき
る塩類は、無毒性塩類を形成する塩基により形成された
ものである。その例にはアルカリ金属塩、たとえばナト
リウム塩、カリウム塩もしくはカルシウム塩、またはア
ミンたとえばジエチルアミンとの塩が含まれる。塩基性
中心をもつ化合物は薬剤学的に受容できる酸と酸付加塩
をも形成しうる。その例には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩
、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩が含ま
れる。

上記の定義において生物学的前駆物質という語は１式（
Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容できる。生物学的に分解
可能な誘導体を意味し、これは動物またはヒトに投与さ
れた場合１体内で変化して式（Ｉ）の化合物を生成する
。

一群の好ましい式（Ｉ）の化合物はＡが（ＣＨ２）ｎで
あり、ｎが３〜６の整数であり、ＲおよびＲ４がそれぞ
れ別個にＨ，ｃｌ−ｃ６アルキルまたはにンジルである
化合物である。

特に好ましい一群の式（１）の化合物はＡが（ＯＨ２）
　４であり　Ｒ１がＨであり、Ｂが（ＣＨ２）ｚである
もの、すなわち下記式（Ｉ［）の化合物（式中Ｒ，Ｒ２
゜Ｈ３，Ｈ４およびＲ５は先に式（１）について定めた
ものである）である。

同様に好ましいものは、ＲおよびＲ４が双方ともＨであ
るもの（二酸）、ならびにそれらの生体内不安定モノお
よびジエステル誘導体（ＲおよびＲ４のうち一方または
双方が生体内不安定エステル形成基である）である。

生体内不安定エステル形成基という語は、体内で容易に
解離して対応する式（１）の二酸（ＲおよびＲ４が双方
ともＨである）を遊離しうるエステルを与える基を意味
することが当技術分野で周知である。この檻のエステル
形成基はたとえばペニシリンの領域で、またはＡＣＥ抑
制型降圧薬の場合に多数知られている。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の場合、この種の生体
内不安定な薬物前駆体エステルは特に経口投与に適した
式（１）の化合物を提供する際に有利である。いずれか
の特定のエステル形成基が適切であるか否かは動物また
はインビトロにおける通常の酵素加水分解試験により評
価することができる。最適効果を得るために、望ましく
はエステルは吸収されたのちに初めて加水分解されるべ
きであり、従ってエステルは吸収される前は分解酵素に
よる加水分解に対して抵抗性でなければならないが、た
とえば肝臓の酵素によって容易に加水分解されなければ
ならない。こうして有効な二酸が経口投与後に血流中へ
放出される。

低級アルキルエステル（特にエチル）およびベンジルエ
ステルのほかに、適切な生体内不安定エステルにｉｔア
ルカノイルオキシアルキルエステル（ソレラのアルキル
、シクロアルキルおよび了り−ル置換誘導体が含まれる
）、アロイルオキシアルキルエステル、アリールエステ
ル、アルアルキルエステルおヨヒハロアルキルエステル
カ含マレる。これらにおいてアルカノイル基またはアル
キル基は１〜８個の炭素原子を含み１分枝鎖または直鎖
であり、アリール基は１個または２個以上の０１−０４
アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキン基またはノーロゲン
原子により置換されていてもよいフェニル。

ナフチルまたはインダニルである。

ＲおよびＲ４がエチルおよびにンジル以外の生体内不安
定エステル形成基の例には下記のものが含まれる。

１−（２，ｚ−：）エチルブチリルオキン）エチル、２
−エチルプロピオニルオキシメチル。

１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル。

１−（２，４−ジメチルはンゾイルオキン）エチル、 α−ばンゾイルオキシベンジル。

１−（−＜ンゾイルオキシ）エチル。

２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル。

２．４．６−　）　リブチルインゾイルオキシメチル、
１−　（２，４，６−ドリメチルベンゾイルオキシ）エ
チル。

ピバロイルオキシメチル。

フェネチル。

フェンプロピル。

２、２．２−トリフルオルエチル。

１−もしくは２−ナフチル、 ２．４−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフエニル、または ５−インダニル。

これらのうち特に好ましい生体内不安定エステル形成基
は５−インダニルである。

ＲおよびＲ４の双方がａｌ−Ｃ，アルキル（特にエチル
）またははンジルである式（１）および（Ｉｔ）の化合
物も、それらがインビボで加水分解されるため有効であ
り、さらに二酸（ＲおよびＲ４が双方ともＨである）の
製造のために価値ある中間体である。

特にモノばンジルエステルおよびモノエチルエステルは
インビボで速やかに加水分解されて二酸を与えろことが
認められた。

他の好ましい一群の式（ｎ）の化合物においては。

ＲはＨであり、Ｒ２はＨであり　Ｒ３はＣＨ３またはＣ
Ｈであり、ＲはＨである。特に好ましいものは、Ｒ，Ｒ
，ＲおよびＲがそれぞれＨであり、カルボキン基ＣＯ２
Ｒ４がシクロヘキサン環の３位または４位に結合した化
合物、特にアミド基に対しシスの立体化学的構造をもつ
化合物である。

経口活性が良好であるために特に好ましいものは、Ｒｌ
ＲおよびＲかそれぞれＨであり　Ｈ４がエチルであり、
エトキシカルボニル基がシクロヘキサン環の３位に結合
しかつアミド基に対しシスの立体化学的構造をもつ１式
（ｎ）のモノエチルエステルである。

Ｒ５は好ましくはｃ　−ａ　　アルキル、Ｃ２−Ｃ４ア
ルケニル、Ｃ−Ｃアルキニル、　Ｃ３−Ｃ６シフロアル
キシ、　Ｃ−Ｃシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル
スルホンアミドもしくはテトラヒドロフラニルであるか
、まｆｃ−＆？　Ｒ５がａｌ−Ｃ３アルコキシ。

ｃ、−ｃ６アルコキシ（Ｃ２−ｃ４アルコキシ）、Ｃ３
−ｃ６シクロアルキル、４−ピリジル、２−イミダゾリ
ル、Ｃ−Ｃアルカノイル、Ｃ２−０４アルコキシ力ルポ
ニルアミノ、　Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−
０４フルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド
、ヘテロアリールスルホンアミ）−＃またはベンゾイル
アミノにより置換されたＣ１−０３アルキルである。

従って好ましい一観点においては１本発明はＲおよびＲ
４が双方ともＨであり　Ｒ２およびＲ３が双方ともＨで
あり、基ＣＯ２Ｒ４がシクロヘキサン環の４位に結合し
かつアミド基に対しシスの立体化学的構造をもち、Ｒ５
がｎ−プロピル、メトキシエチル、２−メトキシエトキ
シメチル、２−ノチニル、２−シクロヘキセニル、テト
ラヒドロフラニル、４−ピリジルメチル、２−イミダゾ
リルメチル、アセトニル、エチルスルホニルメチル。

ばンゼンスルホンアミト１メチル、ｎ−プロピルスルホ
ンアミ）＃マたは１−メトキシカルボニルアミノエチル
である式（Ｉｔ）のジカルボン酸を嘩供する。

特に好ましい個々の化合物には下記のものが含まれる。

３−（１−（（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
カルバモイルコンクロインチル）−２−（ｎ−プロピル
）プロ必酸。

３１１−（（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）カ
ルバモイルクシクロペンチル）−２−（２−メトキシエ
チル）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−４−カルボキシンクロヘキシル）
カルバモイル〕シクロＲンチル）−２−（２−メトキシ
エトキシメチル）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
カルバモイル〕シクロＲンチル）−２−（２−ブチニル
）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−４−カルボキシンクロヘキシル）
カルバモイルフンクロペンチル）−２−（３−テトラヒ
ドロフラニル）プロピオン酸、３−（１−（（シス−４
−カルボキシンクロヘキシル）カルバモイルコシクロは
ンチル）−２−（ｎ−プロピルスルホンアミド）プロピ
オン酸。

他の好ましい一親点においては、本発明はＲおよびＲ４
が双方ともＨであり　Ｒ２およびＲ３が双方ともＨであ
り、基ＣＯ２Ｒ４がシクロヘキサン環の３位に結合しか
つアミド基に対しシスの立体化学的構造をもち　Ｒ５が
ｎ−プロピル、２−メトキンエトキシメチル、２−ブチ
ニル、２−プロペニル、２−７’テニル、シクロ４ンチ
ル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニル、シクロプ
ロピルメチル、テトラヒドロフラニル、４−ピリジルメ
チル、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホ
ニルアミノメチルまたはベンゾイルアミノメチルである
式（ｎ）のジカルボン酸を提供する。

特に好ましい個々の化合物には下記のものが含まれる。

３−（１−（（シス−３−カルボキンシクロヘキシル）
カルバモイルコンクロはンチル）−２−（ｎ−プロピル
）プロピオン酸、 ３−（１−（（シス−３−カルボキンシクロヘキシル）
カルバモイルコシクロインチル）−２−（２−メトキシ
エトキシメチル）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−３−カルボキシンクロへキキシル
）カルバモイルコシクロはンチル）−２−（２−ブチニ
ル）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−３−カルボキシシクロヘキシル）
カルバモイルクシクロペンチル）−２−（ｎ−プロピル
スルホンアミド）フロピオン酸。

他の好ましい一親点においては１本発明はＲがＨであり
　Ｒ４がエチルであり　Ｒ２およびＲ３が双方ともＨで
あり、エトキシカルボニル基がシクロヘキサン環の３位
に結合しかつシスの立体化学的構造をもち　Ｒ５が２−
メトキシエトキシメチル、ｎ−プロピル、２−７’チニ
ル、２−プロはニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシ
ル、シクロインチル、シクロプロピルメチル、テトラヒ
ドロフラニル、４−ピリジルメチル、ベンゼンスルホン
アミドメチル、ベンゾイルアミノメチルまたはｎ−プロ
ピルスルホンアミドである式（ｎ）のモノエチルエステ
ルを提供する。

特に好ましい個々の化合物には下記のものが含まれる。

３−（１−（（シス−３−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイルクシクロペンチル）−２−（２−
メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−３−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイルクシクロペンチル）−２−（ｎ−
プロピル）プロピオン酸、３−（１−（（シス−３−エ
トキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモイルクシク
ロペンチル）−２−（２−ブチニル）プロピオン酸。

３−（１−（（シス−３−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイルクシクロペンチル）−２−（ｎ−
プロピルスルホンアミド）フロピオン酸。

さらに他の好ましい一観点においては１本発明はＲおよ
びＲ４のうち一方または双方が５−インダニルである式
（ｎ）の生体内不安定エステル誘導体を提供する。

特に好ましい個々の化合物には下記のものが含まれる。

３−（１−（（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
カルバモイルコシクロはンチル）−２−（２−メトキシ
エトキシメチル）プロピオン酸・５−インダニルエステ
ルおヨヒ ３−（１−（（シス−４−（３−インダニルオキシカル
ボニル）シクロヘキシル）カルバモイルコシクロペンチ
ル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン
酸。

式（１）の化合物は多数の異なる方法により製燐虜れる
。基本的な方法はアミンに結合した部分保護されたスピ
ロ置換グルタル酸誘導体を合成して目的のグルタルアミ
ド９を得るものである。このアミン中のカルボキシル基
（遊離のものである場合）またはＲ５における反応性基
は結合工程に際しては保護されている必要があり、本方
法の最終工程においてはこの種の保護基は除去される。

合成経路を反応系統１に示す。ここでＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３は先に定めたものであり、Ｒ５′はＲ５に
ついて定めたものであるが、必要に応じその反応性基が
保護されており、Ｒ１３およびＲ１４はＨを除いＣＲお
よびＲについて定めたものであるか、あるいはそれらは
通常のカルボン酸保護基である。

μ−Ｖ ○ 匡 弐１）と（財）の化合物の反応は通常のアミド結合法に
より行われる。たとえば一方法においては１反応は反応
体を有機溶剤（たとえばジクロルメタン）に溶解し、ジ
イミド系縮合剤〔たとえば１−エチル−５−（ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミドまたはＮ、Ｎ／−ジシ
クロへキシルカルボジイミド）〕を用い【、有利には１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび有機塩基（たと
えばＮ−メチルモルホリン）の存在下で行われる。反応
は一般に室温で１２〜２４時間後に終了し、生成物は次
いで常法により、たとえば水洗または濾過により副生物
である尿素を除去し、溶剤を蒸発させることにより単離
される。生成物はさらに必要に応じ結晶化またはクロマ
トグラフィーにより精製される。式閑の化合物には、Ｒ
およびＲ４がＣ□−Ｃ６アルキルまたはばンジルである
式（１）の化合物が含まれる。

保護された形の結合生成物は場合により通常の化学的変
換反応を行って式（至）の他の化合物を製造することが
できる。たとえばＲ５′がエステル基を含む式（ト）の
化合物を加水分解または水素添加してカルボン酸を生成
させ、これをさらにたとえばアミンと反応させてアミド
誘導体となすことができる。

同様に、Ｒ５′が置換または保護されたアミノ基（たと
えばベンジルアミノ基、ジベンジルアミノ基、インジル
オキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ基）を含む化合物を、適宜水素添加または
加水分解することにより遊離アミンに変えることができ
る。生成したアミンをさらに反応させることができる。

たとえばハロゲン化スルホニルとの反応により対応する
スルホンアミドが得られ、酸塩化物もしくは無水物を用
いたアシル化により対応するアミンが得られ。

インシアネートとの反応により尿素誘導体が得られ、ク
ロロホルメートまたはＮ−（アリールオキシカルボニル
）スクシンイミドとの反応によりアルコキシカルボニル
アミノおよびアリールオキシカルボニルアミノ生成物が
それぞれ得られる。他の反応にはたとえば以下のものが
含まれる。すなわちスルフィドを酸化して対応するスル
ホキシドもしくはスルホン誘導体を得る反応；末端オレ
フィンをワラカー酸化して対応するメチルケトンとなし
、これをさらにたとえば還元アミン化により反応させて
対応するアミンとなす反応；ベンジルオキシ含有化合物
を水素添加してアルコールとなし、アジド基を還元して
アミンとなし、またはシクロアルケンを還元してシクロ
アルカンとなす反応。これらの変換はすべて通常のもの
であり、それらを実施するための適宜な条件および試薬
は他の変法および可能性と同様に当業者に周知であろう
。

式（２）のジエステルをさらに反応させて式（Ｉ）のモ
ノエステルま九は二酸誘導体（式中、ＲおよびＲ４のう
ち一方ま九は双方がＨである）を得ろことができる。そ
の条件は弐閏の化合物中に存在する基Ｒ１３およびＲ１
４の厳密な性質に依存し、多数の変法が可能である。九
とえばＲ１３およびＲ１４のうち双方がインジルである
場合、生成物の水素添加によって式（１）の二酸（式中
、ＲおよびＲ４が双方ともＨである）が得られるであろ
う。あるいはＲ１３およびＲ１４の一方がはンジルであ
り、他方がアルキルである場合、水素添加によりモノエ
ステル生成物が得られるであろう。これを次いで所望に
より加水５）解して、再び二酸生成物となすことができ
る。Ｒ１３およびＲ１４のうち一方がｔ−ブチルである
場合、弐■）の化合物をトリフルオル酢酸で処理するこ
とにより対応する酸が得られる。Ｒ１３およびＲ１４が
ベンジルまたは低級アルキルであるジエステル生成物も
冒つ化トリメチルシリルで処理してジカルボン酸生成物
となすことができる。

Ｒ１３またはＲ１４について他のいずれかのカルボン酸
保＾基を用いる場合１式（１）のエステルまたは二酸生
成物を得るためには保護基の除去に適した条件を最終工
程で採用すべきであることは明らかである。環Ａまたは
置換基Ｒ５が不飽和である場合。

脱保護処理は非還元法により行われなければならない。

たとえばＲおよびＲ４がばンジルである場合、これらは
ヨウ化トリメチルシリルを用いる処理により除去するこ
とができる。

５′ Ｒ中に存在する場合がある保護基の除去と同様にＳ前記
により最終的なモノエステルまたは二酸生成物について
多数の化学的変換反応を行うことができる。それぞれの
場合、生成物を遊離カルボン酸として得るか、あるいは
これを適宜な塩基で中和し、塩の形で単離することがで
きる。

式■の出発物質スピロ置換グルタル酸モノエステルは下
記の反応系統に示すように多数の異なる方法により製造
することができる。

反応系統２ （■） 弐Ｍのアクリレートは市販されている既知の化合物であ
るか、あるいは文献記載の方法に従って常法により製造
することができる（ｆｃとえば適宜置換されたマロン酸
モノエステルとパラホルムアルデヒドの反応による；同
時に脱カルボキシル化が起こる）。

このアクリレートを、適宜なシクロアルカンまたはシク
ロアルケンカルボン酸から強塩基（リチウムジインプロ
ピルアミド）で処理することにより誘導されたジアニオ
ンと直接に反応させて１式（ｍ）のグルタル酸モノエス
テルとなす。あるいは上記の酸を３−ブロムプロピオネ
ートと反応させて。

対応するエステル（■）となす。次いでこれを強塩基（
たとえばリチウムジイソプロピルアミド）を用いて低温
で反応させることによりアルキル化してジアニオンを生
成させ１次いで弐Ｒ５’　−Ｘ（Ｘは脱離基、念とえば
トυフルオルメタシスルホニルオギシ、またはハロゲン
、好ましくは臭素原子である）の適宜な化合物またはミ
カエル付加受容体（タトエばビニルスルホン）を添加し
て、同様に弐皿）のグルタル酸モノエステルを得る。

式（転）のアミンは市販されている一般に既知の化合物
であるか、あるいは文献記載の方法に従って常法により
製造することができろ（たとえばＢが（ＣＨ２）２であ
る場合、対応する安息香酸の還元による）。

ＲおよびＲ４の一方または双方が生体内不安定エステル
形成基である式（１）の化合物は前記と同様な方法によ
り製造される。

たとえば反応系統ＩＫ概説した一変法において。

Ｒ１３が生体内不安定エステル形成基である弐佃）の化
合物を、Ｒ１４がベンジル基である弐■の適宜な化合物
と結合させ、生成物を水素添加して、Ｒが生体内不安定
エステル形成基であり　Ｒ４がＨである式（１）の化合
物を得る。

Ｒ１３が生体内不安定エステル形成基である式但）のグ
ルタル酸モノエステルは対応する式（ＩＩＩ）の化合物
（Ｒ１３は選択的に除去しうる通常のカルボン酸保護基
、たとえばｔ−ブチルである）から、まず遊離カルボキ
シル基をたとえばそのフェナシルエステルとして保護し
；用いる個々の保護基に適した常法によりＲ１３を除去
し；目的とする生体内不安定エステル形成基とのエステ
ルを、たとえば弐Ｒ１？　Ｘ／のハロゲン化物との反応
により、あるいは弐Ｒ１７０Ｈのアルコールおよびジイ
ミド系縮合剤との反応により（ここでＲ１７は生体内不
安定エステル形成基であり、Ｘ′は塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子、好ましくは塩素原子である）形成し
；最後に常法により、たとえば亜鉛および氷酢酸との反
応により、フェナシル保護基を除去する。

次いで生成物を前記の結合反応法により式（転）のアミ
ンと反応させ、最後にベンジル基Ｒ１４を通常の接触水
素化により除去して、Ｒが生体内不安定エステル形成基
であり　Ｒ４がＨである式（１）の生成物を得る。

本方法の他の変法によれば、Ｒ１４が生体内不安定エス
テル形成基である式（転）のアミンを、Ｒ１３が通常の
選択的に除去しうる保護基（たとえばベンジル基）であ
る式（２）の化合物と結合させる。次いで結合反応生成
物を脱保護処理する。たとえばＲかへ／ジルである場合
、生成物を水素添加して、ＲがＨであり　Ｈ４が生体内
不安定エステル形成基である式（１）の化合物を得る。

他の方法においては、ＲおよびＲのうち−万が生体内不
安定エステル形成基である式（１）の化合物は、弐閏の
適当な化合物（Ｒ１３およびＲ１４が双方とも選択的に
除去し５る保護基である）から、Ｒ１３またはＲ１４の
一方を脱保護処理し１次いでたとえば弐Ｒ１７Ｘ／のハ
ロゲン化物（Ｒ１７およびＸ′は先に定めたものである
）との反応によりエステル化し、最後に他方の保護基を
除去してモノエステル生成物を得ることによりＭ造され
る。

本方法の一変法においては、Ｒ１３がｔ−ブチルであり
、Ｒ１４がベンジルである式（■の化合物をトリフルオ
ル酢酸で脱保饅処理して、ＲがＨであり、Ｒ４がベンジ
ルである式（１）の化合物乞得る。エステル化は、たと
えばまずモノベンジルエステルを炭酸セシウムとの中和
によりそのセシウム塩に変え１次いで不活性有機溶剤（
たとえばジメチルホルムアミド９）中で一夜攪拌するこ
とにより弐Ｒ１７Ｘのハロゲン化物と反応させることに
よって行われる。次いで（ンジル基Ｒ４を通常の接触水
素添加法により除去して、Ｒが生体内不安定エステル形
成基であり、Ｒ１４がＨである式（１）の化合物を得る
。

この方法の他のｆ？Ｅにおいては、Ｒ１４を式（Ｖ）の
化合物から除去し、エステル化および脱株護処理−する
ことにより、ＲがＨであり　Ｈ４が生体内不安定エステ
ル形成基である式（１）の化合物が得られる。

最後に、ＲおよびＲ４が双方とも生体内不安定エステル
形成基である化合物は、ＲおよびＲ４が双方ともＨであ
る式（りの対応するジ酸から、１回のエステル化工程に
より、たとえば前記のように弐Ｒ１７Ｘのハロゲン化物
との反応により、またはカルボジイミド系カップリング
試薬の存在下でのアルコールとの反応により裏造するこ
とができる。

上記の工程ならびに変法すべてについて、適宜な結合反
応法および脱保饅処理法は標準的な参考書および後記の
具体例を参照することにより当業者に周知であろう。

前記のように１本発明の化合物は中性エンド堅ブチダー
ゼ（Ｅ、Ｃ，３，４，２４，１１）の有効な抑制剤であ
る。この酵素は多数のペプチドホルモンの分解に関与し
ており、ｔ？＃に本発明者らはこれが心房性す）　ＩＪ
ウム排泄増加因子（ＡＮＦ）の分解に関与していること
を見出した。このホルモンは一群の関連するナトリウム
排泄増加４プチドからなり。

心臓により分泌され、ヒトにおけるその主要な循環形態
はα−ｈＡＮＦと呼ばれるアミノ酸２８個のイプチドで
あることが知られている（たとえばジー・ニー・サグネ
ラおよびジー・ニー・マツクグレゴー、ネイチャー＆　
１９８４．３０９，６６６およびニス・ニー・アトラス
らのネイチヤー。

１９８４．３０９．７１７−７２５を参照されたい）。

従って本発明の化合物はエンドハプチダーゼＥ、Ｇ、　
３．４．２４．１１．によるＡＮＦの分解を防止するこ
とによりその生物学的作用を高め、従ってこれらの化合
物は前記のように多数の障害において有用な利尿薬およ
びナトリウム排泄増加薬である。

中性エンドペプチダーゼＬＣ，３，４，２４，１１に対
する活性はりエイ・ティー・ガフオート０．アール・ニ
ー・スキット９ゲル、イー−シー・エルトスおヨヒエル
・ビー・ハーシエ、バイオケミストリ＋、１９８３，３
２，３２６５−３２７１に記載のアッセイ法に基づく方
法を用いて評価される。

この方法は、ラット腎からの中性エンドはブチダーゼ調
製物によりヒプリルーＬ−フェニルアラニル−し一アル
ギニンからの放射性標識付き馬尿酸の遊離速度を５０％
低下さ゛せるのに要する化合物の濃度を測定することに
よる。

利尿薬としての化合物の活性は％意識のある食塩負荷マ
ウスにおける排尿およびナトリウムイオン排泄を高めろ
能力を測定することにより定められる。この試験におい
ては雄マウス（チャールズ・リバーＣＤＩ、２２〜２８
ｇ）を環境順化させ。

メタボール（ｍｅｔａｂｏｗｌ）において−夜絶食させ
る。

これらのマウスに１体重の２．５チに相当する容量の食
塩液に溶解した被験化合物を１尾静脈から静脈内投与す
る。尿試料を１時間毎に２時間、あらかじめ秤量した試
験管に採取し、電解質濃度につき分析する。被験動物か
らの尿の容量およびナトリウムイオン濃度を１食塩のみ
を与えた対照群と比較する。

高血圧、うっ血性心不全または腎機能不全の治療または
予防処置のためにヒトに投与するためには、これらの化
合物の経口用量は一般に平均的な成人患者（７０Ｋｇ）
につき１０〜１５００ダ７日の範囲内であろう。たとえ
ば一般的な成人患者につき個々の錠剤またはカプセル剤
は２〜３００■の有効化合物を、１個または多数個、１
日１回または数回投与するのに適した薬剤学的に受容で
きる賦形剤またはキャリヤー中に含有する。静脈内投与
の用量は必要に応じ１回投与につき５〜５００ｍ９であ
ろう。実際には１個々の患者に最適な実際の用量は医師
が決定し、これは個々の患者の年齢、体重および反応に
応じて異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の一
例であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い用量範
囲が有益な個々の例もあり、これも本発明の範囲内に含
まれる。

ヒトに用いるために式（１）の化合物を単独で投与する
こともできるが、一般には意図する投与経路および標準
的薬剤業務との関連において選ばれた薬剤学的キャリヤ
ーとの混合物として投与されるであろう。たとえばこれ
らを経口的にデンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含む
錠剤の形で、または単独の、もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤もしくは卵状削（ｏｖｕｌｅ）の形で、また
は矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤も
しくは懸濁剤の形で投与できる。これらは非経口的に。

たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。

非経口用としてはこれらを無菌水溶液の形で用いるのが
最良であり、これらは他の物質、たとえば溶液を血液と
等張にするのに十分な塩類ま九はグルコースを含有して
もよい。

これらの化合物は単独で投与することもできるが、血圧
の調整を最適なものにするために、ま九はうっ血性心不
全、腎機能障害を処置するために。

個々の患者において、確立されている医療業務に従って
医師が処方する他の薬剤と共に投与するととができる。

たとえばこれらの化合物を各種の心血管用薬剤と、たと
えばカプトプリルもしくはエナラプリルなどのＡＣＥ抑
制薬と、高血圧の処直における血圧の制御を行うために
；あるいはジギタリスもしくは他の強心薬と、またはＡ
ＧＥ抑制薬と、うっ血性心不全の処置のために、同時投
与することができる。他の可能性には個々の怠者または
それに伴う症状の処置に適当であると医師が定めるのに
従って、カルシウム拮抗薬（たとえば二フェリピンまた
はディルチアゼム）、！−ｉ１＃薬（九とえばアテノロ
ール）、またはα−遮断薬（たとえばプラゾシン）との
同時投与が含まれる。

上記のほかに、これらの化合物は外米性ＡＮＦ。

または利尿／す）　ＩＪウム排排泄増力性作用もつそれ
らの誘導体もしくは関連のはプチドもしくはペプチド断
片と、あるいはＡＮＦ遺伝子関遅はプチドと組合わせて
投与することもできる（念とえばディー・エル・バース
レイら、バイオケミ・バイオフィシ・リサ・コミｚ　・
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　ＣＯｍｍ、）、　　１９８７．　１４３．　
１８６に記載）。

従って他の観点においては本発明は１式（Ｉ）もしくは
（Ｉｔ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容できる
塩類もしくはそれらの生物学的前駆物質、ならびに薬剤
学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーからなる薬剤
組成物を提供する。

本発明は、医学の分野で、特にヒトにおける高血圧、う
っ血性心不全または腎機能不全の処置に際して用いられ
る式（１）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの
薬剤学的に受容できる塩類もしくはそれらの生物学的前
駆物質をも包含する。

最後に、中性エントイブチダーゼＥ、Ｃ，３，４゜２４
．１１．が心房性ナトリウム排泄増力ロ因子（ＡＮＦ）
の分解に関与し、中性エンドペプチダーゼＥ、０゜３．
４．２４．１１の抑制薬である化合物を用いてエンド０
−′−？ブチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４，１１による
ＡＮＦの分解を防止し、従りてその利尿およびす）　Ｉ
ＪＪウム泄増加活性を高めることができるという本発明
者らの知見に基づいて１本発明は、ＡＮＦの分解を防止
し、従って高血圧、心不全、アンギナ。

腎機能不全１月経前症候群１周期性浮腫、メニエール病
、アルドステｐン過ヤｊ症（原発性および続発性）、カ
ルシウム過剰尿または線内症の処置におけるＡＮＦの利
尿およびす）　ＩＪＪウム泄増加作用を高める薬剤を製
造するために中性エントイブチダーゼＥ、Ｃ，３，４，
２４，１１を抑制する能力をもつ化合物を使用する方法
も包含する。

本発明の化合物、およびそれらの製造に用いる中間体の
製造につき、以下の例により説明する。

これらにおいて実施例１〜１４は式（■の特定の出発物
質の製造、実施例１５〜６９は式（至）のグルタル酸誘
導体の調造、実施例７０〜８０は式（財）の特定のアミ
ン系出発物質の製造、実施例８１〜２１６は式（■のジ
エステルの製造、実施？ｌＪ２１７〜４１５および４３
９〜４４０は式（１）のモノおよびジカルボン酸（式中
、ＲおよびＲ４のうち一方または双方がＨである）の製
造、ならびに実施例４１６〜４３８は各種の薬物前駆エ
ステル（ＲおよびＲ４の一方または双方が生体内不安定
エステル形成基である）の製造につき記載する。

実施例１ エステル マロン酸ジベンジル＜２８．４３９，０．１モル）を１
時間にわたって乾燥テトラヒドロフラン（１００−）中
の水素化ナトリウム（３，１５９，油中０８０％分散液
；０．１０５モル）の懸濁液（攪拌）に窒素下に滴加し
た。温度は４０’Ｃにまで上昇した。臭化２−メトキシ
エチル（１３，９Ｌ　　Ｏ，１モル）を得られた透明な
溶液に添加し、これを室温で２時間攪拌し１次いで一夜
還流した。水を添加し、混合物を塩化メチレンと反応さ
せた。有機抽出液を水洗し、乾燥させ（Ｍ９ＳＯ４）、
真空下に蒸発させると、粗製液体（３０，９４９）が得
られた。

シリカゲル（７０１）上でエーテルおよびヘキサン（２
：８．容量比）の混合物により溶離するクロマトグラフ
ィーによって、２−メトキシエチルマロン酸ジベンジル
エステルを無色８体（１５，６ｇ）として得た。これを
ジオキサン（１５０ｄ）に溶解し、水（４０ｄ）中の水
酸化カリウム（２，５５Ｌ　　４５．４４ミリモル）の
溶液をｏ’ｃで攪拌しながら添加した。混合物を室温で
一夜攪拌し、溶剤を真空下で蒸発させた。水を添加し、
混合物をエーテルで抽出して未反応のりエステルを除去
した。次いで水相を２Ｎ塩１Ｎ（５Ｑｍ）で酸性化し、
エーテルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥させ（
Ｍ９ＳＯ４）　、真空下に蒸発させると。

モノエステルが無色の油として得られた（８．９５９．
７８チ）。

パラホルムアルデヒド（１，６Ｌ　　５３．３４ミリモ
ル）をピリジン（７０ｄ）中の粗製モノエステル（８，
９５９，３５，４８ミリモル）およびピはリジン（５０
２Ｍ１９．　５．９ミリモル）の溶液に攪拌下に添加し
た。６０℃で２．５時間攪拌したのち、混合物を冷却し
、氷上に注ぎ、ｆｌｋ塩酸で酸性化し。

エーテルで抽出した。有機抽出液を順次、水、飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液、および水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）　、真空下に蒸発させて液体（７，４
２ｇ）を得た。これをシリカゲル（３００ｇ）上でクロ
マトグラフィー処理した。エーテルおよびヘキサン（２
：８．答を比）の混合物で溶離することにより、目的と
するプロイン酸ベンジルエステルを無色液体として得た
（７．１３９゜９２％）。実測値：　Ｃ，７０，６９；
Ｈ，７，４２゜Ｇ、、Ｈ□６０３ノ理論＜ＩｆＬ：Ｇ、
　　７０．８９　；Ｈ，７，３２チ。

実施例２〜４ 下記の化合物は実施例１の一般法により、ヨウ化プロピ
ル、２−ビニルピリジンまたはアクリル酸ｔ−ブチルな
それぞれ臭化２−メトキシエチルの代わりに出発物質と
して用いて製造された。

実施例５ ルエステル 水素化ナトリウム（０，９６９，鉱油中５０チ懸濁液）
を乾燥ジメチルホルムアミド頁５０ｒｎｌ）中のマロン
酸−ｔ−ブチルミインジル（ｉ）の溶液（攪拌）に、０
℃に保持した状態で窒素雰囲気下に添加した。１５分間
攪拌したのち、ジメチルホルムアミド（ｉ　ｏｙ）中の
硫化２−クロルエチル−メチル（２，２ｉ）を滴加し、
その間反応温度を１０℃以下に維持した。反応物を室温
にまで昇温させ、１５時間攪拌し、この時点で水を慎重
に添加した。反応混合物を酢酸エチル（２Ｘ　１００ｄ
）で抽出し、酢酸エチル抽出液を水洗しく４回）。

乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）　、蒸発させて、４−メチル
チオ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルブタン酸ベンジ
ルエステルを油（６，４９）として得た。この生成物を
トリフルオロ酢酸（５ＱｒＩＬＡりに、０℃で窒素下に
激しく攪拌しながら溶解した。４５５＋間攪拌したのち
、トリフルオロ酢酸を減圧下に３５℃以下で蒸発させた
。最後の痕跡量のトリフルオロ酢酸を四塩化炭素（３ｘ
２０ｒｎりとの共沸蒸留により除去すると、油状の残渣
が残された。これをピリジン（２０１１Ｌｌ）に溶解し
た。この溶液にピにリジン（０，４１１１）およびバラ
ホルムアルデヒ）’（１，４７９）を添加し、混合物を
窒素下に２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を慎重
に氷水上に注ぎ、＃硫酸により−１を１に調整し念。混
合物をエーテル（２Ｘ１００＋ｒＬＡ’）で抽出し、エ
ーテル抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ｓＯ４）−減圧下に蒸
発させて、粗生成物（５，４９）を油として得た。これ
をシリカゲル上で、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物
を用いて溶離するクロマトグラフィー処理して１表題の
エステルを無色の油として得た（１．２２ｃｊ）、実測
値：　Ｃ，６４，６９；　Ｈ，６，５５゜Ｃ１ａＨ１６
ｏ２Ｓ　　　（０，２５Ｎ２０　　）ｆ）ＮｍイＷ　：
　Ｃ，６４，８５；Ｈ，６，９１チ。

実施例６ チル ベンジルアルコール（５０ｄ）でリンスしたチタンテト
ラエトキシド（７，７２ｇ、　　３３．８ミリモ／’　
）　全窒素下に、はンジルアルコール（４００ｒｒＬｌ
）中の２−（２−フェニルエチル）フロベン酸エチルエ
ステル（２０，２３ｆ、ｃ＋ｃ＋ミリモル）の溶液に添
加した。得られた溶液を１００℃で窒素下に１８時間攪
拌し、室温にまで冷却し、ＩＮ塩酸（１４０ｎ／）で酸
性化した。混合物をＩＮｉ酸（１４０ｄ）で酸性化した
。次いで混合物をエーテルおよびヘキサン（１：１．容
量比）の混合物で抽出した。有機抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウムで洗浄して水相中に濃厚な沈殿を生じさせ、
水相を分離し、エーテル／ヘキサンで再抽出した。

有機抽出液を合わせて抱卵塩化す）　ＩＪウム溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、溶剤を真空下で蒸発
させた。過剰のベンジルアルコールを留去しく６３℃、
２トル）、粗生成物を褐色の油として得之。

シリカゲル（６００９）上で、塩化メチレンの含有割合
を漸増させたヘキサン（２：８から４：６゜容量比）を
用いるクロマトグラフィーにより、目的とするエステル
（１９，０４９，７２チ）を得た。

これをさらに精製することなく使用した。

実施例７ ジメチルホルムアミド（２ｏｙ）中のイソインビリノン
（２，１３ｇ、１６ミリモル）の清液を乾燥ジメチルホ
ルムアミ）’（２０１４り中の８０チ水素化ナトリウム
（０，５３Ｌ　　１７．６ミリモル）懸濁液（攪拌）に
窒素下で室温において添加した。

２時間後に橙色の懸濁液ＶＯ℃に冷却し、乾燥ジメチル
ホルムアミ）”（５ｄ）中の２−ブロムメチルプロペン
酸・ｔ−ブチル（３，５２９，１６ミｌＪモル）の溶液
を徐々に添加した。０℃で０．５時間後に反応混合物を
ジエチルエーテルに注入し、溶液を水（４回）、希塩酸
（２回）および希炭酸水素ナトリウム水溶液（２（ロ）
）で洗浄し友。乾燥させ、（Ｎａ２Ｓｏ４）　、溶剤を
真空下に蒸発させて、黄色の油（３、ｌ）を得た。シリ
カ上で、ジクロルメタン／ヘキサンおよびジクロルメタ
ン／ジエチルエーテル混合物で溶離するクロマトグラフ
ィーにより、純粋な表題のプロペン酸エステルを無色の
油として得九（２，０６９，４７チ）。

実測値：Ｃ，７０，１２；Ｈ，７，１０；Ｎ、５．０３
゜Ｇ１．Ｈ□、Ｎ０３　　の理論値：　Ｇ、　　７０．
３１　；　Ｈ，７，０１；Ｎ、５．１２チ。

実施例８〜９ 下記の化合物が実施ガフの方法により、適宜なアミン系
出発物質を用い、塩基として炭酸カリウムを、溶剤とし
てアセトニトリルを、それぞれ水素化ナトリウムおよび
ジメチルホルムアミドの代わりに用いて製造された。

（ＣＨ３）３ｃｏ２Ｃ−ＣＨｍＣＨ２ 実施例１２ ジクロルメタン（２ｏｏｍｚ）中の２−（インジルオキ
シカルボニルメチル）プロペンｆｉ（２５，０９，１１
４，０ミリモル）の溶液（攪拌）に−７８℃で凝縮イソ
ブチレン（５０１ｄ）および濃硫酸（１ｄ）を添加した
。混合物を室温にまで昇温させ、７２時間保持した。こ
の期間ののち溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ２
００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発させて。

目的とするエステルを淡黄色の油として得た（２８．４
Ｌ　９０％）、実測値：Ｃ，６９，６０＊Ｈ，７，３５
゜Ｃ１６Ｈ２゜０４の理論値：Ｃ，６９，５５；Ｈ，７
，３０チ。

実施例１３ １．１′−力ルボニルリイミダゾール（８，１０９゜５
０ミリモル）を少量ずつ、乾燥テトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルセリンベンジル
エステル（１４，７５Ｌ　　５０ミリモル）およびトリ
エチルアミン（５，０５ｇ、５０ミリモル）の溶液（攪
拌）に室温で添加した。室温で１６時間攪拌したのち１
反応混合物をジエチルエーテルに注入し、有機相を順次
、希塩酸、水および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて油（１４
９）を得た。シリカ上でヘキサンおよびジクロルメタン
の混合物を用いて溶離するクロマトグラフィーにより、
懺題の化合物を黄色の油として得た（（１０，９８Ｃｊ
、７９％）。Ｒｆｏ、５（シリカ；ジクロルメタン：ヘ
キサン１：１）。

実権例１４ 表題の化合物は１文献〔レクラ・ドラバ・ヒミ・ｋイバ
（Ｒｅａｌ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｎ、Ｐａｙｓ−Ｂａｇ）
。

１９６４．８３．９９））に記載されたものと異なる経
路により製造されたＮ−ベンジルオキシカルボニル−〇
−はンジルーＬ−セリン＠ｔ　−−ブチルエステルから
得られた。水（２００−）およびジオキサン（ＩＯＭり
中のＯ−ｅンリルーＬ−セリン（２５，０９，１２８ミ
リモル）の溶液（攪拌）に、炭酸ナトリウム（７，４６
ｇ、７０ミリモル）を室温で添加した。ジオキサン（１
００ｄ）中のジインジルジカーボネー）（３６，１ｇ、
１２６ミリモル）の溶液を消却し、混合物を１８時間攪
拌した。ジオキサンを真空下に蒸発させ、水性残渣をジ
エチルエーテルで抽出し念。乾燥しｆｉ　（Ｎａ　２Ｓ
ｏ４　）抽出液を真空下に蒸発させて、白色固体を得た
。

これをヘキサンで洗浄して粗ｇＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｑ　−／＜ンジルーＬ−セリン（３９，５７Ｌ
９５１を得た。この物質をジクロルメタン中のイソブチ
レン（ａｓｏｄ）および濃硫酸（２ｍｇ）で処理した。

反応混合物を室温で耐圧容器内において３日間振とうし
た。混合物を希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ジクロル
メタンを蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し
、希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
ｏ４）　、真空下で蒸発させた。シリカ上でジエチルエ
ーテル−ジクロルメタン混合物を用いて溶離するカラム
クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−〇−ベンジルーＬ−セリン・ｔ−ブチル
エステル（３６，６６Ｌ７９チ）を油として得た。実測
値：Ｃ，６８，９０；Ｈ。

７．０６　；　Ｎ、　　３．４６゜Ｃ２□Ｈ２７ＮＯ５
の理論値：Ｃ２６８，５５；Ｈ，７，０６：Ｎｔ　　３
．６３チ。

上記の化合物Ｃ３６，０６９，９４ミリモル）を乾燥ｔ
−ブタノール（５００ｄ）に溶解し、室温で窒素下にカ
リウムｔ−ブトキシ）’（１２，５９Ｌ１１２ミリモル
）で処理した。２時間後に反応混合物を２Ｎ塩酸（５０
ｄ）および水（３５０ｒｎｌ）に注入し、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２Ｓｏ４）　、溶剤を真空下に蒸発させた。残渣
をシリカ上で、ジクロルメタン−ヘキサン混合物を用い
て溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、
表題の化合物を油として得た（２２．５０ｇ、８０％）
。

Ｒｆｏ、６５（シリカ；５０％ジエチルエーテル−ヘキ
サン）。室温で重合するため、元素分析は行われなかっ
た。生５成物は０℃以下に保存された。

実施例１５ チル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ。

１８．１５ｄ、４５．４ミリモル）を窒素下に、乾燥テ
トラヒドロフラン（２０ＷＬＩり中のジイソプロピルア
ミン（４，５’ｌ、４５．４ミリモル）の溶液（攪拌）
に、温度を一４０°〜−２０℃に維持しながら滴加した
。−２０℃で半時間攪拌を続け、乾燥テトラヒト０ロフ
ラン（１０ｒｎｌ）中のシクロペンタンカルボン酸（２
，５９Ｌ　　２２．７ミリモル）を５分間にわたって、
温度を一２０℃に維持しながら添加した。混合物を１．
５時間かけて室温にまで到達させ、さらに半時間攪拌し
１次いで一７３℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン
（Ｉ　Ｑａ／）中の２−（２−メトキシエチル）プロシ
ン酸ベンジルエステル（５，ＯＬ　　２２．７ミリモル
）を、温度を一７０℃に維持しながら滴加した。−７７
℃で２時間後に、混合物を速やかに０℃にまで加温し、
５Ｎ塩酸で酸性化し、ヘキサンで抽出した。

ヘキサン抽出液を水および飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液（１：１．容量比）の混合物で洗浄しく７回）、
未反応のシクロペンタンカルボン酸を除去した。抽出液
を水洗し、乾燥させ（Ｍ９ＳＯ４）。

真空下で蒸発させて、淡黄色の油（６，３ｇ）を得た。

これをシリカゲル（６００９）上でクロマトグラフィー
処理した。酢酸エチルおよびヘキサン（３：　７．容量
比）の混合物から出発し、純酢酸エチルにまで変化させ
る濃度勾配溶離により、目的生成物を無色の油として得
た（４．０ｇ、５３％）。

実測値：Ｃ，６８，３９；Ｈ，７，９９゜Ｃ工９Ｈ２６
０５の理論値：Ｃ，６８，２４：Ｈｔ　　７．８４チ。

長期間放置するとこの物質は固化し、ヘキサンから再結
晶すると白色固体が得られた。融点４１〜２℃。

実施例１６〜２８ 下記の化合物が実施例１５の方法により、出発物質とし
て実施例２〜１４の適宜なプロはン酸エステルを用いて
製造された。実施例１６および１７は別として、生成物
は油として得られた。実施例２４および２５は塩酸塩と
して単離された。

実施例２０および２８の製造には２モル当量のジリチオ
シクロペンタンカルボン酸ジアニオンを用いた。

実施例２９〜３４ 下記の化合物が実施例１５の方法により、ただし出発物
質として適宜なシクロアルカンまたはシクロアルケンカ
ルボン酸をシクロはンタンカルボン酸の代わりに用い、
そのアニオンを２−プロピルプロイン酸ベンジルエステ
ルまた（ｄ２−（２−メトキシエチル）フロにン酸ベン
ジルエステルと適宜反応させることにより製造された。

実施例３５ 乾燥テトラヒドロフラン（３０Ｑｍｌ）中のリチウムジ
イソプロピルアミド（０，４３モル）の溶液に攪拌下に
一２０℃で窒素雰囲気下にシクロにンタンカルボン酸（
２２，７９，０，２０モル）を添刀口した。溶液を室温
にまで昇温させ、２時間後に一１０℃に冷却し、カニユ
ーレによりテトラヒドロフラン（１００ｄ）中の３−ブ
ロムプロピオン酸φｔ−ブチル（４４，４Ｌ　　Ｏ，２
１モル）の溶液（１袢）に添刀口した。得られた溶液を
室温にまで昇温させ、−夜保持した。塩酸（３Ｎ、２５
０ｄ）を慎重に添加したのちジエチルエーテル（５００
ｄ）を添加し１層分離させた。水層をジエチルエーテル
（３０Ｑｒｎｌ）で洗沖し、エーテルノーを合わせて水
（３００ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させて油を得た。この油をジエチルエーテル（３０
０ｍＪ）中に入れ、シクロにンタンカルボン酸が残存し
なくなるまでや和炭酸水素ナトリウム溶液（３Ｘ１００
ｕＩｌ）で洗浄した。

次いでジエチルエーテル溶液を１０％炭酸ナトリウム溶
液（４Ｘ１５０１１１Ｊ）で抽出し、水層を分離し、２
Ｎ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル（３ｘ２ｏｏｄ）
で抽出した。ジエチルエーテルｔ＝を分離し、水（３０
Ｑｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せて油を得た。これは直ちに結晶化した。はンタンから
再結晶して無色固体（１０，４ｇ、２１チ）を得た。融
点７８〜８１’Ｃ（ｙタフカラ＞ＯＮｍ１（ｔ［：　ｃ
、　　６４．７０　；　Ｈ２Ｏ，１８゜Ｃ工３Ｈ２□０
４の理論値：Ｃ，６４，４４；Ｈ。

９．１５％。

実施例３６ ３−（１−カルボキシシクロにンチル）フロピオン酸エ
チルエステルが実施例３５の方法により。

３−ブロムプロピオン酸エチルから出発して製造された
。実測値：　Ｃ，９１，９１；Ｈ，８，５３゜Ｃ１□Ｈ
１８０４の理論値：０，６１．６６　；Ｈ，８，４７チ
Ｏ 実楕例３７ ３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロピオン酸ヘ
ンシルエステルが３−ブロムプロピオン酸ベンジルから
、実施例３５の方法に従って製造され、このベンジルエ
ステルが油として得られた。

実測値：Ｃ，６９，７６；Ｈ，７，１８゜Ｃ１６Ｈ２０
０４の理論値：　Ｃ，６９，５５；Ｈ，７，２９チ。

実症例３８ チル 乾燥テトラヒドロフラン中の３−（１−カルボキシシク
ロペンチル）フロピオン酸・ｔ−ブチル（１，０ｇ、４
．１３ミリモル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（
５０ｄ）中のリチウムジイソプロピルアミド”（９，２
９ミＩＪモル）の溶液に攪拌下に一７８℃において窒素
下で添加した。０．５時間後にクロルメチルメチルエー
テル（０，５３Ｌ６、ｓｓミリモル）を添加し、混合物
を１６時間にわたって室温にまで昇温させた。この溶液
を水に注入し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチ
ル（ａｘｓｏｄ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させて、無色の油を得た。

これをシリカゲル上でジエチルエーテルおよびジクロル
メタン（１：９−１：４、答童比）の混合物を用いて俗
離するクロマトグラフィー処理した。適宜な画分を蒸発
させて表題の化合物を無色の油として得た（０．７８９
．６６％）。

実測値：Ｃ，６２，７５；Ｈ，８，９４゜Ｃ□５Ｈ２６
０５の理論値：　Ｃ，６２，９１；Ｈ，９，１５％。

実施例３９−６９ 下記の化合物が実施例３８の方法により、出発物質とし
て実施例３５．３６もしくは３７の適宜なプロピオン酸
エステル、および弐Ｒ”Ｘ　の適宜なりコル。ブロム、
ヨードもしくはトリフルオルメタンスルホニルオキシ誘
導体を用いて製造された。実施例５０は固体として得ら
れ（融点９４〜６℃）、他の生成物は油であった。

実施例７０ ５−アミノ−２−エチル安息香酸（７，ｏｙ。

４２．３７ミリモル）を熱エタノール（１２０ｍｌ）お
よび水（２００ｄ）に溶解し、４５℃および５０ｐｓｉ
（３，４５バール）の圧力で白金（ＰｔＯ２より、１．
０９）上において２日間水素添加した。

追加量の触媒（１，０９）を７日２０時間後に添加した
。アビセルにより濾過し、真空下で蒸発させて白色固体
を得た。これを水に溶解し、陽イオン交換樹脂（ダウＡ
Ｇ５０Ｗ−Ｘ８）に施した。

０．５多水性ピリジンで溶離し、真空下で蒸発させて粗
製アミノ酸を白色固体（５，８１ｇ）として得た。熱ア
セトンと共に摩砕して少量の出発物質を除去したのち、
アセトンおよび水の混合物から。

次いでアセトニトリルおよび水から再結晶することによ
り、シス−５−アミノ−シス−２−エチル−ｒ−１−シ
クロヘキサンカルボン酸（３，４９）を高融点の白色固
体として得た。実測値：Ｃ９６３，０２；Ｈ，１０，２
８，Ｎ、８．１３゜Ｃ０Ｈ□７Ｎｏ。

の理論１［：ｃ、６３．１３；Ｈ，１０，００；Ｎ。

８．１８チ。

メタノール（１０（１４り中の上記酸（３，３５９゜１
９．５６ミリモル）の＠濁液（水冷）を攪拌し、塩化水
素を飽和させ、得られた溶液を室温に一夜放置した。溶
剤を真空下で蒸発させたのち、残渣をジエチルエーテル
と共に摩砕し、ジエチルエーテルおよびメタノールの混
合物から再結晶して。

目的とするメチルエステル塩酸塩を微細な白色結晶とし
て得た（３．５７１１）、８２チ）。融点２０〇−２０
１℃。実測値：ｃ、５３．８６；Ｈ，９，０５；Ｎ、６
．１４゜０１ｏＨ□９Ｎｏ。−ＨＣｌの理ｍＩＵｉ：Ｇ
＊５４．１７　；Ｈ，９，０９；Ｎ、　　６．３２チ。

実施例７１ ３−アミノ−５−メチル安息香酸（７，２Ｌ４７．６ミ
リモル）を実施例７０に記載したと同様に水素添加およ
び仕上げ処理して上記シクロヘキサンカルボン酸（３，
３（１，４４％）を高融点の白色固体として得た。実測
値：　Ｃ＋　　６０．８１；Ｈ。

９．６７　；　Ｎ、　　８．８０チ。Ｃ３Ｈ１５ＮＯ□
の理論値：Ｃ２６１，１２；Ｈ，９，６２；　Ｎ、　　
６．９１％。この酸（３，１７Ｌ　　２０．１６ミリモ
ル）を前記と同様にメタノール中の塩化水素でエステル
化して、上記メチルエステル塩酸塩を白色固体として得
た（３．３！１，８０、チ）。融点１７２．５−１７３
．５℃。実測値：Ｃ，５２，３６；Ｈ，８，６３；Ｎ。

６．６２゜Ｃ８Ｈ□７ＮＯ□・Ｈ（Ｊの理論値：Ｃ，５
２，０４；Ｈ，８，７３；　Ｎ、　　６．７４チ。

実施例７２ シス−３−アミノ−シス−５−メチル−ｒ−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸（２，（１）をエタノールおよび塩
化水素でエステル化して、上記エチルエステル塩酸塩を
得た（１．４９．７５％）。実測値：Ｃ，Ｓｌ。２３　
：Ｈｔ　　８．５２　；Ｎ、　　？、１３゜Ｃ１ｏＨ２
ｏＮＯ２ＣＱ　の理論値：Ｇ、　　５４．１７；Ｈ。

９．０９　；　Ｎ、　　６．３２チ。

実施例７３ シス−３−アミノ−シス−４−エチル−ｒ−１−３−ア
ミノ−４−エチル安息香酸（１４，０Ｌ８４．７ミリモ
ル）を実施例７０に記載したと同様に水素添加および仕
上げ処理して、上記シクロヘキサンカルボン酸（６，３
６９，４３％）を軽量の繊維状白色固体として得た。融
点〉２５０℃。実測値：Ｇ、６１．８３；Ｈ，９，８０
；Ｎ、８．１３゜Ｃ８Ｈ，Ｎｏ□・Ｑ、　２　Ｈ２Ｏの
理論値：Ｃ，６１，８２；Ｈ，１０，０３；Ｎ、８．０
１％、上記酸（６，０ｇ。

３５．０４ミリモル）を実施例７０に記載したと同様に
エステル化して、上記メチルエステル塩酸塩を白色固体
として得た（７．０２Ｌ　　９（１）。融点１６１．５
−１６２℃。実測値：Ｃ，５３，７９；Ｈ，９，１３；
　Ｎ、　　６．３３゜Ｃ１ｏＨ，、Ｎｏ□−ＨＣＪの理
論堰：Ｇ、５４．１７　；Ｈｓ　　９．０９　；Ｎ、６
．３２チ。

！！施例７４ シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩シス−
３−アぐノーシス−４−エチル−ｒ−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸（２，５９）をエタノールおよび塩化水素
でエステル化して、上記エチルエステル塩酸塩を得た＜
２．０９，７５％）。実測値：　Ｃ，５４，３１；Ｈ，
９，５３；Ｈ，５，９２゜Ｇ１□Ｈ，、□Ｎｏ□Ｏｆｔ
　Ｏ’Ｅｊｉｔｅ値：　Ｃ，５６，０４：　Ｈｔ９．４
１　；　Ｎ、　　５．９４チ。

実施例７５ ３−アミノ−４−メチル安息香酸（３，ｚｙ。

２１．２ミリモル）を実権例４２に記載したと同様に水
素添加および仕上げ処理し、ただし陽イオン交換クロマ
トグラフィーを行わずに、上記シクロヘキサンカルボン
酸（１，３１９，３９％）を白色固体として得た。融点
２５８〜２６１℃（分解）。

実測値：Ｃ，６１，０３；Ｈ，９，８９；Ｎ、８．９０
゜Ｃ３Ｈ１５ＮＯ□の理論値二Ｇ、　　６１．１１　；
Ｈ，９，６２；Ｎ、８．９１チ。実権例４２に記載した
と同様にエステル化して、上記メチルエステル塩酸塩を
吸湿性泡状物として得た（１．３１ｊｉ）、８７％）。

実測値：Ｃ，５１，８４；Ｈ，８，９９；Ｎ、　６．７
３゜Ｃ９Ｈ，Ｎｏ□・Ｈ（Ｊの理論値：　０．　５２．
０３　；Ｈ。

８．７３　；　Ｎ、　　６．７４チ。

実施例７６ シスー３−アミノシクロへキサンカルボン酸塩酸塩（５
，２５Ｌ　　３６．７ミリモル）を前記と同様にエタノ
ールおよび塩化水素でエステル化して。

上記エチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（６．
６２ｇ、８７チ）。融点１６３−４℃。実測値：Ｃ，５
１，９４；Ｈ，８，７３；Ｎ、　６．４７゜Ｃ０Ｈ□７
ＮＯ２ＨＣｆｌ　の理論値：Ｃ，５２，０３；Ｈ。

８．７３　；　Ｎ、　　６．７４チ。

実施例７７ シスー３−アミノシクロへキサンカルボン酸塩酸塩（８
，７８９，４９ミリモル）をインジルアルコール（２６
，４ｆ、　　０．２４モル）およびパラトルエンスルホ
ン酸−１水化物（１１，１７９，０，５９モル）ト共ニ
トルエン（１５０Ｍ）中でディーノースタークトラップ
を用いて２４時間還流した。

冷却し、ジエチルエーテルを添加すると、目的とするば
ンジルエステルが白色固体として晶出した（１８．６８
９，９４％）を融点１４８−１５０’Ｃ０実測値：Ｃ，
６２，２１；Ｈ，６，７５；Ｎ、　　３．３４゜Ｃ□１
Ｈ２，Ｎｏ５Ｓ　Ｃ７［ｍ１ｆｉ、　：　Ｏｒ　　６２
．２０　；　Ｈｔ　　６．７１；Ｎ、３．４５チ。

実権例７８ このエステルはシス−４−アミノシクロへキサンカルボ
ン酸塩酸塩から実施例７７に記載した方法に従って製造
され、９７％の収率で白色固体として得られた。＠点１
７２−４℃。実測値：Ｃ２６２，２１；Ｈ，６，６１；
　Ｎ、　　３．３３゜Ｃ２□）ｉ２．Ｎｏ５Ｓの理論値
：　Ｃ，６２，２０；Ｈ，６，７１；　Ｎ、　　３．４
５チＯ 実施例７９ （ａ）　　乾燥テトラヒドロフラン（１５ｄ）中の３−
シクロペンタンカルボン酸（７，５９，６６，９ミリモ
ル）を、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ＷＬＡ’）中
のリチウムジインプロピルアミド〔ジインプロピルアミ
ｙ（１９，７１ｎｌ、　　０．１４モル）およびヘキサ
ン中の２．５Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（５６，２ｄ。

０．１４モル）から製造〕の溶液（攪拌）に−６０℃で
窒素下に滴加した。得られた懸濁液を室温にまで昇温さ
せ１次いでさらに１時間攪拌した。この時点までに透明
な溶液が得られた。ヨードプロパン（７，１８ば、７３
．６ミリモル）を−６０℃で滴加し、混合物を再び室温
にまで昇温させ１次いで一夜攪拌した。この溶液を１５
℃に冷却し、水（ｌＱｍＪ）を添加したのち２Ｎ塩酸を
添カロして…３にした。有機層を分離し、水相を塩化メ
チレンで２回抽出した。有機抽出液を合わせて飽和塩溶
液で洗浄し、乾燥さ一＃　（ＭｇＳＯ４）　、真空下で
蒸発させて徂生成物を得た。これをシリカゲル（２００
ｇ）上で、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いて
溶離するクロマトグラフィー処理して、１−フロビル−
３−シクロペンタンカルボン酸（７，９６９，７７％）
を吸湿性固体として得た。

（’ｂ）　　四塩化炭素（２０ｍｌ）中の臭素（７，２
１゜４５ミリモル）を６〜１０℃で四塩化炭素（３０ｍ
ｌ　）中の上記生成物（６，３９Ｌ　　４１　ミＩＪモ
＃）の溶液（攪拌）に摘部した。半時間後に溶剤を真空
下に蒸発させ、残留するジブロム誘導体をメチルエチル
ケトン（５００ｄ）中の炭酸カリウム（６，８Ｌ４９ミ
リモル）と共に１７４時間還流した。混合物をＰＡＬ、
蒸発させて小容量となし。

残渣をエーテルに入れた。水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、蒸発させて、油を得た。これをシリカゲル（１２
０９）上でクロマトグラフィー処理した。酢酸エチルの
割合（ヘキサン中）を漸増させながら（３５ニア５から
６０：４０．容量比）濃度勾配溶離して、５−−ｉ−ン
ド−プロムー４−プロピル−２−オキサビシクロ（２，
２，１）へブタン−３−オンを淡橙色の油として得た（
８．７９９゜９１％）。

（Ｃ）　　無水エタノール（３５ｄ）中の工程［１））
からのブロムラクトン（４，ＯＬ　　１７．２ミリモル
）を５０ｐｓｉ（３，４５バール）で酸化マグネシウム
Ｃ６，９２ｇ、０．１７２モル）および炭素上１０％パ
ラジウム（８００ｍ９）により水素派別した。還元は４
０時間続けられ；７時間後および２４時間後にそれぞれ
触媒（１，（１）を追加した。混合物をアビセルにより
濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（
１５０ｇ）上でヘキサン中のエーテルの割合を漸増させ
ながら溶離して。

４−プロピル−２−オキサビシクロ〔２，２，１）へブ
タン−３−オンを無色の油として得た（１．１３分、４
２チ）。

（ａ）　　工程ＦＣ）からのラクトン（１，１３９，７
，２８ミリモル）を、濃硫酸（０，１５＋ｎＡ）が含有
されるメタノール（３０１ｄ）中で１１／４時間還流し
た。

混合物を蒸発させて小容量となし、残渣をニーチルと水
の間で分配した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させて、シス−３−ヒドロキシ
−１−プロピル−ｒ−１−シクロ梗ンタンカルボン酸メ
チルエステルを無色の油として得た（０．９４９．７０
％）。

（ｅ）　　［化ハラ）ルエンスルホニル（１，４３Ｌ７
．５ミリモル）を少量ずつ、ピリジン（１０ｄ）中の工
程（ｄ）からのヒドロキシエステル（９３０ｒｎ９゜５
ミリモル）の溶液（水冷）に添加した。混合物を一夜か
けて徐々に室温にまで昇温させ、１８時間後に氷水に注
いだ。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出液を順次、
ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄
した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および真空下での蒸発により
油を得た。これをシリカゲル（８０９）上で酢酸エチル
およびヘキサンの混合物により溶離するクロマトグラフ
ィー処理して、目的とする３−パラトルエンスルホニル
誘導体（１，５ｇ、８９％）を得た。この化合物（１，
４５！ｉ）、　　４．３ミリモル）をメタノール（２０
プ）および水（１０ｒｎｌ）中でナトリウムアジド（Ｌ
ｔ１９．ｘ７７ミリル）と共に１８時間還流した。大部
分のメタノールを真空下で蒸発させ。

残渣を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水洗し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、真空下で蒸発させて。

油を得た。これをシリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグ
ラフィー処理した。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物
を用いる濃度勾配溶離により、トランス−３−アジ）＊
−１−プロピル−１”−１−シクロペンタンカルボン酸
メチルエステルを無色の油として得た（０．７９Ｌ８９
チ）。

（ｆ）＃’メール（２５ｒｎｌ）中の工ｍｆｅ）からの
アジド（７３０ｍ９．　３．４ミリモル）を５０　ｐｓ
ｉ（３，４５）ζ−ル）の圧力で炭素上１０チノぞラジ
ウム（８０ｍ９）により４時間水素添加した。混合物を
短いアビセルのカラムにより濾過し、真空下で蒸発させ
て、表題の目的アミン（６１９１ｎ９．９７チ）を淡黄
色、吸湿性の油として得た。実測１［：Ｇ、５４．９３
　；Ｈ，９，５９；Ｎ、５．７９チ。

Ｃ１ｏＨ１９ＮＯ□・２Ｈ２０の理論値：Ｃ，５４，２
７；Ｈ，１０，４７；Ｎ、６．３３％。

実施例８０ トランス−３−アミノ−シス−４−ヒト９０キシ−（ａ
Ｊ　　実施例７９（１）Ｊからの６−エンド−ブロム−
４−プロピル−２−オキサビシクロ（２，２，１）へブ
タン−３−オン（２，ＱＬ８．６ミリモル）を。

濃硫酸（Ｏ，ｘｓｍｌ）が含有されるメタノール（３０
ｄ）中で１１／４時間還流した。混合物を蒸発させて小
容量となし、残渣をエーテルと水の間で分配した。有機
抽出液を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　。

減圧下で蒸発させて、シス−３−ブロム−シス−４−ヒ
ト９０キシ−１−プロピル−γ−１−シクロペンタンカ
ルボン酸メチルエステルを油として得た（２．１８５）
、９８チ）。

（１））　　工程（ａ）からの生成物（２，１４Ｌ　　
８．１ミリモル）をメタノール（２５ｄ）および水（１
５ｍ）中でナトリウムアジ）’（２，１０ｇ、　　３２
．３ミリモル）と共に還流した。４８時間後にナトリウ
ムアジ）”（１，０ｇ）を追加し、４日間反応をαけた
。

大部分のメタノールを真空下での蒸発により除去し、残
渣を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥さ
せ（ＭＳ）ＳＯ４）　、真空下で蒸発させて油を得た。

これをシリカゲル（１００９）上でクロマトグラフィー
処理した。ヘキサン中の６２エチルの割合を１＃増させ
ながら濃度勾配溶離することにより、トランス−３−ア
ジド−シス−４−ヒドロキシ−１−プロピル−）−−１
−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを無色の油
として得た（１．２４Ｌ６８チ）。

（ｅ）　　工程（１））からのアジド９を実施例７９（
ｆ）に記載したと同様に還元して、目的とするアミノエ
ステルを油として得た（ｔ、ｏ６Ｌ　　９８％）。実測
値：Ｃ，５８，１４；Ｈ，９，３２；Ｎ、６．３１゜Ｇ
□。Ｈ□９Ｎｏ３．０．２５Ｈ２０Ｏ理ｍ［：　Ｃ，５
８，３７；Ｈ，９，５５；　Ｎ、　　６．８１％。

実施例８１ ン酸ベンジルエステル １−エチル−５−（３−ｕメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１，１５９，６ミリモル）を、乾燥
塩化メチレン（３Ｑ＋ａｊ）中の３−（１−カルボキシ
シクロ４ンチル）−２−（２−メトキシエチル）フロピ
オンｌ１２．、；ンジルエステル（１，０ｇ、３ミリモ
ル）、シスー′４−アミノーシクロへキサンカルボン酸
ベンジルエステルパラトルエンスルホネート（１，２１
５）１３ミリモル）。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０５■。

３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（９１０１ｎ
９，９ミリモル）の溶液（水冷、攪拌）に添加した。半
時間後に混合物を室温にまで到達させ。

１８時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をエ
ーテルと水の間で分配した。有機抽出液を順次、水、２
Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液および
水で洗浄した。乾燥（Ｍ９ＳＯ４）　　および真空下で
の蒸発により油（１，６ｇ）を得た。

これをシリカゲル（１ｔ０９）上で、エーテルおよびヘ
キサン（１：１．容量比）の混合物により溶離するクロ
マトグラフィー処理して、目的とするジエステルを無色
の油として得た（１．１２Ｌ６７チ）。実測値：ｃ、　
　７２．０７　；Ｈ，８，００；Ｎ、２．５２゜Ｃ３３
Ｈ４３Ｎ０６　　の理論値：　Ｃ，７２，１０；Ｈ，？
、８９　；　Ｎ、　　２．５５チ。

実施例８２〜１６１ 下記式（ト）の化合物（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそ
れぞれＣニー０６アルキルまたはベンジルである）が実
施例８１の一般法により１式（２）の適宜なグルタル醗
酵導体（実施例１５〜６９より）から出発して１式（財
）の適宜なアミンと結合させることによって製造された
。生成物はゴム状物および油として得られた。シクロア
ルカン系置換基ＲおよびＣＯ２Ｈの立体構造は１−カル
バモイル置換基に関して示されている。

実施例１６０ ルエステル （ａ）　　テトラヒドロフラン（１００１ｄ）中のシク
ロペンタンカルボン酸ジリチオジアニオン（シクロにメ
タンカルボン酸２．５８９からｗｍ例１５に記載したと
同様にして製造）を塩化亜鉛（１，８５ｇ）により室温
で３０分間処理したのち２−ブロムメチルプローオン酸
・ｔ−メチル（５，Ｏｆ）により−７８℃で処理した。

反応混合物を前記と同様に仕上げ処理し、生成物を精屡
して、　　３−（１−カルボキシシクロはメチル）−２
−メチレンプロピオン酸・ｔ−ブチルエステルを油とし
て得た（５．１９，８９チ）。実測値：　０．　６６．
１６　；Ｈｔ８．８９゜Ｃ１４Ｈ２□０４の理論値：　
Ｃ，６６，１１；Ｈ。

８．７２％。

−（ｂ）上記の酸（４，９６９）を実施例８１の方法に
従ってシス−４−アミノシクロへキサンカルボン酸エチ
ルエステル（４，０６ｇ）と結合させて。

３−（１−（（シス−４−エトキシカルボニールシクロ
ヘキシル）カルバモイルコシクロペンチル）−２−メチ
レンプロピオン酸・ｔ−ブチルエステルを油として得た
（６．２ｇ、７８％）。冥測値二〇、　　６７．９４　
：Ｈｔ　　９．３５　；Ｎ、　　３．５４゜Ｃ２３Ｈ３
□Ｎｏ５　　の理論値：　Ｃ，６７，７８；　Ｈ，９，
１５；Ｎ、３．４４チ。

（Ｑ）　　上記ジエステル（１，３８Ｌ　　３．４ミリ
モル）脣屯 を絶エタンチオール（０，３７５１ｎｌ、　　５．１ミ
リモル）および水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニ
ウム（７滴）で処理した。窒素下で５日後に混合物をジ
エチルエーテルに溶解し、希塩酸、希炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウムおよび水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）。

溶剤を蒸発させて黄色の油（１，０９ｇ）を得た。

シリカ上で、ジエチルエーテルおよびジクロルメタンの
混合物で溶離するクロマトグラフィーにより１表題の生
成物を油として得た（０．５１Ｌ３２チ）。実測値：Ｃ
，６４，２３；Ｈ，９，１４；Ｎ、２．９８゜Ｃ２５Ｈ
４３ＮＯ５Ｓの理論値：　Ｇ、６３．９３；Ｈ，９，２
３；　Ｎ、　　２．９８チ。

実施例１６１ クロヘキシル）カルバモイルクシクロペンチル）メタク
ロル過安息香酸（０，３６９，２，０９ミリモル）をジ
クロルメタン（２５ｄ）中の３−（１−（、（シス−４
−エトキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモイルク
シクロペンチル）−２−エチルチオメチルプロパン酸・
ｔ−ブチルエステル（０，４９Ｌ　　１．０４ミリモル
）の溶液（攪拌）に０℃で添加した。この溶液を室温で
１６時間攪拌。

し、さらにメタクロル過安息香酸（０，３６９）を添加
し、溶液をさらに２４％間攪拌した。反応混合物をジク
ロルメタン（２ＦＩＬＡりで希釈し、希炭酸水素ナトリ
ウム、水およびプラインで洗浄し。

乾燥させ（Ｎａ　２　ＳＯ２）、溶剤を蒸発させた。残
渣なシリカ上で、ジエチルエーテルおよびジクロルメタ
ンの混合物により溶離するクロマトグラフィー処理して
１表題のスルホンを白色結晶質固体として得た（０．３
８９．７３チ）。実測値：Ｃ２５９，４９；Ｈ，８，７
３；Ｎ、　　２．６４゜Ｃ２５Ｈ４３Ｎ０７Ｓの理論値
：Ｃ，５９，８５；Ｈ，８，６４；Ｎ、２．７９チＯ 実施例１６２ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニルシ
クロヘキシル）カルバモイルコシクロ堅ンチル）−２−
（２−（ｔ−）’トキシカルボニル）エチル〕フロピオ
ン酸ベンジルエステル（３，７２９，６ミリモル）をト
リフルオル酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、０℃に２４時間
保存した。反応混合物を氷水に注入し、ジクロルメタン
で抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）　、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルお
よびヘキサンの混合物から結晶化して白色固体（１，９
３ｇ）を得た。これをジエチルエーテルから再結晶して
。

表題の酸を白色固体として得た。（１，４３９゜４２％
）、、、ｍ、ｐａ　　１０３−１０４℃。実測値：Ｃ９
７０，１６；Ｈ，７，４７；Ｎ、２．４５゜Ｃ３３Ｈ４
□ＮＯ７の理論値：Ｃ，７０，３１；Ｈ，７，３３；Ｎ
、２．４９チＯ 実施例１６３ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニルシ
クロヘキシル）カルバモイルコシクロはメチル）−２−
（２−カルボキシエチル）フロピオン酸はンジルエステ
ル（０，４１９，０，７３ミリモル）を乾燥ジクロルメ
タン（２０ｄ）に溶解し。

順次室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（０，２８９゜１．４６ミ
リモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０，２２９，２，１
８ミリセル）オよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０，１０９，０，７４ミリモル）で処理した。１０分
間攪拌したのちイソプロピルアミン（０，０６５９，９
４ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間望素下
に攪拌した。反応混合物をジクロルメタンで希釈し、有
機相を順次。

水、希塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）　、真空下で蒸発させて。

油（Ｏ８４６ｇ）を得次。シリカゲル上で、ジクロルメ
タンおよびジエチルエーテル−ジクロルメタン混合物を
用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより１表題
のプロパン酸誘導体を油として得た（０．０’ｌ、２０
％Ｌ　Ｒｆ　Ｏ，６５（シリカ；メタノール、ジクロル
メタン１：９）。

実施例１６４−１６９ 下記の化合物が実権例１６３の方法に従って。

適宜なアミンを用いて製造された。生成物はゴム状物と
して単離された。

Ｒ１６ｆ”！／、Ｃｌ 実施例１７０ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
シクロヘキシル）カルバモイルクシクロペンチル）−２
−（２−（（２，４−ジメトキシジフェニル）メチルカ
ルバモイル〕エチル）フロピオン酸ベンジルエステル（
４ｍ例１６４）（０，３７ｇ、　　０．５２ミリモル）
をトリフルオロ昨酸（１０１ｉＪ）に溶解した。室温で
１８時間攪拌した後、深紅色の反応混合物を氷水中に注
ぎ込み。

炭酸水素ナトリウムで塩基性にしてから、ジクロルメタ
ンで抽出した。抽出溶液を合わせてこれをＮａ２ＳＯ４
で乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。こうして得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（吸着剤とし
てシリカゲルを、また溶離液としてジクロルメタン−ジ
エチルエーテル混合物およびメタノール−ジクロルメタ
ン混合物を使用）により精製して１表題のエステルを得
た（１１０ｍ９．３８％）。Ｒｆ　　値は０．２５（シ
リカ；酢酸エチル）であった。

実施例１７１ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
シクロヘキシル）カルバモイルフシクロにメチル）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベン
ジルエステル（０，７１９＄１．２ミリモル）を０℃で
ジエチルエーテル（５０ｒｎｌ）に溶解し、ガス状塩化
水素で飽和させた。室温で２時間経過後、減圧下で溶媒
を蒸発させ、得られた残留物を乾燥ジクロルメタン（３
０ｄ）に溶解した。この溶液に０℃でトリエチルアミン
（０，１６１ｄ、　　５．９ミリモル）を１次いでブタ
ノイルクロライド（０，１８ｄ、　　１．８ミリモル）
を添加した。室温で１６時間攪拌した後、追加のブタン
イルクロライド（０，１８ｄ、　　１．８ミリモル）を
加えて０．７５時間攪拌を続けた。反応混合物を、炭酸
水素ナトリウムの希薄溶液、ＩＮの水酸化ナトリウム溶
液、および水で順に洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し念
後、減圧下で溶媒を蒸発させた。こうした得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（吸着剤としてシリカ
ゲルを、また溶離液としてジエチルエーテル−ジクロル
メタン混合物を使用）で精製し１次いで薄層クロマトグ
ラフィー（１０チメタノールージクロルメタンで展開）
で精製して表題のアミドを得た（ｏ、１５Ｌ　　２２％
）。Ｒｆ値は０．７（シリカ；メタノール、ジクロルメ
タン１：９）であった。

実施例１７２ ２−（２−メチルチオエチル）−３１１−（（シス−４
−ペンジルオキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモ
イルヨシクロペンチル）フロピオン酸はンジルエステル
（０，２９）を室温でジクロルメタン（５ゴ）に溶解し
、この溶液にメタ−クロル−過安息香酸（０，１１，８
０チ）を加えて。

反応混合物を３日間攪拌した。減圧下にて反応混合物か
ら溶媒を蒸発除去し、残留物をエーテルと炭酸水素ナト
リウム水溶液（５チ）との間で分配させた。有機相をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去すると、油状
の粗生成物（０，２９）が得られた。吸着剤としてシリ
カダルを、また溶離液としてヘキサンと酢酸エチルとの
混合溶媒（１：３）を使用し、クロマトグラフィーによ
り精製することによって油状物としてのスルホンを得た
（０．１５ｇ）。実測値：　Ｃ，６０，２０；　Ｈ，７
，６０；Ｎ、２．４８゜Ｃ２９Ｈ４□Ｎ○６Ｓの理論値
：　Ｃ，６０，７４；Ｈ，７，８３；　Ｎ、　　２．５
３係。

実施例１７３ 一ブチルエステル ２−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−３−（１−
（（シス−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）
カルバモイルヨシクロペンチル）プロピオンｍｔ−ブチ
ルエステル（３，５０ｇ。

６．４５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ
　）に溶解し、炭素に５％のパラジウムを担持させた触
媒（２００ｍ９）を使用して、　５０　ｐ、ｓ、ｉ。

（３，５バール）の水素雰囲気下、室温で攪拌した。

３６時間後、濾過によって触媒を除去し、さらに溶媒を
蒸発除去して無色油状の生成物を得た（２．８Ｌ９６％
）。実測値：Ｃ，６３，２８；Ｈ。

８．７　Ｑ　：　Ｎ、　　３．２０゜Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ
７の理論値：Ｃ，６３，５５；Ｈ，８，６７；Ｎ、３．
０９チ。

実施例１７４ モルホリン（２３０ｍ９．　２．６５ミリモル）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（８４５１Ｒ９，４，４１ミリモル）、１
−ヒドロキシにンゾトリアゾール永和物（６７５１ｎ９
，４．４１ミリモル）、およびトリエチルアミン（８９
３１ｎｇ、８．８４ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（
５０ｄ）に溶解し、この溶液に室温で２−（カルボキシ
メチル）−３−（１−（（シス−４−エトキシカルボニ
ル−シクロヘキシル）カルバモイルヨシクロペンチル）
フロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１，ＯＬ　　２．２
１ミリモル）を加えた。４日後、溶媒を蒸発除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解させて、ＩＮの塩酸＜５０ｒｌ
ｌｌ）。

水（５０ｍｌ）、および炭酸水素ナトリウム飽和溶１（
５０ｍｇ）で順次洗浄した。有機相を分離し。

硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発除去すると
、オレンジ色の油状物が得られた。吸着剤としてシリカ
ゲルを、また溶離液としてジエチルエーテル、次いで酢
酸エチルを使用し、クロマトグラフィーにより精製する
ことによって１表題生成物が黄色の泡状物として得られ
た（７９０■。

６８チ）。実測値：Ｃ，６４，６３；Ｈ，９，０９；Ｎ
、５．２３゜Ｃ２８Ｈ４６Ｎ２０□の理論値：Ｃ，６４
，３４；Ｈ，８，８７；　Ｎ、　　５．３６％。

実施例１７５ モルホリンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用
し、実施例１７４の手順に従うことによって１表題生成
物が淡黄色の油状物として得られた（７４０■、６６チ
）。実測値：に、６３．７７；Ｈ，９，３２；Ｎ、５．
２８チ。Ｃ２７Ｈ４６Ｎ２０７の理論値：Ｇ、６３．５
０；）（，９，０８：Ｎ、５．４９％。

実施例１７６ ４−ベンジにオキシカルボニル−シクロヘキシル）水（
０，７ｍ１）とジメチルホルムアミ）’（５ｄ）の混合
物中に３−（１−（（シス−４−はンジルオキシカルポ
ニルーシクロヘキシル）カルバモイルコシクロはブチル
）−２−（２−プロはニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル（４００■。

ｏ、ｓｏミリモル）を溶解し、溶液中に空気を吹き込み
ながら、二塩化ノラジウム（１５ｍ５’）および塩化第
二銅（２５■）と共に６０℃で１８時間攪拌した。＠液
を冷却し、ジエチルエーテル（２０ｄ）とＩＮ塩酸（２
０ｄ）を加えて相を分離させた。さらにジエチルエーテ
ル（２０ｒｎｌ）で水相を。

抽出し、得られた有機相を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を蒸発除去した。吸着剤としてシリカゲル
を、ｔｆｃｍ離液としてジエチルエーテルとにンタンの
混合溶媒（容積比２：１）を使用して、残留物をクロマ
トグラフィーにより精製した。適切なクラクシ３ンを合
わせて溶媒を蒸発除去することにより１表題生成物が淡
黄色の油状物として得られた（２１０ｍ９．５１％）。

Ｒｆ値は０．２であった（シリカ：ジエチルエーテル、
ヘキサン２：１）。

実施例１７７ チルエステル 実施例１７６に記載した手順に従って３−（１−（（シ
ス−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）カルバ
モイルコシクロはブチル）−２−（２−プロペニル）プ
ロピオン酸を酸化することにより１表題生成物が得られ
た。実測１［σ：Ｃ２６６，００；Ｈ，９，１６；Ｎ、
　　３．１５チ。Ｃ２５Ｈ４１Ｎ０６の理論値：Ｃ，６
６，４９；Ｈ，９，１５；Ｎｔ　　３．１０チＯ 実施例１７８ ２−（２−アセトニル）−３−（１−（（シス−４−エ
トキシカルボニルーンクロヘキシル）カルバモイルコシ
クロペンチル）フロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１，
００９，２，２ミリモル）をメタノール（２（ＩＬＡり
に浴解し、ベンジルアミン（１，５ｍＪ、　　１３．８
ミリモル）、５Ｎの塩化水素メタノール溶液（０，８ｄ
）、およびナトリウムシアノボロハイド９ライ）”　（
ｓｏｃｌｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｌｄｅ）
（０，１４９，２，２ミリモル）で順次処理した後。

３Ａモレキユラーシーブα０（アメリカのＬｉｎｄｅＣ
Ｏ、の合成フッ石の商品名）を加えた。この黒色溶液を
室温で１６時間攪拌した。さらにナトリウムシアノボロ
ハイドライ）’（０，２３Ｌ　　３．７ミリモル）を加
え、５Ｎの塩化水素メタノール溶液おヨヒベンジルアミ
ンで溶液のｐＨを７に調整した。

１６ｆ＃間後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物を酢
酸エチルと炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液との間で分配さ
せ念。エマルシヨンを分散させるために塩化す）　ＩＪ
ウムを使用して、酢酸エチルにより水相から抽出した（
４×５０ｍ１）。有機相をＭ９ＳＯ４で乾燥し、溶媒を
蒸発除去することによってオレンジ色の油状物が得られ
た（４ｇ）。ｒ！Ａ看剤としてシリカゲルを、また溶離
液として酢酸エチルーヘキサン混合溶媒を使用し、カラ
ムクロマトグラフィーによりこの油状物を精製すること
によって１表題の２つのジアステレオマーが得られた。

シアステ１／オマ−Ａ　（４９０ｍ９．　４１　％　）
Ｒｆ、　　０．４１（シリカ；メタノール、酢酸エチル
。

５：９５）。実測値：Ｃ，７０，５２；Ｈ，９，５２；
Ｎ、５．６２％。ｃ３□Ｈ５ｏＮ２０５トスルト、Ｃｌ
７０．８１　；Ｈ，９，２９；Ｎ、　　５．１６チ。ジ
アステレオマーＢ（６５０■、５４％）　　Ｆｔｆ、　
　０．２７（シリカ；メタノール、酢酸エチル、５：９
５）。

実測値：Ｃ，７０，７５：Ｈ，９，２２；Ｎ、５．４９
チ。Ｃ３□Ｈ５ｏＮ２０５の理＃ａ値：Ｇ、７０．８１
；Ｈ。

９．２９　；　Ｎ、　　５．１６％。

実施例１７９ 実施例１７８の手順に従って、２−プロピオニル−３−
［１−Ｃ（シス−４−エトキシカルボニル−シクロヘキ
シル）カルバモイルコシクロにブチル）プロピオンａｔ
−ブチルエステルから油状の表題化合物を合成した。実
測値：Ｃ，？０．９６：Ｈ，９，４７；Ｎ、５．２２゜
Ｃ３□Ｈ５ｏＮ２０５の理論値：Ｃ，７０，８１；Ｈ，
９，２９；Ｎ、５．１６％。

実施例１８０ チルエステル ２−（Ｎ−ベンジルートニーエチルアミノメチル）−３
−（１−（（シス−４−エトキシカルボニル−シクロヘ
キシル）カルバモイルコシクロはブチル）フロピオンｅ
ｔ−−／チルエステル（３，３８Ｌ６．２ミリモル）を
エタノール（ｔｏｍｉ）に溶解し。

炭素に２０％の水酸化パラジウムを担持させた触媒を使
用して、　３０　ｐ、ｓ、Ｌ　　（２バール）の水素雰
囲気下、室温で１６時間攪拌して水素化した。

アーバセルバット”　（Ａｒ’ｂａｃｅｌｌ　ｐａｄ）
を通して濾過により触媒を除去し、減圧下で槽液から溶
媒を蒸発除去した。吸着剤としてシリカゲルを、また溶
離液としてメタノール／ジクロルメタン混合溶媒を使用
し、クロマトグラフィーによりｍ製することによって表
題化合物を油状物として得た（２．３５９．８３チ）。

実測１１Ｉ！：　Ｃ，６５，５１；　Ｈ，９，５７：Ｎ
、６．１４％。Ｃ２５Ｈ４４Ｎ２０５．０．ＩＣ上２Ｃ
ρ２の理論値：ｃ、　　６５．３７　；Ｈ，９，６６；
Ｎ、　　６．０８係。

実施例１８１〜１８５ 以下の実施例の化合物は、実施例１８１〜１８３に関し
ては適当なＮ−ズンジルアミンから、また実施例１８４
および１８５に関しては適当なＮ、Ｎ−ジベンジルアミ
ンから出発して、実施例１８０の一般的手順に従って合
成した。

実施例１８６ ２−インジルオキシカルボニルアミノ−５−（１−ＣＣ
Ｃスス４−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）カル
バモイルコシクロペンチル）フロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル（８，１１Ｌ１５ミリモル）を１０チエタノール
水溶ＦＩＩＥ（３２０ｍｌ）に溶解し、１０チのパラジ
ウムを炭素に担持させた触媒を使用して、　３０　ｐ、
ａ、ｉ、　　（２バール）で４時間水素化した。濾過に
より触媒を除去し、減圧下で＃液から溶媒を蒸発除去し
た。残留物をジクロルメタン（３Ｘ５０ｒｎｌ）と共沸
蒸留し、これを乾燥することによって表題の粗製物をガ
ムとして得た（６．８６ｇ）。Ｒｆｉ直０．６（シリカ
；メタノール、ジクロルメタン５：９５）。

実施例１８７ クロペンチル）フロピオン酸ｔ−ブチルエステル２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（１−（（シス−
３−エトキシカルボニル−７クロヘキシル）カルバモイ
ルコシクロにブチル）フロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を実施例１８６と同様に水素化することによって１表題
のアミンをガムとして得た。実測値；　Ｃ，６４，７５
；　Ｈ，９，３５；Ｎ、６．３６　％。　Ｃ２□Ｈ３８
Ｎ２０．のＦｌ論イ直：　　Ｃ，６４，３６；Ｈ，９，
３３；　　Ｎ、　　　６．８　２　　％　。

実施例１８８ ２−アミノ−５−（１−（（シス−４−エトキシカルボ
ニル−シクロヘキシル）カルバモイル〕シクロスンチル
）フロピオン酸ｔ−ブチルニステール（０，６０５９，
１，４８ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（２５ｄ）に
溶解し、この溶液を０℃でトリエチルアミン（０，４５
Ｌ　　４．４ミリモル）おヨヒインゼンスルホニルクロ
ライト”（０，２４１１ｔ。

１．８４ミｌＪモル）で処理した。窒素雰囲気下室温で
１６時間攪拌した後、減圧下でジクロルメタンを蒸発除
去した。得られた残留物をジエチルエーテル（２５ｍｌ
りに溶かし、希塩酸、炭酸水素ナトリウム希薄水浴液、
および水で洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後溶媒を
蒸発−除去することによって粗製物を得た。吸着剤とし
てシリカゲルを、−！た溶離液としてジエチルエーテル
／ジクロルメタン混合溶液を使用し、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製することによって１表題の化合物を
白色泡状物として得た（０．６０９．７４％）。実測値
：Ｃ，６１，３８：Ｈ，７，８５：Ｎ、５．０６０２８
Ｈ４□Ｎ２０□Ｓの理論値：Ｃ，６１，０６；Ｈ。

７．６９　；　Ｎ、　　５．０９チ。

実施例１８９〜２１３ 以下の化合物は、実施例１８８に記載した一般的手順に
従い、適切なアミンから出発し、これを適切なスルホニ
ルクロライド“と反応させてスルホンアミドを生成させ
るか、あるいは酸塩化物、インシアネート、クロロホル
メート、またはＮ−（アリールオキシカルボニルオキシ
）−コハク酸イミドと反応させて、それぞれアミド、ウ
レア、アルコキシカルボニルアミノ、またはアルアルキ
ルオキシカルボニルアミノを生成させることによって合
成した。生成物はｃｉｓ−３−２よびｃｉｓ−４−シク
ロヘキサンカルボン酸エステルでアル。

実施例２１４ ２−（４−ベンジルオキシブチル）−３−（１−カルボ
キシシクロベンチル）プロピオン酸ｔ−メチルエステル
（１ｇ、２．４８ミリモル）ヲエタノール（３５ｍ）に
溶解し、５％のパラジウムを炭素に担持させた触媒（２
５０■）を使用して。

５０　ｐ、ｓ、ｉ、　　（３，４５バール）での水素雰
囲気下室温で攪拌した。３時間後、Ｃ７過によって触媒
をノシクロへキサンカルボン酸ベンジルエステルｐ−）
ルエンスルホン酸塩（１，５Ｌ　　３．７０ミリモル）
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド９塩酸塩（１，２２９゜６．３７ミリモル
）、１−ヒげロキシベンゾトリアゾール水和物（０，９
７Ｌ　　６．３４ミリモル）およびトリエチルアミン（
１，２８Ｌ　　１２．６５ミリモル〕を加えた。室温で
３日後、溶媒を蒸発除去し。

得られた残留物を酢酸エチル（５０−）に溶解した。こ
の溶液を、水（５９ｍ）、ＩＮ塩酸（５０ｄ）、水（５
０ｒＩＬｌ）、および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５
Ｑｙ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を蒸発除去した。吸７ｄ剤としてシリカゲルを、溶
離液として酢酸エチルとはンタンの混合溶媒（容積比１
：１）を使用してクロマトグラフィーにより精製し、適
切なフラクションを合わせて溶媒を蒸発除去することに
よって１表頃化合物を淡橙色の油状物として得た（９１
２ｍ９，６１１）、実測値：Ｃ，７０，２９；Ｈ，８，
９４；　Ｎ、　　２．６４チ。０３１”４□ト１０６　
の理論値：０．７０．０５　；Ｈ，９，０８；Ｎ、　２
．５９％。

実施例２１５ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
゛シクロヘキシル）カルバモイルコシクロ・ペンチル）
−２−（４−ヒビロキシプチル）フロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル（０，７９，１，３２ミリモル）を乾燥ピリ
ジン（５プ）に溶解して攪拌氷冷し、この溶液にバレリ
ルクロライド（０，２ｒｒＬｌ。

１．９８ミＩＪモル）を滴下して加えた。混合物を室温
で一晩放置後、氷を加えてから２Ｎ塩酸を添加すること
によって…を３に調整し、ジエチルエーテルを用いて混
合物を抽出した。有機抽出液をＮａ　２　ｓＯ４で乾燥
してから溶媒を蒸発除去するとガムが得られ、これをク
ロマトグラフィーにより精製すると（吸着剤としてシリ
カゲルを、溶＃液としてヘキサン／ジエチルエーテル（
ジエチルエーテルの混合比率を瑠やしていく）を使用）
表題化合物がガムとして得られた。実測値：　Ｃ，７０
，０６；Ｈ，８，９１；　Ｎ、　　２．５８％。Ｃ３６
Ｈ５５Ｎ０７　　の理論値：Ｃ，７０，４４；Ｈ，９，
０３；Ｎ、　　２．２８％。

実施例２１６ −４−インジルオキシカルボニル−シクロへキシテトラ
メチルグアニジニウムアジド（１，４ｇ。

８．８６ミリモル）およびヨウ化カリウム（６０■、）
をクロロホルム（６０！ｒＬｌ）に溶解し、この溶液に
２−（４−ブロモブチル）−３−１−（（シス−４−ペ
ンジルオキシカルボニルーンクロヘキシル）カルバモイ
ルコシクロブチチルプロビオンｙｔ−ブチルエステル（
３，Ｉ　Ｌ　　５．２４ミリモル）を加えた。反応溶液
を３日間加熱還流した後、水で洗浄（２ｘ５０ｍ）Ｌ、
硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を蒸発除去するこ
とによって表題化合物を黄色油状物として得たＣ２．９
９，１００％）。

実測値：Ｇ、　　６６．８６　；Ｈ，８，４０；Ｎ、　
　９．８５チ。Ｃ３□Ｈ４６Ｎ４０５の理論値：Ｃ，６
７，１２；Ｈ。

８．３６；Ｎ、１０．１０係。

実施例２１７ （２−メトキシエチル）プロピオン酸 ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
シクロヘキシル）カルバモイルコシクロにブチル）−２
−Ｃ２−メトキシエチル）プロピオン酸ベンジルエステ
ル（１，０８ｇ）を無水エタノール（３０ｄ）および水
（２０ｒｎｌりに溶解し。

５％のノゼラジウムを炭素に担持させた触媒（２００ｍ
９　）を用いて３０　ｐ、ｓ、ｉ、の圧力下、室温で２
時間水素化した。アビセル（Ａｖｉｃｅ’ｌ）の短いカ
ラムを通して反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発
除去した。残留物をＩＮの水酸化す）　ＩＪウム水溶液
（４ｄ）に溶かし念後、エーテルで洗浄した。

水相を２Ｎの塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出した
。有機抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
てから減圧下で溶媒を蒸発除去することによって表題の
二酸を白色泡状物として得た（６２０７７１９．　８３
％）、実測値：Ｃ，６０，０７；Ｈ，７，６４；　Ｎ、
　　４．０７゜Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ６＋　　０．０５ＣＨ
２Ｃ１２，０，５Ｈ２０の理論値：Ｃ，５９，８９；Ｈ
。

８．４６　；　Ｎ、　　３．６７チ。

実施例２１８〜２３１ 以下の化合物は、適切なジベンジルエステルから出発し
て、実施例２１７の手順に従って合成した。

実施例２３５〜２３８ 以下の化合物は、適切なモノまたはジはンジルエステル
から出発して、実施例２１７の手順に従って合成した。

実施例２４１ ３−（１−（（シス−４−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイルコシクロペンチル）−２−（３−
（−”ンジルオキシカルボニル）フェニルメチル〕フロ
ピオン酸１．−７’ｌ−ルエステルＣ３７０ｍ９．０．
６０ミリモ’ｌ’　）　’ｔテ）　５　ヒ）’ｏ　７ラ
ン（３０ｄ）に溶解し、５チのパラジウムをカーボンに
担持させた触媒（５０Ｉｎ９）と共に、水素雰囲気下、
　５０　ｐ、ｓ、ｉ、　　（３，４５バール）の圧力で
５時間攪拌した。その後さらに触媒を追加しく５（１９
）、４８時間水素化反応を続けた。濾過により触媒を取
り除き、溶媒を蒸発除去することによって黄色油状物を
得た。吸着剤としてシリカゲルを、また溶離液としてメ
タノール／酢酸エチル混合溶媒（容積比１／４〜ｌ／１
）を使用して。

この黄色油状物をクロマトグラフィーにより精製するこ
とによりて無色油状物を得た。１−エチル−５−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７
０■、０．９１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１４０ｍ９゜０．９１ミリモル）、トリエチ
ルアミンＣ１８２ｍ９゜１．８０ミリモル）、およびメ
チルアミン塩酸塩（３１ｒｎ９．　０．４５ミリモル）
を乾燥塩化メチレン（２ＱｒＩＬｌ）に溶解し、この溶
液に上記の無色油状物（２４０ｍｌ；’）を加え１反応
混合物を６日間室温で攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発除
去し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配さ
せた。

水相を２Ｎの塩酸で酸性にしてから分離し、酢酸エチル
で３回抽出した。有機フラクシ震ンを合わせ、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液、水、およびプラインで順次洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発
除去することによって黄色油状物が得られ、これをクロ
マトグラフィーにより精製した（吸着剤としてシリカダ
ルを、また溶ｓＭ、とじて酢酸エチル／ペンタン混合溶
液（容積比１／１）を使用）、これ乞塩化メチレンと共
沸蒸留することによって、所望のアミドを無色油状物と
して得た（２００■、８０％）。実測値：０，６７．５
８：Ｈ，８，８０；Ｎ、５．２２％。

Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２０６・１／８ＣＨ２ＣＱ２の理論（直
：Ｃ，６７，５７；）１．　８．４２　；　Ｎ、　　５
．０６％。

実施例２４２ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
シクロヘキシル）カルバモイルコシクロペンチル）−２
−（メトキシメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（４８３ｍ９．　０．９６ミリモル）を０℃で乾燥トリ
フルオロ酢酸（５ｄ）に溶解した。１８時間後、溶媒を
蒸発除去し、得られた油状物を塩化メチレン（４ｘ２０
ｄ）と共沸蒸留させた。油状物を塩化メチレン（５Ｑ！
ｎｌ）に溶かし、洗浄液が中性になるまで水洗（７ｘ５
０ｍＪ）した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を蒸発除去することによって無色の油状物を得た（
４１５■、９７％）。実測値：Ｃ，６５，０７ｔＨ，７
，６６；　Ｎ、　　３．０５チ。Ｃ２５Ｈ３５Ｎｏ６．
０．７５Ｈ２９！　の理論値：ｃ、　　６５．４１　；
Ｈ，８，０１；Ｎ。

３．０５チ。

以下の化合物は１式ＣＶ）　（Ｒ１３はｔ−ノチルンの
適切なエステルから出発して、実施例２４２の手順に従
りて合成した。これらの化合物はｃｉｓ−３−およびｃ
ｉａ　−４−シクロヘキサン−カルボン酸エステルであ
る。

実施例３１５ ３−（１−（（シス−４−ベンゾイルオキシカルボニル
−シクロヘキシル）カルバモイルコシクロペンチル）−
２−（メトキシメチル）プロピオン酸（３９０〜、０．
８８ミリモル）をテトラヒト９０フラン（２５ｍｌ）お
よび水（ｌＱｍＡ：）に溶解し。

５チのパラジウムをカーボンに担持させた触媒（Ｚｏｏ
〜）を使用して、　５０　ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バ
ール）での水素雰囲気下で３．５時間攪拌した。

清適により触媒を取り除き、溶媒を蒸発除去することに
よって黄色のガム状物を得た。この残留物を酢酸エチル
Ｃ５０１１１）に溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶１ｊＸ　（３ｘ　２０　ｒｎｔ　）で抽出した。

水相を分離し、２Ｎの塩酸で酸性にした後、酢酸エチル
（２Ｘ５０ｒｎｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発除去してから残
留物を塩化メチレンと共沸蒸留することによりて６表題
の化合物を無色の泡状物として得１２−＜２６４ｍ９．
８５％）。実測１＋＆　：　Ｃ＊５９．０２；Ｈ，７，
８９；Ｎ、３．７３゜Ｃｌ８Ｈ２９ＮＯ６゜０．１５　
　ＣＨ２Ｃ，ρ２の理崗１直：Ｃ，５９，２１；Ｈ。

８．０２　；　Ｎ、　　３．８０％。

以下の化合物は、適切なエステルから出発し。

実施例３１５の手順に従って合成した。これらの生成物
ハシスー３−およびシス−４−シクロヘキサンカルボン
酸である。

実施例３２２ ３−（１−（（シス−４−エトキシカルボニル−シクロ
ヘキシル）カルバモイル〕シクロ啄ンテル）−２−（シ
クロヘキシ−２−エニル）フロピオン酸（１８５ｍｇ、
０．４４１ミリモル）を無水エタノール（５ＱＷＬｌ）
に溶解し、５％のパラジウムをカーボンに担持させた触
媒を使用して、５０ｐ０日、ｉ、（３，４５バール）で
水素化した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発除去することに
よって１表題の化合物を無色のガム状物として得た（１
８０〜。

９７％）、実測値：Ｃ，６５，５６：Ｈ，９，０５；Ｎ
、３．３１チ。Ｃ２４Ｈ３，ＮＯ５，Ｈ２Ｃの理論値：
Ｃ２６５，５７；Ｈ，９，３９；Ｎｔ　　３．１８％。

実施例３２３ ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
シクロヘキシル）カルバモイルクシクロペンチルｌ−２
−（２−エトキシエチル）プロピオン酸Ｃ２２５ｍ９，
０．４フロミリモル）を１．４−ジオキサン（２０＝）
、エタノール（４ｍｌ）、および水（６ｗＬｔ）に溶解
し、ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（２，４ｒｌＬ１．
　２．４ミリモル）で処理した。

室温で２０時間反応させた後、溶媒を蒸発除去して溶液
の容積を約半分にし、水（２（１／りで希釈してからジ
エチルエーテルで洗浄した。水相を分離し、２Ｎの塩酸
で酸性にした後、ｅ、酸エチル（３Ｘ２０１ｄ）で抽出
した。酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
してから溶媒を蒸発除去することによって１表題の化合
物を無色の泡状物として得た（１６１ｍ９．８８％）。

実測値：Ｃ，６１，８９：Ｈ，８，２９；Ｎ、３．６２
チ。

Ｃ２ｏＨ３３Ｎ０６，０．２Ｈ２０の理論イ［：Ｃ，６
２，０６；）（、８，６９：　Ｎ、　　３．６２チ。

以下の実帷例の化合物は、適切なエステルから出発して
、実施例３２３の手順に従って合成した。

実施例３８２ カルシウム塩 １０チのパラジウムｔカーボンに担持させた触媒Ｃ７４
ｍ９）を含んだ無水エタノール（１０■）中に３−（１
−（（シス−３−エトキシカルボニル−シクロヘキシル
）カルバモイルクシクロにメチル）−２−（４−ベンジ
ルオキシブチル）フロピオン酸（７４２ｍ９．　１．４
８ミリモル）を溶解し。

この反応混合物を５０ｐ０日、ｉ、（３，４５バール）
の圧力下、室温で２０時間水素化した。その後さらに触
媒（７０■）を加え、四染件下で４．５時間水素化した
。溶液を濾過して触媒を取り除き、減圧下で溶媒を蒸発
除去して得られ九残留物を塩化メチレンで６回共沸蒸留
した。この粗製物を酢酸エチル（５０１ｄ）に溶かし、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２Ｘ　５　、Ｏｒｎ
ｌ　）中に抽出し念。水相抽出液を２Ｎ塩酸で酸性にし
てｐＨ１に調整し、酢酸エチル（３Ｘ５（１／）で抽出
した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を蒸発除去することによって１表記の酸を無色の
泡状物として得た（５５６９．９２％）。この生成物を
エタノール（１５ＷＬｌ）溶解し、これに水酸化カルシ
ウム（７１ｍ９）の水懸濁液（水；３ｍＡりを加えた。

本混合物を３０℃で４５分間攪拌した後。

濾過してから溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を塩
化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥後、Ｓ過
してから溶媒を蒸発除去した。こうして得られた残留物
をジエチルエーテル中ですりつぶした後、減圧下７０℃
で２日間乾燥することによって１表題のカルシウム塩を
白色固体として得た（ｍ、ｐ、　　１１６−１２０℃）
。実測値：Ｃ１６１，３０；Ｈ，８，３２：Ｎ、　　３
．６１゜Ｃ４４Ｈ７２Ｎ２ｏ１□伍の理論値：Ｃ，６１
，３７；Ｈ，８，４３；Ｎ、　　３．２５チＯ 実施例３８３ ａイｙチル）　−２−（２−メトキシエチル）フロピオ
ン酸 ３−（１−（（シス−５−メトキシカルボニル−シス−
２−メチル−シクロヘキシル）カルバモイルコシクロペ
ンチル）−２−（２−メトキシエチル）フロピオン酸ベ
ンジルエステル（６３０■。

１．２９ミリモル）をエタノール（２０ｒｌＬｔ）およ
び水（１４１７）に溶解し、５チのパラジウムをカーボ
ンに担持させた触媒（２００ｍ９）を使用して。

５０　ｐ、ｓ、ｉ、　　（３，４５バール）の圧力にて
、室温で３時間水素化した。この懸濁状態の液ン短いア
ビセルカラム（Ａｖｉｃｅｌｃｏｌｕｍｎ）　Ｙ通して
濾過し、減圧下で溶媒を蒸発除去し友。ガム状物として
得られたモノエステル（４９ｏｍ９）をＩＮの水酸化ナ
トリウム水溶液（５−）に溶解し、この溶液をエーテル
で洗浄した。エーテル洗浄液を水で抽出し、水溶液を合
わせて減圧下４０℃で、５ｍＪになるまで水を蒸発除去
し１次いで室温で一晩静置した。

得られ念透明な溶液を２Ｎ塩酸で酸性にした後。

塩化メチレンで抽出した。有機抽出液χ水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を蒸発除去すること
によって、所望の二醒を泡状物として得念（４１１■、
８３チ）。

実損１１！直：Ｇ、　　６１．９５　　；Ｈ，８，５８
；Ｎ、　　３．６９゜Ｃ２ｏＨ３３Ｎｏ６．０．２５　
　Ｒ２０の理論値：　Ｃ，６１，９１；　　　　　　Ｈ
，８，７０；　Ｎ、　　３．６１％。

以下の実施例の化合物は１式（ト）の適切なエステル（
式中、Ｒ１３ははンジル、またはＲ１４はメチルまたは
エチルである）から出発して、実施例３９３の手順に従
って合成した。

実施例３９４ ２−（４−アミノブチル）−３−（１−（（シスステル テトラヒビロフラン（１５０ｄ）及び水（７５ｍｌ　）
中の２−（４−７ジドブチル）−３−（１−〔（シス−
４−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシル）カルバ
モイルコシクロにブチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル（２，７３９，５，１１ミリモル）を５％のパラジ
ウムを担持した活性炭触媒（１５０ｄ）とともに５０　
ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５ｂａｒ　）の水素下、室温で
２．５時間攪拌した。終了後濾過して触媒を除き、溶剤
を蒸発させ２残留物をジエチルエーテル（３Ｘ５０ｄ）
を用いて摩砕して、融点１８６−９０℃（分解を伴う）
の無色の固体（１，４５Ｌ６５％）として１表題の生成
物を得念。実測値（％）：Ｃ，６４，８０：Ｈ，９，６
９；Ｎ、５．９２゜Ｃ２４Ｈ４□Ｎ２Ｏ５，０，３３Ｈ
２０理論値：Ｃ９６４，８３：Ｈ，９゜６７；Ｎ、６．
３０チ。

実施例３９５ シス−４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモエステ
ル ２−（４−アミノブチル）−３−（１−（（シス−４−
カルボキシ−シクロヘキシル）カルバモイルクシクロペ
ンチル）フロピオン酸１−ブチルエステル（２８０■、
０．６４ミリモル）をジクロロメタン（３０１ｄ）に溶
解して、トリエチルアミン（１５２１ｎ９．　１．５１
ミリモル）及び無水酢酸（７８ｍ９．　０．７６ミリモ
ル）で処理した。室温で２０分放置後溶剤を蒸発させ、
残留物を酢酸エチル（５０ｔ／）に溶解し、ＩＮ塩酸（
５０ｄ）及び水（２Ｘ５Ｑｍ７りで洗っ九。有機層を分
け、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて無色の泡状
物を得九。シリカダル上でメタノール及びジクロロメタ
ン（容量比１：１９〜１：４）の混合物で溶離させてク
ロマトグラフィーを行い、適当な両分を蒸発させて表題
の生成物を無色の泡状物（２７３ｍ９．８９％）として
得た。実測値（＠：Ｃ，６０゜０９；Ｈ，８，６８：　
Ｎ、　　４．９９゜Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２０５１　ｏ、　６
ＣＨ２Ｃ１２の理論値：　Ｃ，６０，１０；）ｌ、　　
８．５７　；Ｎ、５．２７％。

実施例３９６ ２−（４−アミノブチル）−３−（１−（（シス−４−
カルボキシ−シクロヘキシル）カルバモイルクシクロペ
ンチル）フロピオン酸１−ブチルエステル（１，０９，
２，２８ミリモル）を０℃でトリフルオル酢酸（８ＷＬ
ｌ）に溶解した。この温度に３日装置いた後、溶剤を蒸
発させ、残留物をジク°　　ロロメタン（ａｘ５０ｍ）
と共沸させた。得られた褐色の油をイオン交換樹脂（Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧ　　５０Ｗ−Ｘ８，３０ｄ）（ｔリ
ジ７及Ｕ水Ｃ容１に比３　：１００　）で溶離した）を
通して精製し、適当な画分を蒸発させて表題化合物を無
色の泡状物（７００ｍ９．８０％）トして得た。実測値
（％）：Ｃ，６１，９７；Ｈ，９，０８；Ｎ、７．６９
゜Ｃ□ｏＨｓ　４Ｎ２０５　、０．１０５Ｈ５Ｎ、　０
．３　Ｈ２Ｏの理論値：ｃ、　　６２．２１；Ｈ。

８．９４　；　Ｎ、　　７．４３チ。

実施例３９７ ２−（４−アセトアミドブチル）−３−（１−〔（シス
−４−カルボキシ−シクロヘキシル）カルバモイル〕シ
クロＲンチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２７
０■、０．５８ミＩＪモル）ヲＯ℃でトリフルオル酢酸
（４ＷＬＡりに溶解した。

２０時間後、溶剤を蒸発させ、得た油をジクロロメタン
（３ｘ２０ａ／）と共沸蒸留し念。核油を酢酸エチル（
２（ＩＬｌ）に吸収させて、洗液が中性になるまで水（
７ｘ２ｏｄ）で洗っ九。有機層を分け、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して蒸発させた。残留物を炭酸す）　ＩＪウム
の飽和溶液（２Ｑｍ／）に溶解し、酢酸エチル（２Ｘ２
（１／）で洗い、２Ｎ塩酸で酸性にし１次いで酢酸エチ
ル（３Ｘ２０ｒｒＬｔ）で抽出した。有機層を分け、硫
酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物をテトラ
ヒドロンランと共沸蒸留させて表題生成物を無色の泡状
物（１１０ｍ９．４５％）として得た。実測値（チ）：
Ｃ，６２，５８；Ｈ，８，７１；Ｎ、５．２７゜Ｃ２□
Ｈ３６Ｎ２０５・Ｃ４Ｈ３Ｏの理論（直：Ｃ，６２，８
８：Ｈ，８，９３；　Ｎ、　　５．６４％。

実施例３９８ エタノール水溶１（８０１ｄ、容量比１：１）中の３−
（１−（（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）カル
バモイルコシクロはメチル）−２−（１−インジル−イ
ミダゾルー２−イル−メチル）プロピオン酸（実施例１
４７）（８００ダ、１．５ミリモル）を５％のパラジウ
ムを担持させた活性炭（４００叩）を用い、　３０　ｐ
、ａ、ｉ、　（２ｂａｒ）の圧力下で７時間水素化し念
。触媒Ｙ：濾過によって除き、溶剤を減圧で蒸発させた
。生成物をＩＮ水酸化ナトリウム（６ｄ）に溶解して陽
イオン交換樹脂（ＤＯＷ、ＡＧ５ｏｗ−ｘｓ）に成層・
させた。Ｏチから５％までの濃度勾配のピリジン水溶液
で溶離させ、溶離剤を蒸発させて表題の二酸を白色泡状
物（２７０ｍ９．３４％）として得た。実測値（％）：
Ｃ，５８，７６；Ｈ，７，５０；Ｎ、１０．１８゜Ｃ２
０Ｈ２９Ｎ３０５・Ｈ２Ｏの理論（直：ｃ−，５Ｂ、６
６；Ｈ。

７．６３　；’　Ｎ、　　１０．２６％。

実施例３９９ （２−（２−チアゾリルカルバモイル）エチル〕プロピ
オン酸 ３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボニル−
シクロヘキシル）−カルバモイルコシクロペンチル）−
２−（２−（２−チアゾリルカルバモイル）エチル〕フ
ロピオン酸ベンジルエステル（１２０＃、　　０．１８
ミリモル）及びアニソール（１２１■、１．１ミリモル
）をジクロロメタン（２，５ｄ）に溶解した。塩化アル
ミニウム（１４９■、１．１ミリモル）のニトロメタン
（２，５モル）溶液を窒素雰囲気中、０℃で添加した。

室温で１６時間攪拌後混合物を炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液中に注ぎ、濾過して、水性Ｆ［’Ｙ希塩酸で酸性
にした。該溶液を固形の塩化ナトリウムで飽和させ、生
成物を酪酸エチル中に抽出し、乾燥しく　Ｎａ　２　Ｓ
Ｏ４）−溶剤を真空で蒸発させて表題化合物（５０■、
５８％）を得几。Ｒｆ、　　０．４（シリカ；０Ｈ２（
１４２，０Ｈ３０Ｈ，０Ｈ３ＣＯ□Ｈ，９０：　１０　
：　１　）。

実施例４００ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（１−（（
シス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）カルバモイル
コシクロはメチル）フロピオン酸（２６０ｒｎ９，０．
５６ミリモル）をエタノール（２０ｄ）及び水（２ｄ）
の混合物に溶解し、　　３０　ｐ、ｓ、ｉ。

（２ｂａｒ）及び室温において３時間水素化した。

アーバセル（Ａｒｂａｃｅｌｌ）を通して濾過し、溶剤
を蒸発させて粗製物を得、これをメタノールに溶解し、
濾過して、　Ｆ／ｌｉ’ｌ’蒸発させた。残留物をジク
ロロメタンで洗い、真空で乾燥して１表題化合物を淡黄
色の固体（３３７１１９，１８％）として得た。

実測値（％）：ｃ、　　５５．７２；Ｈ，８，００；Ｎ
、　７．６５゜Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２０５・０．２　ＣＨ３
０Ｈ，１，ＯＨ２Ｏの理論Ｉｆｆ　：Ｃ，５５，４６；
Ｈ，８，２７；Ｎ、７．９９％。

実施例４０１ ３−（１−（（シス−４−カルボキシ−シクロヘキシル
）カルバモイル〕−シクロはメチル）−２−（２−（メ
トキシ）エトキシメチル〕プロピオン酸（０，８＋１．
２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１５ｄ）に溶解し
、窒素雰囲気中、０℃でヨウ化トリメチルシリル（１，
４ｙ、ＩＱミリモル）で処理した。０℃に６時間置い九
後、反応物を氷で冷した炭酸水素ナトリウムの希薄溶液
中に注キ、ジクロロメタンで洗った。水層を濃塩酸で酸
性にして、酢酸エチル（３ｘ５０ｍ）で抽出した。出発
物質を含んだ第１の抽出物、第２及び第３の抽出物を合
わせて、チオ硫酸ナトリウムの希薄溶液で洗い、乾燥し
くＮａ２ＳＯ４）　、蒸発させて橙色の油状物を得た。

吠残留物をジクロロメタンと共洲させ、ジクロロメタン
で洗って表題化合物をガラス状の泡状物（０，２１，２
９％）として得た。実辿口直（％）：Ｃ，５７，２４；
Ｈ，８，０７；Ｎ。

３．４２゜Ｇ１９Ｈ３、ＮＯ□−０，１ＣＨ２ＣｒＱ２
０．２５　Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，５７，５８；Ｈ，８，
０２；Ｎ、３．５２チＯ ヘキサメチルジシラン（１，７８ｇ、１２．１９ミリモ
ル〕及びヨウ素（２，８Ｌ　　１１．０５ミリモル）を
窒素雰囲気中で攪拌しつつ６５℃で１時間加熱しｆｃ０
混合物を冷却し、シクロヘキセン（３０＋ｎｘ。

３００ミリモル）１次いで３−（１−（（シス−４−ベ
ンジルオキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモイル
コシクロペント−３−エニル）−２−フロビルプロピオ
ン酸ベンジルエステル（１，７８９，３，３５ミリモル
）の四塩化炭素（３０ｄ）溶液を加えて、混合物’Ｙ６
５−７０℃で攪拌し１反応の進行後に薄層クロマトグラ
２イーを行った。

１８時間後にヨウ化トリメチルシリルＣ２，０９゜１０
．０５ミリモル）を加え、２４時間後にさらにヨウ化ト
リメチルシリル（４，ｏｌｌ）、ｚｏミリモル）を加え
た。さらに７時間後に、混合物を冷却して塩化メチレン
と水との混合物中に注入した。有機層を飽和食塩水で洗
って、０．ＩＮ水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ
抽出物なりエチルエーテルで洗い、！！塩酸でｐＨ１−
２に酸性化して、塩化メチレンで抽出し念。有機抽出物
を飽和食塩水で洗い、乾燥しくＭ９ＳＯ４）　、　　真
空下で溶削を蒸発させて表題二酸を黄色泡状物（１，０
５９）として得念。シリカゲル上で含有するメタノール
の比率を増大させｆｃ（容積比１％から５％まで）塩化
メチレンで溶離させるクロマトグラフィーを行い精製物
を淡黄色泡状物（６５０■、５５％）として得た。実測
値（％）：Ｃ，６２，６９；）（，８，１１；Ｎ。

３．９９゜Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５・０，６Ｈ２０の理論値
：Ｃ１６２，９９；Ｈ，８，４０；Ｎ、　　３．８７チ
。

下記の化合物を、実施例４０２の方法に従って適轟なジ
ベンジルエステルから調製した。

実施例４０６ ヱ １ａ）３−（１−（（シス−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−シクロへキシルンカルバモイル〕シクロはブチル
）−２−（（２−メトキシエトキシメチル〕プロピオン
＃！、（０，５９，１，０２ミリモル）をアセトニトリ
ル（２０プ）及び水（１０ｍｚ）の混合物中に溶解した
。炭酸セシウム（１，０９）の水（１０７ｄ）溶液の…
が約８になるまで摘部した。

生じ九セシウム塩溶液を室温で１５分間攪拌し。

真空中で蒸発乾固させた。残留物をトルエン（３×）と
１次いでアセトニトリル（４Ｘ）と共沸させて水を除去
し次。得られた淡黄色の発泡体を乾燥ジメチルホルムア
ミ）ｌ’（４Ｑｍ／）に溶解し、１−（２，２−：）エ
チルフチリルオキシ）クロロエタン（２３２■、１．１
２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｒＲ１）溶液
を加えて、混合物を一夜間室温で攪拌し次。減圧下で溶
剤を蒸発させ、トルエンとの共沸蒸留によって微量のジ
メチルホルムアミドを除去した。残留物を酢酸エチルＣ
２０ｒｎｌ）に溶解して、２Ｍ塩酸（３Ｘ１０ｍＡりで
洗った。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶剤を蒸
発させて、残留物ケシリカ上でクロマトグラフにかけた
。ジエチルエーテル及びジクロロメタン（９：１）の混
合物で溶離させて所望のジエステルを無色のガム（３５
５■、５３％）として得た。実測ｉ［ｆ％）：　Ｃ，６
７，５３；　）ｌ、　　８．８７　；　Ｎ。

２．２３゜０３７Ｈ５□ＮＯ８の理論値：ｃ、Ｈ，ａｓ
；Ｈ，８，７１：　Ｎ、　　２．１２％。

Ｔｂ）　　上記ｆａ）からの生成物（３１８ｍ９，０．
４８２ミリモル）をエタノール（２７ｄ）及び水（３−
）の混合物に溶解し、１０％０％ノミラジウム持した活
性炭触媒（３０ｒｎ９）’に用い、　５０　ｐ、Ｅｌ、
ｉ。

（３，４５ｂａｒ）で４時間水素化した。反応混合物を
濾過して真空下で溶剤を蒸発させた。残留物をジクロロ
メタン（４Ｘ５０ｍＪ）と共沸蒸留して。

所望の化合物を白色泡状物（２７５■、１００％）とし
て得た。実測値（％ｌ：　Ｃ，６３，６０；　Ｈ，９，
２２；Ｎ、２．４６゜Ｃ３ｏＨ５、ＮＯ３の理論値：Ｃ
ｉ、　　６３．２４；Ｈｅ　　９．０２　；　Ｎ、　　
２．４６％。

実施例４０６の方法により、セシウム塩と適当なりロロ
化合物との反応から下記の化合物を調製した。生成物は
泡状物又はガム状物で得られｆｃ＝（１１０，７５水和
物 （２）−水和物 実施例４１９ 無水炭酸カリウム（１８，０ｇ、０．１３０モル）を攪
拌されている臭化フェナシル（１３，１゜０．０６５３
モル）及び３−（１−カルポキシシクロペブチル）−２
−（２−メトキシエトキシメチル）フロピオン酸ｔ−ブ
チルエステル（２１，３４９，０，０６４５モル）の乾
燥ジメチルホルムアミド（１０（ｌｊ）溶液に加えた。

得られ次懸濁液を室温で１８時間攪拌し、ついで真空下
で大部分の溶剤を除去し、残留物χ酢酸エチル（１５０
ｄ）と水（１００１ｒＬｔ）との間で分配させた。有機
層を分け、水（５０１／）、ＩＮ塩酸（３Ｘ５（Ｉｌ）
。

及び炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水溶１（５０ｒｒｔｌ
）で順次洗い１次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。真空蒸発で溶剤を除いて油状物を得、それをシリカゲ
ル上のクロマトグラフによって（ヘキサン−酢酸エチル
で傾斜俗離させる）精製し次。適当な画分を合わせて溶
剤を真空蒸発させ表題化合物乞無色の油状物（１６，０
９，５５チ）、Ｒｆ（シリカ）０．７１（酢酸エチル／
トルエン、１：１）；０．９１（ジエチルエーテル）、
として得た。

攪拌されている０℃の上記生成物（８，０９゜０．０１
７８モル）の乾燥塩化メチレン（５０！！Ｌｌ）溶液に
乾燥トリフルオロ酢酸（４０ｒＬｌ）’＆２０分裂して
摘部した。ついで冷却浴を除いて攪拌を３時間続けたが
、その間に反応混合物は著しく暗色化した。真空蒸発に
よって暗色油状物７得、それを塩化メチレン（３Ｘ５０
ｄ）と共沸蒸留させて。

炭酸水素ナトリウム鋼和水溶液（ＬｏｏＷＬｔ）に溶解
し念。生じた溶液をジエチルエーテル（２Ｘ５０ゴ）で
洗い、ａ塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２ｘｓ
ＯＪ）で抽出し友。有機抽出物ケ合わせて飽和食塩水（
２Ｘ５０１ｄ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過した。Ｆ液を真空蒸発させて１表題化合物乞淡黄
色油状物（６，９８Ｌ１００チ）、Ｒｆ（シリカ）０．
８９（塩化メチレン／メタノール／アンモニア、８０：
２０：１）。

として得た。

氷冷して攪拌されている上記生成物（１，０９゜２．５
５ミリモル）の乾燥塩化メチレン（３ＱｎＪ）溶液に、
１−ヒト９０キシばンゾトリアゾール（０，３８９，２
，８０ミリモル）、１−ナフトール（１，８３Ｌ１２ミ
リモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０，３３Ｌ　　３．
３１ミリモル）、及び１−エチル−５−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，６４９，
３，３１ミリモル）を順次添加した。１０ｅ後、溶液は
凝縮して油状物となり、それを室温で１８時間攪拌し１
次いで塩化メチレン（２００プ）に溶解した。咳溶液を
水（５０１ｉｌｌ）、２Ｎ塩酸（２Ｘ２５ゴン、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶ｉ（２Ｘ２５ｄ）、及び飽和食塩
水（２Ｘ２５ｍ）で洗った後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して濾過した。Ｐ液を真空蒸発させろと油状物を得
、それをシリカゲルの（ヘキサン−酢酸エチルで傾斜醪
離させる）クロマトグラフィによって樗製し念。適当な
両分を合わせて。

溶剤を真空蒸発させると表題ジエステルを油状物（０，
９０９，６８％）、Ｒｆ（シリカ）０．５７（酢酸エチ
ル／ヘキサン１　：　１　）、として得た。

室温で攪拌しつつある上記ジエステル（０，９９゜１．
７４ミリモル）の氷Ｉｌ！ｉ′ｌ−酸（ｌｏｇ）溶液に
活性亜鉛末（０，９９，１３ミリモル）を加えた。１８
時間後に１反応混合物？濾過し、濾過パッドを氷酢酸（
２Ｘ１０ｄ）、次いで塩化メチレン（２Ｘ２０ｄ）で洗
った。母液及び洗液を合わせて真空蒸発させ、得た油状
物を先ずトルエン（３Ｘ２０ｍｌ　）と、次いで塩化メ
チレン（３Ｘ２０ｍＪ）と共沸蒸留させ、ジエチルエー
テル（５０ｍｌ）に溶解する。該エーテル溶液乞炭酸水
素す）　ＩＪウム飽和水溶１１（３Ｘ２０１ｎｌ）で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。Ｐ液を
真空で蒸発させると油状物を得、それをシリカゲル上で
クロロホルム−５％メタノールクロロホルム溶葭の頌斜
嬉離法な用いてクロマトグラフィーを行い精製した。

適当な両分を蒸発させて表題化合物を油状物（０，６３
任、９１チ）、Ｒｆ（シリカ）０．１８−０．３６（酢
酸エチル／ヘキサン、１：１）、とじて得九。

氷冷して攪拌されている。上記生成物（０，７７Ｓｌ）
、１．９２ミリモル）の乾燥塩化メチレン（２０ｄ）溶
液に、１−ヒドロキシインシトリアゾール（０，２９９
，２，１１ミリモル）、シス−４−アミノ−シクロへキ
サン−カルボン酸ベンジルエステルｐ−）ルエンスルホ
ネート（０，７８Ｌ　　１．９２ミリモル）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（０，４５ｇ。

４．４２ミリモル）、及び１−エチル−５−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，４８
Ｌ　　２．５０ミリモル）を順次添加した。

１０分後に、得られた溶液を濃縮して油状物を得。

これを室温で１８時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（
２００ｍＪ）に溶解し、水（２Ｘ２５ｍ）。

ＩＮ塩酸（２Ｘ２５＃Ｉ／）、炭酸水素す）　ＩＪウム
飽和水溶液（２Ｘ２！ｌり、及び飽和食塩水（２Ｘ２５
　ｒｎＩりで洗い１次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過した。ｐ液を真空下で蒸発させると油状物を得
、こｎを溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（３：２）
を用い、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行って精
製した。適轟な両分を合わせ、溶剤を真空で蒸発させて
表題化合物を油状物（０，９４９，７９％）、Ｒｆ（シ
リカ）０．２０（酢酸エチル／ヘキサン２：３）、０．
７７（酢酸エチル）、として得た。

−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸攪拌さ
れている上記生成物（０，８ＯＬ　　１．３　ミリモル
）の５％エタノール水溶液を１０％のパラジウムを担持
した活性炭触媒（８０■）を用い。

６’Ｏｐ、ｓ、ｉ、　　（４，１ｂａｒ）及び室温下で
４．５時間水素化した。濾過して触媒を除き、Ｐ液を真
空下で蒸発させた。得られたグループを塩化メチレン（
３Ｘ２０ｄ）と共沸蒸発させて表題化合物を粘着性の白
色泡状物（０，６４Ｌ９２％）として得た。実測値（％
）：Ｃ，６７，８１；Ｈ，７，６２：Ｎ。

２．６８゜Ｃ３ｏＨ３９ＮＯ７，０，５Ｈ２０の理論値
：Ｃ９６７，３９；Ｈ，７，５４；Ｎ、２．６２チ。

実施例４１９の方法に従い、４１９（（りの工程におい
てエステル化に適轟な芳香族アルコールを用いて下記の
化合物を調製した。

（１１０，７５水和物 実施例４２４ プロピオン酸 シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１０，０
９，６９ミリモル）をジオキサン（８０罰）及び水（４
０ｒｒＬｌ）の混合物に溶解した攪拌されている液に炭
酸ナトリウム（４，０３ｇ、３８ミリモル）を少量ずつ
添加した。１５分仮に、二炭酸ジベンジル（１９，４７
９，６８ミリモル）のジオキサン（４０ｄ）溶液を摘部
し１次いで水（４０ｄ）を加えた。混合物を室温で１８
時間攪拌し。

溶剤を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水と
の間で分配させた。有機層を希塩酸及び水で洗い、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、真２ｍ発させて、シス−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボ
ン酸を油状物（１４，５ｇ。

７５チ）として得た。実測値（％）：Ｃ，６４，８８；
Ｈ，６，９８；　Ｎ、　　５．１３゜Ｃ工５Ｈ１９ＮＯ
４の理論１ｉ［：Ｃ，６４，９７：Ｈ，６，９１：Ｎｓ
　　５．０５％。

チル 水冷して攪拌されている。　（ａ１項からの生成物（１
，７０９，６，１３ミリモル）の乾燥塩化メチンｙ（３
０ｉ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
，９２Ｌ　　６．７７ミリモル）、５−インダノール（
２，０９，１５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０
，８０９，７，９２ミリモル）、及び１−エチル−５−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド９塩酸
塩（１，５３Ｌ　　７．９８ミリモル）を順次添加した
。１０分後に、生成した溶液を濃縮して油状物を得、そ
れ乞室温で１８時間攪拌した後、塩化メチレン（１５０
ｄ）に溶解した。該溶液を順次、水（２ｘ５０ｍｌ）、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（ｚＸ２５ｄ）、２Ｎ塩
酸（２Ｘ２５ｍＡり、及び飽和食塩水（２ｘ２５ｄ）で
洗い１次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した
。真空下で溶剤を蒸発させて油状物を得。

それをシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル（４：１）で溶離させて）を行って精製した
。適当な画分を合わせ、浴剤を真空蒸発させて１表題化
合物を白色固体（２，２０ｇ。

９１チ）として得、それをジエチルエーテル及びｎ−−
Ｊンタンの混合物から結晶化させた（融点６８−６９℃
）。実測（ｉｆｆ（％）：Ｃ，？３．３０；Ｈ。

７．０４　：　Ｎ、　　３．４３゜Ｃ２４Ｈ２７Ｎ０４
　　の理巖値：Ｃ，７３，２６：Ｈ，６，９２：Ｎ、３
．５６チ。

エタノール（５ＱｍＪ）及びｌ１ｆｉ塩酸（３ｒｎｌ）
中に上記生成物（１，１０９，２，８ミＩ）モル）を溶
解した攪拌されている夜を、１０％のパラジウムを担持
した活性炭触媒（１１０ｎｒｔ；）　）を用いて、６０
　ｐ、Ｂ、ｉ。

（４，１ｂａｒ）　及び室温下で２時間水素化を行った
。

濾過して触媒を除き、Ｆ液を真空で蒸発させて表題化合
物をクリーム色の固体（０，７７５＋、９１％）として
得、それをヘキサン−テトラヒドロフランから結晶化さ
せた（融点１６３−１６４℃）。実測値（％）：Ｃ，６
３，８６；Ｈ，７，５２；Ｎ、　　４．７０゜Ｃ１６Ｈ
２１Ｎｏ２；ＨＣｆｆｉ；　０．２５　Ｈ２Ｏノ理論＋
［：　Ｇ＊６３．９８；Ｈ，７，５４；Ｎ、４．６６％
。

乾燥ジメチルホルムアミＦ”（１００ｄ）中に２−（２
−メトキシエトキシメチル）−３−（（１−フェナシル
オキシカルボニル）シクロペンチル〕プロピオン酸（冥
捲例１４（ｂ）、　　１５．０９．　０．０３８モル）
及び臭化ベンジル（６，５３１１）、０．０３８モル）
を溶解した攪拌しつつある、液に無水炭酸カリウム（１
０，５５Ｌ　　０．０７６モル）を添加した。

得られた懸濁液を室温で、１８時間攪拌した後、溶剤の
大部分を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０
ｒｎｌ）と水（１００ｄ）との間で分配させた。有機層
を分け、水（５０１ｄ）、ＩＮ塩酸（５０ｄ）、及び炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍ）で順次洗った後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過に続いて真空
下で溶剤を蒸発させて１表題ベンジルエステルを油状物
（１６，２９，８８チ）、Ｒｆ（シリカ）０．６９（酢
酸エテル／トルエン、　　１　：１　）、０．８８（酢
酸エテル）。

とじて得た。

室温で攪拌しつつある。氷酢酸（５Ｑｍ）中に上記生成
物（８，０ｇ、０．０１６５モル）を溶解した液に活性
亜鉛末（５，ＯＬ　　０．０７６モル）を加えた。３時
間後に１反応混合物を濾過し、濾過パクドを氷酢酸で洗
った。母液と洗液を合わせて真空蒸発させ、油状残留物
をまずトルエン（３Ｘ４０ＷＬｔ）と共沸蒸留し１次い
で炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水溶液（１００ａｇ）に
溶解した。この水溶液をｆｉ−ヘキサ７（３Ｘ５０ｄ）
ｆ洗い、２Ｍ＠２でｐＨ３−４に酸性化してジエチルエ
ーテル（２×１００ｒｎｌ）で抽出した。エーテル抽出
物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空蒸
発させた。残留物を塩化メチレン（２ｘ４．０ｍ１）と
共沸蒸留させて１表題化合物を黄色油状物（５，１５９
，８４％＞＝、ｆ（シリカ）０．２５−０．５０（酢酸
エチル）、０．８５（塩化メチレン／メタノール／アン
モニア、８０：２０：１）、として得た。

氷冷して攪拌されている乾燥塩化メチレン（３０ゴ）中
に上記生成物（０，９１９，２，５２ミ５リモル）を溶
解した液に順次、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
０，３８Ｌ　　２ニア　４ミリモル）、乾燥塩化メチレ
ン（２（１／）中に［ｃＪ項からのシス−４−アミノシ
クロヘキサンカルボン酸５−インダニルエステル塩酸塩
ｌ／４水和物（０，７７ｇ。

２．５２ミリモル）を溶解した液、Ｎ−メチルモルホリ
ン（０，５８Ｌ　　５．７２ミリモル）、及び１−エチ
ル−５−（３−ジメチルアミノプロピル〕カルボジイミ
ド塩酸塩（０，６３Ｌ　　３．２５ミリモル）を添加し
た。１０分後に、得られた溶液を濃縮して油状物を得、
それを室温で７２時間攪拌した後。

塩化メチレン（２５０ｄ）で希釈した。該溶液な順次、
水（２Ｘ５０ｍ／）、２Ｎ塩酸（２Ｘ５Ｑｄ）。

炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水溶液（２ｘ５（１／）、
及び飽和食塩水（２Ｘ５０１１）で洗った後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥してＦ：１７ｊ４１．た。溶剤を真
空下で蒸発させて、油状物を得、それをシリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサンと酢酸エチル（２：１）
との混合物で溶離させる）を行って精製した。適当な両
分を合わせ、溶剤を真空で蒸発させて１表題ジエステル
を油状物（１，４０ＳＪ。

９１チ）、Ｒｆ（シリカ）０．３３（酢酸エチル／ヘキ
サン、１：１）、として得た。

攪拌されているエタノール（５０１／）中に上記生成物
（１，４０ｇ、　　２．３　ミリモル）を溶解した液を
、１０％のパラジウムを担持した活性炭触媒＜１４０ｍ
？）を用い、６０　ｐｌ、ｉ、　　（４，１ｂａｒ）及
び室温下で１８時間水素化した。濾過して触媒を除ｎ、
Ｆｉを真空蒸発させて油状物を得、それを塩化メチレン
＜３×４ｏｒｔｔ）と共沸蒸留して表題化合物を油状物
（０，９５ｇ、８１チ）、Ｒｆ（シリカ）０．９０（塩
化メチレン／メタノール／アンモニア、８０：２０：１
）、として得た。実測値（！ｌ：Ｃ，６６，２５；Ｈ，
７，７０；Ｎ、２．７２゜Ｃ２９Ｈ４□Ｎ０７１０．２
ＣＨ２ｃｆｉ２の理論値：Ｃ，６５，８４：Ｈ，７，８
３；　Ｎ、　　２．６３俤。

実施例４２５ （ａｔ　　乾燥塩化メチレン（Ｉ　ＣＩＬＡ’）中に３
−（１−カルボキシシクロはメチル）−２−（２−メト
ー＋ンエトキシメチル）プロピオン酸はンジルエステル
（０，５０９，１，３７ミリモル）を溶解した。氷冷し
て攪拌されている液に塩化オキサリル（０，２６Ｌ２．
１ミリモル）を添加し１次いで乾燥ジメチルホルムアミ
ドを１滴加えた。得た溶液を室温で３．５時間攪拌し、
溶剤を真空蒸発させ、残留物を塩化メチレン（３Ｘ２５
＋ｄ）と共沸蒸留した。このようにして得られた純酸塩
化物を氷冷した、乾燥塩化メチレン＜５ｍＢ中にシス−
４−アミノシクロへキサンカルボン酸エチルエステル塩
酸塩（０，２８Ｌ　　１．３７ミリモル）を溶解した液
で処理し、ついで乾燥塩化メチレン（５ｒｎｌ）中にト
リエチルアミン（０，４２１）、　　４．１１ミリモル
）を溶解した液を１１拌しながら摘部した。反応混合物
を室温で１８時間攪拌した後、塩化メチレン（２００ｒ
ｎｌ　）で希釈して、２Ｎ塩酸（２ｘｓｏｄ〕、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ５０ゴ）、及び飽和食塩
水（２Ｘ５０ｍｌ）でｒ次洗い、無水伏酸マグネシウム
で乾燥した。型剤を真空蒸発させて油状物を得、それを
シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサンと酢酸エ
チル（３：２）との混合物で溶離させる）を行い精製し
た。適当な両分を合わせ、溶剤を真空蒸発させて、３−
（１−（（シス−４−エトキシカルボニルシクロヘキシ
ル）カルバモイルフシクロペンチル）−２−（２−メト
キシエトキンメチル）フロピオン酸ベンジルエステルを
油状物＜０．５１９．７２％）、Ｒｆ（シリカ）０．４
０（酢酸エチル／ヘキサン、ｉ：ｉ）。

として得た。

（ｂ＋　　攪拌しつつある、５％エタノール水溶液（４
０ζ／り中にｆａＪ項からの生成物（０，５０ｇ、０．
９６５ミリモル）を溶解した液を、１０チのパラジウム
を担持した活性炭触媒（５０ｍ９）を用い、６０ｐｔｓ
、ｉ、　　（４，１ｂａｒ）及び室温下で１８時間水素
化した。触媒を濾過して除去し、Ｐｌを真空蒸発させて
、ガム状物を得、それを塩化メチレン（３Ｘ４０Ｋｇ）
と共沸蒸留して、高真空下で乾燥して。

所望のエチルエステルをガム状物（０，４１１１）。

１００％）として得た。実測値（％）：Ｃ，６０，４８
；Ｈ，８，７９：　Ｎ、　　３．３０゜Ｃ２゜Ｈ３７Ｎ
ｏ７．０．５　Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，６０，５２：Ｈｔ
　　８．７７　；Ｎ、３．２１チを必要とする。

実施例４２６ シル）カルバモイルコシクロはメチル）−２−（２−メ
トキシエトキシメチル）プロピオン酸ベンジルエステル シス−４−インジルオキシカルボニルア゛ミノ−シクロ
ヘキサンカルボン酸（実施例１９（ａ）　）　（１４，
５９，５２ミリモル）をジクロロメタン（１００ｄ）に
溶解して、−７８℃に冷却した。液体インブチレン（１
００１ｎ／）、及び濃硫酸（１，０ｍｌ　）　’Ｉｔ加
工て５反応混合物を圧力びん内に密封し、−夜間振盪し
ながら室温まで温めた。過剰のイソブチレンをガス抜き
し、炭酸水素ナトリウム希薄溶液を加えて、溶剤を真空
下で除去した。残留物をジエチルエーテルと炭酸水素ナ
トリウム希薄水溶液との間で分配させ、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物（３！ｌ）を
得た。シリカゲル充填カラムクロマトグラフィー〔ジエ
チルエーテルとジクロロメタンとの混合物で溶離させる
〕によるｎｔＭに続いて０℃でのｎ−４ンタンからの結
晶化によって、シス−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−シクロヘキサンカルボン酸を一ブチルエステルを
白色針状結晶（３，７７ｇ。

２２％）、融点７３−７４℃、として得た。この生成物
をエタノール（２００ｒｒＬｌ）に溶かして。

１０チのパラジウムを担持した活性炭触媒を用い。

３０　ｐ、ｅ、ｉ、　　（２，０１）ａｒ）及び室温下
で４時間水素化した。反応混合物を濾過して、溶剤を減
圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに吸収させ
、濾過し、溶剤を蒸発させて油状物を得、それを乾燥ジ
エチルエーテルに溶解して、エーテル性塩化水素で処理
してｐＨ３とした。生成した沈澱を集めて乾燥して、表
題エステル塩酸塩を白色固体（２，３４Ｌ９０％）、融
点１８０°　（分解）。

として得た。実測値（（６）：　Ｃ，５５，９５；　Ｈ
，９，３５；Ｎ、ｓ、６８゜Ｃ１１Ｈ２、ＮＯ□・Ｈ（
Ｊ　　の理論値：Ｃ９５６，０４；Ｈ，９，４１；Ｎ、
５．９４％。

実施例４２４　（ｆ）の方法に従い、（ａ）項からのア
ミン塩酸塩（１，３７ｇ、　　５．７６ミリモル）を実
施例４２４　（ｅ）からの３−（１−カルボキシシクロ
にメチル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロ
ピオン酸ハンジルエステル（１，９８Ｌ　　５．４　ミ
リモル）にカップルさせて表題ジエステルを油状物Ｃ２
，３３９，７５チ）として得た。冥測１直（％）：０．
６８．３９：Ｈ，８，７５；Ｎ、２．３７゜Ｃ３□）１
４７Ｎｏ７　　の理論匝：　Ｃ，６８，２２；　Ｈ，８
，６８；Ｎ、２．５７％。

−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸上記（
ｂ）項からの生成物（２，２３Ｌ　　４．０９ミリモル
）を乾燥トリフルオロ酢酸（２０ｄ）に溶解して１反応
混合物を一夜間０−４℃に貯蔵した。

真空下でトリフルオロ酢酸を除き、残留物を炭酸水素ナ
トリウム水ｉ？［（５０ｄ）に溶かして、ジエチルエー
テル（３Ｘ１００ｒｎｌ）で抽出した。水層を希塩酸で
酸性にして、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し。

真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンと共沸蒸留し
、真空乾燥して、油状物を得、それを放置して、結晶化
させ１表題ベンジルエステルを白色固体（１，４０９，
７０％）、融点８３−８５℃。

として得た。実測値（％）　：　Ｃ，６５，９７；　Ｈ
，８，１７；Ｎ、２．８７゜Ｃ２□Ｈ３，Ｎｏ□　の理
論値：　Ｃ，６６，２４；Ｈ，８，０３；　Ｎ、　　２
．８６チ。

実施例４２７ ｆａ）　　炭酸セシウム（１３，３■、０．４１ミリモ
ル）の水溶液（５−）をアセトニトリル（１５ｒｎＪ）
中に３−（１−（（シス−４−カルボキシンクロヘキシ
ル）カルバモイルクシクロペンチル）−２−（２−メト
キシエトキシメチル）プロピオン酸ベンジルエステル（
４００ｍｙ、　　０．８２ミリモル）を溶解した液に刃
口えて、溶剤を減圧下で蒸発させた。

残留物をアセトニトリル（２×）と共沸蒸留してセシウ
ム塩を泡状物として得た。このものをジメチルホルムア
ミド（２＃ＬＡり中に忍濁させ、ピバル酸クロロメチル
（１４８ｍｇ、０．９８ミリモル）を加えて、混合物を
一夜間室温で攪拌した。ジエチルエーテル（３（ＭＡり
を加えて、溶液を水で洗い。

無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を蒸発させた。

残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（酢酸エチルと
ヘキサン（１：５）との混合物で溶離させて）を行い、
３−（１−（シス−４−（２，２−ジメチルプロパノイ
ルオキシメトキシカルボニル）シクロヘキシル）カルバ
モイルクシクロペンチル）−２−（２−メトキシエトキ
シメチル）プロピオン酸ベンジルエステルを無色のガム
（５１（１！ｌｉ’、１００％）として得た。実測値（
％）：ｃ、６５．４５；Ｈ，ｉ３．ｘ７；Ｎ、２．４９
゜Ｃ３３Ｈ４９Ｎｏ、ノ理論値：Ｃ９６５，６５；Ｈ９
８，１８；Ｎ、　　２．３２％。

（ｂＬ　メタノール（１８ＷＬｌ）及び水（１２１１Ｌ
Ｉり中の上記（ａ）からのジエステル（４５０■、０．
７５ミリモル）の溶液を５％の／モラジウムを担持させ
た活性炭触媒（５０Ｔｎ９）を用い、　５０　ｐ、ｓ、
ｉ、　（３，４５ｂａｒ　）及び室温下で５時間水素化
した。触媒を濾過して除き、ろ液を減圧下で蒸発させて
所望のピバロイルオキシメチルエステルを無色のガム（
２６５ｍ９．６９％）（！：して得た。実測値ｆ％）　
：　Ｇ　。

６０．５６　：Ｈｔ　　８．５０　；Ｎｔ　　２．８゜
Ｃ２６Ｈ４３ｒ４０゜の理論値：　Ｃ，６０，８０；　
Ｈ，８，４，４；　Ｎ、　　２．７３チ。

実施例４２８ ジカルボニル）シクロヘキシル）カルバモイル〕乾燥塩
化メチレン（３Ｑｍ）に３−（１−Ｃ（シス−４−カル
ボキシンクロヘキシル）カルバモイルクシクロペンチル
）−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオ７ｒ
１！！、ｃ　０．５　ＯＬ　　１．２５ミリモル）を溶
解して氷冷して攪拌されている液に、順次、１−ヒドロ
キシばンゾトリアゾール（０，３７Ｌ　　２．７６ミリ
モル）、５−インダノール（０，６７９，５，０ミリモ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン（０，３３９，３，３ミリ
モル）、及び１−エチル−５−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，６２Ｌ　　３．２
ミリモル）を加えた。１０分後、生成した溶液を濃縮し
て油状物を得、それを室温で１８時間攪拌した。反応混
合物を塩化メチレン（１２０ｒｎｌ）で希釈し、該溶液
を順次、水（２Ｘ２０ｍＡり、炭酸水素す）　ＩＩウム
飽和水溶液（２Ｘ２０ｄ）、及び飽和食塩水（２Ｘ　２
０　ＷＬｔ　）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過した。Ｆ７ｔを真空下で蒸発させて油状物を得、
これをヘキサン−酢酸エチルの傾斜溶離法を用い、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーを行い精製した。適幽な
画分を合わせ、真空下で蒸発させテ表瞳ビスー５−イン
ダニルエステルを油状物（０，５２９，６５％）、Ｒｆ
（シリカ）０．５０（酢酸エテル）、として得た。実測
ｆｉ（％）：Ｃ１７１，３５；　Ｈ，８，０，１；　Ｎ
、　　２．０６゜Ｃ３８Ｈ４９ＮＯ７゜０、１０Ｈ２（
Ｊ２　　の理論値：　Ｃ，７１，５０；　Ｈ，７，７４
；Ｎ、２．１９チ。

実施例４２９ 出発物質として、実施例３５のゾロピオン酸エステル及
び１−クロロ−３−ヨーどゾロパンを用い、実施例３８
の方法に従って、３−（１−カルボキシシクロにブチル
）−２−（３−１０ロプロビル）プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルを調製した。本生成物を油状物（７１％）、
ＲｆＯ１３８（シリカ；クロロホルム、ヘキサン、２−
プロパノール。２−プロピルアミン、２００：１００：
２０、：１）、として単離した。

上記グルタル酸誘導体を、実施例８１の方法を用いて、
シス−３−アミノ−シクロへキサンカルボン酸エチルエ
ステルとカップルさせて、３−（１−〔シス−３−エト
キシカルボニルシクロヘキシル）カルバモイルコシクロ
ペンチル）−２−（３−クロロプロピル）プロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを油状物（７７チ）として得た。実
測値（％）：Ｃ，６３，３１；Ｈ，９，０１；Ｎ、２．
９４゜Ｃ２５Ｈ４２Ｃ塁ＮＯ５の理論（１ｆ：Ｃ，６３
，６０；Ｈ。

８．９７　：　Ｎ、　　２．９７％。

上記ジエステルを、実施例２４２の方法に従って、トリ
フルオロ酢酸と処理して３−（１−（シス−３−エトキ
シカルボニル−シクロヘキシル）カルバモイル〕シクロ
Ｒンチル）−２−（３−１０ロプロビル）プロピオン酸
を油状物（７６１として得た。実測（［（％）：ｃ、５
ｏ。１３　；　Ｈ，８，３０；Ｎ、３．１０゜Ｃ２１Ｈ
３４Ｃ州０５　の理論値：Ｃ２６０，６３：Ｈ，８，２
４；　Ｎ、　　３．３７チ。

実施例３２３の方法を用いて上記モノエステルを加水分
解して１表題二酸をガム（８０％）として得た。実測値
（％）：０，５８．７７　：Ｈ，７，７９：Ｎ、３．３
３゜Ｃ１５Ｈ３０””０５　の理論値二Ｃ９５８，８３
；Ｈ，７，８０；Ｎ、　　３．６１チ。

実施例４３０ 出発物質として、実施例３５のプロピオン酸エステル及
ヒフェニルビニルスルホンを用い、実施例３８の方法に
従って、３−（１−カルボキシシクロハンチル）−２−
（２−（フェニルスルホニル）エチル〕フロピオン、酸
１−　、／チルエステルを調製した。本生成物を油状物
（１５％）として単離した。実測値（１７；）：　Ｃ，
６０，２５；　Ｈ，７，２４゜Ｃ２□Ｈ３ｏ０６Ｓ、０
．１３ＣＨ２Ｃ藍２の理論値：　Ｇ、６０．２４；Ｈ，
７，２４％。上記グルタル酸誘導体を、実施例８１の一
般的方法を用いて、シス−３−アミノ−シクロへキサン
カルボン酸エチルエステルとカップルさせて、３−（１
−（シス−３−二トキシカルボニル−シクロヘキシル）
カルバモイルコシクロはブチル）−２−（２−（７エー
ルスルホニル）エチル〕プロピオン酸ｔ−ズチルエステ
ルを泡状物（７１％）として得た。実測値（％）：Ｃ，
６３，５３；Ｈ，８，０２；　Ｎ、　　２．３８゜Ｃ３
ｏＨ４５ＮＯ７Ｓの理論値：Ｃ，６３，９１；Ｈ，８，
０５；ｔＪ、　　２．４８％。上記ジエステルを実施例
２４２の方法を用い、トリフルオロ酢酸で処理して、３
−（１−（（シス−３−エトキシカルボニル−シクロヘ
キシル）カルバモイルコシクロペンチル）−２−Ｃ２−
（７二二ルスルホニル゛）エチル〕プロピオン酸を泡状
物（９６％）として得た。実測値（％）：Ｃ，６１，ｃ
＋ｏ；Ｈ，７，５４；　Ｎ、　　２．８６゜Ｃ２６Ｈ３
□Ｎｏ７Ｓの理論値：Ｃ，６１，５１；Ｈ，７，３５：
Ｎ、２．７６％を必要とする。実施例３２３の一般的方
法を用い上記モノエステルを加水分解して表題二酸乞泡
状物（９５％）として得た。実測値（チｌ：ｃ、５９．
００；Ｈ，６，８３：　Ｎ、　　２．５１゜Ｃ２４Ｈ３
３ＮＯ７Ｓ、ｏ、５Ｈ２ｏ。

０、ＩＣＨ３ＧＯ２Ｃ２Ｈ５の理論値：Ｃ，５８，９２
；Ｈ。

７．０４　；　Ｎ、　　２．８１チ。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは４〜７員の炭素環を完成し、これらの環は
   飽和であってもモノ不飽和であっ てもよく、他の飽和または不飽和の５ま たは６員の炭素環に縮合していてもよく； Ｂは（ＣＨ＿２）＿ｍであり、ここでｍは１〜３の整数
   であり； ＲおよびＲ＾４はそれぞれ別個にＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、ベンジル、または他の生体内不安定（ｂｉｏｌ
   ａｂｉｌｅ）エステル形成基であり； Ｒ＾１はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＾
   ２およびＲ＾３はそれぞれ別個にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり； そしてＲ＾５はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ６アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキニル、アリール（
   Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキニル）、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロア
   ルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルケニル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルコキシ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、−ＮＲ＾８ＣＯＲ
   ＾９、−ＮＲ＾８ＳＯ＿２Ｒ＾９もしくは飽和複素環残
   基であるか； またはハロゲン原子、水酸基、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキ
   シ、Ｃ＿２−Ｃ＿６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）、Ｃ＿３
   −Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルケ
   ニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルオキシ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、−ＮＲ＾
   ８ＣＯＲ＾９、−ＮＲ＾８ＳＯ＿２Ｒ＾９、−ＣＯＮＲ
   ＾６Ｒ＾７、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）＿ｐＲ＾１＾０、−Ｃ
   ＯＲ＾１＾１または−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２から選ばれる
   置換基１個または２個以上 により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり； ここでＲ＾６およびＲ＾７はそれぞれ別個にＨ、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル（水
   酸基またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシにより置換されて
   いてもよい）、アリール、アリール （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルコキ
   シアルキルまたはヘテロサイクルであるか； あるいは２個の基Ｒ＾６およびＲ＾７はそれらが結合し
   ている窒素原子と一緒になって ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、 ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ＿ｌ−Ｃ＿４アルキル）ピ
   ペラジニル基を形成し； Ｒ＾８はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり；Ｒ＾
   ９はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、ＣＦ＿３、アリール、ア
   リール（Ｃ＿ｌ−Ｃ＿４アルキル）、アリール（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルコキシ）、ヘテロサイクリル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシまたはＮＲ＾６Ｒ＾７（ここでＲ＾６お
   よびＲ＾７は上記に定めたものである）であり； Ｒ＾１＾０はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、アリール、ヘテ
   ロサイクリルまたはＮＲ＾６Ｒ＾７（ここでＲ＾６およ
   びＲ＾７は上記に定めたものである） であり； Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイク リルであり； Ｒ＾１＾２はＨまたはＣ＿ｌ−Ｃ＿４アルキルであり；
   そしてｐは０、１または２である〕 を有する化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる
   塩類もしくはそれらの生物学的前駆物質。
2. （２）Ａが（ＣＨ＿２）＿ｎであり、ｎが３〜６の整数
   であり、ＲおよびＲ＾４がそれぞれ別個にＨ、Ｃ＿ｌ−
   Ｃ＿６アルキルまたはベンジルである、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。
3. （３）Ａが（ＣＨ＿２）＿４であり、Ｒ＾１がＨであり
   、Ｂが（ＣＨ＿２）＿２である、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は特
   許請求の範囲第１項に定めたものである）を有する、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）ＲおよびＲ＾４が双方ともＨである、特許請求の
   範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物。
5. （５）ＲおよびＲ＾４の一方がＨであり、他方はＣ＿１
   −Ｃ＿６アルキル、ベンジル、または他の生体内不安定
   エステル形成基であるか、あるいはＲおよびＲ＾４が双
   方ともＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ベンジル、または他の
   生体内不安定エステル形成基である、特許請求の範囲第
   １項または第３項に記載の化合物。
6. （６）ＲおよびＲ＾４のうち一方がＨであり、他方がエ
   チルまたはベンジルである、特許請求の範囲第５項に記
   載の化合物。
7. （７）生体内不安定エステル形成基が １−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−
   エチルプロピオニルオキシメチル、 １−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（
   ２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 １−（ベンゾイルオキシ）エチル、 ２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、 ２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−
   （２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 ２，２，２−トリフルオルエチル、 １−もしくは２−ナフチル、 ２，４−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフエニル、または ５−インダニル である、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
8. （８）生体内不安定エステル形成基が５−インダニルで
   ある、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
9. （９）Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれＨで
   あり、カルボキシ基ＣＯ＿２Ｒ＾４がシクロヘキサン環
   の３位または４位に結合し、かつアミド基に対しシスの
   立体化学的構造をもつ、特許請求の範囲第３項に記載の
   化合物。
10. （１０）Ｒ、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれＨであり、
    Ｒ＾４がＣ＿２Ｈ＿５であり、エトキシカルボニル基が
    シクロヘキサン環の３位に結合しかつアミド基に対しシ
    スの立体化学的構造をもつ、特許請求の範囲第３項に記
    載の化合物。
11. （１１）Ｒ＾５がＣ＿２−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２−Ｃ
    ＿４アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルキニル、Ｃ＿５−
    Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６シクロアルケニ
    ル、Ｃ＿ｌ−Ｃ＿４アルキルスルホンアミドもしくはテ
    トラヒドロフラニルであるか、またはＲ＾５がＣ＿ｌ−
    Ｃ＿３アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ（Ｃ＿２
    −Ｃ＿４アルコキシ）、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル
    、４−ピリジル、２−イミダゾリル、Ｃ＿２−Ｃ＿４ア
    ルカノイル、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルコキシカルボニルアミ
    ノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル、Ｃ＿ｌ−Ｃ＿
    ４アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、
    ヘテロアリールスルホンアミドまたはベンゾイルアミノ
    により置換されたＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである、特許
    請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれかに記載の化
    合物。
12. （１２）ＲおよびＲ＾４が双方ともＨであり、Ｒ＾２お
    よびＲ＾３が双方ともＨであり、基ＣＯ＿２Ｒ＾４がシ
    クロヘキサン環の４位に結合しかつアミド基に対しシス
    の立体化学的構造をもち、Ｒ＾５がｎ−プロピル、メト
    キシエチル、２−メトキシエトキシメチル、２−ブチニ
    ル、２−シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、４
    −ピリジルメチル、２−イミダゾリルメチル、アセトニ
    ル、エチルスルホニルメチル、ベンゼンスルホンアミド
    メチル、ｎ−プロピルスルホンアミドまたは１−メトキ
    シカルボニルアミノエチルである、特許請求の範囲第３
    項に記載の式（II）の化合物。
13. （１３）ＲおよびＲ＾４が双方ともＨであり、Ｒ＾２お
    よびＲ＾３が双方ともＨであり、基ＣＯ＿２Ｒ＾４がシ
    クロヘキサン環の３位に結合しかつアミド基に対しシス
    の立体化学的構造をもち、Ｒ＾５がｎ−プロピル、２−
    メトキシエトキシメチル、２−ブチニル、２−プロペニ
    ル、２−ブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
    ２−シクロヘキセニル、シクロプロピルメチル、テトラ
    ヒドロフラニル、４−ピリジルメチル、ｎ−プロピルス
    ルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノメチルまた
    はベンゾイルアミノメチルである、特許請求の範囲第３
    項に記載の式（II）の化合物。
14. （１４）ＲがＨであり、Ｒ＾４がエチルであり、Ｒ＾２
    およびＲ＾３が双方ともＨであり、エトキシカルボニル
    基がシクロヘキサン環の３位に結合しかつシスの立体化
    学的構造をもち、Ｒ＾５が２−メトキシエトキシメチル
    、ｎ−プロピル、２−ブチニル、２−プロペニル、シク
    ロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シク
    ロプロピルメチル、テトラヒドロフラニル、４−ピリジ
    ルメチル、ベンゼンスルホンアミドメチル、ベンゾイル
    アミノメチルまたはｎ−プロピルスルホンアミドである
    、特許請求の範囲第３項に記載の式（II）の化合物。
15. （１５）化合物が ３−｛１−〔（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（ｎ−プロピル
    ）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（２−メトキシ
    エチル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（２−メトキシ
    エトキシメチル）プロピオン酸、３−｛１−〔（シス−
    ４−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル〕シクロ
    ペンチル｝−２−（２−ブチニル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（３−テトラヒ
    ドロフラニル）プロピオン酸、３−｛１−〔（シス−４
    −カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル〕シクロペ
    ンチル｝−２−（ｎ−プロピルスルホンアミド）プロピ
    オン酸、３−｛１−〔（シス−３−カルボキシシクロヘ
    キシル）カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（ｎ−
    プロピル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−３−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（２−メトキシ
    エトキシメチル）プロピオン酸、３−｛１−〔（シス−
    ３−カルボキシシクロヘキシル）カルバモイル〕シクロ
    ペンチル｝−２−（２−ブチニル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−３−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（ｎ−プロピル
    スルホンアミド）プロピオン酸、３−｛１−〔（シス−
    ３−エトキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモイル
    〕シクロペンチル｝−２−（２−メトキシエトキシメチ
    ル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−３−エトキシカルボニルシクロヘ
    キシル）カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（ｎ−
    プロピル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−３−エトキシカルボニルシクロヘ
    キシル）カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（２−
    ブチニル）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−３−エトキシカルボニルシクロヘ
    キシル）カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（ｎ−
    プロピルスルホンアミド）プロピオン酸、 ３−｛１−〔（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
    カルバモイル〕シクロペンチル｝−２−（２−メトキシ
    エトキシメチル）プロピオン酸・５−インダニルエステ
    ルおよび ３−｛１−〔（シス−４−｛５−インダニルオキシカル
    ボニル｝シクロヘキシル）カルバモイル〕シクロペンチ
    ル｝−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン
    酸 である式（ I ）の化合物。
16. （１６）特許請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれ
    かに記載の式（ I ）もしくは（II）の化合物またはそ
    の薬剤学的に受容できる塩類もしくはそれらの生物学的
    前駆物質、ならびに薬剤学的に受容できる希釈剤または
    キャリヤーからなる薬剤組成物。
17. （１７）医学において、特に高血圧、心不全または腎機
    能不全の処置に用いられる、特許請求の範囲第１項ない
    し第１５項のいずれかに記載の式（ I ）もしくは（II
    ）の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類
    もしくはそれらの生物学的前駆物質。