JPH02502012A

JPH02502012A - アミノ酸エステル、その調製方法およびこれを含有する薬学的製剤

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Publication number: JPH02502012A
Application number: JP63508723A
Authority: JP
Inventors: クレッシング，クラウス; チャッタージェー，シャム・サンダー
Original assignee: ドクター・ビルマール・シュバーベ・ゲーエム・ベーハー　ウント　コンパニー
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1990-07-05
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: DE3737399A1; AU2619288A; ATE79116T1; EP0349609A1; WO1989004310A1; US4965283A; ES2013357A6; KR890701574A; DE3873529D1; ZA888160B; KR970002469B1; CA1338572C; EP0349609B1; AU610294B2; JPH0753724B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称アミノ酸エステルその調製方法およびその使用るエステルに関する。それらは、一般式ｌのアミノ酸エステルおよびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩である。

上式において、Ｃ−５およびＣ−αで酸素原子は互いに対応してトレオ位置を呈し、Ｒ１は、メチルまたはエチル基、Ｒ２は、水素原子またはメチル基、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、１なし３個の炭素原子を有する低級アルキル基、工ないし３個の炭素原子を有するパーフルオロ低級アルキル基、ジフルオロメトキシ基またはニトロ基、Ａは、次ぎに列記するうちの一つのアミノ酸のアシルラジカル：アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、プロリン、５−オキソプロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、メチオニン、グリシン、β− アラニン、４−アミノ−酪酸、２−メチルアラニン、または３−７員環のシクロアルカンラジカルを有する１−アミノ−１−シクロアルカンカルボン酸（それぞれの場合において、前記アミノ酸のアミノ基の水素原子は、ラジカルＲ５によって置換されている。）、およびＲ５は、水素原子、２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカル、ベンゾイルオキシカルボイニルラジカル（ｚ）またはターシャリ−ブチルカルボニルラジカル（ＢＯＣ）である。

本発明はさらに、前述のアミノ酸エステルを調製するための方法に関する。後者は、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物の形成において、または、純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーの形成において望ましい個々の方法工程の異なる組み合わせによって得ることができる。（“ラセミ体２、“ジアステレオマー１および“エナンチオマー２の定義のためにＲｏｅｍｐｐｓ　Ｃｈｅ■１ｅ−Ｌｅｘｌｋｏｎ、８ｔｈ　Ｅｄｉｔｌｏｎ、Ｖｏｌ、２．ページ９２８／９２９．Ｐｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈｅＶｅｒｌａｓｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９８１参照）本発明はさらに、本発明による化合物の少なくとも一つを含む薬学的製剤、けいれんや温血動物および人間のてんかん性疾病を治療する際の本発明による化合物の治療剤としての使用並びに鎮痙剤および抗てんかん剤の調製における前述の化合物の使用に関する。

一般式Ｉの化合物は、それらのアルコール成分、すなわち、５−アリルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン構造において、Ｃ−５およびＣ−α炭素原子における二つの不斉中心を含んでいる。その不斉中心は、相対的立体配置を限定するが、絶対配置を限定しない。その結果、次ぎの一般式１ａおよびＴｂの二つの異性体が生ずる。

化合物は、本発明の目的物ではない。

体のＩａおよびＩｂは、エナンチオマー化合物である。しかしながらもし、一般式Ｉの化合物がキラルなＬ−またはｐ−アミノ酸のエステルであったならば、（少なくとも）一つの新しい不斉中心が加えられ、（少なくと、も）４８２のジアステレオマーが導かれる。これらのジアステレオマーは、４エステル化のためにＬ−またはＤ−アミノ酸のいずれかを用いるかに応じて、（Ｌ）−Ｉ　ａおよび（Ｌ）−１ｂ　、　（Ｄ）−１ａおよび（Ｄ）−Ｉｂである。

本発明の対象は、一般式Ｉａ　、　Ｉｂ　、　（Ｌ）−１ａ　、　（Ｌ）−Ｉｂ　。

（Ｄ）−１ａおよび（Ｄ）−Ｉｂのすべての化合物およびＩａとＩｂ。

（Ｌ）−１ａと（Ｌ）−１ｂ　、　（Ｄ）−７１ａと（Ｄ）−１ｂのそれぞれの混合物が含まれ、Ｌ−アミノ酸エステルとＤ−アミノ酸エステルの混合物が含まれない。

一般式Ｉの化合物は、新規であり、鎮痙および抗てんかん性の有効性により区別される。

鎮痙および抗てんかん性の有効性を有するものとして、化学構造が極めて異なる多くの化合物が知られている。（例えば、Ｅｒｈａｒｔ／Ｒｕｓｈ１ｇ、Ａｒｚｎｅｌｍｉｔｔｅｌ　、Ｖｏｌ　、１．ｐ、１７７およびその次ぎ、Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｉｉｅ、警ｅ１ｎｈｅｉｎ、１９７２参照）この中には、特にカルバマゼピン、ジアゼパム、ジフェニルヒダントイン、エトスクシミド、フエノバルビタールおよびパルプロ酸などの活性物が含まれる。これらの公知の鎮痙／抗てんかん剤は、すべて発疹、抑うつ状態、妄想症、巨赤芽細胞性貧血、造血付骨髄障害、肝障害およびその他を含むいろいろな程度の慢性毒性副作用を有している。これらの活性物の多くは、水にわずかにしか溶解しない。これは、静脈内もしくは非経口的な投薬形態の調製を困難にし、また経口投与後のバイオアベイラビリティ−が不十分となる危険性を生ずる。

それゆえに、鎮痙および抗てんかん性の有効性を存すると同時に、水および水溶液系への溶解性を有する利用可能な薬剤が要望されている。なぜならば、医者は、患者の物理的および内科的必要性を最も満足する作用および副作用スペクトルを有する試薬を比較的≠きな医薬のソースの中から選択できるにすぎないからである。

本発明が解決しようとする問題は、より水にたやすく溶解し、鎮痙／抗てんかん有効性を有する有効な新規の化合物を作ることによって、この要望を満足することにある。本発明は、ざらに鎮痙／抗てんかん有効性を有するその様な化合物の調製のための工程を提供する問題に基いている。すなわち、本発明が解決しようとするもう一つの問題は、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたは、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物の形成において、一般式Ｉのトレオ化合物を立体選択的および特異性的に合成できる方法を提供すること、並びに本発明にしたがって前記の新規化合物を調製する方法を創造することによって解決される。

本発明の対象は、特に、そのＣ−５およびＣ−αの炭素原子が互いに対応するトレオ位置を呈する一般式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩にあり、その式Ｒ１は、メチル基、Ｒ２は、水素原子、二つのラジカルＲ３およびＲ４のうち一つは水素原子であり、他方は、２°−位にあるフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、または２°−位にあるメチル基もしくはトリフルオロメチル基、或いは、二つのラジカルＲ３およびＲ４のうち一つはそれぞれ２°−位にあるフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基であり、他方は、それぞれ４°、５または６°−位にある塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基、Ａは、次ぎに列記するうちの一つのアミノ酸のアシルラジカルニゲリシン、Ｄ−またはＬ−アラニン、４−アミノ酪酸、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン、Ｄ−またはし−プロリン、Ｄ−またはＬ−５−オキソプロリン、Ｄ−またはＬ−グルタミン酸、Ｄ−またはＬ−グルタミン、Ｄ−またはし−メチオニン、２−メチルアラニンまたは１−アミノ− １−シクロアルカンカルボン酸（それぞれの場合において、前記アミノ酸のアミノ基の水素原子は、ラジカルＲ５によって置換されている。）、およびＲ５は、水素原子、２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカル、ベンゾイルオキシカルボイニルラジカル（Ｚ）またはターシャリ−ブチルカルボニルラジカル（ＢＯＣ）である。

さらに好ましいのは、アミノ酸ラジカルが、もしキラルならば、Ｌ−配置である一般式１の化合物である。

結果的に、特に好ましいのは、トレオー５−アリルヒドロキシメチル−２（５）１）−フラノンラジカルによって形成されるアルコール成分が光学的右旋性、すなわちアルコール成分自体を考慮すれば（十）−エナンチオマーである一般式Ｉのエステルである。

本発明は、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＡに関して要求される置換パターンおよび、要求される最終生産物の配置に依存して、以下に述べる一つまたはそれ以上の方法工程（Ａ）ないしくＨ）に特色のある一般式Ｉの化合物のための方法にも関する。

（Ａ）一般式Ｈのトレオー４−アルコキシー５−アリルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンのラセミ体を、一般式■の反応性アミノ酸誘導体と反応させる。これによって、ジアステレオマー混合物の形で一般式Ｉに対応する化合物から生ずる。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＡは既述の意味一般式■ 一般式■ Ｒ５−Ａ−Ｘ　（ｍ）但し　Ｒ５は、一般式Ｉの説明に関連し定義されたものまたはアミノ酸のアミ・ノ基保護のためのその他の保護基を意味する。この保護基はペプチド化学で有用であり、酸分解または水素添加分解的に開裂分離することができる。

Ａは、一般式Ｉの説明に関連して定義された意味を有する。

また、Ｘは、ＯＨ，ＣＩ、Ｂｒまたは０−Ａ−Ｒ５基のいずれかである。

ラジカルＲ５は、常に対応するアミノ酸のアミノ基の窒素原子に結合する。ゆえに、グルタミンおよびアスパラギンのアミノ酸の場合には、アミド基の窒素原子には結合しない。

一般式ｍの反応性のアミノ酸誘導体は、アミノ基の位置でラジカルＲ５により置換されたアミノ酸（Ｘ−ＯＨ）　、それらの酸ハロゲン化物（Ｘ−ＣＩ、Ｂｒ）またはそれらの酸無水物（Ｘ−０−Ａ−Ｒ５）であり得る。例えば、グリシンの場合には、下記の一般式■の化合物を含まれ得る。：Ｒ５−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｏ −ＯＨ，Ｒ５−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ１（または：　−Ｂ　ｒ）または（Ｒ５ −ＮＨ−０Ｍ２−Ｇｏ）ｚ。

（Ｂ）キラルなアミノ酸が工程（Ａ）でエステル化のために使用されるならば、結果としてできるジアステレオマー混合物は、それ自体は公知の方法で一般式■ ａおよび■ｂの二つのジアステレオマーに分離できる。

（Ｃ）工程（Ａ）および／またはＣＢ）で得られるアミノ酸エステルのアミノ基の窒素原子に結合したラジカルＲ５は、酸分解または水素添加分解的に開裂分離され、水素に置換される。その結果として、遊離のアミノ基を有する一般式■、 ■ａ、■ｂのアミノ酸エステルが生ずる。

ＣＤ）工程（Ａ）においてキラルなアミノ酸が使用され、特に、工程ＣＢ）におけるジアステレオマーの分離が行われないか、またはあまり完全には行われないならば、ジアステレオマー■ａおよび■ｂの混合物を個々の成分に分離する。

（Ｅ）一般式■ａおよび■ｂのエステルのジアステレオマーを別々にけん化し、一般式ＩＩａおよびｎｂのフラノンのエナンチオマーを形成する。

（Ｆ）一般式ＩＩａおよびＩｌｂの個々のエナンチオマーを、工程（Ａ）に類似して、ラジカルＲ５によってアミノ基を保護された一般式■を有するアシルアミノ酸誘導体で、エステル化した。これによって一般式■ａおよび■ｂの化合物が得られた。但し、この場合は化合物■ａ１■ｂは、いずれもエナンチオマーである。

Ｒ５−Ａ−Ｘ　（ｍ）（Ｇ）一般式■ａおよび■ｂの化合物を工程（Ｃ）類似の方法で開裂し、Ｒ５を分離する。Ｒ５は水素で置換され、この場合はエナンチオマーである一般式■ａおよび■ｂの遊離のアミノ酸を有するアミノ酸エステルが得られる。

（Ｈ）工程（Ｃ）または（Ｇ）において得られる一般式■、■ａおよび■ｂの化合物は、式Ｒ５−ＹまたはＲ５−Ｙ−原子を有する低級アルカノイルラジカルである一般式Ｉ。

ＩａまたはＩｂの化合物を得る。但し、上記アシル誘導体の式において、Ｙは塩素原子および臭素原子　Ｒ５は２ないし５個の炭素を有する低級アルカノイルラジカルを示す反応性る。

本発明による方法は、次のフローチャートによって概略的に表される。フローチャート中のローマ数字は、対応して示される一般式による化合物を示し、括弧の中の大文字は、対応して示される方法工程に対応する。

エエエ會−Ｒ５４−Ｈの一般式の化合物本発明による方法は、選択された工程の組み合わせに応じて一般式ｌの部類に入るすべての混合物を、ラセミ体、純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーの形で、またはジアステレオマーもしくはエナンチオマーの混合物の形で選択的に調製することを可能にする。以下に、要求される特定の化合物（目標化合物）の調製のための、工程（Ａ）ないしくＨ）の異なる組合わせの可能性を詳細に説明する。

事例１：目標化合物は、一般式Ｉの化合物のラセミ体またはジアステレオマー混合物である。一般式１のＲ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、最初で述べた意味を有する。

この事例では、下記の（ａ）〜（Ｃ）のいずれかの調製法を用いれば良い。

ａ）目標化合物中に導入すべきＲ５ラジカルを保護基として有するＮ−保護アミノ酸誘導体を用いるときは、工程（Ａ）のみ。ただし　Ｒ５は水素ではない（Ｒ５≠Ｈ）。

ｂ）目標化合物においてＲ５−Ｈならば、工程（Ａ）およびＣＢ）、Ｃ）目標化合物においてラジカルＲ５が水素でなく、工程（Ａ）におけるアミノ保護基として使用されるラジカルＲ５と異なるならば、工程（Ａ）、（Ｃ）および（Ｈ）。

事例２：目標化合物は、一般式１ａおよびＩｂの個々のジアステレオマーである。ただし、一般式Ｉａおよび１ｂのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、最初で述べた意味を有する。

また、Ａは最初に述べた一つのキラルなりまたはＬ−アミノ酸のアシルラジカルである。この事例では、下記の（ａ）〜（Ｃ）のいずれかの調製法を用いれば良い。

ａ）Ｒ５＊Ｈならば、工程（Ａ）および（Ｂ）、または、ｂ）Ｒ５−Ｈならば、工程（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）または工程（Ａ）、（Ｃ）および（Ｄ）、またはｃ）Ｒ５≠ＨおよびＲ５が、工程（Ａ）でのアミノ保護基として使用されるラジカルＲ５とは異なるならば、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｈ）または工程（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｈ）事例３：目標化合物は、一般式ＩａおよびＩｂの個々のジアステレオマーである。ただし、一般式１ａおよびＩｂのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は最初で述べた意味を有し、Ａは最初に述べた一つのアキラルなアミノ酸アシルラジカルである。

ａ）工程（Ｆ）において　Ｒ５≠Ｈである一般式■のアミノ酸誘導体が使用されるならば、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）および（Ｆ）または工程（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）または、ｂ）Ｒ５−Ｈならば、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）または、工程（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）、または、ｃ）Ｒ５≠ＨかつＲ５が、工程（Ｆ）でのアミノ保護基として使用されるラジカルＲ５とは異なるならば、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）または、工程（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）。

事例３のすべての実施例では、工程（Ｂ）〜（Ｅ）を経てラセミ分割を行うことにより一般式１１ａおよびｎｂの化合物の形成を可能とするために、工程（Ａ）において一般式■のキラルなりまたはＬ−アミノ酸を用いなければならない。この方法の工程（Ｆ）まで、すなわち一般式］Ｉａおよびｎｂのフラノンがエナンチオマーの形で存在しかつ相互に分離されるまでは、目標化合物に含まれるアキラルなアミノ酸は導入を。

必要とされない。

事例４：目標化合物は、一般式Ｉの化合物である。ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は最初で述べた意味を有し、Ｒ５−ＨおよびＡはＤまたはＬ−オキソプロリンのアシルラジカルを示している。目標化合物のジアステレオマー混合物を分離するために、ＤまたはＬ−５−オキソプロリンまたは保護基のない一般式■ の反応性誘導体の一つをエステル化のためのアミノ酸として使用して、工程（Ａ）を行えばよい。その後、工程（Ｂ）および／または（Ｄ）が実行されて、このジアステレオマーＩａおよびＩｂを分離する。

個々の工程（Ａ）ないしくＨ）について、以下で必要なかぎりさらに説明する。

工程Ａ：アミンの窒素原子が保護された＝般式■のアミノ酸誘導体は、一般式■のトレオー４−アルコキシー５−アリルヒドロキシメチル−２（５８）−フラノンでエステル化される。この反応は、好ましくは縮合剤としてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドのような脂肪族カルボジイミドの存在下で、好ましくはアシル化触媒として４−ジメチルアミノまたは４−ピロリジノピリジンのような４−ジアルキルアミノピリジンの存在下で行う。

また、好ましくは、無水非プロトン性溶媒、例えば、クロロホルムまたはジクロロメタンまたは脂肪族ジアルキルエステルまたはシクロエステルのような低級ハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリルまたはジメチルネルアミド中で、−３０と＋３０℃の間、好ましくは−ｌＯと＋１０℃の間の温度で行う。

この手順は、一般式■のキシルＤまたはＬ−アミノ酸またはそれらの誘導体をラセミ化なしにエステル化するために特に適している。しかしながら、ペプチド化学において知られているその他の縮合剤は、特に、一般式■のアキラルアミノ酸またはそれらの誘導体がエステル化のために使用されるときは、同様に使用できる。上記一般式■のトレオー４−アルコキシー５−アリルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンは、通常はラセミ体として一般に使用される。

特に好ましい一般式ｎａの化合物は、トレオー５−（２−フルオロフェニルヒドロキシメチル）−フラノン、トレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−フラノン、トレオー５−（２−ブロモフェニルヒドロ牛ジメチル）−フラノン、トレオ−５−（２−）リフルオロメチルフェニルヒドロキシメチル）−フラノン、トレオー５−（２−メチルフェニルヒドロキシメチル）−フラノン、トレオー５−（２，４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−フラノンおよびトレオー５−（２，５−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンである。

工程（Ａ）におけるエステル化のためのアミノ酸として、好ましくは、アラニン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、プロリン、５−オキソプロリン、グルタミン酸、グルタミン、メチオニン、グリシン、２−メチルアラニン、１−アミノ−Ｉ−シクロヘキサンカルボン酸、および４−アミノ酪酸または一般式■のそれらの反応誘導体が使用される。すでに言及したように、５−オキソプロリンは、保護基Ｒ５なしでも使用される。ラジラルＲ５が２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカルであるならば、それは、“保護基°ではなく、酸分解および水素添加分解により分離されないアシルラジカルである。

キラルアミノ酸のグループの中で、それぞれのし一体が、特に好ましい。

ペプチド化学では普通であり、酸分解および水素添加分解により分離することができるアミノ酸のアミノ基のための他の保護基としては、例えば、３，５−ジメトキシオキシフェニルイソプロピルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）−イソプロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−フリルメチルオキシカルボニル（Ｆｏｅ）　、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルＣＺ（Ｂｒ）］または］ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルＺ（ＯＭｅ）］を使用することが可能である。

この方法で保護された一般式■のアミノ酸誘導体は、文献で与えられる方法によって公知であり、あるいは製造することができる。（０，Ｋｅｌｌｅｒら、、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　８３．１６０（１９８５）　；Ｗ、Ｊ、Ｐａ１ｅｖｅｄａら、、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　６３，１７１（１９８５）；Ｗ。

Ｇｒａｓｓｙｘａｎｎおよびε、１／ｕｎｓｈ、Ｃｈｅａ、Ｂｅｒ、９１．４８２（１９８５）；Ｅ、Ｗｕｎｓｈ“Ｎｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　”　、Ｖｏｌ、ＸＶハ、　ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｉｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｇａｒｕｔ　１９７４．参照）好ましい保護基はＢＯＣおよび２である。

工程（Ｂ）工程（Ａ）において、キシルなりまたはＬ−アミノ酸がトレオー５−アリルヒドロキシメチル−４−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンのラセミ体をエステル化するために使用されるならば、ジアステレオマーエステル■ａおよび■ｂの混合物が得られる。これらは、溶媒または溶媒混合物からの分別結晶によって分離される。適当な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノールのような工ないし５個の炭素原子を有する低級アルコール、例えばジエチルエーテル、ターシャリ−ブチルメチルエステルおよびテトラヒドロフランのような低級脂肪族エーテルまたは脂環式エーテル、例えばアセトンまたはブタノンのような低級脂肪族ケトン、または低級脂肪族カルボン酸エステルである。これらのいずれもが、それら自体、もしくは互いの混合物、または例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびシクロヘキサンのような５ないし１０個の炭素原子を有する炭化水素との混合物として用いられ得る。

分離のために、混合物は高められた温度で前記の溶媒のうちのひとつに溶解され、冷却され、−２０と＋３０　’Ｃの間の温度に維持され、最初に沈殿した難溶なジアステレオマーがろ過または遠心分離によって分離される。低温または室温で溶解したのち、難溶なジアステレオマーの結晶化を達成するために、放置する前に溶媒の一部を蒸発することによって溶媒を濃縮することも可能である。難溶なジアステレオマーを出来るだけ多く分離することを確実にするため、結晶を分離した後に残るろ液をさらに濃縮して放置し、再びろ過する。より易溶なジアステレオマーは、母液の蒸発および第二の溶媒または溶媒混合物から再結晶することにより回収または高度に濃縮される。

例えば、最初のジアステレオマーの分離のための溶媒として最初にエタノールが使用され、母液に残ったその他のジアステレオマーは、イソプロパツールまたはブタノールからの再結晶によって精製される（例えばペンタン、ヘキサン、またはターシャリ−ブチルメチルエステル等との混合も可能）。

前記の精製操作は、要求されるジアステレオマーの純度に応じて必要なだけ何度も繰り返すことができる。その純度はＮＭＩ？分光分析、薄層クロマトグラフ、高速液体クロマトグラフ、旋光分析または匹敵する通常の方法による公知の方法で確認できる。

分別結晶の代わりに、ジアステレオマーの分離は公知の方法によるクロマトグラフ法の助けによっても果たし得る。公知の方法とは、例えば、溶離液として例えばクロロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンをもちいた、シリカの上でのカラムクロマロマドグラフである。

工程（Ｃ）ニ一般式１１■ａまたは■ｂからの保護基Ｒ５の開裂分離は酸分解により行うことができ、またアリルメチルオキシカルボニル系に属する保護基の場合は、酸分解または触媒の存在下における水素添加分解のどちらかにより行うことができる。

酸分解のために適した酸は、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびぎ酸である。それぞれの酸の性質および濃度は、保護基の選択的な開裂分離がエステル結合を危険にさらすことなく行われるように選択さ゛れる。通常は、開裂分離は溶媒中で行われる。適切な溶媒は、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エチルの低級アルカンカルボン酸エステルおよび工程（Ｂ）で証明したエーテルである。

開裂分離に必要な酸の量を混合した後、それぞれの溶媒中に溶解した化合物１１ ■ａまたは■ｂの溶液を、酸分解が完全に終了しかつ当該化合物が相当する酸付加塩の形で分離するまで、−２０と＋４０℃の間の温度に放置する。とくに好ましいのは、酢酸エチルに溶解した溶液であり、その酢酸エチルには　Ｒ５≠Ｈを有する一般式ｌのエステルに関して約１ないし４倍のモル量の臭化水素酸または塩酸の氷酢酸溶液が加えられている。一般式■、■ａまたは■ｂの望ましい化合物は、たやすく結晶化される塩酸塩または臭化水素塩の形で得られる。もし必要ならば、溶媒としての低級アルコール、エーテル、エステルまたはそれらの混合物（炭化水素を加えてもよい）からの再結晶により精製することができる。

あるいは、保護基Ｒ５の開裂分離は一般式１１■ａ、または■ｂの化合物の水素添加分解によって果たされる。ただし、一般式１においてＲ５≠Ｈであり、一般式■ａまたは■ｂにおいてＲ５は例えば、Ｚ、Ｚ（Ｂｒ）、Ｚ（ＯＭｅ）、Ｄｄｚ、ＢｐｏｅまたはＦｏｅを示す。この開裂分離自体は、公知の方法であり、好ましくはパラジウム触媒を使用して、酢酸エチル、ジオキサン、エタノールまたはイソプロパツールのような適切な溶媒中で行なわれる。一般式■、■ａまたは ■ｂの化合物は遊離塩基の形で分離され、必要ならば、例えば対応する塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫化水素塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩等の酸付加塩に転もし、キシルなりまたはＬ−アミノ酸のエステルが、工程ＣＢ）においてジアステレオマーに分離されないか、または分離が不完全ならば、一般式■ａおよび■ｂの遊離アミノ酸エステルは、適切には前記の酸付加塩の形でジアステレオマーに分離される。その分離は工程（Ｂ）に類似の分別結晶またはクロマトグラフによって行われる。特に適した結晶化の媒介は、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツールまたはブタノールのような低級アルコール、脂肪族または環式エステル、低級ケトンであり、５ないし１０個の炭素原子を有する炭化水素を加えたてもよい。この場合、化合物■ａおよび■ｂはケトンおよび低級アルカンカルボン酸エステルと共にアゾメチンまたはエナメチンを形成することもある。

工程（Ｅ）ニアミノ酸ラジカルがアキラルである一般式ＩａまたはＩｂのエステル、即ちグリシン、β−グリシン、２−メチルアラニン、４−アミノ酪酸または１−アミノ− １−シクロアルカンカルボン酸のエステルの調製のために、出発物質として一般式ｎａまたはｎｂの純粋なトリオ−５−アリルヒドロキシメチル−４−アルコキシ−２（５１（）−フラノンのエナンチオマーが必要とされる。これらは、酸またはアルカリ触媒を使用して、一般式■ａまたは■ｂのエステルを開裂することよって得られる。

好ましいエステルは、ＤまたはＬ−プロリンおよびＤまたはＬ−フェニルグリシンのエステルであり、このエステルは、工程ＣＢ）のジアステレオマー■ａおよび■ｂ１または工程（Ｄ）のジアステレオマー■ａおよび■ｂの特に効果的な分離を可能にする。

エステル■ａおよび■ｂの開裂は、酸または塩基によって触媒し得る。好ましくは、次の条件がのべられる。

酸的開裂ニ一般式■ａおよび■ｂの化合物を５０と１２０℃の間、好ましくは７０と１１０ ℃の間の温度で加熱し、水溶液または懸濁液あるいは低級アルコールの混合液中で、少なくとも当量の塩酸または臭化水素酸、硫酸またはリン酸、またはシュウ酸のような強有機酸を開裂が完成するまで加える。

アルカリ触媒開裂（エステル交換）ニ一般式■ａまたは■ｂの低級無水アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノール中の溶液または懸濁液を、無水炭酸アルカリ、好ましくは炭酸リチウムと混合し、−２０と＋４０℃の間、好ましくは０と２０℃の間の温度で、開裂が完全になるまで撹拌する。

工程（Ｆ）：工程（Ｅ）において得られる一般式ＩＩａおよびｎｂのエナンチオマーと、アミノ酸誘導体との間で工程（Ａ）に類似の反応を行ない、一般式■ａおよび■ｂのそれぞれの化合物を得る。そのアミノ酸誘導体は、グリシン、β−アラニン、２ −メチルアラニン、４−アミノブチル酸または１−アミノ−１−シクロアルカンカルボン酸のアミノ基をラジカルＲ５によって置換された一般式■のアミノ酸誘導体である。それぞれの■ａおよび■ｂは、光学的対掌体である。

工程（Ｇ）：必要ならば、工程（Ｆ）で得られる化合物■ａおよび■ｂは、工程（Ｃ）に類似の方法で開裂され、同様に光学的対掌体である式■ａおよび■ｂの遊離のアミノ酸エステルが得られる。この反応条件は類似している。一般式■ａまたは■ｂの化合物も、好ましくはそれらの酸付加塩の形で分離される。

工程（Ｈ）：いくつかの場合において、一般式ＩＳ　ｌａまたはＩｂの化合物の調製のためには、まず最初に、一般式■ａおよび／または■ｂの化合物の合成することが好ましい。一般式■、ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、一般式■の説明に関して示される意味を有する。ただし、Ｒ５だけは２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルだけを示す一般式■ａおよび／または■ｂの化合物において、Ｒ５は、例えば、ＢＯＣ、Ｚ　、　ＦｏｅまたはＢｐｏｃのような、低級アルカノイルとは違った意味を有する。その後、工程（Ｃ）または（Ｇ）に類似の方法で保護基が開裂分離された後に、存在する一般式■、■ａおよび■ｂの化合物を反応性の低級アルカノイル誘導体でアシル化することによって、一般式■、ＩａまたはＩｂの望ましい化合物が得られる。ここでアシル化に用いる低級アルカノイル誘導体は、一般式Ｒ５−ＹまたはＲ５−０−Ｒ５で表される。Ｒ５は２ないし５個の炭素原子を有するアルカノイル、好ましくはアセチルであり、Ｙは塩素または臭素原子である。

アシル化は、非プロトン性溶媒中、好ましくは、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような低級ハロゲン炭化水素１、または脂肪族または脂環式エーテル中で、補助の塩基、好ましくは、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、あるいは、アシル化触媒、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンまたは４− ピロリジノピリジンの存在で、−３０と＋５０℃の間、好ましくは０と３０℃の間の温度で反応させる。しかしながら、専門家に精通されているその他のアシル化の方法も使用される。例えば、一般式Ｒ７−Ｃ−０（Ｒ７はユないし４個の炭素原子を有するアルキルインデン）で示されるケテンによるアシル化である。

すでに言及したように、本発明の対象には、薬学的に不活性な賦形剤と共に、ひとつまたはそれ以上の一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が含まれる。それらの薬および薬学的処方は、人間のおよび獣医学の鎮痙剤および人間の医薬での抗てんかん剤として使用し得る。化合物を投与することができる有効量は、人間の医薬および獣医学の医薬の両者において、約０．０５と１０■／ｋｇの間である。５ないし５００　ｍｇの活性物が、−日一度または数度投与される。薬学的に不活性な担体および賦形剤として、例えば、水、ベジタブルオイル、ポリエチレングリフール、グリセリンエステル、ゼラチン、ショ糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネジ。

ラム、タルク、湿潤剤、乳化剤、生理的に無害な塩、緩衝物質、染料、香料物質および香料のようなものが使用できる。

薬学的に不活性な賦形剤の選択は、活性物質が経腸的、非経腸的または局所的のいずれで投与されるかに依存している。

化合物は、その他の活性物とともに混合することもできる。

例えば、ビタミンおよびその他の公知の鎮痙剤および抗てんかん剤である。

次の実施例によって詳述する本発明の化合物は、薬学的製剤の調製ために特に適した医薬を示す。

以下は、実施例に関して述べられる。

温度は℃で与えられており、修正されない。圧力は、ｍｂａｒで与えられる。１　ｍｂａｒ　−１０２Ｐａである。光学旋光性は、特定の旋光度Ｃα］として与えられ、波長λ−４８９ｎｔｓのナトリウムスペクトルのＤ線および、もし他に述べられていなければ、２０℃で測定される。括弧書きで、粘度Ｃ［ｇ　／１００ｍ１］および使用された溶媒は示される。ＩＨおよび１３　（核磁気共鳴スペクトルは、他に述べられなければＤＭＳＯ−Ｄ６中で、測定される。

ケミカルシフトδは、テトラメチルシランシグナル（内標準）に関して与えられる。

カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）である。次の略号は、多重線を示すために使われる。：Ｓ−シングレット、ｄ−ダブレット、を−トリブレット、ｑ−カルチット、ｍ−マルチブレット、ｂｒ、−ブロードまたはブロード化。さらに、次の略号が使用される：　ｂ、ｐ、−沸点、■、ｐ、−融点。

ジアステレオマーの分離において、光学的右旋性のトレオー５−アリルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンのＬ−アミノ酸エステルおよび左旋性の−２（５Ｈ）−フラノンのＤ−アミノ酸エステルは、ジアステレオマーＡと示され、一方で、左旋性の−２（５Ｈ）−フラノンのＬ−アミノ酸エステルおよび右旋性の −２（５）１）−フラノンのＤ−アミノ酸エステルはジアステレオマーＢと示される。

薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）のＲｆ値は、シリカ（予製された薄層板）上において、溶離液の展開高さ１０ｃｍで測定したちのある。物質のスポットは、２５４ｎ■での蛍光の消滅、ヨウ素蒸気またはニンヒドリンスプレー試薬をもちいた発色によって可視化される。

出発物質として必要な一般式■で示されるトレオー４−アルコキシー５−アリルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンのラセミ体は例えば、ドイツ特許公開ｐ　３８１５１５７．によって公知の方法またはそれに類似した方法によって調製し得る。ドイツ特許公開の全体の内容は、それらの参照によって本件明細書中に組み込まれる。

次の実施何重ないし１０１は、一般式Ｈの反応開始物の調製のための参照例である。実施例３０ないし３２．３Ｂ、６２．６３．９０および９１による化合物は、新規である。実施例１０２ないし１４１および１５０ないし１５７は、本発明によるアミノ酸エステルに関する。実施例１４２ないし１４９は、一般式ｎａおよびＩＩｂの光学活性トレオー５−アリルヒドロキシメチル−４−メトキシ−２ −（５Ｈ）−フラノンに関する。それは、本発明によるアミノ酸エステルの調製のための反応中間体として使用できる。

実施例　１エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート：アセト酢酸エチル５２０　ｇ　（４モル）、メタノール４００　ｍｌおよび３Ｂ％塩酸２−（または濃硫酸１ｇ）の混合物を５０℃まで加熱する。撹拌しながら、オルトぎ酸トリメチルモスチル４２５ｇを約５０℃に保たれた混合物に滴下する。その後、ぎ酸メチルエステルが生成し、過剰なメタノールを留去し、その残渣がビグレック（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラム上で分別される。純エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート５４８　ｇ　（３，８モル）が１８４℃と１８６℃の間で蒸溜される。

収率：９５％実施例　２エチル−３−エトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート：実施例１に類似した方法で、触媒として塩酸を用いて、エタノール中でオルトぎ酸トリエチルエステルとともに酢酸エチルを反応させ調製する。

収率：　８４．５％ｂ、ｐ、−１９１”　−１９５℃、ｓ、ｐ、−３１°−３３℃。

実施例　３メチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート実施例１に類似した方法で、メタノールおよび硫酸触媒中で、オルトぎ酸トリエチルエステルともにメチル− ３−オキソペンタノエートを反応させて調製する。収率：　８７．７％　、　ｂ、ｐ。

−７８−７８℃（２０ａ＋ｂａｒ）　。

実施例　４３−メトキシ−５−フェニル−２（Ｅ）−ペンタジェン酸方法ａ：ベンズアルデヒド５３ｇ　（０，５モル）、ジメチルスルホオキシド１００ｗＪおよびエチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブタノエートの混合物に、撹拌しながら、窒素大気圧中でベンジルトリエチル塩化アンモニウム１１．６ｉ（０，０５モル）を加え、その後水酸化カリウム３３．８．　（０，６モル）を水３５ｄに溶解した溶液を滴下する。１００℃で１６時間以上加熱を行い、溶媒を蒸発させる。

その残渣を４００　ｄの水に溶解し、反応開始物および副産物を１００１のジクロロメタンを用いて抽出する。粗生成物が１０Ｍ塩酸７０ｗＪで酸性とした後、水層に析出する。これを吸引ろ過によってろ別した後、遊離酸を水で洗浄し、エタノールから再結晶し、減圧下１００℃で乾燥して、層、ｐ、−１５４−１５５ ℃、収率３４．２％を有する純品３４．９ｇ　（０，１７１モル）が得られる。

文献値ｍ、ｐ、　＝　１５７．５−１５８℃［Ｅ、Ｅ、Ｓａ＋ｉｓｓｍａｎ　ａｎｄ　Ａ、Ｎ、ｖｏｌｅｎｇ。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅａ、２９．３１６１（１９８４）］分析；　Ｃ１２Ｈ１２０３（２０４，２３）計算値；　Ｃ（７０，５７）　、　Ｈ（５，９２）実測値；　Ｃ（７０，４９）　、　Ｈ（６，１８）方　法ｂエチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート３７８５ｇ　（２８，２５モル）をジメチルスルホオキシド６リツトル中に溶解した溶液に撹拌しながら、窒素大気圧下でベンズアルデヒド２６５３　ｇ（２５モル）および４０％水酸化テトラエチルアンモニウム水溶液９２６　ｍ　（２，５モル）を連続的に滴下する。

１００℃まで加熱したのち、１５００ｔ１７の水に水酸化カリウム１４７０ｇ　（２６，２５モル）を溶解した溶液を滴下して加え、１００℃で４時間撹拌し続ける。約２０℃に冷却後、その混合物を約５０リツトルの水に注ぎ入れ、不純物をジクロロメタン１０リツトルで抽出する。その水層は、３３％塩酸約３リツトルでｐＨ２まで激しく撹拌しながら酸性にし、沈澱した粗生成物を圧力ろ過器を経てろ別する。遊離の塩素を水で洗浄し、窒素で送風乾燥する。このろ塊をエタノールに懸濁させ、再びろ過し、その後、減圧下で送風乾燥し、最終温度８５℃ まで乾燥する。純品３０７１ｇ（１５，０４モル）はｍ、ｐ、１５９　＠−１６０℃で得られる。収率：　８０．１％実施例５５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸：エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンタジェノエート３７８５ｇ　（２６゜２５モル）は、実施例４ｂに類似の方法で、ジメチルスルホオキシド中で、２−クロロベンズアルデヒド３５１５ｇ　（２５モル）、４０％水酸化テトラエチルアンモニウム水溶液９２８　ｍｌ（２，５モル）および５０ＸＫＯ）Ｉ溶液２９４０ｒ　（２６，２５モル）と反応させる。それから１００℃で４時間撹拌する。

冷却後、水１０リットルで稀釈し、副産物をジクロロメタン１０リツトルで抽出する。その水層は、３３％塩酸８リツトルおよび水５リットルの混合物に撹拌される。その後、ｐＨの値は３．５ないし４である。ろ過した後、遊離の塩素を水で洗浄し、送風乾燥し、沈殿した組成生物を２０リツトルのエタノールに懸濁する。再び、吸引ろ過し、送風乾燥し、最終温度８５℃まで２０ｍｂａｒで乾燥する。■、ｐ。

２０２℃を有する純生産物５０４５　ｇ　（２１，１４モル）が得られる。

収率：　８４．５５％分析：　Ｃ１２Ｈｕ　ＣＩ　Ｏ３（２３８，６７）計算値：　Ｃ（８０，３９）　Ｈ（４，８５）、　ＣＩ（１４，８５）実測値：　Ｃ（６０，３３）　Ｈ（４，８５）、　ＣＩ（１４，７２）３００ＭＨｚ−”　Ｈ−ＮＭＲ：１１．８−１２．２（ＩＨ，ｂｒ、ａ＋、ｃＯＯＨ）。

８．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５ｙａ−１６馳、Ｈ−５）。

７．５４（ＩＨｌｄ、Ｊ　４１５−１６　Ｈｚ、Ｈ−４）。

５．２９（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）。

３．７８５（３Ｈ，Ｓ、ＯＣＨ３）。

７．３５−７．７５（４Ｈ，ｉ、ａｒｏｗａｎｔ、ｐｒｏｔｏｎｓ）実施例４ａ、ｂおよび５で使用される合成方法に類似の方法で、実施何重ないし３で示されるベンズアルデヒドの濃縮まノエたは３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケ中−トによるベンズアルデヒドの置換によって、次の３−アルコキシ−５（置換）フェニル−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸を調製した。表１参照。

表１：３−アルコキシ−５−フェニルペンタジェン酸表１のつづき表１のつづき ★）収率が５０％以下の場合、反応、回収、および再結晶条件は、まだ最適ではない。

実施例３３ベンジル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）− ペンタジェノエート：撹拌しながら、臭化ベンゼン３４．２ｇ　（０，２モル）を、５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸４８ｇ　（０，２モル）、７セト＞６００１１１および炭酸カリウム８０ｒ（０，４３モル）の混合物に滴下し、１６時間還流加熱する。無機残渣をろ別し、ろ液を蒸発させ、ターシャリ−ブチルメチルエステルから再結晶させた後、ｍ、ｐＪ３−ｊｔ８　”Ｃを有する純ベンジルエステル５８．１ｇ　（０，１７モル）が得られる。

収率：８５％。

分析：　Ｃ１９Ｈ１７Ｃ１０３（３２８，８０）計算値：　Ｃ（６９，４１）、Ｈ（５，２１）、　ＣＩ（１０，７８）実測値：　Ｃ（８９，４２）、Ｈ（５，０８）、　ＣＩ（１０，９）実施例　３４エチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェノエートａ）　５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸３１ｇ　（０，１３モル）、アセトン４００　ｄ、炭酸カリウムｓｅｇ−（０，２６モル）およびヨウ化エチル２０．８ｇ　（０，１３モル）の混合物を１８時間還流煮沸する。冷却、ろ過、ろ液を蒸発させて後、油状粗生成物をｎ−ペンタン１００−に溶解する。溶解しないヨウ化カリウムをろ別し、ろ液を蒸発させる。４５℃および２０ｉｂａｒで乾燥する。ｇ、ｐ、４９−５１℃を有する純エチルエステル３３．３ｇ：　（０，１２５ｔ−ル）が得られる。収率９Ｂｘ０分析：　Ｃ１４Ｈ１５ＣＩ　Ｏｓ　（２８８，７３）計算値：　Ｃ（６３，０５）、Ｈ（５，６７）、ＣＩ（１３，２９）実測値：　Ｃ（６３Ｊ７）　、Ｈ（５，８９＞、ＣＩ　（１３，３）ｂ）　ブタノン３５リツトル、５−（２− クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタジェン酸２３８６　ｇ　（１０モル）、炭酸カリウム２０７３ｇ　（１５モル）およびヨウ化カリウムＩＢ、Ｂｇ　（０，１モル）の混合物に、５６℃で撹拌しながら、臭化エチル１６３５ｇ（１５モル）を加え、５Ｂ”Ｃで２４時間撹拌する。冷却し、無機化合物をろ別したのち、そのろ液を水１０リドツルで２回洗浄し、ブタノン層を蒸発させる。冷却によって結晶してエチルエステル２３４８　ｇ　（８ＪＯモル）が得られる。ＴＬＣ−クロマトグラフおよび赤外スペクトルは、先に示された生成物（３４ａ）と同一であることを示している。ｉ、ｐ、４５℃、収率：８８％。

実施例　３５メチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェノエート：５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸２３．９ｇ　（０，１モル）、アセトン５００−および炭酸カリウム３０．４ｇ　（０，２２モル）を撹拌しながらジメチルサルフェイト９．５１Ｊ（０，１モル）と混合し、４時間還流加熱する。冷却、ろ過した後、ろ液を蒸発させる。粗生成物をクロロホルム１００−に溶解し、水３０−で２度洗浄する。そのクロロホルム層を蒸発させ、インプロパツール／水から再結晶する。５０℃ノ２（Ｉｉｂａｒで乾燥した後、純メチルエステル２２．１８　ｇ（８７，８ミリモル）がｔｐ、５０−５２℃で得られる。

収率：　８７ＪＸ分析：　Ｃ１３Ｈ１３ＣＩ　Ｏｓ　（２５２，６９）計算値：　Ｃ（６１，７９）、Ｈ（５，１８）　、Ｃ１（１４，０３）実測値：　Ｃ（６１，３０）　、Ｈ（５，０７）　、ＣＩ　（１３，７）実施例３３ないし３５に示される方法と類似の方法で、表２に説明された３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸エステルを調製した。

表２＝３−アルコキシー５−フェニルペンタジェノエート表２のつづき表２のつづき実施例　６４トレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５）１）−フラノン：この反応の出発物質の合成の助けとして、３−アルコキシ−５−フエ＝ルー２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジエン酸誘導体を、酸化オシミウムの触媒で酸化し、トレオー４−アルコキシー５−フェニルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンを得る多様な実施例を示す。

変　法ａ：５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸４８．０ｇ　（２０１ミリモル）、水４００　ｗＪおよび２０％水酸化テトラアンモニウム水溶液４００１Ｊ７（５６８ミリモル）の混合物に、撹拌および０℃に冷却しながら、０．０２Ｍ２Ｍ酸化オキシミラムアセトンまたはターシャリ−ブタノール溶液５ｏ−および７０％過酸化ターシャリ−ブチル水溶液５６ｗＪ（４０３ミリモル）を加える。０℃で６時間撹拌したのち、反応混合物を、０ −５℃で８日間放置する。そしてその後、過剰の過酸化物を、ＩＯＸ硫酸ナトリウム水溶液とともに撹拌して、除去する。１Ｍ硫酸の追加してｐＨを２に調節して未反応の反応出発物を再結晶させる。この結晶を吸引ろ過する（０．１ｇ−４２，３ミリモル）。ろ液は、クロロホルム１００　ｄで３回抽出し、１月塩酸で抽出物の遊離のアンモニウム塩を洗浄する。その抽出物は、トレオー５−（２− クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテン酸およびトレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ −２（５Ｈ）−フラノンを含む。蒸発させることよって、その速比は完全に行われ、酢酸エチルで再結晶させたのち、純トレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン１８．１２　ｇ（７１，２ミリモル）をか得られる。ｓ、ｐ、１４９−１５１　’Ｃ０反応させた出発物質をもとにした収率：　４５．１％分析：　Ｃｌ２Ｈ１１Ｃ１０４（２５４，６７）計算値：　Ｃ（５６，５９）、Ｈ（４，３５）、ＣＩ　（１３，９２）実測値：　Ｃ（５８，２７）、Ｈ（４，３５）、ＣＩ（１４，００）３００　Ｍ　Ｈｚ−”　−ＮＭＲ：　７．３−７．７（４Ｈ，ｉ、ａｒｏａａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ）。

５．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ＯＨ／Ｈ−−５，５Ｈ２，α−０Ｈ）　。

５．４４０（ＬＨ，ｄ、Ｊｕ−３７ｕ−ｓ　−１，３ＥＩｚ、Ｈ−３）。

５．２２５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　ｘｍ／Ｈ−ｓ−２Ｈｚ、Ｈａ）＋５．００８（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５）３．９２３（３Ｈ，Ｓ、ＯＣＨ３）７５．４６　ＭＨｚ−２３Ｃ−ＮＭＲ（ｂｒｏａｄ　ｂａｎｄ　ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）　；Ｃ−２（１７２，５３０）、Ｃ−３（９０，２６８）。

Ｃ−４（１８（１，２２９）Ｃ−５（７９，８７２）、Ｃ−α（８６，７２１）。

Ｃ−１’　（１３８，４０９）。

ＣＡ−−２’ないし８　’　（１３０，６５０，１２９，５７１゜１２９．４２１　、１２９．０３２および１２７．２６５＞。

ＯＣＨ３（６０，０７１）１３　Ｃ−シグナルの帰属は、５ＦＯＲＤ試験と同様にオフ−レゾナンス（ｏｆ　ｆ−ｒｅｓｏｎａｎｓｅ）によって確認される。

変　法ｂ：エチル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェン酸２６．７　ｇ　（１００４リモル）をアセトン４５０　ＷＬＩＩに溶解した溶液に酢酸テトラアンモニウム４水和物６．５ｇ（２５ミリモル）を加える。連続して撹拌および０℃に冷却して、０．０２Ｍ２Ｍ酸化オキシミラムターシャリ−ブタノール２５１および７０％過酸化ターシャリ−ブチル水溶液２３．８ａＮ　（１７０ミリモル）を滴下して加える。その反応混合物を、４℃で１２時間放置し、ジクロロメタン２００−および１０％硫酸ナトリウム水溶液を加える。これ以上過酸化物が見つけ出せなくなるまで撹拌する。有機層を分離して、水層をジクロロメタン１０〇−の量で２回抽出する。合せた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。その有機層は、トレオーエチル５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエートおよびトレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンを含有している。蒸発することによって、閉環が完全に行われ、ターシャリ−ブチルメチルエステルから再結晶させたのち、純品（ｓ、ｐ、１４９−１５１”Ｃ）１９．４ｇが得られる。薄層クロマトグラフおよびＩＲスペクトル的に実施例６４ｇに示される生成物と同一である。収率：　７２．８％変　法Ｃ：変法すの場合のようにしかし、エチルエステルのかわりにベンジル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェノエートを使用する。エタノールから再結晶した後のトレ第５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）　）　−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンの収率：　８７．５％　ｍ、ｐ、１４９−１５１℃変　法ｄ：エチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ベンタジエネート２６．７ｇのアセトン３６０−に溶解した溶液に、撹拌しながら、０．０２モル酸酸化オキシラムターシャリ−ブタノール液１０ｄおよび水３０ −に溶解したＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物を加え、周囲温度で４日間撹拌する。亜硫酸ナトリウム５．２　ｇｃ５０ミリモル）と共に撹拌することによって、水５０−に溶解し、過剰のＮ−オキシドを除去し、１Ｍ硫酸でｐＨを４に調節する。アセトンを減圧下で分離し、残された水混合物をジクロロメタン２００　ｄの量で２回抽出する。その抽出物は希硫酸および水でＮ−メチルモルフォリンから遊離洗浄する。無氷硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。トレ第５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）　）　−４−メトキシ −２（５Ｈ）−フラノン１８．１３　ｇが析出する。溶液を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶して純品１．２０ｇより多く得られる。

収率：　１９．３３　ｇ　（７５，９ミリモル）ニア５．！１１％変　法ｅ：変法ｄの場合のように、しかし反応はアセトン中のかわりにブタノン／水２層系で行う。そしてＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシドを１１０ミリモルにかわって、１６０ミリモルを使用する。収率：　７Ｂ、２％変　法ｆ：変法ｄの場合のように、しかしジクロロメタン／水２層系中で反応を行う。収率：　６Ｂ、７％変　法ｇ：セカンダリ−ブチル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−２（Ｅ）、４（Ｅ）−ペンタジェノエート２３．６ｇ（８０ミリモル）、ブタノン２００　ｄ、０．０２Ｎ酸化オシミウムターシヤリーブタノール溶液１５ｄ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物１７．６ｇ（１６０ミリモル）および水５０＠Ｉは周囲温度で７日間撹拌する。

ジクロロメタン１００−を加えた後、反応溶液を２％亜硫酸ナトリウム１００− とともに撹拌し、その有機層を分離して、０．５Ｍ塩酸１００−で２回洗浄し、水１００−で５回洗浄する。その有機層はトレオーセカンダリーブチル５−（２クロロフエニル）−４゜５−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンタノエートおよびトレオー５−（２−クロロフェニルヒトニオキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンの混合物を含んでいる。３２％塩酸０．１−を加え、有機層を蒸発させることによって、閉環が完全に行われ、エチルエステルから再結晶させた後、トレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４ −メトキシ−２（５Ｈ）フラノンが得られる。収率二５２．３％同様にして、セカンダリ−ブチルエステルのかわりに、メチル、イソプロピレンもしくはターシャリ−ブチルエステルを使用することができる。

実施例６４に示される変法ａないしｇと類似の方法で、実施例４ないし６３に示される３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）。

４（Ｅ）−ペンタジェン酸誘導体の酸化によって、次のトリオ−４−アルフキシー５フエニルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン誘導体を調製する。表３参照。

表３４　よト生−４−アルコキシー５−フェニルヒドロキシメチル−２Ｃ３Ｈ） −フラノン表３のつづき表３のつづき表３のつづき実施例　１１０トレオー４−メトキシ−５−［フェニル−（Ｌ−プロピルオキシ）−メチル］− ２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：ＨＢｒ／無水酢酸によって実施例１０９のジアステレオマーＡおよびＢから保護基を分離して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ）７Ｈ１９ＮＯ５Ｘ　ＨＢｒ　（３９８，２７）、ｉ、ｐ、１１１１５℃（酢酸エチルから）ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　６／４）Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ５（３９８，２７）、ｍ、ｐ、１９１−１９４℃（エタノールから）− ７１，３（Ｃ−１；メタノール）収率：　８５．４％実施例　１１１トレオー５−［２−クロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチルツー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩ニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシンでエステル化し、その後の保護基を分裂して調製する。

Ｃｘ４Ｈ１４ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（３９２，６５）、ａ、ｐ、２０２−２０５℃（イソプロパツール／エタノール　２／１から）　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　８／４　）　−０，５Ｊｌ収率：　６２．６％実施例　１１２トレオー５−［２−クロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチルコー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン塩酸塩：実施例１１１の臭化水素塩から塩酸塩への変換によって得られる。

Ｃ１４Ｈ１４ＣＩＮＯ５Ｘ　ＥＣ１（３４８，２０）、１．ｐ、１８ｇ−１８９ ℃（イソプロパツール／メタノール）収率：　８９．３％実施例　１１３トレオー５−［４−アミノブタノイルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩ニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｂ）−フラノンを４− （Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ブチル酸でエステル化し、その後保護基を分裂して、調製する。

Ｃ１６ＨＩＢＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４２０，７０）、ａ＋、ｐ、１８１− １８２℃（エタノールから）　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　６１４）−〇、５　収率：　７８．５％実施例　１１４トレオー５−［４−アミノブタノイルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン塩酸塩：実施例１１３の臭化水素塩から塩酸塩への変換によって調製される。

Ｃ１６Ｈ１８ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＣ１（３７６，２５）、１．１）、１６５−１８９℃（イソプロバールから）実施例　１１５トレオー５−［４−（Ｎ−アセチルアミノ）−ブタノイルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチルツー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：実施例１１３の物質をアセチル化して調製する。

Ｃ１８Ｈ２０ＣＩＮ　０６（３８１，８２）−ガラス状生成物（イソプロパツールから）　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　９５１５）　−０，３５，収率：９１％実施例　１１６トレオー５−［トベンジルオキシカルボニルーし一フェニルグリシルオキシー（２−クロロフェニル）−メチルゴー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルグリシンでアセチル化して調製する。

エタノールからの再結晶の後、二つのジアステレオマーＡ（Ｃ−１；メタノール）収率：　７４．６％。

実施例　１１７トレオー５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−フェニルグリシルオキシ）−メチルゴー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩：ジアステレオマーＡおよびＢ：実施例１１６の物質から保護基を分離し、分別結晶して調製ＣＸＩＨ１８ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４６８，７４）ｓ、ｐ　２１５℃　（分解；エタノール／ペンタンから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタ２２．８％。

ジアステレオマーＢ：Ｃ２ｏＨ１８ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４６８，７４）分解範囲１３１１１− １８０℃（イソプロパツールから）　、ＴＬＣ−１？ｆ（クロロホルム／メタ実施例　１１８トレオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシルオキシ− （２−クロロフェニル）−メチルゴー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：実施例１１Ｂに類似の方法でＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシンでエステル化することのよって調製する。

二つのジアステレオマーＡおよびＢが、エタノールから再結−３２，０（Ｃ−１；メタノール）収率：　７５．３％実施例　１１９トレオー５−［２−クロロフェニル−（Ｄ−フェニルグリシルオキシ）−メチルゴー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：実施例１１８の物質から保護基を分離し、分別結晶して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ２０Ｈ１８ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢｒ　Ｈ２０（４８８，７６）　ｍ、ｐ、２１５ル）収率：　２５．８％。

ジアステレオマーＢ：Ｃ２０Ｈ１８ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４６８，７４＞分解範囲１３８−１８０℃（イソプロパツールから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタ実施例　１２０トレオー５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−メチルゴー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＢ＝トレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンでエステル化し、その後、Ｈｂｒ／氷酢酸で酢酸エチル中で保護基を分解して調製する。最初の結晶として、ジアステレオマーＢが臭化水素酸塩の形で得られる。

Ｃ２１Ｈ２ｏＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４８２，７７）　ｍ、ｐ、−１３９− １４３℃（酢酸エチルから３回）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノ−％、ジアステレオマーＡ二次の実施例参照。

実施例　１２１トレオー５−［２−クロロフェニル−（Ｎ−イソプロピルインデン−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−メチルゴー４−メトキシ−２（５８）−フラノン臭化水素酸塩：ジアステレオマ−ＡおよびＢ：実施例１２０からの最初の結晶のる液を蒸発し、アセトンに溶解し２５時間、−６℃で放置する。ジアステレオマーＡは、Ｎ−イソプロピルインデン誘導体の臭化水素酸塩として結晶形で調製される。

Ｃ２４Ｈ２４ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（５２２，８４）ｍ、ｐ、１９２−１９３　℃（分解：メタノールから２回’）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メ２８．４％。

実施例１２０からのジアステレオマーＢをアセトン中で加熱するならば、対応するトイソプロビルインデン誘導体Ｂが得られる。

Ｃ２４Ｈ２４ＣＩＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（５２２，８４）　１．ｐ、１８０−１８３℃実施例　１２２トレオー５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−グルタミニルオキシ）−メチルゴー４−メトキシ−２（５Ｂ）−フラノン臭化水素酸塩：ジアステレオマーＡニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｂ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンでエステル化し、その後、Ｈｂｒ／氷酢酸で保護基を分離して調製する。

ジアステレオマーＡＣ１７Ｈ１９ＣＩＮ２０６　Ｘ　ＨＢ　ｒ　Ｘ　Ｈ２０（４８１，７４）腸、ｐ、１８Ｂ−１８８℃（分解；イソプロパツール／エタノールから２回）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノール８／４）−収率：　１６．２％ジアステレオマーＢは分離されない。

実施例　１２３トレオー５−［２−クロロフェニル−（α−Ｌ−グルタミルオキシ）−メチルツー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５８）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタミン酸−５−ターシャリ−ブチルエステルでエステル化し、その後、Ｈｂｒ／氷酢酸でＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基およびターシャリ−ブチルオキシ保護基を分離して調製する。

ジアステレオマーＡＣ１７Ｈ１ａｃＩＮＯ７Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４８４，７１）　ｍ、ｐ、１９０−１９４℃（分解；イソプロパツールから２回）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム率：　２５．２％ジアステレオマーＢは分離されない。

実施例　１２４トレオー５−［Ｎ−アセチル−し−メチオニルオキシ（２−クロロフェニル）− メチルツー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン；ジアステレオマーＡニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−アセチル−し−メチオニンでエステル化して調製する。

ジアステレオマーＡＣ１９Ｈ２２ＣＩＮＯ６Ｓ　（４２７，９１）　ｓ、り、１０７−１１０℃（酢酸エチル／ペンタンから２回）、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノ−ジアステレオマーＢは分離されない。

実施例　１２５トレオー５−［２−クロロフェニル−（５−オキソ−し−プロリルオキシ）−メチルツー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン；ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンを５−オキソ−し−プロリンでエステル化し、クロロホルム／メタノール９８／２を溶媒として、シリカ上でカラムクロマトグラフによって、ジアステレオマーを分離して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ１７Ｈ１６ＣＩＮＯ６（３８５，７８）分解範囲７５−１３０℃（ターシＣ１７Ｈ１６ＣＩＮＯ６（３６５，７８）　ｉ、ｐ、１３５−１４５℃（ジクロロメタン／ペンタンから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノール実施例　１２６トレオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロピルオキシ−（２−ブロムフェニル）−メチルツー４−メトキシ−２（５）り一フラノン；ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−５−（２−ブロムフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンでエステル化して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ２５Ｈ２４Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏ７（５３０，３９）１１．１）、１３Ｂ−１３７℃ （インプロパツールから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ’（トルエ＞／７セトン８／２）− ０，２８゜収率：　３７．２％。

ジアステレオマーＢ：Ｃ２５Ｈ２４Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏ７（５３０Ｊ９）１．ｐ、１０８−１０９℃（イソプロパツール／ラシャリープチルメチルエーテルから）　、ＴＬＣ−Ｒｆノール）　収率ニア、３％。

さらに母液から、二つのジアステレオマーの混合物の４７％を得た。

実施例　１２７トレオー５−［２−ブロモフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）−メチルツー４− メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：ＨＢｒ　／氷酢酸によって、実施例１２６の物質から保護基を分離して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ１７ＨＩＢＢｒＮＯ５Ｘ　ＨＢｒ　（４７７，１７）ａ、ｐ、２２２−２２４ ℃（酢酸エチルから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ’（ブタノール；ポリグラム　シ収率：　９４．４％。

ジアステレオマーＢ＝Ｃ１７ＨＩＢＢｒＮＯ５Ｘ　ＨＢｒ　（４７７，１７）ｍ、ｐ、１９１−１９３ ”Ｃ（酢ａエチルから）、ＴＬＣ−Ｒｆ（ブタノール；；ポリグラム収率：６０％。

実施例　１２８トレオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロピルオキシ−（２−フルオロフェニル）−メチルツー４−メトキシ−２（５）１）−フラノン；ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−５−（２−フルオロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２＜５８）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −プロリンでエステル化して調製する。

−２，０（Ｃ−１；メタノール）　収率：　２７．７％。

−８４，３（Ｃ−１，メタノール）　収率：　３０．２％。

さらに母液から、二つのジアステレオマーの混合物の１７．３％を得た。

実施例　１２９トレオー５−［２−フルオロフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）−メチル］−４ −メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩：ジアステレオマ−ＡおよびＢ二実施例１２８の物質から保護基を分離して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ５Ｘ　ＨＢｒ　（４１８，２６）ｓ、ｐ、２０ｇ−２１０℃ 率：　８７．５％。

ジアステレオマーＢＣ１７Ｈ１８ＦＮＯ５Ｘ　ＨＢｒ　（４１６，２６）ｍ、ｐ、１７５−１８０℃ 実施例　１８０トレオー５−［２，４−ジクロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチル］−４ −メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩ニドレオ−５−（２，４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５１（）−フラノンをＮ −ベンジルオキシカルボニルグリシンでエステル化し、その後、ＨＢｒ／氷酢酸によって保護基を分離して調製する。

Ｃ１４Ｈ１３Ｃ１２ＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４２７，１０）　ｔｘ、ｐ、２２２ −２２３℃（エタノールから）　、　ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノール８／４）−０，５７収率：　７９．１％実施例　１３１トレオー５−［２，４−ジクロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチル〕−４ −メトキシ−２（５）？）−フラノン塩酸塩：実施例１３０の臭化水素塩を塩酸塩に転換して調製する。

Ｃ１４Ｈ１３ＣＩ２　Ｎ　Ｏ５Ｘ　ＨＣ１（３８２，６４）　ｍ、ｐ、２０６− ２０８℃（メタノール／イソプロパツールから）実施例　１３２トレオー５−［Ｎ−アセチルグルコキシ−（２，４−ジクロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンニドレオ−５−（２，４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−アセチルグリシンでエステル化し調製する。

Ｃ１６Ｈ１５ＣＩ２　ＮＯｂ　（３８８，２２）　１．ｐ、１９７−１９８℃（エタノールから２回）　ＴＬＣ−ＲＦＣクロロホルム／メタノール９５１５）− ０，２７収率と４９．７％実施例　１３３トレオー５−［Ｌ−アラニルオキシ−（２，４−ジクロロフェニル）−メチル〕 −４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩　ニドレオ−５−（２，４ −ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５）１）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニンでエステル化し、その後、保護基を分離して調製する。酢酸エチルから再結晶した後、ジアステレオマーＡおよびＢの混合物が得られたが、それ以上分離できなかった。

（Ｃ−１；メタノール）　収率：　７９．８％。

実施例　１３４トレオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリルオキシ−（２，４ −ジクロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン；ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−５−（２，４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンでエステル化し調製された。

ジアステレオマーＡ：Ｃ２５Ｈ２３Ｃ１２ＮＯ？　（５２０，３８）　ｍ、り、１１１−１１３℃（エタノールから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノール８／４）−０，７４Ｃ２５Ｈ２３ＣＩ２　ＮＯ？　（５２０，３８）　ｍ、ｐ、１１７−０９℃（エタノールから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ’（）ルエン／ターシャリーブチルメチルニー実施例　１３５トレオー５−［２，４−ジクロロフェニル−（し−プロリルオキシ）−メチル］ −４−メトキシ−２（５１１）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：実施例　１３４の物質から保護基をｏＢｒ／氷酢酸によって、分離し調製する。

率：　９０．８％。

実施例　１３６トレオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリルオキシ−（２，５ −ジクロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−５−（２，５−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５１（）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンでエステル化し調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ２５Ｈ２３Ｃ１２ＮＯ７（５２０，３８）　ａ、ｐ、９０−９４℃　（イソプロノく）Ｃ２５Ｈ２３Ｃ１２ＮＯ７（５２０，３１１１）■、９．９０−９５℃ （イソプロパツール／ｎ−へキサンから二回）　、ＴＬＣ−Ｒｆ（ｎ−ブタノール）−ｏ、ｅ。

実施例　１３７トルオー５−４２．５−ジクロロフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）−メチル］ −４−メトキシ−２（５）１）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：実施例　１３６の物質から保護基をＨＢｒ／氷酢酸によって、分離し調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ１７Ｈ１７Ｃ１２ＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ（４６７，１８）　ｉ、ｐ、２００−２０２℃Ｃ１７Ｈ１７Ｃ１２Ｎ　Ｏ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４８７，１６）　ｉ、ｐ、１７１−１７３℃実施例　１３ｇトルオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリルオキシ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｍ）−フラノン；ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−４−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルフェニルヒドロキシメチル）−２（５Ｂ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンでエステル化して調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ　３　Ｎ　Ｏ？　（５１９，４９）　ａ、ｐ、１３Ｂ−１３８℃ （イソプロパツールから）　、ＴＬＣ−Ｒｆ’（トｋｌン／７セ）　ン８／２） −０，３３［α］＋１Ｏ１２（Ｃ−０，５；メタノール）　収率：　２７．７％。

ジアステレオマーＢ＝Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３　ＮＯ７（５１９，４９）画分　１：ノール）　収率：　２０．１ｌｌＸ（ジアステレオマーＡをまだ含んでいる）０．４％（ＴＬＣ：ジアステレオマーＡは純粋）９．６％（ジアステレオマーＡをまだ含んでいる）画分　４油、収率：　３３．９％ジアステレオマーＡおよびＢの混合物。

実施例　１３９トルオー４−メトキシ−５−［Ｌ−プロリルオキシ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：実施例１３８の物質の保護基を、ＨＢｒ／氷酢酸によって分離し調製する。

ジアステレオマーＡ：ＣＩＢ　ＨＵＢ　Ｆ　３　Ｎ　Ｏ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４６６，２７）　Ｉｌ、ｐ、２１０−２１１℃％、純ジアステレオマー〉９７％（ＩＨ−ＮＭＲスペクトルによって決定される。）ジアステレオマーＢ：Ｃｌ８Ｈ１８Ｆ３　ＮＯｓ　Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４６６，２７）画分１（実施例１３８　Ｂの画分４の酸分解）：トルによって決定される。）によってジアステレオマーＡ　２２．５％を含むと決定される。）８７．９％（ジアステレオマーＡをまだ含んでいる）実施例　１４０トルオー５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリルオキシ−（２−メチルフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：ジアステレオマーＡおよびＢニドレオ−４−メトキシ−５−（２−メチルフェニルヒドロキシメチル）−２（５Ｈ）−フラノンをＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンでエステル化して調製する。

＋１３．８（Ｃ−０，５：メタノール）収率：　３２．２％。

ジアステレオマーＢ：Ｃ２６Ｈ２□ＮＯ７（４６５，５２）　ｍ、ｐ、１１４−１１８℃（イソプロパノ−３８，１％の収率で得られる。

実施例　１４１トルオー４−メトキシ−５−［２−メチルフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）− メチル］−２（５）１）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびＢ：実施例１４０の物質の保護基を、ＨＢｒ／氷酢酸によって分離し調製する。

ジアステレオマーＡ：Ｃ１ａ　Ｈ２１Ｎ　Ｏ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４１２，３０）　１．　ｐ、２２２− ２２５℃（分解：０．５＝　メタノール）を有するジアステレオマーＢ＝Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４１２，３０）　ｍ、ｐ、１９５−１９６ ℃（分解：酢酸エチルから）　ＴＬＣ−Ｒｆ（クロロホルム／メタノール６／４）一度〉９８％　収率：　９２．７％。

実施ＰＪ１４０の母液からのジアステレオマー混合物の酸分実施例　１４２（＋）−トルオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチルメトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：方　法ａニドレオー５−Ｌ２−クロロフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）−メチ−Ａ（実施例１０３の調製参照）　１７．３ｇ　（４０ミリモル）、無水メタノール１リツトルおよび無水炭酸リチウム５．９　ｇ　（８０ミリモル）の混合物を０℃で４時間撹拌する。そして、ＩＭ塩酸８０ｍｌを混合し、約１５０ｍｌまで減圧下で濃縮する。クロロホルム３００　ｍｌを加え、そのクロロホルム層をＩＭ塩酸５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回抽出し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し蒸発させる。減圧下１００℃で乾燥した後、酢酸エチル／ｎ−ペンタンから再結晶して、表題化合物４．９８ｇ　（１９．Ｂミリモル）を得る。

有する。Ｃ１２Ｈ１１Ｃ１０４　（２５４．８７）元素分析および”　Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析は、それが実施例６４のラセミ体と一致することを示している。収率：４９％方　法ｂ＝トルオー５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）−メチル］−４− メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素塩ジアステレオマー　Ａ　７５０■（１．７３ミリモル）を、５０ｍｌ中で還流煮沸して１８。

時間加熱する。冷却後、結晶された生成物を、吸引ろ過する。テトラクロロメタンから再結晶して、標題化合物２５１ｔａｇ　（０．９９ミリモル）を得た。それは、１．９．１２３℃および　。

実施例　１４３（−）−トルオー５−（２−フルオロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：　トルオ−［２−フルオロフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素塩ジアステレオマーＢ（実施例１２９から）　１２．５ｇ（３０ミリモル）および水４００ｍｌの混合物を８５℃で２０時間、１００℃で２時間撹拌する。冷却後、生成物をジクロロメタン２００ｍｌで抽出し、抽出液を水およびジクロロメタン１００　ｍｌで抽出された精製洗浄水７０ｍｌで３回抽出する。精製されたジクロロメタン抽出物は蒸発され、ターシャリ−ブチルメチルエーテルから再結晶される。減圧下で、７０℃で乾燥した後、表題化合物６．５１３　ｇ　（２７．３ミリモル）を得る。それは、鵬．ｐ。

有する。収率：９１％分析：Ｃ１□Ｈｌｌ　Ｆ　０４　（２３８．２２）計算値：　Ｃ（８０．５０）、Ｈ（４．６６＞、　Ｆ（７．９８）実測値：　Ｃ　（６０．３２）、Ｈ　（４．６０）、　Ｆ　（８．０　）実施例１４２および１４３で述べられている類似した方法で、対応するアミノ酸エステルを酸または塩基を触媒として開裂して、光学活性なトルオー４ーメトキシー５ーフェニルヒドロキシメチル−２（５８） −フラノン誘導体を得る。

実施例　１４４（−）−トルオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ −２＜５Ｈ）−フラノン：　実施例１０３のジアステレオマーＢから調製する。

Ｃ１２Ｈ１１Ｃ１０４　（２５４．６７）　ｍ．−ｐ．１２５−１２６℃（水から）実施例　！４５（＋）−）レオ−４−メトキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）− フラノン：実施例１１０のジアステレオマーＡから調製する。

実施例　１４６（−）−）レオ−４−メトキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）− フラノン：実施例１１０のジアステレオマーＢから調製する。

収率：　６４．４％実施例　１４７（＋）−）レオ−５−（２−ブロモフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ −２（５Ｈ）−フラノン：実施例１２７のジアステレオマーＡから調製する。

実施例　１４８（＋）−トルオー５−（２，４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：実施例１３５のジアステレオマーＡから調製する。

実施例　１４９（−）−）レオ−５−（２．４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：実施例１３５のジアステレオマーＢから調製される。

％実施例　１５０（＋）−トルオー５−［Ｎ−アセチルグリシルオキシ−（２−クロロフェニル） −メチル〕−４−メトキシ−２　（５）１）−フラノン：実施例１０Ｂに類似した方法で、（＋）−トルオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４ −メトキシ−２（５８）−フラノン（実施例１４２の調製参照）をＮ−アセチルグリシンとエステル化して調製する。

Ｃ１６Ｈ１６ＣＩ　Ｎ　Ｏｂ　（３５３，７７）　ｉ、ｐ、１７０−１７１℃（イソプロパノ−率：　８５．３％実施例　１５１（＋）−）レオ−５−［２−クロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチル］− ４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩：（＋）−トルオー５−（２ −クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン（実施例１４２の調製参照）　７．６４ｇ（３０ミリモル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン６．２８ｇ（３０ミリモル）および無水ジクロロメタン１５０ｍ１の混合物を、撹拌、−５℃に冷却して、４−ピロリジノピリジン０．３ｇ（３０ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド６．８ｇ（３３ミリモル）の無水ジクロロメタン３０ｍ１に溶解した溶液を連続的に加える。−５℃で４時間撹拌した後、沈殿したＮ、Ｎ’ジクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液を蒸発させる。これをアセトン１００ｍ１に溶解し、−８℃で一昼夜放置して、残ったＮ、Ｎ’ジクロヘキシル尿素をろ別した。ろ液を蒸発させて、油状の（＋）−）レオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシルオキシ−ン１４．１　ｇを得た。

後者を酢酸エチル３００　ｍｌに溶解し、氷で冷却しながら、３３駕臭化水素酸氷酢酸溶液３０ｍｌを混合し、２４時間放置する。結晶を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で１０５℃で乾燥した後、表題化合物を臭化水素酸塩の形で１０．２９　ｔｒ　（２６．２ミリモル）を得る。それは、ｍ．ｐ．２１５−２１６℃（分解）およびＴＬＣ−１？ｆ　（クロロホルム／メタノール　９５１５）−０．１８を有する。

分析：　Ｃ１４Ｈ１４ＣＩＮＯ５　Ｘ　ＨＢ　ｒ　（３９２．８５）計算値：　Ｃ　（４２．８３）、Ｈ　（３．５８）、　Ｎ　（３．５７）実測値：　Ｃ（４３．２０）、Ｈ（４．０１）、　Ｎ（３．４１）実施例　１５２（＋）−　トルオー５−［２−クロロフェニル−（Ｎ−ピバロイルグリシルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン：４−ピロリジノピリジン２．２２ｇ　（１５ミリモル）およびピリジン４．０　ｍｌ　（５０ミリモル）を無水ジクロロメタン１００　ｍｌに溶解した溶液に、撹拌し、０℃で冷却して、（＋）−トルオー５［２−クロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチル］ −４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩５．８９ｇ　（１５ミリモル）（実施例１５１の調製参照）および塩化ビバル酸２．Ｏ　ｍｌ　（１６ミリモル）を連続的に加える。その後、０℃で４時間撹拌する。その後、これを遊離のピリジンおよび４−ピロリジノピリジンを氷水および０，１Ｍ塩酸で洗浄し、ジクロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ターシャリ−ブチルメチルエステル／ｎ−ペンタンから再結晶する。減圧下７０℃乾燥した後、ターシャリ−ブチルメチルエステルから再結晶して、表題化合物を４Ｊ　ｇ　（１０．９ミリモル）を得る。それは、■．ｐ．１００−１０２℃（分解）およびＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　９５１５）ル）分析：　Ｃ　１９　Ｈ２２ＣＩＮ　Ｏ６（３９５．８５）計算値：　Ｃ　（５７．６５）、Ｈ　（５。８０）、　Ｎ（３．５４）、　ＣＩ（８．９６）実測値：　Ｃ　（５７１１１５）、Ｈ（５Ｊ１）、　Ｎ（３．５８）、　ＣＩ（９．３）実施例　１５３（−）−トルオー５−［２−クロロフェニル−（グリシルオキシ）−メチル］− ４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩：実施例１５１に類似した方法で、（−）−トルオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシルメチル）−４− メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン（実施例１４４の調製参照）をＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシンでエステル化し、その後保護基をＨＢｒ／氷酢酸によって酢酸エチル中で分離して調製する。エタノールから再結晶して、表題化合物を得る。それは、ｍ．ｐ．２２５−２２６℃（分解）およびＴＬＣ−Ｒｔ　（りｏｏホルム／メタノール　９５１５）　−０．１８を有分析：　Ｃ１４Ｈ１４ＣＩＮＯ５　Ｘ　ＨＢ　ｒ　（３９２．６５）計算値：　Ｃ（４２．８３）、Ｈ（３．８５）、　Ｎ（３．５７）、　Ｂｒ（２０．３５）、ＣＩ（９．０３）　。

実測値：　Ｃ　（４２．Ｅｉ８）、Ｈ　（３．７８）、　Ｎ　（３．４８）、　Ｂｒ（１９．８　）、ＣＩ（９．１）実施例　１５４トルオー５−［Ｎ−（ターシャリ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２　（５Ｈ）−フラノンをＮ−（ターシャリ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニンでエステル化して調製する。ｍ．ｐ．１９２−１９５℃（エタノールから）　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　９５１５）　−０．５８分析：　Ｃ　２１　Ｈ　２６ＣＩＮ　Ｏ　？　（４３９．９０）計算値：　Ｃ（５７．３４）、Ｈ（５．９８）、　Ｎ（３．１８）、　ＣＩ（８．０６）実測値：　Ｃ（５７．２４）、Ｈ（５．７２）、　Ｎ（３．１５）、　Ｃｌ（８．０）実施例　１５５トルオー５−［’２ークロロフェニルー（２−メチルアラニルオキシ）ーメチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩：実施例１５４の物質から保護基をＨＢｒ／氷酢酸によって分離して調製する。ｉ．ｐ．１７７−１８１ ℃（アセトンから）　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　８／４　” ）−０．８収率：６５％分析：　Ｃ１６Ｈ１８ＣＩＮＯ５　Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４２０．７０）計算値：　Ｃ（４５．６８）、Ｈ（４．５５）、　Ｎ（３．３３）、Ｂｒ（１８．９９）、Ｃｌ（８。

実測値：　Ｃ（４４．６５）、Ｈ（４．４２）、　Ｎ（３．１８）、Ｂ’ｒ（１８．９）、ＣＩ（９．０）実施例　１５Ｂトルオー５−０−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルカルボニルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンニドレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４ −メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンを、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロへキシルカルボン酸でエステル化して得る。ａ＋、ｐ、１５１（５３℃（イソプロパツールから）　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　９／１　）　−０，６収率：　５４．６％分析：　Ｃ２７Ｈ２１１ＣＩＮＯ７（５１３，９８）計算値：　Ｃ（６３，１０）、Ｈ（５，４９）、　Ｎ（２，７３）、ＣＩ（６，９０）実測値：　Ｃ（６３，１１）、Ｈ（５，４９）、　Ｎ（２，７２）、ＣＩ（７，１）エステル化に使用される１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロへキシルカルボン酸は、ＮａＯＨ−溶液の存在下で、１−アミノ−１−シクロへキシルカルボン酸をクロロぎ。

酸ベンジルエステルと反応させることにより得られる。ｍ、ｐ。

１５１−１５４℃（トリクロロエチレンから）実施例　１５７トルオー５−［１−アミノ−１−シクロヘキシルカルボニルオキシ＝（２−クロロフェニル）−メチルツー４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン臭化水素酸塩：実施例１５６の物質から保護基を、ＨＢｒ／氷酢酸によって酢酸エチル中で分離し、イソプロパツールから再結晶して調製する。

■、ｐ、１９６−１９７℃　ＴＬＣ−Ｒｆ　（クロロホルム／メタノール　９ｇ／２）−０，４５収率：　７１．９％分析：　Ｃ１，Ｈ２２Ｃ］ＮＯ５Ｘ　ＨＢ　ｒ　（４６０，７６）計算値：　Ｃ（４９，５３）、Ｈ（５，０３）、　Ｎ（３，０４）、Ｂｒ（１７，３４）、ＣＩ（７，６９）実測値：　Ｃ（４９，４５）、Ｈ（５，０５）、　Ｎ（３，０３）、Ｂｒ（１６，９）、ＣＩ（７，９）本発明に従った物質の薬学的製剤の調製の実施例Ａ１錠剤：活性物５ないし１００ｍｇを含有するそれぞれの個々の重量が２５０　ｍｇである錠剤の製造のために、活性強度に依存して、以下ことが要望される。

本発明の物質　２００ないし４０００　ｇセルロース粉末　２０００゜トウモロコシ澱粉　１２００ｇコロイド状ケイ酸　ｇａｇステアリン酸マグネシウム　２０ｇ乳　糖　全量　１００００　ｇ活性物および補助物質は、均一に混合され、通常の方法でそれぞれ２５０ｍｇおよび直径９關の錠剤に打錠する。

Ｂ、カプセル：必要とされる強度にしたがって５ないし１００ａ＋ｇを含有するカプセルを製造するために、以下のことが要望される。

本発明の物質　５００ないし１０００　ｇとうもろこし澱粉　２０００　ｇコロイド状ケイ酸　３００ｇステアリン酸マグネシウム　５０ｇセルロース粉末　全量２００００　ｇ微細に粉末にされた物質が均一に混合され、１カプセル２００　ｔｒ＋ｇの量でサイズ２の固形ゼラチンカプセルに充填される。

Ｃ３液　剤：０．０３５ないし０．７重量％の活性物を含有する液剤の製造のために、活性強度に依存して、次のことが要望される。

本発明の物質　３５ないし７００ｇプロピレングリコール　２００００　ｇメチルセルロース　１０００　ｇサイクラミン酸ナトリウム　５００ｇサッカリンナトリウム　５０ｇ純　水　全１１０００００ｇ活性物質は、微細に粉にされ、補助物質の溶液に均一に撹拌される。

Ｄ、層剤：個々の重量が３ｇ１坐剤−個につき活性物を５ないし１００ｍｇを含有する層剤を製造するために、必要とされる活性強度に依存して、次のことが要望される。

本発明の物質　５０ないし１０００　ｇコロイド状ケイ酸　６０ｇレシチン　１５０　ｐｃ固形脂肪　全量３００００　ｇ微細に粉にされた活性物を溶解した補助物質に均一に混入し、個々の重量が３ｇの層剤に注型する。

本発明の物質の鎮痙／抗てんかん性の活性の決定のために、Ｅ、Ａ、５ｖｉｙａｒらのＪ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ　。

１０６．３１９−３３０（１９５２）およびり、ＡＪｏｏｄｂｕｒｙｒａらのＡｒｃｈ、ｊｎｔ。

Ｐｈａｒａａｃｏｄｙｎ、　、　９２．９７−１０７　（１９５２）　によって示される方法が使用された。体重２０−２５　ｇの雄のマウス（ＮＭＲＩ）に、角膜電極を介して、５０シおよび５０ａ＋Ａの交流を０．２秒加えた（　Ｈ８Ｅ −ショック刺激装置；２０７型）。最大電気ショック発作ＣＭＢＳ）は、後肢の緊張性伸展、間代性単収縮および意識の喪失から成る。

活性の基準は、本発明の物質による伸筋発作の阻害として得られる。実験前、マウスは食物および水が自由に手に入れることができた。試験物質は、ストマックチューブにより０．２％寒天懸濁剤として経口投与された。コントロールの動物は、同量の寒天が与えられた。投与後１時間および３時間で、ＭＥＳに対する保護作用試験を行った。

次の表４に、本発明の物質の体重檀あたり５０ないし１００　ａ＋ｇの投与量でのＭＥＳ試験の結果が従来の抗てんかん剤と比較されている。作用の百分率として、ＭＥＳ試験において伸筋発作に対して１００％保護される動物の割合の百分率が与えられる。

ｌ試験に対して１０匹の動物が使用された。

表４において、ＥＤ５０の値として本発明の物質および従来の抗てんかん剤の投与量が示されている。この投与量は、ＭＥＳ試験において、投与後１時間の伸筋発作から動物の５０％を完全に保護できる量である。そのＥＤ５０の値は、Ｌｉｅｈｆ’ｉｅｌおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ　Ｊ、Ｐａｒｗａｃｏｌ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｕｔ、　９６．９９（１９４９）に従い、それぞれの場合において、各段階の投与量ごとにそれぞれが８−１０匹の動物からなる４〜５の集団で決定された。

★印のＥＤ５０の値は、異なる投与量によるそれぞれの試験から導き出される推測の値である。

上記の試験の間中、試験の全期間にわたって（４時間まで）、物質によって引き起こされる動物の行動の変化および神経毒性（運動性、筋緊張、呼吸頻度、体温および通常の行動）を観察した。１００ｍｇ／ｋｇの投与量までは、すべての試験した化合物において、神経毒性の症候群は確かめられなかった。これに比較して、表５に記載したように、従来の抗てんかん剤は低い限界投与量で、経口投与後のマウスに神経毒性の症候群を引き起こす。

本発明の全ての混合物において、経口投与された３００　ｍｇ／眩までの投与量では、マウスはいずれも神経毒性は観察されなかった。

本研究は、本発明の化合物の良好な鎮痙活性および優れた治療法の範囲を効果的に示している。

表４：ＭＥＳ試験結果　（ｎ−１０）表４のつづき表４のつづき３推測値 ■　投与４時間後表５＝マウスにおける神経毒性限界投与量国際調査報告国際調査報告ＤＥ　８８００６８４ＳＡ　２５０１３

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式Ｉのアミノ酸エステルおよびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩。一般式Ｉ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、式中Ｃ−５およびＣ−αで酸素原子は互いに対応してトレオ位置を呈し、Ｒ１は、メチルまたはエチル基、Ｒ２は、水素原子またはメチル基、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素または臭素原子、１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキル基、１ないし３個の炭素原子を有するパーフルオロ低級アルキル基、ジフルオロメトキシ基またはニトロ基、Ａは、次ぎの列記するうちの一つのアミノ酸のアシルラジカル：アラニン、ロイシン、イソロシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、プロリン、５−オキソプロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、メチオニン、グリシン、β−アラニン、４−アミノ−酪酸、２−メチルアラニンまたは、３−７員シクロアルカンラジカルを有する１−アミノ−１−シクロアルカンカルボン酸（それぞれ場合において、前記アミノ酸のアミノ基の水素原子は、ラジカルＲ５によって置換されている）、およびＲ５は、水素原子、２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカル、ベンゾイルオキシカルボニルラジカル（Ｚ）またはタシャリーブチルカルボニルラジカル（ＢＯＣ）である。
（２）ラセミ体の形である請求の範囲第１項記載のアミノ酸エステル。
（３）エナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形である請求の範囲第１項記載のアミノ酸エステル。
（４）ジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物の形である請求の範囲第１項記載のアミノ酸エステル。
（５）ラジカルＲ３およびＲ４のうちひとつが水素原子であり、他方が、２′− 位にあるフッ素原子、塩素原子、臭素原子、または２′−位にあるメチル基もしくはトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項記載のアミノ酸エステル。
（６）ラジカルＲ３およびＲ４のうちひとつが２′−位にあるフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基であり、他方が、それぞれ４ ′，５′または６′−位にある塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項記載のアミノ酸エステル
（７）トレオ−５−アリルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンラジカルにより形成されるアルコール成分が、それ自体を考慮すれば光学的右旋性であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項記載のアミノ酸エステル。
（８）下記一般式ＩＩのトレオ−４−アルコキシ−５−アリルヒドロキシメチル −２（５Ｈ）−フラノンのラセミ体を、下記一般式ＩＩＩの反応性アミノ酸誘導体と反応させて、下記一般式Ｉの対応するアミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を形成する工程（Ａ）を特徴とする一般式Ｉのアミノ酸エステルの調製方法。一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、式中でＣ−５およびＣ−αの酸素原子が互いに相対的なトレオ位置を呈し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＲ５が請求項１記載の意味を有するが、Ｒ５≠Ｈである。一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）但し、上式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式Ｉの説明に関連して定義された意味を有する。一般式ＩＩＩＲ５−Ａ−Ｘ（ＩＩＩ）但し、上式のＡは、一般式Ｉの説明に関連して定義された意味を有し、Ｒ５は、２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカル、ベンジルオキシカルボニルラジカル（Ｚ）またはターシャリーブトキシカルボニルラジカル（ＢＯＣ）であり、また、Ｘは、ＯＨ，Ｃｌ，ＢｒまたはＯ−Ａ−Ｒ５基のいずれかである。
（９）工程（Ａ）において一般式ＩＩＩの反応性アミノ酸誘導体を使用することを特徴とする請求の範囲第８項記載の方法。一般式ＩＩＩＲ５−Ａ−Ｘ（ＩＩＩ）ただし、式中のＲ５およびＸは請求の範囲第８項記載の意味を有し、Ａは請求の範囲第１項で列記したキラルなアミノ酸のうち一つのアシルラジカルである。
（１０）前記工程（Ａ）で得られるジアステレオマー混合物を、それ自体は公知の方法で下記一般式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂのジアステレオマーに分離する工程（Ｂ）を特徴とする、Ｒ５≠Ｈである一般式Ｉのアミノ酸エステルの調製のための請求の範囲第９項記載の方法。一般式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｂ）但し、上式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＲ５は、請求の範囲第１項記載の意味を有するが、Ｒ５≠Ｈである。
（１１）前記工程（Ａ）および／または工程（Ｂ）で得られたアミノ酸エステルにおけるアミノ基の窒素原子に結合したラジカルＲ５は、酸分解または水素添加分解的に開裂分離され、水素原子で置換されて、一般式ＶＩＩＩおよび／または一般式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの遊離のアミノ基を有するアミノ酸エステルを得る工程（Ｃ）を特徴とする、Ｒ５＝Ｈである一般式Ｉのアミノ酸エステルの調製のための請求の範囲第９項または第１０項記載の方法。一般式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩｂ）但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、は請求項１記載の意味を有し、Ａは請求の範囲第９項記載の意味を有する。
（１２）前記工程（Ｃ）で得られるジアステレオマーの混合物を、それ自体は公知の方法で、一般式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂのジアステレオマーに分離される工程（Ｄ）を特徴とする請求の範囲第１１項の方法。
（１３）前記工程（Ｃ）および／または（Ｄ）から分離される一般式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂのエステルのジアステレオマーを別々にけん化し、一般式ＩＩａおよびＩＩｂのフラノンのエナンチオマーを形成する工程（Ｅ）、およびこうして得られた一般式ＩＩａおよびＩＩｂの個々のエナンチオマーを前記工程（Ａ）に類似の方法で、一般式ＩＩＩの反応性アミノ酸誘導体と反応させ、一般式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの対応するアミノ酸エステエルのエナンチオマーを形成する工程（Ｆ）を特徴とする一般式Ｉの化合物のエナンチオマーの調製のための請求の範囲第１２項記載の方法。一般式ＩＩａおよびＩＩｂ１ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩｂ）一般式ＩＩＩＲ５−Ａ−Ｘ（ＩＩＩ）但し、Ｒ５はおよびＸは請求の範囲第８項記載の意味を有し、Ａは、アキラルなアミノ酸である。グリシン、α−アラニン、２−メチルアラニン、４−アミノ− 酪酸または３−７員環のシクロアルカンラジカルを有する１−アミノ−１−シクロアルカンカルボン酸のアシルラジカルであり、Ｒ５≠Ｈである。
（１４）一般式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂのアミノ酸エステエルのエナンチオマーのラジカルＲ５は、前記工程（Ｃ）に類した方法で酸分解または水素添加分解的に開裂分離され、水素原子で置換され、遊離のアミノ基を有する一般式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの対応するアミノ酸エステルを得る工程（Ｇ）を特徴とする、Ｒ５＝Ｈである一般式Ｉの化合物のエナンチオマーの調製のための請求の範囲第１３項記載の方法。
（１５）遊離のアミノ基を有する一般式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物を、式Ｒ５−ＹまたはＲ５−Ｙ−Ｒ５で表される反応性アシル誘導体、または式Ｒ７＝Ｃ＝Ｏケテンと反応させる工程（Ｈ）を特徴とする一般式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のジアステレオマーまたはエナンチオマーの調製のための請求の範囲第１１項、第１２項または第１４項記載のいずれか一つに従う方法。但し、一般式Ｉ、ＩａまたはＩｂのＲ５は、２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカルである。また、上記アシル誘導体の式において、Ｙは塩素原子および臭素原子、Ｒ５は２ないし５個の炭素を有する低級アルカノイルラジカルをしめす反応性アシル誘導体である。また上記ケテンの式において、Ｒ７は１ないし４の炭素原子を有するアルキルイデンラジカルである。
（１６）前記工程（Ａ）または（Ｆ）において一般式ＩＩＩのアミノ酸誘導体を使用することを特徴とする請求の範囲第８項ないし第１５項記載のいずれか一つに従う方法。一般式ＩＩＩＲ５−Ａ−Ｘ（ＩＩＩ）但し、式中で、ＡおよびＸは、請求の範囲第８項記載の意味を有する。また、Ｒ５は（Ｚ）および（ＢＯＣ）とは異った、ペプチド化学で通常用いられる他の保護基であって、酸分解または水素添加分解的に開裂分離できるアミノ酸のアミノ基のための保護基を示す。他の保護基は、前記工程（Ｃ）または（Ｇ）において再び開裂分離され、水素によって置換される。
（１７）前記工程（Ｃ）または（Ｇ）における保護基の開裂分離に続いて工程（Ｈ）に類した方法で別のラジカルＲ５が導入きれることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の方法。
（１８）下記一般式ＩＩのトレオ−４−アルコキシ−５−アリルヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを、下記一般式ＩＩＩの反応性アミノ酸誘導体と反応させることにより、下記一般式Ｉのアミノ酸エステルに対応するジアステレオマー混合物を形成する工程（Ａ）を特徴とする方法。一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、式中でＣ−５およびＣ−αの炭素原子が、互いに対応してトレオ位置を呈し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＲ５が、請求の範囲第１項記載の意味を有する。一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）但し、式中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求の範囲第１項記載の意味を有する一般式Ｒ５−Ａ−Ｘ（ＩＩＩ）但し、式中でＡおよびＲ５が請求の範囲第１項記載の意味を有し、ＸがＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯ−Ａ−Ｒ５である。
（１９）Ｒ５≠Ｈならば、工程（Ａ）において得られるアミノ酸エステルのアミノ基の窒素原子に結合したラジカルＲ５は、酸分解または水素添加分解され、水素に置換され、遊離のアミノ基を有する一般式ＶＩＩＩの対応するアミノ酸エステルを得ることを特徴とする請求の範囲第１８項記載の方法。
（２０）前記工程（Ａ）において得られた、Ｒ５＝Ｈである一般式Ｉを有するアミノ酸エステルのジアステレオマー混合物または工程（Ｃ）において得られた、一般式ＶＩＩＩを有するアミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を、式Ｒ５ −ＹまたはＲ５−Ｏ−Ｒ５で示される反応性アシル誘導体と、または式Ｒ７＝Ｃ＝Ｏのケテンと反応させることを特徴とする請求の範囲第１８項または第１９項記載の方法。但し、アシル誘導体の式において、Ｙは塩素原子、臭素原子であり、Ｒ５は２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカルである。またケテンの式において、Ｒ７は、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルイデンラジカルである。
（２１）前記工程（Ａ）におけるエステル化が、クロロホルム、ジクロロメタン、低級脂肪族または脂環式エーテル、ジメチルホルマミドおよびアセトニトリルから選択される無水非プロトン性溶媒中において、縮合剤としてカルボジイミドの存在下およびピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび／または４−ピロリジノピリジンの存在下で、−３０°および＋３０℃の間の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第８項ないし第２０項記載のいずれか１項記載の方法。
（２２）請求の範囲第１項ないし第７項のうちいずれか一つに記載される化合物の一つまたはそれ以上を含む薬学的製剤。
（２３）けいれんや温血動物および人のてんかん性疾病を治療する際の、請求の範囲第１項ないし第７項のうちいずれか一つに記載された化合物の使用。
（２４）鎮痙剤／抗てんかん剤の調製における請求の範囲第１項ないし第７項のうちいずれか一つに記載された化合物の使用。