KR100635955B1 - 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이들의 염에 관한(식 중의 기호는 명세서에 기재한 바와 같음) 것이다.
화학식 I
Figure 112000027601718-pct00238
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 N형 칼슘 채널을 억제하고, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨 등의 예방 및/또는 치료약, 또는 진통제로서 유용하다.

Description

아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제{AMINO ACID DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 그 제조 방법 및 그 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염 및 이들의 수화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 N형 칼슘 채널 억제제에 관한 것이다.
Figure 112000027601718-pct00001
(식 중, 모든 기호는 하기와 동일한 의미를 나타냄)
칼슘 이온은 세포내 전달 물질의 하나로서 알려져 있고, 세포내에서의 칼슘 농도의 변화가 시발점이 되어 여러 가지 생리 기능이 발현하는 것이 시사되고 있다. 세포내 칼슘 농도가 상승하는 요인으로서, 세포밖으로부터의 칼슘 이온의 유입을 들 수 있다. 이러한 유입에 있어서 입구에 해당하는 것이 막전위 의존성 칼슘 채널이다. 막전위 의존성 칼슘 채널은 막전위의 탈분극에 의해 열리고, 전기 화학적 경사에 따라 세포밖의 칼슘 이온을 선택적으로 유입시킨다. 막전위 의존성 칼슘 채널은 현재, N형, L형, P형, Q형, T형으로 분류되어 있다. L형 및 T형 칼슘 채널은 많은 종류의 다양한 조직에 존재하고 있지만, L형은 특히 평활근 및 심근 세포에 많이 존재하는 것으로 알려져 있다. 한편, N형 및 P형 칼슘 채널은 주로 신경계에 존재하고 있고, 각종 신경 전달 물질의 방출에 관여하고 있다. 이 신경 전달 물질은 통상 신경 말단의 시냅스 소포(小胞)에 저장되어 있지만, 정보 전달에 의해 신경의 활동 전위가 시냅스 전선유를 전도하여 신경 말단에 도달하면, 막전위 의존성 칼슘 채널이 활성화되어, 신경 말단에 칼슘 이온이 유입된다. 이것에 의해, 시냅스 소포가 시냅스 전막과 융합하여, 신경 전달 물질이 방출된다. 방출된 신경 전달 물질은 시냅스 후막의 수용체에 작용하여, 시냅스 전달에 관여한다. 이상의 것으로부터, N형 칼슘 채널 억제제는 신경 전달 물질의 대량 방출에 의해 야기되는 각종 질환에 유용하다고 생각되므로, 예컨대, 뇌경색(J. Cereb. Blood Flow Metab., Vol. 17, 421-429, 1997), 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압(Science, 239, 57-61, 1988), 신경질환, 간질 천식, 빈뇨(頻尿) 등의 예방 및/또는 치료, 또는 진통제(Pain, 60, 83-90, 1995)로서도 유용하다고 생각된다.
N형 칼슘 채널 억제제로서는, 감자 조개(conidae)의 독으로부터 단리된 ω-코노톡신 GVIA, ω-코노톡신 MVIIA가 알려져 있다.
그러나, 이들의 ω-코노톡신류는 펩티드 화합물이기 때문에, 예컨대, 생체내 로의 이행성 등의 각종 문제점이 예상된다. 이 때문에, 이들 억제제를 비펩티드화, 바꿔 말하면 저분자화하는 것이 요구되고 있고, 이하에 나타낸 바와 같은 저분자 화합물이 몇 가지 보고되어 있다.
예컨대, 일본 특허 공개 평성 8-217671호 명세서에는 하기 화학식 A로 표시되는 글리신 유도체 및 그 염이 N형 칼슘 채널 억제제라는 취지의 개시가 있다.
R1ACH(OCOR2A)CH2CONHCH2CO2H
상기식에서 R1A 및 R2A는 동일하거나 또는 다르고, 탄소수 1 내지 19개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소수 2 내지 19개를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타낸다.
EP 제805l47호 명세서에는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 에스테르가 칼슘 채널 조절 작용을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(식 중의 기의 설명은 필요한 부분을 발췌했음).
Figure 112000027601718-pct00002
상기식에서, R1B는 알킬을 나타내고, R2B는 수소, 치환되어도 좋은 알킬, 치 환되어도 좋은 아릴 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴을 나타내며, R3B는 수소 원자, CN을 나타내고, XB는 단결합 또는 SO2를 나타내며, R4B, R5B, R6B, R8B, R9B 및 R10B는 각각 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, AB는 CH2 또는 YBCO(기 중, YB는 단결합을 나타냄)를 나타내고, R7B는 아미노산의 C-α 치환기 또는 이들 에스테르를 나타내며, R6B 및 R7B는 함께, C1∼알킬 또는 수산기로 치환되어도 좋은 C3∼5 알킬렌, 또는 CH2-ZB-CH2(기 중, ZB는 CO, S, SO, SO2를 나타냄)를 나타내고, R7B 및 R8B는 함께 C1∼4 알킬 또는 수산기로 치환되어도 좋은 C3∼5 알킬렌을 나타내며, BB는 CON(R21B)을 나타내고, mB는 0∼2를 나타내며, R11B는 수소 원자 또는 알킬을 나타내며, R12B는 수소 원자, 알킬, 치환되어도 좋은 아릴 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴을 나타내고, R13B는 알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴을 나타내며, R12B 및 R13B는 함께 C3∼8 시클로알킬을 나타낸다.
또한, 일본 특허 공개 소화 61-200950호 명세서에는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 항경련제라는 취지의 개시가 있다.
Figure 112000027601718-pct00003
상기식에서 RC 및 R1C는 각각 독립하여 적어도 하나의 전자 흡인기 또는 적어도 하나의 전자 공여기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐, R2C 및 R3C는 각각 독립하여 수소, 또는 적어도 하나의 전자 흡인기 또는 적어도 하나의 전자 공여기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐, 및 nC는 1∼4를 의미한다.
또한, 본 발명의 발명자(출원인)는 N형 칼슘 채널 억제제에 대해서 이미 국제 출원(WO 공개 99/02146)을 행하고 있다.
더욱이, N형 칼슘 채널 억제제에 대한 출원으로서 WO 공개 98/54123을 들 수 있다.
상기 이외의 출원으로서 WO 공개 99/25686(케모카인의 작용을 저해하는 환상 아민 유도체)을 들 수 있다.
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 N형 칼슘 채널에 대하여 억제 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 신규 아미노산 유도체가 이러한 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
본 발명은 다음의 (1)(2)(3)에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물,
화학식 I
Figure 112000027601718-pct00004
상기식에서
R1은
1) C1∼15 알킬기,
2) C1∼8 알콕시기,
3) 페닐기,
4) C3∼8 시클로알킬기,
5) 헤테로환기,
6) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기,
7) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는
8) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C2∼4 알케닐기를 나타내고,
상기 R1기 중의 모든 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 및 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) 페닐기,
(iv) 페녹시기,
(v) 벤질옥시기,
(vi) -SR5기(기 중, R5는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(vii) C2∼5 아실기,
(viii) 할로겐 원자,
(ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(x) 니트로기,
(xi) -NR6R7기(기 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R6과 R7은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하는 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타내어도 좋음),
A는 단일 결합, -CO-기 또는 -SO2-기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내며,
D는 C1∼4 알킬렌기, 또는 C2∼4 알케닐렌기를 나타내고,
E는
1) -COO-기,
2) -OCO-기,
3) -CONR8-기(기 중, R8은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
4) -NR9CO-기(기 중, R9는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
5) -O-기,
6) -S-기,
7) -SO-기,
8) -SO2-기,
9) -NR10-기(기 중, R10은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
10) -CO-기,
11) -SO2NR11-기(기 중, R11은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는
12) -NR12SO2-기(기 중, R12는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R3은
1) 탄소환기,
2) 헤테로환기, 또는
3) 탄소환기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
상기 R3기 중의 모든 탄소환기, 및 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) 페닐기,
(iv) 페녹시기,
(v) 벤질옥시기,
(vi) -SR13기(기 중, R13은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(vii) C2∼5 아실기,
(viii) 할로겐 원자,
(ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(x) 니트로기,
(xi) -NR14R15기(기 중, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R14와 R15는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하는 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타내어도 좋음),
J는 J1 또는 J2를 나타내고,
J1은,
1) -O-기, 또는
2) -NR16-기(기 중, R16은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
J2는,
1) -NR17-기(기 중, R17은 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기, NR18 R19기(기 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 수산기, C1∼4 알콕시기, -(C1∼4 알킬렌)-OH, -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, 또는 -(C1∼4 알 킬렌)-O-(C2∼5 아실)기를 나타냄),
2) -NR20-NR21-기(기 중, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
3) -NR22-(C1∼4 알킬렌)-NR23-기(기 중, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
4) -NR24-(C1∼4 알킬렌)-O-기(기 중, R24는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는
5) -NR25-(C1∼4 알킬렌)-S-기(기 중, R25는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R4는 R4-1, R4-2 또는 R4-3을 나타내며,
R4-1은,
1) C1∼8 알킬기,
2) 탄소환기,
3) 헤테로환기,
4) 하기 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
(i) 탄소환기,
(ii) 헤테로환기,
(iii) COOR26기[기 중, R26은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기(기 중, 페닐은 C1∼4 알콕시기로 치환되어도 좋음],
(iv) SR27기(기 중, R27은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(v) OR28기(기 중, R28은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
또한, J가 -NR17-기, -NR20-NR21-기, 또는 -NR22-C1∼4 알킬렌)-NR23-기를 나타낼 때, R4-1과 R17, R4-1과 R21 및 R4-1과 R23 은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로환기를 나타내어도 좋고,
상기 R4-1기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및, R4-1과 R17, R4-1 과 R21 및 R4-1과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) 페닐기,
(iv) 페녹시기,
(v) 벤질옥시기,
(vi) -SR29기(기 중, R29는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(vii) C2∼5 아실기,
(viii) 할로겐 원자,
(ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(x) 니트로기,
(xi) -NR30R31기(기 중, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R30과 R31은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄).
R4-2는,
1) 탄소환기,
2) 헤테로환기,
3) 하기 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
(i) 탄소환기,
(ii) 헤테로환기,
(iii) COOR32기(기 중, R32는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기(기 중, 페닐은 C1∼4 알콕시기로 치환되어도 좋음),
(iv) SR33기(기 중, R33은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(v) OR34기(기 중, R34는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
또한, J가 -NR16-기, -NR17-기, -NR20-NR21-기, 또는 -NR22 -(C1∼4 알킬렌)-NR23-기를 나타낼 때, R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21 및 R4-2와 R23은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로환기를 나타내어도 좋고,
상기 R4-2기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및 R4-2와 R16, R4-2 와 R17, R4-2와 R21 및 R4-2와 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기 중, 적어도 하나의 환은 1개의 수산기 또는 1개의 -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기로 치환되어 있고, 더욱이 이하의 (i)∼(xiii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) 페닐기,
(iv) 페녹시기,
(v) 벤질옥시기,
(vi) -SR35기(기 중, R35는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(vii) C2∼5 아실기,
(viii) 할로겐 원자,
(ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(x) 니트로기,
(xi) -NR36R37기(기 중, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R36과 R37은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
(xii) 수산기,
(xiii) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
R4-3은 -L-M기를 나타내고,
-L-은,
1) -(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)-기,
2) -(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)-기, 또는
3) -(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)-기를 나타내며,
또한, J가 -NR16-기, -NR17-기, -NR20-NR21-기, 또는 -NR22 -(C1∼4 알킬렌)-NR23-기를 나타낼 때, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 -(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)-기를 나타내어도 좋고,
M은,
1) 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환기 또는 헤테로환기(단, 탄소환기가 페닐기를 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 하고, 헤테로환기가
Figure 112000027601718-pct00005
로 나타낸 바와 같이 질소 원자로부터 L기와 결합하고, 또한 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 함),
2) 이하의 (i)∼(ii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기;
(i) 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환기,
(ii) 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환기,
3) -O-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기(단, 탄 소환이 페닐기를 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 함),
4) -S-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기,
5) -NR38-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기(기 중, R38은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
6) -O-CH2-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)기(단, 탄소환이 페닐기를 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 함),
7) -O-(C2∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)기,
8) -O-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)기,
9) -S-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기,
10) -NR39-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기(기 중, R39는 수소 원자, 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C2∼5 아실기를 나타냄) 또는
11) -CO-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기를 나타내고,
상기 L 및 M기 중의 탄소환기 및 헤테로환기, 및 L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기는 이하의 (i)∼(xiv)에서 선택된다;
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C2∼4 알케닐기,
(iii) 수산기,
(iv) C1∼4 알콕시기,
(v) -(C1∼4 알킬렌)-OH기,
(vi) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(vii) 할로겐 원자,
(viii) NR40R41기(기 중, R40 및 R41은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 R40과 R41은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
(ix) SR42기(기 중, R42는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(x) 니트로기,
(xi) 트리플루오로메틸기,
(xii) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(xiii) 옥소기
(xiv) C2∼5 아실기.
단, J가 J1을 나타낼 때, R4는 R4-1을 나타내지 않는 것으로 함]
(2) 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 N형 칼슘 채널 억제제, 및
(3) 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물의 제조 방법.
발명의 상세한 설명
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐기, 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 더욱이 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 이성체(D, L, d, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들 임의의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
화학식 I 중, R1에 의해 표시되는 C1∼15 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜 타데실 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R17에 의해 표시되는 C1∼4 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1에 의해 표시되는 C1∼8 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1에 의해 표시되는 C3∼8 시클로알킬기, R1기 중의 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기 및 C2∼4 알케닐기의 치환기인 C3∼8 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 의미한다.
화학식 I 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18 , R19, R27, R28, R29, R30, R31, R33, R34 , R35, R36, R37, R40, R41, R42에 의해 표시되는 C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1기 중의 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 및 헤테로환기의 치환기 인 C1∼4 알킬기, 또는 R3, R4, L, M기 중의 탄소환기 및 헤테로환기, 및 R4-1과 R17, R4-1과 R21, R4-1과 R23, R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1에 의해 표시되는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기란 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R2, R20, R21, R22, R23, R24 , R25, R38, R39에 의해 표시되는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기란 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R17, R26, R32에 의해 표시되는 1개의 페닐기로 치환된 C 1∼4 알킬기란 1개의 페닐기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R3에 의해 표시되는 탄소환기 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기란 탄소환기 또는 헤테로환기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R17에 의해 표시되는 -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기 중의 C1∼4 알킬기, 또는 R4-2, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기 중의 C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, M에 의해 표시되는 (i)∼(ii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기란 (i)∼(ii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R4-1에 의해 표시되는 C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R4-1, R4-2에 의해 표시되는 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기란 i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1에 의해 표시되는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알콕시기란 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1기 중의 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 및 헤테로환기의 치환기 인 C1∼4 알콕시기, 또는 R3, R4, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 R4-1과 R17, R4-1과 R21, R4-1과 R23, R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 C1∼4 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R26, R32기 중의 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기의 페닐기의 치환기인 C1∼4 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I중, R1에 의해 표시되는 페닐기, 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 C2∼4 알케닐기란 페닐기, 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 C2∼4 알케닐기로 치환된 에테닐, 프로페닐, 부테닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 C2∼4 알케닐기란 에테닐, 프로페닐, 부테닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R17에 의해 표시되는 -(C1∼4 알킬렌)-O-(C2∼5 아실)기 중의 C2∼5 아실기란 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R39에 의해 표시되는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C2∼5 아실기란 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1기 중의 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 및 헤테로환기의 치환기 인 C2∼5 아실기, 또는 R3, R4, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 R4-1과 R17, R4-1과 R21, R4-1과 R23, R4-2와 R16, R4-2 와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16 , L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 C2∼5 아실기란 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R39에 의해 표시되는 C2∼5 아실기의 치환기인 할로겐 원자, 또는 R1기 중의 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 및 헤테로환기의 치환기인 할로겐 원자, 또는 R3, R4, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 R4-1과 R17, R4-1과 R21, R4-1과 R23, R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타내는 헤테로환기의 치환기인 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다.
화학식 I 중, R6, R7, R14, R15, R30, R31 , R36, R37, R40, R41에 의해 표시되는 C1∼4 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1기 중의 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 및 헤테로환기의 치환기인 C1∼4 알콕시카르보닐기, 또는 R3, R4, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 R4-1과 R17, R4-1과 R21, R4-1과 R23, R4-2 와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2 와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 C1∼4 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, D에 의해 표시되는 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, J2에 의해 표시되는 -NR22-(C1∼4 알킬렌)-NR23-기, -NR24-(C1∼4 알킬렌)-O-기 및 -NR25-(C1∼4 알킬렌)-S-기 중의 C1∼4 알킬렌기, 또는 R 17에 의해 표시 되는 -(C1∼4 알킬렌)-OH, -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기 및 -(C1∼4 알킬렌)-O- (C2∼5 아실)기 중의 C1∼4 알킬렌기, 또는 L에 의해 표시되는 -(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)-기 중의 C1∼4 알킬렌기, 또는 M에 의해 표시되는 -O-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)기, -S-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기 및 -NR39-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기 중의 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, M에 의해 표시되는 -O-(C2∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)기 중의 C2∼4 알킬렌기란 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R4, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 R4-2와 R16, R 4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타내는 헤테로환기의 치환기인 -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기 중의 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, L, M기 중의 탄소환기, 헤테로환기, 및 L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기인 -(C1∼4 알킬렌)-OH기 중의 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, D에 의해 표시되는 C2∼4 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R6과 R7, R14와 R15, R30과 R31 , R36과 R37, 및 R40과 R41이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환이란 예컨대, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퍼히드로아제핀을 의미한다.
화학식 I 중, R3, R4, L, M기 중의 탄소환기란 C3∼10의 단일환, 이중환식 탄소환 및 가교식 탄소환을 나타낸다. 예컨대, C3∼10의 단일환, 이중환식 탄소환 및 가교식 탄소환으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 인단(디히드로인덴), 퍼히드로인덴, 비시클로펜탄, 비시클로헥산, 비시클로헵탄(비시클로[2. 2. 1]헵탄), 비시클로헵텐( 비시클로[2. 2. 1]헵타-2-엔), 비시클로옥탄, 비시클로노난, 비시클로데칸, 아다만탄 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R1, R3, R4, L, M기 중의 헤테로환기란 1∼2개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기(이하, 정의 (A)에서 정의한 복소환기라 표시함)를 나타낸다. 예컨대, 1∼2개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로서는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신 놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조옥사진, 디옥사인단, 벤조디옥산, 키누클리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 옥사테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R4-1과 R17, R4-1과 R21, R4-1과 R 23, R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21, R4-2와 R23, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기란 1개의 질소 원자를 반드시 포함하고, 1개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 더 포함하여도 좋은 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기를 나타낸다. 예컨대, 1개의 질소 원자를 반드시 포함하고, 1개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 더 포함하여도 좋은 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리 미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤조이미다졸 등을 들 수 있다.
R1로서 바람직하게는 C1∼8 알콕시기, 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 헤테로환기, 또는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 헤테로환기(단, 상기한 모든 페닐기, 시클로알킬기 및 헤테로환기는 치환되어 있어도 좋음)이다. 이러한 헤테로환기로서 전술한 정의 (A)에서 정의한 복소환기를 들 수 있지만, 바람직하게는 1∼2개의 질소 원자, 및 1∼2개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기(예컨대, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸( 티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조옥사진, 옥사제핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 벤조옥사졸, 벤조티아졸 등)이고, 보다 바람직하게는 1개의 질소 원자, 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼7원의 단일환식 복소환기(예컨대, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사제핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 옥사아제핀, 티아진, 티아제핀 등)이며, 가장 바람직하게는 테트라히드로티아졸(티아졸리딘)이다.
A로서 바람직하게는 단결합 또는 -CO-기이며, 보다 바람직하게는 -CO-기이다.
D로서 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 C1∼4 알킬렌기이며, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
R2로서 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 1개의 페닐기로 치환된 메틸기이며, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
E로서 바람직하게는 -COO-기, -O-기, -S-기, -SO-기, 또는 -SO2-기이며, 보 다 바람직하게는 -O-기 또는 -S-기이며, 가장 바람직하게는 -S-기이다.
R3기로서 바람직하게는 탄소환기 또는 탄소환기로 치환된 C1∼4 알킬기(단, 상기한 모든 탄소환기는 치환되어도 좋음)이고, 보다 바람직하게는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸으로 표시되는 C3∼10 시클로알킬기 또는 C3∼10 시클로알킬기로 치환된 C1∼4 알킬기(단, 상기한 모든 시클로알킬기는 치환되어도 좋음)이다. 또한, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기로 치환된 메틸기 이고, 가장 바람직하게는 시클로헥실기로 치환된 메틸기이다.
J로서 바람직하게는 -NR16-기(기 중, R16은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 -NR22-(C1∼4 알킬렌) -NR23-기(기 중, R22 및 R23 은 상기와 동일한 의미를 나타냄)이며, 보다 바람직하게는 -NR16-기이다.
R4로서 바람직하게는 R4-3으로 표시되는 기(-L-M기)이다.
상기의 경우, L로서는 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환기이다. 이러한 헤테로환기로서는 전술한 정의 (A)에서 정의한 복소환기를 들 수 있지만, 바람직하게는 1∼2개의 질소 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기(예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리 딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 키누클리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조이미다졸 등)이고, 보다 바람직하게는 1∼2개의 질소 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼7원의 단일환식 복소환기(예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리다진, 아제핀, 디아제핀 등)이며, 가장 바람직하게는 피페리딘이다.
또한, M으로서는 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환기 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기이다. 더욱 바람직하게는 1∼3개의 치환기로 치환 되어도 좋은 페닐기 및 C3∼10의 시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기이며, 가장 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환된 메틸기이다.
R1 중의 각종 환은 무치환, 치환기를 갖는 경우 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 무치환이거나 C1∼4 알킬기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시카르보닐기로 치환된 환이며, 가장 바람직하게는 C1∼4 알콕시카르보닐기로 치환된 환이다.
R4 중의 각종 환의 치환기, 또는 J와 R4가 하나가 되어 헤테로환을 나타낼 때에 그 헤테로환이 갖는 치환기로서는, 어느 쪽 치환기도 바람직하다(무치환의 환이 포함되는 경우에는 무치환의 환도 바람직함).
R4 중, R4-2기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및 R4-2와 R16 , R4-2와 R17, R4-2와 R21 및 R4-2와 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타내는 헤테로환기 중, 적어도 하나의 환이 1개의 수산기로 치환되어 있고, 또한 이하의 (i)∼(xii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어도 좋은 헤테로환기가 바람직하다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) 페닐기,
(iv) 페녹시기,
(v) 벤질옥시기,
(vi) -SR35기(기 중, R35는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(vii) C2∼5 아실기,
(viii) 할로겐 원자,
(ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(x) 니트로기,
(xi) -NR36R37기(기 중, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R 36와 R 37는 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
(xii) 수산기.
또한, R4 중, L 및 M기 중의 탄소환기 및 헤테로환기, 및 L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타내는 헤테로환기의 치환기로서는, 이하의 (i)∼(v) 및 (vii)∼(xiv)에서 선택되는 기가 바람직하다.
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C2∼4 알케닐기,
(iii) 수산기,
(iv) C1∼4 알콕시기,
(v) -(C1∼4 알킬렌)-OH기,
(vii) 할로겐 원자,
(viii) NR40R41기(기 중, R40 및 R41은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R40과 R41은 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
(ix) SR42기(기 중, R42는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(x) 니트로기,
(xi) 트리플루오로메틸기,
(xii) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(xiii) 옥소기,
(xiv) C2∼5 아실기.
[염]
본 발명에 있어서는 모든 비독성염을 포함한다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨등)염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명화 합물은 공지의 방법에 의해 해당 산 부가염으로 변환된다. 산 부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 구연산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염 또는 이들의 수 화물을 들 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00006
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00007
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00008
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00009
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00010
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00011
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00012
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00013
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
구체적인 화합물로서는, 이하의 표 1 내지 표 40에 기재한 화합물, 이들의 비독성염 및 이들의 수화물 및 실시예에 기재한 화합물을 들 수 있다. 또, 이하에 나타내는 구체적인 화합물은 비대칭 탄소의 존재에 의해 생기는 이성체, 즉, R체, S체 및 RS체도 포함하는 것으로 한다. 또한, 이하의 각 표 중, Me는 메틸기를 나타내고, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내며, i-Bu는 이소부틸기를 나타내고, Ac는 아세틸기를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00014
Figure 112000027601718-pct00015
Figure 112000027601718-pct00016
Figure 112000027601718-pct00017
Figure 112000027601718-pct00018
Figure 112000027601718-pct00019
Figure 112000027601718-pct00020
Figure 112000027601718-pct00021
Figure 112000027601718-pct00022
Figure 112000027601718-pct00023
Figure 112000027601718-pct00024
Figure 112000027601718-pct00025
Figure 112000027601718-pct00026
Figure 112000027601718-pct00027
Figure 112000027601718-pct00028
Figure 112000027601718-pct00029
Figure 112000027601718-pct00030
Figure 112000027601718-pct00031
Figure 112000027601718-pct00033
Figure 112000027601718-pct00034
Figure 112000027601718-pct00035
Figure 112000027601718-pct00036
Figure 112000027601718-pct00037
Figure 112000027601718-pct00038
Figure 112000027601718-pct00039
Figure 112000027601718-pct00040
Figure 112000027601718-pct00041
Figure 112000027601718-pct00042
Figure 112000027601718-pct00043
Figure 112000027601718-pct00239
Figure 112000027601718-pct00045
Figure 112000027601718-pct00046
Figure 112000027601718-pct00047
Figure 112000027601718-pct00048
Figure 112000027601718-pct00049
Figure 112000027601718-pct00050
Figure 112000027601718-pct00051
Figure 112000027601718-pct00052
Figure 112000027601718-pct00053
[본 발명 화합물의 제조 방법]
(a) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -COO-기, -OCO-기, -CONR8-기, -NR9CO-기, -O-기, -S-기, 또는 -CO-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 아미드화 또는 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있거나 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 아미드화 또는 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00054
상기식에서 R1-1은 R1과 동일한 의미를 나타내지만, R1-1에 의해 표시되는 기에 포함되는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, R3-1은 R3과 동일한 의미를 나타내지만, R3-1에 의해 표시되는 기에 포함되는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, R4-4는 R4와 동일한 의미를 나타내지만, R4-4에 의해 표시되는 기에 포함되는 -COOH기, 수산기 또는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, J3은 J와 동일한 의미를 나타내지 만, J3에 의해 표시되는 기에 포함되는 아미노기 또는 수산기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, E1은 -COO-기, -OCO-기, -CONR8-기, -NR9CO-기, -O-기, -S-기, 또는 -CO-기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00055
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
J4－R4-4
상기식에서 J4는 -OH기, -NHR16기, -NHR17기, -NR21-NHR20 기, -NR23-(C1∼4 알킬렌)-NHR22기, -O-(C1∼4 알킬렌)-NHR24기, -S-(C1∼4 알킬렌)-NHR 25기 또는 NH기를 갖는 헤테로환기(이 헤테로환기는 상기 R4-2와 R16, L과 R16, R4-1과 R17, R4-2와 R17, L과 R17이 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고(각 기 중 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄), R4-4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00056
상기식에서 E2는 -COOH기, -NHR9기(기 중, R9는 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 -OH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
E3－R3-1
상기식에서 E3은 -OH기, -NHR8기(기 중, R8은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 -COOH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 다음과 같은 방법 등을 들 수 있다.
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법
(3) 축합제를 이용하는 방법
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등)중 또는 무용매로, 산 할라이드(염화옥살릴, 염화티오닐, 클로로포름산이소옥틸 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산 할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아 민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 아민과 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중 또는 무용매로, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 산 할라이드(염화피발로일, 염화토실, 염화메실, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, -20∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합 산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 해당하는 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(3) 축합제(1, 3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 등)를 혼합하여 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)을 이용하거나 또는 이용하지 않고, 축합제를 이용하여, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
또한, 에스테르화 반응도 상기 아미드화 반응과 동일한 방법에 의해 수행된다.
또한, 화학식 I-A로 표시되는 화합물 중, E1이 -S-기로 표시되는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-1로 표시되는 화합물은 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure 112000027601718-pct00057
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00058
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
X－R3-1
상기식에서 X는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 VI로 표시되는 화합물과 화학식 VII로 표시되는 화합물의 반응은 공 지이며, 예컨대, 유기 용매(디메틸포름아미드, 아세톤 등)중, 염기(탄산칼륨 등) 존재하에 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(b) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -SO-기, -SO2-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-A로 표시되는 화합물 중, E1이 -S-기인 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00059
상기식에서 E4는 -SO-기, 또는 -SO2-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 산화 반응은 공지이며, 설피드기를 설폭시드기로 산화하는 경우에는, 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등) 중, 1당량의 산화제[과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕소산나트륨, 과산(m-클로로과벤조산, 과아세트산 등) 등]의 존재하에, 수분간 -78∼0℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
또한, 설피드기를 설폰기로 산화하는 경우에는, 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등)중에서, 과잉 산화제[과산화수소, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨, 과붕소산나트륨, 과황산수소칼륨, 과산(m-클로로과벤조산, 과아세트산 등)등]의 존재하에 몇 시간 -78∼40℃의 온도에서 반응시킴으 로써 수행된다.
(c) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -NR10-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물과, 화학식 IX로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00060
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00061
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
NHR10－R3-1
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물과 화학식 IX로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대, 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 유기 용매(메탄올, 에탄올 등) 중, 환원제(수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등), 또는 필요에 따라 pH 조절제(아세트산 등)를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 화학식 IX로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 행할 수 있다.
(d) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -SO2NR11-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물은 하기 화학식 X로 표시되는 화합물과, 화학식 XI로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00062
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00063
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
NHR11-R3-1
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 X로 표시되는 화합물과 화학식 XI로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대, 화학식 X로 표시되는 화합물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸 렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기(트리페닐포스핀 등) 및 산 할라이드(염화옥살릴, 염화티오닐 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 이어서, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 화학식 XI로 표시되는 화합물과 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
(e) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -NR12SO2-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물은 화학식 XII로 표시되는 화합물과, 화학식 XIII으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00064
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00065
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
X－SO2－R3-1
상기식에서 X는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 XII로 표시되는 화합물과 화학식 XIII으로 표시되는 화합물의 반응은, 예컨대, 화학식 XII로 표시되는 화합물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 0∼40℃의 온도에서 화학식 XIII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
(f) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, A가 -CO-기, 또는 -SO2-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-F로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물과, 화학식 XV로 표시되는 화합물을 아미드화 반응 또는 설폰아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00066
상기식에서 A1은 -CO-기 또는 -SO2-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00067
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1-1－A2
상기식에서 A2는 -COOH기 또는 -SO3H기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응 및 설폰아미드화 반응은 상기와 동일한 방법에 의해 수행된다.
(g) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, A가 단결합을 나타내고, R1이 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-G로 표시되는 화합물은 화학식 XIV로 표시되는 화합물과, 화학식 XVI을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00068
상기식에서 R1-2는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기(각 환의 치환기로서, 아미노기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 함)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 XIV
Figure 112000027601718-pct00069
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1-3－CHO
상기식에서 R1-3은 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 헤테로환기, 또는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼3 알킬기(각 환의 치환기로서, 아미노기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 함)를 나타낸다.
이 반응은 상기 화학식 VIII로 표시되는 화합물과 화학식 IX로 표시되는 화합물의 반응과 동일한 방법으로 수행된다.
(h) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 적어도 1개의 질소 원자를 포함하 는 헤테로환기 또는 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, 또한 상기 헤테로환의 치환기가 C2∼5 아실기 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기인 화합물, 즉 화학식 I-H로 표시되는 화합물은 화학식 XVII로 표시되는 화합물과, 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112004015075310-pct00241
상기식에서 R43은 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, R44는 C1∼4 알콕시카르보닐기 또는 C2∼5 아실기를 나타내며, R45는 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, -SR5기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 -NR6R7기를 나타내고, n은 0∼2를 나타내며,
Figure 112004015075310-pct00242
는 R1기 중의 헤테로환기와 동일한 의미를 나타내지만, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로환기를 의미한다. 또한, R45로 표시되는 치환기에 아미노기 가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112004015075310-pct00243
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R44－OH
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 상기와 동일한 방법으로 수행된다.
(i) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 I-I로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-A, 화학식 I-A-1, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 화학식 I-G 또는 화학식 I-H로 표시되는 화합물을 알칼리 가수 분해에 있어서의 탈 보호 반응, 산 조건하에서의 탈 보호 반응 및/또는 가수소 분해 반응 시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000027601718-pct00073
상기식에서 R1-4, R3-2, R4-5, J4는 각각 R1, R 3, R4, J와 동일한 의미를 나타내지만, 이들 중 적어도 1개의 기가 -COOH기, 수산기 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
알칼리 가수 분해 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 이용하여 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
산성 조건하에서의 탈 보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중 또는 무용매로, 유기산(트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 요드화트리메틸실릴 등), 또는 무기산(염산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소아세트산 등) 중, 0∼90℃의 온도에서 수행된다.
가수소 분해 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올 등) 중, 수소 분위기하에 촉매(팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 블랙, 백금 블랙, 니켈, 라니-니켈 등)를 이용하여 상압 또는 가압하에 0∼80℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있지만, 카르복실기, 수산기의 보호기로서는 t-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리되는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 T. W. Greene, Protective Groups in Oganic Synthesis, Wiley, New York, 1991에 기재된 것을 이용할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리되는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 또한 이들 보호기를 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 또는 공지된 방법, 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있지만, 특별히 이들에 한정되지는 않는다.
예컨대, 화학식 X로 표시되는 화합물은 Liebigs Ann. Chem, 776-783, 1979 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 XII로 표시되는 화합물은 J. Org. Chem., Vol. 44, No. 10, 1979 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 XIV로 표시되는 화합물 중, E가 -O-기, -S-기, -SO-기, -SO2-기인 화합물, 즉 화학식 XIV'로 표시되는 화합물 및 화학식 XVII로 표시되는 화합물 중, E가 -O-기, -S-기, -SO-기, -SO2-기인 화합물, 즉 화학식 XVII'로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1 및 반응식 2에 의해 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화학식 II로 표시되는 화합물 중, 화학식 II'로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 3에 의해 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112004015075310-pct00244
상기식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112000027601718-pct00075
Figure 112000027601718-pct00076
Figure 112000027601718-pct00077
상기 각 반응식 중, E5는 -O-기, -S-기, -SO-기, 또는 SO2-기를 나타내고, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내며, (Boc)2O는 디-t-부틸디카르보네이트를 나타내고, R46은 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내며, R47은 수산기 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 반응식 중의 반응은 공지의 방법에 의해 수행된다. 상기 반응식에 있어서, 출발 물질로서 이용하는 화합물은 그 자체가 공지이거나 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서의 다른 출발 물질 및 각 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[본 발명 화합물의 약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 N형 칼슘 채널 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험에 의해 증명되었다.
N형 칼슘 채널 억제 활성:
FEBS Lett., 235 , 178-182, 1988에 기재한 방법에 준하여 세포를 분화 유도하고, 형광 시약 Fura-2·AM(최종 농도 10 μM)을 37℃에서 30분간 부하한 후, HEPES(25 mM)를 포함하는 크렙스 완충액으로 치환하여 세포 현탁액으로 하였다. 세포 현탁액과 니페디핀 및 본 발명 화합물을 포함하는 용액 혹은 본 발명 화합물을 포함하지 않는 용액을 5분간 인큐베이션하였다. 이어서 염화칼륨 용액(최종 농도 80 mM)을 첨가하여 세포를 탈 분극시킨 후, 여기 파장 340 및 380 nm의 UV를 교대로 조사했을 때의 형광 파장 500 nm의 강도를 세포내 칼슘 측정 장치(니혼분코사 제품, CAF-110)를 이용하여 측정하였다. 세포내로의 칼슘 유입에 대한 본 발명 화합물(최종 농도 3 μM)의 억제 효과는 피크시의 형광 강도비 변화량(△R)으로 다음 식에 의해 산출하였다.
본 발명 화합물(3 μM) 칼슘 유입 억제 효과(%)=(1-본 발명 화합물을 포함하는 용액을 첨가한 군의 △R의 평균치/본 발명 화합물을 포함하지 않는 용액을 첨가한 군의 △R의 평균치)×100
결과를 표 41에 나타낸다.
실시예번호 칼륨유입 억제효과(%)
2 95
또한, Pflungers Archives, (1981) 391, 85-100에 기재되어 있는 패치 클램프법을 이용하여 본 발명 화합물을 측정한 결과, 본 발명 화합물은 10 μM의 농도로, N형 칼슘 채널을 통과하는 바륨 이온의 이동(칼슘 전류)을 분명히 억제하였다. 또, 측정에 이용한 세포는 FEBS Lett., 235, 178-182, 1988에 준하여 배양하였다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기 위해 충분 히 안전하다고 생각된다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 N형 칼슘 채널을 억제함으로써, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질 천식, 빈뇨 등의 예방 및/또는 치료약, 또는 진통제로서 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 그 비독성 염, 산 부가염, 또는 그 수화물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 mg 내지 1000 mg의 범위에서 1일 1회로부터 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 mg 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회로부터 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그 대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리든, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 윤활제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어도 좋고, 또한, 2 이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수 가능한 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약학적으로 허용 가능한 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시(用時) 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 이용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
분무제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 구연산나트륨 혹은 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 부분에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판산

Figure 112000027601718-pct00078
L-시스테인(133 mg)의 에탄올(10 ml) 용액에 2N-수산화나트륨 수용액(1.1 ml), (브로모메틸)시클로헥산(0.17 ml)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 2N-수산화나트륨 수용액(0.6 ml), 디-t-부톡시카르보네이트(0.28 ml)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거한 후, 1N-염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(135 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.21(아세트산에틸:아세트산:물=9:1:1);
NMR(CDCl3): δ 4.42-4.28(1H, m), 3.01(1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92(1H, dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45(2H, d, J=7.0Hz), 1.91-0.81(20H, m).
참고예 2
(2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메톡시프로판산
Figure 112000027601718-pct00079
(2S)-3-히드록시-2-t-부톡시카르보닐아미노프로판산(10.11 g)의 디메틸포름아미드(200 ml, 이하 DMF라 약칭함) 용액에 빙냉하에서 수소화나트륨(60%, 3.95 g)을 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 빙냉하에서 (브로모메틸)시클로헥산(9.0 ml)을 적가하고, 요오드화테트라-n-부틸암모늄(910 mg)을 첨가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 다음에, 반응 혼합 용액에 (브로모메틸)시클로헥산(2.1 ml)을 적가한 후, 4시간 교반하고, 다시 (브로모메틸)시클로헥산(2.1 ml)을 적가한 후, 실온에서 25시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 1N-염산으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.52 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.21(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3):δ 5.59-5.40(1H, m), 4.46-4.27(1H, m), 3.89-3.76(1H, m), 3.64(1H, dd, J=9.4, 4.6Hz), 3.27(2H, d, J=6.2Hz), 1.79-0.79(20H, m).
실시예 1
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00080
참고예 1에서 제조한 화합물(726 mg) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘(0.47 ml)의 염화 메틸렌(12 ml) 용액에 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(527 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(421 mg)을 순차 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.05 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.62(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.22(m, 5H), 6.31(d, J=7.8Hz, 1H), 5.37(d, J=6.0Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73(m, 3H), 2.47(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.19-2.10(m, 2H), 1.95-1.60(m, 8H), 1.58-1.38(m, 13H), 1.30-1.05(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H).
실시예 1(1)∼실시예 1(30)
실시예 1에 있어서, 참고예 1 또는 참고예 2에서 제조한 화합물에, 4-아미노-1-벤질피페리딘 또는 그것에 해당하는 아민 유도체를 실시예 1과 동일한 목적의 조작으로 반응시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(2R)-N-(4-히드록시벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00081
TLC:Rf 0.52(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.13-7.06(2H, m), 6.78-6.67(3H, m), 6.20(1H, s), 5.38(1H, d, J=7.2Hz), 4.36(2H, d, J=6.0Hz), 4.29-4.19(1H, m), 2.96(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 2.83(1H, dd, J=14.0, 6.6Hz), 2.42(2H, d, J=6.6Hz), 1.85-0.78(20H, m).
실시예 1(2)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메톡시프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00082
TLC:Rf 0.23(메탄올: 염화 메틸렌=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.37-7.23(m, 5H), 6.47-6.35(m, 1H), 5.45-5.32(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.88-3.73(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.26(d, J=6Hz, 2H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.76-1.61(m, 5H), 1.50-1.37(m, 12H), 1.31-1.06(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H).
실시예 1(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00083
TLC:Rf 0.41(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.20(m, 5H), 6.47(t, J=5.4Hz, 1H), 5.36(d, J=7.2Hz, 1H), 4.16(dd, J=12.6, 7.5Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 3.23-3.09(m, 2H), 2.95(dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.78(dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.42(dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.84-1.65(m, 7H), 1.55-1.05(m, 16H), 0.98-0.86(m, 2H).
실시예 1(4)
(2R)-N-(3-메톡시메톡시-4-메톡시벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00084
TLC:Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.07(d, J=1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.65(t, J=6.0Hz, 1H), 5.37(d, J=6.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.38(d, J=6.0Hz, 2H), 4.29-4.19(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52(s, 3H), 2.98(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 2.52-2.35(m, 2H), 1.86-1.59(m, 5H), 1.53-1.36(m, 10H), 1.34-0.80(m, 5H).
실시예 1(5)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일메틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00085
TLC:Rf 0.39(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.25-7.19(m, 2H), 6.89-6.81(m, 2H), 6.48(t, J=5.8Hz, 1H), 5.35(d, J=7.4Hz, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.19-3.11(m, 2H), 3.00-2.72(m, 4H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.04-0.79(m, 27H).
실시예 1(6)
(2R)-N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00086
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.20(m, 5H), 5.17-4.68(m, 2H), 3.73-3.49(m, 2H), 3.16 and 2.91-2.03(m, 12H), 1.98-1.59(m, 6H), 1.48-0.80(m, 15H).
실시예 1(7)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00087
TLC:Rf 0.37(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.25-7.18(m, 2H), 6.89-6.82(m, 2H), 6.31(d, J=8.4Hz, 1H), 5.36(d, J=7.4Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 1H), 3.91-3.70(m, 4H), 3.43(s, 2H), 2.94(dd, J=13.6, 5.2Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 3H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.85-0.81(m, 24H).
실시예 1(8)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00088
TLC:Rf 0.17(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.33(m, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 6.45(d, J=7.5Hz, 1H), 5.35(d, J=7.5Hz, 1H), 4.16(dd, J=12.9, 7.2Hz), 4.09-3.93(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.95(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.43(dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.75-1.63(m, 4H), 1.54-1.38(m, 13H), 1.30-1.06(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H).
실시예 1(9)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일메틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00089
TLC:Rf 0.28(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.20(m, 2H), 7.05-6.93(m, 2H), 6.48(t, J=5.8Hz, 1H), 5.36(d, J=7.2Hz, 1H), 4.17(td, J=7.0, 5.4Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 3.20-3.13(m, 2H), 3.00-2.73(m, 4H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.00-0.78(m, 27H).
실시예 1(10)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00090
TLC:Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD):δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.70(t, J=6.9Hz, 1H), 3.74-3.44(m, 6H), 2.83(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.63(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.57-2.41(m, 6H), 1.86-1.64(m, 5H), 1.50-1.36(m, 10H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.01-0.87(m, 2H).
실시예 1(11)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00091
TLC:Rf 0.22(아세트산에틸:클로로포름=1:39);
NMR(CDCl3):δ 7.41(d, J=7.5Hz, 4H), 7.28(d, J=7.5Hz, 4H), 7.21-7.17(m, 2H), 5.42(d, J=10.2Hz, 1H), 4.76-4.68(m, 2H), 4.23(s, 2H), 3.69-3.50(m, 4H), 2.81(dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H), 2.68(dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 2.46-2.32(m, 6H), 1.86-1.57(m, 5H), 1.49-1.34(m, 10H), 1.30-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 1(12)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00092
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.22(m, 5H), 6.88-6.72(br, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.94(dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.85-2.75(m, 3H), 2.43(d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.58(m, 5H), 1.55-1.35(m, 10H), 1.33-0.81(m, 5H).
실시예 1(13)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00093
TLC:Rf 0.33(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 6.92-6.83(m, 4H), 5.43(d, J=9.0Hz, 1H), 4.82(dd, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 3.83-3.72(m, 7H), 3.15-3.04(m, 4H), 2.87(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.75(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 1.88-0.85(m, 20H).
실시예 1(14)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00094
TLC:Rf 0.33(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.23(m, 2H), 7.03-6.95(m, 2H), 6.32(d, J=7.8Hz, 1H), 5.37(d, J=6.6Hz, 1H), 4.14(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.94(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73(m, 3H), 2.47(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.95-1.60(m, 7H), 1.55-1.38(m, 12H), 1.30-1.05(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H).
실시예 1(15)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00095
TLC:Rf 0.33(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.44-7.37(m, 2H), 7.14-7.06(m, 2H), 6.46(d, J=7.5Hz, 1H), 5.35(d, J=6.9Hz, 1H), 4.52(br.s, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.75(br.s, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.95(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.51-2.39(m, 2H), 2.08-1.60(m, 7H), 1.54-1.06(m, 15H), 1.00-0.84(m, 2H).
실시예 1(16)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00096
TLC:Rf 0.73(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.23-8.20(m, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 6.71-6.64(m, 2H), 5.44(d, J=8.8Hz, 1H), 4.82(dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H), 3.83-3.52(m, 8H), 2.88(dd, J=13.4, 7.6Hz, 1H), 2.75(dd, J=13.4, 5.8Hz, 1H), 2.44(d, J=6.8Hz, 2H), 1.89-0.80(m, 20H).
실시예 1(17)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00097
TLC:Rf 0.35(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 8.32(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 6.67(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 5.40(d, J=9.2Hz, 1H), 4.86-4.74(m, 1H), 3.86-3.75(m, 4H), 3.50-3.30(m, 4H), 2.87(dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.6, 5.8Hz, 1H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-0.80(m, 20H).
실시예 1(18)
(2R)-N-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00098
TLC:Rf 0.40(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.40(s, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 5.47(d, J=6.9Hz, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 3.71-3.68(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.04(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.88(dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.48(d, J=6.6Hz, 2H), 2.44-2.39(m, 4H), 1.86-1.60(m, 5H), 1.53-1.38(m, 10H), 1.29-1.04(m, 3H), 0.99-0.85(m, 2H).
실시예 1(19)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00099
TLC:Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.19(t, J=8.4Hz, 2H), 6.72(t, J=7.2Hz, 1H), 6.61(d, J=8.4Hz, 2H), 5.43(d, J=8.4Hz, 1H), 4.84-4.77(m, 1H), 4.52-4.42(br, 1H), 4.07-3.95(br, 1H), 3.66-3.44(m, 2H), 3.32-3.23(m, 1H), 3.00-2.82(m, 2H), 2.75-2.69(m, 1H), 2.46-2.42(m, 2H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.87-1.07(m, 20H), 0.99-0.86(m, 2H).
실시예 1(20)
(2R)-N-(4-(N'-메틸-N'-페닐아미노)벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00100
TLC:Rf 0.55(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.31-7.24(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.04-6.93(m, 5H), 6.64(t, J=5.1Hz, 1H), 5.36(d, J=6.0Hz, 1H), 4.40(d, J=5.4Hz, 2H), 4.24(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.99(dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.82(dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 2.46(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.41(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 1.85-0.83(m, 20H).
실시예 1(21)
(2R)-N-((4-메톡시페닐)아미노)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00101
TLC:Rf 0.26(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.22(s, 1H), 6.86-6.76(m, 4H), 6.05-5.90(b, 1H), 5.36(d, J=8Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 3.76(s, 3H), 2.95(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.84(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.45(d, J=8Hz, 2H), 1.85-1.55(m, 5H), 1.55-1.35(m, 10H), 1.32-1.03(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H).
실시예 1(22)
(2R)-N-아미노-N-벤질-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00102
TLC:Rf 0.28(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.77(s, 1H), 7.42-7.25(m, 5H), 5.32-5.22(d, J=8Hz, 1H), 5.00-4.75(b, 1H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.98(s, 2H), 2.91(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.78(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.50-2.35(m, 2H), 1.85-1.55(m, 5H), 1.50-1.35(m, 10H), 1.35-1.04(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H).
실시예 1(23)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00103
TLC:Rf 0.40(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.20(m, 5H), 6.32(d, J=7.8Hz, 1H), 5.37(d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.07(m, 1H), 3.90-3.71(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.84-2.69(m, 3H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.08(m, 2H), 1.95-0.79(m, 24H).
실시예 1(24)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00104
TLC:Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.20(m, 5H), 6.32(d, J=8.2Hz, 1H), 5.37(d, J=7.4Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.90-3.71(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.96(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.83-2.73(m, 3H), 2.57(d, J=6.4Hz, 2H), 2.21-1.68(m, 7H), 1.66-1.40(m, 15H), 1.28-1.13(m, 2H).
실시예 1(25)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헵틸메틸티오프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00105
TLC:Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20(m, 5H), 6.31(d, J=8.0Hz, 1H), 5.36(d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 1H), 3.89-3.70(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(dd, J=13.4, 5.4Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 3H), 2.48(d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.92-1.13(m, 26H).
실시예 1(26)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00106
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.36-7.20(m, 5H), 5.39(d, J=8.7Hz, 1H), 4.83-4.72(m, 1H), 4.51-4.40 and 3.87-3.73(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.04-2.66(m, 7H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.16-0.84(m, 26H).
실시예 1(27)
(2R)-N-(2-아세톡시에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00107
TLC:Rf 0.42(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.38-7.20(m, 5H), 5.36-5.26(m, 1H), 4.38-4.09(m, 2H), 3.87-3.24(m, 5H), 3.06-2.65(m, 4H), 2.44-2.38(m, 2H), 2.16-0.80(m, 29H).
실시예 1(28)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸부탄아미드
Figure 112000027601718-pct00108
TLC:Rf 0.34(메탄올: 염화메틸렌=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.38-7.20(m, 5H), 6.65-6.55(m, 1H), 5.66-5.57(m, 1H), 4.14-4.04(m, 1H), 3.89-3.75(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.83-2.72(m, 2H), 2.49(d, J=7Hz, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.98-1.60(m, 7H), 1.60-1.33(m, 15H), 1.33- 1.10(m, 6H), 1.05-0.88(m, 2H).
실시예 1(29)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-트리플루오로아세틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00109
TLC:Rf 0.60(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.41-7.11(m, 6H), 5.39-5.23(m, 1H), 4.84-4.48(m, 4H), 4.34-3.93(m, 2H), 3.21-2.23(m, 6H), 1.98-0.75(m, 23H).
실시예 1(30)
N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-메틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르
Figure 112000027601718-pct00110
TLC:Rf 0.26(메탄올:클로로포름=1:49);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.44(d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.56(m, 2H), 4.16-3.99(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.16-2.40(m, 7H), 2.19(s, 3H), 2.00-0.80(m, 24H).
참고예 3
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드·2 염산염
Figure 112004015075310-pct00245
실시예 1에서 제조한 화합물(933 mg)의 디옥산(2 ml) 용액에 4N-염산-디옥산 (10 ml)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축시켜 조제(粗製)의 표제 화합물(916 mg)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
실시예 2
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00111
참고예 3에서 제조한 화합물(916 mg) 및 (4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘 -4-일카르복실산(0.30 ml)의 염화메틸렌(11 ml) 용액에 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(495 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (396 mg)을 순차 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.17g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.44(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.21(5H, m), 7.15(1H, d, J=6.6Hz, 6.77(1H, br.s), 4.67-4.40(4H, m), 3.81-3.69(1H, m), 3.49(2H, s), 3.35-3.12(3H, m), 2.82-2.69(3H, m), 2.49-2.37(2H, m), 2.16-2.09(2H, m), 1.93-1.36(19H, m), 1.30-1.05(3H, m), 0.96-0.85(2H, m).
실시예 3∼실시예 3(36)
실시예 1∼실시예 1(30)에서 제조한 화합물을 참고예 3→실시예 2(실시예 2에서는 (4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산 또는 해당 유도체를 이용하였다)와 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다. 또, 실시예 3(36)의 화합물을 제조하는 데에 있어서, (+)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일카르복실산을 이용하였다.
실시예 3
(2R)-N-(4-히드록시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00112
TLC:Rf 0.36(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CD3OD):δ 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 6.71(2H, d, J=8.4Hz), 5.22(1H, br.s), 4.53-4.44(1H, m), 4.34(1H, d, J=14.8Hz), 4.23(1H, d, J=14.8Hz), 3.98-3.86(1H, m), 3.77-3.64(1H, m), 3.34-2.69(4H, m), 2.42(2H, d, J=7.0Hz), 1.90-0.83(20H, m).
실시예 3(1)
(2R)-N-(4-히드록시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00113
TLC:Rf 0.44(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CD3OD):δ 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 6.74-6.68(2H, m), 4.65-4.44(4H, m), 4.31(1H, d, J=14.8Hz), 4.23(1H, d, J=14.8Hz), 3.35(1H, dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12(1H, dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.99-2.68(2H, m), 2.41(2H, d, J=7.0Hz), 1.88-0.81(20H, m).
실시예 3(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00114
TLC:Rf 0.28(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.20(5H, m), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 6.96(1H, br.s), 4.65-4.44(4H, m), 3.49(2H, s), 3.30-3.20(4H, m), 3.08-2.93(1H, m), 2.91-2.81(2H, m), 2.74(1H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.49-2.32(2H, m), 1.98-1.88(2H, m), 1.84-1.04(23H, m), 0.98-0.82(2H, m).
실시예 3(3)
(2R)-N-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00115
TLC:Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD):δ 6.86-6.70(3H, m), 4.65-4.45(4H, m), 4.25(2H, s), 3.81(3H, s), 3.35(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 3.12(1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 3.03-2.67(2H, br), 2.41(2H, d, J=7.0Hz), 1.84-1.58(5H, m), 1.53-1.34(10H, m), 1.32-0.83(5H, m).
실시예 3(4)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00116
TLC:Rf 0.44(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.22(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 6.97(1H, br.s), 6.87-6.82(2H, m), 4.65-4.45(4H, m), 3.80(3H, s), 3.45(2H, s), 3.30-3.21(4H, m), 3.04-2.86(3H, m), 2.74(1H, dd, J=13.8, 6.3Hz), 2.48-2.34(2H, m), 1.98-0.82(27H, m).
실시예 3(5)
(2R)-N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00117
TLC:Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.33-7.22(m, 5H), 7.19-6.79(br, 1H), 5.24-4.97(br, 1.5H), 4.83-4.52(br, 2.5H), 4.38(d, J=9.6Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.50(d, J=12.9Hz, 1H), 3.37-3.16(m, 3.5H), 2.96-2.11(m, 10.5H), 1.93-1.64(m, 6H), 1.48-1.33(m, 10H), 1.28-0.81(m, 5H).
실시예 3(6)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00118
TLC:Rf 0.34(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.25-7.21(m, 2H), 7.14(d, J=6.6Hz, 1H), 6.87-6.83(m, 2H), 6.72(br.s, 1H), 4.66-4.43(m, 4H), 3.81-3.67(m, 4H), 3.44(s, 2H), 3.35-3.14(m, 3H), 2.81-2.69(m, 3H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.94-1.35(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 3(7)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00119
TLC:Rf 0.36(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 7.38-7.34(m, 2H), 7.12(d, J=6.6Hz, 1H), 7.04(br.s, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 4.64-4.48(m, 4H), 4.05-3.92(m, 1H), 3.83(m, 3H), 3.37-3.25(m, 3H), 3.16-2.97(m, 2H), 2.75(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.47-2.34(m, 2H), 2.06-1.35(m, 21H), 1.31-1.06(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 3(8)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00240
TLC:Rf 0.19(메탄올:염화메틸렌=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20(m, 5H), 6.99(d, J=7Hz, 1H), 6.83-6.65(m, 1H), 4.67-4.54(m, 2H), 4.45-4.36(m, 2H), 4.02-3.87(m, 1H), 3.85-3.70(m, 1H), 3.54-3.40(m, 3H), 3.33-3.15(m, 4H), 2.87-2.74(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.78-1.62(m, 5H), 1.62-1.40(m, 12H), 1.31-1.06(m, 3H), 1.00-0.82(m, 2H).
실시예 3(9)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00121
TLC:Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.36-7.21(m, 5H), 4.62(d, J=9.0Hz, 1H), 4.61-4.54(br, 1H), 4.45(d, J=9.0Hz, 1H), 4.42(t, J=6.9Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.48-3.27(m, 3H), 3.13(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.96-2.75(br, 2H), 2.74(t, J=6.0Hz, 2H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.57-1.34(m, 10H), 1.32-1.08(m, 3H), 0.99-0.86(m, 2H).
실시예 3(10)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00122
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.22(m, 5H), 4.99(t, J=6.9Hz, 1H), 4.64-4.52(m, 2H), 4.46(d, J=9.0Hz, 1H), 3.72-3.43(m, 6H), 3.41-3.29(br, 1H), 3.10(dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.92(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.68(dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.52-2.42(m, 6H), 1.85-1.63(m, 5H), 1.52-1.36(m, 10H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.03-0.87(m, 2H).
실시예 3(11)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00123
TLC:Rf 0.38(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.48-6.90(m, 11H), 5.04-4.97(m, 1H), 4.84-4.55(m, 2H), 4.38(d, J=9.3Hz, 1H), 4.24(s, 1H), 3.77-3.52(m, 4H), 3.40-3.34(m, 1H), 3.26-3.14(m, 1H), 2.85(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.34(m, 6H), 1.84-1.32(m, 15H), 1.29-1.04(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H).
실시예 3(12)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일카르 보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00124
TLC:Rf 0.45(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.15(br.s, 1H), 6.92-6.83(m, 4H), 5.13-5.07(m, 1H), 4.72-4.66(m, 2H), 4.40(d, J=9.3Hz, 1H), 3.85-3.71(m, 7H), 3.37(dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.28-3.17(m, 1H), 3.12-3.03(m, 4H), 2.90(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.59(m, 5H), 1.54-1.36(m, 10H), 1.29-1.05(m, 3H), 0.98-0.85(m, 2H).
실시예 3(13)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00125
TLC:Rf 0.56(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.23(m, 2H), 7.14(d, J=6.9Hz, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.79(br.s, 1H), 4.67-4.40(m, 4H), 3.82-3.68(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.35-3.16(m, 3H), 2.79-2.69(m, 3H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.93-1.36(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H).
실시예 3(14)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00126
TLC:Rf 0.50(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 7.43-7.36(m, 2H), 7.12-7.05(m, 4H), 4.63-4.48(m, 5H), 4.07-3.94(m, 1H), 3.73(br.s, 1H), 3.37-3.25(m, 3H), 3.07(br.s, 2H), 2.75(dd, J=14.1, 6.0Hz, 1H), 2.47-2.34(m, 2H), 2.05-1.36(m, 19H), 1.32-1.05(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H).
실시예 3(15)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00127
TLC:Rf 0.42(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.19(m, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 7.26(br.s, 1H), 6.70-6.65(m, 1H), 5.14-5.07(m, 1H), 4.86-4.50(m, 2H), 4.40(d, J=9.3Hz, 1H), 3.84-3.54(m, 8H), 3.38(dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.91(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58(m, 5H), 1.54-1.35(m, 10H), 1.28-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 3(16)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00128
TLC:Rf 0.42(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.33-8.31(m, 2H), 7.10(br.s, 1H), 6.68-6.66(m, 2H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.79-4.50(m, 2H), 4.39(d, J=9.3Hz, 1H), 3.91-3.61(m, 4H), 3.49-3.19(m, 6H), 2.90(dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 1.89-1.60(m, 5H), 1.53-1.35(m, 10H), 1.30-1.05(m, 3H), 0.99-0.83(m, 2H).
실시예 3(17)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((3RS)-4-t-부톡시카르보닐티오모르폴린-3-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00129
TLC:Rf 0.39(염화메틸렌:메탄올=93:7);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20(m, 5H), 7.12-6.93(m, 1H), 6.68-6.45(m, 1H), 5.11-4.93(m, 1H), 4.54-4.18(m, 2H), 3.86-3.70(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.34-2.60(m, 8H), 2.57-2.37(m, 3H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.96-1.35(m, 19H), 1.31-1.05(m, 3H), 1.03-0.84(m, 2H).
실시예 3(18)
(2R)-N-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00130
TLC:Rf 0.38(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.57(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 4.66-4.56(m, 3H), 4.50(d, J=9.3Hz, 1H), 3.68-3.65(m, 4H), 3.48(s, 2H), 3.39(dd, J=12.0, 8.1Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 3.06-2.80(m, 2H), 2.47-2.42(m, 6H), 1.86-1.75(m, 2H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.54-1.36(m, 10H), 1.30-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 3(19)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00131
TLC:Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.22-7.04(m, 3H), 6.77-6.71(br, 1H), 6.67-6.59(br, 2H), 5.12-5.05(m, 1H), 4.86-4.55(br, 2H), 4.48-4.37(m, 2H), 4.09-3.94(br, 1H), 3.59-3.50(m, 1H), 3.39-3.19(m, 3H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.45-2.41(m, 2H), 2.22-2.06(br, 2H), 1.83-1.06(m, 20H), 0.98-0.85(m, 2H).
실시예 3(20)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4RS)-3-t-부톡시카 르보닐-1,3-퍼히드로티아진-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00132
TLC:Rf 0.33(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CD3OD):δ 7.40-7.23(m, 5H), 4.93-4.38(m, 4H), 3.73-3.57(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.05-2.71(m, 5H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.50-2.34(m, 3H), 2.23-2.06(m, 2H), 2.06-1.78(m, 5H), 1.78-1.35(m, 15H), 1.31-1.07(m, 3H), 1.05-0.85(m, 2H).
실시예 3(21)
(2R)-N-(4-(N'-메틸-N'-페닐아미노)벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00133
TLC:Rf 0.28(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.12(m, 6H), 7.00(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97-6.92(m, 3H), 4.65(dd, J=6.6, 4.2Hz, 1H), 0.8(m, 2H), 4.45(d, J=9.6Hz, 1H), 4.41-4.30(m, 2H), 3.36-3.12(m, 6H), 2.79(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.47-2.30(m, 2H), 1.84- 1.56(m, 5H), 1.47-1.38(m, 10H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.97-0.78(m, 2H).
실시예 3(22)
(2R)-N-((4-메톡시페닐)아미노)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00134
TLC:Rf 0.20(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3):δ 8.85-8.63(b, 1H), 7.22-7.08(m, 1H), 6.88-6.75(m, 4H), 6.07-5.90(m, 1H), 4.77-4.45(m, 4H), 3.74(s, 3H), 3.40-3.10(m, 3H), 2.82(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.50-2.28(m, 2H), 1.84-1.58(m, 5H), 1.55-1.36(m, 10H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.99-0.83(m, 2H).
실시예 3(23)
(2R)-N-아미노-N-벤질-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00135
TLC:Rf 0.20(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CDCl3):δ 8.40-8.15(b, 1H), 7.39-7.24(m, 5H), 7.15-7.00(m, 1H), 4.64-4.40(m, 4H), 3.96(s, 2H), 3.34-3.20(m, 2H), 3.20-3.00(b, 1H), 2.76(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.43(dd, J=12, 7Hz, 1H), 2.40(dd, J=14, 7Hz, 1H), 1.86-1.55(m, 5H), 1.55-1.35(m, 10H), 1.30-1.03(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 3(24)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00136
TLC:Rf 0.63(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.23(m, 5H), 7.14(d, J=6.9Hz, 1H), 6.58(br.s, 1H), 4.70(dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63(d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 3.84-3.71(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.35(dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.26-3.04(m, 2H), 2.84-2.70(m, 3H), 2.49(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07(m, 2H), 1.94-1.37(m, 19H), 1.32-1.04(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H).
실시예 3(25)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00137
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.36-7.22(m, 5H), 7.13(d, J=7.2Hz, 1H), 6.58(br.s, 1H), 4.70(dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63(d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 3.83-3.70(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.35(dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.24-3.06(m, 2H), 2.81-2.70(m, 3H), 2.49(dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07(m, 2H), 1.93-1.37(m, 19H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H).
실시예 3(26)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00138
TLC:Rf 0.38(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.21(m, 5H), 7.15(d, J=6.9Hz, 1H), 6.78(br.s, 1H), 4.67-4.44(m, 4H), 3.82-3.68(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.32(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27(dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H), 3.19(br.s, 1H), 2.82-2.69(m, 3H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.93-1.36(m, 19H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.99-0.82(m, 2H).
실시예 3(27)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로펜틸메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00139
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.32-7.22(m, 5H), 4.64-4.43(m, 4H), 3.70-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.14(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.69(br, 4H), 2.56(d, J=7.2Hz, 2H), 2.17-1.96(m, 3H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.68-1.46(m, 15H), 1.32-1.17(m, 2H).
실시예 3(28)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헵틸메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00140
TLC:Rf 0.35(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.00(m, 5H), 4.65-4.41(m, 4H), 3.72-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.37(dd, J=12.0, 7.6Hz, 1H), 3.14(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.67(br, 4H), 2.46(d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.87-1.16(m, 26H).
실시예 3(29)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00141
TLC:Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=93:7);
NMR(CD3OD):δ 7.40-7.20(m, 5H), 4.69-4.39(m, 3H), 4.10(s, 1H), 3.70-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.96-2.65(m, 4H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.19-2.04(m, 2H), 1.91-1.08(m, 28H), 1.03-0.87(m, 2H).
실시예 3(30)
(2R)-N-(2-아세톡시에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00142
TLC:Rf 0.50(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.36-6.80(m, 6H), 5.14-5.04(m, 1H), 4.85-4.53(m, 2H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.22-4.10(m, 2H), 3.86-3.11(m, 7H), 3.04-2.65(m, 4H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.16-0.82(m, 29H).
실시예 3(31)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)부탄아미드
Figure 112000027601718-pct00143
TLC:Rf 0.18(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20(m, 6H), 6.80-6.63(b, 1H), 4.66(dd, J=8, 3Hz, 1H), 4.69-4.52(m, 1H), 4.46(d, J=10Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.84-3.69(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.33(dd, J=14, 3Hz, 1H), 3.25(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.86-2.73(m, 2H), 2.55-2.32(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.96-1.60(m, 9H), 1.60-1.33(m, 13H), 1.33-1.05(m, 6H), 1.03-0.85(m, 2H).
실시예 3(32)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-트리플루오로아세틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00144
TLC:Rf 0.26(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ 7.50-6.80(m, 6H), 5.05-4.94(m, 1H), 4.77-4.56(m, 5H), 4.38-4.35(m, 1H), 4.25-3.96(m, 2H), 3.39-2.96(m, 3H), 2.91-2.35(m, 5H), 1.94-0.80(m, 24H).
실시예 3(33)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00145
TLC:Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.35-7.20(m, 6H), 6.93-6.78(b, 1H), 5.19(q, J=6Hz, 1H), 4.68(t, J=6Hz, 1H), 4.54-4.42(m, 1H), 3.83-3.68(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.41-3.10(m, 3H), 2.85-2.68(m, 3H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.18-2.07(m, 2H), 1.93-1.33(m, 22H), 1.33-1.03(m, 3H), 0.98-0.80(m, 2H).
실시예 3(34)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-메틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00146
TLC:Rf 0.76(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.46(m, 5H), 5.08-4.95(m, 1H), 4.78-4.04(m, 7H), 3.74-3.57(m, 1H), 3.45-3.06(m, 3H), 3.01-2.86(m, 1H), 2.82-2.64(m, 5H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 2.06-0.86(m, 24H).
실시예 3(35)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00147
TLC:Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.37-7.20(m, 5H), 6.93-6.73(b, 1H), 6.73-6.35(b, 1H), 5.24(b) and 5.19(s)(1H), 4.48-4.35(m, 1H), 3.93-3.70(m, 3H), 3.53-3.47(m, 2H), 3.33-2.92(m, 3H), 2.85-2.63(m, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.95-1.35(m, 19H), 1.33-1.03(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H).
실시예 3(36)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00148
(*의 절대 배치의 결정은 행하고 있지 않지만, 단일 광학 이성체임)
[α]D=+27.26(C 0.50, CHCl3);
TLC:Rf 0.26(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.37-7.20(m, 5H), 6.90-6.76(b, 1H), 6.67-6.45(b, 1H), 5.20(s, 1H), 4.48-4.35(m, 1H), 3.93-3.70(m, 3H), 3.49(s, 2H), 3.34-2.94(m, 3H), 2.84-2.63(m, 3H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.20-2.06(m, 2H), 1.94-1.36(m, 19H), 1.31-1.05(m, 3H), 1.01-0.84(m, 2H).
실시예 4
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일메틸)아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00149
참고예 3에서 제조한 화합물(600 mg) 및 N-메틸모르폴린(131 mg)을 에탄올(5 ml)에 용해하고, (4R)-3-t-부톡시카르보닐-4-포르밀티아졸리딘(304 mg) 및 수소화시아노붕소나트륨(124 mg)을 순차 첨가하였다. 반응 혼합 용액에 아세트산을 첨가하여 pH를 5.5로 한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(553 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.20(m, 5H), 4.55(d, J=9.3Hz, 1H), 4.38-4.22(m, 1H), 4.20(d, J=9.3Hz, 1H), 3.77-3.60(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.19(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 3.12-2.57(m, 8H), 2.42(d, J=6.6Hz, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.93-0.82(m, 15H), 1.47(s, 9H).
실시예 4(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일메틸)아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00150
실시예 4에 있어서, (4R)-3-t-부톡시카르보닐-4-포르밀티아졸리딘 대신에 (+)-3-t-부톡시카르보닐-2-포르밀티아졸리딘을 이용하여 실시예 4와 동일한 목적의 조작을 행하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
(*의 절대 배치의 결정은 행하고 있지 않지만, 단일 광학 이성체임)
[α]D= -13.46(C 0.50, CHCl3);
TLC:Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.48(d, J=10Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 5.18-5.05(m, 1H), 4.10-3.88(m, 1H), 3.88-3.65(m, 1H), 3.61-3.47(m, 3H), 3.19-2.71(m, 8H), 2.58(dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.41(dd, J=12.6Hz, 1H), 2.39(dd, J=12.6Hz, 1H), 2.23-2.05(m, 2H), 1.98-1.30(m, 19H), 1.30-1.05(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H).
실시예 5
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00151
실시예 2에서 제조한 화합물(615 mg)의 디옥산(5 ml) 용액에 4N-염산-디옥산 (6 ml)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축시켜 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(590 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.49(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.49-8.43(1H, m), 7.58-7.46(5H, m), 4.64-4.52(1H, m), 4.48-4.38(3H, m), 4.11-3.84(1H, m), 3.62-3.49(4H, m), 3.40-3.22(2H, m), 3.16-3.06(2H, m), 2.98-2.74(2H, m), 2.52-2.45(2H, m), 2.18-2.03(2H, m), 1.92-1.61(7H, m), 1.52-1.37(1H, m), 1.32-1.08(3H, m), 1.04-0.90(2H, m).
실시예 5(1)∼실시예 5(11)
실시예 3(2)∼실시예 3(6), 실시예 3(8)∼실시예 3(10), 실시예 3(19), 실시예 3(29) 및 실시예 3(31)에서 제조한 화합물을 실시예 5와 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 5(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리 딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00152
TLC:Rf 0.27(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.39(1H, t, J=12.0Hz), 7.57-7.46(5H, m), 4.60(1H, t, J=6.9Hz), 4.47-4.38(4H, m), 4.30(2H, s), 3.76-3.46(6H, m), 3.28-2.88(6H, m), 2.79(1H, dd, J=13.8, 7.8Hz), 2.47(2H, d, J=6.9Hz), 2.06-1.60(8H, m), 1.55-1.38(3H, m), 1.33-1.09(3H, m), 1.03-0.88(2H, m).
실시예 5(2)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00153
TLC:Rf 0.31(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.39(1H, t, J=6.0Hz), 7.46-7.42(2H, m), 7.02-6.98(2H, m), 4.62-4.57(1H, m), 4.47-4.38(3H, m), 4.23(2H, s), 3.82(3H, s), 3.62-3.55(2H, m), 3.49-3.45(2H, m), 3.28-3.04(4H, m), 2.98-2.77(4H, m), 2.49-2.46(2H, m), 2.06-0.86(18H, m).
실시예 5(3)
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00154
TLC:Rf 0.25(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.44(d, J=6.9Hz, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.64-4.54(m, 1H), 4.48-4.38(m, 3H), 4.24(s, 2H), 4.10-3.84(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.68-3.47(m, 3H), 3.36-3.22(m, 1H), 3.12-3.02(m, 2H), 2.98-2.74(m, 2H), 2.51-2.45(m, 2H), 2.18-2.01(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.52-1.37(m, 1H), 1.34-1.08(m, 3H), 1.05-0.87(m, 2H).
실시예 5(4)
(2R)-N-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00155
TLC:Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD):δ 6.86-6.70(m, 3H), 4.62-4.49(m, 2H), 4.43(d, J=10.0Hz, 1H), 4.40(d, J=10.0Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.57(dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 2.92(dd, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 2.78(dd, J=14.0, 8.2Hz, 1H), 2.43(d, J=6.8Hz, 2H), 1.87-1.56(m, 5H), 1.54-0.80(m, 6H).
실시예 5(5)
(2R)-N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00156
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올:암모니아=9:1:0.1);
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.43(m, 5H), 4.65-4.12(m, 6H), 3.95-3.19(m, 9H), 3.03-2.12(m, H), 1.90-1.59(m, 5H), 1.57-0.80(m, 6H).
실시예 5(6)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00157
TLC:Rf 0.46(메탄올:염화메틸렌=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.47(m, 5H), 4.67-4.29(m, 6H), 4.13-3.86(m, 1H), 3.79-3.45(m, 6H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.93-1.47(m, 8H), 1.36-1.07(m, 3H), 1.03-0.84(m, 2H).
실시예 5(7)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00158
TLC:Rf 0.21(클로로포름:메탄올:암모니아=9:1:0.1);
NMR(CD3OD):δ 7.55-7.43(m, 5H), 4.62(dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.47(dd, J=8.1, 6.0Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.67-3.48(m, 3H), 3.31(dd, J=12.0, 6.9Hz, 1H), 3.22(t, J=6.0Hz, 2H), 2.97(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 2.47(d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.62(m, 5H), 1.54-1.38(m, 1H), 1.33-1.08(m, 3H), 1.02-0.89(m, 2H).
실시예 5(8)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00159
TLC:Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6):δ 12.20-11.56(br, 1H), 10.82-9.58(br, 1H), 9.37-9.14(br, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.44-7.42(m, 3H), 4.78(dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 4.51-4.22(m, 5H), 4.15-3.04(m, 10H), 2.83(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.65(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.40(d, J=6.6Hz, 2H), 1.75-1.57(m, 5H), 1.44-1.29(m, 1H), 1.23-1.00(m, 3H), 0.92-0.80(m, 2H).
실시예 5(9)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00160
TLC:Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.63-7.52(m, 5H), 5.02(t, J=7.2Hz, 1H), 4.65-4.38(m, 4H), 4.27-4.14(br, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.67-3.53(m, 1H), 3.35-3.17(m, 2H), 2.99-2.90(m, 1H), 2.79-2.69(m, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.93-1.59(m, 7H), 1.53-1.08(m, 4H), 1.02-0.87(m, 2H).
실시예 5(10)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00161
TLC:Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.55-4.46(m, 3H), 4.40 and 4.31(s, 2H), 4.20 and 4.18(s, 1H), 4.10-4.05 and 3.98-3.84(m, 1H), 3.56-3.45 and 3.41-3.33(m, 2H), 3.41-3.33 and 3.18-3.05(m, 2H), 3.00-2.76(m, 2H), 2.52 and 2.48(d, J=7Hz, 2H), 2.19-2.00(m, 2H), 1.95-1.56(m, 10H), 1.54-1.09(m, 7H), 1.06-0.88(m, 2H).
실시예 5(11)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸-2-((4R)-티아졸 리딘-4-일카르보닐아미노)부탄아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00162
TLC:Rf 0.48(염화메틸렌:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.51 and 4.31(s, 2H), 4.48-4.37(m, 2H), 4.13-4.06 and 3.98-3.85(m, 1H), 3.75-3.45 and 3.44-3.32(m, 4H), 3.44-3.32 and 3.25-3.04(m, 4H), 2.53 and 2.48(d, J=7Hz, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.93-1.60(m, 7H), 1.50-1.08(m, 10H), 1.08-0.89(m, 2H).
실시예 6
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00163
실시예 5(8)에서 제조한 화합물(566 mg)을 아세트산에틸(20 ml)에 분산하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 감압하에 건조시켜 하기 물 성치를 갖는 본 발명 화합물(378 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.34-7.22(m, 5H), 4.97(t, J=6.6Hz, 1H), 4.18(d, J=9.3Hz, 1H), 4.13(d, J=9.3Hz, 1H), 4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.69-3.53(m, 6H), 3.15(dd, J=10.5, 4.8Hz, 1H), 3.03(dd, J=10.5, 7.5Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.71(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.57-2.40(m, 6H), 1.84-1.63(m, 5H), 1.49-1.09(m, 4H), 1.00-0.87(m, 2H).
실시예 6(1)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00164
실시예 5(7)에서 제조한 화합물을 실시예 6과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.26(클로로포름:메탄올:암모니아=9:1:0.1);
NMR(CD3OD):δ 7.36-7.21(m, 5H), 4.40(dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 4.21-4.40(m, 3H), 3.76(s, 2H), 3.39-3.34(m, 2H), 3.21(dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H), 3.01(dd, J=10.5, 7.2Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.74(t, J=6.3Hz, 2H), 2.40(d, J=6.9Hz, 2H), 1.83-1.62(m, 5H), 1.48-1.08(m, 4H), 0.98-0.85(m, 2H).
실시예 7∼실시예 7(11)
실시예 3(7), 실시예 3(11)∼실시예 3(16), 실시예 3(18)∼실시예 3(19), 실시예 3(21), 실시예 3(23) 및 실시예 4에서 제조한 화합물을 실시예 5→실시예 6과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 7
(2R)-N-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00165
TLC:Rf 0.54(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.86(d, J=7.5Hz, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 6.65(d, J=7.5Hz, 1H), 4.41-4.33(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.43(dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.15-3.02(m, 3H), 2.90(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.46(d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.60(m, 7H), 1.53-1.38(m, 3H), 1.31-1.05(m, 3H), 0.99-0.86(m, 2H).
실시예 7(1)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00166
TLC:Rf 0.58(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.82(d, J=8.7Hz, 1H), 7.42-7.37(m, 4H), 7.31-7.26(m, 4H), 7.22-7.17(m, 2H), 5.03-4.95(m, 1H), 4.27-4.21(m, 2H), 4.14-4.10(m, 1H), 4.06(d, J=9.9Hz 1H), 3.67-3.59(m, 4H), 3.41(dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 3.11(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.69(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 6H), 1.84-1.32(m, 6H), 1.28-1.04(m, 3H), 0.96-0.82(m, 2H).
실시예 7(2)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00167
TLC:Rf 0.30(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.87(d, J=7.5Hz, 1H), 7.4-7.37(m, 2H), 7.14-7.06(m, 2H), 6.63(d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.19(m, 4H), 4.07-3.96(m, 2H), 3.44(dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.90(dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.8, 7.5Hz, 1H), 2.46(d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.62(m, 5H), 1.52-1.38(m, 3H), 1.31-1.06(m, 3H), 1.06(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H).
실시예 7(3)
(2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00168
TLC:Rf 0.52(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.85(d, J=7.2Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 6.44(d, J=8.1Hz, 1H), 4.39-4.32(m, 1H), 4.26(d, J=9.6Hz, 1H), 4.17(dd, J=7.8, 3.9Hz, 1H), 4.05(d, J=9.6Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.42(dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.12(dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 2.89(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.83-2.72(m, 3H), 2.47(d, J=6.6Hz, 2H), 2.15(t, J=10.8Hz, 2H), 1.96-1.37(m, 10H), 1.32-1.05(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H).
실시예 7(4)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00169
TLC:Rf 0.50(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 6.92-6.83(m, 4H), 5.11-5.04(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07(d, J=9.9Hz, 1H), 3.89-3.70(m, 7H), 3.44(dd, J=10.8, 4.2Hz, 1H), 3.18-3.01(m, 5H), 2.90(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58(m, 5H), 1.49-1.35(m, 1H), 1.29-1.05(m, 3H), 0.98-0.83(m, 2H).
실시예 7(5)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00170
TLC:Rf 0.38(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.19(m, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 6.71-6.64(m, 2H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07(d, J=9.9Hz, 1H), 3.85-3.54(m, 8H), 3.44(dd, J=10.8, 4.2Hz, 1H), 3.12(dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.2, 6.9Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 1.86-1.59(m, 6H), 1.50-1.35(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H).
실시예 7(6)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00171
TLC:Rf 0.51(메탄올:클로로포름=2:8);
NMR(CDCl3):δ 8.32(dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 7.83(d, J=8.7Hz, 1H), 6.67(dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 4.05(d, J=9.9Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 4H), 3.52-3.32(m, 5H), 3.12(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.2, 7.5Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42(d, J=6.9Hz, 2H), 2.02-1.60(m, 6H), 1.50-1.34(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H).
실시예 7(7)
(2R)-N-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00172
TLC:Rf 0.24(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.70(br.s, 1H), 7.99(d, J=7.8Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 4.58(dd, J=14.4, 7.2Hz, 1H), 4.31-4.23(m, 2H), 4.08(d, J=9.9Hz, 1H), 3.71-3.68(m, 4H), 3.50-3.46(m, 3H), 3.14(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.49(d, J=6.9, 2H), 2.44-2.41(m, 4H), 1.87-1.59(m, 5H), 1.54-1.38(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H).
실시예 7(8)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드
Figure 112000027601718-pct00173
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.85(t, J=7.5Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.73(t, J=7.2Hz, 1H), 6.61(d, J=7.5Hz, 2H), 5.11-5.02(m, 1H), 4.51-4.43(m, 1H), 4.27(d, J=9.9Hz, 1H), 4.18-4.01(m, 3H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.33-3.23(m, 1H), 3.13(dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 3.01-2.85(m, 2H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.44-2.40(m, 2H), 2.22-2.07(br, 2H), 1.82-1.06(m, 11H), 0.98-0.86(m, 2H).
실시예 7(9)
(2R)-N-(4-(N'-메틸-N'-페닐아미노)벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00174
TLC:Rf 0.56(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 7.05-6.92(m, 5H), 6.76(t, J=5.7Hz, 1H), 4.46(dd, J=14.7, 7.2Hz, 1H), 4.39-4.37(m, 2H), 4.26(d, J=9.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 4.05(d, J=9.9Hz, 1H), 3.40(dd, J=10.8, 3.9Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.09(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.92(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.54-2.37(m, 3H), 1.86-1.58(m, 5H), 1.51-1.36(m, 1H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.99-0.83(m, 2H).
실시예 7(10)
(2R)-N-아미노-N-벤질-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00175
TLC:Rf 0.22(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.88(bs, 1H), 7.78(d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.25(m, 5H), 5.00-4.65(b, 1H), 4.37(q, J=8Hz, 1H), 4.25(d, J=11Hz, 1H), 4.12(dd, J=7, 4Hz, 1H), 4.02(d, J=11Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.41(dd, J=11, 4Hz, 1H), 3.09(dd, J=11, 8Hz, 1H), 2.85(dd, J=14, 6Hz, 1Hz), 2.80(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.53-2.25(b, 1H), 2.42(d, J=7Hz, 2H), 1.85-1.50(m, 5H), 1.50-1.34(m, 1H), 1.30-1.03(m, 3H), 1.00-0.83(m, 2H).
실시예 7(11)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(((4R)-티아졸리딘-4-일메틸)아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00176
TLC:Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.20(m, 5H), 4.14(d, J=9.4Hz, 1H), 4.05(d, J=9.4Hz, 1H), 3.77-3.52(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.18(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 2.97(dd, J=10.2, 6.2Hz, 1H), 2.92-2.50(m, 7H), 2.42(d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.07(m, 2H), 1.90-0.80(m, 15H).
실시예 8
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00177
실시예 2에서 제조한 화합물(1.241 g)의 아세트산에틸(10 ml) 용액에 0.1 N-염산-아세트산에틸(20.6 ml) 용액을 첨가하여 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.11 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.60(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(DMSO-d6):δ 10.74(br.s, 1H), 8.39-8.14(m, 2H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 4.59-4.21(m, 6H), 3.80-3.66(m, 1H), 3.42-3.12(m, 3H), 3.06-2.91(m, 3H), 2.75-2.56(m, 2H), 2.40(d, J=6.6Hz, 2H), 1.94-1.52(m, 9H), 1.45-1.00(m, 13H), 0.95-0.79(m, 2H).
실시예 9∼실시예 9(4)
참고예 3에서 제조한 화합물 및 실시예 1(26)에서 제조한 화합물을 참고예 3과 동일한 목적으로 조작하여 제조한 화합물을 실시예 2→실시예 8과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 9
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소프로필옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00178
TLC:Rf 0.50(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.35-7.24(m, 5H), 4.98-4.82(m, 1H), 4.66(d, J=9.0Hz, 1H), 4.62(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.51(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44(dd, J=7.5, 6.3Hz, 1H), 3.74-3.58(m, 3H), 3.38(dd, J=12.0, 7.5Hz, 1H), 3.15(dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.98-2.69(m, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.30-2.20(m, 2H), 1.93-1.78(m, 4H), 1.76-1.36(m, 6H), 1.34-1.08(m, 9H), 1.02-0.86(m, 2H).
실시예 9(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부 톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00179
TLC:Rf 0.38(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.59-7.46(m, 5H), 5.10-4.89(m, 1H), 4.63-4.42(m, 4H), 4.35 and 4.32(s, 2H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.42-3.28(m, 1H), 3.26-2.68(m, 8H), 2.47-2.42(m, 2H), 2.28-1.60(m, 8H), 1.54-0.84(m, 16H).
실시예 9(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-2,2-디메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00180
TLC:Rf 0.30(염화메틸렌:메탄올=93:7);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.80-4.72(m, 1H), 4.63-4.57 and 4.50-4.43(m, 1H), 4.41 and 4.31(s, 2H), 4.13-4.06 and 3.99-3.86(m, 1H), 3.80-3.68(m, 1H), 3.56-3.33(m, 3H), 3.19-3.05(m, 2H), 3.00-2.74(m, 2H), 2.51 and 2.47(d, J=7Hz, 2H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.95-1.60(m, 13H), 1.52-1.37(m, 1H), 1.37-1.08(m, 3H), 1.05-0.88(m, 2H).
실시예 9(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00181
TLC:Rf 0.72(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.27-7.82(m, 2H), 7.54-7.48(m, 5H), 5.24(d, J=52.5Hz, 1H), 4.46-4.23(m, 4H), 4.05-3.67(m, 2H), 3.60-3.03(m, 5H), 2.99-2.68(m, 2H), 2.63-2.30(m, 4H), 2.22-0.86(m, 24H).
실시예 9(4)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00182
TLC:Rf 0.32(메탄올:클로로포름=3:97);
NMR(CD3OD):δ 8.46-8.02(m, 2H), 7.58-7.46(m, 5H), 4.47-4.31(m, 4H), 3.98-3.64(m, 3H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.4-3.04(m, 5H), 2.94-2.64(m, 3H), 2.54-2.30(m, 3H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.90-0.86(m, 24H).
실시예 10
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00183
실시예 5에서 제조한 화합물(352 mg)의 염화메틸렌(6 ml) 용액에 빙냉하에서 N-메틸모르폴린(0.14 ml) 및 클로로포름산이소부틸(0.85 ml)을 순차 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하여 염화메틸렌(10 ml)으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수(15 ml)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(304 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.22(m, 5H), 4.69(d, J=9.0Hz, 1H), 4.64(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.53(d, J=9.0Hz, 1H), 4.4(dd, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.99-3.78(br, 2H), 3.69-3.58(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.16(dd, J=11.7, 4.8Hz, 1H), 2.99-2.69(br, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 2.03-1.36(m, 11H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.01-0.88(m, 8H).
실시예 10(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-메톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00184
실시예 5에서 제조한 화합물을 실시예 10과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.36(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.22(m, 5H), 7.10(d, J=7.8Hz, 1H), 6.65(br.s, 1H), 4.76-4.62(m, 2H), 4.52-4.40(m, 2H), 3.83-3.72(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.33(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27(dd, J=12.0, 6.9Hz, 1H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.86-2.72(m, 3H), 2.48(dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.94-1.36(m, 10H), 1.32-1.05(m, 3H), 1.00-0.84(m, 2H).
실시예 11∼실시예 11(2)
실시예 5에서 제조한 화합물을 실시예 10→실시예 8과 동일한 목적으로 조작 시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 11
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-피발로일티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00185
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6, 100℃):δ 10.94-10.63(br, 1H), 8.05-7.74(br, 2H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 5.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.98(d, J=9.0Hz, 1H), 4.53(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44-4.33(br, 1H), 4.30-4.15(br, 2H), 3.83-3.66(br, 1H), 3.38-3.20(m, 3H), 3.09(dd, J=11.5, 4.5Hz, 1H), 3.06-2.92(br, 2H), 2.85-2.72(br, 2H), 2.43(d, J=6.5Hz, 2H), 2.12-1.84(br, 4H), 1.77-1.58(m, 5H), 1.46-1.38(m, 1H), 1.27-1.09(m, 12H), 0.99-0.91(m, 2H).
실시예 11(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00186
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6, 100℃):δ 10.89-10.60(br, 1H), 8.14-7.74(br, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.48-7.43(m, 3H), 4.85(dd, J=7.0, 4.5Hz, 1H), 4.80(d, J=9.5Hz, 1H), 4.58-4.33(br, 2H), 4.32-4.16(br, 2H), 3.82-3.66(br, 1H), 3.39-3.24(br, 3H), 3.14-3.11(m, 1H), 3.09-2.92(br, 2H), 2.87-2.69(br, 2H), 2.43(d, J=7.0Hz, 2H), 2.32-2.14(br, 2H), 2.09-1.83(m, 5H), 1.77-1.57(m, 5H), 1.47-1.38(m, 1H), 1.26-1.10(m, 3H), 0.99-0.92(m, 8H).
실시예 11(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메틸프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00187
TLC:Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6, 100℃):δ 10.92-10.65(br, 1H), 8.06-7.71(br, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 4.88-4.82(m, 2H), 4.56-4.46(br, 1H), 4.44- 4.33(br, 1H), 4.31-4.14(br, 2H), 3.83-3.72(br, 1H), 3.40-3.26(br, 3H), 3.16-3.12(m, 1H), 3.10-2.92(br, 2H), 2.87-2.69(br, 2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.43(d, J=6.5Hz, 2H), 2.00-1.83(m, 9H), 1.46-1.38(m, 1H), 1.26-0.91(m, 11H).
실시예 12
(2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00188
실시예 3(30)에서 제조한 화합물(160 mg)의 메탄올(4 ml) 용액에 탄산칼륨 (64 mg)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:40)로 정제하였다. 정제물을 실시예 8과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(120 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.34(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.49(s, 5H), 5.19-4.93(m, 1H), 4.66-4.54(m, 2H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.34-3.98(m, 3H), 3.84-3.27(m, 8H), 3.22-2.87(m, 4H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.47-2.28(m, 3H), 2.13-1.60(m, 8H), 1.53-1.09(m, 12H), 1.01- 0.85(m, 3H).
실시예 12(1)
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00189
실시예 3(32)에서 제조한 화합물을 실시예 12와 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.47(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.54-7.44(m, 5H), 5.04-4.94(m, 1H), 4.70-4.52(m, 3H), 4.48-4.43(m, 1H), 4.38-4.16(m, 3H), 3.56-3.32(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.17-3.07(m, 1H), 2.99-2.88(m, 1H), 2.80-2.67(m, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 2.36-2.18(m, 2H), 1.90-0.85(m, 22H).
실시예 13
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(((4R)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일메틸)아미노)프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00190
참고예 3에서 제조한 화합물을 실시예 4→실시예 8과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올=93:7);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.77-4.66(m, 2H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.42 and 4.32(s, 2H), 4.24-4.18 and 4.09-3.94(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.42-3.22(m, 4H), 3.20-2.73(m, 4H), 2.62-2.50(m, 2H), 2.38-2.32(m, 2H), 2.25-2.03(m, 3H), 1.98-1.62(m, 7H), 1.58-1.42(m, 1H), 1.38-1.10(m, 3H), 1.08-0.90(m, 8H).
실시예 14∼실시예 4(1)
실시예 1에 있어서, 참고예 1에서 제조한 화합물 또는 그것에 해당하는 유도체에 4-아미노-1-벤질피페리딘 또는 그것에 해당하는 아민 유도체를 실시예 1과 동일 목적의 조작으로 반응시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14
(2R)-N-(1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00191
TLC:Rf 0.26(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.21-7.10(m, 4H), 4.16-4.09(m, 1H), 3.73-3.58(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.89-2.77(m, 3H), 2.66(dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.43(d, J=6.8Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.86-1.12(m, 22H), 1.03-0.84(m, 2H).
실시예 14(1)
(2RS)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-4-시클로헥실티오부탄아미드
TLC:Rf 0.74(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.40-7.20(m, 5H), 6.20-6.05(br, 1H), 5.25-5.10(br, 1H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.90-3.68(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.86-2.46(m, 5H), 2.21-1.15(m, 18H), 1.44(s, 9H).
실시예 15
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸 설피닐프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00193
실시예 1에서 제조한 화합물(900 mg)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, -70℃로 냉각시킨 후, m-클로로과벤조산(344 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합 용액을 -70℃에서 -50℃로 승온시키면서 3시간 교반하였다.
반응 혼합 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:30→1:10)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(714 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.58(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.33-7.22(m, 5H), 4.49-4.39(m, 1H), 3.73-3.60(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.28-3.20(m, 1H), 3.06-2.73(m, 4H), 2.63(dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.20-2.08(m, 2H), 2.00-1.02(m, 15H), 1.44(s, 9H).
실시예 16∼실시예 16(20)
실시예 1, 실시예 1(1), 실시예 1(2), 실시예 1(12), 실시예 14, 실시예 14(1) 또는 실시예 15에서 제조한 화합물을 참고예 3→실시예 2(실시예 2에서는 (4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산 또는 해당 유도체를 이용하였음)와 동일한 목적으로 조작하고, 더욱이 필요에 따라 실시예 8과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 16
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00194
TLC:Rf 0.29(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 8.33-8.16(m, 1H), 7.90-7.86(m, 1H), 7.55-7.44(m, 5H), 5.80-5.60(m, 2H), 4.46-4.23(m, 3H), 4.16-3.76(m, 3H), 3.58-3.00(m, 4H), 2.91-2.35(m, 6H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.88-1.08(m, 20H), 1.02-0.85(m, 2H).
실시예 16(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐피페리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00195
TLC:Rf 0.34(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.29(br.s, 1H), 7.79(br.s, 1H), 7.56-7.45(m, 5H), 4.68(d, J=3.0Hz, 1H), 4.44(dd, J=14.4, 7.5Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.98-3.83(m, 2H), 3.60-3.00(m, 5H), 2.89(dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.88-1.08(m, 24H), 1.02-0.85(m, 2H).
실시예 16(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐옥사졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00196
TLC:Rf 0.14(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.33-7.20(m, 6H), 6.73(br.s, 1H), 4.96(br.s, 1H), 4.87(d, J=4.2Hz, 1H), 4.49(br.s, 1H), 4.36(t, J=6.0Hz, 1H), 4.20(d, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.70(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.13(br.s, 1H), 2.86-2.70(m, 3H), 2.49-2.37(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.94-1.36(m, 19H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H)
실시예 16(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염

Figure 112000027601718-pct00197
TLC:Rf 0.56(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 8.44-7.89(m, 2H), 7.54-7.46(m, 5H), 4.46-4.30(m, 3H), 4.24-4.12(m, 1H), 4.04-3.82(m, 1H), 3.60-3.02(m, 6H), 2.94-2.66(m, 2H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.32-0.82(m, 28H).
실시예 16(4)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S,4RS)-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸티오피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00198
TLC:Rf 0.57(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.34-7.02(m, 7H), 4.62-4.52(m, 1H), 4.34-4.25(m, 1H), 3.90-3.66(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.45-3.24(m, 3H), 2.86-2.68(m, 3H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.24-2.06(m, 6H), 1.94-1.34(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 1.00-0.82(m, 2H).
실시예 16(5)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((3S)-4-t-부톡시카르보닐모르폴린-3-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00199
TLC:Rf 0.71(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.32-7.22(m, 5H), 6.96(d, J=7.2Hz, 1H), 6.47(d, J=5.4Hz, 1H), 4.48-4.42(m, 3H), 3.88-3.72(m, 3H), 3.58(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.53-3.44(m, 3H), 3.30-3.16(m, 1H), 3.10-2.96(m, 1H), 2.84-2.69(m, 3H), 2.54-2.42(m, 2H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.94-1.38(m, 19H), 1.32-1.06(m, 3H), 1.01-0.85(m, 2H).
실시예 16(6)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(2-페녹시벤조일아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00200
TLC:Rf 0.43(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 8.53(d, J=7.2Hz, 1H), 8.18(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.44-7.16(m, 10H), 7.10-7.07(m, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.44(d, J=8.1Hz, 1H), 4.73-4.66(m, 1H), 3.82-3.68(m, 1H), 3.46(s, 2H), 3.06(dd, J=13.5, 4.8Hz, 1H), 2.77-2.70(m, 3H), 2.46(dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.40(dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.90-1.58(m, 7H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.26-1.03(m, 3H), 0.94-0.78(m, 2H).
실시예 16(7)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-페녹시벤조일아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00201
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.51-7.10(m, 13H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.55(d, J=7.8Hz, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 3.88-3.75(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.05(dd, J=13.8, 4.2Hz, 1H), 2.80-2.72(m, 3H), 2.58(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.53(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.21-2.11(m, 2H), 1.98-1.40(m, 10H), 1.31-1.05(m, 3H), 1.01-0.86(m, 2H).
실시예 16(8)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(4-페녹시벤조일아미노)프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00202
TLC:Rf 0.37(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.83-7.76(m, 2H), 7.44-7.14(m, 9H), 7.08-6.97(m, 4H), 6.60(d, J=7.8Hz, 1H), 4.64-4.54(m, 1H), 3.92-3.74(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.07(dd, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.84-2.72(m, 3H), 2.60(dd, J=12.8, 6.6Hz, 1H), 2.53(dd, J=12.8, 7.0Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 2H), 2.00-0.83(m, 15H).
실시예 16(9)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-t-부톡시카르보닐티오펜-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00203
TLC:Rf 0.47(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.87(d, J=7.8Hz, 1H), 8.11(d, J=3.6Hz, 1H), 8.06(d, J=3.6Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 5H), 7.01(d, J=8.1Hz, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 3.88- 3.76(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.12(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.95(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.81-2.76(m, 2H), 2.49(dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.44(dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.96-1.36(m, 19H), 1.28-1.03(m, 3H), 0.98-0.82(m, 2H).
실시예 16(10)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(2-t-부톡시카르보닐벤조일아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00204
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 7.93-7.90(m, 1H), 7.58-7.41(m, 4H), 7.33-7.20(m, 5H), 6.53(d, J=7.8Hz, 1H), 4.73(dt, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 3.90-3.76(m, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.27(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.86-2.81(m, 2H), 2.54-2.41(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.99-1.38(m, 19H), 1.30-1.04(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H).
실시예 16(11)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(4-t-부톡시카르보닐벤조일아미노)프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00205
TLC:Rf 0.40(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.06-8.03(m, 2H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.34-7.22(m, 5H), 6.57(d, J=7.8Hz, 1H), 4.61-4.54(m, 1H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.08(dd, J=14.1, 4.5Hz, 2H), 2.81-2.73(m, 3H), 2.65-2.53(m, 2H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.99-1.43(m, 19H), 1.33-1.08(m, 3H), 1.05-0.89(m, 2H).
실시예 16(12)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-t-부톡시카르보닐벤조일아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00206
TLC:Rf 0.39(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3):δ 8.39(t, J=1.8Hz, 1H), 8.17-8.12(m, 1H), 8.01-7.97(m, 1H), 7.51(t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 5H), 6.56(d, J=8.4Hz, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 3.93-3.75(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.08(dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 2.85-2.72(m, 3H), 2.66-2.49(m, 2H), 2.25-2.09(m, 2H), 2.03-1.40(m, 19H), 1.35-0.85(m, 5H).
실시예 16(13)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(1-페닐시클로헥실카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00207
TLC:Rf 0.67(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 7.45-7.22(m, 10H), 6.29(d, J=7.0Hz, 1H), 6.18(d, J=8.0Hz, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 3.78-3.57(m, 1H), 3.48(s, 2H), 2.88(dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.60(dd, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 2.42-2.22(m, 4H), 2.18-0.79(m, 25H).
실시예 16(14)
(2R)-N-(1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00208
TLC:Rf 0.49(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.12(d, J=8.1Hz, 2H), 4.64-4.53(m, 2H), 4.48-4.42(m, 2H), 3.69-3.59(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.39-3.33(m, 1H), 3.13(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.91-2.68(br, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.88-1.77(br, 4H), 1.76-1.36(m, 15H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.00-0.87(m, 2H).
실시예 16(15)
(2RS)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-시클로헥실티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)부탄아미드
Figure 112000027601718-pct00209
TLC:Rf 0.50(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.40-7.20(m, 5H), 4.65-4.40(m, 4H), 3.75-3.55(m, 1H), 3.55 and 3.54(s, 2H), 3.45-3.28(m, 1H), 3.11(dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.73-2.40(m, 3H), 2.25-1.20(m, 27H).
실시예 16(16)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸설피닐-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드

Figure 112000027601718-pct00210
TLC:Rf 0.55(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.34-7.20(m, 5H), 4.84-4.70(m, 1H), 4.65-4.45(m, 3H), 3.74-3.56(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.44-3.00(m, 4H), 2.92-2.59(m, 4H), 2.20-1.00(m, 17H), 1.49(s, 9H).
실시예 16(17)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐옥사졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00211
TLC:Rf 0.29(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.32-7.22(m, 5H), 4.90-4.86(m, 2H), 4.51-4.43(br, 1H), 4.33(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J=7.5Hz, 1H), 4.07-3.96(br, 1H), 3.71-3.56(m, 3H), 3.51(s, 2H), 3.25(dd, J=9.0, 6.3Hz, 1H), 3.23(dd, J=9.0, 6.6Hz, 1H), 2.89-2.80(br, 2H), 2.13(dt, J=11.7, 2.4Hz, 2H), 1.84-1.39(m, 19H), 1.31- 1.09(m, 3H), 0.99-0.86(m, 2H).
실시예 16(18)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소프로필옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00212
TLC:Rf 0.50(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.52-7.40(m, 5H), 4.94-4.82(m, 1H), 4.67-4.64(m, 2H), 4.48(d, J=9.0Hz, 1H), 4.53-4.28(br, 1H), 4.22(d, J=13.2Hz, 1H), 4.19(d, J=13.2Hz, 1H), 3.67-3.34(m, 3H), 3.23-3.09(m, 3H), 3.01-2.77(m, 2H), 2.45(d, J=7.2Hz, 2H), 1.86-1.63(m, 5H), 1.52-1.09(m, 10H), 1.01-0.88(m, 2H).
실시예 16(19)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00213
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(DMSO-d6):δ 9.40-9.00(br, 2H), 8.25-7.90(br, 2H), 7.56-7.55(m, 2H), 7.43-7.40(m, 3H), 4.88-4.80(m, 2H), 4.47-4.36(m, 2H), 4.16(s, 2H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.37-3.27(br, 1H), 3.20-3.14(m, 1H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.91(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.44(d, J=7.0Hz, 2H), 2.30-2.15(br, 2H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.78-1.58(m, 5H), 1.47-1.39(m, 1H), 1.26-1.09(m, 3H), 0.99-0.90(m, 8H).
실시예 16(20)
(2R)-N-(1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00214
TLC:Rf 0.31(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 6.73(d, J=8.4Hz, 2H), 4.64-4.53(m, 2H), 4.48-4.42(m, 2H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.43-3.33(m, 3H), 3.14(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.90-2.71(br, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.89-1.77(br, 4H), 1.75-1.37(m, 15H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.00-0.88(m, 2H).
실시예 17
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질아미노피페리딘-1-일카르보닐) 에틸)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르복스아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00215
실시예 3(32)에서 제조한 화합물을 실시예 5→실시예 10(실시예 10에서는 클로로포름산이소부틸 대신에 염화이소발레릴을 이용하였음)→실시예 12와동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.32(메탄올:염화메틸렌=7:93);
NMR(CD3OD):δ 7.55-7.43(m, 5H), 5.07-4.93(m, 1H), 4.90-4.72(m, 2H), 4.70-4.50(m, 2H), 4.42-4.10(m, 3H), 3.56-3.08(m, 4H), 3.00-2.87(m, 1H), 2.82-2.66(m, 2H), 2.50-2.00(m, 7H), 1.90-1.60(m, 6H), 1.60-1.36(m, 2H), 1.36-1.09(m, 3H), 1.04-0.88(m, 8H).
실시예 18
(4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-이소프로필옥시카르보닐타이졸리딘-4-일카르복스아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00216
실시예 1(29)에서 제조한 화합물을 참고예 3→실시예 2(실시예 2에서는 (4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산 대신에 (4R)-3-이소프로필옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산을 이용하였음)→실시예 12와 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.38(메탄올:염화메틸렌=7:93);
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.40(m, 5H), 5.05-4.94(m, 1H), 4.93-4.80(m, 1H), 4.73-4.57(m, 3H), 4.48(d, J=9Hz, 1H), 4.36-4.16(m, 3H), 3.56-3.05(m, 4H), 3.01-2.87(m, 1H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.34-2.17(m, 2H), 1.90-1.61(m, 6H), 1.61-1.37(m, 2H), 1.36-1.10(m, 9H), 1.03-0.88(m, 2H).
실시예 19
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-2,2-디메틸-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00217
참고예 3에서 제조한 화합물을 실시예 2(실시예 2에서는 (4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산 대신에 (4R)-2,2-디메틸티아졸리딘-4-일카르복실산·염산염을 이용하였음)→실시예 10(실시예 10에서는 클로로포름산이소부틸 대신에 염화이소발레릴을 이용하였음)→실시예 8과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하 기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.26(메탄올:염화메틸렌=7:93);
NMR(CD3OD):δ 7.58-7.43(m, 5H), 4.95-4.88 and 4.50-4.28(m, 1H), 4.50-4.28(m, 3H), 4.10-3.83(m, 1H), 3.56-3.33(m, 3H), 3.20-3.05(m, 3H), 2.95-2.70(m, 2H), 2.50-2.38(m, 2H), 2.27-1.98(m, 5H), 1.90-1.60(m, 10H), 1.53-1.35(m, 1H), 1.35-1.08(m, 3H), 1.05-0.85(m, 11H).
실시예 20∼실시예 20(2)
실시예 3(8), 실시예 3(9) 또는 실시예 3(27)에서 제조한 화합물을 실시예 8과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 20
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00218
TLC:Rf 0.39(메탄올:염화메틸렌=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.43(m, 5H), 4.65-4.52(m, 2H), 4.52-4.37(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02-3.85(m, 1H), 3.79-3.05(m, 10H), 2.18-2.03(m, 2H), 1.96-1.62(m, 7H), 1.60-1.36(m, 10H), 1.33-1.10(m, 3H), 1.02-0.83(m, 2H).
실시예 20(1)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00219
TLC:Rf 0.50(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.53-7.43(m, 5H), 4.63-4.59(m, 2H), 4.45(d, J=9.3Hz, 1H), 4.39-4.28(br, 1H), 4.27(d, J=12.9Hz, 1H), 4.23(d, J=12.9Hz, 1H), 3.74-3.32(br, 3H), 3.25-3.11(m, 3H), 2.99-2.74(br, 2H), 2.45(d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.63(m, 5H), 1.47-1.37(m, 10H), 1.34-1.09(m, 3H), 1.02-0.89(m, 2H).
실시예 20(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로펜틸메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
Figure 112000027601718-pct00220
TLC:Rf 0.39(메탄올:염화메틸렌=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.60-7.43(m, 5H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.51-4.39(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02-3.84(m, 1H), 3.58-3.02(m, 6H), 2.98-2.72(m, 2H), 2.57(d, J=8Hz, 2H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.90-1.71(m, 3H), 1.71-1.35(m, 14H), 1.33-1.13(m, 2H).
실시예 21∼실시예 21(5)
실시예 2, 실시예 3(8) 또는 실시예 3(9)에서 제조한 화합물을 공지의 방법에 의해 상응하는 염으로 변환하여 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 21
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·옥살산염
Figure 112000027601718-pct00221
TLC:Rf 0.69(메탄올:클로로포름=1:14);
NMR(CD3OD):δ 7.53-7.43(m, 5H), 4.62(d, J=9.2Hz, 1H), 4.57(dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 4.47(d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.98-3.85(m, 1H), 3.52-3.30(m, 3), 3.20-3.05(m, 3H), 2.92-2.71(m, 2H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.93-1.60(m, 7H), 1.52-1.08(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.02- 0.86(m, 2H).
실시예 21(1)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·옥살산염
Figure 112000027601718-pct00222
TLC:Rf 0.44(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.48(S, 5H), 4.64-4.36(m, 4H), 4.29(s, 2H), 4.01-3.84(m, 1H), 3.80-3.04(m, 10H), 2.18-0.80(m, 24H).
실시예 21(2)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·옥살산염
Figure 112000027601718-pct00223
TLC:Rf 0.45(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(DMSO-d6):δ 8.51-8.14(br, 2H), 7.48-7.38(m, 5H), 4.59-4.45(m, 2H), 4.36-4.30(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.41-3.24(m, 3H), 3.03-2.86(m, 3H), 2.79-2.55(m, 2H), 2.38(d, J=6.9Hz, 2H), 1.75-1.56(m, 5H), 1.41-1.24(m, 10H), 1.23-1.03(m, 3H), 0.92-0.80(m, 2H).
실시예 21(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·푸마르산염
Figure 112004015075310-pct00246
TLC:Rf 0.69(메탄올:클로로포름=1:14);
NMR(CD3OD):δ 7.50-7.42(m, 5H), 6.70(s, 2H), 4.62(d, J=9.2Hz, 1H), 4.57(dd, J=7.1, 4.7Hz, 1H), 4.47(d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.42-3.30(m, 3H), 3.15-3.10(m, 1H), 3.01-2.73(m, 4H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.88-1.60(m, 7H), 1.55-1.08(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.02-0.87(m, 2H).
실시예 21(4)
(2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-3-t-부톡시카르 보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·푸마르산염
Figure 112000027601718-pct00225
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD):δ 7.45(S, 5H), 6.70(s, 2H), 4.64-4.36(m, 4H), 4.15(s, 2H), 3.97-3.79(m, 1H), 3.76-3.54(m, 2H), 3.43-3.22(m, 5H), 3.13(dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 3.03-2.86(m, 2H), 2.13-1.96(m, 2H), 1.90-1.10(m, 20H), 1.04-0.80(m, 2H).
실시예 21(5)
(2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·말론산염
Figure 112000027601718-pct00226
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ 8.39-8.00(br, 1H), 7.62-7.32(m, 6H), 4.64(t, J=5.0Hz, 1H), 4.55(d, J=9.2Hz, 1H), 4.39(d, J=9.2Hz, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.19(d, J=13.2Hz, 1H), 4.13(d, J=13.2Hz, 1H), 3.71-3.38(br, 2H), 3.30-3.10(m, 6H), 2.98-2.86(m, 2H), 2.38(d, J=6.9Hz, 2H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.54-1.35(m, 10H), 1.28-1.05(m, 3H), 0.94-0.83(m, 2H).
참고예 4
(4R)-티아졸리딘-4-일카르복실산
Figure 112000027601718-pct00227
L-시스테인(100.22 g)의 수용액(180 ml)에 빙냉하에서 35% 포름산 용액(85.0 ml)을 적가하여 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 얻어진 결정을 에탄올로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(105.49)을 얻었다.
TLC:Rf 0.30(아세트산에틸:아세트산:물=3:1:1);
NMR(D2O):δ 4.32(1H, d, J=10.2Hz), 4.30(1H, dd, J=7.5, 5.7Hz), 4.20(1H, d, J=10.2Hz), 3.28(1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 3.18(1H, dd, J=12.0, 5.7Hz).
참고예 5
(4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산
Figure 112000027601718-pct00228
참고예 4에서 제조한 화합물(122 g)의 에탄올(500 ml) 용액에 실온에서 2N-수산화나트륨 수용액(460 ml)을 첨가하였다. 이 용액에 빙냉하에서 디-t-부틸디카 르보네이트(230 ml)를 적가하였다. 반응 혼합 용액을 1시간 교반한 후, 감압하에서 농축하고, 빙냉하에서 2N-염산으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(214 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.29(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 4.80-4.62(1H, m), 4.56(1H, d, J=8.7Hz), 4.43-4.38(1H, m), 3.44-3.32(1H, m), 3.25-3.14(1H, m), 1.47 and 1.43(9H, S).
참고예 6
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판산
Figure 112000027601718-pct00229
L-시스테인(4.24 g)의 에탄올(35 ml) 용액에 2N-수산화나트륨수용액(35 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 환류시킨 후에 (브로모메틸)시클로헥산(5.4 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합 용액을 4시간 교반한 후, 디-t-부틸디카르보네이트(8.8 ml)를 적가하여 2시간 교반하였다. 감압하에서 에탄올을 증류 제거하고, 빙냉하에서 2N-염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 표제 화합물(10.5 g)을 얻었다. 또, 이 표제 화합물은 참고예 1로 제조한 화합물과 동일하다.
실시예 22
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00230
참고예 6에서 제조한 화합물(316 g)의 디메틸포름아미드(950 ml) 용액에 빙냉하에서 1-히드록시벤조트리아졸(153 g), 4-아미노-1-벤질피페리딘(204 ml) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(230 g)을 순차 첨가하여 2시간 30분 교반하였다. 반응 혼합액에 얼음물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 본 발명 화합물(425 g)을 얻었다. 또, 이 본 발명 화합물은 실시예 1에서 제조한 화합물과 동일하다.
참고예 7
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드·2 염산염
Figure 112000027601718-pct00231
실시예 22에서 제조한 화합물(423 g)에 실온하에서 4N-염화수소-디옥산 용액(1600 ml)을 첨가하여 3시간 교반한 후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 고체를 에테르로 세정하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(427 g)을 얻었다. 또, 이 표제 화합물은 참고예 3에서 제조한 화합물과 동일하다.
TLC:Rf 0.49(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD):δ 7.61-7.47(m, 5H), 4.42 and 4.30(s, 2H), 4.25-4.14 and 4.02-3.91(m, 2H), 3.57-3.46(m, 2H), 3.38-3.32 and 3.12-2.84(m, 4H), 2.65-2.45(m, 2H), 2.19-1.83(m, 6H), 1.74-1.63(m, 3H), 1.58-1.41(m, 1H), 1.36-1.09(m, 3H), 1.05-0.90(m, 2H).
실시예 23
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00232
참고예 7에서 제조한 화합물(426 g)의 디메틸포름아미드(1000 ml) 용액에 빙냉하에서 N-메틸모르폴린(190 ml), 1-히드록시벤조트리아졸(132 g), 참고예 5에서 제조한 화합물(202 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(199 g)을 순차 첨가하였다. 반응 혼합 용액을 3시간 교반한 후, 얼음물(4000 ml) 및 아세트산에틸(1000 ml)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체에 에탄올 및 물을 첨가하여 재결정하여 본 발명 화합물(420 g)을 얻었다. 또, 이 본 발명 화합물은 실시예 2에서 제조한 화합물과 동일하다.
참고예 8
(4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산·2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르
Figure 112000027601718-pct00233
참고예 5에서 제조한 화합물(233 g) 및 N-히드록시호박산이미드(126.5 g)의 디메틸포름아미드(1000 ml) 용액에 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(210.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합 용액을 3시간 교반한 후, 얼음물(3000 ml)을 첨가하여 석출한 결정을 감압하에 여과하여 취하였다. 여과하여 취한 물질을 얼음물로 세정하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 이소프로필알콜로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(322.2g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.70(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 5.25-5.10 and 5.00-4.85(m, 1H), 4.75-4.40(m, 2H), 3.60-3.35(m, 2H), 2.85(s, 4H), 1.49(s, 9H).
참고예 9
(2R)-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)-3-시클로헥실메틸티오프로판산
Figure 112000027601718-pct00234
L-시스테인(30.3g)의 에탄올(500 ml) 현탁액에 2N-수산화나트륨 수용액(250 ml)을 첨가하였다. 이 용액에 (브로모메틸)시클로헥산(40.1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합 용액을 2시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하여 참고예 8에서 제조한 화합물(82.6 g) 및 디메틸포름아미드(50 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합 용액을 3시간 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 얼음과 2N-염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(109.2 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.37(메탄올:클로로포름=1:10);
NMR(CDCl3):δ 4.83-4.57(m, 3H), 4.48-4.37(m, 1H), 3.47-3.14(m, 2H), 2.99(d, J=6Hz, 2H), 2.43(d, J=7Hz, 2H), 1.86-1.56(m, 5H), 1.56-1.370(m, 10H), 1.34-1.05(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H).
실시예 24
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카 르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
Figure 112000027601718-pct00235
참고예 9에서 제조한 화합물(108.2 g)의 아세토니트릴(1200 ml) 용액에 빙냉하에 N-메틸모르폴린(27.5 ml) 및 클로로포름산이소부틸(32.4 ml)을 순차 적가하였다. 반응 혼합 용액을 30분간 빙냉하에서 교반하고, 4-아미노-1-벤질피페리딘 (47.6g)의 아세토니트릴(500 ml) 용액을 적가하였다. 반응 혼합 용액을 30분 교반한 후, 물(7000 ml)을 첨가하여 석출물을 감압하에 여과하여 취하였다. 여과하여 취한 물질을 물로 세정한 후, 이소프로필알콜(1000 ml)을 첨가하여 재결정하여 본 발명 화합물(98.3g)을 얻었다. 또, 이 본 발명 화합물은 실시예 2 및 실시예 23에서 제조한 화합물과 동일하다.
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 ………5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) ………0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) ………0.1 g
·미결정 셀룰로오스 ………4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여 5 ml씩 앰플에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1앰플 속에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 ………2.00 g
·만니톨 ………20 g
·증류수 ………500 ml

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
    화학식 I
    Figure 112006026718385-pct00236
    [식 중,
    R1은,
    1) C1∼8 알콕시기,
    2) 페닐기,
    3) C3∼8 시클로알킬기,
    4) 헤테로환기 또는
    5) 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고,
    상기 R1기 중의 모든 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 및 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
    (i) C1∼4 알킬기,
    (ii) C1∼4 알콕시기,
    (iii) 페닐기,
    (iv) 페녹시기,
    (v) 벤질옥시기,
    (vi) -SR5기(기 중, R5는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (vii) C2∼5 아실기,
    (viii) 할로겐 원자,
    (ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
    (x) 니트로기,
    (xi) -NR6R7기(기 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R6과 R7은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하는 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타내어도 좋음),
    A는 단일 결합, -CO-기 또는 -SO2-기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내며,
    D는 C1∼4 알킬렌기, 또는 C2∼4 알케닐렌기를 나타내고,
    E는
    1) -O-기,
    2) -S-기,
    3) -SO-기 또는
    4) -SO2-기를 나타내고,
    R3은
    1) 탄소환기 또는
    2) 탄소환기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
    상기 R3기 중의 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
    (i) C1∼4 알킬기,
    (ii) C1∼4 알콕시기,
    (iii) 페닐기,
    (iv) 페녹시기,
    (v) 벤질옥시기,
    (vi) -SR13기(기 중, R13은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (vii) C2∼5 아실기,
    (viii) 할로겐 원자,
    (ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
    (x) 니트로기,
    (xi) -NR14R15기(기 중, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R14와 R15는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하는 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타내어도 좋음),
    J는 J1 또는 J2를 나타내고,
    J1은,
    1) -O-기, 또는
    2) -NR16-기(기 중, R16은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    J2는,
    1) -NR17-기(기 중, R17은 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기, NR18R19기(기 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 수산기, C1∼4 알콕시기, -(C1∼4 알킬렌)-OH, -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기, 또는 -(C1∼4 알킬렌)-O-(C2∼5 아실)기를 나타냄),
    2) -NR20-NR21-기(기 중, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    3) -NR22-(C1∼4 알킬렌)-NR23-기(기 중, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    4) -NR24-(C1∼4 알킬렌)-O-기(기 중, R24는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는
    5) -NR25-(C1∼4 알킬렌)-S-기(기 중, R25는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R4는 R4-1, R4-2 또는 R4-3을 나타내며,
    R4-1은,
    1) C1∼8 알킬기,
    2) 탄소환기,
    3) 헤테로환기,
    4) 하기 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
    (i) 탄소환기,
    (ii) 헤테로환기,
    (iii) COOR26기(기 중, R26은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기(기 중, 페닐은 C1∼4 알콕시기로 치환되어도 좋음),
    (iv) SR27기(기 중, R27은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (v) OR28기(기 중, R28은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    또한, J가 -NR17-기, -NR20-NR21-기, 또는 -NR22-C1∼4 알킬렌)-NR23-기를 나타낼 때, R4-1과 R17, R4-1과 R21 및 R4-1과 R23은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로환기를 나타내어도 좋고,
    상기 R4-1기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및, R4-1과 R17, R4-1과 R21 및 R4-1과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
    (i) C1∼4 알킬기,
    (ii) C1∼4 알콕시기,
    (iii) 페닐기,
    (iv) 페녹시기,
    (v) 벤질옥시기,
    (vi) -SR29기(기 중, R29는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (vii) C2∼5 아실기,
    (viii) 할로겐 원자,
    (ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
    (x) 니트로기,
    (xi) -NR30R31기(기 중, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R30과 R31은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄).
    R4-2는,
    1) 탄소환기,
    2) 헤테로환기,
    3) 하기 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
    (i) 탄소환기,
    (ii) 헤테로환기,
    (iii) COOR32기(기 중, R32는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기(기 중, 페닐은 C1∼4 알콕시기로 치환되어도 좋음),
    (iv) SR33기(기 중, R33은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (v) OR34기(기 중, R34는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    또한, J가 -NR16-기, -NR17-기, -NR20-NR21-기, 또는 -NR22-(C1∼4 알킬렌)-NR23-기를 나타낼 때, R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21 및 R4-2와 R23은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로환기를 나타내어도 좋고,
    상기 R4-2기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및 R4-2와 R16, R4-2와 R17, R4-2와 R21 및 R4-2와 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기 중, 적어도 하나의 환은 1개의 수산기 또는 1개의 -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기로 치환되어 있고, 더욱이 이하의 (i)∼(xiii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어도 좋다:
    (i) C1∼4 알킬기,
    (ii) C1∼4 알콕시기,
    (iii) 페닐기,
    (iv) 페녹시기,
    (v) 벤질옥시기,
    (vi) -SR35기(기 중, R35는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (vii) C2∼5 아실기,
    (viii) 할로겐 원자,
    (ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
    (x) 니트로기,
    (xi) -NR36R37기(기 중, R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R36과 R37은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
    (xii) 수산기,
    (xiii) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
    R4-3은 -L-M기를 나타내고,
    -L-은,
    1) -(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)-기,
    2) -(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)-기, 또는
    3) -(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)-기를 나타내며,
    또한, J가 -NR16-기, -NR17-기, -NR20-NR21-기, 또는 -NR22-(C1∼4 알킬렌)-NR23-기를 나타낼 때, L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 -(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)-기를 나타내어도 좋고,
    M은,
    1) 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환기 또는 헤테로환기(단, 탄소환기가 페닐기를 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 하고, 헤테로환기가
    Figure 112006026718385-pct00237
    로 나타낸 바와 같이 질소 원자로부터 L기와 결합하고, 또한 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 함),
    2) 이하의 (i)∼(ii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기;
    (i) 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환기,
    (ii) 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환기,
    3) -O-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기(단, 탄소환이 페닐기를 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 함),
    4) -S-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기,
    5) -NR38-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기(기 중, R38은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    6) -O-CH2-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)기(단, 탄소환이 페닐기를 나타낼 때는 적어도 1개의 치환기로 치환되어 있는 것으로 함),
    7) -O-(C2∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환)기,
    8) -O-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 헤테로환)기,
    9) -S-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기,
    10) -NR39-(C1∼4 알킬렌)-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기(기 중, R39는 수소 원자, 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C2∼5 아실기를 나타냄) 또는
    11) -CO-(1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환)기를 나타내고,
    상기 L 및 M기 중의 탄소환기 및 헤테로환기, 및 L과 R16, L과 R17, L과 R21 및 L과 R23이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기의 치환기는 이하의 (i)∼(xiv)에서 선택된다;
    (i) C1∼4 알킬기,
    (ii) C2∼4 알케닐기,
    (iii) 수산기,
    (iv) C1∼4 알콕시기,
    (v) -(C1∼4 알킬렌)-OH기,
    (vi) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
    (vii) 할로겐 원자,
    (viii) NR40R41기(기 중, R40 및 R41은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 R40과 R41은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
    (ix) SR42기(기 중, R42는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
    (x) 니트로기,
    (xi) 트리플루오로메틸기,
    (xii) C1∼4 알콕시카르보닐기,
    (xiii) 옥소기
    (xiv) C2∼5 아실기.
    단, J가 J1을 나타낼 때, R4는 R4-1을 나타내지 않는 것으로 함]
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1∼8 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 하기와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 페닐기 또는
    2) C3∼8 시클로알킬기.
  4. 제1항에 있어서, R1이 하기와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 헤테로환기 또는
    2) 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기(단, 상기한 모든 헤테로환기는 치환되어도 좋음).
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, R1이 하기와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 1∼2개의 질소 원자 및 1∼2개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기,
    2) 1∼2개의 질소 원자 및 1∼2개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로 치환된 C1∼4 알킬기,
    3) 1∼2개의 질소 원자 및 1∼2개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는
    4) 1∼2개의 질소 원자 및 1∼2개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로 치환된 C2∼4 알케닐기(단, 상기한 모든 복소환기는 치환되어도 좋음)
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, E가 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, E가 -O- 또는 -S-기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 탄소환기 또는 탄소환기로 치환된 C1∼4 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C3∼10 시클로알킬기 또는 C3∼10 시클로알킬기로 치환된 C1∼4 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기(단, 상기한 모든 헤테로환기는 치환되어도 좋음)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기와 같거나 또는 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (2) (2R)-N-(4-히드록시벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (3) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메톡시프로판아미드,
    (4) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (5) (2R)-N-(3-메톡시메톡시-4-메톡시벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (6) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일메틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노 -3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (7) (2R)-N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (8) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (9) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (10) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일메틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (11) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
    (12) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
    (13) ((2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (14) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
    (15) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (16) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (17) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
    (18) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
    (19) (2R)-N-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (20) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
    (21) (2R)-N-(4-(N'-메틸-N'-페닐아미노)벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (22) (2R)-N-((4-메톡시페닐)아미노)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (23) (2R)-N-아미노-N-벤질-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (24) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (25) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸메틸티오프로판아미드,
    (26) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헵틸메틸티오프로판아미드,
    (27) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (28) (2R)-N-(2-아세톡시에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (29) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸부탄아미드,
    (30) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-트리플루오로아세틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르 또는
    (31) N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-메틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)카르바미드산·t-부틸에스테르,
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기와 같거나 또는 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1) (2R)-N-(1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드,
    (2) (2RS)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-4-시클로헥실티오부탄아미드 또는
    (3) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸설피닐프로판아미드,
  13. 제1항 또는 제3항에 있어서, 화합물이 하기와 같거나 또는 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(2-페녹시벤조일아미노)프로판아미드,
    (2) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-페녹시벤조일아미노)프로판아미드,
    (3) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(4-페녹시벤조일아미노)프로판아미드,
    (4) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(2-t-부톡시카르보닐벤조일아미노)프로판아미드,
    (5) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(4-t-부톡시카르보닐벤조일아미노)프로판아미드,
    (6) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-t-부톡시카르보닐벤조일아미노)프로판아미드 또는
    (7) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(1-페닐시클로헥실카르보닐아미노)프로판아미드,
  14. 제1항 또는 제4항에 있어서, 화합물이 하기와 같거나 또는 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (2) (2R)-N-(4-히드록시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (3) (2R)-N-(4-히드록시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르 보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (4) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (5) (2R)-N-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (6) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (7) (2R)-N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (8) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (9) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (10) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (11) (2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (12) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (13) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-일카르 보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (14) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (15) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (16) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (17) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (18) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (19) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((3RS)-4-t-부톡시카르보닐티오모르폴린-3-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (20) (2R)-N-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (21) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (22) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4RS)-3-t-부톡시카르보닐-1,3-퍼히드로티아진-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (23) (2R)-N-(4-(N'-메틸-N'-페닐아미노)벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2- ((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (24) (2R)-N-((4-메톡시페닐)아미노)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (25) (2R)-N-아미노-N-벤질-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (26) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (27) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (28) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (29) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로펜틸메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (30) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헵틸메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (31) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (32) (2R)-N-(2-아세톡시에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (33) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸-2-((4R)- 3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)부탄아미드,
    (34) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-트리플루오로아세틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (35) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (36) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(N'-벤질-N'-메틸아미노)피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (37) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (38) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (39) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일메틸)아미노)프로판아미드,
    (40) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-2-일메틸)아미노)프로판아미드,
    (41) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (42) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (43) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일메틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (44) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (45) (2R)-N-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (46) (2R)-N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (47) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4R)-티아졸리딘 -4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (48) (2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (49) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (50) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-페닐아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (51) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (52) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)부탄아미드,
    (53) (2R)-N-(1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (54) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (55) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (56) (2R)-N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (57) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (58) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (59) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐)에틸)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (60) (2R)-N-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (61) (2R)-N-(4-(N'-메틸-N'-페닐아미노)벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (62) (2R)-N-아미노-N-벤질-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (63) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(((4R)-티아졸리딘-4-일메틸)아미노)프로판아미드,
    (64) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소프로필옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (65) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-메틸-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (66) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-2,2-디메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (67) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (68) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (69) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메틸프로폭시카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (70) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-메톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (71) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-피발로일티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (72) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (73) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메틸프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (74) (2R)-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (75) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-일카르복스아미드 또는
    (76) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(((4R)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일메틸)아미노)프로판아미드.
  15. 제1항 또는 제4항에 있어서, 화합물이 하기와 같거나 또는 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (1) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (2) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐피페리딘-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (3) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐옥사졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (4) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (5) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2S,4RS)-1-t- 부톡시카르보닐-4-메틸티오피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (6) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((3S)-4-t-부톡시카르보닐모르폴린-3-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (7) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-(3-t-부톡시카르보닐티오펜-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (8) (2R)-N-(1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (9) (2RS)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-시클로헥실티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)부탄아미드,
    (10) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸설피닐-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (11) (2S)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메톡시-2-((4S)-3-t-부톡시카르보닐옥사졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (12) (2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소프로필옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (13) (2R)-N-(2-벤질아미노에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (14) (2R)-N-(1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
    (15) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질아미노피페리딘-1-일카르 보닐)에틸)-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르복스아미드,
    (16) (4R)-N-((1R)-2-시클로헥실메틸티오-1-(4-벤질아미노피페리딘-1-일카르보닐)에틸)-3-이소프로필옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복스아미드 또는
    (17) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-2,2-디메틸-3-(3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨의 예방 및/또는 치료약물.
  19. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 통증의 치료약물.
  20. (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 그 비독성 염 또는 이들의 수화물.
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