JPH08217751A - 抗ｃｃｋ活性を有するセリン、アスパラギン酸及びグルタミン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗ＣＣＫ活性を有するセリン、アスパラギン
酸及びグルタミン酸誘導体を提供する。 【構成】 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メチルベンジ
ル）−３−（３−カルボキシピリジン−２−イル）チオ
−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノプロ
パンアミド又は（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フエニルプ
ロピル）−３−（３−カルボキシピリジン−２−イル）
チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ
プロパンアミドで例示されるセリン、アスパラギン酸及
びグルタミン酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セリン、アスパラギン
酸及びグルタミン酸の誘導体化合物に関し、又コレシス
トキニン（ＣＣＫ）受容体に対し、強力でかつ選択的な
拮抗阻害活性を有する化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＣＣＫは、食物中の蛋白質や脂肪の分解
産物により十二指腸粘膜上皮から血中に放出されるペプ
チド性消化管ホルモンであり、受容体との結合を介し胆
嚢収縮作用や膵酵素分泌刺激作用などの生理作用を発揮
することが知られている。その後、脳など中枢神経系に
も存在することが明らかとなり、ＣＣＫは、神経伝達物
質としての作用と消化管ホルモンとしての作用を有する
脳腸ペプチドホルモンとして知られるようになった。そ
の作用として、膵外分泌促進、胆嚢収縮促進、腸管蠕動
促進、小腸吸収力抑制、胃酸分泌増加などの作用が現在
報告されている。ＣＣＫは、ＣＣＫ５８、ＣＣＫ３９、
ＣＣＫ３３、ＣＣＫ８などのペプチドが組織から分離さ
れ、これらの構造は、消化管ホルモンであるガストリン
のＣ末端アミノ酸４残基で共通したものである。近年、
ＣＣＫとＣＣＫ受容体に関する研究の結果、末梢性受容
体としてＣＣＫ−Ａ受容体と中枢性受容体としてＣＣＫ
−Ｂ受容体が存在していることが明らかになっており、
これらに対する拮抗阻害物質に関しても種々の生理活性
作用が報告されている。例えば、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗
阻害物質は膵外分泌抑制作用、胆嚢収縮抑制作用、胃排
出促進作用、腸運動抑制作用など、またＣＣＫ−Ｂ受容
体拮抗阻害物質は抗潰瘍作用などが知られている。従っ
て、ＣＣＫ受容体拮抗阻害物質は膵炎、膵臓癌、消化性
潰瘍、胆機能失調、大腸炎などの疾患の治療に有用であ
る可能性が推察されている（特開昭６２−１８１２４
６、特開昭６３−２０１１５６、特開平２−１１１７７
４等）。特に、膵に対しては膵酵素分泌刺激などの重要
な作用を有することから、急性膵炎の発症、進展の因子
の一つとしてＣＣＫが受容体との結合を介している可能
性が高く、ＣＣＫ受容体拮抗阻害剤は膵炎の治療に有用
であることが予測されている。このような背景のもと、
ＣＣＫ受容体と特異的に且つ競合的に拮抗阻害する多く
の化合物が報告され、それらの臨床への応用が注目され
ている。例えば、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗物質であるグル
タミン酸誘導体のＣＲ−１５０５（ロキシグルミド、特
開昭６２−１８１２４６）やベンゾジアゼピン誘導体の
ＦＫ−４８０（特開平２−１１１７７４）などは膵炎治
療薬として有望視されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＣＣＫに対
する強い阻害活性とＣＣＫ−Ａ受容体に対する選択的な
拮抗阻害作用を有するセリン、アスパラギン酸及びグル
タミン酸の誘導体を提供することを目的とする。すなわ
ち、本発明は膵炎、膵臓癌、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、消
化性潰瘍、大腸炎、胆機能失調症などの予防及び治療に
対する有用でかつ新しい作用機作の医薬品としてのＣＣ
Ｋ受容体拮抗阻害剤として有効なセリン、アスパラギン
酸及びグルタミン酸の誘導体を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成する本発
明の化合物は次の一般式（１）で表される化合物に関す
る。

【化２】 （式中ｎは１又は２の整数を示し、Ｒ₁ は水素、炭素数
１〜５のアルキル基、メチルベンジル基、エチルベンジ
ル基、フェニルプロピル基、及びフェノキシプロピル基
より成る群から選ばれた基を示し、Ｒ₂ は全炭素数１〜
５のアルコキシアルキル基、炭素数１〜３のアルキル基
で置換されたベンジル基、フェニルプロピル基、エトキ
シフェニル基、フェノキシプロピル基、３，３−ジフェ
ニルプロピル基、メトキシベンズヒドリル基、アダマン
チル基及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル基より成る群から
選ばれた基を示し、Ｒ₃ はカルボキシピリジルチオ基、
カルボキシオキサゾリル基、カルボキシメチルテトラゾ
リルチオ基、及び１個又は２個のカルボキシル基、ジメ
チルアミノメチル基、アジドメチル基、ヒドロキシメチ
ル基又はアミノメチル基により置換されたトリアゾリル
基より成る群から選ばれた基を示し、Ｒ₄ はジクロロフ
ェニル基及びインドリル基より成る群から選ばれた基を
示す）で表わされるアミノ酸誘導体。

【０００５】前記一般式（１）の化合物の出発化合物の
アミノ酸は次式（２）に示すセリン

【化３】 次式（３）に示すアスパラギン酸

【化４】 及び次式（４）に示すグルタミン酸

【化５】 である。

【０００６】すなわち、一般式（１）の化合物は式
（２）、（３）及び（４）で示すアミノ酸の誘導体であ
り、式（２）、（３）及び（４）のアミノ酸のα−カル
ボキシル基は次の一般式（５）

【化６】 （式中Ｒ₁ 及びＲ₂ は一般式（１）の化合物の基Ｒ₁ 及
びＲ₂ と同一の定義を示す）で表されるアミンとの反応
によるアミド化により修飾され、同じくアミノ基はＲ₄
−ＣＯ−基（Ｒ₄ は一般式（１）の化合物の基Ｒ₄ と同
一の字義を示す）で表わされるインドリルカルボニル基
又はジクロロフェニルカルボニル基すなわちジクロロベ
ンゾイル基によりアシル化された化合物である。

【０００７】式（５）の化合物すなわちアミンは前記式
（１）の化合物において特定された基であるＲ₁ 及びＲ
₂ の群から選択された基を有する化合物であり、その具
体例についてその製造例と共に次の化合物を示す。

【０００８】製造例１ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−エチルアミ
ン ３，３−ジフェニルプロピルアミン２．００ｇとピリジ
ン０．９７ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、氷浴
中で攪拌した。この混合液にアセチルクロリド０．８９
ｇのジクロロメタン溶液を滴下した。滴下終了後、室温
に戻し２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣２．３
７ｇを得た。これにテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え
て溶解させ、２．０Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体
（テトラヒドロフラン溶液）１２ｍｌを加え、５時間加
熱還流した。この反応液を０℃に冷却しメタノール１０
ｍｌを加え、１時間攪拌した。この混合液に４Ｎ塩化水
素（酢酸エチル溶液）をｐＨが１になるまで加えて３０
分間攪拌した。溶媒を減圧留去して残渣をエーテルに溶
かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
して標記化合物１．８８ｇを得た。収率：８４％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.04 (3H,t,J=7.8Hz), 2.23
(2H,q,J=8.2Hz), 2.5〜2.7 (4H,m), 3.5〜3.7 (1H,
m), 3.99 (1H,t,J=8.2Hz), 7.1〜7.3 (10H,m)

【０００９】製造例２ ２−エトキシ−Ｎ−メチルアニリン 無水酢酸３．７２ｇ、ギ酸１．６８ｇを混合し、６０℃
に加熱して１時間攪拌した。この反応液にｏ−フェネチ
ジン５．００ｇを適量のジクロロメタンと共に加え、室
温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣を６．
３８ｇ得た。これにテトラヒドロフラン１６ｍｌを加え
て溶解させ、２．０Ｍボラン−メチルスルフィド錯体
（テトラヒドロフラン溶液）４８ｍｌを加え、３時間加
熱還流した。この反応液を０℃に冷却しメタノール５０
ｍｌを加え１時間攪拌した。この混合液に４Ｎ塩化水素
（酢酸エチル溶液）をｐＨが１になるまで加え１５分間
攪拌した。溶媒を減圧留去して残渣をエーテルに溶か
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て残渣を５．２０ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１
２／１）で精製し、標記化合物を４．０９ｇ得た。収
率：７４％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (3H,t,J=8.6Hz), 2.86
(3H,s), 4.04 (2H,q,J=8.6Hz), 4.22 (1H,bs), 6.5〜
7.0 (4H,m)

【００１０】以下、同様にして次の化合物を製造した。 １．ビス（４−メチルベンジル）アミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.01 (1H,s), 2.32 (6H,s),
3.72 (4H,s), 7.1〜7.3 (8H,m) ２．Ｎ−エチル−Ｎ−２−イソプロピルオキシエチルア
ミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.12 (3H,t,J=7.3Hz), 1.16
(6H,d,J=6.1Hz), 1.67(1H,bs), 2.67 (2H,q,J=7.3Hz),
2.77 (2H,t,J=5.2Hz), 3.54 (2H,t,J=5.2Hz), 3.57 (1
H,sep,J=6.1Hz) ３．１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−アミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.77 (2H,bs), 3.0〜3.2 (2
H,m), 3.3〜3.5 (2H,m), 5.34 (1H,s), 7.0〜7.4(8H,
m) ４．ビス（３−フェニルプロピル）アミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.6〜2.0 (5H,m), 2.5〜2.
8 (8H,m), 7.1〜7.4(10H,m) ５．Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−ペンチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.88 (3H,t,J=6.8Hz), 1.2
〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.6 (2H,m), 2.19 (1H,bs), 2.32
(3H,s), 2.59 (2H,t,J=7.2Hz), 3.72 (2H,s), 7.1〜7.
3 (4H,m) ６．Ｎ−４−イソプロピルベンジル−Ｎ−ペンチルアミ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.89 (3H,t,J=7.3Hz), 1.2
1, 1.23 (合計3H, 各々s), 1.2〜1.4 (4H,m), 1.52 (2
H,t,J=6.6Hz), 1.81(1H,bs), 2.62 (2H,t,J=6.6Hz), 2.
87 (2H,q,J=7.3Hz), 3.74 (2H,s), 7.1〜7.3 (4H,m) ７．ビス（４−エチルベンジル）アミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.22 (6H,t,J=7.8Hz), 1.7
〜2.0 (1H,bs), 2.64(4H,q,J=7.8Hz), 3.6〜4.0 (4H,
m), 7.0〜7.3 (8H,m)８．ビス（３−フェノキシプロピ
ル）アミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.95 (4H,dt,J=6.6Hz,6.1H
z), 2.83 (4H,t,J=6.6Hz), 4.04 (4H,t,J=6.1Hz), 6.7
〜7.0 (6H,m), 7.1〜7.3 (4H,m)

【００１１】式（１）の化合物の基Ｒ₃ の形成につい
て、式（１）の化合物がｎ＝１である場合にはセリンの
末端水酸基がトリアゾリル基の形成に関与して置換さ
れ、ｎ＝２の場合にはアスパラギン酸のβ−カルボキシ
ル基は還元により−ＣＨ₂ ＯＨ基に変換され、その水酸
基はセリンの水酸基と同様にトリアゾリル基の形成に関
与して置換される。この場合−ＣＨ₂ −基が１個付加さ
れるのでアスパラギン酸に由来する式（１）の化合物の
ｎは２として表示される。そしてＲ₃ がカルボキシピリ
ジルチオ基である場合にはｎ＝１の化合物はセリンか
ら、ｎ＝２の化合物はアスパラギン酸から前記還元工程
を経てそれぞれ誘導される。基Ｒ₃ がカルボキシメチル
テトラゾリルチオ基である場合にはカルボキシピリジル
チオ基の導入と同様に、式（１）の化合物がｎ＝１の場
合には、セリンの水酸基の置換により、又ｎ＝２の場合
にはアスパラギン酸のβ−カルボキシル基の還元による
−ＣＨ₂ ＯＨ基の水酸基の置換により誘導される。

【００１２】グルタミン酸のγ−カルボキシル基は、直
接これをイソシアノ酢酸メチルとの反応により４−メト
キシカルボニルオキサゾール−５−イル基に変換するこ
とによりＲ₃ 基の一であるカルボキシオキサゾリル基に
変換される。この場合得られた式（１）の化合物はグル
タミン酸に由来してｎは２である。

【００１３】本発明の化合物の製造方法はセリン、アス
パラギン酸及びグルタミン酸について（１）式（２）〜
式（４）のアミノ酸化合物と式（５）の化合物との反応
によるアミド化、（２）（ｉ）セリンの水酸基及びアス
パラギン酸のβ−カルボキシル基の還元により導入され
た−ＣＨ₂ ＯＨ基の水酸基について、カルボキシ置換ト
リアゾリル基、カルボキシピリジルチオ基又はカルボキ
シメチルテトラゾリルチオ基を導入する手段又は（ii）
グルタミン酸のγ−カルボキシル基についてカルボキシ
オキサゾリル基を導入する手段の（ｉ）、（ii）のいづ
れかによるセリンの末端水酸基及びアスパラギン酸のβ
−カルボキシル基又はグルタミン酸のγ−カルボキシル
基の修飾並びに（３）アミノ基のジクロロベンゾイル基
又はインドリルカルボニル基によるアシル化の３工程よ
り成り、これに付随して各工程の原料化合物の反応性基
であるアミノ基、カルボキシル基及び水酸基の保護、及
びその保護基の脱離工程を含む。

【００１４】本発明の化合物を製造するに当り、出発化
合物としてセリンについては次式（６）

【化７】 （式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ₁₁はテ
トラヒドロピラニル基を示す。但しｎは整数１を示
す。）で表わされるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−
テトラヒドロピラニル−Ｌ−セリンを使用する。ｔ−ブ
トキシカルボニル基の代りにベンジルオキシカルボニル
基を使用することもできる。この化合物の製造例につい
ては下記に示す。

【００１５】出発化合物としてアスパラギン酸及びグル
タミン酸については次式（７）に示すＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル
（式（７）のｎは１の整数を示す。）及びＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステ
ル（下記式（７）のｎは２の整数を示す）を使用する。
これらの化合物は市販されている。

【化８】 （式中、Ｂｚはベンジル基、ｎは１又は２の整数を示
す。）

【００１６】 １．α−カルボキシル基のアミド化工程（第１工程） 前記式（６）又は式（７）の化合物と式（５）の化合物
とをそれぞれ反応させると、次式（８）

【化９】 （式中ｎは１、Ｒ₁₁はテトラヒドロピラニル基を示す）
及び式（９）

【化１０】 （式中Ｂｚはベンジル基、ｎは１又は２の整数を示す）
で表わされる化合物が得られる。すなわち式（８）の化
合物はセリンから誘導され、式（９）の化合物はｎ＝１
の場合、アスパラギン酸から、又ｎ＝２の場合はグルタ
ミン酸から誘導された化合物である。

【００１７】２．末端水酸基又はβ−カルボキシル基及
びγ−カルボキシル基の修飾（第２工程） （１）式（８）の化合物を加水分解すると−ＯＲ₁₁基は
−ＯＨ基に変換される。 （２）式（９）の化合物（但し、ｎは１の整数を示す）
を還元すると−ＣＯＯＢｚ基は−ＣＨ₂ ＯＨ基に変換さ
れる。したがって得られた化合物は総括すると次式（１
０）

【化１１】 （式中ｎは１〜２の整数を示す）で表わされる一般式の
化合物である。

【００１８】（３）式（９）の化合物（但し、ｎは２の
整数を示す）を加水分解すると、次式（１１）

【化１２】 （但しｎは２の整数を示す。）で表わされる化合物が得
られる。

【００１９】第２工程−（１） 式（１０）の化合物の水酸基についてカルボキシ置換ト
リアゾリル基、カルボキシピリジルチオ基又はカルボキ
シメチルテトラゾリルチオ基の導入 式（１０）の化合物をメタンスルホニルクロリド又はパ
ラトルエンスルホニルクロリドと反応させることにより
次式（１２）

【化１３】 （式中、ｎは１〜２の整数を示し、Ｒ₁₂はメシル基もし
くはトシル基を示す）の化合物を生成する。式（１２）
の化合物（但しｎは２の整数を示す）にアジ化ナトリウ
ムを反応させて次式（１３）

【化１４】 （式中ｎは２の整数を示し、Ｒ₁₃はアジド基を示す）で
表わされる化合物を生成する。

【００２０】式（１３）の化合物（但しｎは２の整数を
示す）にメチルプロピオレート又はジメチルアセチレン
ジカルボキシレートを反応させて次式（１４）

【化１５】 （式中ｎは２の整数を示し、Ｒ₁₄はモノ又はジメトキシ
カルボニルトリアゾリル基を示す）で表わされる化合物
を取得する。

【００２１】式（１２）の化合物に２−メルカプトニコ
チン酸又は５−メルカプト−１−テトラゾール酢酸を反
応させることにより次式（１５）

【化１６】 （式中ｎは１又は２の整数を示し、Ｒ₁₅はカルボキシピ
リジルチオ基又はカルボキシメチルテトラゾリルチオ基
を示す） で表わされる化合物を取得する。又例えば２−メルカプ
トニコチン酸の代りにそのメチルエステルを反応させる
と、Ｒ₁₅はメトキシカルボニルピリジルチオ基となる。
したがって前記式（１４）及び（１５）の化合物中の基
Ｒ₁₄及びＲ₁₅のアルコキシカルボニル基は例えば最終工
程で加水分解等によりカルボキシ基に変換される。

【００２２】第２工程−（２） 式（１１）の化合物のγ−カルボキシル基の修飾 式（１１）の化合物にイソシアノ酢酸メチルエステルを
反応させ、次式（１６）

【化１７】 （式中ｎは２の整数を示し、Ｒ₁₆は基

【化１８】 を示す。）で表わされる化合物を取得する。

【００２３】前記式（１４）、式（１５）及び式（１
６）の化合物の３種の化合物を総括すると、次式（１
７）

【化１９】 （式中ｎは１〜２の整数を示し、Ｒ₁ 及びＲ₂ は式
（１）の化合物のＲ₁ 及びＲ₂ と同一の基を示し、Ｒ₁₇
はＲ₁₄、Ｒ₁₅又はＲ₁₆を示す。）で表すことができる。

【００２４】３．アミノ基のインドリルカルボニル基又
はジクロロベンゾイル基によるアシル化（第３工程） 式（１７）の化合物を、そのｔ−ブトキシカルボニル基
を脱離して次式（１８）

【化２０】 （式中ｎは１〜２の整数を示し、Ｒ₁ 及びＲ₂ は式
（１）の化合物のＲ₁ 及びＲ₂ と同一の基を示し、Ｒ₁₇
はＲ₁₄、Ｒ₁₅又はＲ₁₆を示す。）で表わされる化合物に
変換する。

【００２５】式（１８）の化合物に式Ｒ₄ ＣＯＯＨ（Ｒ
₄ はジクロロフェニル基又はインドリル基を示す。）で
表わされるジクロロ安息香酸又はインドールカルボン酸
もしくはそれらの反応性酸誘導体と反応させて次式（１
９）

【化２１】 （式中ｎは１〜２の整数を示し、Ｒ₁ ，Ｒ₂ は式（１）
の化合物のＲ₁ 及びＲ₂と同一の基を示し、Ｒ₁₇は
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅又はＲ₁₆を示し、Ｒ₄ はジクロロフェニル基
又はインドリル基を示す。）で表わされる化合物を取得
することができる。

【００２６】前述したように、基Ｒ₁₇について、Ｒ₁₄は
モノ又はジメトキシカルボニルトリアゾリル基を示し、
Ｒ₁₅はアルコキシカルボニルピリジルチオ基又はアルコ
キシカルボニルメチルテトラゾリルチオ基を示し、又Ｒ
₁₆はメトキシカルボニルオキサゾリル基を示すから、式
（１９）の化合物を加水分解することにより、Ｒ₁₄をカ
ルボキシトリアゾリル基に、Ｒ₁₅をカルボキシピリジル
チオ基又はカルボキシメチルテトラゾリルチオ基に、そ
してＲ₁₆をカルボキシオキサゾリル基に変換し、本発明
の式（１）の化合物に誘導することができる。

【００２７】次に各工程の反応条件について説明する。 第１工程 式（５) の化合物と式（６）の化合物とを縮合すること
により式（８) の化合物を得る。使用する縮合試薬とし
て１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩あるいはジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどを使用する。補助剤として１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）を適宜用いる。使用する
溶媒としてテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジ
クロロメタン等が挙げられる。反応温度は−１０〜３０
℃、反応時間は３０分ないし２０時間が望ましいが、こ
れに制限されるものではない。同様な反応条件で式
（５）の化合物と式（７）の化合物とを縮合することに
より式（９）の化合物を取得する。

【００２８】第２工程 第２工程の予備処理 （１） 式（８) の化合物を酸性条件下加水分解を行っ
て−ＯＨ基の保護基を除去して式（１０）の化合物（但
しｎは１又は２）（アルコール体）とする。この加水分
解条件として例えばテトラヒドロフラン中１Ｎ塩酸水溶
液を加えて攪拌すると容易に目的物が得られる。 （２） 式（９）の化合物は、この化合物（但しｎは１
の整数を示す）を水素化ホウ素ナトリウムで、例えばエ
タノール中で加熱還流すると式（１０）の化合物（但し
ｎは２）（アルコール体）に還元される。 （３） 式（９）の化合物のベンジルエステル部分の加
水分解は水酸化リチウムを用いて、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、水あるいはそれらの混合溶媒中で反応
させることによって相当する式（１１）のカルボン酸を
与える。

【００２９】第２工程−（１） 式（１０）の化合物はこれを塩基の存在下、メタンスル
ホニルクロリドあるいはパラトルエンスルホニルクロリ
ドのようなスルホニルハライドと反応させることによっ
て対応する式（１２) の化合物（スルホネート体）に転
換する。この反応に用いられる溶媒としてはジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなど及びこれら
の混合物が使用される。又、使用する塩基としてはトリ
エチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような第三級アミン又
は炭酸カリウムのような無機塩基が使用できる。反応温
度は−２０〜５０℃、望ましくは−１０℃付近である。

【００３０】式（１２）の化合物をＮ，Ｎ′−ジメチル
イミダゾリジノンの存在下にアジ化ナトリウムと反応さ
せることにより、式（１３）の化合物を取得する。式
（１３）の化合物をジメチルアセチレンジカルボキシレ
ート又はメチルプロピオレートと溶媒、例えば１，２−
ジクロロエタン中で加熱還流下に反応させることにより
式（１４）の化合物を取得する。

【００３１】カルボキシピリジルチオ基又はカルボキシ
メチルテトラゾリルチオ基の導入は、式（１２）の化合
物に、例えば２−メルカプトニコチン酸又は５−メルカ
プト−１−テトラゾール酢酸を反応溶媒中で反応させる
ことにより、式（１５）の化合物を取得する。この反応
溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニト
リルなどを用い、必要ならば炭酸カリウム、トリエチル
アミンなどの塩基を用いてもよい。反応後硫酸ジメチル
によりそのメチルエステルとして単離できる。

【００３２】第２工程−（２） 式（１１）の化合物のカルボン酸にイソシアノ酢酸メチ
ルを反応させると相当するオキサゾール環を形成する。
例えば、ジメチルホルムアミド溶媒中カルボン酸にイソ
シアノ酢酸メチルとジフェニルホスホリルアジド及び炭
酸カリウムとを反応させることによってカルボキシル基
がオキサゾリル基に置換された式（１６）の化合物が得
られる。

【００３３】第３工程 予備工程 式（１７）の化合物のＢｏｃ基（ｔ−ブトキシカルボニ
ル基）はトリフルオロ酢酸あるいは塩化水素／酢酸エチ
ルで酸処理することにより容易に脱離させることがで
き、対応する式（１８）のアミノ体の化合物が得られ
る。

【００３４】インドリル基又はジクロロベンゾイル基の
導入工程 式（１８) の化合物をインドール−２−カルボン酸又は
ジクロロ安息香酸若しくはそれらの反応性酸誘導体と縮
合させることにより相当するアミド体である式（１９）
の化合物すなわち本発明の化合物が得られる。この反応
条件は前述の第１工程と同様である。

【００３５】アスパラギン酸の場合には第１工程のアミ
ド化の次に、基Ｒ₄ のインドリル基の導入を行った後に
３−ベンジルオキシカルボニル基の還元を行って４−ヒ
ドロキシ基を導入し、これに前記第２工程における置換
基Ｒ₃ を導入する手段を採用することができる。

【００３６】Ｒ₃ が１個又は２個のカルボキシル基、ジ
メチルアミノメチル基、アジドメチル基、ヒドロキシメ
チル基又はアミノメチル基により置換されたトリアゾリ
ル基である化合物については、基本的には前記した第２
工程−（１）の方法により式（１３）の化合物にメチル
プロピオレートを反応させる場合には式（１４）の化合
物としてＲ₁₄すなわちＲ₃ がモノメトキシカルボニルト
リアゾリル基である化合物が得られ、ジメチルアセチレ
ンジカルボキシレートを反応させる場合にはＲ₃ がジメ
トキシカルボニルトリアゾリル基である化合物が得られ
る。そしてこのメトキシカルボニル基は加水分解により
カルボキシル基に転換され、又は水素化ホウ素ナトリウ
ムによる還元によりヒドロキシメチル基に転換される。
ヒドロキシメチル基は水酸基のメシル化又はトシル化を
経てアジ化ナトリウムとの反応によりアジドメチル基に
転換される。アジドメチル基は還元によりアミノメチル
基に転換され、更にはジメチルアミノメチル基に転換さ
れる。これらの基の転換は前記のように基Ｒ₄ の導入後
にモノ又はジメトキシカルボニルトリアゾリル基を導入
した式（１）の化合物について行うことができる。

【００３７】前記一般式（１）の化合物の具体例を次の
表１に記載する。以下明細書における表中の化合物番号
は後記実施例番号と同一である。

【表１】

【００３８】

【実施例】次に本発明の化合物の実施例を示す。実施例
において使用する原料化合物の製造例を示すことにより
実施例において使用する原料化合物の製造例を省略する
が、これにより本発明は限定されるものではない。

【００３９】原料化合物の製造例 製造例３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン７．６５ｇ、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３．８８ｇをジクロロ
メタン６０ｍｌに溶解し、ピリジニウム ｐ−トルエン
スルホナート０．４７ｇを加えて室温で３時間攪拌し
た。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留
去して標記化合物を９．９０ｇ得た。収率：９２％

【００４０】製造例４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−Ｌ−セリンＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
セリン２．３９ｇ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
１．０４ｇのジクロロメタン２５ｍｌ溶液にピリジニウ
ム ｐ−トルエンスルホナート０．１３ｇを加え、室温
で１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを
加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残渣を３．３６
ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出溶媒：酢酸エチル）で精製し、標記化合物を２．６１
ｇ得た。収率：８１％

【００４１】実施例１ （１）（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−
ペンチルプロパンアミド Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
Ｌ−セリン４．８５ｇ、Ｎ−１−ペンチル−Ｎ−（３−
メトキシプロピル）アミン２．６２ｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール２．５２ｇをテトラヒドロフラン４
５ｍｌに溶解し、これに１−エチル−３−（３′−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．１６ｇ
を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を５．９
４ｇ得た。これにテトラヒドロフラン４５ｍｌ、１Ｎ塩
酸４５ｍｌを加え、室温で２．５時間攪拌した。反応溶
液を約５０ｍｌまで濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽
出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して残渣を３．３８ｇ得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル）で精製し、標記化合物（１）２．９５ｇを得
た。収率：５２％

【００４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.7(2H,m), 1.7〜1.9
(2H,m), 3.32 (3H,s), 3.1〜3.6(7H,m), 3.6〜3.8 (2
H,m), 4.6〜4.8 (1H,m), 5.05(2H,s), 5.94 (1H,bd),
7.35 (5H,s)

【００４３】（２）（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（３−メトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−
ペンチルプロパンアミド 上記化合物（１）２．９３ｇ、トリエチルアミン０．９
４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１．１３ｇをジクロ
ロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド１．７６ｇを加え、２時間攪拌した。反応
溶液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×
３）で抽出後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を４．１
２ｇ得た。これをジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解
し、２−メルカプトニコチン酸１．４３ｇ、炭酸カリウ
ム２．５５ｇを加えて８０℃で４時間攪拌した。室温に
戻し、硫酸ジメチル１．８６ｇを加えて２時間攪拌し
た。反応溶液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル（３
０ｍｌ×３）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して残渣を５．４９ｇ得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物
（２）１．８４ｇを得た。収率：４５％

【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.7(2H,m), 1.7〜2.0
(2H,m), 3.28, 3.31 (合計3H, 各々s), 3.0〜3.7 (8H,
m), 3.91 (3H,s), 5.04 (2H,s), 4.9〜5.1 (1H,m), 5.
81 (1H,bd), 7.0〜7.1 (1H,m), 7.30 (5H,s), 8.1〜8.
3 (1H,m), 8.5〜8.6 (1H,m)

【００４５】（３）（Ｒ）−２−（インドール−２−イ
ル）カルボニルアミノ−３−（３−メトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−３−メトキシプロピル
−Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド 上記化合物（２）３９３ｍｇに３０％臭化水素（酢酸溶
液）０．７ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。反応
溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性にし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して残渣を３１０ｍｇ得た。これをジクロロメ
タン３ｍｌに溶解し、インドール−２−カルボン酸１２
６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１２０ｍ
ｇ、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩１５０ｍｇを順次加え、室温
で１７時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル２
０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去して残渣を３６２ｍｇ得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（３）２１６ｍ
ｇを得た。収率：５４％

【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.5〜1.7(1H,m), 1.8〜2.0
(2H,m), 3.24, 3.29 (合計3H, 各々s), 3.1〜3.7 (8H,
m), 3.87 (3H,s), 5.5〜5.7(1H,m), 6.89 (1H,s),
7.0〜7.2 (3H,m), 7.31 (1H,d,J=8.0Hz), 7.57 (1H,d,
J=8.0Hz), 7.80 (1H,bs), 8.22 (1H,dd,J=7.6Hz,1.8H
z), 8.5〜8.6 (1H,m), 9.82 (1H,bs)

【００４７】（４）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１
−ペンチルプロパンアミド 上記化合物（３）１４６ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍ
ｌに溶解し、水２ｍｌ、水酸化リチウム一水和物１８ｍ
ｇ、メタノール１ｍｌを順次加え、室温で２時間攪拌し
た。反応溶液を約２ｍｌまで濃縮した後、１０％クエン
酸水溶液で中和し、クロロホルム（５ｍｌ×３）で抽出
した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して標記化合物（４）１１４ｍｇを
得た。収率：８０％

【００４８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００、１６３
０、１５５０、１３９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.1〜1.
4 (4H,m), 1.5〜1.8(2H,m), 1.8〜2.0 (2H,m), 3.24,
3.30 (合計3H, 各々s), 3.0〜4.1 (8H,m), 5.5〜5.7
(1H,m), 6.9〜7.2 (4H,m), 7.37 (1H,d,J=8.2Hz), 7.
52 (1H,d,J=7.9Hz), 7.88(1H,bt), 8.16 (1H,dd,J=7.6H
z,1.8Hz),8.5〜8.6 (1H,m), 10.74, 10.80 (合計1H, 各
々bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−９８．５°（ｃ＝０．６，Ｄ
ＭＳＯ）

【００４９】実施例２ （１）（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５
−イル）チオ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペ
ンチルプロパンアミド （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチ
ルプロパンアミド（実施例１の（１））２．９３ｇよ
り、実施例１の（２）と同様の方法で、２−メルカプト
ニコチン酸の代わりに５−メルカプト−１−テトラゾー
ル酢酸ナトリウムを用い、標記化合物（１）を１．９５
ｇ得た。収率：４７％

【００５０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.6(2H,m), 1.7〜1.9
(2H,m), 3.0〜3.8 (8H,m),3.29,3.30 (合計3H, 各々
s), 3.78 (3H,s), 4.7〜4.9 (2H,m), 5.0〜5.2 (3H,
m), 6.04 (1H,bd), 7.33 (5H,s)

【００５１】（２）（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベ
ンゾイル）アミノ−３−（１−メトキシカルボニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）チオ−Ｎ−３−メトキシプ
ロピル−Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド 上記化合物（１）５２２ｍｇより、実施例１の（３）と
同様の方法で、インドール−２−カルボン酸の代わりに
３、４−ジクロロ安息香酸を用い、標記化合物（２）を
２６９ｍｇ得た。収率：４８％

【００５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.7(2H,m), 1.7〜1.9
(2H,m), 3.0〜4.0 (8H,m),3.32,3.33 (合計3H, 各々
s), 3.79 (3H,s), 4.97, 4.99(合計1H, 各々d,J=17.8
Hz,17.8Hz), 5.22 (1H,d,J=17.8Hz), 5.2〜5.4 (1H,
m), 7.4〜7.6 (3H,m),7.8 〜7.9 (1H,m)

【００５３】（３）（Ｒ）−３−（１−カルボキシメチ
ルテトラゾール−５−イル）チオ−２−（３，４−ジク
ロロベンゾイル）アミノ−Ｎ−３−メトキシプロピル−
Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド 上記化合物（２）２０１ｍｇより、実施例１の（４）と
同様の方法で標記化合物（３）を１７５ｍｇ得た。収
率：８９％

【００５４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７４０、１６２
０、１５４０、１４６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.1〜1.
4 (4H,m), 1.4〜2.0(4H,m), 3.0〜3.9 (8H,m), 3.31,
3.33 (合計3H, 各々s), 4.94 (1H,bd), 5.16 (1H,d,J
=17.8Hz), 5.3〜5.5 (1H,m), 7.42 (1H,d,J=7.0Hz), 7.
54 (1H,d,J=7.0Hz), 7.84 (1H,s), 7.9〜8.1 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−３９．８°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【００５５】実施例３ （１）（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）ア
ミノ−３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチ
ルプロパンアミド （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−
Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチルプロパン
アミド（実施例１の（２））３９３ｍｇより、実施例１
の（３）と同様の方法でインドール−２−カルボン酸の
代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用い、標記化合物
（１）を２０２ｍｇ得た。収率：４８％

【００５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.5〜2.0(4H,m), 3.33 (3H,
s), 3.1〜3.7 (8H,m), 3.91 (3H,s), 5.3〜5.5 (1H,
m), 7.1〜7.2 (1H,m), 7.39(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz),
7.5〜7.6 (1H,m), 7.78 (1H,d,J=2.0Hz), 7.7〜7.9 (1
H,m), 8.24 (1H,dd,J=7.8Hz,1.7Hz), 8.5〜8.6 (1H,m)

【００５７】（２）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（３，４−ジクロロベンゾ
イル）アミノ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペ
ンチルプロパンアミド 上記化合物（１）２０２ｍｇより実施例１の（４）と同
様の方法で標記化合物（２）を１７８ｍｇ得た。収率：
９０％

【００５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６８０、１６３
０、１５６０、１４６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.2〜1.
4 (4H,m), 1.5〜2.1(4H,m), 3.32, 3.33 (合計3H, 各
々s), 3.1〜4.0 (8H,m), 5.4〜5.6 (1H,m), 7.1〜7.
2 (1H,m), 7.2〜7.3 (1H,m), 7.5〜7.7 (1H,m), 7.8
〜7.9 (1H,m),8.2〜8.4 (2H,m), 8.5〜8.6 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−８９．７°（ｃ＝０．７，Ｄ
ＭＳＯ）

【００５９】実施例４ （１）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロパンアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン３．００ｇ、３，３−ジフェニルプロピ
ルアミン２．６３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．６８ｇ、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９３ｇを順次加
え、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し室温で１２時間攪
拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣を４．６９ｇ得た。これをテトラヒドロフラン
４０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸３０ｍｌを加え室温で１時
間攪拌した。反応液を減圧留去し、酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
し、標記化合物（１）を３．４３ｇ得た。収率：５９％

【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.49 (9H,s),
2.28 (2H,q,J=7.8Hz), 3.1〜3.3 (3H,m), 3.5〜3.7 (1
H,m), 3.9〜4.2 (3H,m), 5.50 (1H,bd), 6.6〜6.8 (1
H,m), 7.1〜7.4 (10H,m)

【００６１】（２）（Ｓ）−３−メシルオキシ−Ｎ−
（３，３−ジフェニルプロピル）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノプロパンアミド 上記化合物（１）３．４０ｇにトリエチルアミン１．９
０ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを加え溶解し、メタンス
ルホニルクロリドのジクロロメタン溶液（１．９６ｇ／
１０ｍｌ）を−１０℃で滴下し、その後５分間攪拌し
た。反応液にジクロロメタン４０ｍｌを加え希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を標記化合物（２）と
して４．０７ｇ得た。収率：１００％

【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.50 (9H,s),
2.30 (2H,q,J=7.8Hz), 3.01 (3H,s),3.2〜3.4 (2H,m),
3.9〜4.0 (1H,m), 4.2〜4.5 (2H,m), 4.5〜4.7 (1H,
m), 5.20 (1H,bd), 6.2〜6.4(1H,m), 7.1〜7.4 (10H,
m)

【００６３】（３）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロパンアミド 上記化合物（２）４．０７ｇをジメチルホルムアミド８
１ｍｌに溶解し、２−メニカプトニコチン酸エチル２．
１９ｇ、炭酸カリウム１．６５ｇを加え室温で１８時間
攪拌した。酢酸エチル１４０ｍｌを加え希釈し、水（１
００ｍｌ×３）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製し、標記化合物（３）４．２１ｇを得た。収
率：８８％

【００６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (9H,s),
1.40 (3H,t,J=6.7Hz), 2.28 (2H,q,J=7.8Hz), 3.1〜3.
3 (2H,m), 3.4〜3.7 (2H,m), 3.98(1H,t,J=7.8Hz),
4.2〜4.5 (1H,m), 4.40 (2H,q,J=6.7Hz), 6.0〜6.3 (1
H,m), 6.4〜6.6 (1H,m), 7.1〜7.4 (11H,m), 8.22 (1
H,dd,J=8.2Hz,1.8Hz), 8.51(1H,dd,J=5.0Hz,1.8Hz)

【００６５】（４）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２
−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−（３，３−ジフェニル
プロピル）プロパンアミド 上記化合物（３）４．２０ｇをジクロロメタン２ｍｌに
溶解し、トリフルオロ酢酸３３ｍｌを加え室温で１５分
間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジクロロメタン５０
ｍｌを加え溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４
０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これにインドール
−２−カルボン酸１．４４ｇ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１．２１ｇ、１−エチル−３−（３′−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．３９ｇ
を順次加えジクロロメタン４０ｍｌに溶解し室温で２時
間攪拌した。反応液にジクロロメタン１０ｍｌを加え希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、標記化合物（４）
４．０５ｇを得た。収率：９０％

【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.39 (3H,t,J=
7.8Hz), 2.20 (2H,q,J=8.0Hz), 3.1〜3.3 (2H,m), 3.
5〜3.7 (1H,m), 3.8〜4.0 (2H,m), 4.37 (2H,q,J=7.8H
z), 4.8〜5.0 (1H,m), 6.67(1H,s), 6.7〜6.8 (1H,m),
7.0〜7.3 (13H,m),7.40 (1H,d,J=9.2Hz), 7.57 (1H,
d,J=9.0Hz), 8.23(1H,bd), 8.43 (1H,bd), 8.62 (1H,b
d), 9.80 (1H,bs)

【００６７】（５）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）プロパンアミド 原料として上記化合物（４）４．００ｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（５）３．３８ｇ
を得た。収率：８９％

【００６８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００、１６５
０，１５４０，１４２０ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ＋ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.28 (2H,q,J=
7.8Hz), 3.1〜3.3 (2H,m), 3.70 (2H,d,J=7.2Hz), 3.9
9 (1H,t,J=7.8Hz),4.88 (1H,t,J=7.2Hz), 6.97 (1H,s),
7.0〜7.3 (13H,m), 7.43 (1H,d,J=8.2Hz), 7.5〜7.7
(1H,m), 8.27(1H,dd,J=8.0Hz,1.8Hz), 8.62 (1H,dd,J=
5.4Hz,1.8Hz) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５３．８°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【００６９】実施例５ （１）（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−３
−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノプロパンアミド Ｎ−１−ペンチル−Ｎ−３−メトキシプロピルアミン
１．０３ｇ及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸 β−ベンジルエステル２．００ｇ、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．４０ｇ及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９２ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、室温で６時間攪拌し
た。反応液をろ過し、溶媒を減圧留去した。これに酢酸
エチル４０ｍｌを加え、希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝１／３）で精製し、標記化合物（１）を
２．８６ｇ得た。収率：８８％

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.2〜1.4 (4H,m), 1.42 (9H,s),1.5〜1.6 (4H,m),
2.5〜2.9 (2H,m), 3.1〜3.6 (7H,m), 3.31 (3H,s),
4.8〜5.3 (1H,m), 5.10 (2H,s),7.34 (5H,s)

【００７１】（２）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（イ
ンドール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メト
キシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（１）４．２ｇに４Ｎ塩化水素（酢酸エチル
溶液）１０ｍｌを加え２０分間室温で攪拌した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８とし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これにテト
ラヒドロフラン３０ｍｌを加え溶解した後、インドール
−２−カルボン酸１．９５ｇ、１−エチル−３−（３′
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．
９６ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３８
ｇを加え室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル８
０ｍｌを加え希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
た。これにエタノール５０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリ
ウム１ｇを加え３時間加熱還流した。反応液の溶媒を留
去し、酢酸エチル５０ｍｌを加え希釈した後、１０％塩
酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６／１）で精製し、標記
化合物（２）２．２５ｇを得た。収率：６１％

【００７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.2〜1.5 (4H,m), 1.4〜2.2 (6H,m), 3.0〜3.5
(7H,m), 3.28 (3H,s), 3.5〜3.9 (3H,m), 5.1〜5.4 (1
H,m), 7.00 (1H,s), 7.1〜7.2 (1H,m), 7.2〜7.3 (1H,
m), 7.42 (1H,d,J=8.2Hz),7.62 (1H,d,J=8.2Hz), 8.05
(1H,bs), 9.55 (1H,bs)

【００７３】（３）（Ｓ）−４−アジド−２−（インド
ール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシ
プロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（２）２．１ｇにジクロロメタン２０ｍｌを
加え溶解し、トリエチルアミン７４２ｍｇを加えた後、
メタンスルホニルクロリド８４１ｍｇを−１０℃でジク
ロロメタン５ｍｌとともに滴下した。−１０℃で１０分
間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加
え室温で３０分間攪拌した。有機層を１０％塩酸、飽和
炭酸水素溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これにＮ，Ｎ′−ジ
メチルイミダゾリジノン２０ｍｌを加えた。アルゴン気
流下アジ化ナトリウム６３７ｍｇを加え、室温で１０時
間攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え希釈し、水
（５０ｍｌ×３）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１）で精製し、標記化合物（３）１．０２
ｇを得た。収率：４３％

【００７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.2〜1.5 (4H,m), 1.5〜1.7 (2H,m), 1.7〜2.1
(4H,m), 3.0〜3.7 (8H,m), 3.32(3H,s), 5.1〜5.3 (1
H,m), 6.97 (1H,s), 7.1〜7.3(1H,m), 7.26 (1H,dd,J=
7.3Hz,7.3Hz), 7.42 (1H,d,J=8.0Hz), 7.4〜7.6 (2H,
m), 9.41 (1H,bs)

【００７５】（４）ａ：（Ｓ）−２−（インドール−２
−イル）カルボニルアミノ−４−（５−メトキシカルボ
ニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−３
−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド ｂ：（Ｓ）−２−（インドール−２−イル）カルボニル
アミノ−４−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−Ｎ−３−メトキシプロピル
−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（３）１ｇに１，２−ジクロロエタン２０ｍ
ｌを加え溶解し、メチルプロピオレート２２０ｍｇを加
え１０時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン＝２／１）で精製し、標記化合物（４）ａ．８
０ｍｇ、ｂ．３６０ｍｇをそれぞれ得た。収率：ａ．６
％、ｂ．３２％

【００７６】ａ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0
(3H,m), 1.0〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.6 (2H,m), 1.6〜
2.1 (6H,m), 3.0〜3.6 (6H,m),3.27 (3H,s), 3.70 (3
H,s), 5.0〜5.2 (1H,m), 7.0〜7.1 (2H,m), 7.1〜7.3
(1H,m), 7.35 (1H,d,J=7.6Hz), 7.57 (1H,d,J=7.6Hz),
7.7〜7.9 (1H,m), 8.04(1H,s), 9.55 (1H,bs) ｂ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜1.0 (3H,m), 1.0
〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.7 (2H,m), 1.7〜1.8 (2H,m),
2.2〜2.7 (4H,m),2.9 〜3.5 (6H,m), 3.25 (3H,s), 3.
85 (3H,s), 5.0〜5.2 (1H,m), 6.98 (1H,bs), 7.10 (1
H,d,J=14.5Hz), 7.26 (1H,dd,J=14.5Hz,14.5Hz), 7.38
(1H,d,J=9.0Hz), 7.61 (1H,d,J=9.0Hz), 7.7〜7.9 (1
H,m),8.04 (1H,dd,J=4.0Hz,4.0Hz), 9.55 (1H,bs)

【００７７】（５）（Ｓ）−４−（５−カルボキシ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（インド
ール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシ
プロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（４）ａ．８８ｍｇに水１ｍｌ、テトラヒド
ロフラン２ｍｌ及びメタノール２ｍｌを加えて溶解し、
水酸化リチウム一水和物２０ｍｇを加え室温で３０分攪
拌した。溶媒を減圧留去した後、ジクロロメタン１０ｍ
ｌを加え希釈し、１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し標記化
合物（５）８１ｍｇを得た。収率：９５％

【００７８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６２０、１５５
０、１２６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜1.1 (3H,m), 1.1〜1.
5 (4H,m), 1.5〜1.7 (2H,m), 1.7〜2.1 (2H,m), 2.2
〜2.7 (2H,m), 2.8〜3.8 (6H,m), 3.32 (3H,s), 4.8〜
5.5 (3H,m), 6.8〜7.2 (3H,m), 7.29 (1H,s), 7.38 (1
H,d,J=7.6Hz),8.1 〜8.4 (2H,m), 9.62 (1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−３．３°（ｃ＝０．４，ＤＭ
ＳＯ）

【００７９】実施例６ （１）（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシメチル−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）−２−（インドール−２
−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシプロピル
−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド （Ｓ）−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミ
ノ−４−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ
−１−ペンチルブタンアミド（実施例５の（４）ｂ．）
２７９ｍｇにエタノール１５ｍｌを加えて溶解し、水素
化ホウ素ナトリウムを４１ｍｇ加えた。３時間加熱還流
後溶媒を減圧留去した。酢酸エチル２０ｍｌを加え希釈
した後、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝
４／１）で精製し、標記化合物（１）１７２ｍｇを得
た。収率：６５％

【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.9〜1.0 (3H,
m), 1.0〜1.4 (4H,m), 1.4〜2.0 (4H,m), 2.2〜2.6
(2H,m), 2.9〜3.7 (9H,m), 3.22(3H,s), 4.2〜4.6
(2H,m), 4.69 (1H,bs), 4.9〜5.1 (1H,m), 6.9〜7.1
(2H,m), 7.17 (1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz), 7.3〜7.6 (2H,
m), 7.6〜7.8 (1H,m),7.97 (1H,bd), 9.55 (1H,bs)

【００８１】（２）（Ｓ）−４−（４−アジドメチル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（インド
ール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシ
プロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（１）３６３ｍｇにジクロロメタン２ｍｌを
加え、次にトリエチルアミン９２ｍｇをジクロロメタン
２ｍｌとともに加えた。これにメタンスルホニルクロリ
ド１０４ｍｇをジクロロメタン２ｍｌとともに−１０℃
で加え５分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
５ｍｌを加え室温で３０分間攪拌し、水層を除去した。
酢酸エチル１５ｍｌを加え希釈し、１０％塩酸、飽和炭
酸水素溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、Ｎ，Ｎ′−ジメチル
イミダゾリジノン８ｍｌを加えた。これをアルゴン気流
下アジ化ナトリウム９８ｍｇに加え、室温で１０時間攪
拌した。酢酸エチル３０ｍｌを加え希釈し、水（１５ｍ
ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１
／１）で精製し、標記化合物（２）１３９ｍｇを得た。
収率：３６％

【００８２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,
m), 1.0〜1.3 (4H,m), 1.3〜1.8 (4H,m), 2.1〜2.6
(2H,m), 2.8〜3.3 (8H,m), 3.20(3H,s), 3.4〜3.6
(1H,m), 4.37 (2H,bs), 4.2〜4.5 (2H,m), 4.8〜5.1
(1H,m), 6.95 (1H,bs), 7.0〜7.1 (1H,m), 7.1〜7.3
(1H,m), 7.32 (1H,d,J=7.5Hz), 7.56 (1H,d,J=7.5Hz),
7.6〜7.7 (1H,m), 7.81(1H,s), 9.50 (1H,bs)

【００８３】（３）（Ｓ）−４−（４−アミノメチル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（インド
ール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシ
プロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド テルル６６ｍｇ及び水素化ホウ素ナトリウム３９ｍｇに
アルゴン気流下エタノール５ｍｌを加え、１５分間加熱
還流した。放冷後上記化合物（２）８５ｍｇをテトラヒ
ドロフラン５ｍｌとともに加え室温で５分間攪拌した。
空気中で３０分攪拌した後セライトでろ過し、溶媒を留
去した。ジクロロメタン１０ｍｌで希釈し１０％塩化ア
ンモニウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去し、標記化合物（３）７３ｍｇを得た。収
率：９０％

【００８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６２０，１５４
０，１３１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.0〜1.
4 (4H,m), 1.6〜2.5 (4H,m), 2.1〜2.6 (2H,m), 2.70
(2H,s), 2.8〜3.5 (6H,m), 3.28 (3H,s), 3.5〜3.7
(1H,m), 3.90 (2H,s), 4.2〜4.5 (2H,m), 4.9〜5.2
(1H,m), 7.02 (1H,s), 7.0 〜7.2 (1H,m), 7.2〜7.4
(1H,m), 7.38(1H,d,J=7.0Hz), 7.57 (1H,d,J=8.0Hz),
7.75 (1H,d,J=5.0Hz), 9.95 (2H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−０．２°（ｃ＝１．１，ＤＭ
ＳＯ）

【００８５】実施例７ （１）（Ｓ）−４−（４，５−ジメトキシカルボニル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（インド
ール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシ
プロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 原料として（Ｓ）−４−アジド−２−（インドール−２
−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシプロピル
−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド（実施例６の（２））
６６２ｍｇ及びジメチルアセチレンジカルボキシレート
４４０ｍｇを用い、実施例５の（４）と同様の方法で標
記化合物（１）７７２ｍｇを得た。収率：８７％

【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.7 (2H,m), 1.7〜1.9
(2H,m), 2.2〜2.7 (2H,m), 3.0〜3.6 (6H,m), 3.38
(3H,s), 3.82 (3H,s), 3.87 (3H,s), 4.6〜4.8 (2H,
m), 5.1〜5.3 (1H,m), 6.95 (1H,s), 7.05 (1H,dd,J=
7.6Hz,7.6Hz), 7.1〜7.3 (1H,m), 7.32 (1H,d,J=7.6H
z), 7.58 (1H,d,J=7.6Hz),7.6 〜7.7 (1H,m)

【００８７】（２）（Ｓ）−４−（４，５−ジカルボキ
シ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（イ
ンドール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−３−メト
キシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 原料として上記化合物（１）７７２ｍｇを用い、実施例
５の（５）と同様の方法で標記化合物（２）６９１ｍｇ
を得た。収率：９４％

【００８８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６２０，１５５
０，１４６０ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 0.7〜1.0 (3H,m), 1.1〜1.
4 (4H,m), 1.4〜1.7 (2H,m), 1.7〜2.0 (2H,m), 2.2
〜2.7 (2H,m), 3.0〜3.7 (6H,m), 3.33 (3H,s), 4.95
(2H,bs), 5.21 (1H,m), 7.00 (1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz),
7.10 (1H,s),7.17 (1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz), 7.37 (1H,
d,J=7.6Hz),7.57 (1H,d,J=7.6Hz) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−０．９°（ｃ＝１．１，ＤＭ
ＳＯ）

【００８９】実施例８ （１）（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｎ−３−メト
キシプロピル−Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド（Ｓ）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−Ｎ−１−ペンチル−Ｎ−３−メトキシ
プロピルプロパンアミド（実施例５の（１））１．３２
ｇに４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液）５．５ｍｌを加え
２０分間室温で攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８とし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、ジクロロメタン５０ｍｌを加え
溶解した後、０℃でピリジン６９０ｍｇ及び３，４−ジ
クロロ安息香酸クロリドをジクロロメタン１０ｍｌとと
もに加え、０℃で１５分間及び室温で３０分間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え３０
分間攪拌した後、有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／３）で精製し、標記化合物（１）１．１１ｇを
得た。収率：５９％

【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.86 (3H,t,J=
7.1Hz), 1.1〜2.0 (8H,m), 2.7〜3.0 (2H,m), 3.1〜
3.6 (6H,m), 3.28 (3H,s), 5.11(2H,s), 5.4〜5.5 (1
H,m), 7.31 (5H,s), 7.4〜7.5(1H,m), 7.5〜7.6 (7H,
m), 7.89 (1H,d,J=2.0Hz)

【００９１】（２）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｎ−３−メト
キシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（１）９２５ｍｇをエタノール５ｍｌを加え
て溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４００ｍｇを加え、
２時間３０分加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エ
チル１０ｍｌを加え、１０％塩化アンモニウム溶液で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し標記化合
物（２）５２１ｍｇを得た。収率：７１％

【００９２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.86 (3H,t,J=
7.1Hz), 1.1〜2.0 (10H,m), 2.9〜3.4 (8H,m), 3.28
(3H,s), 5.0〜5.6 (1H,m), 7.4〜7.5 (1H,m), 7.4〜
7.7 (2H,m), 7.89 (1H,d,J=2.2Hz)

【００９３】（３）（Ｓ）−４−アジド−２−（３，４
−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｎ−３−メトキシプロ
ピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 原料として上記化合物（２）７２７ｍｇを用い実施例５
の（３）と同様の方法で標記化合物（３）３８４ｍｇを
得た。収率：５０％

【００９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.3〜2.1 (8H,m), 3.0〜3.7(10H,m), 3.35 (3H,
s), 5.2〜5.3 (1H,m), 7.4〜7.5 (1H,m), 7.5〜7.9
(2H,m), 7.9 (1H,d,J=2.0Hz)

【００９５】（４）ａ：（Ｓ）−２−（３，４−ジクロ
ロベンゾイルアミノ）−４−（４−メトキシカルボニル
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−３−メ
トキシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド ｂ：（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−４−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）−Ｎ−３−メトキシプロピル−
Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 原料として上記化合物（３）３．４５ｇを用い実施例５
の（４）と同様の方法で標記化合物（４）ａ．２．５２
ｇ及びｂ．４３７ｍｇを得た。収率：ａ．６２％、ｂ．
１１％

【００９６】ａ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0
(3H,m), 1.1〜1.9 (8H,m), 2.2〜2.6 (2H,m), 3.0〜
3.7 (6H,m), 3.30 (3H,s), 3.90(3H,s), 4.4〜4.7 (2
H,m), 4.8〜5.1 (1H,m), 7.4〜7.5 (1H,m), 7.6〜7.7
(1H,m), 7.8〜7.9 (1H,m), 7.95 (1H,bs), 8.4〜8.5
(1H,m) ｂ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.1
〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.7 (2H,m), 1.7〜2.0 (2H,m),
2.2〜2.7 (2H,m),3.0 〜3.7 (6H,m), 3.34 (3H,s), 3.
90 (3H,s), 4.6〜4.8 (1H,m), 4.9〜5.2 (2H,m), 7.
4〜7.5 (1H,m), 7.6〜7.9 (2H,m), 7.9〜8.0 (1H,m),
8.12 (1H,s)

【００９７】（５）（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベ
ンゾイルアミノ）−４−（４−ヒドロキシメチル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−３−メトキシ
プロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（４）ａ．１．５ｇをエタノール１００ｍｌ
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５７ｍｇを加え、
３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル１
００ｍｌを加え１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、標記化合
物（５）１．０３ｇを得た。収率：７３％

【００９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.1 (3H,
m), 1.6〜2.0 (8H,m), 2.1〜2.6(2H,m), 3.1〜3.9
(8H,m), 3.35 (3H,s), 4.5〜5.0(3H,m), 5.1〜5.3 (1
H,m), 7.5〜7.6 (1H,m), 7.7〜7.9 (1H,m), 7.9〜8.2
(2H,m), 8.5〜8.7 (1H,m)

【００９９】（６）（Ｓ）−４−（４−アジドメチル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（３，４
−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｎ−３−メトキシプロ
ピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 原料として上記化合物（５）３６３ｍｇを用いて実施例
５の（３）と同様の方法で標記化合物（６）１３９ｍｇ
を得た。収率：３６％

【０１００】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２１００、１６２
０、１４６０、１１２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.1〜1.
4 (4H,m), 1.4〜1.6 (2H,m), 1.7〜1.9 (2H,m), 2.3
〜2.5 (2H,m), 3.1〜3.7 (6H,m), 3.30 (3H,s), 4.4〜
4.7 (2H,m), 4.49(2H,s), 4.9〜5.1 (1H,m), 7.4〜7.
5 (1H,m), 7.5〜7.7 (1H,m), 7.7〜8.0 (2H,m), 8.2
〜8.3 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−０．７°（ｃ＝０．９，ＤＭ
ＳＯ）

【０１０１】実施例９ （１）（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−４−（５−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ
−１−ペンチルブタンアミド （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
４−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１
−ペンチルブタンアミド（実施例８の（４）ｂ）４３７
ｍｇを用い、実施例８の（５）と同様の方法で標記化合
物（１）３０６ｍｇを得た。収率：７４％

【０１０２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６２０、１４６
０、１１１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.2〜2.
0 (8H,m), 2.0〜2.5 (2H,m), 3.0〜3.8 (8H,m), 3.22
(3H,s), 4.4〜4.9 (3H,m), 5.0〜5.2 (1H,m), 7.3〜
7.5 (1H,m), 7.5〜7.7 (2H,m), 7.92 (1H,bs), 8.0〜
8.2 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝＋１．２°（ｃ＝０．７，ＤＭ
ＳＯ）

【０１０３】実施例１０ （１）（Ｓ）−４−（４−アミノメチル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−２−（３，４−ジクロロベ
ンゾイルアミノ）−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１
−ペンチルブタンアミド （Ｓ）−４−（４−アジドメチル−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）−２−（３，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペン
チルブタンアミド（実施例８の（６））５２７ｍｇを用
い実施例６の（３）と同様の方法で標記化合物（１）４
７０ｍｇを得た。収率：９４％

【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜1.6 (2H,m), 1.6〜2.2
(5H,m), 2.2〜2.4 (2H,m), 3.0〜3.6 (6H,m), 3.27
(3H,s), 3.90 (2H,s), 4.3〜4.7(2H,m), 4.9〜5.2 (2
H,m), 7.3〜7.5 (1H,m), 7.5〜7.8 (2H,m), 7.88 (1
H,s), 8.0 〜8.3 (1H,m)

【０１０５】（２）（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベ
ンゾイルアミノ）−４−（４−ジメチルアミノメチル−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−３−メト
キシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（１）を２００ｍｇにエタノール５ｍｌ、３
７％ホルマリン１６８ｍｇ及び水素化シアノホウ素ナト
リウム９８ｍｇおよび酢酸１滴を加え１０時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンを加え希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）
で精製し、標記化合物（２）１５０ｍｇを得た。収率：
７１％

【０１０６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６２０、１４８
０、１１２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.9〜1.0 (3H,m), 1.1〜1.
4 (4H,m), 1.4〜1.6 (2H,m), 1.7〜1.9 (2H,m), 2.2
〜2.6 (8H,m), 3.0〜3.5 (6H,m), 3.29 (3H,s), 3.74
(2H,s), 4.3〜4.7(2H,m), 4.8〜5.1 (1H,m), 7.3〜
7.5 (1H,m), 7.6〜7.7 (1H,m), 7.76 (1H,s), 7.87 (1
H,bs), 8.2〜8.3 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−０．４°（ｃ＝１．４，ＤＭ
ＳＯ）

【０１０７】実施例１１ （１）（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
（２−メトキシフェニル）フェニルメチル−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノプロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸 β−ベンジルエステル５．００ｇを用い、Ｎ−
１−ペンチル−Ｎ−３−メトキシプロピルアミンの代わ
りに（２−メトキシフェニル）フェニルメチルアミンを
用い、実施例５の（１）と同様の方法で標記化合物
（１）７．６８ｇを得た。収率：９６％

【０１０８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40, 1.42(合
計9H, 各々s), 2.6〜2.9 (1H,m),2.9 〜3.2 (1H,m),
3.75, 3.77 (合計3H, 各々s),4.5 〜4.7 (1H,m), 5.09,
5.10 (合計2H, 各々s),5.6 〜5.9 (1H,m), 6.34, 6.40
(合計1H, 各々s),6.89 (1H,d,J=8.8Hz), 6.98 (1H,d,J
=7.8Hz), 7.1〜7.4 (12H,m), 7.7〜7.9 (1H,m)

【０１０９】（２）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−メトキシフェニル）フェニルメチル−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノブタンアミド 上記化合物（１）７．６８ｇにエタノール７５ｍｌを加
え溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２．２５ｇを加え２
時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、酢酸エチル７
０ｍｌを加え溶解し、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／２→１／１）で精製し標記化合物（２）を３．
９２ｇ得た。収率：６４％

【０１１０】ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 1.41 (9H,s),
2.4〜2.6 (2H,m), 3.4〜3.7 (2H,m), 3.76 (3H,s),
3.8〜4.0 (1H,m), 6.45 (1H,s),6.9 〜7.0 (2H,m), 7.
1〜7.4 (7H,m)

【０１１１】（３）（Ｓ）−４−メシルオキシ−Ｎ−
（２−メトキシフェニル）フェニルメチル−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノブタンアミド 原料として上記化合物（２）３．９０ｇを用い、実施例
４の（２）と同様の方法で標記化合物（３）４．４６ｇ
得た。収率：９６％

【０１１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (9H,s),
2.5〜2.7 (2H,m), 2.91, 2.97 (合計3H, 各々s), 3.79
(3H,s), 4.1〜4.4 (3H,m), 5.7〜5.9 (1H,m), 6.40
(1H,bd), 6.8〜7.1 (2H,m), 7.2〜7.4 (8H,m)

【０１１３】（４）（Ｓ）−２−（インドール−２−イ
ル）カルボニルアミノ−４−（３−メトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）フェニルメチルブタンアミド 原料として上記化合物（３）４．４６ｇを用い、実施例
４の（３），（４）と同様の方法で標記化合物（４）
２．３３ｇを得た。収率：４９％

【０１１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.7〜3.0 (2H,
m), 3.3〜4.0 (2H,m), 3.60, 3.70(合計3H, 各々s),
3.90 (3H,s), 4.6〜4.8 (1H,m),6.4〜6.5 (1H,m), 6.8
〜7.3 (14H,m), 7.40 (1H,d,J=7.8Hz), 7.60 (1H,d,J=
7.8Hz), 8.1〜8.3 (2H,m), 8.4〜8.5 (1H,m), 9.46 (1
H,bs)

【０１１５】（５）（Ｓ）−４−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）フェ
ニルメチルブタンアミド 原料として上記化合物（４）２．００ｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（５）１．２１ｇ
を得た。収率：６２％

【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９０、１６４
０，１５５０，１２４０ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 2.7〜2.9 (2H,m), 3.4〜3.
8 (2H,m), 3.68, 3.69(合計3H, 各々s), 4.6〜4.8 (1
H,m), 6.4〜6.5 (1H,m), 6.7〜7.0 (3H,m), 7.0〜7.3
(10H,m), 7.43(1H,d,J=6.7Hz), 7.59 (1H,d,J=7.8Hz),
8.20 (1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.45 (1H,dd,J=5.6Hz,
1.8Hz) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−４．２°（ｃ＝０．７，ＤＭ
ＳＯ）

【０１１７】実施例１２ （１）（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
（２−エトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノプロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸 β−ベンジルエステル２２．０ｇを用い、Ｎ−
１−ペンチル−Ｎ−３−メトキシプロピルアミンの代わ
りに２−エトキシ−Ｎ−メチルアニリンを用い、実施例
５の（１）と同様の方法で標記化合物（１）２１．７ｇ
を得た。収率：７０％

【０１１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.35 (9H,s),
1.35 (3H,t,J=7.6Hz), 2.3〜2.8 (2H,m), 3.17, 3.19
(合計3H, 各々s), 3.9〜4.1 (2H,m), 4.4 〜4.7(1H,
m),5.03, 5.07 (合計2H, s,bs),5.32, 5.46( 合計1H,
各々bd), 6.8 〜7.0 (2H,m),7.16 (1H, bd), 7.2〜7.5
(6H,m)

【０１１９】（２）（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノブタンアミド 原料として上記化合物（１）２０．０ｇを用い、実施例
１１の（２）と同様の方法で標記化合物（２）１１．２
ｇを得た。収率：７３％

【０１２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.2〜1.5 (3H,
m), 1.2〜1.8 (2H,m), 1.40 (9H,s),3.20 (3H,s), 3.4
6 (2H,bs), 3.9〜4.2 (2H,m), 4.2〜4.5 (1H,m), 5.58
(1H,bd), 6.9〜7.1 (2H,m),7.1 〜7.4 (2H,m)

【０１２１】（３）（Ｓ）−４−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−（２−エトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノブタンアミド 原料として上記化合物（２）１０．０ｇを用い、実施例
４の（２）、（３）と同様の方法で標記化合物（３）
３．２４ｇを得た。収率：２３％

【０１２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.30 (3H,t,J=
7.8Hz), 1.44 (9H,s), 2.1〜2.4,2.6〜2.8 (合計2H,
各々m), 3.14, 3.18 (合計3H,各々s), 3.90 (3H,s), 4.
2〜4.6 (4H,m), 5.32 (1H,bd), 5.55 (1H,bd), 6.6〜7.
4 (5H,m), 8.1〜8.3 (1H,m), 8.4〜8.6 (1H,m)

【０１２３】（４）（Ｓ）−４−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−Ｎ−（２−エトキシフェニル）
−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ
−メチルブタンアミド 原料として上記化合物（３）３．２０ｇを用い、実施例
４の（４）、実施例１の（４）と同様の方法で標記化合
物（４）１．４８ｇを得た。収率：４２％

【０１２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００、１６３
０，１５４０，１２４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 1.1〜1.2, 1.2
〜1.4 (合計3H, 各々m), 2.7〜3.0, 3.1〜3.3 (合計
2H, 各々m), 3.20,3.25 (合計3H, 各々s), 3.9〜4.1
(2H,m), 4.8〜5.0 (1H,m), 7.1〜7.7 (11H,m), 8.2〜
8.5 (2H,m),10.18 (1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝＋７．９°（ｃ＝０．６，ＤＭ
ＳＯ）

【０１２５】実施例１３ （１）（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−
Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノプロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン４．２３ｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにＮ−エチル−３，
３−ジフェニルプロピルアミンを用い、実施例４の
（１）と同様の方法で標記化合物（１）３．３５ｇを得
た。収率：５４％

【０１２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.05, 1.12
(合計3H, 各々t,J=7.1Hz,7.1Hz), 1.43(9H,s), 2.2〜
2.5 (2H,m), 3.1〜3.8 (7H,m), 3.93(1H,bt), 4.3〜4.
7 (1H,m), 5.5〜5.7 (1H,m), 7.1〜7.5(10H,m)

【０１２７】（２）（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフェニル
プロピル）−Ｎ−エチル−３−メシルオキシ−２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（１）３．００ｇを用い、実施例
４の（２）と同様の方法で標記化合物（２）３．４５ｇ
を得た。収率：９７％

【０１２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.09, 1.15
(3H, 各々t,J=7.1Hz,7.1Hz), 1.43 (9H,s), 2.2〜2.5
(2H,m), 2.95, 3.00 (合計3H, 各々s), 3.1〜3.7 (4H,
m), 3.9〜4.0 (1H,m), 4.1〜4.4 (2H,m), 4.7〜5.0
(1H,m), 5.3〜5.4 (1H,m),7.2 〜7.4 (10H,m)

【０１２９】（３）（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフェニル
プロピル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−Ｎ−エチル−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（２）３．４５ｇを用い、実施例
４の（３）と同様の方法で標記化合物（３）２．２３ｇ
を得た。収率：５５％

【０１３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.02, 1.12
(合計3H, 各々t,J=7.1Hz,7.1Hz), 1.3〜1.5 (12H,m),
2.2〜2.4 (2H,m), 3.0〜4.0 (7H,m), 4.36 (2H,q,J=7.
2Hz), 4.9〜5.0 (1H,m), 5.40(1H,bd), 7.0〜7.5 (12H,
m), 8.1〜8.3, 8.4〜8.6(合計2H, 各々m)

【０１３１】（４）（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフェニル
プロピル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−Ｎ−エチル−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（３）２．００ｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（４）１．６０ｇ
を得た。収率：７５％

【０１３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.4 (6H,
m), 2.2〜2.4 (2H,m), 3.1〜4.0 (7H,m), 4.2〜4.4
(2H,m), 5.4〜5.7 (1H,m), 6.8〜7.4 (15H,m), 7.57
(1H,d,J=7.6Hz), 7.73 (1H,d,J=7.9Hz), 8.1〜8.4, 8.
55 (合計2H,m,bd), 9.70,9.75 (合計1H, 各々bs)

【０１３３】（５）（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフェニル
プロピル）−３−（３−カルボキシピリジン−２−イ
ル）チオ−Ｎ−エチル−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（４）１．５０ｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（５）１．４０ｇ
を得た。収率：９８％

【０１３４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，１７０
０，１６２０，１５５０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 0.9〜1.0, 1.1〜1.2
(合計3H, 各々m), 2.2〜〜2.4 (2H,m), 3.0〜4.0 (7
H,m), 5.1〜5.3 (1H,m), 7.0〜7.5 (15H,m), 7.63 (1
H,d,J=7.6Hz), 8.1〜8.4, 8.6〜8.7 (合計2H, 各々m),
8.83 (1H,bt), 11.56, 11.65 (合計1H, 各々bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１２３．０°（ｃ＝１．０，
ＤＭＳＯ）

【０１３５】実施例１４ （１）（Ｓ）−Ｎ−（１−アダマンチル）−３−ヒドロ
キシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ
ド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン５７８ｍｇを用い、実施例１の（１）と
同様の方法で、Ｎ−１−ペンチル−Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）アミンの代わりに１−アダマンタンアミンを
用い標記化合物（１）を４０６ｍｇ得た。収率：６０％

【０１３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.46 (9H,s),
1.6〜1.7 (6H,m), 1.9〜2.0 (6H,m), 2.0〜2.1 (3H,
m), 3.5〜3.7 (1H,m), 3.9〜4.1 (3H,m), 5.58 (1H,b
s), 6.34 (1H,bs)

【０１３７】（２）（Ｓ）−Ｎ−（１−アダマンチル）
−３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノプロパンアミド 上記化合物（１）３９６ｍｇより、実施例４の（２）と
同様の方法で標記化合物（２）を４６３ｍｇ得た。収
率：９５％

【０１３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.48 (9H,s),
1.6〜1.7 (6H,m), 1.9〜2.0 (6H,m), 2.0〜2.1 (3H,
m), 3.05 (3H,s), 4.2〜4.4 (2H,m), 4.5〜4.7 (1H,
m), 5.2〜5.4 (1H,m), 5.98(1H,bs)

【０１３９】（３）（Ｒ）−Ｎ−（１−アダマンチル）
−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）
チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミ
ド上記化合物（２）４５０ｍｇより、実施例４の（３）
と同様の方法で標記化合物（３）を５１１ｍｇ得た。収
率：９４％

【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (9H,s),
1.42 (3H,t,J=7.1Hz), 1.6〜1.7 (6H,m), 1.9〜2.0 (6
H,m), 2.0〜2.1 (3H,m), 3.3〜3.7 (2H,m), 4.2〜4.
4 (1H,m), 4.39 (2H,q,J=7.1Hz), 5.94 (1H,bs), 6.19
(1H,bs), 7.11 (1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz), 8.24 (1H,dd,J
=7.8Hz,1.8Hz), 8.54(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz)

【０１４１】（４）（Ｒ）−Ｎ−（１−アダマンチル）
−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）
チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ
プロパンアミド 上記化合物（３）５０３ｍｇより、実施例４の（４）と
同様の方法で標記化合物（４）を４８０ｍｇ得た。収
率：８８％

【０１４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.36 (3H,t,J=
7.2Hz), 1.6〜1.7 (6H,m), 1.9〜2.1 (9H,m), 3.62
(1H,dd,J=13.7Hz,4.3Hz), 3.79 (1H,dd,J=13.7Hz,7.9H
z), 4.36 (2H,q,J=7.2Hz), 4.7〜4.9 (1H,m), 6.50 (1
H,s), 6.71 (1H,s), 7.0〜7.2 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=
7.9Hz), 7.54 (1H,d,J=8.4Hz), 8.22 (1H,dd,J=7.8Hz,
1.8Hz), 8.34 (1H,bd), 8.64 (1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz),
9.70 (1H,bs)

【０１４３】（５）（Ｒ）−Ｎ−（１−アダマンチル）
−３−（３−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−２
−（インドール−２−イル）カルボニルアミノプロパン
アミド上記化合物（４）４５０ｍｇより、実施例１の
（４）と同様の方法で標記化合物（５）を３９３ｍｇ得
た。収率：９２％

【０１４４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１６４
０，１５５０，１４５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.4〜1.7 (6H,m), 1.7〜2.
1 (9H,m), 3.5〜3.8 (2H,m), 4.8〜5.0 (1H,m), 6.69
(1H,s), 6.8〜7.0 (3H,m), 7.12 (1H,dd,J=6.4Hz,6.4H
z), 7.32 (1H,d,J=7.2Hz), 7.49 (1H,d,J=7.2Hz), 8.16
(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.4〜8.6 (2H,m), 10.10 (1
H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５５．０°（ｃ＝１．５，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１４５】実施例１５ （１）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メチルベンジル）−
３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン４．２３ｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにビス（４−メチル
ベンジル）アミンを用い、実施例４の（１）と同様の方
法で標記化合物（１）３．０６ｇを得た。収率：５１％

【０１４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (9H,s),
2.1〜2.4 (1H,m), 2.33 (3H,s),2.34 (3H,s), 3.6〜3.
9 (2H,m), 4.4〜4.8 (5H,m), 5.72 (1H,bd), 7.0〜7.
3 (8H,m)

【０１４７】（２）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メチル
ベンジル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロパンアミド 原料として上記化合物（１）３．００ｇを用い、実施例
４の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）
２．６０ｇを得た。収率：６２％

【０１４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.38, 1.38
(合計12H,s,t,J=7.1Hz), 2.33 (6H,s),3.1〜3.3 (1H,
m), 3.6〜3.8 (1H,m), 4.38 (2H,q,J=7.1Hz), 4.45,
4.59, 4.66, 4.88 (合計4H,bd,bs,bs,bd), 5.1〜5.3
(1H,m), 5.50 (1H,bd),6.9〜7.0 (1H,m), 7.0〜7.2 (8
H,m), 8.1〜8.3 (2H,m)

【０１４９】（３）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メチル
ベンジル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボ
ニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（２）２．５０ｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（３）２．４８ｇ
を得た。収率：９２％

【０１５０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.33 (3H,t,J=
7.1Hz), 2.29 (6H,s), 3.4〜3.8 (2H,m), 4.32 (2H,q,J
=7.1Hz), 4.40, 4.70, 4.80, 5.00(合計4H, 各々d,J=1
4.7Hz,16.5Hz,16.5Hz,14.7Hz),5.7〜5.9 (1H,m), 6.86
(1H,s), 6.9〜7.1 (1H,m),7.1〜7.3 (12H,m), 7.58 (1
H,d,J=7.6Hz), 7.80 (1H,d,J=8.1Hz), 8.1〜8.2 (1H,
m), 8.3〜8.4 (1H,m), 9.56 (1H,s)

【０１５１】（４）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メチル
ベンジル）−３−（３−カルボキシピリジン−２−イ
ル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルア
ミノプロパンアミド 原料として上記化合物（３）２．４０ｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）２．１７ｇ
を得た。収率：９５％

【０１５２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９０，１６３
０，１５５０，１４１０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 2.26 (6H,s), 3.2〜3.
5 (1H,m), 3.7〜3.9 (1H,m), 4.36 (1H,d,J=15.0Hz),
4.48 (1H,d,J=15.0Hz), 4.73 (1H,d,J=16.5Hz), 4.97
(1H,d,J=16.5Hz),5.3 〜5.5 (1H,m), 7.0〜7.4 (12H,
m), 7.43 (1H,d,J=8.2Hz), 7.66 (1H,d,J=7.9Hz), 8.2
〜8.3 (1H,m),8.3 〜8.4 (1H,m), 9.01 (1H,d,J=8.6H
z), 11.63 (1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６３．３°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１５３】実施例１６ （１）（Ｓ）−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−３−ヒ
ドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン
アミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン５７８ｍｇを用い、実施例１の（１）と
同様の方法でＮ−３−メトキシプロピル）−Ｎ−１−ペ
ンチルアミンの代わりに１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−アミンを用
い、標記化合物（１）を４３６ｍｇ得た。収率：５５％

【０１５４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (9H,s),
3.0〜3.4 (5H,m), 3.5〜3.6 (1H,m), 4.0〜4.2 (2H,
m), 5.59 (1H,bd), 6.27 (1H,d,J=8.7Hz), 7.0〜7.2 (6
H,m), 7.3〜7.4 (2H,m), 7.7〜7.9 (1H,m)

【０１５５】（２）（Ｓ）−Ｎ−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノプロパンアミド 上記化合物（１）４２８ｍｇより、実施例４の（２）と
同様の方法で標記化合物（２）４９２ｍｇを得た。収
率：９６％

【０１５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.40 (9H,s),
2.75 (3H,s), 3.0〜3.4 (4H,m), 4.28(1H,dd,J=9.6Hz,
3.4Hz), 4.3〜4.5 (1H,m), 4.60 (1H,dd,J=9.6Hz,3.4H
z), 5.34 (3H,bd), 6.20 (1H,d,J=8.7Hz), 7.0〜7.2 (6
H,m), 7.3〜7.4 (3H,m)

【０１５７】（３）（Ｒ）−Ｎ−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン
アミド 上記化合物（２）４７４ｍｇを用い実施例４の（３）と
同様の方法で標記化合物（３）を４６０ｍｇ得た。収
率：８２％

【０１５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.36 (9H,s),
1.40 (3H,t,J=7.1Hz), 3.0〜3.7 (6H,m), 4.38 (2H,q,J
=7.1Hz), 6.1〜6.3 (1H,m), 6.26(1H,d,J=8.7Hz), 7.0
〜7.2 (7H,m), 7.3〜7.5 (2H,m), 7.74 (7H,bs), 8.21
(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz),8.44 (1H,bs)

【０１５９】（４）（Ｒ）−Ｎ−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルア
ミノプロパンアミド 上記化合物（３）４５０ｍｇを用い、実施例４の（４）
と同様の方法で標記化合物（４）を４３６ｍｇ得た。

【０１６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.36 (3H,t,J=
7.1Hz), 2.9〜3.4 (4H,m), 3.58 (1H,dd,J=11.4Hz,3.4
Hz), 3.78 (1H,dd,J=11.4Hz,5.7Hz), 4.38 (2H,q,J=7.1
Hz), 4.8〜5.0 (1H,m), 6.22(1H,d,J=8.7Hz), 6.64 (1
H,s), 7.0〜7.2 (7H,m),7.2 〜7.5 (5H,m), 7.54 (1H,
d,J=6.8Hz), 8.02 (1H,d,J=6.4Hz), 8.1〜8.3 (2H,m),
8.42 (1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 9.16 (1H,bs)

【０１６１】（５）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）
−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノプロ
パンアミド 上記化合物（４）４２０ｍｇを用い、実施例１の（４）
と同様の方法で標記化合物（５）を２９３ｍｇ得た。収
率：７３％

【０１６２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１６５
０，１５４０，１４２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 3.0〜3.8 (6H,m), 4.9
〜5.1 (1H,m), 6.49 (1H,d,J=8.7Hz), 7.0〜7.3 (10H,
m), 7.3〜7.5 (3H,m), 7.63 (1H,d,J=7.9Hz), 8.25 (1
H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.66 (1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz),
8.78 (1H,d,J=7.9Hz), 9.25 (1H,d,J=8.2Hz), 11.63 (1
H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−２２．０°（ｃ＝０．８，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１６３】実施例１７ （１）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェニルプロピル）
−３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
プロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン４．２３ｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにビス（３−フェニ
ルプロピル）アミンを用い、実施例４の（１）と同様の
方法で標記化合物（１）２．４５ｇを得た。収率：３８
％

【０１６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.43 (9H,s),
1.8〜2.0 (4H,m), 2.5〜2.7 (4H,m), 3.2〜3.6 (5H,
m), 3.6〜3.8 (2H,m), 4.5〜4.7 (1H,m), 5.74 (1H,b
d), 7.1〜7.4 (10H,m)

【０１６５】（２）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェニ
ルプロピル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン
−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
プロパンアミド 原料として上記化合物（１）２．４０ｇを用い、実施例
４の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）
２．１７ｇを得た。収率：６６％

【０１６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.3〜1.5 (12
H,m), 1.7〜2.0 (4H,m), 2.5〜2.7 (4H,m), 3.1〜3.7
(6H,m), 4.35 (2H,q,J=7.1Hz), 4.9〜5.1 (1H,m), 5.4
0 (1H,bd), 7.0〜7.4 (11H,m),8.1 〜8.3 (1H,m), 8.
4〜8.5 (1H,m)

【０１６７】（３）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェニ
ルプロピル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン
−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カル
ボニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（２）２．１０ｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（３）１．５６ｇ
を得た。収率：７２％

【０１６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.32 (3H,t,J=
7.1Hz), 1.7〜2.0 (4H,m), 2.5〜2.7 (4H,m), 3.1〜
3.3 (1H,m), 3.4〜3.8 (5H,m),4.30 (2H,q,J=7.1Hz),
5.5〜5.7 (1H,m), 6.89 (1H,s), 7.0〜7.4 (14H,m),
7.58 (1H,d,J=7.6Hz),7.71 (1H,d,J=8.2Hz), 8.1〜8.2
(1H,m), 8.5〜8.6(1H,m), 9.61 (1H,s)

【０１６９】（４）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェニ
ルプロピル）−３−（３−カルボキシピリジン−２−イ
ル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルア
ミノプロパンアミド 原料として上記化合物（３）１．５０ｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）１．４０ｇ
を得た。収率：９８％

【０１７０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，１６９
０，１６２０，１５５０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 1.6〜2.0 (4H,m), 2.3
〜2.6 (4H,m), 3.1〜3.8 (6H,m), 5.2〜5.4 (1H,m),
7.0〜7.4 (14H,m), 7.42 (1H,d,J=8.2Hz), 7.63 (1H,
d,J=7.6Hz),8.2 〜8.3 (1H,m), 8.5〜8.6 (1H,m), 8.9
0 (1H,d,J=8.0Hz), 11.63 (1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１０５．１°（ｃ＝１．３，
ＤＭＳＯ）

【０１７１】実施例１８ （１）（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−３
−メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノブタンアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸 γ−
ベンジルエステル２．０２ｇ、Ｎ−３−メトキシプロピ
ル−Ｎ−１−ペンチルアミン１．０５ｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１．０９ｇをジクロロメタン２０
ｍｌに溶解し、これに１−エチル−３−（３′−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．２６ｇを
加えて室温で１４時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣を２．１２
ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
し、標記化合物（１）を１．７８ｇ得た。収率：６２％

【０１７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜2.1 (10H,m), 1.41 (9H,s), 2.4〜2.6 (2H,
m), 3.0〜3.6 (6H,m), 3.30,3.32 (合計3H, 各々s),
4.5〜4.7 (1H,m), 5.14 (2H,s), 5.36 (1H,bd), 7.34
(5H,s)

【０１７３】（２）（Ｓ）−４−カルボキシ−Ｎ−３−
メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノブタンアミド 上記化合物（１）１．７７ｇをテトラヒドロフラン１７
ｍｌに溶解し、これに水１７ｍｌ、水酸化リチウム一水
和物３１１ｍｇ、メタノール５ｍｌを加え、室温で１．
５時間攪拌した。反応溶液を約２０ｍｌまで濃縮後、エ
ーテル（１０ｍｌ×３）で洗浄した。１０％クエン酸水
溶液で中和後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出
し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して標記化合物（２）を１．４１ｇ
得た。収率：９８％

【０１７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜2.1 (10H,m), 1.42 (9H,s), 2.4〜2.6 (2H,
m), 3.0〜3.6 (4H,m), 3.34 (3H,s), 4.6〜4.8 (1H,
m), 5.5〜5.7 (1H,m)

【０１７５】（３）（Ｓ）−４−（４−メトキシカルボ
ニルオキサゾール−５−イル）−Ｎ−３−メトキシプロ
ピル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノブタンアミド 上記化合物（２）３８８ｍｇをジメチルホルムアミド６
ｍｌに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド４１２ｍ
ｇ、炭酸カリウム２７６ｍｇ、イソシアノ酢酸メチル３
９６ｍｇを順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶
液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え、酢酸エチル（１０
ｍｌ×３）で抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を７７０
ｍｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
し、標記化合物（３）を３７８ｍｇ得た。収率：８０％

【０１７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜2.1 (10H,m), 1.44 (9H,s), 3.0〜3.6 (8H,
m), 3.32, 3.33 (合計3H, 各々s), 3.91 (3H,s), 4.5〜
4.7 (1H,m), 5.44 (1H,bd),7.77 (1H,s)

【０１７７】（４）（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−メ
トキシカルボニルオキサゾール−５−イル）−Ｎ−３−
メトキシプロピル−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（３）３７８ｍｇに４Ｎ塩化水素（酢酸エチ
ル溶液）２ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反
応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去して標記化合物（４）を２２８ｍｇ得た。収
率：７６％

【０１７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.4〜2.0 (8H,m), 3.0〜3.7
(9H,m), 3.30, 3.32 (合計3H, 各々s), 3.91 (3H,s),
7.79 (1H,s)

【０１７９】（５）（Ｓ）−２−（インドール−２−イ
ル）カルボニルアミノ−４−（４−メトキシカルボニル
オキサゾール−５−イル）−Ｎ−３−メトキシプロピル
−Ｎ−１−ペンチルブタンアミド 上記化合物（４）２２８ｍｇをジクロロメタン４ｍｌに
溶解し、インドール−２−カルボン酸１１０ｍｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１０４ｍｇ、１−エチル
−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩１３０ｍｇを順次加え、室温で２３時間攪拌し
た。反応溶液を濃縮後、酢酸エチル１０ｍｌを加え、１
０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を３１６ｍｇ得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル）で精製し、標記化合物（５）を２６４ｇ得た。
収率：８３％

【０１８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.4 (4H,m), 1.5〜1.7 (2H,m), 1.8〜2.0
(2H,m), 2.1〜2.3 (2H,m), 3.0〜3.7 (8H,m), 3.36,
3.39 (合計3H, 各々s), 3.83 (3H,s), 5.1〜5.3 (1H,
m), 7.04 (1H,s), 7.11 (1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz), 7.25
(1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz),7.39 (1H,d,J=7.6Hz), 7.61 (1
H,d,J=7.6Hz), 7.78(1H,bs), 9.75 (1H,bs)

【０１８１】（６）（Ｓ）−４−（４−カルボキシオキ
サゾール−５−イル）−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノ−Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−１
−ペンチルブタンアミド 上記化合物（５）２６４ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍ
ｌに溶解し、水４ｍｌ、水酸化リチウム一水和物６４ｍ
ｇ、メタノール２ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌し
た。反応溶液を約４ｍｌまで濃縮後、１０％クエン酸水
溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して標記化合物（６）を２５４ｇ得た。収率：
９９％

【０１８２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７１０、１６３
０，１５５０，１４５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,m), 1.1〜1.
4 (4H,m), 1.4〜2.3 (6H,m), 3.0〜4.0 (8H,m), 3.2
7, 3.35 (合計3H, 各々s), 5.3〜5.5 (1H,m), 6.9〜
7.2 (4H,m), 7.38 (1H,d,J=7.6Hz), 7.82 (1H,s), 8.7
〜8.8 (1H,m), 8.94(1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１０．４°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１８３】実施例１９ （１）（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシ）フェニル−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン２．８９ｇより実施例１の（１）と同様
の方法でＮ−１−ペンチル−Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）アミンの代わりに２−エトキシ−Ｎ−メチルアニリ
ンを用い、標記化合物（１）を１．６９ｇ得た。収率：
５０％

【０１８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.38 (9H,s),
1.2〜1.5 (3H,m), 2.6〜2.8 (1H,m), 3.20 (3H,s),
3.4〜3.6 (2H,m), 3.9〜4.2 (2H,m), 4.2〜4.4 (1H,
m), 5.58 (1H,bd), 6.9〜7.1(2H,m), 7.2〜7.4 (2H,
m)

【０１８５】（２）（Ｒ）−Ｎ−（２−エトキシ）フェ
ニル−３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド 上記化合物（１）１．１５ｇを用い、実施例１の（２）
と同様の方法で標記化合物（２）を１．０３ｇ得た。収
率：６２％

【０１８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.34 (9H,s),
1.2〜1.5 (3H,m), 3.17, 3.21 (合計3H, 各々s), 3.1
〜3.4 (1H,m), 3.34, 3.36 (合計3H,各々s), 3.9〜4.2
(2H,m), 4.5〜5.2 (1H,m),5.44, 5.64 (合計1H, 各々
bd), 6.8〜7.0 (3H,m),7.2 〜7.4 (2H,m), 8.1〜8.2
(1H,m), 8.2〜8.3 (1H,m)

【０１８７】（３）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−エ
トキシ）フェニル−３−（３−メトキシカルボニルピリ
ジン−２−イル）チオ−Ｎ−メチルプロパンアミド 上記化合物（２）５０６ｍｇより実施例１８の（４）と
同様の方法で標記化合物（３）を３８６ｍｇ得た。収
率：９６％

【０１８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.3〜1.5 (3H,
m), 1.79 (2H,bs), 3.0〜3.8 (3H,m), 3.28, 3.31 (合
計3H, 各々s), 3.89, 3.92 (合計3H, 各々s), 3.9〜4.
2 (2H,m), 6.6〜7.4 (5H,m),8.1 〜8.3 (2H,m)

【０１８９】（４）（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベ
ンゾイル）アミノ−Ｎ−（２−エトキシ）フェニル−３
−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ
−Ｎ−メチルプロパンアミド 上記化合物（３）１７２ｍｇを用い、実施例１８の
（５）と同様の方法で、インドール−２−カルボン酸の
代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用い、標記化合物
（４）を２１４ｍｇ得た。収率：８６％

【０１９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.16, 1.43
(合計3H, 各々t,J=7.0Hz,7.0Hz),3.22, 3.26 (合計3H,
各々s), 3.3〜3.7 (2H,m),3.88, 3.91 (合計3H, 各々
s), 3.9〜4.2 (2H,m),4.7 〜4.9, 5.0〜5.2 (合計1H,
各々m), 6.8〜7.8(8H,m), 8.1〜8.5 (3H,m)

【０１９１】（５）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（３，４−ジクロロベンゾ
イル）アミノ−Ｎ−（２−エトキシ）フェニル−Ｎ−メ
チルプロパンアミド 上記化合物（４）２１４ｍｇより、実施例１の（４）と
同様の方法で標記化合物（５）を１９６ｍｇ得た。

【０１９２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７１０，１６３
０，１５５０，１３９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.15, 1.39 (合計3H, 各々
t,J=7.0Hz,7.0Hz),3.20, 3.28 (合計3H, 各々s), 3.2
〜3.8 (2H,m),3.95, 4.12 (合計2H, 各々q,J=7.0Hz,7.0
Hz), 4.9〜5.1, 5.1〜5.3 (合計1H, 各々m), 6.7〜
7.9 (8H,m), 8.1〜8.5 (3H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−４３．０°（ｃ＝１．０，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１９３】実施例２０ （１）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピ
ル）ベンジル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノプロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン１．０９ｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにＮ−４−イソプロ
ピルベンジル−Ｎ−ペンチルアミンを用いて実施例４の
（１）と同様の方法で標記化合物（１）７０４ｍｇを得
た。収率：４６％

【０１９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜0.9 (3H,
m), 1.1〜1.4 (10H,m), 1.4〜1.7(11H,m), 2.7〜3.0
(1H,m), 3.2〜3.9 (5H,m), 4.4〜4.8 (3H,m), 5.67 (1
H,bs), 7.0〜7.3 (4H,m)

【０１９５】（２）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−（４−イソプロピ
ル）ベンジル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（１）６４６ｍｇを用い、実施例
４の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）６
３８ｍｇを得た。収率：７０％

【０１９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜1.0 (3H,
m), 1.0〜1.7 (9H,m), 1.22 (6H,d,J=7.0Hz), 1.38 (9
H,s), 2.7〜2.9 (1H,m), 3.0〜3.5 (2H,m), 3.4〜3.
8 (2H,m), 4.2〜4.5 (3H,m),4.6 〜4.9 (2H,m), 5.48
(1H,bd), 6.9〜7.3 (4H,m), 8.1〜8.3 (2H,m), 8.4
〜8.5 (1H,m)

【０１９７】（３）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２
−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−（４−イソプロピル）
ベンジル−Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド 原料として上記化合物（２）５２７ｍｇを用い実施例４
の（４）と同様の方法で標記化合物（３）６８６ｍｇを
得た。収率：９０％

【０１９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,
m), 1.0〜2.0 (15H,m), 2.7〜3.0 (1H,m), 3.2〜3.8
(4H,m), 4.2〜4.5 (3H,m), 4.7〜5.1 (2H,m), 5.66
(1H,bs), 6.8〜7.3 (8H,m), 7.5〜7.8 (2H,m), 8.0
〜8.3 (1H,m), 8.3〜8.6 (1H,m), 9.55 (1H,bs)

【０１９９】（４）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノ−Ｎ−（４−イソプロピル）ベンジル
−Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド 原料として上記化合物（３）２５０ｍｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）２１６ｍｇ
を得た。収率：９０％

【０２００】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６３０，１５５
０，１４２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,m), 1.0〜1.
7 (12H,m), 2.7〜3.1 (3H,m), 3.1〜3.6 (2H,m), 3.8
〜4.2 (1H,m), 4.35,4.98 (合計1H, 各々d,J=15.0Hz,J=
15.0Hz), 4.78,5.40 (合計1H, 各々d,J=15.0Hz,15.0H
z), 5.5〜5.8(1H,m), 6.9〜7.3 (8H,m), 7.39 (1H,d,
J=9.0Hz),7.53 (1H,d,J=9.0Hz), 7.64 (1H,bs), 8.10
(1H,dd,J=9.0Hz,9.0Hz), 8.2〜8.6 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−９５．１°（ｃ＝０．８，Ｄ
ＭＳＯ）

【０２０１】実施例２１ （１）（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソ
プロピルオキシエチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン５．１８ｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにＮ−２−イソプロ
ピルオキシエチル−Ｎ−エチルアミンを用い、実施例４
の（１）と同様の方法で標記化合物（１）１．１４ｇを
得た。収率：２０％

【０２０２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.12 (6H,d,J=
7.0Hz), 1.0〜1.3 (3H,m), 1.44 (9H,s), 3.2〜3.9
(10H,m), 4.7〜4.8 (1H,m), 5.60(1H,bs)

【０２０３】（２）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−エチル−Ｎ−イソ
プロピルオキシエチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド 原料として上記化合物（１）１．０６ｇを用い実施例４
の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）８３
６ｍｇを得た。収率：５２％

【０２０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.12 (6H,d,J=
7.0Hz), 1.28 (3H,t,J=7.0Hz), 1.40(3H,t,J=7.0Hz),
1.44 (9H,s), 3.2〜3.7 (9H,m),4.2 〜4.5 (3H,m), 5.
4〜5.6 (1H,m), 7.0〜7.1 (1H,m), 8.1〜8.3 (1H,m),
8.6〜8.7 (1H,m)

【０２０５】（３）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−エチル−２−（イ
ンドール−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−イソプロ
ピルオキシエチルプロパンアミド 原料として上記化合物（２）８３６ｍｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（３）３８５ｍｇ
を得た。収率：３７％

【０２０６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.12 (6H,d,J=
7.0Hz), 1.0〜1.5 (6H,m), 3.3〜4.0 (11H,m), 5.5〜
5.8 (1H,m), 6.7〜7.2 (4H,m),7.30 (1H,d,J=8.0Hz),
7.52 (1H,d,J=8.0Hz), 8.01(1H,bs), 8.1〜8.3 (1H,m),
8.4〜8.7 (1H,m),10.32 (1H,bd)

【０２０７】（４）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−Ｎ−エチル−２−（インドール
−２−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−イソプロピルオキ
シエチルプロパンアミド 原料として上記化合物（３）３８５ｍｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）３５０ｍｇ
を得た。収率：９５％

【０２０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６４０，１５６
０，１４５０ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 1.12 (6H,d,J=7.0Hz), 1.37
(3H,t,J=8.0Hz), 3.3〜4.0 (9H,m), 5.4〜5.6 (1H,
m), 7.0〜7.4 (3H,m), 7.42 (1H,d,J=8.0Hz), 7.62 (1
H,d,J=8.0Hz),8.0 〜8.2 (2H,m), 8.3〜8.4 (1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１５６．５°（ｃ＝１．２，
ＤＭＳＯ）

【０２０９】実施例２２ （１）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−４−メチルベンジ
ル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン８．４６ｇを用い、３，３−ジフェニル
プロピルアミンの代わりにＮ−４−メチルベンジル−Ｎ
−ペンチルアミンを用い、実施例４の（１）と同様の方
法で標記化合物（１）５．０９ｇを得た。収率：４６％

【０２１０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0 (3H,
m), 1.1〜1.6 (6H,m), 1.39, 1.45(合計9H, 各々s),
2.32 (3H,s), 3.1〜3.9 (5H,m),4.5〜4.8 (3H,m), 5.68
(1H,bd), 7.0〜7.2 (4H,m)

【０２１１】（２）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−Ｎ−４−メチルベンジ
ル−Ｎ−１−ペンチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド 原料として上記化合物（１）５．００ｇを用い、実施例
４の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）
４．８８ｇを得た。収率：６８％

【０２１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜0.9 (3H,
m), 1.1〜1.6 (9H,m), 1.38 (9H,s),2.32 (3H,s), 3.1
〜3.4 (2H,m), 3.4〜3.7 (2H,m),4.3 〜4.5 (3H,m),
4.7 〜4.9 (1H,m), 5.0〜5.2 (1H,m), 5.48(1H,bd),
6.9〜7.2 (5H,m), 8.1〜8.2(1H,m), 8.2〜8.4, 8.4
〜8.6(合計1H, 各々m)

【０２１３】（３）（Ｒ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２
−イル）カルボニルアミノ−Ｎ−４−メチルベンジル−
Ｎ−１−ペンチルプロパンアミド 原料として上記化合物（２）４．８０ｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（３）４．３５ｇ
を得た。収率：８４％

【０２１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,
m), 1.1〜1.4 (7H,m), 1.4〜1.8 (2H,m), 2.27, 2.30
(合計3H, 各々s), 3.3〜3.5, 3.5〜3.8(合計4H, 各々
m), 4.3〜4.5, 4.7〜5.1(合計4H,各々m), 5.6〜5.8
(1H,m), 6.8〜6.9 (1H,m),6.9 〜7.4 (8H,m), 7.59 (1
H,d,J=7.9Hz), 7.7〜7.8(1H,m), 8.1〜8.3 (1H,m),
8.3〜8.4, 8.5〜8.6(合計1H, 各々m), 9.65 (1H,s)

【０２１５】（４）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）
カルボニルアミノ−Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−１−
ペンチルプロパンアミド 原料として上記化合物（３）４．００ｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）３．６９ｇ
を得た。収率：９７％

【０２１６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１６２
０，１５６０，１４２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 0.7〜0.9 (3H,m), 1.0
〜1.3 (4H,m), 1.3〜2.1 (2H,m), 2.23 (3H,s), 3.0〜
3.9 (4H,m), 4.4〜4.7, 4.7〜5.2(合計2H, 各々m),
5.2〜5.5 (1H,m), 6.9〜7.5 (9H,m), 7.6〜7.7 (1H,
m), 8.1〜8.3 (1H,m), 8.3〜8.5, 8.6〜8.7(合計1H,
各々m),8.8 〜9.0 (1H,m), 11.63 (1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１０１．４°（ｃ＝１．１，
ＤＭＳＯ）

【０２１７】実施例２３ （１）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−エチルベンジル）−
３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン３７４ｍｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにビス（４−エチル
ベンジル）アミンを用い、実施例４の（１）と同様の方
法で標記化合物（１）１２５ｍｇを得た。収率：２２％

【０２１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.23 (3H,t,J=
7.6Hz), 1.24 (3H,t,J=7.6Hz), 1.39(9H,s), 2.62 (2H,
q,J=7.6Hz), 2.63 (2H,q,J=7.6Hz), 3.5〜3.9 (3H,m),
4.4〜4.7 (5H,m), 5.64 (1H,bd), 7.0〜7.3 (8H,m)

【０２１９】（２）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−エチル
ベンジル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロパンアミド 原料として上記化合物（１）１２５ｍｇを用い、実施例
４の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）１
３７ｍｇを得た。収率：８０％

【０２２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.2 (9H,
m), 1.32 (9H,s), 2.53 (4H,q,J=7.6Hz), 3.4〜4.9 (8
H,m), 5.0〜5.1 (1H,m), 5.4〜5.5 (1H,m), 6.7〜7.
4 (8H,m), 7.4〜7.5 (1H,m),8.0 〜8.2 (2H,m)

【０２２１】（３）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−エチル
ベンジル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボ
ニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（２）１３７ｍｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（３）１１７ｍｇ
を得た。収率：８０％

【０２２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.19 (3H,t,J=
7.0Hz), 1.32 (3H,t,J=7.6Hz), 1.33(3H,t,J=7.6Hz),
2.58 (2H,q,J=7.6Hz), 2.56 (2H,q,J=7.6Hz), 3.4〜3.
9 (2H,m), 4.31 (2H,q,J=7.0Hz),4.4 〜5.0 (4H,m),
5.6〜5.9 (1H,m), 6.9〜7.4(13H,m), 7.5〜7.6 (1H,
m), 7.8〜7.9 (1H,m), 8.1〜8.2 (1H,m), 8.3〜8.4
(1H,m), 9.61 (1H,bs)

【０２２３】（４）（Ｒ）−３−（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）チオ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−エチルベン
ジル）−２−（インドール−２−イル）カルボニルアミ
ノプロパンアミド 原料として上記化合物（３）１７０ｍｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）１４６ｍｇ
を得た。収率：９０％

【０２２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６７０，１６２
０，１５９０，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.22 (3H,t,J=7.6Hz), 1.23
(3H,t,J=7.6Hz), 2.63(2H,q,J=7.6Hz), 2.64 (2H,q,J=
7.6Hz), 3.6〜4.2(2H,m), 4.2〜5.5 (4H,m), 5.3〜5.
4 (1H,m), 6.8〜7.3 (12H,m), 7.3〜7.4 (1H,m), 7.5
〜7.6 (1H,m), 7.7〜7.8 (1H,m), 8.0〜8.1 (1H,m),
8.2〜8.3 (1H,m), 11.06 (1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−４６．８°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【０２２５】実施例２４ （１）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェノキシプロピ
ル）−３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロパンアミド 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン１．０２ｇを用い、３，３−
ジフェニルプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ビス（３
−フェノキシプロピル）アミンを用い、実施例４の
（１）と同様の方法で標記化合物（１）３１６ｍｇを得
た。収率：１９％

【０２２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.42 (4H,s),
2.0〜2.2 (4H,m), 3.3〜3.8 (7H,m), 3.9〜4.0 (4H,
m), 4.6〜4.7 (1H,m), 5.58 (1H,bd), 6.8〜7.0 (6H,
m), 7.1〜7.3 (4H,m)

【０２２７】（２）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェノ
キシプロピル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジ
ン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノプロパンアミド 原料として上記化合物（１）３１６ｍｇを用い、実施例
４の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）３
２９ｍｇを得た。収率：７７％

【０２２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.25 (3H,t,J=
7.0Hz), 1.38 (9H,s), 2.0〜2.2 (4H,m), 3.1〜4.2 (1
0H,m), 4.37 (2H,q,J=7.0Hz),4.9 〜5.1 (1H,m), 5.3
〜5.5 (1H,m), 6.8〜7.1 (7H,m), 7.1〜7.4 (4H,m),
8.1〜8.2 (1H,m), 8.4〜8.5 (1H,m)

【０２２９】（３）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェノ
キシプロピル）−３−（３−エトキシカルボニルピリジ
ン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カ
ルボニルアミノプロパンアミド 原料として上記化合物（２）３２９ｍｇを用い、実施例
４の（４）と同様の方法で標記化合物（３）３４０ｍｇ
を得た。収率：９７％

【０２３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.25 (3H,t,J=
7.0Hz), 2.0〜2.3 (4H,m), 3.2〜4.2 (10H,m), 4.32
(2H,q,J=7.0Hz), 5.5〜5.6 (1H,m), 6.7〜7.4 (15H,
m), 7.5〜7.7 (2H,m), 8.1〜8.2 (1H,m), 8.4〜8.5
(1H,m), 9.35 (1H,bs)

【０２３１】（４）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェノ
キシプロピル）−３−（３−カルボキシピリジン−２−
イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニル
アミノプロパンアミド 原料として上記化合物（３）３４０ｍｇを用い、実施例
１の（４）と同様の方法で標記化合物（４）２９５ｍｇ
を得た。収率：９５％

【０２３２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１６４
０，１４９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.0〜2.4 (4H,m), 3.3〜4.
4 (10H,m), 5.5〜5.7 (1H,m), 6.6〜7.1 (8H,m), 7.1
〜7.5 (7H,m), 7.5〜7.7 (2H,m), 8.0〜8.2 (1H,m),
8.5〜8.6 (1H,m),10.86 (1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−８９．４°（ｃ＝１．１，Ｄ
ＭＳＯ）

【０２３３】次に本発明化合物の抗ＣＣＫ作用実験及び
結合実験の結果を示す。 モルモット摘出回腸における抗コレシストキニン（ＣＣ
Ｋ）作用 雄モルモット（Hartley 系）を撲殺放血後、摘出した回
腸片を、３７°、５％ＣＯ₂ 混合Ｏ₂ ガスを通気したタ
イロード（Tyrode) 溶液（ＮａＣｌ １３６．９ｍＭ、
ＫＣｌ ２．６８ｍＭ、ＣａＣｌ₂ １．８ｍＭ、Ｍｇ
Ｃｌ₂ １．０５ｍＭ、ＮａＨ₂ ＰＯ₄ ０．４２ｍ
Ｍ、ＮａＨＣＯ₃ １１．９ｍＭ、グルコース５．５５
ｍＭ）３０ｍｌを含むマグヌス管に張力０．５ｇ付加し
て懸垂した。収縮の変化はヘーベルを介して等張性に煤
煙紙上に記録した。この回腸片を３０分間静置して１×
１０^-8ＭのＣＣＫ−８を添加し収縮させた。洗浄後、こ
れを数回繰り返しＣＣＫ−８の収縮が安定した後、被検
化合物を添加し５分後に１×１０^-8ＭのＣＣＫ−８を加
えて収縮を測定した。ＣＣＫ−８による収縮と異なる濃
度の被検化合物存在下のＣＣＫ−８による収縮を比較
し、ＩＣ₅₀値〔ＣＣＫ−８の収縮を５０％抑制する被検
化合物の濃度〕を表２に示した。

【０２３４】

【表２】

【０２３５】末梢受容体（ＣＣＫ−Ａ）及び中枢受容体
（ＣＣＫ−Ｂ）結合実験 ファン・ディジク（Van Dijik)他（ザ・ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス、４巻、１０２１〜１０３３
頁、１９８４年）に準じてＣＣＫ受容体標品の作製及び
〔 ³Ｈ〕−ＣＣＫ−８結合阻害実験を行った。断頭によ
り屠殺した体重２５０〜３００ｇの雄ラット（日本医
科）の膵臓及び大脳を取り出し、氷冷ヘペス（HEPES)緩
衝液中に浸した。これらをポッター型ホモジナイザーに
より懸濁化した後、４８，０００ｘｇで１０分間の遠心
分離を行った。得られた残渣に氷冷ヘペス緩衝液を加え
て懸濁化し、再度４８，０００ｘｇで１０分間遠心分離
を行った。得られた残渣を氷冷インキュベーション緩衝
液中に取り出した。ホモジネートのアリクウォット１ｍ
ｌを０．２ｎＭの〔 ³Ｈ〕−ＣＣＫ−８及び被検化合物
の存在下又は溶媒のみ（全結合測定用）又は１μＭコー
ルドＣＣＫ−８（非特異的結合測定用）の存在下で２５
℃において６０分間インキュベートした。その後、ヘペ
ス緩衝液に浸したワットマン（Whatman)ガラスＧＦ／Ｂ
フィルターを用いて反応液を速やかに吸引ろ過し、フィ
ルターを氷冷ヘペス緩衝液で洗浄した。次いで、このガ
ラスフィルターをアクアゾール−２（Aquasol-2)中にい
れ、液体シンチレーション・カウンターで放射活性を計
測した。ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結合量
と非特異的結合量の差より求め、被検化合物による特異
的結合量の阻害率からＩＣ₅₀値を算出した。その結果を
表３に示す。

【０２３６】

【表３】

【０２３７】

【発明の効果】本発明化合物は in vitro において強力
な抗ＣＣＫ活性を示す。すなわち、表２のモルモット摘
出回腸（ in vitro ）に対する本発明化合物のＩＣ₅₀値
は表２の実験例に示すように、８．９×１０^-8Ｍ（化合
物１）であった。また、同じく本発明の表３の実験例に
示すように、ラット膵細胞膜より調製したＣＣＫ−Ａ受
容体の結合実験において、本発明化合物はＩＣ₅₀値で、
１．２×１０^-8Ｍ（化合物１５）、６．２×１０^-8Ｍ
（化合物１７）という強い活性を示した。すなわち、本
発明化合物は結合実験においてＣＲ１５０５に比べ強い
活性を示した。また、これらの化合物はラット脳細胞膜
由来のＣＣＫ−Ｂ受容体に対する結合は比較的弱く、Ｃ
ＣＫ−Ａ受容体に対して約２０〜１９００倍という高い
選択性を示した。したがって、本発明化合物は膵臓癌、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、大腸炎、胆機能失
調、特に急性膵炎等の予防および治療剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 413/12 ２０９ 413/12 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＬ 31/42 ＡＣＳ 31/42 ＡＣＳ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/44 ＡＣＪ 31/44 ＡＣＪ (72)発明者 城所 晋平 東京都世田谷区代田６丁目27番16号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中ｎは１又は２の整数を示し、Ｒ₁ は水素、炭素数
   １〜５のアルキル基、メチルベンジル基、エチルベンジ
   ル基、フェニルプロピル基、及びフェノキシプロピル基
   より成る群から選ばれた基を示し、Ｒ₂ は全炭素数１〜
   ５のアルコキシアルキル基、炭素数１〜３のアルキル基
   で置換されたベンジル基、フェニルプロピル基、エトキ
   シフェニル基、フェノキシプロピル基、３，３−ジフェ
   ニルプロピル基、メトキシベンズヒドリル基、アダマン
   チル基及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
   〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル基より成る群から
   選ばれた基を示し、Ｒ₃ はカルボキシピリジルチオ基、
   カルボキシオキサゾリル基、カルボキシメチルテトラゾ
   リルチオ基、及び１個又は２個のカルボキシル基、ジメ
   チルアミノメチル基、アジドメチル基、ヒドロキシメチ
   ル基又はアミノメチル基により置換されたトリアゾリル
   基より成る群から選ばれた基を示し、Ｒ₄ はジクロロフ
   ェニル基及びインドリル基より成る群から選ばれた基を
   示す）で表わされるアミノ酸誘導体。