JPH09511223A

JPH09511223A - Ｃｃｋまたはガストリンを調節する５−ヘテロシクロ−１，５−ベンゾジアゼピン

Info

Publication number: JPH09511223A
Application number: JP7516406A
Authority: JP
Inventors: ジョセフアクウィノ，クリストファー; エレンサグ，エリザベス; ライザードセウクジク，ジャージー
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド
Priority date: 1994-04-14
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1997-11-11
Also published as: SK281433B6; GR3031335T3; EP0756602A1; CZ297296A3; BR9507381A; TW369529B; CA2186900A1; AU697349B2; KR970702274A; MX9604765A; FI964045A; IL113365A0; NO964348L; IL113365A; HUT76135A; CZ286764B6; EP0756602B1; DE69510545D1; SK130096A3; AU2239095A

Abstract

(57)【要約】１．一般式

Description

【発明の詳細な説明】ＣＣＫまたはガストリンを調節する５−ヘテロシクロ−１，５−ベンゾジアゼピン本発明は、５−ヘテロシクロ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの薬剤への用途に関する。さらに詳しくは、本発明はＣＣＫ−Ａ受容体に対してアゴニスト活性を示し、これによって哺乳動物におけるホルモンのガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）の調節を可能とする化合物に関する。コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、胃腸組織および中枢神経系に存在する構造的に関連したペプチドである。コレシストキニンにはＣＣＫ−３３、その固有単離形の３３のアミノ酸のニューロペプチド、そのカルボキシル末端オクタペプチド、ＣＣＫ−８（天然由来のニューロペプチドも）、並びに３９ −および１２−アミノ酸型が含まれる。ガストリンは３４−、１７−および１４ −アミノ酸形で生じ、最少活性配列はＣ−末端テトラペプチド、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ −Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫおよびガストリンが共有する共通構造要素である。ＣＣＫおよびガストリンは胃腸のホルモンおよび中枢および末梢神経系における神経伝達物質であり、体中の様々な部位にある特定の受容体に結合することによってそれぞれの生物学的役割を果たしている。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ばれるコレシストキニン受容体の少なくとも２つのサブタイプがあり、両者とも末梢神経系および中枢神経系に見られる。 ”末梢タイプ”受容体と一般に呼ばれるＣＣＫ−Ａ受容体は、膵臓、胆のう、回腸、幽門括約筋および迷走神経求心性神経繊維に主に見られる。タイプ−ＡＣＣＫ受容体は脳の別の領域でも見られ、そして多くのＣＮＳ作用をもたらす作用をする。ＣＣＫ−８およびタイプ−ＡＣＣＫ選択的アゴニストは数種の動物において食物摂取量を抑制する能力があるため、食欲抑制薬として働くタイプ− Ａ受容体選択的ＣＣＫアゴニストとして作用する新規物質の開発にかなりの関心がよせられている。ＣＣＫ−Ｂまたはガストリン受容体は末梢神経、胃腸平滑筋および胃腸粘膜、とりわけ、壁細胞、ＥＣＬ細胞、Ｄ細胞および主細胞に見られる。ＣＣＫ−Ｂ受容体はまた脳で圧倒的に見られ、不安、覚醒および神経弛緩薬の作用の調節に関係してきた。Ｇａｓｃ等の米国特許第４，９８８，６９２号には、コレシストキニンアンタゴニストとして働いて、その受容体における内因性ホルモンの作用を逆転させたりまたは妨げる、３−アシルアミノ１−アルキル−５−フェニル１，５−ベンゾジアゼピン誘導体のグループが記載されている。米国特許第４，４９０，３０４号並びにＰＣＴ出願第ＷＯ９０／０６９３７号および第ＷＯ９１／１９７３３号には、ＣＣＫ−Ａアゴニスト活性を示すペプチド誘導体が記載されている。そのような化合物は動物、特に人間の食欲の調節並びに胃腸障害または中枢神経障害の治療および／または予防のための化合物であると記載されている。参照することによってここに記載されたものとする米国特許第５，１８７，１５４号には、ニューロペプチドコレシストキニン（ＣＣＫ）を、初期の非インシュリン依存性糖尿病の症状を有しかつ急速な空腹を示す患者の空腹の調整に用いることが記されている。さらに、明細書は、空腹を抑制する化合物が初期の糖尿病または糖尿病前症に伴う症状の緩和または消去に有用であることを教示している。具体的な症状には、正常レベル内での空腹を維持する一方で、血中グルコースおよびインシュリンレベルの上昇、インシュリン抵抗、感染しやすさまたは糖尿になりやすさの上昇が含まれる。今般我々は、ＣＣＫ−Ａ受容体に対してアゴニスト活性を示し、これによって哺乳動物におけるホルモンのガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）の調節を可能とする、５−ヘテロシクロ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の新規なグループを見いだした。これらの化合物のあるものはまたＣＣＫ−Ｂ受容体におけるアンタゴニスト活性も示す。従って、本発明は一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的な塩または溶媒和物を提供するものであり、式中、Ｘは水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ_1-4 アルキル）またはハロゲンであり；Ｒ¹は式II または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ²は（１）その２−位置で結合し、そしてピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソベンゾピランから選択される複素環（ここで上記ピロール、テトラヒドロピロール、インドールまたはインドリンはその環窒素上で下記定義通りの基Ｒ⁸で任意に置換されており、上記インドール、インドリン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソベンゾピランはそのベンゾ環において下記定義通りの基Ｒ⁹で任意に置換されている）、あるいは（２）フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、− Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピロリジニルもしくはテトラゾリルで独立してモノ−もしくはジ−置換されたフェニル；あるいは（３）ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1- ₄ アルキル）、アミノもしくはジメチルアミノで独立してモノ−もしくはジ−置換されたピリジニル；あるいは（４） −ＮＨＲ¹¹（ここでＲ¹¹は下記定義通りであるか、またはＲ¹¹はＮ −１位置に基Ｒ¹⁰を含む７−インダゾリルである）であり；Ｒ³はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される複素環式基（その炭素原子環員によって分子の残りに結合している）であり、この複素環式基は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノから選択される、同じまたは異なる３つ以下の置換基で置換されていてもよく；Ｒ⁴は独立してＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）であり、そしてＲ⁵は独立してＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フェニル、または１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンで任意に置換されたＣ_1-3アルキルで独立してモノ− もしくはジ−置換されたフェニルであるか、あるいはＲ⁴はＣ_1-2アルキルであり、そしてＲ⁵は２−または４−位置でクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり；Ｒ⁶は水素またはメチルであり；Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり；Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり；Ｒ⁹はメチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰であり；Ｒ¹⁰は水素、アセチル、Ｃ_1-4アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ ＣＦ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルであり；Ｒ¹¹はフェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−（ＣＨ₂）ｃＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）ｃＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂ ）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_c ＣＯ₂ＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1-4 アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＣＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮ（Ｃ_1-4 アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰ で独立してモノ−もしくはジ−置換されたフェニル、または−（ＣＨ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキサミドテトラゾリル）もしくは−（ＣＨ₂ ）_c（ピロリジニル）でモノ−置換されたフェニルであるか、あるいはＲ¹¹はピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、 −Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰で独立してモノ −もしくはジ−置換されたピリジニルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂またはであり；Ｚは１または２であり：ｎは１または２であり；ｐは１−４の整数であり；ｂは０−３の整数であり；そしてｃは０または１である。Ｒ¹が式（II）の基であるとき、そのような基の例は、Ｒ⁶が水素または特にメチル、Ｒ⁷が水素、ヒドロキシル、メトキシまたはフッ素、そしてｎが１であるものである。Ｒ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁵であるとき、適した基の例は、Ｒ⁴がプロピルもしくはイソプロピルのようなＣ_3-6アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、そしてＲ⁵がＣ_3-6アルキル、ベンジル、またはパラ位置でヒドロキシ、ジメチルアミノメトキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ピロリジノまたはモルホリノで任意に置換されたフェニルであるものである。この基において、特に有用なＲ¹基の例は、Ｒ⁴がプロピル、および特にイソプロピル、Ｒ⁵がフェニル、またはパラ位置でヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素またはモルホリノから選択される基で置換されたフェニルであるものである。特に適したＲ¹の例は、Ｒ¹が式（II）の基であり、ここで、Ｒ⁶がメチル、ｎが１、そしてＲ⁷が水素、ヒドロキシ、フッ素またはメトキシであるものか、あるいはＲ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ⁴がプロピルまたはイソプロピル、そしてＲ⁵がパラ位置でヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジノまたはモルホリノから選択される基で任意に置換されたフェニルであるものである。特に重要なＲ¹基は、Ｒ⁴がイソプロピル、そしてＲ⁵が４−メトキシフェニルであるものである。Ｒ²がインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリンまたは４−オキソベンゾピランから選択される基であるとき、任意の置換基Ｒ⁹ は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノから選択される基であると好都合であり、窒素上の任意な置換基（Ｒ⁸）は−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであるのが適している。Ｒ²が任意に置換されたフェニル基であるとき、これはフェニル、または塩素、フッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルから選択される同じまたは異なる１または２個の基で置換されたフェニルであると好都合である。Ｒ²が基ＮＨＲ¹¹であるとき、Ｒ¹¹はフェニル［フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノまたはＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素、メチル、ベンジル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、である）で任意に置換されている］または７−インダゾリル基［Ｎ−１置換基（Ｒ¹⁰）は水素である］であると都合がよい。Ｒ¹¹がモノ置換フェニル基であるとき、メタ位置で置換されていると好都合である。特に適したＲ²基の例はインドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリン、４−オキソベンゾピラン、任意に置換されたフェニル基または基ＮＨＲ¹¹である。Ｒ²は基インドール、インドリンまたはベンゾフラン、任意に置換されたフェニル基または基ＮＨＲ¹¹から選択されると好都合である。Ｒ²はインドール、任意に置換されたフェニル基または基ＮＨＲ¹¹であるとさらに好都合である。Ｒ³がピリジルであるとき、適した基の例は２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。Ｒ³がピリミジニルであるとき、適した基の例は２−ピリミジニルまたは５ピリミジニルである。Ｒ³がピラゾリルであるとき、適した基の例は１，３，５−トリメチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イルである。特に適したＲ³基の例は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルのようなピリジル、２−ピリミジニルまたは５−ピリミジニルのようなピリミジニル、あるいは１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。本発明による特に有用な化合物のグループの例は、Ｒ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁴（Ｒ⁴はプロピルまたはイソプロピル、そしてＲ⁵はパラ位置でヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミノまたはモルホリノから選択される基で任意に置換されたフェニルである）で表され；Ｒ²がフェニル（塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミンまたはカルボキシから選択される１または２個の基で独立して任意に置換されている）、ＮＨＲ¹¹｛Ｒ¹¹はフェニル［アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル−スルホニルアミノ、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノまたはＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素、メチル、ベンジル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、である）で任意に置換されており、置換基は好ましくはメタ位置にある］である｝、またはインドール（窒素原子は基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈで任意に置換されており、そしてベンゾ環は塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノで任意に置換されている）で表され；Ｒ³が２−、３−または４−ピリジルのようなピリジル、２−または５−ピリミジニルのようなピリミジニル、あるいは１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルで表され、そしてＸが水素またはフッ素であるものである。ＣＣＫ−Ａ受容体に対して非常に高いかつ選択的な親和性並びに非常にすぐれた有効性を示す本発明の化合物の中で特に重要な種類は、Ｒ²がインドール基の化合物である。この種類の中で好ましいグループの化合物は、インドール基が窒素原子上で基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈによって置換されているもの、さらに好ましくは窒素原子が置換されておらず、インドール基のベンゾ環が塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択される基で任意に置換されているものである。このグループの中で特に有用な化合物は、Ｒ⁴がイソプロピル、Ｒ⁵がｐ−メトキシフェニル、Ｒ³がピリジル、ピリミジニルまたは１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、特に３−ピリジル、そしてＸが水素を表す化合物である。本発明の好ましい化合物の例を次に示す：１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ− フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン −３−イル｝−アミド；１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ− フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリミジン−２− イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド；２−［２，４−ジオキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−５−ピリジン−２ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− １−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；およびこれらの光学的対掌体。本発明の特に好ましい化合物の例を次に示す：１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ− フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン −３−イル｝−アミド；およびこれらの光学的対掌体。ここで、アルキルという用語は、相当するアルキルの直鎖および分枝鎖の脂肪族異性体を一般に意味する。例えば、Ｃ_1-6アルキルという用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ− ペンチル等を意味する。ここで、シクロアルキルという用語は、相当するアルキルの全ての脂環式異性体を意味する。例えば、Ｃ_3-6シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基を意味する。ハロゲンという用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。基または基の一部としてのテトラゾールという用語は、（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル基およびその互変異性体を指す。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在することは分かるであろう。従って、本発明は式（Ｉ）の全ての可能な立体異性体および幾何異性体を含み、ラセミ化合物ばかりでなく、光学活性異性体をも含むものである。式（Ｉ）の化合物が単一の光学的対掌体として望まれるとき、それは最終生成物を分割することによって、または異性的に純粋な出発物質または都合のよい中間体から立体特異的に合成することによって得られる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当業界で公知の適当な方法によって行いうる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（マクグローヒル、１９６２）およびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓを参照。さらに、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可能な状態では、本発明は化合物の全ての互変異性体形を包含する。当業者にとって、本発明の化合物が薬学的に許容されるその塩または溶媒和物の形で用いられることも明らかなことである。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩は例えば、薬学的に許容される無機または有機酸から形成される一般的な塩、並びに第４アンモニウム酸付加塩である。適した塩のさらに具体的な例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、パモエ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン− ２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の塩である。それら自体では薬学的に許容されないシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用である。以後、本発明の化合物と言うとき、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。本発明の化合物はＣＣＫ−Ａアゴニスト活性を示し、ＣＣＫ−Ａ受容体と結合したときには完全なまたは部分的なコレシストキニンアゴニストと考えることができ、胆のう収縮を十分にまたはある程度刺激したりおよび／または動物において食物の摂取を減少させる。ＣＣＫ−Ａ受容体のアゴニストとして、本発明の化合物は、肥満症、並びに糖尿病または高血圧症のような関連した病状の治療に都合のよい有用な食欲抑制薬である。さらに、ここに記載の化合物は、哺乳動物、特に人間において満足感を誘導し、食欲を調整し、そして食物の摂取を調整して、食欲を調節し、肥満症を治療し、そして体重の減少を持続させる新しい解決法を提供するものである。これらの化合物はまた、急速な空腹を伴う非インシュリン依存性糖尿病の治療に有効である。さらに、本発明の特定の化合物はまた、Ｍ．ＰａｔｅｌおよびＣ．Ｆ．ＳｐｒａｇｇｓのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ、（１９９２）、１０６、２７５− ２８２におよびＪ．Ｊ．ＲｅｅｖｅｓおよびＲ．ＳｔａｂｌｅｓのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ、（１９８５）、８６、６７７−６８４に記載の方法を用いて、摘出したモルモットの回腸の縦筋肉−腸管筋叢のＣＣＫ−４刺激収縮の抑制、および摘出したラットの胃の粘膜におけるペンタガストリン刺激酸分泌の抑制によって証明されたように、特定部位に特異的なＣＣＫ−Ｂおよびガストリン受容体においていくらかのアンタゴニスト活性を示す。本発明の化合物のＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂ受容体に対する相対的な親和力は、Ｆｏｒｎｏｓ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９２、２６１、１０５６−１０６３に記載のような公知の一般的な方法を用いて測定しうる。本発明の化合物のペンタガストリン刺激酸分泌のような胃酸分泌を抑制する能力は、ＨｅｄｇｅｓおよびＰａｒｓｏｎｓのＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９７７、２６７、１９１−１９４に記載の方法を用いて、ラットの知覚胃フィステルで測定しうる。式（Ｉ）の化合物は空腹を抑制または遅らせる。これは標準試験を用いて測定しうる。例えば、餌を１８時間与えなかったラットに、メチルセルロースの餌をチューブを通して強制的に与える前の設定時間（２０分前）に、試験化合物を腹腔内投与して前処理する。餌にはフェノールレッドのような標識成分が含まれる。ある所定時間間隔の後、ラットを犠牲にし、胃の中の餌の量を、存在する標識物質の濃度を測定することによって判定する。次に、この値を、試験化合物で前処理した対照動物と比較する。本発明の化合物は、水溶性が比較的良好であると共に、経口的生物学的利用能が良好であるという面で、特に有利な活性の特徴を有することが分かった。特に、本発明は、治療に用いるためのおよび特に人間用の薬剤に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の調節が治療利点である症状の治療用薬剤の製造に使用する方法を提供する。本発明の別の態様では、特に、ＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の調節が治療利点である症状の、人間を含めた哺乳動物の治療方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。治療ということが、予防法並びに確定した疾患または症状の治療も示していることは、当業者には明らかなことである。さらに、治療に必要な本発明の化合物の量が、治療する症状の性質、並びに患者の年齢および症状で変わり、最終的には担当の医者または獣医の裁量によることは明らかである。しかしながら、たいていは、人間の大人に用いる投与量は一般に０．０２〜５０００ｍｇ／日、例えば１〜１５００ｍｇ／日である。所望の投与量を都合よく、１回の投与の形、または適当な間隔で何回かに分けて投与する分割投与の形、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上に分割した投与の形で存在させてもよい。本発明の化合物を原料薬品として治療に投与してもよいが、活性成分を医薬配合物として存在させるのが好ましい。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容されるその担体、および任意に、他の治療および／または予防成分を含む医薬配合物を提供するものである。担体は、配合物の他の成分と適合性であるという意味で”許容される”ものでなければならず、そしてそれを処方する対象に悪影響を及ぼさないものでなければならない。本発明の配合物は例えば、経口、口内、非経口、インプラントまたは直腸投与用に特に配合されたものがあるが、経口投与が好ましい。口内投与の場合、組成物は一般的な方法で配合された錠剤またはロゼンジの形をとる。経口投与のための錠剤およびカプセルは、一般的な賦形剤、例えば結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘質物、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、マイクロクリスタリンセルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）、分散剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）、または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有しうる。錠剤は当業界で周知の方法によって被覆してもよい。適した錠剤被覆の例は一般的な腸内分解性コーティングである。あるいは、本発明の化合物を水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルのような経口液体製剤へ配合してもよい。さらに、これらの化合物を含有する配合物を、使用前に水または他の適当な賦形剤と共に構成するための乾燥生成物としてもよい。そのような液体製剤は一般的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性賦形剤（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えばｐ− ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸を含有しうる。そのような製剤はまた、例えばココアバターまたはグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬として配合してもよい。経口投与の場合、本発明の化合物は、腸分解性物質から製造されたまたは腸分解性フィルムで被覆された腸分解性被覆錠剤またはカプセルとして投与されるのが好都合である。さらに、本発明の組成物は注射または連続注入による非経口的投与用に配合しうる。注射用の配合物は油性もしくは水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は使用前に適当な賦形剤（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）と共に構成するために、粉末状であってもよい。本発明の組成物はまたデポ製剤として配合しうる。そのように長く作用する製剤は注入（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与しうる。従って、本発明の化合物は適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、イオン交換樹脂、または少し可溶性の塩のような少し可溶性の誘導体と共に配合しうる。本発明の組成物は活性剤を０．１〜９９％含有し、錠剤およびカプセルの場合は３０〜９５％、液体製剤の場合は３〜５０％含有する。一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、後記の一般的な方法によって製造しうる。以下の記載において、基Ｒ¹〜Ｒ¹²およびＸは、断りがなければ、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであるか、またはそれらに変換可能な基である。従って、これらの方法のいずれかでは、敏感なまたは反応性の基を保護する必要があったりおよび／または望ましい。保護基は有機合成の標準的な方法に従って用いる（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．ＭＷａｔｔｓ、（１９９１）、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョンウイリーアンドサンズ）。これらの基は当業界で公知の方法を用いて、合成の都合のよい段階で除去される。例えば、アミノ基はアリールメチル（例えばベンジル）、アシル、またはアリルスルホニルのようなスルホニル、フタルイミド、またはトシルから選択される基で保護し、その後、適当ならば標準条件を用いて、望ましいときは加水分解または水添分解によって、保護基を除去する。ヒドロキシルおよびカルボキシル基は、どのような一般的なヒドロキシルまたはカルボキシル保護基を用いて保護してもよい。適したヒドロキシルおよびカルボキシル保護基の例はアルキル、例えばメチル、第３ブチルまたはメトキシメチル、アリールメチル、例えばベンジルジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル、複素環式基、例えばテトラヒドロピラニル、アシル、例えばアセチルまたはベンジル、およびトリアルキルシリルのようなシリル基、例えば、ブチルジメチルシリルである。ヒドロキシル保護基は一般的な技術によって除去しうる。従って、例えば、アルキル、シリル、アシルおよび複素環式基は酸性または塩基性条件下で加水分解することによって除去しうる。トリフェニルメチルのようなアリールメチル基は酸性条件下での加水分解により同様に除去しうる。ベンジルのようなアリールメチル基はパラジウム担持炭のような貴金属触媒の存在下での水添分解によって開裂しうる。シリル基はまたフッ化テトラ −ｎ−ブチルアンモニウムのようなフッ化物イオン源を用いて除去すると好都合である。第１の一般的なプロセスＡによると、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｚが式（Ｉ）で定義した意味を有する式（III）のアミンと、化合物Ｒ¹¹Ｙ（IV）［ここで、Ｙは基−ＮＣＯ、ＨＮＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_a（Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）である］との反応によって製造しうる。反応はハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、またはニトリル（例えばアセトニトリル）、あるいはこれらの混合物のような適当な溶媒の存在下、０〜８０℃の温度で行うのが好都合である。Ｙが−ＮＣＯである式（IV）の化合物は、購入しても、あるいは塩化メチレンのような適当な溶媒中でのアミンＨ₂Ｎ−Ｒ¹¹とホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によって製造してもよい。ＹがＮＨＣＯＣｌである式（IV）の化合物は、塩化メチレンのような適当な溶媒中でのアミンＨ₂ＮＲ¹¹とホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によっても製造される。ＹがＮＨＣＯＲ_a、そしてＲ_aが１−イミダゾール基である式（IV）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン）中、０〜８０℃（一般には室温）にて、アミンＨ₂ＮＲ¹¹をカルボニルジイミダゾールで処理することにより製造される。ＹがＨＮＣＯＲ_a、そしてＲ_aがニトロ置換フェノキシ基である式（IV）の化合物は、塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（ジクロロメタン）中で、０〜５０℃での、アミンＨ₂ＮＲ¹¹と適当なクロロホルメートＲ_aＣＯＣｌとの反応によって製造される。さらに一般的なプロセスＢによると、式（Ｉ）の化合物は、任意に第３アミン（例えばトリエチルアミン）のような塩基の存在下、式（Ｖ）（ここで、Ｙは基−ＮＣＯ、−ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）の中間体と、アミン（VI）Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹¹ （VI）との反応によって製造しうる。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような適当な溶媒中、任意に室温ないし溶媒の還流温度で行うと好都合である。式（Ｖ）の化合物はその場（in situ）でアミン（III）から製造するのが好都合である。Ｙが基ＮＨＣＯＲ_a、そしてＲ_aが１−イミダゾール基であるときのプロセス（Ｂ）の特別の態様では、イミダゾリド（Ｖ）はその場で形成され、この場合、式（VI）のアミンは、カルボニルジイミダゾールの存在下、上記の条件で、式（II I）の化合物と混合する。Ｙが基ＮＨＣＯＲ_a、そしてＲ_aがニトロ置換フェノキシ基であるときのプロセス（Ｂ）の場合、第１アミン（VI）との反応は第３アミンのような塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うのが好ましい。Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝ＯであるときのプロセスＢの場合、第１アミン（VI）はハロ炭化水素のような中性溶媒、例えば塩化メチレン中で行うのが好ましい。イソシアネートは、第１アミン（VI）を添加する前に、その場で発生させると好都合である。Ｒ_aが任意に置換されたフェノキシ基である式（Ｖ）の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下、相当するニトロ置換フェニルクロロホルメートと反応させることによって第１アミン（III）から製造しうる。反応はハロ炭化水素のような溶媒、例えばジクロロメタン中、０〜５０℃で行いうる。Ｒ_aが１−イミダゾール基である式（Ｖ）の化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適当な溶媒の存在下、０〜８０℃（都合がよいのは室温）で、式（III）の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させることによって製造しうる。Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは塩化カルバモイル−ＮＨＣＯＣｌである式（Ｖ）の化合物は，塩化メチレンのような適当な溶媒中、ホスゲン（ＣＯＣｌ₂）またはトリホスゲンとの反応によって第１アミン（III）から製造しうる。さらに一般的なプロセスＣによると、式（Ｉ）の化合物は式（VII）の化合物と、式（VIII）Ｒ¹ＣＯＣＨ₂ｈａｌ（VIII）（ここで、ｈａｌ＝ＣｌまたはＢｒである）のハロアセトアミドとの反応によっても製造される。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性中性溶媒中で、式（VII ）の化合物を水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、次にアセチルハライド（VIII）と反応させることによって行うと好都合である。アセチルハライド（VIII）は、トリエチルアミンのような適当な塩基を用い、アミンＲ¹−Ｈと、０℃のジクロロメタン中の相当する臭化ハロアセチルとを反応させることによって製造される。Ｒ¹が基−ＮＲ⁴Ｒ⁵であるアミンＲ¹−Ｈは、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ⁵の適当なアルデヒドまたはケトンでの還元アルキル化によって製造しうる。一般的なプロセスＤによると、一般式（Ｉ）の化合物はまた、式（III）の中間体と、次のような式（IX）ＨＯＯＣ−Ｒ² （IX）の酸との反応によって製造しうる。式（III）の中間体と式（IX）の酸との反応は、適当な脱水剤、例えばジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）または４−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ、特に適当なアルコール（Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール）の存在下］の存在下で行いうる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、式（III）の中間体と、酸塩化物またはその無水物（混合無水物を含めた）のような酸（IX）の活性誘導体との反応によって得てもよい。一般的なプロセスＤに適した溶媒は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンである。好ましい温度は０〜６０℃である。この反応に好ましい塩基は例えば、トリエチルアミンＮ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）である。さらに一般的なプロセス（Ｅ）によると、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物に相当する化合物と、ハライドＲ³ｈａｌ（ここで、ｈａｌはＣｌまたはＢｒ、そしてＲ³は式（Ｉ）で定義した通りの基、さらに詳しくはヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジニル等である）との反応によって製造しうる。反応は銅金属および酢酸カリウムの存在下、およびジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で行うと好都合であり、好ましくは、反応は２５〜１００℃で行う。さらに一般的なプロセス（Ｆ）によると、本発明の化合物は、本発明の他の化合物に変換しうる。例えば、Ｒ⁸が基（ＣＨ₂）_bＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、Ｒ⁸が水素である式（Ｉ）の化合物と、化合物Ｂｒ（ＣＨ₂）_bＣＯＯＲ＊（ここで、Ｒ＊はＣ_1-4アルキルである）とを反応させ、次に、酸性または塩基性加水分解のような一般的な方法によりカルボキシ保護基を除去することによって製造しうる。またＲ¹¹がアルコキシカルボニル基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を、一般的な方法、例えば酸加水分解によって加水分解すると、Ｒ¹¹がカルボキシで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が得られる。式（III）の化合物は、式（Ｘ）（ここで、ＷはＣＨ−Ｎ₃またはＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈである）の化合物を還元することによって製造しうる。ＷがＣＨ−Ｎ₃である式（Ｘ）の化合物は、炭素もしくは炭酸カルシウムのような支持体に担持された５〜１０％パラジウム、または酸化パラジウム（IV）のような適当な触媒の存在下で水素添加することによって式（III）の化合物に還元しうる。反応は、アルカノール（例えばエタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）または酢酸のような溶媒の存在下で行うと好都合である。ＷがＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈである式（Ｘ）の化合物は、亜鉛および酢酸との反応によって式（III）の化合物に還元しうる。この反応は０〜５０℃で実施しうる。ＷがＣＨＮ₃である式（Ｘ）の化合物は、水素化ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基で処理し、その後、トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルアジドまたはジ−ｔ−ブトキシアジドジカルボキシレートで処理することによって、ＷがＣＨ₂である式（Ｘ）の化合物から製造しうる。反応は、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような溶媒中、−７８〜２０°で行うと好都合である。式（III）の化合物はまた、ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、ＷがＣＨ₂である式（Ｘ）の化合物と、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびＯ−（ジフェニル−ホスフェニル）ヒドロキシルアミンのような適当な塩基との反応によって製造しうる。ＷがＣ＝ＮＮＨＰｈまたはＣＨ₂である式（Ｘ）の化合物は、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での、オルト−フェニレンジアミン（ＸＩ）と、ＱがＣＨ₂またはＣ＝ＮＮＨＰｈである二酸塩化物（ＸII）との反応によって製造しうる。ＱがＣ＝ＮＮＨＰｈである式（ＸII）の化合物は、ケトマロン酸とフェニルヒドラゾンとを反応させ、次に、五塩化リンと反応させることによって製造しうる。式（ＸＩ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは類似の方法で製造しうる化合物である。例えば、式（ＸＩ）の化合物はアミン（ＸIII）のアルキル化によって製造しうる。従って、アミン（ＸIII）は、任意にヨウ化ナトリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒および炭酸カリウムのような塩基中、ｈａｌが塩素または臭素である化合物Ｒ¹ＣＯＣＨ₂ｈａｌと反応させてもよい。下記の式（III）の中間体の別の製造は、次式（ＸIV）の中間体を水素化ナトリウムで処理し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中のハロアセトアミド（VIII）を０℃で加えて、次式（ＸＶ）の保護された中間体を得ることを含むものである。中間体（ＸVI）は、塩化メチレン中でのＨＢｒでの処理によってアミン（III ）に変換しうる。中間体（ＸIV）は、トリエチルアミンを塩基として用い、ジクロロメタン中、ベンジルオキシクロロホルメートと反応させることによって、式（ＸVI）の中間体から得られる。この反応は室温で行うと好都合である。中間体（ＸVI）は次のプロセスによってフェニレンジアミン（ＸIII）から製造される。ジアミン（ＸIII）とｐ−メトキシベンゾクロリドとを反応させ、次に、このようにして形成されたアミドを水素化リチウムアルミニウムで還元すると、次式のＮ−保護ジアミン（ＸVII）が得られる。式（ＸVII）と二酸塩化物（XII;Ｑ＝Ｃ＝ＮＮＨＰｈ）とを反応させ、次に、亜鉛および酢酸で還元すると、次式のアミン（ＸVIII）が得られる。式（ＸVIII）の化合物は、Ｃｅ（ＮＯ₂）₆ＮＨ₄（硝酸セリウムアンモニウム）との反応によって、必要な化合物（ＸVI）に変換しうる。式（VII）の化合物は、上記の一般的なプロセスＡ、ＢまたはＣを用いて、式（ＸVI）の化合物から製造しうる。Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物に相当するものは、一般的なプロセスＡ、ＢおよびＣを用いて、Ｒ³が水素である相当するアミン（III）から製造しうる。Ｒ³が水素である式（III）の化合物は、Ｒ³が一般的な方法で除去しうるｐ−メトキシベンジル基である中間体を用いるＲ³が複素環式基である式（III）の化合物の製造について上で述べた一般的なプロセスを用いて製造しうる。従って、ジアミン（ＸIX）とハロアセトアミド（VIII）との反応でジ置換ジアミン（ＸＸ）が得られる。化合物（ＸＸ）と、ＱがＣ＝ＮＮＨＰｈである二酸塩化物（ＸII）とを反応させ、次に、亜鉛および酢酸で還元するとベンゾジアゼピン（ＸIX）が得られる。式（ＸXI）の化合物と硝酸セリウムアンモニウムとの反応で、Ｒ³が水素である式（III）の化合物に相当するものが得られる。ジアミン（ＸIX）は、ニトロフルオロ誘導体（ＸＸII）とｐ−メトキシベンジルアミンとを反応させ、次に、ニトロ基を還元することによって製造しうる。ＷがＣＨ₂である式（Ｘ）の化合物は、銅ダストおよび酢酸カリウムの存在下、Ｘ、ｚおよびＲ¹が式（Ｉ）で定義した通りの意味を有する式（ＸＸIII）の化合物と、臭化物Ｒ³Ｂｒ（ここで、Ｒ³は上記の通りの意味を有する）とを反応させることによって製造しうる。反応は加熱しながら、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行うのが好ましい。化合物（ＸＸIII）は、Ｘ₁、ｚおよびＲ¹が上で定義した意味を有するジアミン（ＸＸIV）と、二塩化マロニルとを、ＷがＣＨ₂である式（Ｘ）の化合物の製造について記載したのと同様に反応させることによって製造しうる。式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの非対称炭素原子、すなわち置換尿素基が結合しているジアゼピン環の炭素原子を含む。式（Ｉ）の化合物の特定の光学的対掌体は、キラルＨＰＬＣのような一般的な方法を用いるラセミ化合物の分割により得られる。あるいは、必要な光学的対掌体は、アミン（III）から式（Ｉ）の化合物を製造する上記プロセスのいずれかを用いて、式（III）の相当する光学的対掌体から製造しうる。アミン（III）の光学的対掌体は、適当に光学的に活性な酸での塩形成のような一般的な方法を用いて、または分取キラルＨＰＬＣにより、ラセミアミン（II）から製造しうる。実施例次の実施例では本発明のいくつかの具体的な化合物の合成について説明し、そして一般的なプロセスＡ〜Ｅの具体的な応用についてさらに例示する。従って、次の実施例部分は本発明の範囲を限定するものではない。これらのプロセス、スキームおよび実施例で用いる記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙで用いられているものである。断りがなければ、全ての出発物質は市販のものであり、さらに精製することなく使用した。特に、次の略号を実施例および明細書で用いる：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｐｓｉ（ポンド／インチ²）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；Ｍ．ｐ．（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；イソブチルクロロホルメート（ｉＢｕＣＦ）；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）；Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）。エーテルは全てジエチルエーテルである。断りがなければ、温度は℃（摂氏度）で表す。断りがなければ、反応は全て室温で行った。 ¹ＨＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＶＸＲ−３００またはＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ−３００装置で記録した。化学シフトは百万当たりの部（ｐｐｍ、ｄ単位）で表す。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリットパターンはｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ、三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロードとして示す。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）はＪＯＥＬＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬＳＸ−１０２またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録した。質量スペクトルは全てエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）の下でプラスのイオンモードで、あるいは高速原子衝撃（ＦＡＢ）法によって得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１−ｍｍＮａＣｌセルを用いてＮｉｃｏｌｅｔ５１０ＦＴ−ＩＲ分光計で得た。回転はパーキン・エルマー２４１旋光計で記録した。反応は全て、ＵＶ光、７％エタノールホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した、０．２５ｍｍＥ．メルクシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上での薄層クロマトグラフィーによって調べた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、メルク）上で行った。生成物は、デルタ−パックラジアル圧縮カートリッジ（Ｃ₁₈、３００Ａ、１５ｍ、４７ｍｍ×３００ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓＭｏｄｅｌ３０００ＤｅｌｔａＰｒｅｐを用いて、分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製した。溶媒系にはＡ、水性０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ、６０％アセトニトリル、４０％水性０．１％トリフルオロ酢酸、およびＣ、アセトニトリルが含まれていた。全ての溶媒は０．１％ＴＦＡを含有していた。全ての場合で直線勾配を用い、流量は１００ｍＬ／分（ｔ_o＝５．０分）であった。分析純度は、Ｗａｔｅｒｓ９９０ダイオード配置分光計（１範囲は２００−４００ｎＭ）を備えたＷａｔｅｒｓ６００Ｅシステムを用いて、ＲＰ−ＨＰＬＣによって調べた。固定相はＶｙｄａｃＣ₁₈カラム（５ｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）であった。流量は１．０〜１．５ｍｌ／分（ｔ_o＝２．８または３．０分）であり、溶媒系は上記の通りであった。データは保持時間（分）、Ｔ_r、（時間における％アセトニトリル）として示した。実施例１２−［２，４−ジオキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−５−ピリジン−２ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１ −イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドフェニルイソシアネート（２５．６ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）中の溶液を、２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）中の溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、表題生成物（４４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；１．０３（２×ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８−７．３（ｍ，１７Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｔｌｃ（１０％ＭｅＯＨ，ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｒｆ＝０．５３。ｍ／ｚ［ＭＨ］⁺＝５９３。実施例２１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イル −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル｝−アミド２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（２７６ｍｇ）、ＢＯＰ（２４４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ）、ＤＭＡＰ（６９ｍｇ）およびインドール−２−カルボン酸（９８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（２× １５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。線状勾配（２０％Ａ、８０％Ｂないし９０％Ｂ、１０％Ｃ、３０分）を用いてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（２６．６ｍｇ）を白色の親液性物質として得た；Ｔ_r＝２１．３分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；０．９８（２× ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，５Ｈ），６．９２− ６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ［ＭＨ］⁺＝６１７。実施例３および４（＋）または（−）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル− （４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５− ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド実施例２の１００ｍｇ部を半分取ＰｉｒｋｌｅＤ−ロイシンカラムに施し、個々の光学的対掌体をヘキサン（７７％）、イソプロピルアルコール（２０％）およびアセトニトリル（３％）からなるイソクラティク溶媒系で溶離した。各溶媒は０．３％のジエチルアミンを含んでいた。適切なフラクションを集め、一緒にした。溶媒は真空中で除き、残留物を水中で粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって分離し、真空中で乾燥した。実施例３：キラル分析（ＰｉｒｋｌｅＤ−ロイシン、２ｍＬ／分）Ｔ_r＝１９．６２分（１００％）。ｍ／ｚ［ＭＨ］⁺＝６１７。実施例４：キラル分析（ＰｉｒｋｌｅＤ−ロイシン、２ｍＬ／分）Ｔ_r＝２２．７９７分（９８．４％）。ｍ／ｚ［ＭＨ］⁺＝６１７。実施例５１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリミジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン −３−イル｝−アミド２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（９３３ｍｇ、１．９７mmol）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、インドール−２−カルボン酸（３３３ｍｇ、２．０７mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６６ｍｇ、１．９７mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４１５ｍｇ、２．１６mmol）を、周囲温度で撹拌しながら連続して加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油を得た。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の泡状物を得た。粗生成物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、真空中で濃縮して、表題化合物（９０２ｍｇ、１．４６mmol）を白色泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ，）；９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６４−６．８８（ｍ，１５Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１９：１））；Ｒ_f＝０．６３；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６１８．２（ＭＨ⁺）。実施例６１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド２−［３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３８５ｍｇ、０．７６mmol）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、インドール−２−カルボン酸（１４８ｍｇ、０．９２mmol）、ＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９２mmol），ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２mmol）およびＴＥＡ（２ｇ）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（×２）、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固体をエタノール中で粉砕して表題化合物（１５９ｍｇ）を得た：Ｔｒ＝１８．３分（３０分間３０−５５％Ｃ）；¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ１１．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７−６．９（ｍ，１２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２６．６），２．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３１），１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７２）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６４８（ＭＨ⁺）。実施例７１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル｝−アミド１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ− フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド（０．１４ｇ、０．２６mmol）および３−ブロモピリジン（４０μＬ、０．４２mmol ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、銅粉末（４６ｍｇ、０．７３mmol）および酢酸カリウム塩（３８ｍｇ、０．７３mmol）を加えた。不均質溶液を１００℃で１５時間撹拌し、その後、セライトに通して熱濾過し、メタノールで洗浄した。得られた沈殿物を濾過し、ＲＰＨＰＬＣ（３０分間４０−６０％Ｃ）によって精製して表題化合物（１９ｍｇ）を白色親液性物質として得た：Ｔｒ＝８．７分（３０分間４０−６０％Ｃ）；¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−アセトン，３００ＭＨｚ）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．５（ｍ，１５Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８，１３５），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０），２．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６１７（ＭＨ⁺）。実施例８２−［２，４−ジオキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−５−ピリジン−３ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１ −イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドフェニルイソシアネート（３６．６ｍｇ，０．２９５mmol）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液を、２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１ −イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１４０ｍｇ．０．２９５mmol）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル中の５％メタノールから再結晶して表題化合物（４９ｍｇ）を白色粉末として得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）；ｓ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．９１−７．４３（ｍ，１６Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．９５（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５９３（ｍ⁺）。実施例９３−（３−｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ウレイド） −安息香酸ｔ−ブチルエステルトリホスゲン（２２．１ｍｇ）を、ｍ−アミノ安息香酸ｔ−ブチル（４３．３ｍｇ，０．２２４mmol）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ）中の０℃溶液に加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１０６ｍｇ．０．２２４mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して表題化合物（１１５ｍｇ）を白色固体として得た：¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）；δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．９１ −７．８３（ｍ，１５Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），４．９１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）。実施例１０３−（３−｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ウレイド） −安息香酸３−（３−｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ウレイド）−安息香酸ｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ，０．２２４mmol）および４ＮＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を室温で１．７５時間撹拌し、その後、さらにジオキサン中の１ｍＬの４ＮＨＣｌを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をエーテル（３ ×３０ｍｌ）中で粉砕して表題化合物を白色粉末として得た：¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）；ｓ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），６．９１ −７．８３（ｍ，１６Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），４．９１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６３７（ｍ⁺）。実施例１１１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−インドールジオキソ−５−ピリジン −４−イル−２，３，４，５，５ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド２３．３ｍｇ（０．０４９mmol）の２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５ −ピリジン−４−イル−２，３，４，５，５ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドのＤＭＦ０．５ｍＬ中の溶液に、８．５ｍｇ（０．０５２mmol；１．０５当量）のインドール−２−カルボン酸、６．７ｍｇ（０．０４９mmol；１当量）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１０．４ｍｇ（０．０５４mmol；１．１当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを周囲温度で撹拌しながら連続して加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色油状物を得た。これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色泡状物を得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（４：１；１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）で連続して溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを一緒にし、真空中で濃縮して、１０．２ｍｇ（０．０１７mmol）の表題化合物を白色泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，３００ＭＨｚ）；ｄ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣＲ_f＝０．３６（ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６１７．３（ＭＨ⁺）。実施例１２３−（３−｛７−フルオロ−１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル） −カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ウレイド）−安息香酸ｔ−ブチルエステル２−（３−アミノ−７−フルオロ−２．４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン −１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−アセトアミド（０．１６５mmol）のアセトニトリル４ｍＬ中の溶液を、５９ｍｇの３−［（４−ニトロフェニル）オキシカルボノル］−アミノ−安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．１６５mmol、１当量）と一緒にし、窒素下、３時間、還流加熱した。得られたスラリーを５℃に冷却し、３０分間保持し、濾過し、高真空下で乾燥して、９３ｍｇの表題化合物を結晶質固体として得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）；ｄ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．３），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），５．１６（，１Ｈ，Ｊ＝７．６），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ７１０（ＭＨ⁺）。実施例１３３−（３−｛７−フルオロ−１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル） −カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ウレイド）−安息香酸３−（３−｛７−フルオロ−１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ウレイド）−安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．１１８mmol）および４ｍＬのトリフルオロ酢酸の混合物を窒素下で１．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除き、残留物をジエチルエーテル中で粉砕した。スラリーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、８５ｍｇの表題化合物を白色結晶質トリフルオロ酢酸塩として得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）；ｄ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．１），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８，８．２），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．６），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８），３．７８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６５５（ＭＨ⁺）。実施例１４および１５（＋）または（−）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル− （４−メトキシフェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド実施例７の光学的対掌体を、ダイセルケミカルインダストリーのキラルパック −ＡＤ分取カラム（２０ミクロン、５ｃｍ×５０ｃｍ）を固定相として備えたＷａｔｅｒＭｏｄｅｌ４０００ＤｅｌｔａＰｒｅｐを用いる分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離した（＞９９．９％ｅｅ）。使用移動相は７２％ヘキサン／２１％イソプロピルアルコール／７％クロロホルムであった。５０ｍＬ／分（ｔ_o＝１６分）の流量のイソクラティク状態を用いた。適切なフラクションを一緒にし、真空中で濃縮し、水およびアセトニトリルから親液性化して目標類似体を得た。分析純度は、ヒューレットパッカード１０５０ダイオート配置分光計（ラムダ範囲２００−４００）を備えたヒューレットパッカード１０２０システムを用いるＨＰＬＣによって調べた。固定相はダイセルケミカルインダストリーのキラルパック−ＡＤ（１０ミクロン、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）であった。移動相は上記のものと同じであり、流量は１．０ｍＬ／分（ｔ_o＝３分）であった。２つの異性体の保持時間（分）、Ｔｒ、は次の通りであった。光学的対掌体１、実施例１４：Ｔｒ＝２５．０６分光学的対掌体２、実施例１５：Ｔｒ＝８１．３９分中間体１イソプロピル−（４−メトキシフェニル）アミン周囲温度の４−メトキシフェニルアミン（１．２４ｇ、６．２２ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、氷酢酸（４１５ｍｇ、６．９１mmol）、アセトン（６６９ｍｇ、１１．５mmol）、およびＴＨＦ中の１Ｍナトリウムシアノボロハイドライド（１２．７ｍＬ、１２．６mmol）を連続して加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。６ＮＨＣｌでｐＨを２に調整し、３０分間撹拌して過剰のナトリウムボロハイドライドを除いた。次に、１ＮＮａＯＨでｐＨを８．５に調整し、得られた溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４２ｇ、５．９１mmol）を黄色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；δ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３））：Ｒ_f＝０．７２。中間体２２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミドイソプロピル−（４−メトキシフェニル）−アミン（２５．１１ｇ、１５２mm ol）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１５．３８ｇ、１５２mmol）を撹拌しながら周囲温度で加えた。溶液を氷浴（＜３℃）で冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した臭化ブロモアセチル（３０．６８ｇ、１５２mmol）を４５分かけて滴加した。反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、０．３ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、暗褐色油状物を得た。油状物をシリカゲル（１５０ｇ）のパッドに通して濾過し、これを酢酸エチル／ヘキサン（１．１、９００ｍＬ）で溶離し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（４１．０５ｇ、１４３mmol）を褐色油として得、これを放置して結晶化させた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；ｄ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１７））：Ｒ_f ＝０．１８。中間体３２−（フェニルヒドラゾノ）−マロン酸周囲温度のケトマロン酸一水和物（２９．３３ｇ）のエタノール（１４０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液に、フェニルヒドラジン（２３．３ｇ）を４０分かけて滴加した。得られたスラリーを一晩、周囲温度で撹拌した。固体を濾過によって分離し、冷水（１００ｍＬ）およびエタノール（２５ｍｌ）で連続して洗浄し、空気乾燥した。その後の乾燥は７５℃で一晩、真空オーブン中で行って、表題化合物を黄色固体（４２．３８ｇ）として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）；ｄ７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３５ −７．４８（ｍ，４Ｈ）；融点：１５５−１５７℃（分解）。中間体４２−（フェニルヒドラゾノ）−プロパンジオールジクロリド５℃の２−（フェニルヒドラゾノ）マロン酸（１４．７３ｇ）のクロロホルム（９０ｍＬ）中の撹拌溶液に、五塩化リン（３６．８４ｇ）を２０分かけて滴加した。完全に添加した後、溶液を室温に温め、１時間撹拌し、次に、３時間還流加熱した。溶液を氷浴で冷却し、得られた沈殿物を濾過によって分離し、冷ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥して、表題化合物（１３．４ｇ）を鮮やかな黄色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）；ｄ７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．５６（ｍ，４Ｈ）；融点：１３５− １３８℃（分解）。中間体５２−（２−アミノピリジル）ニトロベンゼン水素化ナトリウム（油中６０％、１．２６ｇ）を２−アミノピリジン（２．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。２−フルオロニトロベンゼン（２．２１ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴加し、得られた混合物を一晩で室温にした。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、分離した水性相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）に抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル；３：１）で表題化合物（２．２３ｇ）をオレンジ／赤色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；６．８３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；融点：７１℃。中間体６Ｎ−（２−ピリジル）フェニレンジアミン２−（２−アミノピリジル）ニロトベンゼン（２．１４ｇ）を氷酢酸（４５ｍＬ）に溶解し、鉄屑（５．５７ｇ）を加え、得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、固体はセライトに通して濾過することによって除去し、溶媒は真空中で濃縮することによって除いた。水性炭酸水素ナトリウム（２Ｍ）溶液を加えて溶液のｐＨを８に調整し、次に、この混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６８ｇ）をベージュ色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；６．１２（ｂｒ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），７．００８（ｄｔ，Ｊ＝１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ）；Ｔｌｃ（シクロヘキサン：酢酸エチル；１：１）；Ｒｆ＝０．２。中間体７Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−［２−（ピリジン− ２−イルアミノフェニルアミノ）］−アセトアミドＮ−（２−ピリジル）フェニレンジアミン（２．００ｇ）、イソプロピル−（４−メトキシフェニル）アミン（３．０８ｇ）および炭酸カリウム（１．５０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３×３０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、粗製表題化合物を褐色固体として得た。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）からの２回の再結晶で、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；１．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｔｌｃ（１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）；Ｒｆ＝０．４２。中間体８２−［２，４−ジオキソ−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−５−ピリジン−２− イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１ −イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミドＮ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−［２−（ピリジン− ２−イルアミノフェニルアミノ）］−アセトアミド（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のおよび２−（フェニルヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロリド（３１７ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の０℃試料に同時に加え、得られた混合物を室温に一晩温めた。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水性炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行い、１０％メタノール／塩化メチレンで溶離して、表題化合物をヒドラゾン（４６０ｍｇ）の３：２混合物として得た。光学的対掌体の混合物であるため¹ＨＮＭＲデータは判断できなかった。Ｔｌｃ（１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）；Ｒｆ＝０．６２。中間体９２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド２−［２，４−ジオキソ−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−５−ピリジン−２ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− １−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド（４６０ｍｇ）、亜鉛ダスト（４３０ｍｇ）および酢酸（５．６ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。セライトに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をヘキサンとの共沸混合物にした。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水性炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、粗生成物（２７０ｍｇ）を得た。これはさらに精製することなく用いた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８−７．３（ｍ，１０Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｔｌｃ（１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）；Ｒｆ＝０．２３。中間体１０（２−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン５℃に冷却した、２−アミノピリミジン（１０ｇ、１０５mmol）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、鉱油（５．４７ｇ、１３７mmol）中の６０％水素化ナトリウムを加え、得られた混合物を冷却しながら１時間撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１４．８３ｇ１０５、mmol）を、冷却撹拌溶液に２０分かけて滴加した。溶液をゆっくり周囲温度に温め、３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、濾過によって分離し、乾燥して、表題化合物（１３．３９ｇ、６１．９mmol）をオレンジ色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，４００ＭＨｚ）；１０．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１７））：Ｒ_f＝０．２７。中間体１１Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２−ニトロフェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン（１３．２ｇ、６１．１mmol）の、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）およびＣＨ₃ＯＨ（３５０ｍｌ）の混合物中の溶液に、ラニーニッケル（１６ｇ（水で濡れている））を加え、反応混合物を１気圧の水素の下、周囲温度で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して赤褐色固体を得た。これを冷ＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍＬ）中で粉砕すると、表題化合物（８．２１ｇ、４４．１mmol）がグレーの固体として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）；８．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）；Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））；Ｒ_f＝０．３３。実施例１２Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−［２−（ピリミジン −２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−アセトアミドＮ−ピリミジン−２−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン（８２ｍｇ、０．４４１mmol）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４１mmol）、ヨウ化カリウム（７ｍｇ、０．０４４mmol）および２−ブロモ−Ｎ− イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１２６ｍｇ、０．４４１mmol）を加えた。得られた反応混合物を一晩、６０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除き、粗製物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。これをＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で粉砕し、濾過すると、表題化合物（９６．７ｍｇ、０．２４７mmol）が黄色結晶として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）；８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．０６−６．９０（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ）；Ｒ_f＝０．６２；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９２．０（ＭＨ⁺）。中間体１３２−［２，４−ジオキソ−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−５−ピリミジン−２ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− １−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド氷浴中で冷却した、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２− ［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−アセトアミド（５００ｍｇ、１．２８mmol）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のスラリーに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（フェニル−ヒドラゾノ）プロパンジオイルジクロリド（３４４ｍｇ、０．１４１mmol）を５分かけて滴加した。添加完了後、溶液を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、２５０ｍＬ）で溶離するシリカゲル（１５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、０．８８６mmol）を黄色泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）；１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，２Ｈ），７．７０−６．９０（ｍ，１４Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）ＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））；Ｒ_f＝０．２１：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５４．１（ＭＨ⁺）。中間体１４２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリミジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド周囲温度の、２−［２，４−ジオキソ−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−５− ピリミジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）− アセトアミド（５００ｍｇ、０．８８６mmol）の酢酸（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、亜鉛ダスト（５３０ｍｇ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。亜鉛を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、得られた油状物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）との間で分配した。６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整し、相を分離した。水性相は酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出し、有機相は一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して黄色泡状物を得た。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（１９：１、２５０ｍＬ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、濃縮して、表題化合物（２５５ｍｇ、０．５３７mmol）を白色ガラスとして得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）；８．７８（ｄ，２Ｈ，４．９Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；ＴＣＬ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９：１））；Ｒ_f＝０．４８；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７５．３（ＭＨ⁺）。中間体１５（２−ニトロフェニル）−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４− イル）−アミン１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７．４７ｍＬ、７０．９mmol）のエタノール（３５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１０５ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ−１，３，５−トリメチルピラゾール（８．８ｇ、７０．９mmol）を加えた。溶液を１５時間還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過によって除去し、２５％水性エタノールで洗浄して、表題化合物（８．６ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２４７（ＭＨ⁺）。中間体１６Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（２−ニトロフェニル）−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４ −イル）−アミン（８．６ｇ、３５mmol）の酢酸エチル（１７５ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１ｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１５時間撹拌し、その後、セライトの床に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮して表題化合物（７．５６ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ６．７４（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．２Ｈｚ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２１７（ＭＨ⁺）。中間体１７Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−［２−（１，３，５ −トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−イルアミノ）−フェニルアミノ］−アセトアミドＮ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼン− １，２−ジアミン（７．５６ｇ、３５．０mmol）および２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド（７．１８ｇ、３８．５．mmol）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ mmol）およびヨウ化カリウム（５８１ｍｇ、３．５mmol）を加えた。溶液を８０ ℃で１５時間加熱し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＨ₂Ｏ（×４）、１ＮＨＣｌ（×２）およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた泡状物をＥｔ₂Ｏ中で粉砕して、表題化合物（１１．９ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．２，６．６），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ⁺）。中間体１８２−［２，４−ジオキソ−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−５−（１，３，５− トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４ −メトキシ−フェニル）−アセトアミドＮ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−［２−（１，３，５ −トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−イルアミノ）−フェニルアミノ］−アセトアミド（３．０ｇ、７．１mmol）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液、および２−（フェニル−ヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロリド（１．７５ｇ、７．１mmol ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却したＴＨＦ（３５ｍＬ）に同時に加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して表題化合物（８．１ｇ）を得た。これはさらに精製することなく用いた。中間体１９２−［３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ− ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド２−［２，４−ジオキソ−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−５−（１，３，５ −トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド（４．６ｇ、７．７４mmol）の氷酢酸（４５ｍＬ）中の溶液に、亜鉛ダスト（４．６ｇ）を加えた。不均質溶液を室温で１５時間撹拌し、その後、セライト床に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して乾燥した。得られた油状物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（×３）、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して表題化合物（３８５ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．６０−６．８０（ｍ，１０Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０５（ＭＨ⁺ ）。中間体２０（４−メトキシベンジル）−（２−ニトロフェニル）−アミンエタノール（２００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）に溶解した２−フルオロベンゼン（８０．６５ｍＬ、０．７７mmol）に、４−メトキシベンジルアミン（１００ｍＬ、０．７７mmol）を加えた。反応混合物を９２℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、オレンジ色の沈殿物を濾過によって分離した。沈殿物をエタノール：水（１：３）から再結晶し、次いで、酢酸エチルに溶解し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物（１１７．８８ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｃｏｌｌａｐｓｅｄＡＢｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２５８．９９（ＭＨ⁺）。中間体２１Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ベンゼン−１，２−ジアミン亜鉛ダスト（５０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機付き三つ口丸底フラスコ中の１５℃に冷却した氷酢酸（５００ｍＬ）中の（４−メトキシベンジル）−（２− ニトロフェニル）−アミン（５０ｇ、mmol）に加えた。反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して乾燥した。得られた油状物を酢酸エチル／水に取り、炭酸水素ナトリウムで水性層のｐＨを８に調整した。水性層を酢酸エチル（×４）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物（３３．３４ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ⁺）。中間体２２Ｎ−イソプロピル−２−［２−（４−メトキシーベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドＮ−（４−メトキシベンジル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．４２ｇ、１０．６mmol）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６mmol）、ヨウ化カリウム（１７６ｇ、１．０６mmol）、および２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３．０３ｇ、１０．６mmol）を加えた。得られた反応混合物を一晩、６０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除き、粗製物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。エーテル（７０ｍＬ）を添加して形成した沈殿物を濾過して表題化合物（１．３９ｇ、３．２１mmol）を黄色固体として得た。残りの濾液を減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４、９００ｍＬ）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、減圧下で濃縮して２回目の回収物の表題化合物（１．８６ｇ、４．２９mmol）を褐色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４））；Ｒ_f＝０．１４。中間体２３Ｎ−イソプロピル−２−［５−（４−メトキシーベンジル）−２，４−ジオキソ −３−（フェニル−ヒドラゾノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド氷浴（＜５℃）で冷却した、Ｎ−イソプロピル−２−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド（３．２５ｇ、７．５１mmol）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（フェニル−ヒドラゾノ）プロパンジオイルジクロリド（１．８４ｇ、７．５１mmol）を２０分かけて滴加した。添加完了後、溶液を室温に温め、一晩撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（４．５５ｇ、７．５１mmol）を黄色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１１．４６（ｓ，０．５Ｈ），１０．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．５６−６．９５（ｍ，１５Ｈ），６．７７−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３））；Ｒ_f＝０．３０。中間体２４２−［３−アミノ−５−（４−メトキシーベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］− Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドＮ−イソプロピル−２−［５−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ −３−（フェニル−ヒドラゾノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド（４．５５ｇ、７．５１mmol）の酢酸（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、亜鉛ダスト（４．５０ｇ）を加え、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。亜鉛を濾過によって分離し、濾液を真空中で濃縮し、得られた油状物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、５００ｍＬ）および塩化メチレン／メタノール（１９：１、５００ｍＬ）で連続溶離するシリカゲル（７０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、濃縮して表題化合物（２．８５ｇ、５．５２mmol）を褐色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０５− ６．９０（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（２９：１））；Ｒ_f＝０．１１。中間体２５２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド周囲温度の２−［３−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１ −イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（２．６３ｇ、５．０９mmol）のアセトニトリル／Ｈ₂Ｏ（９：１、７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１０．０５ｇ、１８．３mmol）を１時間かけて分けて加えた。溶液を一晩、室温で撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出し、濾過し濃縮してオレンジ色のガラス状を得た。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ（１５：１、１．５Ｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１０：１、１．３Ｌ）で連続溶離するシリカゲル（１００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、減圧下で濃縮して表題化合物（１．９７ｇ、４．９７mmol）を褐色泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−６．９８（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１３：１））；Ｒ_f＝０．２１。中間体２６１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシフェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３５０ｍｇ、０．８８３mmol）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、インドール−２−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．８８３ mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ、０．８８３mmol）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１６９ｍｇ、０．８８３mmol）を撹拌しながら連続して加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色油状物を得た。これを酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。これは放置すると固化した。粗生成物を沸騰エタノール（２０ｍＬ）中で粉砕し、冷却し、濾過し、乾燥して表題化合物（１６９ｍｇ、０．３１３mmol）を黄色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆ ）：ｄ１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＴＬＣ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１９：１））；Ｒ_f＝０．２４；ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ＝５４０（ＭＨ⁺）。中間体２７Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノアセトアミドＮ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）ブロモアセトアミド（２５７．６ｇ、９２４mmol）、１，２−フェニレンジアミン（１００ｇ、９２４mm ol）および炭酸カリウム（１２８ｇ、９２４mmol）のＤＭＦ（１２００ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。約７０％の溶媒を除去した後、沈殿物が形成した。これを濾過によって取り出し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して表題化合物（６７．１ｇ）をベージュ色の固体として得た。一緒にした濾液を真空中で濃縮して、黒ずんだ油状物（８８ｇ）を得た。エタノールからの２回の再結晶で２回目の表題化合物がベージュ色の固体（２９．６ｇ）として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｓ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２７．２，６．１），４．４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）。中間体２８２−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドＮ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノアセトアミド（２０ｇ、６３．８mmol）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液およびマロニルジクロリド（６．２ｍＬ、６３．８mmol）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に４０分かけて同時に加え、得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、その後、さらに３．０ｍＬのマロニルジクロリドを加えた。５時間後、溶媒を真空中で除き、残留物をメチレンジクロリド（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水性炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機相を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して粗生成物（２３．８ｇ）を得た。次に、これをエーテル中で粉砕し、得られた褐色固体を塩化メチレン中の５％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．８５ｇ）をベージュ色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ −３）：ｓ７．７（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．３（ｍ，７Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）。中間体２９２−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ −（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド２−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３．５ｇ，９．４８mmol）、銅粉末（１．０９ｇ、１７．０６mmol）、３−ブロモピリジン（０．９１ｍＬ、９．４８mmol）および酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３７mmol）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物を１００℃で７時間加熱した。さらに０．４ｍＬの３−ブロモピリジンを加え、得られた混合物を１００℃でさらに１４時間撹拌した。銅粉末（１．０９ｇ、１７．０６mmol）、３−ブロモピリジン（０．９１ｍＬ、９．４８mmol）および酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３７mmol）を加え、反応混合物を１１０℃に６時間加熱した。固体を濾過により除き、濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１０％水性水酸化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。一緒にした有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをエーテル中で粉砕して、表題化合物（２．５６ｇ）をクリーム色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）：ｓ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．０１−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），５．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３２．２，１２．０），１．０６（ｍ，６Ｈ）。中間体３０２−（３−アジド−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、４．５９ｍＬ、２．２９mmol）を、２−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（７５０ｍｇ、１．６４mmol）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の−７８℃溶液に７分かけて滴加し、得られた溶液を−７８℃で１７分間撹拌し、２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアジド（６３２ｍｇ、２．０５ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で４分間撹拌し、その後、酢酸（０．２３５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にした。溶媒を真空中で除き、粗生成物を得た。これを塩化メチレン中の５％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ）を無色泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）：ｓ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．９１−７．４３（ｍ，１１Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）。中間体３１２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド２−（３−アジド−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（５３０ｍｇ、１．０６mmol）および１０％パラジウム担持炭素（５３ｍｇ）の混合物をエタノール（５０ｍｌ）中、水素雰囲気下で９時間撹拌した。別のパラジウム担持炭素を加え（５３ｍｇ）、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。セライトに通して濾過することにより固体を除き、濾液を真空中で濃縮して表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。これはさらに精製することなく用いた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）ｓ８．５２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．９１−７．４３（ｍ，１１Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），４．４２−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）。中間体３２２−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ −（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド４００ｍｇ（１．０８ミリモル）の１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−アミノ］−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− ２，４−ジオンのＤＭＦ２０ｍｌ中の撹拌溶液に、２１２ｍｇ（２．１６mmol、２．０当量）の酢酸カリウム、２０６ｍｇ（３．２５mmol、３．０当量）の銅ダスト、および２４５ｍｇ（２．６２mmol、２当量）の４−ブロモピリジンを加えた。得られた溶液を１２２℃で７時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して熱濾過し、パッドを１０ｍＬのメタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％水性水酸化アンモニウム（５×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除いた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ₄ＯＨ（８０：２０：１）を溶離剤としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより物質を精製し、次に、ＥｔＯＨから再結晶して、８０ｍｇ（１６％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆，３００ＭＨｚ）ｄ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２），１．０２（ｍ，６Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５９．２（ＭＨ＋）。中間体３３２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３，４，５，５ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド８０ｍｇ（０．１７５mmol）の２−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−４− イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１ −イル）−Ｎ−イソプロピル-Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドのＤＭＦ３ｍＬ中の撹拌溶液に、０℃のＴＨＦ中の０．２１０ｍＬ（０．２０９ mmol、１．２当量）の１Ｎナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。０．５時間撹拌した後、６２ｍｇ（０．２６２mmol、１．５当量）のＯ−（ジフェニル−ホスフィニル）ヒドロキシルアミン（Ｈａｒｇｅｒ、Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ、３２８４−３２８８（１９８１））を加え、反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＤＣＭ／ＣＨ₃ＯＨ（１９：１、１００ｍＬ）で連続溶離する５ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを一緒にし、真空中で濃縮して、表題化合物を透明なガラス状物として得た。低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ４７４．２（ＭＨ⁺）；ＴＬＣＲ_f＝０．３１（ＤＣＭ／ＣＨ₃ＯＨ、１９：１）。中間体３４２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシーフェニル）−アセトアミド２．８６ｇの２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシーフェニル）−アセトアミド（１０mmol）の１００ｍＬメタノール中の溶液を、０℃にてアンモニアで飽和し、密閉フラスコ中で３日間、周囲温度にて放置した。メタノールおよびアンモニアを真空中で除き、残留物を１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して、２．７ｇの表題化合物を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ６．９６（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６）；低分解能ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｅ２２３（ＭＨ⁺）。中間体３５２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ− （４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド９．０６ｇの２，５−ジフルオロニトロベンゼン（６０mmol）および１２．６４ｇの２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシーフェニル）−アセトアミド（６０mmol、１．０当量）の混合物を、２：１のエタノール／水２２５ｍＬ中で混合し、窒素下で加熱還流し、一晩激しく撹拌した（約１６時間）。得られたスラリーを周囲温度に冷却し、濾過し、２：１水／エタノールで洗浄した。湿った固体を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥して、９．３２ｇの表題化合物をオレンジ色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，９．３），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．２），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）；低分解能ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｅ３６２（ＭＨ⁺）。中間体３６２−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ− （４−メトキシーフェニル）−アセトアミド３０ｍＬの酢酸エチル、１７５ｍＬのエタノールおよび２．５０ｇの２−（４ −フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（６．９２mmol）の溶液を、０．２５ｇのパラジウム担持炭素（１０重量％）と一緒にし、そして水素バルーンの下で１６時間、水素添加した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させて、１．９１ｇの表題化合物を固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３３２（ＭＨ⁺）。中間体３７２−（７−フルオロ−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド１．７２４ｇの２−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（５．２０mmol）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ中の溶液を滴加漏斗に移した。０．５０６ｍＬのマロニルジクロリド（５．２０mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ中の溶液を別の滴加漏斗に移した。各試薬の各溶液を、激しく撹拌しながら、窒素下、周囲温度で１００ｍＬのテトラヒドロフランに３０分かけて同時に滴加した。周囲温度で２０分間撹拌した後、追加の０．５０６ｍＬのマロニルジクロリド（５．２０mmol、０．１当量）を１回で加えた。さらに２．５時間撹拌して反応させ、次に、真空中で蒸発させた。残留物を１：３酢酸エチル／ヘキサン、次に３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュグレードシリカゲルで精製した。適切なフラクションを一緒にし、真空中で蒸発させ、残留物をヘキサン中で粉砕した。ヘキサンを真空中で除き、残留固体を高真空下で乾燥して、１．０６１ｇの表題化合物を黄褐色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．１４（ｂ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．２）、７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４）、３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｅ４００（ＭＨ⁺）。中間体３８２−（７−フルオロ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド０．８８０ｇの２−（７−フルオロ−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（２．２０mmol）、４２０ｍｇの銅（青銅、６．６１mmol、３当量）、４７６ｍｇの酢酸カリウム（４．８５mmol、２．２当量）、および０．２９０ｍＬの３−ブロモピリジン（４．８５ mmol、２．２当量）のジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の混合物を、窒素下、３時間、１００℃で加熱した。さらに０．１３２ｍＬの３−ブロモピリジン（２．４３mmol、１．１当量）を加え、反応をさらに２時間維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗に通して濾過し、次に、真空中で蒸発させた。残留部を酢酸エチルと水性水酸化アンモニウム（５ｍＬの濃縮物を１００ｍＬに希釈）との間で分配した。層を分離した後、有機層を水性水酸化アンモニウム（５ｍＬの濃縮物を１００ｍＬに希釈）、次いで飽和水性ブラインで洗浄した。有機相を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で３回抽出した。酸の相を一緒にし、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）で中和した。中和混合物を塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中で粉砕し、次に、真空中で濃縮して、０．７０５ｇの表題化合物を黄褐色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．６０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂ，１Ｈ），７．５４（ｂ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．２），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１），１．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）；低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｅ４７７（ＭＨ⁺）。中間体３９３−ニトロ−安息香酸−ｔ−ブチルエステルカリウムｔ−ブトキシド固体（３．８２ｇ、３２．３０mmol）を、塩化３−ニトロベンゾイル（５．００ｇ、２６．９４mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液に加え、窒素下、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離した後、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中の０〜５％勾配の酢酸エチルを用いるフラッシュグレードシリカゲルで精製した。生成物を含有するフラクションを一緒にし、真空中で濃縮し、次に、高真空下で乾燥して、３．８２ｇの表題化合物を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｅ２２４（ＭＨ⁺）。中間体４０３−アミノ−安息香酸−ｔ−ブチルエステル３−ニトロ−安息香酸ｔ−ブチルエステル（３．７７ｇ、１６．９mmol）の無水エタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、パラジウム担持炭素（１０重量％、０．３０ｇ）と一緒にし、水素ガスのバルーンの下で約３時間水素添加した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮し、これを高真空下で乾燥して結晶化して、３．２８ｇの表題化合物を黄褐色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；低分解能ＭＳ（ＣＩ）；ｍ／ｅ１９４（ＭＨ⁺）。中間体４１３−［（４−ニトロフェニル）オキシカルボニル］−アミノ−安息香酸ｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルクロロホルメートの乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を、３−アミノ−安息香酸ｔ−ブチルエステル（３．１５ｇ、１６．２４ mmol）および無水ピリジン（１．３７９ｍＬ、１７．０５mmol）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素下、０〜５℃で、２０分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した後、反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して固体にした。粗生成物をｎ−ヘキサン中で３０分間、スラリーにし、濾過し、高真空下で乾燥して、４．４６０ｇの表題化合物を白色結晶固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）；低分解能ＭＳ（Ｌ−ＳＩＭＳ）；ｍ／ｅ３５８（ＭＨ＋・）。中間体４２２−（３−アジド−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル −２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド窒素下、−７８℃の、２６２ｍｇの２−（７−フルオロ−２，４−ジオキソ− −５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（０．５５０mmol）の無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の溶液を、１．５４ｍＬのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、０．７７０mmol、１．４当量）で滴加処理した。１５分間撹拌した後、２１２ｍｇの２，４，５−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．６８７mmol、１．２５当量、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、４９、１４３０−１４３４）を加えた。４分間撹拌した後、反応混合物を、７８．６ｍＬの氷酢酸（１．３８mmol、２．５当量）を加えることによって急冷し、そして周囲温度に温めた。反応混合物を真空中で蒸発させ、１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュグレードシリカで精製した。適切なフラクションを一緒にし、真空中で蒸発させ、高真空下で乾燥して、１７０ｇの表題化合物を非晶質固体として得た。低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５１８（ＭＨ⁺）；ＴＬＣ（シリカ）３：１酢酸エチル：ヘキサンＲ_f＝０．６８。中間体４３２−（３−アミノ−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル −２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド１５２ｍｇの２−（３−アジド−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドの酢酸エチル１０ｍＬ中の溶液を、６０ｍｇのパラジウム担持炭素（１０重量％）と一緒にし、水素ガスのバルーンの下で１６時間水素添加した。混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、３：７のメタノール／酢酸エチルを用いるフラッシュグレードシリカで精製した。適切なフラクションを一緒にし、真空中で蒸発させ、高真空下で乾燥して、８２ｍｇの表題化合物を泡状物として得た。低分解能ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４９２（ＭＨ⁺）；ＴＬＣ（シリカ）９５：５ジクロロメタン／メタノールＲ_f＝０．３０。薬剤実施例錠剤活性成分：５０ｍｇ無水ラクトースＵＳＰ：１６３ｍｇマイクロクリスタリンセルロースＮＦ：６９ｍｇ予備ゲル化デンプンＰｈ．Ｅｕｒ．１５ｍｇステアリン酸マグネシウムＵＳＰ３ｍｇ圧縮重量：３００ｍｇ活性成分、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトースおよび予備ゲル化デンプンを、５００ミクロンのふるいに通してふるい、適当なミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのふるいに通してふるい、活性配合物と混合した。配合物を適当なパンチを使用して錠剤に圧縮し、次に、酢酸フタル酸セルロースで被覆した。ＣＣＫ−Ａ受容体結合分析組織試料調製：０．３Ｍサッカロースおよび２．０Ｍサッカロースの各溶液を調製し、一晩、４℃で冷蔵した。翌日、最終濃度が０．０１％ダイズトリプシンインヒビター（５０ｍｇ／５００ｍＬサッカロース）および１００ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（８．５ｍｇ／５００ｍＬサッカロース）になるようにインヒビターを加えた。ラットをギロチンを使用して断頭することにより犠牲にした。ラットの外腹壁をメタノールで湿らせ、柔毛および皮を除去した。開腹し、膵臓を注意深く切り取り、０．３Ｍサッカロースを含有する５０ｍＬビーカー内に置いた。膵臓の全てを採取した後、余分な脂肪およびリンパ節を除いた。膵臓組織を約４．０ｇのアリコートに分けて、各１．０ｍＬの０．３Ｍサッカロースを含有する３０ｍＬビーカーに入れた。４℃の低温室で、膵臓をはさみで細かく切り刻み、０．３Ｍサッカロースで１：１０（重量：体積）に希釈した。アリコートを冷やした４０ｍＬＷｈｅａｔｏｎｄｏｕｎｃｅ中で、”Ｂ”乳棒の４回の上下ストローク、次に”Ａ”乳棒の４回の上下ストロークにてホモジネートした。ホモジネートを２層のチーズクロスに通して濾過し、冷やした５００ｍＬビーカーに入れ、撹拌しながら２．０Ｍサッカロースで希釈して、最終濃度が１．３Ｍのサッカロースホモジネートを得た。得られた１．３Ｍホモジネートを氷上の１８薄壁３６ｍＬポリアロマー管に分配し（１管当たり約３０ｍＬのホモジネート）、その後、液体が管の頂部から約０．５ｃｍのところになるまで、各管に０．３Ｍサッカロースを加えた。試料をＳｏｒｖａｌｌＲＣ７０超遠心分離機で２７，５００ＲＰＭ（１００，０００×ｇ）にて３時間、４℃で回転させた。界面部分を冷やしたメスシリンダーに集め、冷蒸留水で希釈混合して全体体積を３１２ｍＬにし、１００，０００×ｇで５０分間、回転させた。ペレットをＫＲＨ緩衝液に再懸濁し、１５ｍＬＷｈｅａｔｏｎｄｏｕｎｃｅに移し、マッチした”Ａ”（密な）乳棒の４回の上下ストロークにてホモジネートした。このホモジネートを２〜２７ｍＬポリカーボネートびんに移し、４℃にて１００，０００×ｇで３０分間、回転させた。ペレットを再懸濁し（１ｍＬＫＲＨ緩衝液／本来の組織のｇ重量）、適当な大きさのｄｏｕｎｃｅに移し、マッチした”Ａ”乳棒の４回の上下ストロークにてホモジネートした。１ｍＬのアリコートはマイクロ遠心分離管に−７０℃にて貯蔵する。ＫＲＨ緩衝液：ｐＨ＝７．４、４℃ 分析：試験化合物は、所望の最終分析濃度より１０倍濃く濃縮されたストック濃度の分析結合緩衝液で希釈した。化合物５０ｍＬ＋緩衝液４００ｍＬ＋ボルトン−ハンター試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ、２０００ＣＩ／mmol）で標識した［¹²⁵Ｉ］硫酸化ＣＣＫ−８２５ｍＬ＋ラットの膵臓膜試料２５ｍＬを、３０分間、２５℃でインキュベートし、インキュベートの間、穏やかに振盪した。１ｍＭのＬ−３６４７１８（最終濃度）を非特異的結合の判定に用いた。反応はブランデル細胞採取機を用いて停止し、各３ｍＬの氷冷（４℃）分析結合緩衝液で３回洗浄した。組織を、分析緩衝液で予め湿らせたワットマンＧＦ／Ｂ濾紙上に集め、濾紙をガンマカウンターを使用して計測した。ＣＣＫ−Ｂ受容体結合分析組織試料調製：ハートレイ（Hartley）のオスのモルモット（２５０〜３００ｇ、チャールスリバー）を断頭により犠牲にした。脳を取り出し、４℃の緩衝液（緩衝液＝５０ｍＭトリス／ＨＣＬ、ｐＨ＝７．４）中に置いた。皮質を切り取り、４℃の緩衝液中に置いた。全ての皮質の総重量を測定し、組織を緩衝液で１：１０（重量：体積）に希釈した。ＴｅｋｍａｒＴｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒを用いて皮質を細かく切り刻み、モーターで動くガラス／テフロンホモジナイザーを使用して、５回の上下ストロークにて緩衝液中でホモジネートした。試料は４℃（氷上）に維持した。１６，０００ＲＰＭ（最高４７，８００×ｇ）で回転するＳＡ６００ローターを使用して、膜をＳｏｒｖａｌｌＲＣ５Ｃで４℃にて遠心分離することによってペレットにした。ペレットを取って置き、上澄みを捨てた。ペレットを一緒にし、上記と同じ体積の４℃の緩衝液に再懸濁し、前と同じ体積で、モーターで動くガラス／テフロンホモジナイザーを使用して５回の上下ストロークで上記のように混合した。得られたホモジネートを１６，０００ＲＰＭ（最高４７，８００×ｇ、平均３６，５９２×ｇ）で１５分間、４℃にて回転した。ペレットを取って置き、上澄みは捨てた。その後、ペレットを緩衝液と一緒にして最終体積を３００ｍＬにし、ＴｅｋｍａｒＴｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒを用いて混合した。初期のタンパク質含有量をＢｉｏｒａｄタンパク質分析法によって測定した。懸濁液の体積は緩衝液で調整し、体積の調整で最終濃度を約４．０ｍｇ／ｍＬにする。この濃度はＢｉｏｒａｄタンパク質分析法により確立されたものである。最終懸濁液は４．０ｍＬアリコートとしてプラスチック管に移し、−７０℃で冷凍する。分析：緩衝液＝２０ｍＭＨＥＰＥＳ，１ｍＭＥＧＴＡ、１１８ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、０．０５％ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４。採取する前に、スカトロン（Skatron）フィルターを０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液に浸した。１００ｍＭのベスタチンおよび３ｍＭのホスホアミドンを新たに準備した。（各々、最終分析濃度＝１０ｍＭであった）。試験化合物は、所望の最終分析濃度より１０倍濃く濃縮されたストック濃度のの分析結合緩衝液で希釈した。ボルトン−ハンター試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ、２００Ｃｉ／mmol）で標識した［¹²⁵Ｉ］硫酸化ＣＣＫ−８を希釈した。１００ｍＭのベスタチン２５ｍＭ＋３ｍＭのホスホアミドン２５ｍＬ＋試験化合物２５ｍｌ＋放射性リガンド５０ｍＬ＋緩衝液２５ｍＬ＋モルモットの皮質膜１００ｍＬを、１５０分間、室温でインキュベートした。Ｂ_oの測定では、試験化合物の代わりに分析結合緩衝液を用いた。フィルター結合測定では、試験化合物およびモルモットの皮質膜の代わりに分析結合緩衝液を用いた。非特異的結合測定では、試験化合物の代わりに１ｍＭの硫酸化ＣＣＫ−８（シグマ）を用いた。反応は自動スカトロン細胞採取機を用いて濾過することにより停止した。フィルターは４℃の緩衝液を用いてすすいだ。その後、フィルターをパンチし、管内に置き、ガンマカウンターを使用して計測した。モルモットの胆のうの分析組織試料調製：胆のうを断頭により犠牲にしたモルモットから取り出した。摘出した胆のうから付着関連組織を除き、各動物からの胆のうを切断して２つのリング（長さ２〜４ｍｍ）にした。その後、リングを次の組成（ｍＭ）の生理食塩溶液を含む器官チャンバー内につるした：ＮａＣｌ（１１８．４）；ＫＣｌ（４．７）；ＭｇＳＯ₄×Ｈ₂Ｏ（１．２）；ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ（２．５）；ＫＨ₂ＰＯ₃（１．２）；ＮａＨＣＯ₃（２５）およびデキストロース（１１．１）。浴溶液は３７℃に維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通した。組織は金の鎖およびステンレス鋼を取り付けたワイヤにより、等力変位トランスデューサー（Ｇｒａｓｓ、モデルＦＴ０３Ｄ）に接続した。次に、反応をポリグラフ（Ｇｒａｓｓ、モデル７Ｅ）に記録した。各動物からの組織のうちの１つは時間／溶媒対照とし、試験化合物を施さなかった。分析：リングを１ｇの基礎静止張力に徐々に延伸し（１２０分かけて）、これを実験中維持した。基礎張力調整期間の間、リングをアセチルコリン（ＡＣＨ、１０^-6 に４回さらして、組織に収縮性のあることを確かめた。次に、組織を最高投与量より少ない量の硫酸化ＣＣＫ−８（シグマ、３×１０^-9Ｍ）にさらした。安定な反応が得られた後、組織を３回素早く、各５分〜１０分ごとに１時間洗浄して、安定な基線に回復させた。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次に、水で希釈し、試験化合物（１０^-11〜３×１０^-6Ｍ）に対する累積濃度−反応曲線、次いで、最高投与量の試験化合物の存在下での硫酸化ＣＣＫ−８（１０^-10〜１０^-6Ｍ）に対する濃度−反応曲線により分析した。最終試験として、ＡＣＨ（１０ｍＭ）を加えて、最高収縮を誘導した。活性についての３つの測定値のうちの最低値を各試験化合物について求めた。本発明の代表的な化合物でのこの試験で得た結果を以下に示す。化合物は１μ Ｍの濃度で試験し、結果は硫酸化ＣＣＫ−８最大反応％として表した。実施例番号収縮１９１２６４３８３４６７５５１６３２７７７８８１１０８３１１６７１３９６１４８４１５９３餌の供給を１８時間断つ給餌例体重３００〜３７５ｇのオスのロング−エバンスラット（ノースカロライナ州ローリー、チャールスリバー社）を、水（かごの背後の自動水飲み機によって与える）および餌（ＬａｂＢｌｏｘ、ＰｕｒｉｎａＲｏｄｅｎｔＬａｂｏｒａｔｏｒｙＣｈｏｗ＃５００１）へ随意に近づける状態の吊り下げたステンレス鋼製網カゴ（１７．８×２５．４×１７．８ｃｍ高さ）の中で、１２時間の明／暗サイクル（０６００〜１８００時間、すなわちｈ、照らす）および約２２．８℃にて、少なくとも１週間、個々に慣らした。試験前に、水以外の全ての餌を１６００ｈに取り去った。０９００ｈの翌朝、ラットの体重を測定した。０９４５ｈに、ラットに腹腔内（ｉ．ｐ．）に、経口的に（口、すなわちｐ．ｏ．を通して）、または十二指腸内カニューレを通して、試験化合物または賦形剤（２ｍＬ／ｋｇ）を注入し、それぞれの元のかごに戻した。餌は１０００ｈで与えた。１０３０ｈで、残りの餌およびこぼれ落ちた餌の重量を測定した。本発明の化合物は治療に有効な投与量では本質的に非毒性である。従って、治療に有効な投与量レベルで化合物をラットに投与しても、悪影響は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サグ，エリザベスエレンアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者セウクジク，ジャージーライザードアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物およびその生理学的な塩または溶媒和物。（式中、Ｘは水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ_1-4 アルキル）またはハロゲンであり；Ｒ¹は式II または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ²は（１）その２−位置で結合し、そしてピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソベンゾピランから選択される複素環（ここで上記ピロール、テトラヒドロピロール、インドールまたはインドリンはその環窒素上で下記定義通りの基Ｒ⁸置換されていてもよく、上記インドール、インドリン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソベンゾピランはそのベンゾ環において下記定義通りの基Ｒ⁹で置換されていてもよい）、あるいは（２）フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、− Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピロリジニルもしくはテトラゾリルで独立してモノ−もしくはジ−置換されたフェニル；あるいは（３）ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1- ₄ アルキル）、アミノもしくはジメチルアミノで独立してモノ−もしくはジ−置換されたピリジニル；あるいは（４） −ＮＨＲ¹¹（ここでＲ¹¹は下記定義通りであるか、またはＲ¹¹はＮ −１位置に基Ｒ¹⁰を含む７−インダゾリルである）であり；Ｒ³はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される複素環式基（その炭素原子環員によって分子の残りに結合している）であり、この複素環式基は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノから選択される、同じまたは異なる３つ以下の置換基で置換されていてもよく；Ｒ⁴は独立してＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）であり、そしてＲ⁵は独立してＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フェニル、または１つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ₁ _-3 アルキルで独立してモノ−もしくはジ−置換されたフェニルであるか、あるいはＲ⁴はＣ_1-2アルキルであり、そしてＲ⁵は２−または４−位置でクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり；Ｒ⁶は水素またはメチルであり；Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり；Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり；Ｒ⁹はメチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰であり；Ｒ¹⁰は水素、アセチル、Ｃ_1-4アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ ＣＦ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルであり；Ｒ¹¹はフェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−（ＣＨ₂）ｃＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）ｃＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂ ）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_c ＣＯ₂ＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ ＮＨＣＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）ＣＯ（Ｃ₁ _-4 アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮ（Ｃ_1-4アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−もしくはジ−置換されたフェニル、または−（ＣＨ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキサミドテトラゾリル）もしくは−（ＣＨ₂）_c （ピロリジニル）でモノ−置換されたフェニルであるか、あるいはＲ¹¹はピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−もしくはジ−置換されたピリジニルであり；Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂またはであり；Ｚは１または２であり；ｎは１または２であり；ｐは１−４の整数であり；ｂは０−３の整数であり；そしてｃは０または１である。２．Ｒ³がピリジル、ピリミジニルまたは１，３，５−トリメチル−１Ｈ− ピラゾール−４−イル基である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³が３−ピリジル基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁴がプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁵がパラ位置でヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジノまたはモルホリノから選択される基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。５．Ｒ⁴がイソプロピルであり、Ｒ⁵が４−メトキシフェニルである、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。６．Ｒ²がインドール、置換されていてもよいフェニルまたはＮＨＲ¹¹である、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。７．Ｒ²がインドール、あるいはＲ¹¹がフェニルまたは３−カルボキシフェニルのＮＨＲ¹¹である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。８．Ｘが水素またはフッ素である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。９．Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリジン−３ −イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミドおよびその光学的対掌体。１０．治療に用いるための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。１１．請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物を、ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の調節が治療上有益である症状の治療用薬剤の製造に使用する方法。１２．有効量の請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ガストリンおよび／またはＣＣＫの効果の調節が治療上有利な症状についてヒトを含めた哺乳動物を治療する方法。１３．１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物の形の、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。１４．下記の工程を含む請求項１に記載の化合物の製造方法：（ａ）式（III）（ここで、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘおよびｚは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物と、化合物Ｒ¹¹Ｙ［ここで、Ｙは基−ＮＣＯ、ＨＮＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_a（Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）であり、Ｒ¹¹は式（Ｉ）で定義した意味を有するか、またはこれに変換しうる基である］とを反応させる；（ｂ）式（Ｖ）［ここで、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘおよびｚは上で定義した意味を有し、Ｙは基−ＮＣＯ、 −ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_a（Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）である］の化合物と、アミン（VI）Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹¹ （VI）（ここで、Ｒ¹¹は式（Ｉ）で定義した意味を有するか、またはこれに変換しうる基である）とを反応させる；（ｃ）式（VII）（ここで、Ｒ³、Ｒ¹¹およびＸは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物と、式（VIII）Ｒ¹ＣＯＣＨ₂ｈａｌ（VIII）（ここで、Ｒ¹は式（Ｉ）で定義した意味を有する）の化合物とを反応させる；（ｄ）式（III）（ここで、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘおよびｚは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物と、式（IX）ＨＯＯＣ−Ｒ² （IX）（ここで、Ｒ²は式（Ｉ）で定義した意味を有するか、またはこれに変換しうる基である）の酸またはその活性誘導体とを反応させる；並びに、その後、必要または望ましいならば、得られた化合物を本発明の別の化合物に変換する。