ES2261699T3 - Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello en el cual R es hidrógeno o alquilo C1-C6; X representa -(CR4R5)m, donde m es 1-6 y R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquienilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquiloalquilo C4-C12, alcoxialquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; Y es hidrógeno, alquilo C1-C6; alquinilo C2-C6, o -CH2.CH2-SCH3 R6 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de modo independiente de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C N, -CF3, alcoxi C1-C3, amino, y mono alquilamino o dialquilamino; o -(CH2)0 - 4-O-(alquilo C1-C6), o -OH, -NO2, halógeno, -CO2H, o -C N; Rc es -(Cr245R250)0 - 4-fenilo o -(CR245R250)0 - 4-piridilo, donde cada fenilo y piridilo está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R200, R200 en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de -OH, -NO2, halógeno, -CO2H, C N, -(CH2)0 - 4-CO-NR220R225, (CH2)0 - 4-CO-(alquilo C1-C12), -(CH2)0 - 4-CO-(alquenilo C2-C12), -(CH2)0 - 4-CO-(alquinilo C2-C12), -(CH2)0 - 4-CO-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)0 - 4-SO2NR220R225, -(CH2)0 - 4-SO-(alquilo C1-C8), -(CH2)0 - 4-SO2-(alquilo C1-C12), -(CH2)0 - 4-SO2-(cicloalquilo C3-C7), (CH2)0 - 4-N(H o R215)-CO-O-R215, -(CH2)0 - 4-N(H o R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-N(H o R215)-CO-R220, (CH2)0 - 4-NR220R225, (CH2)0 - 4-O-CO-(alquilo C1-C6), -(CH2)0 - 4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0 - 4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0 - 4-O-(R215)2, -(CH2)0 - 4-S-(R215)-(CR2)0 - 4-O-(alquilo C1-C6), sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -F), cicloalquilo C3-C7, -(CH2)0 - 4-N(H o R215)-SO2-R220, -(CH2)0 - 4-cicloalquilo C3-C7, o alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con grupos de 1, 2 o 3 R205, o alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R205; R205 en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C1-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C N, -CF3, alcoxi C1-C6, NH2, NH(alquilo C1-C6) o N-(alquilo C1-C6) (alquilo C1-C6); R215 en cada ocurrencia se selecciona de modo independiente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y cicloalquilo C3-C7, R220 y R225 en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, cicloalquilo C3-C7, -(alquilo C1-C2)-(cicloalquilo C3-C7), (alquilo C1-C6) -O- (alquilo C1-C3), alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cadena de alquilo-C1-C6 con un enlace doble y un enlace triple, y alquilo-C1-C10 sustituido opcionalmente con -OH, -NH2 o halógeno, y R245 y R250 en cada ocurrencia se seleccionan de modo independiente de -H, alquilo C1-C4, o R245 y R250 se toman juntos con el carbono al que están sujetos para formar carbociclo de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono.
Description
Macrociclos útiles en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
Esta solicitud demanda la prioridad sobre las
solicitudes provisionales de Estados Unidos números de serie
60/297.546, registrada el 12 de junio 2001, y 60/333.083, registrada
el 19 de noviembre de 2001.
La invención se refiere a amidas cíclicas
sustituidas y a tales compuestos que son útiles para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, la invención se
refiere a tales compuestos, que son capaces de inhibir beta
secretasa, una enzima que parte la proteína precursora de amiloide
para producir un péptido de beta amiloide (A beta), un componente
principal de las placas amiloides encontradas en el cerebro de
personas que sufren de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una
enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, básicamente
asociada con el envejecimiento. La presentación clínica de AD se
caracteriza por la pérdida de memoria, de la cognición, del
razonamiento, del juicio y de la orientación. A medida que progresa
la enfermedad, las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas
también se ven afectadas hasta que hay un impedimento global de
múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas ocurren
gradualmente, pero típicamente llevan a un impedimento severo y
finalmente a la muerte en un rango de cuatro a doce años.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por
dos observaciones patológicas principales en el cerebro: marañas
neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticos), que constan
predominantemente de un agregado de un fragmento péptido conocido
cono A beta. Los individuos con AD presentan depósitos
característicos de beta amiloides en el cerebro (placas de beta
amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta
amiloide) al igual que marañas neurofibrilares. Las marañas
neurofibrilares no solo ocurren en la enfermedad de Alzheimer sino
también en otros desórdenes, que inducen a la demencia. En la
autopsia, se encuentran generalmente grandes cantidades de estas
lesiones en áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y
la cognición.
Se encuentran cantidades más pequeñas de estas
lesiones en una distribución anatómica más restringida en los
cerebros de la mayoría de los humanos envejecidos que no tienen AD
clínico. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide
vascular también caracterizan los cerebros de individuos con
Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con
Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros
desórdenes neurodegenerativos. El Beta Amiloide es una
característica que define AD, ahora creyéndose el que sea un
precursor causativo o un factor en el desarrollo de la enfermedad.
La deposición de A beta en áreas del cerebro que son responsables
de las actividades cognitivas es un factor principal en el
desarrollo de AD. Las placas de beta amiloide están compuestas
predominantemente de péptido de beta amiloide (A beta, también
algunas veces designado beta A4). El Péptido A beta se deriva por
proteolísis de la proteína precursora de amiloide (APP) y consta de
39-42 amino ácidos. Varias proteasas llamadas
secretasas están implicadas en el procesado de APP.
La partición de APP en el término N del péptido
A beta por beta secretasa y en el término C por uno o más
gama-secretasas constituye la vía beta
amiloidogénica, es decir la vía por la cual se forma A beta. La
partición de APP por alfa-secretasa produce
alfa-sAPP, una forma segregada de APP que no da
como resultado la formación de placas de beta amiloide. Esta vía
alternativa excluye la formación de péptido A beta. Una descripción
de los fragmentos de procesamiento proteolítico de APP se
encuentra, por ejemplo, en las patentes Estadounidenses números
5.441.870; 5.721.130 y 5.942.400.
Se ha identificado una proteasa de aspartilo
como la enzima responsable para el procesamiento de APP en lugar
de la partición de beta secretasa. La enzima beta secretasa se ha
dado a conocer, usando una nomenclatura variada, incluyendo BACE,
Asp y Memapsin. Véase por ejemplo, Sindha et al., 1999,
Nature 402: 537-554 (p 501) y la solicitud PCT WO
00/17369 publicada.
Varias líneas de evidencia indican que la
deposición cerebral progresiva de péptido de beta amiloide (A beta)
juega un papel seminal en la patogénesis de AD y puede preceder a
los síntomas cognitivos durante años o décadas. Véase, por ejemplo,
Selkoe, 1991, Neuron 6: 487. Se ha demostrado la liberación de A
beta de las células neuronales crecidas en cultivo y la presencia
de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) tanto de individuos
normales como de pacientes AD. Véase por ejemplo, Seubert et
al, 1992, Nature 359: 325-327.
Ha sido propuesto que un péptido A beta se
acumula como un resultado del procesamiento de APP por beta
secretasa, por tanto la inhibición de la actividad de esta enzima
es deseable para el tratamiento de AD. Se piensa que el
procesamiento in vivo de APP en el lugar de partición de beta
secretasa sea un paso de limitación de la tasa de producción de A
beta, y por tanto es un objetivo terapéutico para el tratamiento de
AD. Véase por ejemplo, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis.
Rev. 3, 1-19.
Los ratones BACEI KNOCKOUT no producen A beta, y
presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones
transgénicos que expresan APP en exceso, la progenie muestra unas
cantidades reducidas de A beta en extractos del cerebro comparado
con los animales de control (Luo et al., 2001 Nature
Neuroscience 4: 231-232). Esta evidencia apoya más
la propuesta de que la inhibición de la actividad de beta secretasa
y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método
terapéutico para el tratamiento de AD y otros desórdenes de beta
amiloide.
En la actualidad no hay ningún tratamiento
efectivo para parar, evitar o invertir el progreso de la enfermedad
de Alzheimer. Por tanto, hay una necesidad urgente de agentes
farmacéuticos que sean capaces de ralentizar el progreso de la
enfermedad de Alzheimer y/o de evitarlo en primer lugar.
Se necesitan compuestos que sean inhibidores
efectivos de beta secretasa, que inhiban la partición facilitada por
beta secretasa de APP, que sean inhibidores eficaces de la
producción A beta y/o que sean efectivos para reducir los depósitos
o placas de beta amiloide para el tratamiento y la prevención de
enfermedades caracterizadas por depósitos o placas de beta
amiloide, tales como AD.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula (IX):
donde
U es
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
B representa
X representa
-(CR_{4}R_{5})_{m}-, donde m es
1-6;
Y es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}, o
-CH_{2}.CH_{2}-SCH_{3}
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno,
dos o tres grupos, seleccionados de modo independiente de alquilo
C_{1}-C_{3}, halógeno, -OH,
-SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, amino, y mono o dialquilo amino; o
-(CH_{2})_{0-4}-O-
(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OH,
-NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, o
-C\equivN,
R_{2} es -H; R_{3} es
-H,
R_{c} es
(Cr_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo-CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada fenilo y piridilo está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3
R_{200},
R_{200} en cada ocurrencia se selecciona de
modo independiente de -OH, -NO_{2},
halógeno, -CO_{2}H, o -C\equivN,
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1}-C_{8}), -(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{12}), (CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{0-4}-N (H o R_{215})-CO-O-R_{215}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-R_{220}, CH_{2})_{0-4}-NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{240})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{215})_{2}, -(CR_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-(R_{215}), (CH_{2})_{0-4}S-(R_{215}), -(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -P), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-SO_{2}-R_{220}, -(CH_{2})_{0-4}-C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R_{205}, o alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R_{205},
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2}-C_{12}), -(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1}-C_{8}), -(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{12}), (CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{0-4}-N (H o R_{215})-CO-O-R_{215}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-CO-R_{220}, CH_{2})_{0-4}-NR_{220}R_{225}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{240})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{215})_{2}, -(CR_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-(R_{215}), (CH_{2})_{0-4}S-(R_{215}), -(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -P), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-SO_{2}-R_{220}, -(CH_{2})_{0-4}-C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R_{205}, o alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R_{205},
R_{205} en cada ocurrencia se selecciona de
modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, -OH, -o-fenilo,
-SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o
N-(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo
C_{1}-C_{6});
R_{215} en cada ocurrencia se selecciona de
modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
R_{220} y R_{225} en cada ocurrencia se
seleccionan de modo independiente de -H, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(alquilo
C_{1}-C_{2})- (cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), (alquilo
C_{1}-C_{6})-O-(alquilo
C_{1}-C_{3}), alquenilo
-C_{2}-C_{6}, alquinilo
-C_{2}-C_{6}, cadena de alquilo
-C_{1}-C_{6} con un enlace doble y un
enlace triple, y alquilo
-C_{1}-C_{10} sustituido
opcionalmente con -OH, -NH_{2} o halógeno,
y
R_{245} y R_{250} en cada ocurrencia se
seleccionan de modo independiente de -H, alquilo
C_{1}-C_{4}, o
R_{245} y R_{250} se toman juntos con el
carbono al que están sujetos para formar un carbociclo de 3, 4, 5,
6 o 7 átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de
ello.
La invención también proporciona intermedios y
métodos útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula
IX.
La invención además proporciona composiciones
farmacéuticas que constan de un compuesto de la fórmula IX.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente
aceptables de ello para la fabricación de un medicamento.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento de un paciente que tiene la Enfermedad
de Alzheimer u otras enfermedades que se pueden tratar por la
inhibición de la actividad de beta secretasa.
Los compuestos abarcados por la invención de
este caso son: aquellos descritos por la fórmula general (IX)
indicada anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables y
los pro-medicamentos de ello.
En una realización, los compuestos de la fórmula
(IX) tienen estereoquímica SYN.
En una realización, los compuestos de la fórmula
(IX) tienen estereoquímica ANTI.
La invención también provee intermedios y
métodos útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula
IX.
En una realización, los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXa):
donde R, X, Y, R_{2}, R_{3},
R_{6} y R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX).
Los compuestos preferidos de la fórmula (IXa) son aquellos en los
cuales Y es alquenilo, X es alquilo C_{1}-C_{6}
y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización, los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXb):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los
compuestos preferidos de la fórmula (IXb) son aquellos en los
cuales X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
\newpage
En otra realización los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXc):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, X, B, R, R_{3} y R_{c}
son del modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos
preferidos de la fórmula (IXc) son aquellos en los cuales X es
alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXd):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los
compuestos preferidos de la fórmula (IXd) son aquellos en los
cuales X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización, los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXe):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R, X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los
compuestos preferidos de la fórmula (IXe) son aquellos en los cuales
X es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXf):
donde Y, X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los
compuestos preferidos de la fórmula (IXf) son aquellos en los
cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es alquenilo
y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXg):
donde Y, X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los
compuestos preferidos de la fórmula (IXg) son aquellos en los
cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es alquenilo
y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización, los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXh):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y, B, R_{2}, R_{3} y
R_{c} son del modo definido anteriormente para (IX). Los
compuestos preferidos de la fórmula (IXh) son aquellos en los
cuales Y es alquinilo y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXi):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y, X, B, R y R_{c} son del
modo definido anteriormente para (IX). Los compuestos preferidos de
la fórmula (IXi) son aquellos en los cuales X es alquilo
C_{1}-C_{6}, Y es alquenilo y R_{c} es
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
R_{200}.
En otra realización los compuestos de la
invención tienen la fórmula (IXk):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y, X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{200} son del modo definido anteriormente para (IX) y v es CH o
N. Los compuestos preferidos de la fórmula (IXj) son aquellos en
los cuales X es alquilo C_{1}-C_{6}, Y es
alquinilo y R_{200} es alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo o
halógeno.
En una realización, el compuesto de la fórmula
(IX) incluye una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del
grupo que consiste en sales de los siguientes ácidos: hidroclórico,
hidrobromico, hidroiodico, nítrico, sulfúrico, fosforico, cítrico,
TFA, metanosulfónico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es de
0 a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es
del modo definido anteriormente,
HOOC-CH=CH-COOH, y
fenilo-COOH.
La presente invención también incluye compuestos
de la fórmula (II):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde X y B son del modo definido
anteriormente y R_{x} es un grupo funcional derivativo de ácido
carboxílico orgánico adecuado; o una sal químicamente aceptable de
ello. En una realización preferida, R_{x} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
\newpage
La presente invención también incluye un alcohol
de la fórmula (III):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{x} son del modo definido anteriormente y X_{1} X_{1} es un
grupo de abandono que incluye, pero no está limitado a:
-C1, -Br, -I,
-O-tosilato,
-O-mesilato, -O-nosilato,
o sales químicamente aceptables de ello. En una realización
preferida, R_{x} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
En una realización, este alcohol incluye como
grupo protector t-butoxicarbonilo.
En una realización, este alcohol incluye como
grupo protector t-benciloxicarbonilo.
En una realización, este alcohol incluye como
X_{1} -Cl o -Br.
La presente invención también incluye un epoxido
de la fórmula (IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde X, B, R_{2}, R_{3} y
R_{x} son del modo definido anteriormente o una sal químicamente
aceptable de ello. En una realización preferida, R_{x} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
En una realización, este epoxido incluye como
grupo protector t-butoxicarbonilo.
En una realización, este epoxido incluye como
grupo protector t-benciloxicarbonilo.
La presente invención también incluye un
compuesto de la fórmula (VI):
donde X, B, R_{2}, R_{3},
R_{c} y R_{x} son del modo definido anteriormente o una sal
químicamente aceptable de ello. En una realización preferida, R es
alquilo
C_{1}-C_{6}.
En una realización, este alcohol protegido
incluye como grupo protector t-butoxicarbonilo.
En una realización, este alcohol protegido
incluye como grupo protector
t-benciloxicarbonilo.
La presente invención también incluye un amino
de la fórmula (VII):
donde X, B, R_{2}, R_{3},
R_{x} y R_{c} son del modo definido anteriormente o una sal
químicamente aceptable de ello. En una realización preferida,
R_{x} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
La presente invención también incluye un amino
de la fórmula (VIII):
La presente invención también incluye un método
para el tratamiento de un paciente que tiene, o para evitar que un
paciente coja una enfermedad o una condición seleccionada del grupo
que consiste en la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a evitar o
retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para el
tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave (MCI) y
para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en
aquellos que progresarían de MCI a AD, para el tratamiento del
síndrome de Down, para el tratamiento de los humanos que tienen
Hemorragia Cerebral hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés,
para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y para evitar
sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares simples
y recurrentes, para el tratamiento de otras demencias
degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y
degenerativa mixta, demencia asociada con la enfermedad de
Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva,
demencia asociada con la degeneración basal cortical, o el tipo de
cuerpo Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien tiene la
necesidad de tal tratamiento, que incluye la administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula
(X) y sales farmacéuticamente aceptables de ello.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es la enfermedad de
Alzheimer.
En una realización, este método de tratamiento
puede ayudar a evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de
Alzheimer.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es un impedimento cognitivo
suave.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es el síndrome de Down.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral
Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es angiopatía amiloide
cerebral.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es demencia degenerativa.
En una realización, este método de tratamiento
se puede usar donde la enfermedad es el tipo difuso corporal de
Lewy de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, este método de tratamiento
puede tratar una enfermedad existente.
En una realización, este método de tratamiento
puede evitar que se desarrolle una enfermedad.
En una realización, este método de tratamiento
puede emplear cantidades terapéuticamente eficaces: para la
administración oral desde alrededor de 0,1 mg/día a aproximadamente
1.000 mg/día; para la administración parenteral, sublingual,
intranasal, intratecal desde alrededor de 0,5 mg/día a
aproximadamente 100 mg/día; para la administración depo e implantes
desde aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; para
la administración tópica desde alrededor de 0,5 mg/día a
aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal desde
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg.
En una realización, este método de tratamiento
puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para una
administración oral desde aproximadamente 1 mg/día a
aproximadamente 100 mg/día; y para una administración parenteral
desde alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg diariamente.
En una realización, este método de tratamiento
puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para la
administración oral desde alrededor de 5 mg/día hasta
aproximadamente 50 mg/día.
La presente invención también incluye una
composición farmacéutica que consta de un compuesto de la fórmula
(IX) y sales farmacéuticamente aceptables de ello.
La presente invención también incluye el uso de
un compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente aceptables
de ello para la fabricación de un medicamento para el uso en el
tratamiento de un paciente que tiene, o para evitar que un paciente
llegue a tener, una enfermedad o una condición seleccionada del
grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a
evitar o a retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para
el tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave
(MCI) y para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de
Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el
tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de humanos
que tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo
Holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y
para evitar sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias
lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras
demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen
degenerativa y vascular mixta, demencia asociada con la enfermedad
de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear
progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, del
tipo corporal de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y para
quien tiene la necesidad de tal tratamiento.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es la
enfermedad de Alzheimer.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) puede ayudar a evitar o a retardar el comienzo de
la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es un
impedimento cognitivo suave.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es el síndrome
de Down.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es Hemorragia
Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es angiopatía
amiloide cerebral.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde las enfermedades son
demencias degenerativas.
En una realización, este uso de un compuesto de
la fórmula (IX) se puede emplear donde la enfermedad es el tipo
corporal de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, este uso de un compuesto
emplea una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo
que consiste en sales de los siguientes ácidos clorhídricos,
hidrobrómicos, hidroiodicos, nítricos, sulfúricos, fosfóricos,
cítricos, TFA, metanosulfónico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es de
0 a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n se
define del modo indicado anteriormente,
HOOC-CH=CH-COOH, y COOH de
fenilo.
La presente invención también incluye métodos
para la inhibición de una actividad de beta secretasa, para
inhibir la partición de la proteína del precursor de amiloide
(APP), en una mezcla de reacción, en un lugar entre Met596 y
Asp597, numerados para el isotipo de amino ácido
APP-695, o en un lugar correspondiente de un isotipo
o mutante de ello; para la inhibición de la producción de péptido
de beta amiloide (A beta) en una célula; para. la inhibición de la
producción de placas de beta amiloide en un animal; y para el
tratamiento de o para evitar una enfermedad caracterizada por
depósitos de beta amiloide en el cerebro que incluye la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la fórmula (IX) y sales farmacéuticamente aceptables
de ello.
La presente invención también incluye un método
para inhibir la actividad de beta secretasa, que incluye la
exposición de la mencionada beta secretasa a una cantidad
inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal
farmacéuticamente efectiva de ello.
De preferencia, este método emplea un compuesto
que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una concentración
de menos de 50 micromolares.
Este método, con mayor preferencia emplea un
compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una
concentración de menos de 10 micromolares o menos.
Este método, aún más preferiblemente emplea un
compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una
concentración de 1 micromolar o menos.
En una realización en particular, este método
emplea un compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima
en una concentración de 10 nanomolares o menos.
En una realización, este método incluye la
exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado
in vitro.
En una realización, este método incluye la
exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado en
una célula.
En una realización, este método incluye la
exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado en
una célula en un animal.
En una realización, este método incluye la
exposición del mencionado beta secretasa al compuesto mencionado en
un humano.
La presente invención también incluye un método
para la inhibición de la partición de la proteína precursor de
amiloide (APP), en una mezcla de reacción, en un lugar entre Met596
y Asp597, numerado para el isotipo de amino ácido
APP-695; o en un lugar correspondiente de un
isotipo o mutante de ello, incluyendo la exposición de la
mencionada mezcla de reacción a una cantidad de inhibición efectiva
de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente
aceptable de ello.
En una realización, este método emplea un lugar
de partición: entre Met652 y Asp653, numerado para el isotipo de
APP-751; entre Met 671 y Asp 672, numerado para el
isotipo de APP-770; entre Leu596 y Asp597 de la
Mutación Sueca APP-695; entre Leu652 y Asp653 de la
Mutación Sueca APP 751 o entre Leu671 y Asp672 de la Mutación Sueca
APP-770.
En una realización, este método expone la
mencionada reacción in vitro.
En una realización, este método expone la
mencionada reacción en una célula.
En una realización, este método expone la
mencionada reacción en una célula animal.
En una realización, este método expone la
mencionada reacción en una célula humana.
La presente invención también incluye un método
para la inhibición de la producción de un péptido de beta amiloide
(A beta) en una célula, incluyendo la administración a la
mencionada célula de una cantidad inhibitoria efectiva de un
compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable
de ello.
En una realización, este método incluye la
administración a un animal.
En una realización, este método incluye la
administración a un humano.
La presente invención también incluye un método
para la inhibición de la producción de placa de beta amiloide en un
animal, que incluye la administración al mencionado animal de una
cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o
una sal farmacéuticamente aceptable de ello.
En una realización, este método incluye la
administración a un humano.
La presente invención también incluye un método
para el tratamiento de o para evitar una enfermedad caracterizada
por depósitos de beta amiloide en el cerebro, incluyendo la
administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de hidroxietileno de la fórmula (IX) o una
sal farmacéuticamente aceptable de ello.
En una realización, este método emplea un
compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una
concentración de menos de 50 micromolares.
En una realización, este método emplea un
compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una
concentración de 10 micromolares o menos.
En una realización, este método emplea un
compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una
concentración de 1 micromolar o menos.
En una realización, este método emplea un
compuesto que inhibe un 50% de la actividad de la enzima en una
concentración de 10 nanomolares o menos.
En una realización, este método emplea un
compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de
0,1 a aproximadamente 1000 mg/día.
En una realización, este método emplea un
compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de
15 a aproximadamente 1500 mg/día.
En una realización, este método emplea un
compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de 1
a aproximadamente 100 mg/día.
En una realización, este método emplea un
compuesto en una cantidad terapéutica en la gama de alrededor de 5
a aproximadamente 50 mg/día.
En una realización, este método se puede usar
donde la mencionada enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, este método se puede usar
donde la mencionada enfermedad es un impedimento cognitivo suave,
el síndrome de Down o hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis del tipo Holandés.
La presente invención también incluye una
composición que incluye beta secretasa compuesta con un compuesto de
la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.
La presente invención también incluye un método
para la producción de un complejo de beta secretasa que incluye la
exposición de beta secretasa a un compuesto de la fórmula (IX) o
una sal farmacéuticamente aceptable de ello, en una mezcla de
reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del
mencionado complejo.
En una realización, este método empleo la
exposición in vitro.
En una realización, este método emplea una
mezcla de reacción que es una célula.
La presente invención también incluye un kit de
componentes que incluye las partes de los componentes capaces de
ser unidos, en las cuales al menos una parte de un componente
incluye un compuesto de la fórmula Xa incluido en un
contenedor.
En una realización, este kit de componentes
incluye un compuesto liofilizado, y al menos otra parte del
componente incluye un diluyente.
La presente invención también incluye un kit de
contenedores que contiene una pluralidad de contenedores, cada
contenedor contiene una o más dosis unitarias de un compuesto de la
fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de ello.
En una realización, este kit de contenedores
incluye a cada contenedor adaptado para la administración oral e
incluye una pastilla, un gel o una cápsula.
En una realización, este kit de contenedores
incluye a cada contenedor adaptado para la administración
parenteral e incluye un producto de depósito, una jeringuilla, una
ampolla o un vial.
En una realización, este kit de contenedores
incluye a cada contenedor adaptado para la administración tópica e
incluye un parche, un MEDIPAD, un ungüento o una crema.
La presente invención también incluye un kit de
agente que incluye un compuesto de la fórmula (IX) o una sal
farmacéuticamente aceptable de ello; y uno o más agentes
terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en un
antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor de
gama secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil
colinesterasa, un estatin, un péptido A beta, y un anticuerpo anti
A beta.
La presente invención también incluye una
composición que incluye un compuesto de la fórmula (IX) o una sal
farmacéuticamente aceptable de ello; y un diluyente inerte o un
portador comestible.
En una realización, esta composición incluye un
portador que es un aceite.
La presente invención también incluye una
composición que consta de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal
farmacéuticamente aceptable de ello; y un ligante, excipiente,
agente de desintegración, lubricante o producto para mejorarlo.
La presente invención también incluye una
composición que consta de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal
farmacéuticamente aceptable de ello; dispuesto en una crema, un
ungüento o un parche.
La presente invención proporciona compuestos,
composiciones, kits y métodos para la inhibición de la partición
mediada por beta secretasa de la proteína precursora de amiloide
(APP). Más particularmente, los compuestos, las composiciones y los
métodos de la invención son eficaces para la inhibición de la
producción de péptido A beta y para el tratamiento de o para evitar
cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria asociada con
una forma patológica del péptido A beta.
Los compuestos, las composiciones y los métodos
de la invención son útiles para el tratamiento de humanos que
tienen la enfermedad de Alzheimer (AD), para ayudar a evitar o
retardar el comienzo de AD, para el tratamiento de pacientes con un
impedimento cognitivo suave (MCI) y para evitar o retardar el
comienzo de AD en aquellos pacientes que de otra forma se esperaría
que progresaran de MCI a AD, para el tratamiento del síndrome de
Down, para el tratamiento de hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis del tipo Holandés, para el tratamiento de angiopatía
beta amiloide cerebral y para evitar sus consecuencias potenciales
tales como hemorragias lobares simples y recurrentes, para el
tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias
de origen degenerativa y vascular mixto, para el tratamiento de
demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada
con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la
degeneración basal cortical y el tipo de AD de cuerpo Lewy
difuso.
Los compuestos de la invención tienen una
actividad inhibitoria de beta secretasa. Las actividades
inhibitorias de los compuestos de la invención están ya
demostradas, por ejemplo por el uso de uno o más de los ensayos
descritos en este documento o conocidos en la técnica.
Por "Grupo de Protección" en la presente
invención se quiere decir cualquier grupo protector orgánico
adecuado, tales como los dados a conocer en T.W. Green y P.G.M.
Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica", John
Wiley and Sons, 1991. Los grupos protectores preferidos en la
presente invención son t-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo,
cloroacetilo, bromoacetilo, acetilo de yodo,
4-fenil-benciloxicarbonilo,
2-metil-benciloxicarbonilo,
4-etoxi-benciloxicarbonilo,
4-fluoro-benciloxicarbonilo,
4-cloro-benciloxicarbonilo,
3-cloro-benciloxicarbonilo,
2-cloro-benciloxicarbonilo,
2,4-dicloro-benciloxicarbonilo,
4-bromo-benciloxicarbonilo,
3-bromo-benciloxicarbonilo,
4-nitro-benciloxicarbonilo,
4-ciano-benciloxicarbonilo,
2-(4-xenilo) isopropoxicarbonilo,
1,1-difenilet-1-iloxicarbonílo,
1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo,
2-fenilprop-2-iloxicarbonilo,
2-(p-toluil)
prop-2-iloxicarbonilo,
ciclopentaniloxicarbonilo,
1-metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonilo) etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonilo) etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)
etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsililo)
etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetilo)
prop-1-eniloxicarbonilo,
5-bencisoxalilmetoxicarbonilo,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-etinilo-2-propoxicarbonilo,
ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil) benciloxicarbonilo,
isobromiloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo,
9-fluoroenilmetil carbonato,
-CH-CH=CH_{2}, o
fenil-C (=N-)-H.
En la presente invención por "alquilo" y
"alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos
de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
2-hexilo, 3-hexilo, y 3
metilpentilo. Se comprende que en casos donde una cadena de alquilo
de un sustituyente (por ejemplo un grupo de alquilo, alcoxi o
alquenilo) es más corta o más larga que 6 carbonos, se indicará de
esta forma en el segundo "C" como, por ejemplo
"C_{1}-C_{10}" indica un máximo de 10
carbonos.
Por "alcoxi" y "alcoxi
C_{1}-C_{6}" en la presente invención se
refiere a grupos de cadenas rectas o ramificadas de alquilo que
tienen 1-6 átomos de carbono, sujeto a través de al
menos un átomo de oxígeno divalente, tal como por ejemplo metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi,
isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y
3-metilpentoxi.
Por el término "halógeno" en la presente
invención se quiere decir flúor, bromo, cloro y yodo.
"Alquenilo" y "alquenilo
C_{2}-C_{6}" significa radicales de
hidrocarbono rectos y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono y de uno a tres dobles enlaces e incluye, por ejemplo,
etenilo, propenilo,
1-but-3-enilo,
1-pent-3-enilo,
1-hex-5-enilo y
similares.
"Alquenilo" y "alquinilo
C_{2}-C_{6}" significa radicales rectos y
ramificados de hidrocarbono que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y
uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propenilo, butinilo,
pentin-2-ilo y similares.
Del modo usado en este documento, el término
"cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados
que tienen de tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede
ser monocíclico o un sistema de fusión policíclico. Ejemplos de
tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos de cicloalquilo en este
documento son no sustituidos, o, del modo especificado, sustituidos
en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por
ejemplo, tales grupos de cicloalquilo pueden estar sustituidos
opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino, mono alquilamino (C_{1}-C_{6}), di
alquilamino (C_{1}-C_{5}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino alquilo
(C_{1}-C_{6}), mono alquilamino
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}) o di alquilamino
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Por "arilo" se quiere decir un grupo
carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo
fenilo), múltiples anillos (por ejemplo bifenilo), o múltiples
anillos condensados en los cuales al menos uno es aromático (por
ejemplo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo), que
es opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido. Los
grupos de arilo preferidos de la presente invención son fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, indanilo,
indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6, 7, 8,
9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo.
Los grupos de arilo en este documento no están sustituidos o, del
modo especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles
con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos de arilo pueden ser
sustituidos opcionalmente con, por ejemplo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino, mono (C_{1}-C_{6}) alquilamino, di
(C_{1}-C_{6}) alquilamino, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino alquilo
C_{1}-C_{6}, mono alquilamino
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, di alquilamino
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, -COOH, -C
(=O) (alquilo C_{1}-C_{6}), -C (=O)
NH_{2}, -C(=O)N(mono o
di-alquilo C_{1}-C_{6}),
-S(alquilo C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}C_{1}-C_{6}),
-O-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
-NH-C(=O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -N(alquilo
C_{1}-C_{6}) -C(=O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NH-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -N(alquilo
C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NH-C(=O)NH_{2},
-NH-C(=O)N(mono o
di-alquilo C_{1}-C_{6}),
-NH(alquilo
C_{1}-C_{6})-O(=O)-NH_{2}
o -NH(alquilo
C_{1}-C_{6})-O(=O)-N-(mono
o di-alquilo C_{1}-C_{6}).
Por "heteroarilo" se quiere decir uno o más
sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5-, 6-, o
7- miembros que incluyen sistemas de anillos de fusión
de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta
cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los grupos preferidos de heteroarilos de la presente invención
incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo,
indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
indolizinílo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo,
imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo,
carbazolilo, beta carbolinilo, isocromanilo, cromanilo,
tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo,
isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo,
piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo,
purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo,
pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo,
dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo,
dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo,
coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromoanonilo,
óxido-N-piridinilo,
tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo,
isoindolinonilo, benzodioxianilo, benzoxazolinonilo,
óxido-N-pirolilo,
óxido-N-pirimidinilo,
óxido-N-piridazinilo,
óxido-N-pirazinilo,
óxido-N-quinolinilo,
óxido-N-indolilo,
óxido-N-indolinilo,
óxido-N-isoquinolilo,
óxido-N-quinazolinilo,
óxido-N-quinoxalinilo,
óxido-N-ftalazinilo,
óxido-N-imidazolilo,
óxido-N-isoxazolilo,
óxido-N-oxazolilo,
óxido-N-tiazolilo,
óxido-N-indolizinilo,
óxido-N-indazolilo,
óxido-N-benzotiazolilo,
óxido-N-benzimidazolilo,
óxido-N-pirrolilo,
óxido-N-oxadiazolilo,
óxido-N-tiadiazolilo,
óxido-N-tiazolilo,
óxido-N-tetrazolilo,
óxido-S benzotiopiranilo,
dióxido-S,S benzotiopiranilo. Los grupos de
heteroarilos en este documento son no sustituidos, del modo
especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con
varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heteroarilos pueden ser
sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino, mono-alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} amino,
mono-alquilamino C_{1}-C_{6}
alquilo C_{1}-C_{6} o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}
alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH,
-C(=O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)N(mono o di-alquilo
C_{1}-C_{6}), -S(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O-C(=O)(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NH-C(=O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -N(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(=O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NH-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -N(alquilo
C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NH-C(=O)NH_{2},
-NH-C(=O)N(mono o
di-alquilo C_{1}-C_{6}),
-NH(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(=O)-NH_{2}
o -NH(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(=O)-N-mono
o di-alquilo C_{1}-C_{6}).
Por "heterociclo",
"heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se quiere decir
uno o más sistemas de anillos carbocíclicos de anillos de 4, 5, 6 o
7 miembros que incluyen sistemas de anillos de fusión de
9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta
cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Heterociclos preferidos de la presente invención incluyen
morfolinilo, tiomorfolinilo, óxido-S tiomorfolinilo,
dióxido-S,S tiomorfolinilo, piperazinilo,
homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo,
dióxido- S,S homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo,
dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo,
dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo,
dihidropiranilo, óxido-S tetrahidrotienilo,
dióxido-S,S tetrahidrotienilo y
óxido-S homotiomorfolinilo. Los grupos de
heterociclo en este documento son no sustituidos o, del modo
especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con
varios grupos. Por ejemplo, tales grupos de heterociclo pueden ser
sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino, mono alquilamino (C_{1}-C_{6}),
di-alquilamino (C_{1}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino alquilo
C_{1}-C_{6}, mono alquilamino
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, di alquilamino
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6} o =O.
La presente invención proporciona los compuestos
(IX) para el tratamiento de y para evitar la enfermedad de
Alzheimer. Los compuestos anti Alzheimer (IX) se hacen de acuerdo
con métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos en la
técnica de los compuestos de comienzo conocidos para aquellos con
conocimientos en la técnica. La química del proceso es bien conocida
para aquellos con conocimientos en la técnica. El proceso más
general para preparar los compuestos (IX) de la presente invención
se expone en el Cuadro A. La química es directa y en resumen,
implica los pasos de alquilación de un material de comienzo de amino
ácido sustituido por hidroxilo (I) para producir el amino ácido
N-protegido (II) correspondiente. La reacción del
amino ácido N-protegido (II) con diazometano (donde
R_{2} y R_{3} son H) seguido por una reducción produce el
correspondiente compuesto de alcohol (III). La formación
subsecuente del epoxido (IV) correspondiente, seguido por la
abertura de anillo del epoxido (V) con un amino de terminal C,
R_{c}-NH_{2} (V) produce el alcohol protegido
(VI) correspondiente. El grupo de protección de nitrógeno de (VI)
se retira para producir el correspondiente amino primario que luego
se pone en reacción con un amino ácido protegido de nitrógeno (por
ejemplo Boc) de la fórmula Boc-NH-CH
(Y)-CO_{2}H para producir aminos
conectados/emparejados (VII). Los aminos conectados/emparejados
(VI) se saponifican y se continua con la desprotección de nitrógeno
para proporcionar el precursor de ciclización (VIII) que entonces
se cicliza para proporcionar los compuestos anti Alzheimer (IX).
Una persona con conocimientos en la técnica apreciará que éstas son
unas reacciones bien conocidas en la química orgánica. Un químico
con conocimientos en la técnica, que conoce la estructura química
del producto final del compuesto biológicamente activo (IX) de la
invención sería capaz de prepararlos por unos métodos conocidos de
unos materiales de comienzo conocidos sin ninguna información
adicional. La explicación siguiente por tanto no es necesaria pero
se considera útil para aquellos con conocimientos en la técnica
que desean hacer los compuestos de la presente invención. Los
métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a aquellos
métodos descritos a continuación.
La mitad de
-NH-CH(R)-CH(OH)
de los compuestos de la fórmula (IX) pueden estar preparados de
inmediato por métodos dados a conocer en la literatura y conocidos
para aquellos con conocimientos en la técnica. Por ejemplo J. Med.
Chem. 36, 288-291 (1993), Cartas Tetrahedron, 28,
5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38,
581-584 (1995) y Cartas Tetrahedron, 38,
619-620 (1997), todos dan a conocer procesos para
preparar compuestos del tipo de hidroxietilamina.
Los Cuadros A-C exponen un
método general usado en la presente invención para preparar los
compuestos apropiados de la fórmula (IX). Los compuestos de la
fórmula (IX) de la presente invención se preparan empezando con los
materiales de comienzo de amino ácido sustituido con hidroxilo (I).
Estos son bien conocidos por aquellos con conocimientos en la
técnica, son disponibles comercialmente o se pueden preparar de
inmediato de los compuestos conocidos por los métodos bien
conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Los
compuestos de la fórmula (IX) de la presente invención tienen al
menos dos o tres centros enantioméricos. La presente invención se
refiere a todos los diastereomeros y enantiomeros.
El primer paso del proceso es la alquilación del
grupo de hidroxilo del ester de amino ácido
N-protegido (I). Se puede encontrar más guiado por
J. Med. Chem., 43, 1271, (2000). Se prefiere que el grupo de
protección de nitrógeno sea t-butoxicarbonilo (BOC)
o benciloxicarbonilo (CBZ), se prefiere aún más que el grupo
protector sea t-butoxicarbonilo. Una persona con
conocimientos en la técnica comprenderá los métodos preferidos para
la introducción de un grupo de protección de
t-butoxicarbonilo o benziloxicarbonilo y puede
consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos
Protectores en la Química Orgánica", John Willey and Sons, 1991
para el guiado. Se transforma el amino ácido
N-protegido (II) al correspondiente compuesto
N-protegido (III) siguiendo un procedimiento de dos
pasos. Si se desea que tanto R_{2} y R_{3} sean -H,
entonces el amino ácido N protegido (II) se reacciona con
diazometano, del modo bien conocido para aquellos con conocimientos
en la técnica. X_{1} incluye -Cl, -Br,
-I, -O-tosilato,
-O-mesilato,
-O-nosilato; se prefiere que
-X_{1} sea -Br o -Cl. Unas
condiciones de reacción adecuadas incluyen que se lleve la reacción
en solventes inertes, tales como pero no limitados a dietilo éter,
tetrahidrofurano y similares. Las reacciones del amino ácido N
protegido (II) se llevan a cabo durante un período de tiempo de
entre 10 minutos y 1 día y a unas temperaturas que van de
-78º a 20-25º. Se prefiere llevar a cabo
las reacciones durante un período de tiempo de entre
1-4 horas y a temperaturas de entre -30º
a -10º. Este proceso añade un grupo de metileno.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(III) se pueden formar por la conversión primero del amino ácido
N-protegido (II) a un ester de etilo o de metilo
correspondiente, de acuerdo con los métodos bien establecidos en la
técnica, seguido por un tratamiento con un reactivo de la fórmula
X_{1}-C (R2) (R_{3})-X_{1} y
una fuerte base de metal. La base sirve para afectar un
intercambio de metal-halógeno, donde el
-X_{1} que sufre el intercambio es un halógeno
seleccionado de cloro, bromo o yodo. Unas bases adecuadas incluyen,
pero no están limitadas a los alquilitiums que incluyen, por
ejemplo, sec-butilitium,
n-butilitium y t-butilitium. Las
reacciones de preferencia se llevan a cabo a una temperatura baja,
tal como -78º. Unas condiciones de reacción adecuadas
incluyen el llevar a cabo la reacción en unos solventes inertes,
tales como pero no limitados a, éter, tetrahidrofurano y similares.
Donde R_{2} y R_{3} son ambos hidrógeno, luego ejemplos de
X_{1}-C(R_{2})
(R_{3})-X_{1} incluyen dibromometano,
diyodometano, cloroyodometano, bromyodometano y bromoclorometano.
Una persona con conocimientos en la técnica conoce las condiciones
preferenciales requeridas para llevar a cabo esta reacción. Además,
si R_{2} y/o R_{3} no son -H, entonces por la
adición de -C(R_{2})
(R_{3})-X_{1} a ésteres del amino ácido
N-protegido (II), un centro quiral adicional se
incorporará al producto, proporcionado que R_{2} y R_{3} no
sean iguales.
Después de la adición, la quetona intermedia se
reduce entonces por unos medios bien conocidos por aquellos con
conocimientos en la técnica para la reducción de una quetona al
correspondiente alcohol secundario que permite el correspondiente
alcohol (III). Los medios y las condiciones de reacción para la
reducción de la quetona intermedia al alcohol correspondiente (III)
incluyen, por ejemplo, borohidrido de sodio, borohidrido de litio,
borano, diisobutilaluminio hidrido y litio aluminio hidrido. El
borohidrido de sodio es un agente reductor preferido. Las
reducciones se llevan a cabo durante un período de tiempo de entre
1 hora y 3 días a temperaturas que van de -78º hasta
unas temperaturas elevadas hasta el punto de reflujo del solvente
empleado. Se prefiere llevar a cabo la reducción entre
-78º y 0º. Si se usa borano, se puede emplear como un
complejo, por ejemplo un complejo de sulfido de metil borano, un
complejo de piperidina borano o un complejo de tetrahidrofurano
borano. La combinación preferida de los agentes reductores y las
condiciones de reacción necesarias son conocidos por aquellos con
conocimientos en la técnica, véase por ejemplo Larock, R.C. en
Transformaciones Orgánicas Comprehensivas, VCH Publishers, 1989. La
conversión del compuesto protegido de la fórmula (II) al alcohol
correspondiente (III) produce el segundo centro quiral (el tercer
centro quiral si R_{2} y R_{3} no son los mismos). La reducción
produce una mezcla de enantiometros en el segundo centro de alcohol
(III). Esta mezcla diastereomérica y enantiomérica se puede separar
por medios conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica,
tal como la recristalización selectiva a temperatura baja o la
separación cromatográfica, por ejemplo por HPLC, que emplean
columnas quirales disponibles comercialmente.
El alcohol (III) se transforma al epoxido (IV)
correspondiente por medios conocidos por aquellos con conocimientos
en la técnica. Un medio preferido es por una reacción con base, por
ejemplo, pero no limitado a un ion de hidróxido generado de
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, y
similares. Las condiciones de reacción incluyen el uso de solventes
de alcohol C_{1}-C_{6}; prefiriéndose etanol.
También se puede emplear un co-solvente común como
por ejemplo etil acetato. Las reacciones se llevan a cabo a unas
temperaturas que van de -45º hasta la temperatura de
reflujo del alcohol empleado; una gama de temperaturas preferidas
se encuentra entre -20º y 20-25º.
El epoxido (IV) se reacciona entonces con el
amino C-terminal sustituido de modo apropiado,
R_{c}-NH_{2} (V), por medio de aquellos con
conocimientos en la técnica, que abre el epoxido para producir el
alcohol protegido (VI) correspondiente deseado. Los aminos de
terminal C sustituido, R_{c}-NH_{2} (V) de esta
invención están disponibles comercialmente o se conocen por
aquellos con conocimientos en la técnica y se pueden preparar de
inmediato de los compuestos conocidos. Unas condiciones de reacción
adecuadas para abrir el epoxido (IV) incluyen llevar a cabo la
reacción en una amplia gama de solventes comunes e inertes. Se
prefieren los solventes de alcohol C_{1}-C_{6}
y más preferentemente alcohol de isopropilo. Las reacciones se
pueden llevar a cabo a unas temperaturas que van de
20-25º hasta la temperatura de reflujo del alcohol
empleado. La gama de temperaturas preferida para llevar a cabo la
reacción es de entre 50º hasta la temperatura de reflujo del
alcohol empleado. Cuando el amino de terminal C sustituido (V) es
un grupo de aminometilo donde el sustituyente en el grupo de
metilo es un grupo de arilo, por ejemplo
NH_{2}-CH_{2}-R_{c-arilo}
y
NH_{2}-CH_{2}-R_{c-arilo}
no está disponible comercialmente, se prepara de preferencia como
sigue. Un material de comienzo adecuado es el compuesto de
aralquilo (sustituido apropiadamente). El primer paso es la
brominación del sustituyente de alquilo por medio de los métodos
conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, véase por
ejemplo R.C. Larock en Transformaciones Orgánicas Comprehensivas,
VCH Publishers, 1989, p. 313. A continuación se reacciona el halido
de alquilo con azido para producir el
aril-(alquil)-azido. Finalmente, el azido se
reacciona con el amino correspondiente por el hidrógeno/catalizador
para dar el amino de terminal C (V) de la fórmula
NH_{2}-CH_{2}-R_{c}-arilo.
El alcohol protegido (VI) es nitrógeno
desprotegido por medios conocidos por aquellos con conocimientos en
la técnica, para la retirada del grupo protector de amino. Unos
medios adecuados para la retirada del grupo de protección de amino
dependen de la naturaleza del grupo protector. Aquellos con
conocimientos en la técnica, que conocen la naturaleza de un grupo
protector específico, saben qué reactivo es preferible para su
retirada. Por ejemplo, se prefiere retirar el grupo protector
preferido, BOC, por la disolución del alcohol protegido (IV) en una
mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1). Cuando está
completado, se retiran los solventes bajo una presión reducida para
dar el amino correspondiente (como la sal correspondiente, es
decir sal de ácido trifluoroacético) que se usa sin más
purificación. Sin embargo, si se desea, el amino se puede purificar
más por medios bien conocidos por aquellos con conocimientos en la
técnica, tales como por ejemplo, una recristalización. Además, si
se desea la forma no sal, ésta también se puede obtener tal como
por ejemplo por la preparación del amino de base libre a través
del tratamiento de la sal con unas condiciones básicas suaves. Unas
condiciones de desprotección de BOC adicionales y las condiciones
de desprotección para otros grupos protectores se pueden encontrar
en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química
Orgánica". John Wiley e Hijos, 1991, p. 309. Sales adecuadas
químicamente incluyen trifluoroacetato y el anión de ácidos
minerales tales como cloruro, sulfato, fosfato; prefiriéndose
trifluoroacetato.
El amino desprotegido se reacciona entonces con
un amino sustituido de modo apropiado que forma un agente de la
formula BOC-NH-CH (Y)
-CO_{2}H para producir aminos conectados/emparejados
(VII) por medios de acilación de nitrógeno conocidos por aquellos
con conocimientos en la técnica. Las condiciones de acilación de
nitrógeno para la reacción del amino desprotegido con un agente de
formación de amida para producir el amino conectado/emparejado
(VII) correspondiente se conocen por aquellos con conocimientos en
la técnica y se pueden encontrar en R.C. Larock en Transformaciones
Orgánicas Comprehensivas, VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y
972. La acilación de nitrógeno de los aminos primarios para producir
amidas secundarias es una de las reacciones más antiguas conocidas.
Los agentes de formación de amida de la fórmula
B_{oc}-NH-CH
(Y)-CO_{2}H están preparados de inmediato de unos
materiales de comienzo por métodos conocidos en la literatura. Para
más guiado, se puede encontrar en Bodanszky, M "Principios de
Síntesis de Péptidos", segunda edición, Springer Verlag,
1993.
Los aminos conectados/emparejados (VII) se
desprotegen más del modo ilustrado en el Cuadro A para permitir los
precursores de ciclización (VIII). Existen numerosas condiciones
para la desprotección y se comprende por aquellos con conocimientos
en la técnica; alternativamente, se puede consultar T.W. Green y
P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica",
John Wiley e Hijos, 1991, p. 49. Los precursores de ciclización se
exponen entonces a una química macrolactamización standard para
proporcionar los compuestos de título (IX); condiciones para llevar
a cabo esta reacción con la macrociclización correspondiente están
documentadas ampliamente en la literatura primaria.
El Cuadro B expone una vía alternativa para los
compuestos de la fórmula (IX) para el tratamiento y para evitar la
enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula (IX) se hacen
por métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos en la
técnica de los materiales de comienzo conocidos por aquellos con
conocimientos en la técnica. La química del proceso es bien
conocida para aquellos con conocimiento en la técnica. La química
es sencilla y sigue muchas de las generalizaciones descritas para
el Cuadro A. En el Cuadro B, X_{4} se define como un grupo de
protección de oxígeno que se puede retirar de modo simultáneo con el
grupo protector de nitrógeno de (XIV), por ejemplo bencilo. Una
persona con conocimientos en la técnica comprenderá los métodos
preferidos para retirar tales grupos y puede consultar
adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en
la Síntesis Orgánica", John Wiley e Hijos, 1999 para guiado. Los
amino ácidos protegidos de la fórmula (XIV) están disponibles
comercialmente o son preparados de inmediato por métodos conocidos
en la literatura. Z consta de -OH (ácido carboxílico) o
hálido (hálido de acilo), de preferencia cloro, o un grupo adecuado
para producir un anhídrido mixto. Se transforma el diol de (XIII)
al epóxido correspondiente por medios conocidos por aquellos con
conocimientos en la técnica. Un medio preferido es por la reacción
con diisopropilazodicarboxilato en la presencia de trifenilfosfina.
Adicionalmente, se puede consultar Tetrahedron 1992, 48, 10515 y
las referencias en ello para más guiado. Los agentes de formación
de amida de la fórmula
L-X-CO-Z (XVIII)
están disponibles comercialmente o preparados de inmediato por
métodos conocidos en la literatura. Z consta de -OH
(ácido carboxílico) o hálido (hálido acilo), de preferencia cloro
o un grupo adecuado para producir un anhídrido mezclado. L consta
de un hálido, de preferencia bromo o yodo u OH, o una funcionalidad
complementaria que dará como resultado la formación de un enlace
con el sustituyente de OH de B. El Cuadro B se ejemplifica más por
la síntesis de
12-[2-3(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16
fluoro-2-oxa-8,
11-diaza-biciclo [12.3.1]
octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trieno-7,10-dione
(1) en el ejemplo uno.
El Cuadro C expone una ruta alternativa a los
compuestos (IX) para el tratamiento de y para evitar la enfermedad
de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula (IX) se llevan a cabo
por métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos de la
técnica de materiales de comienzo conocidos por aquellos con
conocimientos en la técnica. La química del proceso es bien
conocida por aquellos con conocimientos en la técnica. La química
es directa y sigue muchas de las generalizaciones descritas para
el Cuadro A. En el Cuadro C, X_{4} se define como un grupo de
protección de oxígeno que se puede retirar de modo simultáneo con
el grupo protector de nitrógeno de (XX), por ejemplo bencilo. Una
persona con conocimientos en la técnica comprenderá los métodos
preferidos para la retirada de tales grupos y puede consultar
adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en
la Síntesis Orgánica", John Wiley e Hijos, 1999, para guiado.
Los amino ácidos protegidos de la fórmula (XIV) están disponibles
comercialmente o preparados de inmediato por métodos conocidos en
la literatura. Z consta de -OH (ácido carboxílico) o
hálido (hálido de acilo), de preferencia cloro, o un grupo
adecuado para producir un anhídrido mixto. Los agentes de formación
de amida de la fórmula
L-X-CO-Z (XVIII)
están disponibles comercialmente o preparados de inmediato por
métodos conocidos en la literatura. Z consta de -OH
(ácido carboxílico) o hálido (acil hálido) de preferencia cloro, o
un grupo adecuado para producir un anhídrido mixto. L consta de
hálido, de preferencia bromo o yodo u OH, o una funcionalidad
complementaria que dará como resultado la formación de enlace con
el OH sustituyente de B. Una persona con conocimientos en la
técnica comprenderá los métodos preferidos de la introducción y la
retirada de grupos de protección de carbonato cíclico y puede
adicionalmente consultar T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos
Protectores en la Síntesis Orgánica", John Wiley e Hijos, 1999,
para guiado. El diol (XXIII) se transforma al epoxido
correspondiente por medios conocidos por aquellos con conocimientos
en la técnica. Un medio preferido es por la reacción con
1-(p-toluenosulfonilo) imidiazole seguido por
potasio t-butóxido. Véase Tetrahedron Asimetría,
1999, 10, 837. Adicionalmente se puede consultar Tetrahedron 1992,
48, 10515 y las referencias en ello para un guiado continuado.
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(Cuadro pasa a página
siguiente)
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CUADRO B
(continuación)
\newpage
CUADRO C
(continuación)
Los compuestos de la invención, y sales
farmacéuticamente aceptables de ello, son adecuados para el
tratamiento de humanos y/o animales que sufren de una condición
caracterizada por una forma patológica de péptido de beta amiloide,
tal como placas de beta amiloide y para ayudar a evitar o a
retrasar el comienzo de tal condición. Por ejemplo, los compuestos
son para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar
a evitar o a retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer,
para el tratamiento de pacientes con MC (impedimento cognitivo
suave) y para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad de
Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el
tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de humanos
que tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo
Holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide cerebral y
para evitar sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias
lobares simples y recurrentes, para el tratamiento de otras
demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen
degenerativo y vascular mixto, demencia asociada con la enfermedad
de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear
progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y la
enfermedad de Alzheimer de tipo corporal de Lewy difuso. Los
compuestos y las composiciones de la invención son particularmente
adecuados para el tratamiento de y para evitar la enfermedad de
Alzheimer. Cuando se trata o se evita estas enfermedades, los
compuestos de la invención se pueden usar o bien de modo individual
o en combinación, como sea mejor para el paciente.
Del modo usado en este documento, el término
"tratamiento" significa que los compuestos de la invención se
pueden usar en humanos con al menos un diagnóstico tentativo de la
enfermedad. Los compuestos de la invención retardarán o
ralentizarán el progreso de la enfermedad, dando con ello al
individuo una duración de vida más útil.
El término "evitar" significa que los
compuestos de la presente invención se administran a un paciente al
que no se ha diagnosticado como que sea posible que tenga la
enfermedad en el momento de la administración, pero del que
normalmente se esperaría que desarrollara la enfermedad o que tiene
un riesgo incrementado de contraer la enfermedad. Los compuestos de
la invención ralentizarán el desarrollo de los síntomas de la
enfermedad, retardarán el comienzo de la enfermedad, o evitarán por
completo que el individuo desarrolle la enfermedad. Evitar también
incluye la administración de los compuestos de la invención para
aquellos individuos de los que se piense que estén predispuestos a
la enfermedad debido a la edad, por el historial familiar, unas
anormalidades genéticas o de cromosomas, y/o debido a la presencia
de uno o más marcadores biológicos de la enfermedad, tal como una
mutación genética conocida de APP o de productos de partición de
APP en los fluidos o los tejidos cerebrales.
Al tratar o evitar las enfermedades
anteriormente indicadas, los compuestos de la invención se
administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad
terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto usado
en particular y de la vía de administración, del modo que se conoce
por aquellos con conocimientos en la técnica.
Al tratar un paciente que presenta cualquiera de
las condiciones anteriormente indicadas tras un diagnóstico, un
médico puede administrar un compuesto de la invención de inmediato
y continuar con la administración de modo indefinido, según sea
necesario. Al tratar pacientes a los que no se ha diagnosticado
como que tengan la enfermedad de Alzheimer, pero que se cree que
sufren un riesgo sustancial de contraer la enfermedad de Alzheimer,
el médico debería empezar de preferencia con el tratamiento cuando
el paciente experimenta por primera vez los primeros síntomas
previos al Alzheimer, tales como, problemas de memoria o cognitivos
asociados con la edad. Además, hay algunos pacientes en los que se
puede determinar que sufren de un riesgo para desarrollar Alzheimer
por medio de la detección de un marcador genético tal como APOE4 u
otros indicadores biológicos que son predicativos de la enfermedad
de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tiene los
síntomas de la enfermedad, se puede empezar con la administración
de los compuestos de la invención antes de que aparezcan los
síntomas, y se puede continuar con el tratamiento de modo
indefinido para evitar o retardar el comienzo de la enfermedad.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente, palmenteros, (IV, IM,
depo-IM, SQ y depo SQ), sublingual mente,
intransigentemente (inhalación), palmenteros, típicamente o
rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos con
conocimientos en la técnica son adecuadas para la administración de
los compuestos de la invención.
Se proporcionan composiciones que contienen unas
cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la
invención. Los compuestos de preferencia se formulan en
preparaciones farmacéuticamente aceptables tales como pastillas,
cápsulas, o elixires para la administración oral, o en soluciones o
suspensiones estériles para una administración parenteral.
Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en
composiciones farmacéuticas que usan técnicas y procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Alrededor de 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla
de compuestos de la invención o una sal o un ester
fisiológicamente aceptable de ello se compone con un vehículo,
portador, excipiente, ligante, conservante, estabilizador, sabor,
etc... fisiológicamente aceptables en una forma de dosificación
única según se requiere por la práctica farmacéutica aceptada. La
cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o
preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en la
gama indicada. Las composiciones de preferencia se formulan en una
forma de dosificación única, cada dosis contiene aproximadamente de
2 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente alrededor de 10 a
aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma
de dosis única" se refiere a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros
mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Para preparar las composiciones, uno o más
compuestos de la invención se mezclan con un portador adecuado
farmacéuticamente aceptable. Al mezclar o al añadir el(los)
compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una solución,
suspensión, emulsión o similar. Suspensiones liposomales también
pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables.
Estas se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por
aquellos con conocimientos en la técnica. La forma de la mezcla
resultante depende de un número de factores, que incluyen el modo
previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el
portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es
suficiente para reducir o mejorar al menos un síntoma de la
enfermedad, desorden, o condición tratada y puede ser determinada
empíricamente.
Los portadores o vehículos farmacéuticos
adecuados para la administración de los compuestos provistos en
este documento incluyen cualquier portador de este tipo conocido
por aquellos con conocimientos en la técnica que son adecuados para
el modo en particular de administración. Además, los materiales
activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que
no perjudican a la acción deseada, o con materiales que
suplementan la acción deseada, o tienen otra acción. Los compuestos
se pueden formular como el único ingrediente activo
farmacéuticamente en la composición o se puede combinar con otros
ingredientes activos.
Donde los compuestos presentan una solubilidad
insuficiente, se pueden usar métodos para la solubilización. Tales
métodos se conocen e incluyen pero no están limitados al uso de
co-solventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el
uso de surfactantes tales como TweenR, y la disolución en
bicarbonato sódico acuoso. Derivados de los compuestos, tales como
sales o pro-medicinas también se pueden usar para
formular composiciones farmacéuticas efectivas.
La concentración del compuesto es efectiva para
el suministro de una cantidad con la administración que reduce o
mejora al menos un síntoma del desorden para el cual se administra
el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para la
administración de dosis individuales.
Los compuestos de la invención pueden estar
preparados con portadores que los protegen contra una rápida
eliminación del cuerpo, tales como formulaciones de liberación en
el tiempo o recubriciones. Tales portadores incluyen formulaciones
de liberación controlada, tales como, pero no limitados a sistemas
micro-encapsulados de administración. El compuesto
activo está incluido en el portador farmacéuticamente aceptable en
una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico con
ausencia de efectos secundarios no deseados en el paciente tratado.
La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar
empíricamente por la prueba de los compuestos en sistemas de modelo
in vitro e in vivo conocidos para el desorden
tratado.
Los compuestos y las composiciones de la
invención se pueden encerrar en contenedores de dosis individuales
o múltiples. Los compuestos y las composiciones incluidos pueden
estar provistos en kits, por ejemplo, que incluyen las partes de
los componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un
inhibidor de un componente en una forma liofilizada y un diluyente
adecuado pueden estar provistos como componentes separados para su
combinación antes de su uso. Un kit puede incluir un inhibidor del
compuesto y un segundo agente terapéutico para la
co-administración. El inhibidor y el segundo agente
terapéutico pueden estar provistos como componentes separados. Un
kit puede incluir una pluralidad de contendores, cada contenedor
contiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención.
De preferencia, los contenedores están adaptados para el modo
deseado de administración, que incluye, pero no está limitado a
pastillas, gel, cápsulas, cápsulas de liberación sostenida y
similares para la administración oral; los productos de depósito,
jeringuillas llenadas previamente, ampollas, viales y similares
para la administración parenteral; y parches, MEDIPADS, cremas y
similares para la administración tópica.
La concentración del compuesto activo en la
composición de la medicina dependerá de las tasas de absorción,
inactivación y excreción del compuesto activo, la planificación de
la dosificación y la cantidad administrada al igual que de otros
factores conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica.
Se puede administrar el ingrediente activo de
una vez, o se puede dividir en una cantidad de dosis más pequeñas
para ser administradas a intervalos de tiempo. Se comprende que la
dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la
enfermedad que se está tratando y se puede determinar empíricamente
usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de los
datos de prueba in vitro e in vivo. Se ha de observar
que las concentraciones y los valores de dosis también pueden
variar dependiendo de la severidad de la condición que se ha de
aliviar. Se ha de comprender además, que para cualquier sujeto en
particular, los regímenes de dosificación específicos se deberían
ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual
y con el juicio profesional de la persona que administra o
supervisa la administración de los compuestos, y que las gamas de
concentración indicadas en este documento son solo a modo de
ejemplo y no están previstas para limitar el objetivo o la
práctica de las composiciones reivindicadas.
Si se desea una administración oral, se debería
prever el compuesto en una composición que lo protege del entorno
acídico del estómago. Por ejemplo, se puede formular la composición
en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el
estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La
composición también se puede formular en combinación con un
antiácido u otros ingredientes de este tipo.
Las composiciones orales en general incluirán un
diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en
pastillas o pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina. Para el
propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto o los
compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y se
pueden usar en forma de pastillas, cápsulas o TROCHES. Los agentes
ligantes farmacéuticamente compatibles y los materiales adyuvantes
pueden estar incluidos como parte de la composición.
Las pastillas, píldoras, cápsulas, TROCHES, y
similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes
o compuestos de una naturaleza similar: un ligante tal como, pero no
limitado a goma tragacanta, acacia, almidón de trigo o gelatina; un
excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un
agente de desintegración tal como, pero no limitado a ácido algínico
y almidón de trigo, un lubricante tal como, pero no limitado a
estearato de magnesio, un producto para mejorarlo tal como dióxido
de silicona coloidal; un edulcorante tal como sucrosa o sacarina; y
un agente de sabor tal como menta, salicilato de metilo o un sabor
afrutado.
Cuando la forma de dosis unitaria es una
cápsula, puede contener, además del material del tipo
anteriormente, un portador líquido como aceite graso. Además, las
formas de dosis unitaria pueden contener varios otros materiales,
que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo recubrición de azúcar y otros agentes entéricos. Los
compuestos también se pueden administrar como un componente de un
elixir, suspensión, sirope, gofre, goma de mascar o similar. Un
sirope puede contener, además de los compuestos aditivos, sucrosa
como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y
colorantes, y sabores.
Los materiales activos también pueden estar
mezclados con otros materiales activos que no perturben la acción
deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada.
Soluciones o suspensiones usadas para una
aplicación parenteral, intradermal, subcutánea o tópica pueden
incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente
estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite
fijado, un aceite vegetal que ocurre de modo natural tal como
aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de
semilla de algodón, y similares, o un vehículo graso sintético, tal
como oleato de etilo, y similares, polietileno glicol, glicerina,
propileno glicol, u otro solvente sintético, agentes
antimicrobianos tales como alcohol de bencilo y parabens de metilo;
antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio;
agentes quelatantes tales como ácido
etilenodiaminotetra-acético (EDTA); tampones tales
como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la
tonicidad tales como cloruro sódico y dextrosa. Preparaciones
parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringuillas
desechables, o viales de múltiples dosis, hechos de vidrio,
plástico, u otro material adecuado. Los tampones, conservantes,
antioxidantes y similares se pueden incorporar según se
requiere.
Donde se administra de modo intravenoso, los
portadores adecuados incluyen una salina fisiológica, una salina de
tampón de fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes
espesantes y de solubilización tales como glucosa, polietileno
glicol, polipropileno glicol y mezclas de ello. Suspensiones
liposomales que incluyen liposomas de objetivo el tejido también
pueden ser adecuados como portadores farmacéuticamente aceptables.
Estos pueden estar preparados de acuerdo con unos métodos
conocidos, por ejemplo del modo descrito en la patente
estadounidense número 4.522.811.
Los compuestos activos pueden estar preparados
con portadores que protegen el compuesto contra una eliminación
rápida del cuerpo, tal como recubrimientos o formulaciones de
liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de
liberación controlada tales como, pero no limitados a, implantes y
sistemas de suministro micro-encapsulado, y
polímeros biodegradables, biocompatibles tales como colágenos,
acetato de vinilo de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico,
poliortoesteres, ácido poliláctico, y similares. Métodos para la
preparación de tales formulaciones son conocidos por aquellos con
conocimientos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar de modo oral, parenteral (IV, IM,
depo-IM y depo-SQ),
sublingualmente, intranasalmente (inhalación), intratecalmente,
tópicamente o rectalmente. Son adecuadas para el suministro de los
compuestos de la invención, las formas de dosis conocidas por
aquellos con conocimientos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar enteralmente o parenteralmente. Cuando se administra
oralmente, los compuestos de la invención se pueden administrar en
las formas de dosis usuales para la administración oral del modo
que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. Estas
formas de dosificación incluyen las formas de dosis unitaria
sólidas usuales de pastillas y cápsulas al igual que las formas de
dosis líquidas tales como soluciones, suspensiones y elixires.
Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean
del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la
invención han de ser administrados solo una o dos veces al día.
Las formas de dosis orales se administran al
paciente 1, 2, 3, o 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos
de la invención se administren o bien tres o menos veces, más
preferiblemente una o dos veces al día. De allí que se prefiere que
los compuestos de la invención se administren en forma de dosis
orales. Se prefiere que sea cual sea la forma de dosis oral que se
use, que esté diseñada de tal forma que se protejan los compuestos
de la invención del entorno acídico del estómago. Pastillas
entéricas recubiertas se conocen bien por aquellos con
conocimientos en la técnica. Además, cápsulas rellenas con esferas
pequeñas, cada una recubierta para protegerlo del estómago acídico
son también conocidas por aquellos con conocimientos en la
técnica.
Cuando se administra oralmente, una cantidad
administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de
beta secretasa, para inhibir la producción de A beta, para inhibir
una deposición de A beta o para el tratamiento o para evitar AD es
aproximadamente de 0,1 mg/día a aproximadamente 1.000 mg/día. Se
prefiere que la dosis oral sea aproximadamente de 1 mg/día a
aproximadamente 100 mg/día. Más preferencial es que la dosis oral
sea aproximadamente de 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se
comprende que mientras que se puede empezar en un paciente con una
dosis, esa dosis se puede variar a lo largo del tiempo a medida que
cambia la condición del paciente.
Los compuestos de la invención también pueden
ser suministrados de modo ventajoso en una formulación de
dispersión nano cristal. La preparación de tales formulaciones se
describe por ejemplo en la patente estadounidense 5.145.684.
Dispersiones nano cristalinas de inhibidores de proteasa HIV y su
método de uso se describen en la patente estadounidense 6.045.829.
Las formulaciones nano cristalinas típicamente permiten una mayor
biodisponibilidad de los compuestos de la medicina.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar parenteralmente, por ejemplo por IV, IM,
depo-IM, SC o depo-SC. Cuando se
administra parenteralmente, se debería administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz aproximadamente de 0,5 a aproximadamente
100 mg/día, de preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente
50 mg/día. Cuando se usa una formulación de deposito para inyección
una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis debería ser
aproximadamente de 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una
dosis mensual aproximadamente de 15 mg a aproximadamente 1.500 mg.
En parte debido a que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer
son olvidadizos, es preferible que la forma de dosis parenteral
sea una formulación depo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar sublingualmente. Cuando se administra sublingualmente,
los compuestos de la invención se deberían dar de una a cuatro
veces al día en las cantidades descritas anteriormente para la
administración IM.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar intranasalmente. Cuando se administra por esta vía, las
formas de las dosis apropiadas son un spray nasal o polvo seco, del
modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. La
dosis de los compuestos de la invención para la administración
intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la
administración IM.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar intratecalmente. Cuando se da por esta vía, la forma de
dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se
conoce por aquellos con conocimientos en la técnica. La dosis de
los compuestos de la invención para la administración intratecal es
la cantidad descrita anteriormente para la administración IM.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar tópicamente. Cuando se administra por esta vía, la
forma de dosificación apropiada es una crema, un ungüento o un
parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que
se ha de administrar, se prefiere el parche. Cuando se administra
tópicamente, la dosis es aproximadamente de 0,5 mg/día a
aproximadamente 200 mg/día. Como quiera que la cantidad que se
puede administrar por un parche es limitada, se pueden usar dos o
más parches. El número y el tamaño del parche no es importante, lo
que es importante es que se administre una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención, del
modo que se conoce por aquellos con conocimientos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente
por supositorio, del modo que se conoce por aquellos con
conocimientos en la técnica. Cuando se administra por supositorio,
la cantidad terapéuticamente efectiva es aproximadamente de 0,5 mg
a aproximadamente
500 mg.
500 mg.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por implantes, del modo que aquellos con conocimientos
en la técnica conocen. Cuando se administra un compuesto de la
invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la
cantidad descrita anteriormente para la administración por
deposición.
La invención aquí es los nuevos compuestos de la
invención y los nuevos métodos de uso de los compuestos de la
invención. Dado un compuesto en particular de la invención y una
forma de dosificación deseada, una persona con conocimientos en la
técnica sabría como preparar y administrar la forma de dosificación
apropiada.
Los compuestos de la invención se usan de la
misma forma, por las mismas vías de administración, usando las
mismas formas de dosis farmacéuticas y en la misma planificación de
dosificación que lo descrito anteriormente, para evitar la
enfermedad o para el tratamiento de pacientes con MCI (impedimento
cognitivo suave) y evitar o retardar el comienzo de la enfermedad
de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI a AD, para el
tratamiento de o para evitar el síndrome de Down, para el
tratamiento de humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis del tipo holandés, para el tratamiento de
angiopatía amiloide cerebral y evitar sus consecuencias
potenciales, es decir hemorragias lobares simples y recurrentes,
para el tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo
demencias de origen degenerativa y vascular mixtos, demencia
asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con
parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con
degeneración basal cortical y la enfermedad de Alzheimer del tipo
de cuerpo de Lewy difuso.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
combinación, entre sí o con otros agentes o aproximaciones
terapéuticas usadas para el tratamiento de o para evitar las
condiciones indicadas anteriormente. Tales agentes o aproximaciones
incluyen: inhibidores de esterase de acetilcolina tales como
tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializado como COGNEX),
hidrocloruro de donepezil (comercializado como Aricept) y
rivastigmina (comercializado como Exelon); inhibidores de gama
secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como
inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tales como vitamina
E y gincolides; aproximaciones inmunológicas, tales como por
ejemplo inmunización con péptido A beta o administración de
anticuerpos de péptido anti A beta; estatines; y agentes
neurotrópicos directos e indirectos tales como Cerebrolisina,
AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454) y
otros agentes neurotrópicos del futuro.
Además, los compuestos de la presente invención
también se pueden usar con inhibidores de
P-glicoproteno (P-gp). El uso de
inhibidores de P-gp se conoce por aquellos con
conocimientos en la técnica. Véase por ejemplo, Investigación de
Cáncer, 53, 4595-4602 (1993), Clin Res. Cancer, 2,
7-12 (1996), Investigación de Cáncer 56,
4171-4179 (1996), las Publicaciones Internacionales
WO99/64001 y WO01/10387. Lo importante es que el nivel de la sangre
del inhibidor P-gp sea tal que ejerce su efecto en
la inhibición de P-gp de la reducción de los
niveles de sangre del cerebro de los compuestos de la presente
invención. Para tal fin el inhibidor de P-gp y los
compuestos de la presente invención se pueden administrar al mismo
tiempo, por la misma vía de administración o por una diferente, o
en momentos diferen-
tes. Lo importante no es el tiempo de administración sino tener un nivel efectivo en la sangre del inhibidor de P-gp.
tes. Lo importante no es el tiempo de administración sino tener un nivel efectivo en la sangre del inhibidor de P-gp.
Unos inhibidores de P-gp
adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifen, quinidina,
vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol,
progesterona, rapamicina, 10,11 metanodibenzosuberana,
fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506,
VX-710, LY335979, PSC-833,
GF-102,918 y otros esteroides. Se ha de entender que
se encontrarán agentes adicionales que llevan a cabo la misma
función.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar oralmente, parenteralmente, (IV, IM,
depo-IM, SQ, depo-SQ), tópicamente,
sublingualmente, rectalmente, intranasalmente, intratecalmente y
por implante.
La cantidad terapéuticamente efectiva de los
inhibidores P-gp es aproximadamente de 0,1 a
aproximadamente 300 mg/kg/día, de preferencia aproximadamente de
0,1 a aproximadamente 150 mg/kg/día. Se comprende que mientras que
se pueda empezar en un paciente con una dosis, puede que se tenga
que variar esa dosis a lo largo del tiempo, a medida que cambia la
condición del paciente.
Cuando se administra oralmente, los inhibidores
de P-gp se pueden administrar en las formas de dosis
usuales para una administración oral, como se conoce por aquellos
con conocimientos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las
formas de dosis unitarias sólidas usuales de pastillas y cápsulas,
al igual que unas formas de dosis líquidas tales como soluciones,
suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas,
se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que
los inhibidores de P-gp necesitan ser administrados
solo una o dos veces al día. Las formas de dosis oral se administran
al paciente de una a cuatro veces diarias. Se prefiere que se
administren los inhibidores de P-gp o bien tres o
menos veces al día, más preferiblemente una o dos veces al día. De
allí, que se prefiere que los inhibidores de P-gp
sean administradas en forma de dosis sólidas y se prefiere además
que la forma de dosis sólida sea en forma de liberación sostenida
que permite una dosificación de una o dos veces al día. Se prefiere
que sea cual sea la forma de dosificación que se use, que esté
diseñada de tal forma que proteja los inhibidores de
P-gp del entorno acídico del estómago. Pastillas de
recubrición entérica se conocen bien para aquellos con
conocimientos en la técnica. Además, cápsulas rellenas con esferas
pequeñas cada una recubierta para protegerlas del estómago acídico,
también se conocen bien por aquellos con conocimientos en la
técnica.
Además, los inhibidores de P-gp
se pueden administrar parenteralmente. Cuando se administra
parenteralmente pueden ser administrados IV, IM,
depo-IM, SQ o depo-SQ.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar sublingualmente. Cuando se dan sublingualmente,
los inhibidores de P-gp deberían de ser
administrados de una a cuatro veces al día en la misma cantidad que
para la administración de IM.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar intranasalmente. Cuando se dan por esta vía de
administración, las formas de dosificación apropiadas son un spray
nasal o polvo seco del modo que se conoce por aquellos con
conocimientos en la técnica. La dosis de los inhibidores de
P-gp para una administración intranasal es la misma
que para la administración de IM.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar intratecalmente. Cuando se da por esta vía de
administración, las formas de dosificación apropiadas pueden ser
una forma de dosis parenteral del modo que se conoce por aquellos
con conocimientos en la técnica.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar tópicamente. Cuando se da por esta vía de
administración, las formas de dosificación apropiadas son una
crema, un ungüento o un parche. Debido a la cantidad de inhibidores
de P-gp que se necesitan administrar se prefiere el
parche. Sin embargo, la cantidad que se puede administrar con un
parche es limitada. Por tanto, se puede requerir dos o más
parches. El número y el tamaño del parche no es importante, lo que
es importante es que se administra una cantidad terapéuticamente
efectiva de los inhibidores de P-gp del modo
conocido para aquellos con conocimientos en la técnica.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar rectalmente por supositorio, del modo conocido
por aquellos con conocimientos en la técnica.
Los inhibidores de P-gp se
pueden administrar por implantes, del modo conocido por aquellos
con conocimientos en la técnica.
No hay nada novedoso sobre la vía de
administración o las formas de dosificación para la administración
de los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor de
P-gp en particular, y una forma de dosis deseada,
una persona con conocimientos en la técnica sabría como preparar la
forma de dosis apropiada para el inhibidor de
P-gp.
Debería ser aparente para una persona con
conocimientos en la técnica que la dosificación exacta y la
frecuencia de administración dependerán de los compuestos en
particular de la invención administrada, la condición en particular
que se está tratando, la severidad de la condición que se trata, la
edad, el peso, la condición física en general del paciente en
particular, y otra medicación que el individuo pueda estar tomando
como se conoce bien por los médicos que administran y tienen
conocimientos en la técnica.
Los compuestos de la invención inhiben la
partición de APP entre Met595 y Asp 596 numerados para la isoforma
de APP 695, o un mutante de ello, o en un lugar correspondiente de
un isoforma diferente, tal como APP751 o APP770, o un mutante de
ello (a veces se refiere a ello como el "lugar de beta
secretasa"). Mientras que no se desea que esté ligado a una
teoría en particular, se piensa que la inhibición de la actividad de
beta secretasa inhibe la producción de péptido de beta amiloide (A
beta). La actividad inhibitoria se demuestra en uno de una variedad
de ensayos de inhibición, donde la partición de un sustrato de APP
en la presencia de una enzima de beta secretasa se analiza en la
presencia del compuesto inhibitorio, bajo condiciones normalmente
suficientes para dar como resultado una partición en el lugar de
partición de beta secretasa. La reducción de la partición de APP en
el lugar de partición de beta secretasa comparada con un control
no tratado o inactivo está correlacionado con la actividad
inhibitoria. Se conocen unos sistemas de ensayo que se pueden usar
para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la
invención. Se describen los sistemas de ensayo representativos por
ejemplo en las patentes estadounidenses números 5.942.400, 5.744.346
al igual que en los ejemplos siguientes.
La actividad enzimática de beta secretasa y la
producción de A beta se puede analizar in vitro o in
vivo, usando sustratos de APP naturales, mutados y/o
sintéticos, enzima natural, mutada y/o sintética y el compuesto de
prueba. El análisis puede implicar células primarias o secundarias
que expresan APP y enzima nativa, mutante y/o sintética, modelos de
animal que expresan APP y enzima nativa, o pueden usar modelos de
animal transgénicos que expresan el sustrato y la enzima. La
detección de la actividad enzimática se puede hacer por análisis de
uno o más de los productos de partición, por ejemplo, por
inmunoensayo, ensayo flurométrico o cromgénico, HPLC u otros medios
de detección. Los compuestos inhibitorios se determinan como
aquellos que tienen la capacidad de reducir la cantidad de producto
de partición de beta secretasa producido en comparación con un
control, donde se observa la partición facilitada por beta
secretasa en el sistema de reacción y se mide en ausencia de los
compuestos inhibitorios.
Se conocen varias formas de la enzima beta
secretasa, y están disponibles para el ensayo de la actividad de la
enzima y la inhibición de la actividad de la enzima. Estos incluyen
formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta
secretasa humana se conoce como Enzima de partición de APP del
lugar de Beta (BACE), Asp2 y memapsin 2., y se ha caracterizado por
ejemplo en la patente estadounidense número 5.744.346 y las
solicitudes de patente PCT publicadas WO98/22597, WO00/03819,
WO01/23533 y WO00/17369, al igual que en las publicaciones de
literatura (Hussain et al, 1999, Mol. Cel. Neurosci. 14:
419-427; Vassar et al, 1999, Ciencia 286:
735-741; Yan et al, 1999, Nature 402:
533-537; Sinha et al, 1999, Nature 40:
537-540; y Lin et al., 2000, PNAS USA 97:
1456-1460). Formas sintéticas de la enzima también
se han descrito (WO98/22597 y WO00/17369). Se puede extraer y
purificar beta secretasa del tejido del cerebro humano y se puede
producir en células, por ejemplo en células de mamíferos que
expresan una enzima recombinante.
Los compuestos preferidos son eficaces para
inhibir un 50% de la actividad enzimática de beta secretasa en una
concentración de menos de 50 micromolar, de preferencia a una
concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente de 1
micromolar o menos y más preferencialmente de 10 nanomolar o
menos.
Los ensayos han demostrado que la inhibición de
la partición de APP facilitada por beta secretasa puede usar
cualquiera de las formas de APP conocidas, incluyendo el isotipo
695 "normal" de amino ácido descrito por Kang et al,
1987, Nature 325: 733-6, el isotipo 770 de amino
ácido descrito por Kitaguchi et al, 1981, Nature 331:
530-532 y variantes tales como la Mutación Sueca
(KM670-1NL) (APP-SW), la Mutación
Londinense (V7176F), y otros. Véase por ejemplo la patente
estadounidense número 5.766.846 y también Hardy, 1992, Nature Genet
1: 233-234, para una revisión de I mutaciones de
variantes conocidas. Sustratos adicionales incluyen la modificación
dibásica de amino ácido, APP-KK dado a conocer, por
ejemplo en WO 00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos
que contienen el lugar de partición de beta secretasa, el tipo
salvaje (WT) o una forma mutada, por ejemplo SW, del modo descrito
por ejemplo en la patente estadounidense número 5.942.400 y
W000/3819.
El sustrato de APP contiene el lugar de
partición de beta secretasa de APP (KM-DA o
NL-DA) por ejemplo, un péptido completo de APP o
una variante, un fragmento de APP, un recombinante o APP sintético,
o un péptido de fusión. De preferencia, el péptido de fusión
incluye el lugar de partición de beta secretasa fundido con un
péptido que tiene una mitad útil para ensayo enzimático, por
ejemplo que tiene propiedades de aislamiento y/o de detección.
Tales mitades incluyen, por ejemplo, un epítope antigénico para el
ligado de anticuerpos, una etiqueta u otra mitad de detección, un
sustrato ligante, y similar.
Los productos característicos de la partición de
APP se pueden medir por inmunoensayo, usando varios anticuerpos,
del modo descrito por ejemplo en Pirttila et al, 1999,
Neuro. Lett 249; 21-4, y en la patente
estadounidense número 5.612.486. Los anticuerpos usados para
detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal
6E10 (Senetek, St. Louis, MO) que reconoce específicamente un
epitope sobre amino ácidos 1-16 del péptido de A
beta; los anticuerpos 162 y 164 (Instituto del Estado de Nueva York
para Investigación Básica, Staten Island, NY) que son específicos
para A beta humano 1-40 y 1-42,
respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del
péptido de beta amiloide, el lugar entre los residuos 16 y 17, del
modo descrito en la patente estadounidense número 5.593.846. Los
anticuerpos alzados contra un péptido sintético de los residuos 591
a 596 de APP y el anticuerpo SW 192 alzado contra
590-596 de la mutación sueca son también útiles en
el inmunoensayo de APP y sus productos de partición, del modo
descrito en las patentes estadounidenses números 5.604.102 y
5.721.130.
Los ensayos para determinar la partición de APP
en el lugar de partición de beta secretasa se conocen bien en la
técnica. Ensayos ejemplares están descritos por ejemplo en las
patentes estadounidenses números 5.744.346 y 5.942.400, y están
descritos en los ejemplos siguientes.
Se describen unos ensayos ejemplares que se
pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria de los
compuestos de la invención, por ejemplo en WO 00/3819 y en las
patentes estadounidenses números 5.942.400 y 5.744.346. Tales
ensayos se pueden llevar a cabo en incubaciones libres de células o
en incubaciones celulares usando células que expresan una beta
secretasa y un sustrato de APP que tiene un lugar de partición de
beta secretasa.
Un sustrato de APP que contiene el lugar de
partición de beta secretasa de APP, por ejemplo un APP completo o
una variante, un fragmento de APP o un sustrato de APP recombinante
o sintético que contiene la o secuencia de amino ácido:
KM-DA o NL-DA se incuba en la
presencia de una enzima beta secretasa, un fragmento de ello o una
variante polipéptido recombinante o sintética que tiene una
actividad de beta secretasa y efectiva para partir el lugar de
partición de beta secretasa de APP, bajo condiciones de incubación
adecuadas para la actividad de partición de la enzima. Sustratos
adecuados opcionalmente incluyen derivados que pueden ser
proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido de sustrato
y una modificación para facilitar la purificación o la detección
del péptido o sus productos de partición de beta secretasa. Las
modificaciones incluyen la inserción de un epitope antigénico
conocido para el ligado de anticuerpos; el enlace de una etiqueta
o mitad detectable, el enlace de un sustrato ligante, y similar.
Unas condiciones de incubación adecuadas para un
ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo:
aproximadamente de 200 nanomolar a 10 micromolar de sustrato,
aproximadamente de 10 a 200 picomolar de enzima, y aproximadamente
de 0,1 nanomolar a 10 micromolar del compuesto inhibidor, en una
solución acuosa, a un pH aproximadamente de 4-7, a
aproximadamente 37 grados C, durante un período de tiempo
aproximadamente de 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de
incubación son solo a modo de ejemplo, y pueden variarse según se
requiere para los componentes de ensayo en particular y/o el
sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de
incubación para los componentes de ensayo en particular deberían
tener en cuenta la enzima beta secretasa específica usada y su
óptimo pH, cualquier enzima adicional y/o marcadores que se
pudieran usar en el ensayo, y similar. Tal optimización es de
rutina y no requerirá una experimentación indebida.
Un ensayo utiliza un péptido de fusión que tiene
una proteína ligante de maltosa (MBP) fusionado con el terminal C
125 de amino ácidos de APP-SW. Se captura la
porción de MBP en un sustrato de ensayo por anticuerpos que capturan
anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión
capturada en la presencia de beta secretasa da como resultado la
partición del sustrato en el lugar de partición de beta secretasa.
El análisis de la actividad de partición puede ser, por ejemplo,
por inmunoensayo de productos de partición. Un inmunoensayo de este
tipo detecta un único epítopo expuesto en el término carboxi de la
proteína de fusión de partición, por ejemplo usando el anticuerpo
SW192. Este ensayo está descrito por ejemplo en la patente
estadounidense número 1 5.942.400.
Se pueden usar numerosos ensayos basados en
células para analizar la actividad de beta secretasa y/o el
procesamiento de APP para liberar A beta. El contacto de un
sustrato de APP con una enzima beta secretasa dentro de la célula y
en la presencia o en la ausencia de un inhibidor de un compuesto de
la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria
de beta secretasa del compuesto. De preferencia, el ensayo en la
presencia de un compuesto inhibitorio proporciona al menos
aproximadamente un 30%, más preferiblemente al menos aproximadamente
un 50% de inhibición de la actividad enzimática, comparado con un
control no inhibido.
En una realización, se usan unas células que
expresan beta secretasa de forma natural. Alternativamente, se
modifican las células para expresar una enzima recombinante de beta
secretasa o una variante sintética del modo tratado anteriormente.
Se puede añadir el sustrato de APP al medio de cultivo y de
preferencia está expresado en las células. Se pueden usar las
células que expresan de modo natural APP, formas variantes o
mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma
de APP, una variante o mutante de APP, un APP sintético o
recombinante, un fragmento de APP, o un péptido de APP sintético o
una proteína de fusión que contiene el lugar de partición de APP de
beta secretasa, provisto que se permita que el APP expresado
contacte con la enzima y se pueda analizar la actividad de la
partición enzimática.
Las líneas de células humanas que procesan de
modo normal el A beta de APP proporcionan un medio para ensayar la
actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. La
producción y la liberación de A beta y/o de otros productos de
partición en el medio de cultivo pueden medirse, por ejemplo, por
inmunoensayo, tal como el inmuno ensayo del método analítico para
detectar antígenos víricos o conectado con enzimas (EIA) tales
como por ELISA.
Las células que expresan un sustrato de APP y
una beta secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un
inhibidor compuesto para demostrar la inhibición de una actividad
enzimática, comparada con un control. La actividad de beta
secretasa se puede medir por análisis de uno o más productos de
partición del sustrato de APP. Por ejemplo, se esperaría que la
inhibición de la actividad de beta secretasa contra el sustrato APP
redujera la liberación de los productos específicos de partición de
APP inducidos por beta secretasa tales como A beta.
Aunque tanto el proceso de células neurales y no
neurales procesan y liberan A beta, los niveles de actividad de beta
secretasa endógena son bajos y a menudo son difíciles de detectar
por EIA. Por tanto se prefiere el uso de tipos de células que se
sabe que tienen una actividad de beta secretasa mejorada, el
procesado mejorado de APP a A beta y/o la producción mejorada de A
beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante
sueca de APP (APP-SW); con APP-KK;
o con APP-SW-KK proporciona células
que tienen una actividad de beta secretasa mejorada y producen
cantidades de A beta que se pueden medir de inmediato.
En tales ensayos, por ejemplo, las células que
expresan APP y beta secretasa se incuban en un medio de cultivo
bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta
secretasa en su lugar de partición en el sustrato de APP. Con la
exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de A
beta liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de
APP en los lisados de la célula comparado con el control es
reducido. Los productos de partición de APP se pueden analizar por
ejemplo por reacciones inmunitarias con anticuerpos específicas,
del modo tratado anteriormente.
Las células preferidas para el análisis de la
actividad de beta secretasa incluyen básicamente células neuronales
humanas primarias, células neuronales de animales transgénicas
primarias donde el transgen es APP, y otras células tales como
aquellas con una línea de células 293 estable que expresan APP, por
ejemplo APP-SW.
Se pueden usar varios modelos de animal para
analizar la actividad de beta secretasa y/o el procesamiento de APP
para liberar A beta, del modo descrito anteriormente. Por ejemplo,
se pueden usar animales transgénicos que expresan un sustrato de
APP y una enzima beta secretasa para demostrar la actividad
inhibitoria de los compuestos de la invención. Se han descrito
ciertos modelos de animales transgénicos por ejemplo en las
Patentes estadounidenses números: 5.877.399; 5.612.486; 5.387.742;
5.720.936; 5.850.003; 5.877.015 y 5.811.633 y en Ganes et
al, 1995, Nature 373: 523. Se prefieren animales que presentan
características asociadas con la patofisiología de AD. La
administración de los inhibidores de compuestos de la invención a
los ratones transgénicos descritos en este documento proporcionan
un método alternativo para demostrar la actividad inhibitoria de
los compuestos. La administración de los compuestos en un portador
farmacéuticamente efectivo y a través de una ruta administrativa
que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéuticamente
apropiada también es preferido.
La inhibición de la partición de APP por medio
de beta secretasa en el lugar de partición de beta secretasa y de
la liberación de A beta se puede analizar en estos animales por la
medición de los fragmentos de partición en los fluidos del cuerpo
del animal, tales como el fluido cerebral o los tejidos. Se
prefiere el análisis de tejidos cerebrales para los depósitos o
placas de A beta.
Al contactar un sustrato de APP con una enzima
beta secretasa en la presencia de un compuesto inhibitorio de la
invención y bajo condiciones suficientes para permitir la partición
de APP facilitado por la enzima y/o la liberación de A beta del
sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir
la partición de APP facilitada por beta secretasa en el lugar de
partición de beta secretasa y/o efectivos para reducir las
cantidades liberadas de A beta. Donde tal contacto es la
administración de compuestos inhibitorios de la invención a un
modelo animal, por ejemplo, del modo descrito anteriormente, los
compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en
los tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o el
tamaño de las placas de beta amiloide. Donde tal administración es
a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o
ralentizar el progreso de la enfermedad caracterizada por
cantidades mejoradas de A beta, para ralentizar el progreso de AD
en el paciente y/o para evitar el comienzo o el desarrollo de AD en
un paciente con riesgo de contraer la enfermedad.
Las siguientes definiciones/abreviaturas se usan
de modo intercambiable en este documento:
Todas las temperaturas están en grados
centígrados (ºC).
TLC se refiere a cromatografía de capa
delgada.
psi se refiere a libras/pulgada^{2}.
HPLC se refiere a cromatografía de líquido a
alta presión.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida
EDC se refiere a hidrocloruro de
etil-l-(3-dimetilaminopropilo)
carbodiimida o
1-(3-dimetilamimopropilo)-3-etilcarbodiimida.
HOBt se refiere a hidrato de
1-hidroxi benzotriazole.
NMM se refiere a
N-metilmorfolina.
NBS se refiere a
N-bromosuccinimida.
TEA se refiere a trietilamina.
BOC se refiere a
1,1-dimetiletoxi carbonilo o
t-butoxicarbonilo,
-CO-O-C
(CH_{3})_{3}.
CBZ se refiere a benziloxicarbonilo,
-CO-O-CH_{2}-fenilo.
FMOC se refiere a carbonato de
9-fluorenilmetilo.
TFA se refiere a ácido trifluoracetico,
CF_{3}-COOH.
CDI se refiere a
1,1'-carbonildiimidazole.
Salino se refiere a una solución de cloruro de
sodio acuoso saturado.
Cromatografía (cromatografía de columna y de
destello) se refiere a la purificación/separación de los compuestos
expresados como (soporte, eluente). Se comprende que las fracciones
apropiadas están mezcladas y concentradas para dar el(los)
compuesto(s) deseado(s).
CMR se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética C-13, las desviaciones químicas se
indican en ppm (\delta) abajo (DOWNFIELD) de TMS.
IR se refiere a espectroscopia por
infrarrojos.
-fenilo se refiere a fenilo
(C_{6}H_{5}).
MS se refiere a espectrometría de masa expresada
como m/e, m/z o unidad de masa/carga. MH^{+} se refiere al ion
positivo de un pariente más un átomo de hidrógeno.
El se refiere a impacto de electrones.
Cl se refiere a ionización química.
FAB se refiere a bombardeo rápido de átomos.
HRMS se refiere a espectrometría de masa de alta
resolución.
Eter se refiere a eter de dietilo.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a
aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el
paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y al
químico farmacéutico que lo fabrica desde un punto de vista
físico/químico en relación con la composición, la formulación, la
estabilidad, la aceptación por el paciente y la
biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de solventes, las
relaciones de solventes usados son volumen por volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un
solvente, la relación del sólido al solvente es peso por volumen
(wt/v).
BOP se refiere a hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris
(dimetilamino) fosfonio.
TBDMSCI se refiere a cloruro de
t-butildimetilsililo.
TBDMSOTf se refiere a ester de ácido
trifluosulfónico de t-butildimetilsililo.
Trisomia 21 se refiere al Síndrome de Down.
APP, proteína de precursor de amiloide se define
como cualquier polipéptido de APP, incluyendo las variantes de APP,
las mutaciones y las isoformas, por ejemplo del modo dado a conocer
en la patente estadounidense número 5.766.846.
A beta, péptido de beta amiloide se define como
cualquier péptido resultante de la partición facilitada por beta
secretasa de APP, incluyendo los péptidos de amino ácidos 39, 40,
41, 42, y 43, y que se extienden desde el lugar de partición de
beta secretasa a los amino ácidos 39, 40, 41, 42 o 43.
Beta secretasa (BACE1, Asp2, Memapsin 2) es una
proteasa de aspartilo que facilita la partición de APP en el borde
terminal amino de A beta. La beta secretasa humana se describe por
ejemplo en WO00/17369.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a
aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el
paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y al
químico farmacéutico que lo produce desde un punto de vista
físico/químico en relación con la composición, la formulación, la
estabilidad, la aceptación por el paciente y la
biodisponibilidad.
Una cantidad terapéuticamente efectiva se define
como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un
síntoma de la enfermedad que se trata o para reducir o retardar el
comienzo de uno o más marcadores clínicos o síntomas de la
enfermedad.
La presente invención proporciona compuestos,
composiciones y métodos para la inhibición de la actividad de la
enzima beta secretasa y la producción de un péptido A beta. La
inhibición de la actividad de la enzima beta secretasa para o
reduce la producción de A beta de APP y reduce o elimina la
formación de depósitos de beta amiloide en el cerebro.
A no ser que se defina de otra forma, todos los
términos científicos y técnicos usados en este documento tienen el
mismo significado como el que se entienden comúnmente por una
persona con conocimientos en la técnica a la que pertenece esta
invención. Las revelaciones en esta solicitud de todos los
artículos y referencias, incluyendo las patentes, están
incorporadas en este documento por referencia.
La invención está más ilustrada por los
siguientes ejemplos que no se han de considerar como que limitan la
invención en el objetivo o el espíritu a los procedimientos
específicos descritos en ellos.
Los materiales de comienzo y varios intermedios
pueden obtenerse de fuentes comerciales, pueden prepararse de
compuestos orgánicos comercialmente disponibles o pueden prepararse
usando métodos sintéticos bien conocidos.
Paso
1
A una solución de
3-amino-4-(3-benziloxi-5-fluoro-fenilo)-butano-1,2-diol
(5,60 g, 18,34 mmol, 1,00 eq.), trietilamina (5.11 mL, 36,68 mmol,
2,00 eq) y DMF anhidro (100 mL) a 0ºC se le añade ester de
Z-glicina N-sucinimidilo (6.18 g,
20,17 mmol, 1.10 eq) con agitación bajo N_{2}. Después de 2
horas, la reacción se apaga con 1 N HCl, extraído con acetato de
etilo, y lavado con un 10% de NaHCO_{3} y luego salmuera. La capa
orgánica se seca entonces con MgSO_{4}, se filtra a través de
Celite, y se concentra in vacuo, dando como resultado el
producto crudo como un aceite ámbar claro. La purificación a
través de cromatografía de destello en un 5% de MeOH/CHCl_{3}
(rf. 0.33, KMnO_{4}, mancha), permite el producto final como un
sólido blanco (5,40 g, 59% de rendimiento/producción general). La
masa calculada para C_{27}H_{29}FN_{2}O_{6}: 496,20. La masa
encontrada para C_{27}H_{29}FN_{2}O_{6}: (OAMS) ES+: 497,5
(M + 1).
Paso
2
En material de vidrio secado a la llama se
prepara una solución de trifenilfosfina (0,291 g, 1.11 mmol, 1.10
eq), diisopropilazodicarboxilato (0,22 mL, 1.11 mmol, 1.10 eq) en
cloroformo anh. (2,5 mL). Se añade el producto del paso 1 (0,500 g,
1.01 mmol, 1,00 eq) con agitación bajo N_{2} por una noche. La
reacción (completo del modo supervisado por TLC; un 35% de
EtOAc/hexanos, KMnO.mancha) se concentra in vacuo para dar
como rendimientos unos productos crudos como un aceite ambar. La
masa calculada para C_{27}H_{27}FN_{2}O_{5}: 478,19. La masa
encontrada para C_{27}H_{27}FN_{2}O_{5}: (LCMS) ES+: 478,8
(M + 1).
Paso
3
Se prepara una solución del producto del paso 2
(0,483 g, 1.01 mmol, 1.00 eq.), m.etil benzilamina (0,273 g, 2.02
mmol, 2,00 eq.) e isopropanol (5 mL) y se calienta a 80ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentra entonces en vacuo. El
producto crudo resultante se disuelve en metanol (10 mL) y se agita
con Dowex 50WX2-400 de resina de intercambio de
iones a 60ºC durante 2 horas. Se libera el producto de la resina
por filtrado a través de un vidrio poroso con 7N NH_{3}/MeOH. El
filtrado se concentra in vacuo para dar como rendimiento un
producto naranja crudo (305 mg, un 49% de rendimiento crudo). El
producto crudo se disuelve en acetato de etilo y se lava con IN
HCl, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra in
vacuo. La masa calculada para C_{36}H_{40}FN_{3}O_{5}:
613,30. La masa encontrada para C_{36}H_{40}FN_{3}O_{5}:
(OAMS) ES+: 614,0 (M + 1).
Paso
4
Una solución del producto del paso 3 (0,305 g,
0,50 mmol, 1,00 eq), anhídrido de boc (0,142 g, 0,65 mmol, 1,30 eq)
y cloruro de metileno se preparan y se agitan bajo N_{2} durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo,
se lava con H_{2}O, y la capa orgánica se seca a continuación
sobre MgSO_{4}. La concentración in vacuo permite el
producto crudo como un aceite ámbar (340 mg). El producto crudo se
purifica a través de cromatografía de destello usando un 50% de
EtOAc/Hexanos como el eluyente. Se concentra el producto in
vacuo dando como resultado un aceite ámbar viscoso (133 mg,
0,186 mmol; un 18% de rendimiento general del producto del paso 1).
La masa calculada para C_{41}H_{48}FN_{3}O_{7}: 713,35. La
masa encontrada para C_{41}H_{48}FN_{3}O_{7}: (OAMS) ES+:
713,9 (M + 1), ES-: 712,0 (M - 1).
Paso
5
A una solución del producto del paso 4 (130 mg,
0.18 mmol, 1,00 eq.) en metanol (0,5 mL) se añade un 10% de Pd/C (20
mg, 0.02 mmol, 0,10 eq). El vehículo de reacción se purga con
H_{2} y luego se mantiene bajo H_{2} por la noche y luego se
filtra y se concentra in vacuo, dando como rendimiento el
producto como un sólido blanco (63 mg, un 71% de rendimiento crudo).
La masa calculada para C_{26}H_{36}FN_{3}O_{5}: 489,26. La
masa encontrada para C_{26}H_{36}FN_{3}O_{5}: (OAMS) ES+:
489 (M + 1), ES 487,8 (M - 1).
Paso
6
A una solución del producto del paso 5 (60 mg,
0.12 mmol, 1,00 eq), trietilamino (33 \muL, 0.24 mmol, 2.00 eq.)
y un THF anhidro (0,6 mL) se añade cloruro de bromovaleril (15
\muL, 0.11 mmol, 0.95 eq.) bajo N_{2} con agitación. La mezcla
de reacción se agita durante 2 horas, luego se diluye con acetato
de etilo, se apaga con 1N HCl, y se lava con un 10% de NaHCO_{3}.
La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y luego se
concentra in vacuo, dando como rendimiento un producto como
un sólido blanco (63 mg, un 80% de rendimiento crudo). La masa
calculada para C_{31}H_{43}BrFN_{3}O_{6}: 651,23 (masa
calculada para el isótopo Br^{79}). La masa encontrada para
C_{31}H_{43}BrFN_{3}O_{6}: (LCMS) ES+: 676,1 (M + Na),
ES-652,0 (M - 1).
Paso
7
A una solución del producto del paso 6 (78 mg,
0.12 mmol, 1.00 eq) y DMF anhidra (1 mL) se añade Cs_{2}CO_{3}
(secado a la llama, 78 mg, 0.24 mmol, 2.00 eq) bajo N_{2} con
agitación por la noche. La mezcla de la reacción se filtra a través
de Celite y luego se concentra in vacuo. El producto crudo
se agita entonces con Dowex 50WX1-400 resina de
intercambio de iones a 60ºC durante 2 horas. El producto se libera
de la resina con 7N NH_{3}/MeOH a través de un vidrio poroso y el
filtrado se concentra in vacuo, dando como rendimiento el
producto final como un sólido blanco (14 mg, un 25% de
rendimiento). La masa exacta calculada para
C_{26}H_{34}BrFN_{3}O_{4} + H_{1}: 472,2611. La masa
exacta encontrada para C_{26}H_{34}BrFN_{3}O_{4} + H_{1}:
472,2592.
El compuesto (1) anteriormente indicado está
también representado en el cuadro 1. Los compuestos
(2-125) indicados a continuación en el cuadro 1
están preparados esencialmente de acuerdo con el procedimiento
indicado en los Cuadros A-D y expuestos en el
Ejemplo A.
Los compuestos de la invención se analizan para
ver la actividad inhibitoria por el uso del ensayo
MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición
relativa de la partición de beta secretasa de un sustrato modelo de
APP, MBP-C125SW, por los compuestos probados
comparado con un control no tratado. Una descripción detallada de
los parámetros del ensayo se pueden encontrar, por ejemplo, en la
patente Estadounidense número 5.942.400. Brevemente, el sustrato es
un péptido de fusión formado de la proteína ligante de maltosa
(MBP) y los amino ácidos del terminal de carboxi 125 de
APP-SW, la mutación sueca. La enzima beta secretasa
se deriva del tejido de cerebro humano del modo descrito en Sinha
et al, 1999, Nature 40: 537-540) o se
produce de modo recombinante como la enzima de largo completo
(amino ácidos 1-501), y se puede preparar, por
ejemplo, de 293 células que expresan el recombinante cADN, del modo
descrito en WO00/47618.
Se analiza la inhibición de la enzima, por
ejemplo, por inmunoensayo de los productos de partición de la
enzima. Un ELISA a modo de ejemplo usa un anticuerpo de capturación
de anti-MBP que es depositado sobre placas ligantes
elevadas de 96 receptáculos bloqueados y prerecubiertos, seguido
por incubación con un supernatante de reacción de enzima diluida,
incubación con un anticuerpo informador específico, por ejemplo,
anticuerpo informador de anti-SW 192 biotinilado, y
se continua con la incubación con fosfatasa alcalina/streptavidin.
En el ensayo, la partición de la proteína de fusión
MBP-C125SW intacta da como resultado la generación
de un fragmento amino-terminal truncado, que expone
un nuevo epitomo positivo de anticuerpo SW-192 en
el término de carboxi. La detección se lleva a cabo por una señal
de sustrato fluorescente en la partición por la fosfatasa. ELISA
solo detecta la partición siguiendo con de Leu 596 en el lugar de
mutación de APP-SW 751 del sustrato.
Los compuestos se diluyen en una serie de
dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos
receptáculos por concentración) en una fila de placa 96 por
compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se prepara
en DMSO para formar una solución de caldo de 10 milimolar. La
solución de caldo se diluye en serie en DMSO para obtener la
concentración del compuesto final de 200 micromolar en el punto alto
de una curva de dilución de 6 puntos. Se añaden diez (10)
microlitros de cada dilución a cada una de los dos receptáculos en
una fila C de una placa de fondo V correspondiente, al que se
pre-añade 190 microlitros de 52 milimolar de NaOAc,
7,9% de DMSO, pH 4,5. La placa de compuesto de NaOAc diluido se
gira hasta formar un precipitante de pastillas y 20
microlitros/receptáculo se transfieren a una placa de fondo plano
correspondiente, a los cuales se añaden 30 microlitros de una mezcla
de sustrato de enzima fría como el hielo (2,5 microlitros de
sustrato de MBP-C125SW, 0,03 microlitros de enzima
y 24,5 microlitros de TX100 de un 0,09% frío como el hielo por 30
microlitros). La mezcla de reacción final del compuesto de 200
micromolar en el punto de curva más elevado está en un 5% de DMSO,
20 milimolar NaAc, un 0,06 de TX100, a un pH de 4,5.
Con el calentamiento de las placas a 37 grados C
empieza la reacción de la enzima. Después de 90 minutos a 37
grados C, se añaden 200 microlitros/receptáculo de diluyente de
espécimen frío de receptáculo para parar la reacción y 20
microlitros/receptáculo se transfieren a una placa ELISA recubierta
con anticuerpos de anti-MBP para la capturación,
que contiene un diluyente de muestra de 80 microlitros/receptáculo.
Esta reacción se incuba por la noche a 4 grados C y se desarrolla
la ELISA el próximo día después de una incubación de 2 horas con
anticuerpo anti 192SW, seguido por conjugado de
Streptavidin-AP y un sustrato fluorescente. Se lee
la señal en un lector de placa fluorescente.
La potencia relativa de inhibición del compuesto
se determina por el cálculo de la concentración del compuesto que
mostró un cincuenta por ciento de reducción en la señal detectada
(IC_{50}), comparado con la señal de reacción de la enzima en los
receptáculos de control sin ningún compuesto añadido. En este
ensayo, los compuestos de la invención presentaron un IC_{50} de
menos de 50 micromolar.
Se usa un sustrato de APP sintético que se puede
partir por beta secretasa y que tiene un biotin N terminal y se ha
hecho fluorescente por la sujeción covalente de verde de oregón en
el residuo Cys para probar la actividad de beta secretasa en la
presencia o en la ausencia de compuestos inhibitorios de la
invención. Los sustratos incluyen lo siguiente:
Biotin-SEVNL-DAEFRC
[verde de oregón] KK[NUM DE ID DE SEC: 1]
Biotin-SEVKM-DAEFRC
[verde de oregón] KK[NUM DE ID DE SEC: 2]
Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC
[verde de oregón] KK [NUM DE ID DE SEC: 3]
Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC
[verde de oregón] KK [NUM DE ID DE SEC: 4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC
[verde de oregón] KK[NUM DE ID DE SEC: 5]
La enzima (0,1 nanomolar) y los compuestos de
prueba {0,001-100 micromolar) se incuban en placas
negras de baja afinidad, bloqueadas previamente (384 receptáculos)
a 37 grados C durante 30 minutos. La reacción se inicia por la
adición de 150 milimolar de sustrato a un volumen final de 30
microlitros por receptáculo. Las condiciones finales del ensayo
son: 0,001-100 micromolar de inhibidor del
compuesto; 0,1 molar de acetato de sodio (pH 4,5); 150 nanomolar de
sustrato; 0,1 nanomolar de beta secretasa soluble; 0,001% Tween 20
y un 2% de DMSO. La mezcla del ensayo se incuba durante 3 horas a 37
grados C, y se termina la reacción por la adición de una
concentración de saturación de streptavidin inmunopuro. Después de
la incubación con streptavidin a temperatura ambiente durante 15
minutos, se mide la polarización fluorescente, por ejemplo, usando
un Acqurest LJL (Ex 485 nm/Em530 nm). La actividad de la enzima
beta secretasa se detecta por los cambios en la polarización de
fluorescencia que ocurren cuando se parte el sustrato por la
enzima. La incubación en la presencia o la ausencia del inhibidor
del compuesto demuestra la inhibición específica de la partición
enzimática de beta secretasa de su sustrato APP sintético. En este
ensayo, los compuestos de la invención presentaron un IC50 de
menos de 50 micromolar.
Los sustratos sintéticos que contienen el lugar
de partición de beta secretasa de APP se usan para la actividad de
beta-secretasa del ensayo, que usa los métodos
descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT W000/47618
publicada. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de
la secuencia: (biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [NUM DE ID
DE SEC: 6]. El P26-P1 standard tiene la secuencia:
(biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [NUM DE ID DE SEC: 7].
Brevemente, los sustratos sintéticos conectados
con biotin se incuban en una concentración desde alrededor de 0 a
aproximadamente 200 micromolares en este ensayo. Cuando se prueban
los compuestos inhibitorios, se prefiere una concentración de
sustrato de aproximadamente 1,0 micromolar. Los compuestos de
prueba diluidos en DMSO se añaden a la mezcla de reacción, con una
concentración final de DMSO de un 5%. Los controles también
contienen una concentración final de DMSO de un 5%. La
concentración de la enzima beta secretasa en la reacción se varia,
para dar las concentraciones del producto con la gama lineal del
ensayo ELISA, aproximadamente de 125 a 2000 picomolar, después de
la dilución.
La mezcla de reacción también incluye 20
milimolar de acetato de sodio; un ph 4,5, un 0,06% de Triton X100,
y se incuba a 37 grados C durante 1 a 3 horas aproximadamente. Las
muestras entonces se diluyen en un tampón de ensayo (por ejemplo,
145,4 nanomolar de cloruro de sodio, 9,51 milimolar de fosfato de
sodio, 7,7 milimolar de azide de sodio, 0,05% de Triton X405, 6
g/litro de albumina de suero bovino, un pH de 7,4) para apagar la
reacción, luego se diluye más para el inmunoensayo de los productos
de partición.
Los productos de partición se pueden ensayar por
ELISA. Las muestras diluidas y los standard se incuban en placas
de ensayo revestidas con anticuerpos de captura, por ejemplo,
SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después del
lavado en tampón TTBS (150 milimolar de cloruro de sodio, 25
milimolar de Tris, un 0,05% de Tween 20, un pH de 7,5), las
muestras se incuban con strepavidin-AP de acuerdo
con las instrucciones del fabricante. Después de una incubación de
una hora a temperatura ambiente, las muestras se lavan en TTBS y se
incuban con una solución de sustrato fluorescente A (31,2 g/litro
de
2-amino-2-metil-1-propanol,
30 mg/litro, pH 9,5). La reacción con fosfato de
streptavidin-alcalino permite la detección por
fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la
actividad de beta secretasa demuestran una partición reducida del
sustrato en comparación con un
control.
control.
Los oligopéptidos sintéticos son preparados para
incorporar el lugar de partición conocido de beta secretasa y
etiquetas detectables opcionalmente, tales como mitades
couromogénicos o fluorescentes. Ejemplos de tales péptidos, al
igual que sus métodos de detección y producción se describen en la
patente C.S. Núm: 5.942.400, incorporado en este documento por
referencia. Los productos de partición se pueden detectar usando una
cromografía líquida de alto rendimiento, o métodos de detección
fluorescentes o cromatogénicos apropiados al péptido que se ha de
detectar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
A modo de ejemplo, uno de estos péptidos tiene
la secuencia SEVNL-DAEF [NUM. DE ID. DE SEC.: 8], y
el lugar de partición está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato
preferido tiene la secuencia
ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [NUM. DE ID. DE
SEC.: 9], y el lugar de partición está entre los residuos 26 y
27.
Estos sustratos sintéticos de APP se incuban en
la presencia de beta-secretasa bajo condiciones
suficientes para dar como resultado una partición facilitada por
beta secretasa del sustrato. Una comparación de los resultados de
la partición en la presencia del inhibidor del compuesto con los
resultados de control proporciona una medida de la actividad
inhibitoria del compuesto.
Un ensayo a modo de ejemplo para el análisis de
la inhibición de la actividad beta secretasa usa la línea de las
células de riñón embriónicas humanas HEKp293 (número de acceso ATCC
CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la
doble mutación que ocurre de modo natural Lys651 Met52 a Asn651
Leu652 (numerado para APP751), llamado comúnmente la mutación sueca
y que se muestra que produce un exceso de beta A (Citron et
al, 1992, Nature 360: 672-674), del modo
descrito en USPN 5, 604, 102.
Las células se incuban en la presencia/ausencia
del compuesto inhibitorio (diluido en DMSO) a la concentración
deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml. Al final del período
de tratamiento, los medios acondicionados se analizan para la
actividad de beta secretasa, por ejemplo por análisis de los
fragmentos de partición. A beta se puede analizar por inmunoensayo,
usando anticuerpos de detección específicos. La actividad
enzimática se mide en la presencia y en la ausencia de los
inhibidores del compuesto para demostrar la inhibición específica
de la partición facilitada por beta-secretasa del
sustrato de APP.
Se pueden usar varios modelos de animales para
el examen masivo para la actividad de beta secretasa. Ejemplos de
modelos animales que son útiles en la invención incluyen, pero no
están limitados al ratón, cobaya, perro, y similares. Los animales
usados pueden ser del tipo salvaje, transgénico o modelos KNOCKOUT.
Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en
APP, tales como APP695-SW y similares, descritos en
este documento. Ejemplos de modelos mamíferos no humanos
transgénicos se describen en las patentes estadounidenses números
5.604.102, 5.912.410 y 5.811.633.
Ratones PDAPP, preparados del modo descrito en
Games et al, 1995, Nature 373: 523-527 son
útiles para analizar in vivo la supresión de la liberación
de A beta en la presencia de compuestos inhibitorios putativos.
Del modo descrito en USPN 6.191.166, a unos ratones PDAPP de 4
meses de edad se les administra el compuesto formulado en un
vehículo tal como aceite de trigo. Se dosifica a los ratones con el
compuesto (1-30 mg/ml; de preferencia
1-10 mg/ml). Después de un tiempo, por ejemplo
3-10 horas, se sacrifican los animales, y se
retiran los cerebros para analizarlos.
Se administra a los animales transgénicos una
cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador
adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de
control no son tratados, son tratados con un vehículo, o son
tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser
aguda, es decir de una sola dosis o de múltiples dosis en un día,
o pueden ser crónicas, es decir una dosificación que se repite
diariamente durante un período de varios días. Comenzando en el
tiempo 0, el tejido cerebral o el fluido cerebral se obtiene de los
animales seleccionados y se analiza para la presencia de péptidos
de partición de APP, incluyendo A beta, por ejemplo por
inmunoensayo, usando anticuerpos específicos para la detección de A
beta. Al final del período de prueba, se sacrifican los animales y
se analiza el tejido cerebral o el fluido cerebral para comprobar
la presencia de A beta y/o de placas de beta amiloide. El tejido se
analiza también por si presenta necrosis.
Se espera que los animales a los que se
administran los inhibidores del compuesto de la invención
demuestren una A beta reducida en los tejidos cerebrales o en los
fluidos cerebrales y unas placas de beta amiloides reducidas en el
tejido cerebral, comparado con los controles no tratados.
Los pacientes que sufren de la Enfermedad de
Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A beta en el
cerebro. A los pacientes de AD se les administra una cantidad del
inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el
modo elegido de administración. Se repite la administración
diariamente durante la duración del período de prueba. Empezando en
el día 0, se llevan a cabo pruebas cognitivas y de memoria, por
ejemplo una vez al mes.
Se espera que los pacientes a los que se ha
administrado los inhibidores del compuesto demuestren un
ralentizado o una estabilización del progreso de la enfermedad del
modo analizado por cambios en uno o más de los siguientes
parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o en plasma; el
volumen del cerebro o hipocampal; depósitos de A beta en el
cerebro; placa de amiloide en el cerebro; y los resultados para la
función cognitiva y de memoria, comparado con los pacientes de
control, no tratados.
Los pacientes predispuestos o con riesgo de
desarrollar AD se identifican o bien por reconocimiento de un
patrón hereditario familiar, por ejemplo, la presencia de la
mutación sueca, y/o por supervisión de los parámetros de
diagnóstico. A los pacientes identificados como predispuestos o que
tienen riesgo de desarrollar AD se les administra una cantidad del
inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado de
acuerdo con el modo elegido de administración. Se repite la
administración diariamente durante la duración del período de
prueba. Empezando en el día 0, se llevan a cabo pruebas cognitivas
y de memoria, por ejemplo una vez al mes.
Se espera que los pacientes a los que se han
administrado los inhibidores del compuesto demuestren un
ralentizado o una estabilización del progreso de la enfermedad del
modo analizado por cambios en uno o más de los siguientes
parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o en plasma; el
volumen del cerebro o hipocampal; placa de amiloide en el cerebro;
y los resultados para la función cognitiva y de memoria, comparado
con los pacientes de control, no tratados.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de ello en el
cual
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
X representa
-(CR_{4}R_{5})_{m}, donde m es
1-6 y R_{4} y R_{5} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquienilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquiloalquilo
C_{4}-C_{12}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
Y es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, o
-CH_{2}.CH_{2}-SCH_{3}
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno,
dos o tres grupos, seleccionados de modo independiente de alquilo
C_{1}-C_{3}, halógeno, -OH,
-SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, amino, y mono alquilamino o
dialquilamino; o
-(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OH, -NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, o -C\equivN;
-(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -OH, -NO_{2}, halógeno, -CO_{2}H, o -C\equivN;
R_{c} es
-(Cr_{245}R_{250})_{0-4}-fenilo
o
-(CR_{245}R_{250})_{0-4}-piridilo,
donde cada fenilo y piridilo está sustituido opcionalmente con 1,
2, o 3 R_{200},
R_{200} en cada ocurrencia se selecciona de
modo independiente de
-OH, -NO_{2}, halógeno,
-CO_{2}H, C\equivN,
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{220}R_{225},
(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo
C_{1}-C_{12}),
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo
C_{2}-C_{12}),
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo
C_{2}-C_{12}),
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}NR_{220}R_{225},
-(CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{12}),
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}),
(CH_{2})_{0-4}-N(H
o
R_{215})-CO-O-R_{215},
-(CH_{2})_{0-4}-N(H
o
R_{215})-CO-N(R_{215})_{2},
-(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{215})_{2},
-(CH_{2})_{0-4}-N(H
o R_{215})-CO-R_{220},
(CH_{2})_{0-4}-NR_{220}R_{225},
(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{240})_{2},
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{215})_{2},
-(CH_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-S-(R_{215})-(CR_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -F), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-SO_{2}-R_{220}, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con grupos de 1, 2 o 3 R_{205}, o alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R_{205};
-(CH_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-O-(R_{215})_{2}, -(CH_{2})_{0-4}-S-(R_{215})-(CR_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 5 -F), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{215})-SO_{2}-R_{220}, -(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con grupos de 1, 2 o 3 R_{205}, o alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos R_{205};
R_{205} en cada ocurrencia se selecciona de
modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, -OH, -O-fenilo,
-SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o N-(alquilo
C_{1}-C_{6}) (alquilo
C_{1}-C_{6});
R_{215} en cada ocurrencia se selecciona de
modo independiente de alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
R_{220} y R_{225} en cada ocurrencia se
seleccionan de modo independiente de -H, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(alquilo
C_{1}-C_{2})-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), (alquilo
C_{1}-C_{6}) -O- (alquilo
C_{1}-C_{3}),
alquenilo-C_{2}-C_{6},
alquinilo-C_{2}-C_{6}, cadena
de alquilo-C_{1}-C_{6} con un
enlace doble y un enlace triple, y
alquilo-C_{1}-C_{10} sustituido
opcionalmente con -OH, -NH_{2} o halógeno,
y
R_{245} y R_{250} en cada ocurrencia se
seleccionan de modo independiente de -H, alquilo
C_{1}-C_{4}, o
R_{245} y R_{250} se toman juntos con el
carbono al que están sujetos para formar carbociclo de 3, 4, 5, 6 o
7 átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R_{4} y R_{5} son hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el cual
Y es hidrógeno, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -CH (CH_{3}) CH_{3}
o -CH_{2}CH_{2}SCH_{3}; y
R_{c} es fenilmetilo,
piridin-3-ilmetilo,
fenilciclopropilo o
piridin-3-ilciclopropilo, sustituido
opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o trifluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula
9. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 4, 5, 6, 7, u 8, donde R es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, o 7-12 donde
R_{245} y R_{250} son ambos hidrógeno o se toman juntos con el
carbono al que están sujetos para formar un carbociclo de 3 átomos
de carbono.
11. Un compuesto que es
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16
fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16
fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16
fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16
fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16
fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16
fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16
fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-5
hidroxi-etil}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo[13.3.1]
nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-2-oxa-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)
ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-{12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-(12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-{16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diana-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il}-acetamida;
2-(12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-trien-9-il)-acetamida;
2-{13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-10-il}-acetamida;
2-(13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-l0-il)-acetamida;
2-(13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-l0-il)-acetamida;
2-{17-fluoro-13-[11-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8,1
dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-10-il}-acetamida;
2-(13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-l0-il)-acetamida;
2-{13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-l0-il}-acetamida;
2-(13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-8,11
dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-l0-il)-acetamida;
2-(13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-l0-il)-acetamida;
2-{17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-10-il}-acetamida;
2-(13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-trien-10-il)-acetamida;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,
10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inflo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-1{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-prop-2-inilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-l0-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
17-fluoro-l3-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-prop-2-inilo-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etinil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-isopropilo-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-
(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.3.1] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-9
(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
16-fluoro-12-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-8-metilo-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
12-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-16-fluoro-8-metil-9-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-8,11-diaza-biciclo
[12.2.2] octadeca-1 (17), 14 (18),
15-triene-7,10-dione;
13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-[2-(3-etil-bencilamino)-1-hidroxi-etilo]-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[1-(3-etinil-fenilo)-ciclopropilamino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
17-fluoro-13-[1-hidroxi-2-(3-trifluorometil-bencilamino)-etilo]-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
13-{2-[(5-etil-piridin-3-ilmetilo)-amino]-1-hidroxi-etil}-17-fluoro-9-metilo-10-(2-metilsulfanilo-etilo)-2-oxa-9,12-diaza-biciclo
[13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19),
16-triene-8,11-dione;
12. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para el uso en el
tratamiento de un paciente que tiene, o para evitar que un paciente
coja una enfermedad o una condición seleccionada del grupo que
consiste en la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a evitar o
retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para el
tratamiento de pacientes con un impedimento cognitivo suave (MCI),
para el tratamiento del síndrome de Down, para el tratamiento de
humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis
del tipo holandés, para el tratamiento de angiopatía amiloide
cerebral, para el tratamiento de otras demencias degenerativas, el
tipo de cuerpo difuso de Lewy de la enfermedad de Alzheimer.
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