DE60210614T2 - Für die behandlung von alzheimerkrankheit geeignete makrocyclen - Google Patents

Für die behandlung von alzheimerkrankheit geeignete makrocyclen Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom

Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der am 12. Juni 2001 eingereichten provisorischen US-Anmeldung mit der Ser.-Nr. 60/297,546 und der am 19. November 2001 eingereichten provisorischen US-Anmeldung mit der Ser.-Nr. 60/333,083.
  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft substituierte cyclische Amide und solche Verbindungen, die sich zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit eignen. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, die dazu in der Lage sind, beta-Sekretase, ein Enzym, das das Amyloid-Vorläuferprotein (Amyloid Precursor Protein) unter Bildung von Amyloid-beta-Peptid (A-beta), einer Hauptkomponente der in den Gehirnen von an der Alzheimerschen Krankheit leidenden Patienten anzutreffenden amyloiden Plaques, spaltet, zu hemmen.
  • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • Bei der Alzheimerschen Krankheit (Alzheimersche Krankheit, AD) handelt es sich um eine progressive degenerative Krankheit des Gehirns, die hauptsächlich mit dem Altern assoziiert ist. Die klinischen Erscheinungsformen von AD sind durch einen Verlust von Gedächtnis, Wahrnehmung, Vernunft, Urteilsvermögen und Orientierung gekennzeichnet. Mit dem Fortschreiten der Krankheit werden auch die motorischen, sensorischen und sprachlichen Fähigkeiten betroffen, bis es zu einer globalen Störung multipler kognitiver Funktionen kommt. Diese kognitiven Verluste erfolgen schrittweise, führen jedoch typischerweise im Verlauf von vier bis zwölf Jahren zu einer schweren Beeinträchtigung und letztlich zum Tode.
  • Die Alzheimersche Krankheit ist durch zwei hauptsächliche pathologische Beobachtungen im Gehirn charakterisiert: neurofibrilläre Bündel/Knäuel (neurofibrillary tangles) und beta-Amyloid-Plaques (oder neuritische Plaques), die vorwiegend aus einem Aggregat eines als A-beta bekannten Peptidfragments bestehen. Patienten mit AD weisen charakteristische beta-Amyloidablagerungen im Gehirn (beta-Amyloid-Plaques) und in den zerebralen Blutgefäßen (beta-Amyloid-Angiopathie) sowie neurofibrilläre Bündel auf. Neurofibrilläre Bündel treten nicht nur bei der Alzheimerschen Krankheit sondern auch bei anderen demenzauslösenden Erkrankungen auf. Bei der Autopsie findet man im allgemeinen eine große Anzahl dieser Läsionen in den für das Gedächtnis und die Wahrnehmung wichtigen Regionen des menschlichen Hirns.
  • Eine geringere Anzahl dieser Läsionen in einer mehr begrenzten anatomischen Verteilung findet sich auch in den Gehirnen der meisten älteren Menschen, die keine klinische AD haben. Amyloidogene Plaques und vaskuläre amyloide Angiopathie kennzeichnen auch die Gehirne von Patienten mit Trisomie 21 (Down-Syndrom), erblicher zerebraler Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type, HCHWA-D) und anderen neurodegenerativen Erkrankungen. beta-Amyloid ist ein definierendes Merkmal von AD, von dem mittlerweile angenommen wird, daß es ein kausativer Vorläufer bzw. Faktor bei der Entstehung der Krankheit ist. Die Ablagerung von A-beta in den für kognitive Aktivitäten verantwortlichen Regionen des Hirns ist ein Hauptfaktor bei der Entstehung von AD. beta-Amyloid-Plaques beste hen hauptsächlich aus Amyloid-beta-Peptid (A-beta, das manchmal auch als betaA4 bezeichnet wird). A-beta-Peptid wird bei der Proteolyse des Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid Precursor Protein, APP) gebildet und besteht aus 39–42 Aminosäuren. An der Verarbeitung von APP sind mehrere als Sekretasen bezeichnete Proteasen beteiligt.
  • Die Spaltung von APP am N-Terminus des A-beta-Peptids durch beta-Sekretase und am C-Terminus durch eine oder mehrere gamma-Sekretasen ist der beta-amyloidogene Pfad, d.h. der Pfad, auf dem A-beta gebildet wird. Durch die Spaltung von APP durch alpha-Sekretase entsteht alpha-sAPP, eine sezernierte Form von APP, die nicht zur Bildung von beta-Amyloid-Plaques führt. Dieser alternative Pfad verhindert die Bildung von A-beta-Peptid. Eine Beschreibung der proteolytischen Verarbeitung von APP-Fragmenten findet sich zum Beispiel in den US-Patentschriften Nr. 5,441,870, 5,721,130 und 5,942,400.
  • Als das für die Verarbeitung von APP an der beta-Sekretase-Spaltstelle verantwortliche Enzym wurde eine Aspartylprotease identifiziert. Das beta-Sekretaseenzym wurde unter verschiedenen Bezeichnungen offenbart, einschließlich BACE, Asp und Memapsin, siehe beispielsweise Sindha et al., 1999, Nature 402: 537–554 (p501) und die offengelegte PCT-Anmeldung WO00/17369.
  • Mehrere Anhaltspunkte deuten darauf hin, daß die fortschreitende Ablagerung von beta-Amyloid-Peptid (A-beta) im Gehirn eine entscheidend zur Pathogenese von AD beitragende Rolle spielt und dem Auftreten von kognitiven Symptomen um Jahre oder Jahrzehnte vorausgehen kann, siehe beispielsweise Selkoe, 1991, Neuron 6: 487. Es wurde gezeigt, daß A-beta aus in Kultur herangezogenen Nervenzellen freigesetzt wird und daß A-beta in der Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit (cerebrospinal fluid, CSF) sowohl von normalen Probanden als auch von AD-Patienten vorkommt, siehe beispielsweise Seubert et al., 1992, Nature 359: 325–327.
  • Es wurde vorgeschlagen, daß sich A-beta-Peptid infolge der Verarbeitung von APP durch beta-Sekretase anreichert und eine Hemmung der Aktivität dieses Enzyms somit für die Behandlung von AD wünschenswert wäre. Man nimmt an, daß die in-vivo-Verabreitung von APP an der beta-Sekretase-Spaltstelle der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt bei der A-beta-Produktion ist und sich somit als therapeutisches Ziel für die Behandlung von AD anbietet, siehe beispielsweise Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3,1–19.
  • BACEI-knockout-Mäuse produzieren kein A-beta und stellen einen normalen Phänotyp dar. Kreuzt man sie mit transgenen Mäusen, die APP überexprimieren, so weisen die Hirnextrakte der Nachkommen im Vergleich zu denen der Kontrolltiere geringere Mengen an A-beta auf (Luo et al., 2001, Nature Neuroscience 4: 231–232). Diese Feststellung ist eine weitere Stütze für den Vorschlag, daß die Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität und die Verminderung von A-beta im Gehirn ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von AD und anderen beta-Amyloid-Erkrankungen darstellt.
  • Gegenwärtig gibt es keine wirksamen Behandlungen, mit denen sich das Fortschreiten der Alzheimerschen Krankheit anhalten, verhindern oder umkehren läßt. Es besteht daher ein dringender Bedarf an pharmazeutischen Mitteln, die dazu in der Lage sind, die Progression der Alzheimerschen Krankheit zu verlangsamen und/oder die Krankheit ganz zu verhindern.
  • Zur Behandlung und Prävention von durch Amyloid-beta-Ablagerungen bzw. -Plaques gekennzeichneten Krankheiten wie AD benötigt man Verbindungen, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren von beta-Sekretase handelt, die die durch beta-Sekretase vermittelte Spaltung von APP hemmen, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren der Produktion von A-beta handelt und/oder die Amyloid-beta-Ablagerungen bzw. -Plaques vermindern.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die Erfindungen stellt Verbindungen der Formel (IX):
    Figure 00050001
    worin
    U
    Figure 00050002
    ist,
    R ein Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl ist,
    B
    Figure 00050003
    ist,
    X -(CR4R5)m- repräsentiert, worin m 1–6 ist;
    Y Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkinyl oder -CH2-CH2-SCH3 ist;
    R6 C1-C6-Alkyl optional substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, Halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3-Alkoxy, Amino, und Mono- oder Dialkylamino; oder -(CH2)0-4-O-(C1-C6 Alkyl); oder -H, -NO2, Halogen, -CO2H oder -C≡N ist; R2 -H ist, R3 -H ist;
    Rc -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl, worin jedes Phenyl und Pyridyl optional mit 1, 2, oder 3 R200 substituiert ist;
    R200 bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -OH, -NO2, Halogen, -CO2H, -C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12-Alkyl), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12-Alkenyl), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12-Alkinyl), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7-Cycloalkyl), -(CH2)0-4-SO-(C1-C8-Alkyl), -(CH2)0-4-SO2- (C1-C12-Alkyl), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7-Cycloalkyl), -(CH2)0-4-N(H oder R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H oder R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(H oder R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6-Alkyl), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit 1, 2, 3 oder 5 -P), C3-C7-Cycloalkyl, -(CH2)0-4-N(H oder R215)-SO2-R220, -(CH2)0-4-C3-C7-Cycloalkyl, oder C1-C10-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 R205-Gruppen, oder C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, wobei jede Gruppe optional mit einer oder zwei R205-Gruppen substituiert ist;
    R205 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, -O-Phenyl, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6-Alkoxy, NH2, NH(C1-C6-Alkyl) oder N-(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl) ist;
    R215 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C3-C7-Cycloalkyl ist;
    R220 und R225 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus -H, -C3-C7-Cycloalkyl, -(C1-C2-Alkyl)-(C3-C7-Cycloalkyl), -(C1-C6-Alkyl)-O-(C1-C3-Alkyl), -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C1-C6-Alkylkette mit einer Doppelbindung und einer Dreifachbindung, und -C1-C10-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit -OH, -NH2 oder Halogen sind; und
    R245 und R250 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus -H, und C1-C4-Alkyl sind; oder
    R245 und R250 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Kohlenstoffring mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bilden, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze bereit.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Zwischenprodukte und Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel IX geeignet sind, bereit.
  • Die Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel IX enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung eines Medikaments bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit Alzheimerscher Krankheit oder einer anderen Krankheit, die durch Inhibieren der beta-Sekretase-Aktivität behandelt werden kann, bereit.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen sind: die durch die oben angeführte allgemeine Formel (IX) beschriebenen sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs.
  • In einer Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (IX) syn-Stereochemie auf.
  • In einer Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (IX) anti-Stereochemie auf.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Zwischenprodukte und Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel IX geeignet sind, bereit.
  • Bei einer Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXa):
    Figure 00080001
    wobei R, X, Y, R2, R3, R6 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXa) sind die, in denen Y für Alkinyl steht, X für C1-C6-Alkyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXb):
    Figure 00080002
    wobei R, X, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXb) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXc):
    Figure 00080003
    wobei R, X, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXc) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXd):
    Figure 00090001
    wobei R, X, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXd) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXe):
    Figure 00090002
    wobei R, X, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXe) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXf):
    Figure 00090003
    wobei Y, X, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXf) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht, Y für Alkinyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXg):
    Figure 00100001
    wobei Y, X, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXg) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht, Y für Alkinyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXh):
    Figure 00100002
    wobei Y, B, R2, R3 und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXh) sind die, in denen Y für Alkinyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXi):
    Figure 00100003
    wobei Y, X, B, R und Rc wie oben für (IX) definiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXi) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht, Y für Alkinyl steht und Rc für -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei R200 substituiert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (IXk):
    Figure 00110001
    wobei Y, X, B, R2, R3 und R200 wie oben für (IX) definiert sind und v für CH oder N steht. Bevorzugte Verbindungen der Formel (IXj) sind die, in denen X für C1-C6-Alkyl steht, Y für Alkinyl steht und R200 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl oder Halogen steht.
  • Bei einer Ausführungsform schließt die Verbindung der Formel (IX) ein pharmazeutisch akzeptables Salz ausgewählt aus der aus Salzen der folgenden Säuren bestehenden Gruppe ein: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, CH3-(CH2)n-COOH, wobei n für 0 bis 4 steht, HOOC-(CH2)n-COOH, wobei n wie oben definiert ist, HOOC-CH=CH-COOH und Phenyl-COOH.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Verbindungen der Formel (II) ein:
    Figure 00110002
    wobei X und B wie oben definiert sind und Rx für eine geeignete, von einer organischen Carbonsäure abgeleitete funktionelle Gruppe steht, und deren chemisch akzeptable Salze. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht Rx für C1-C6-Alkyl.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Alkohole der Formel (III) ein:
    Figure 00120001
    wobei X, B, R2, R3 und Rx wie oben definiert sind und X1 für eine Abgangsgruppe steht, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, -Cl, -Br, -I, -O-Tosylat, -O-Mesylat, -O-Nosylat, und deren chemisch akzeptable Salze. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht Rx für C1-C6-Alkyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieser Alkohol als Schutzgruppe t-Butoxycarbonyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieser Alkohol als Schutzgruppe Benzyloxycarbonyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieser Alkohol als X1 -Cl oder -Br.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Epoxide der Formel (IV) ein:
    Figure 00130001
    wobei X, B, R2, R3 und Rx wie oben definiert sind, und deren chemisch akzeptable Salze. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht Rx für C1-C6-Alkyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieses Epoxid als Schutzgruppe t-Butoxycarbonyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieses Epoxid als Schutzgruppe Benzyloxycarbonyl.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Verbindungen der Formel (VI) ein:
    Figure 00130002
    wobei X, B, R2, R3, Rc und Rx wie oben definiert sind, und deren chemisch akzeptable Salze. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht R für C1-C6-Alkyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieser geschützte Alkohol als Schutzgruppe t-Butoxycarbonyl.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieser geschützte Alkohol als Schutzgruppe Benzyloxycarbonyl.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Amine der Formel (VII) ein:
    Figure 00140001
    wobei X, B, R2, R3, Rx und Rc wie oben definiert sind, und deren chemisch akzeptable Salze. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht Rx für C1-C6-Alkyl.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Amine der Formel VIII) ein:
  • Figure 00140002
  • Die vorliegenden Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit oder zur Prävention eines Patienten vor Erwerb einer Krankheit oder eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Alzheimerschen Krankheit, zur helfenden Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zur Behandlung von Patienten mit milder Wahrnehmungsschwäche (MCI), zur Behandlung des Down-Syndroms, zur Behandlung von Menschen, die erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs haben, zur Behandlung von zerebraler amyloider Angiopathie und zur Verhinderung der möglichen Folgen davon, d.h. einzelnen und wiederholt auftretenden lobärer Blutungen, zur Behandlung anderer degenerativer Dementien einschließlich Dementien eines gemischt vaskulären und degenerativen Ursprungs, mit Parkinson-Krankheit assoziierter Demenz, mit progressiver supranukleärer Lähmung assoziierter Demenz, mit kortikobasaler Degeneration assoziierter Demenz oder des diffusen Lewy-Körper-Typs der Alzheimerschen Krankheit und der einer solchen Behandlung bedarf, ein, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (X) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um die Alzheimersche Krankheit handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur helfenden Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit beitragen.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um milde Wahrnehmungsschwäche (MCI) handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um Down-Syndrom handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um zerebrale amyloide Angiopathie handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um degenerativen Dementien handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Anwendung gelangen, wenn es sich bei der Krankheit um den diffusen Lewy-Körper-Typ der Alzheimerschen Krankheit handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Behandlung einer bestehenden Krankheit angewendet werden.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Behandlungsverfahren zur Verhinderung der Entstehung einer Krankheit angewendet werden.
  • Bei einer Ausführungsform können bei diesem Behandlungsverfahren therapeutisch wirksame Mengen eingesetzt werden: zur oralen Verabreichung von etwa 0,1 mg/Tag bis etwa 1,000 mg/Tag; zur parenteralen, sublingualen, intranasalen, intrathekalen Verabreichung von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/Tag; zur Depot-Verabreichung und bei Implantaten von etwa 0,5 mg/Tag bis etwa 50 mg/Tag; zur topischen Verabreichung von etwa 0,5 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag; zur rektalen Verabreichung von etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg.
  • Bei einer Ausführungsform können bei diesem Behandlungsverfahren therapeutisch wirksame Mengen zur Anwendung gelangen: für die orale Verabreichung von etwa 1 mg/Tag bis etwa 100 mg/Tag; und für die parenteral Verabreichung von etwa 5 bis etwa 50 mg täglich.
  • Bei einer Ausführungsform können bei diesem Behandlungsverfahren therapeutisch wirksame Mengen für die orale Verabreichung von etwa 5 mg/Tag bis etwa 50 mg/Tag zur Anwendung gelangen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die eine Verbindung der Formel (IX) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten mit oder zur Prävention eines Patienten vor Erwerb einer Krankheit oder eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Alzheimerschen Krankheit, zur helfenden Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zur Behandlung von Patienten mit milder Wahrnehmungsschwäche (MCI) und zur Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit bei Patienten, bei denen es zu einer Progression von MCI zu AD kommen würde, zur Behandlung des Down-Syndroms, zur Behandlung von Menschen, die erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs haben, zur Behandlung von zerebraler amyloider Angiopathie und zur Verhinderung der möglichen Folgen davon, d.h. einzelnen und wiederholt auftretenden lobärer Blutungen, zur Behandlung anderer degenerativer Dementien einschließlich Dementien eines gemischt vaskulären und degenerativen Ursprungs, mit Parkinson-Krankheit assoziierter Demenz, mit progressiver supranukleärer Lähmung assoziierter Demenz, mit kortikobasaler Degeneration assoziierter Demenz oder des diffusen Lewy-Körper-Typs der Alzheimerschen Krankheit und der einer solchen Behandlung bedarf, ein.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um Alzheimersche Krankheit handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) den Ausbruch der Alzheimerschen Krankheit verhindern oder verzögern.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um milde Wahrnehmungsschwäche handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um das Down-Syndrom handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um zerebraler amyloider Angiopathie handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um eine degenerative Demenz handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann diese Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um den diffusen Lewy-Körper-Typ der Alzheimerschen Krankheit handelt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei dieser Verwendung einer Verbindung ein pharmazeutisch akzeptables Salz ausgewählt aus der aus den Salzen der folgenden Säuren bestehenden Gruppe: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, TFA, Methansulfonsäure, CH3-(CH2)n-COOH, wobei n für 0 bis 4 steht, HOOC-(CH2)n-COOH, wobei n wie oben definiert ist, HOOC-CH=CH-COOH und Phenyl-COOH.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Verfahren zur Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität; zur Inhibierung der Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid Precursor Protein, APP) in einer Reaktionsmischung an einer Stelle zwischen Met596 und Asp597, nummeriert nach dem APP-695-Aminosäureisotyp, oder an einer entsprechenden Stelle eines Isotyps oder einer Mutante davon; zur Inhibierung der Produktion von Amyloid-beta-Peptid (A-beta) in einer Zelle; zur Inhibierung der Produktion von beta-Amyloid-Plaques in einem Tier; und zur Behandlung bzw. Prävention einer durch beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn gekennzeichneten Krankheit ein, bei denen man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Inhibierung von beta-Sekretase-Aktivität ein, bei dem man die beta-Sekretase einer wirksamenen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (IX) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon aussetzt.
  • Vorzugsweise setzt man bei diesem Verfahren eine Verbindung ein, die bei einer Konzentration von weniger als 50 μM 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei diesem Verfahren setzt man besonders bevorzugt eine Verbindung ein, die bei einer Konzentration von 10 μM oder weniger 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei diesem Verfahren setzt man ganz besonders bevorzugt eine Verbindung ein, die bei einer Konzentration von 1 μM oder weniger 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei einer besonderen Ausführungsform setzt man bei diesem Verfahren eine Verbindung ein, die bei einer Konzentration von 10 nM oder weniger 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei einer Ausführungsform setzt man bei diesem Verfahren die beta-Sekretase in vitro der Verbindung aus.
  • Bei einer Ausführungsform setzt man bei diesem Verfahren die beta-Sekretase in einer Zelle der Verbindung aus.
  • Bei einer Ausführungsform setzt man bei diesem Verfahren die beta-Sekretase in einer Zelle in einem Tier der Verbindung aus.
  • Bei einer Ausführungsform setzt man bei diesem Verfahren die beta-Sekretase in einem Menschen der Verbindung aus.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Inhibierung der Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid Precursor Protein, APP) in einer Reaktionsmischung an einer Stelle zwischen Met596 und Asp597, nummeriert nach dem APP-695-Aminosäureisotyp; oder an einer entsprechenden Stelle eines Isotyps oder einer Mutante davon, ein, bei dem man die Reaktionsmischung einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (IX) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon aussetzt.
  • Bei einer Ausführungsform bedient man sich bei diesem Verfahren einer Spaltstelle zwischen Met652 und Asp653, nummeriert nach dem APP-751-Isotyp; zwischen Met671 und Asp672, nummeriert nach dem APP-770-Isotyp; zwischen Leu596 und Asp597 des APP-695, schwedische Mutation; zwischen Leu652 und Asp653 des APP-751, schwedische Mutation; oder zwischen Leu671 und Asp672 des APP-770, schwedische Mutation.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Reaktionsmischung durch dieses Verfahren in vitro exponiert.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Reaktionsmischung durch dieses Verfahren in einer Zelle exponiert.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Reaktionsmischung durch dieses Verfahren in einer tierischen Zelle exponiert.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Reaktionsmischung durch dieses Verfahren in einer menschlichen Zelle exponiert.
  • Die vorliegenden Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Inhibierung der Produktion von Amyloid-beta-Peptid (A-beta) in einer Zelle ein, bei dem man die Zelle einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon aussetzt.
  • Bei einer Ausführungsform beinhaltet dieses Verfahren die Verabreichung an ein Tier.
  • Bei einer Ausführungsform beinhaltet dieses Verfahren die Verabreichung an einen Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Inhibierung der Produktion von beta-Amyloid-Plaques in einem Tier ein, bei dem man dem Tier eine wirksame hemmende Menge einer Verbindung der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform beinhaltet dieses Verfahren die Verabreichung an einen Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung bzw. Prävention einer durch beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn gekennzeichneten Krankheit ein, bei dem man einem Patienten eine wirksame therapeutische Menge einer Verbindung der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung eingesetzt, die bei einer Konzentration von weniger als 50 μM 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung eingesetzt, die bei einer Konzentration von 10 μM oder weniger 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung eingesetzt, die bei einer Konzentration von 1 μM oder weniger 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung eingesetzt, die bei einer Konzentration von 10 nM oder weniger 50% der Aktivität des Enzyms hemmt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung in einer therapeutischen Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag eingesetzt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung in einer therapeutischen Menge im Bereich von etwa 15 bis etwa 1500 mg/Tag eingesetzt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung in einer therapeutischen Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/Tag eingesetzt.
  • Bei einer Ausführungsform wird bei diesem Verfahren eine Verbindung in einer therapeutischen Menge im Bereich von etwa 5 bis etwa 50 mg/Tag eingesetzt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Verfahren angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um die Alzheimersche Krankheit handelt.
  • Bei einer Ausführungsform kann dieses Verfahren angewendet werden, wenn es sich bei der Krankheit um milde Wahrnehmungsschwäche, Down-Syndrom oder erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs handelt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Zusammensetzung, die beta-Sekretase komplexiert mit einer Verbindung (IX) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Bildung eines beta-Sekretase-Komplexes ein, bei dem man beta-Sekretase einer Verbindung der Formel (IX) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon aussetzt, in einer Reaktionsmischung unter zur Bildung dieses Komplexes geeigneten Bedingungen.
  • Bei einer Ausführungsform findet die Exposition bei diesem Verfahren in vitro statt.
  • Bei einer Ausführungsform verwendet man bei diesem Verfahren eine in einer Zelle befindliche Reaktionsmischung.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Komponenten-Kit ein, das Komponententeile enthält, die zusammengebaut werden können, wobei wenigstens ein Komponententeil eine in einem Behälter befindliche Verbindung der Formel Xa umfaßt.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieses Komponenten-Kit eine lyophilisierte Verbindung, und wenigstens ein weiteres Komponententeil enthält ein Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Behälter-Kit ein, das mehrere Behälter enthält, wobei jeder Behälter eine oder mehrere Einheitsdosen einer Verbindung der Formel (IX) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieses Behälter-Kit Behälter, die jeweils für die orale Verabreichung ausgelegten sind, und umfaßt eine Tablette, ein Gel oder eine Kapsel.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieses Behälter-Kit Behälter, die jeweils für die parenterale Verabreichung ausgelegten sind, und umfaßt ein Depotprodukt, eine Spritze, eine Ampulle oder ein Vial.
  • Bei einer Ausführungsform enthält dieses Behälter-Kit Behälter, die jeweils für die topische Verabreichung ausgelegten sind, und umfaßt ein Pflaster, ein Medipad, eine Salbe oder eine Creme.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Mittel-Kit ein, das eine Verbindung der Formel (IX) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; und ein oder mehrere therapeutische Mittel ausgewählt aus der aus einem Antioxidationsmittel, einem entzündungshemmenden Mittel, einem gamma-Sekretase-Inhibitor, einem neurotrophen Mittel, einem Acetylcholinesterasehemmer, einem Statin, einem A-beta-Peptid und einem Anti-A-beta-Antikörper enthält.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Zusammensetzung ein, die eine Verbindung der Formel (IX) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein inertes Verdünnungsmittel oder einen eßbaren Träger umfaßt.
  • Bei einer Ausführungsform enthält diese Zusammensetzung einen Träger, bei dem es sich um ein Öl handelt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Zusammensetzung ein, die eine Verbindung der Formel (IX) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein Bindemittel, einen Exzipienten, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel oder ein Gleitmittel enthält.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Zusammensetzung ein, die eine Verbindung der Formel (IX) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer Creme, einer Salbe oder einem Pflaster enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen, Zusammensetzungen, Kits und Verfahren zur Inhibierung der durch beta-Sekretase vermittelten Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP) bereit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren wirken besonders bei der Inhibierung der Produktion von A-beta-Peptid und bei der Behandlung oder Prävention einer mit einer pathologischen Form von A-beta-Peptid assoziierten Krankheit bzw. eines mit einer pathologischen Form von A-beta-Peptid assoziierten Leidens eines Menschen oder Tieres.
  • Die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung eignen sich zur Behandlung von Menschen mit der Alzheimerschen Krankheit (Alzheimer's Disease, AD), zur helfenden Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zur Behandlung von Patienten mit milder Wahrnehmungsschwäche (MCI), zur Behandlung des Down-Syndroms, zur Behandlung von Menschen, die erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs haben, zur Behandlung von zerebraler amyloider Angiopathie und zur Verhinderung der möglichen Folgen davon, d.h. einzelnen und wiederholt auftretenden lobärer Blutungen, zur Behandlung anderer degenerativer Dementien einschließlich Dementien eines gemischt vaskulären und degenerativen Ursprungs, mit Parkinson-Krankheit assoziierter Demenz, mit progressiver supranukleärer Lähmung assoziierter Demenz, mit kortikobasaler Degeneration assoziierter Demenz oder des diffusen Lewy-Körper-Typs der Alzheimerschen Krankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine beta-Sekretase-hemmende Wirkung. Die hemmenden Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht zeigen, zum Beispiel unter Anwendung eines oder mehrerer der hier beschriebenen oder im Stand der Technik bekannten Assays.
  • Unter "Schutzgruppe" ist in der vorliegenden Erfindung eine beliebige geeignete organische Schutzgruppe zu verstehen, wie sie zum Beispiel in T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, offenbart sind. Bevorzugte Schutzgruppe in der vorliegenden Erfindung sind t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Formyl, Trityl, Phthalimido, Trichloracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Iodacetyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Ethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, 2-(4-Xenyl)isopropoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)prop-2-yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycabonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4- Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxyl)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethylcarbonat, -CH-CH=CH2 oder Phenyl-C(=N-)-H.
  • Unter "Alkyl" und "C1-C6-Alkyl" sind in der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl zu verstehen. Es versteht sich, daß in Fällen, in denen eine Alkylkette eines Substituenten (z.B. einer Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppe) kürzer oder länger ist als 6 Kohlenstoffe, dieses so im zweiten "C" angegeben wird; "C1-C10" beispielsweise bezeichnet ein Maximum von 10 Kohlenstoffen.
  • Unter "Alkoxy" und "C1-C6-Alkoxy" sind in der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die über wenigstens ein zweiwertiges Sauerstoffatom gebunden sind, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
  • Unter dem Ausdruck "Halogen" ist in der vorliegenden Erfindung Fluor, Brom, Chlor und Iod zu verstehen.
  • "Alkenyl" und "C2-C6-Alkenyl" bezeichnen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer bis drei Doppelbindungen und schließt zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, 1-But-3-enyl, 1-Pent-3-enyl, 1-Hex-5-enyl und dergleichen ein.
  • "Alkinyl" und "C2-C6-Alkinyl" bezeichnen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer bis drei Dreifachbindungen und schließt Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentin-2-yl und dergleichen ein.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Cycloalkyl" auf gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Bei dem Cycloalkyl kann es sich um ein monocyclisches oder ein polycyclisches kondensiertes System handeln. Beispiele solcher Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Die Cycloalkylgruppen sind hierbei unsubstituiert oder wie angegeben in einer oder mehreren substituierbaren Positionen durch verschiedene Gruppen substituiert. So können solche Cycloalkylgruppen zum Beispiel gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C5)-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl, Mono-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl oder Di-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl substituiert sein.
  • "Aryl" ist als eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring (zum Beispiel Phenyl), mehreren Ringen (zum Beispiel Biphenyl) oder mehreren kondensierten Ringe, von denen wenigstens einer aromatisch ist (zum Beispiel 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl), zu verstehen, die gegebenenfalls mono-, di-, oder trisubstituiert ist. Bevorzugte Arylgruppen der vorliegenden Erfindung sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Dihydronaphthyl, Tetralinyl oder 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzo[a]cycloheptenyl. Die Arylgruppen sind hierbei unsubstituiert oder wie angegeben in einer oder mehreren substituierbaren Positionen durch verschiedene Gruppen substituiert. So können solche Arylgruppen zum Beispiel gegebenenfalls beispielsweise durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, Amino-(C1-C6)- alkyl, Mono-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl, Di-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl, -COOH, -C(=O)O-(C1-C6-alkyl), -C(=O)NH2, -C(=O)N-(Mono- oder Di-C1-C6-alkyl), -S-(C1-C6-Alkyl), -SO2-(C1-C6-Alkyl), -OC(=O)(C1-C6-Alkyl), -NH-C(=O)-(C1-C6-Alkyl), -N-(C1-C6-Alkyl)-C(=O)(C1-C6-Alkyl), -NH-SO2-(C1-C6-Alkyl), -N(C1-C6-Alkyl)-SO2-(C1-C6-Alkyl), -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)N-(Mono- oder Di-C1-C6-alkyl), -NH(C1-C6-Alkyl)-C(=O)-NH2 oder -NH(C1-C6-Alkyl)-C(=O)-N-(Mono- oder Di-C1-C6-alkyl)substituiert sein.
  • Unter "Heteroaryl" sind ein oder mehrere aromatische Ringsysteme aus 5-, 6- oder 7gliedrigen Ringen zu verstehen, die kondensierte Ringsysteme von 9 bis 11 Atomen einschließen, die mindestens ein und bis zu vier Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Bevorzugte Heteroarylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolopyridinyl, Imidazopyridinyl, Isothiazolyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Carbazolyl, beta-Carbolinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isoindolinyl, Isobenzotetrahydrofuranyl, Isobenzotetrahydrothienyl, Isobenzothienyl, Benzoxazolyl, Pyridopyridinyl, Benzotetrahydrofuranyl, Benzotetrahydrothienyl, Purinyl, Benzodioxolyl, Triazinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Pteridinyl, Benzothiazolyl, Imidazopyridinyl, Imidazothiazolyl, Dihydrobenzisoxazinyl, Benzisoxazinyl, Benzoxazinyl, Dihydrobenzisothiazinyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Coumarinyl, Isocoumarinyl, Chromonyl, Chromanonyl, Pyridinyl-N-oxid, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrochinolinonyl, Dihydroisochinolinonyl, Dihydrocoumarinyl, Dihydroisocoumarinyl, Isoindolinonyl, Benzodioxanyl, Benzoxazolinonyl, Pyrrolyl-N-oxid, Pyrimidinyl-N-oxid, Pyridazinyl-N-oxid, Pyrazinyl-N-oxid, Chinolinyl-N-oxid, Indolyl-N-oxid, Indolinyl-N-oxid, Isochinolyl-N-oxid, Chinazolinyl-N-oxid, Chinoxalinyl-N-oxid, Phthalazinyl-N-oxid, Imidazolyl-N-oxid, Isoxazolyl-N-oxid, Oxazolyl-N-oxid, Thiazolyl-N-oxid, Indolizinyl-N-oxid, Indazolyl-N-oxid, Benzothiazolyl-N-oxid, Benzimidazolyl-N-oxid, Pyrrolyl-N-oxid, Oxadiazolyl-N-oxid, Thiadiazolyl-N-oxid, Triazolyl-N-oxid, Tetrazolyl-N-oxid, Benzothiopyranyl-S-oxid, Benzothiopyranyl-S,S-dioxid ein. Die Hetarylgruppen sind hierbei unsubstituiert oder wie angegeben in einer oder mehreren substituierbaren Positionen durch verschiedene Gruppen substituiert. So können solche Hetarylgruppen zum Beispiel gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl, Mono-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl oder Di-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl, -COOH, -C(=O)O-(C1-C6-alkyl), -C(=O)NH2, -C(=O)N-(Mono- oder Di-C1-C6-alkyl), -S-(C1-C6-Alkyl), -SO2-(C1-C6-Alkyl), -OC(=O)(C1-C6-Alkyl), -NH-C(=O)-(C1-C6-Alkyl), -N(C1-C6-Alkyl)-C(=O)-(C1-C6-Alkyl), -NH-SO2-(C1-C6-Alkyl), -N(C1-C6-Alkyl)-SO2-(C1-C6-Alkyl), -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)N-(Mono- oder Di-C1-C6-alkyl), -NH(C1-C6-Alkyl)-C(=O)-NH2 oder -NH(C1-C6-Alkyl)-C(=O)-N-(Mono- oder Di-C1-C6-alkyl) substituiert sein.
  • Unter "Heterocyclus", "Heterocycloalkyl" bzw. "Heterocyclyl" sind ein oder mehrere carbocyclische Ringsysteme aus 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen Ringen zu verstehen, die kondensierte Ringsysteme von 9 bis 11 Atomen einschließen, die mindestens ein und bis zu vier Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Bevorzugte Heterocyclen der vorliegenden Erfindung schließen Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinyl-S-oxid, Thiomorpholinyl-S,S-dioxid, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Homopiperidinyl, Homomorpholinyl, Homothiomorpholinyl, Homothiomorpholinyl-S,S-dioxid, Oxazolidinonyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydrothienyl-S-oxid, Tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, Homothiomorpholinyl-S-oxid ein. Die Heterocyclusgruppen sind hierbei unsubstituiert oder wie angegeben in einer oder mehreren substituierbaren Positionen durch verschiedene Gruppen substituiert. So können solche Heterocyclusgruppen zum Beispiel gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl, Mono-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl, Di-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6-)-alkyl oder =O substituiert sein.
  • Synthese
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verbindungen (IX) zur Behandlung und Prävention der Alzheimerschen Krankheit bereit. Die Anti-Alzheimer-Verbindungen (IX) werden nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt. Mit der Verfahrenschemie ist der Fachmann gut vertraut. Das allgemeinste Verfahren zur Darstellung der Verbindungen (IX) der vorliegenden Erfindung ist in DIAGRAMM A gezeigt. Die Chemie ist unkompliziert und beinhaltet zusammenfassend gesagt die Schritte der Alkylierung eines hydroxylsubstituierten Aminosäure-Ausgangsmaterials (I), was die entsprechende N-geschützte Aminosäure (II) liefert. Umsetzung der N-geschützten Aminosäure (II) mit Diazomethan (wobei R2 und R3 für H stehen) und eine anschließende Reduktion liefern die entsprechende Alkoholverbindung (III). Durch die anschließende Bildung des entsprechenden Epoxids (IV), der die Ringöffnung des Epoxids (IV) mit einem C-terminalen Amin Rc-NH2 (V) folgt, erhält man den entsprechenden geschützten Alkohol (VI). Die Stickstoffschutzgruppe von (VI) wird entfernt, was das entsprechende primäre Amin liefert, das dann mit einer stickstoffgeschützten (zum Beispiel Boc) Aminosäure der Formel Boc-NH-CH(Y)-CO2H unter Bildung des gekuppelten Amins (VII) umgesetzt wird. Die gekuppelten Amine (VII) werden verseift und weiterhin stickstoffgeschützt, wodurch man eine Cyclisierungs-Vorstufe (VIII) erhält, die dann cyclisiert wird, was die Anti-Alzheimer-Verbindungen (IX) liefert. Dem Fachmann wird bewußt sein, daß dieses alles in der organischen Chemie gut bekannte Reaktionen sind. Dem Fachmann wäre es in Kenntnis der chemischen Struktur der biologisch wirksamen Endprodukte (IX) möglich, diese ohne weitere Informationen aus bekannten Ausgangsmaterialien herzustellen. Die Erläuterungen unten werden somit nicht zwingend benötigt, sollten jedoch dem Fachmann, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung darstellen will, helfen. Die bevorzugten Methoden schließen die unten beschriebenen Verfahren ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die -NH-CH(R)-CH(OH)-Einheit der Verbindungen der Formel (IX) läßt sich leicht durch in der Literatur offenbarte und dem Fachmann bekannte Verfahren darstellen. So sind zum Beispiel in J. Med. Chem., 36, 288–291 (1993), Tetrahedron Letters, 28, 5569–5572 (1987), and J. Med. Chem., 38, 581–584 (1995) and Tetrahedron Letters, 38, 619–620 (1997) jeweils Verfahren zur Darstellung von Verbindungen des Hydroxyethylamin-Typs beschrieben.
  • In den DIAGRAMMEN A–C wird ein in der vorliegenden Erfindung angewandtes allgemeines Verfahren zur Darstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (IX) gezeigt. Die Verbindungen der Formel (IX) werden ausgehend von den hydroxylsubstituierten Aminosäure-Ausgangsmaterialien (I) dargestellt. Diese sind dem Fachmmann gut bekannt, im Handel erhältlich oder durch dem Fachmann gut vertraute Verfahren leicht aus bekannten Verbindungen darstellbar. Die Verbindungen der Formel (IX) haben wenigstens zwei oder drei enantiomere Zentren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle Diastereomere und Enantiomere.
  • Der erste Schritt im Verfahren ist die Alkylierung der Hydroxylgruppe des N-geschützten Aminosäureesters (I). Weitere Hinweise finden sind in J. Med. Chem. 43, 1271, (2000). Bei der Stickstoffschutzgruppe handelt es sich vorzugsweise um t-Butoxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (CBZ), und besonders bevorzugt handelt es sich bei der Schutzgruppe um t-Butoxycarbonyl. Dem Fachmann werden die bevorzugten Verfahren zum Einführen einer t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe bekannt sein, und er könnte zusätzlich für Anleitungen T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 hinzuziehen. Die N-geschützte Aminosäure (II) wird nach einer zweistufigen Vorschrift in die entsprechende N-geschützte Verbindung (III) umgewandelt. Sollen sowohl R2 als auch R3 für -H stehen, so wird die N-geschützte Aminosäure mit Diazomethan umgesetzt, womit der Fachmann gut vertraut ist. X1 schließt -Cl, -Br, -I, -O-Tosylat, -O-Mesylat und -O-Nosylat ein; vorzugsweise steht -X1 für -Br oder -Cl. Geeignete Reaktionsbedingungen schließen die Durchführung der Umsetzung in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen ein. Die Umsetzungen der N-geschützten Aminosäure (II) erstrecken sich über eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 1 Tag und werden bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis 20–25°C durchgeführt. Bevorzugt werden die Umsetzungen über eine Zeitspanne von 1–4 Stunden und bei Temperaturen zwischen –30°C bis –10°C durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird eine Methylengruppe angefügt.
  • Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel (III) darstellen, indem man zunächst nach im Stand der Technik gut etablierten Verfahren die N-geschützte Aminosäure (II) in einen entsprechenden Methyl- oder Ethylester umwandelt und anschließend mit einem Reagens der Formel X1-C(R2)(R3)-X1 und einer starken Metallbase behandelt. Mit der Base wird der Halogen-Metall-Austausch herbeigeführt, wobei es sich bei dem umgewandelten -X1 um ein Halogen ausgewählt aus Chlor, Brom oder Iod handelt. Als Basen eignen sich zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie sek.-Butyllithium, n-Butyllithium und t-Butyllithium, jedoch ist die Auswahl nicht hierauf beschränkt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur wie –78°C durchgeführt. Geeignete Reaktionsbedingungen schließen die Durchführung der Umsetzung in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Ether, Tetrahydrofuran und dergleichen ein. Stehen sowohl R2 als auch R3 für Wasserstoff, so schließt X1-C(R2)(R3)-X1 zum Beispiel Dibrommethan, Diiodmethan, Chloriodmethan, Bromiodmethan und Bromchlormethan ein. Dem Fachmann sind die bevorzugten Bedingungen, unter denen diese Reaktion durchgeführt wird, bekannt. Weiterhin wird, wenn R2 und/oder R3 nicht für -H stehen, durch die Zugabe von -C(R2)(R3)-X1 zu Estern der N-geschützten Aminosäure (II) ein weiteres chirales Zentrum in das Produkt eingebaut, wenn R2 und R3 nicht gleich sind.
  • Nach der Addition wird das Keton-Zwischenprodukt dann durch dem Fachmann gut bekannte Mittel zur Reduktion eines Ketons zum entsprechenden sekundären Alkohol reduziert, was den entsprechenden Alkohol (III) liefert. Als Mittel und Reaktionsbedingungen zur Reduktion des Keton-Zwischenprodukts zum entsprechenden Alkohol (III) eignen sich zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Boran, Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel is Natriumborhydrid. Die Reduktionen erfolgen über einen Zeitraum von 1 Stunde bis 3 Tagen bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis zu erhöhten Temperaturen bis zum Rückflußpunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorzugsweise wird die Reduktion zwischen –78°C und 0°C durchgeführt. Verwendet man Boran, so kann dieses als Komplex, beispielsweise Boran-Methylsufid-Komplex, Boran-Piperidin-Komplex oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, eingesetzt werden. Die bevorzugte Kombination von benötigten Reduktionsmitteln und Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt, siehe beispielsweise R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Die Umwandlung der geschützten Verbindung der Formel (II) in den entsprechenden Alkohol (III) führt zur Entstehung eines zweiten Chiralitätszentrums (bzw. eines dritten Chiralitätszentrums, wenn R2 und R3 ungleich sind). Die Reduktion liefert eine Mischung von Enantiomeren am zweiten Zentrum des Alkohols (III). Diese diastereomere und enantiomere Mischung läßt sich nach dem Fachmann bekannten Methoden wie Umkristallisieren bei niedriger Temperatur oder chromatographischer Trennung, zum Beispiel HPLC, unter Verwendung von im Handel erhältlichen chiralen Säulen auftrennen.
  • Der Alkohol (III) wird nach dem Fachmann bekannten Verfahren in das entsprechenden Epoxid (IV) umgewandelt. Ein bevorzugtes Mittel ist die Umsetzung mit Base wie zum Beispiel, jedoch nicht darauf beschränkt, von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen herrührenden Hydroxidionen. Die Reaktionsbedingungen schließen die Verwendung von C1-C6-Alkohol-Lösungsmitteln ein; Ethanol ist bevorzugt. Man kann auch ein gebräuchliches Cosolvens wie zum Beispiel Essigsäureethylester verwenden. Die Umsetzungen erfolgen bei Temperaturen im Bereich von –45°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Alkohols; bevorzugte Temperaturbereiche liegen zwischen –20°C und 20–25°C.
  • Das Epoxid (IV) wird dann mit einem entsprechend substituierten C-terminalen Amin Rc-NH2 (V) nach dem Fachmann bekannten Verfahren zur Öffnung des Epoxids unter Bildung des gewünschten entsprechenden geschützten Alkohols (VI) umgesetzt. Die substituierten C-terminalen Amine Rc-NH2 der vorliegenden Erfindung sind im Handel erhältlich oder dem Fachmann bekannt und leicht aus bekannten Verbindungen darstellbar. Zur Öffnung des Epoxids (IV) geeignete Reaktionsbedingungen schließen die Durchführung der Umsetzung in einem weiten Bereich herkömmlicher und inerter Lösungsmittel ein. Bevorzugt sind C1-C6-Alkohole, und Isopropylalkohol ist besonders bevorzugt. Die Umsetzungen können bei Temperaturen im Bereich von 20–25°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Der für die Durchführung der Reaktion bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 50° und der Rückflußtemperatur des verwendeten Alkohols. Handelt es sich bei dem substituierten C-terminalen Amin (V) um eine Aminomethylgruppe, zum Beispiel NH2-CH2-Rc-Aryl, und NH2-CH2-Rc-Aryl ist nicht im Handel erhältlich, so wird es vorzugsweise wie folgt dargestellt: Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist die (entsprechend substituierte) Aralkylverbindung. Der erste Schritt ist die Bromierung des Alkylsubstituenten nach dem Fachmann bekannten Verfahren, siehe zum Beispiel R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, S. 313. Als nächstes wird das Alkylhalogenid mit Azid zum Aryl-(Alkyl)-azid umgesetzt. Schließlich wird das Azid mit Wasserstoff/Katalysator zum entsprechenden Amin reduziert, was das C-terminale Amin (V) der Formel NH2-CH2-Rc-Aryl liefert.
  • Der geschützte Alkohol (VI) wird nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Abspaltung von Aminschutzgruppen am Stickstoff entschützt. Für das Entfernen der Aminschutzgruppe geeignete Mittel hängen von der Beschaffenheit der Schutzgruppe ab. In Kenntnis der Beschaffenheit einer speziellen Schutzgruppe wird der Fachmann wissen, welches Reagens für deren Abspaltung bevorzugt ist. So wird die bevorzugte Schutzgruppe BOC zum Beispiel vorzugsweise entfernt, indem man den geschützten Alkohol (VI) in einer 1:1-Mischung aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan löst. Nach Ende der Umsetzung werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was das entsprechende Amin (als das entsprechende Salz, d.h. das Trifluoressigsäuresalz) liefert, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wird. Jedoch kann das Amin, falls gewünscht, auch weiter nach dem Fachmann gut bekannten Methoden wie zum Beispiel Umkristallisieren aufgereinigt werden. Weiterhin läßt sich, wenn dies gewünscht wird, auch die Nichtsalzform erhalten, indem man zum Beispiel die freie Aminbase durch Behandlen des Salzes unter milden basischen Bedingungen darstellt. Zusätzliche BOC-Entschützungsbedingungen und Bedingungen zum Entschützen anderer Schutzgruppen finden sich in T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991, S. 309. Als chemisch geeignete Salze kommen zum Beispiel Trifluoracetat und das Anion von Mineralsäuren wie Chlorid, Sulfat, Phosphat in Frage; Trifluoracetat ist bevorzugt.
  • Das entschützte Amin wird dann mit einem entsprechend substituierten amidbildenden Mittel der Formel Boc-NH-CH(Y)-CO2H umgesetzt, wodurch durch dem Fachmann bekannte Mittel zur Acylierung von Stickstoff die gekuppelten Amine (VII) dargestellt werden. Die Bedingungen für die Acylierung von Stickstoff zur Umsetzung des entschützen Amins mit einem amidbildenden Mittel unter Darstellung des entsprechenden gekuppelten Amins (VII) sind dem Fachmann bekannt und filden sich zum Beispiel in R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, S. 981, 979 und 972. Die Stickstoffacylierung von primären Aminen unter Bildung von sekundären Aminen ist eine der ältesten bekannten Reaktionen. Die amidbildenden Mittel der Formel Boc-NH-CH(Y)-CO2H lassen sich leicht nach in der Literatur bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangs materialien darstellen. Weitere Empfehlungen finden sich in M. Bodansky in "Principles of Peptide Synthesis", 2. Auflaghe, Springer Verlag, 1993.
  • Die gekuppelten Amine (VII) werden weiter wie in DIAGRAMM A erläutert entschützt, was die Cyclisierungs-Vorstufen (VIII) liefert. Für die Entschützung gibt es zahlreiche dem Fachmann bekannte Bedingungen; alternativ dazu sei auf T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991, S. 49 verwiesen. Die Cyclisierungs-Vorstufen werden dann nach Standardverfahren für die Darstellung von Makrolactamen zu den Titelverbindungen (IX) umgesetzt; die Bedingungen für die Durchführung dieser Reaktion mit der entsprechenden Makrocyclisierung sind in der Primärliteratur umfassen dokumentiert.
  • DIAGRAMM B zeigt eine alternative Route zu den Verbindungen der Formel (IX) zur Behandlung und Prävention der Alzheimerschen Krankheit. Die Verbindungen der Formel (IX) werden nach dem Fachmann gut vertrauten Verfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsmaterialien dargestellt. Die Verfahrenschemie ist unkompliziert und folgt vielen der für DIAGRAMM A beschriebenen allgemeinen Anmerkungen. In DIAGRAMM B ist X4 definiert als eine Sauerstoffschutzgruppe, die gleichzeitig mit der Stickstoffschutzgruppe von (XIV) abgespalten werden kann, zum Beispiel Benzyl. Dem Fachmann werden die bevorzugten Verfahren zur Abspaltung solcher Gruppen bekannt sein, und er könnte für Hinweise zusätzlich in T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999 nachschlagen. Die geschützten Aminosäuren der Formel (XIV) sind im Handel erhältlich oder leicht nach literaturbekannten Verfahren darstellbar. Z steht für -OH (Carbonsäure) oder Halogenid (Säurehalogenid), vorzugsweise Chlor, oder eine für die Darstellung eines gemischten Anhydrids geeignete Gruppe.
  • Das Diol von (XIII) wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren in das entsprechende Epoxid umgewandelt. Ein bevorzugtes Mittel ist die Umsetzung mit Azodicarbonsäurediethylester in Gegenwart von Triphenylphosphin. Zusätzlich finden sich weitere Hinweise in Tetrahedron 1992, 48, 10515 und den dort angeführten Literaturstellen. Die amidbildenden Mittel der Formel L-X-CO-Z (XVIII) sind im Handel erhältlich oder lassen sich einfach nach literaturbekannten Verfahren darstellen. Z steht für -OH (Carbonsäure) oder Halogenid (Säurehalogenid), vorzugsweise Chlor, oder eine für die Darstellung eines gemischten Anhydrids geeignete Gruppe. L steht für Halogenid, vorzugsweise Brom oder Iod, oder OH oder eine komplementäre Funktionalität, die zur Bildung einer Bindung mit dem OH-Substituenten von B führt. DIAGRAMM B wird weiter beispielhaft durch die Synthese von 12-[2-(3-Ethylbenzylamino)-1-hydroxyethyl]-16-fluor-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion (1) in Beispiel 1 erläutert.
  • DIAGRAMM C zeigt eine alternative Route zu den Verbindungen der Formel (IX) zur Behandlung und Prävention der Alzheimerschen Krankheit. Die Verbindungen der Formel (IX) werden nach dem Fachmann gut vertrauten Verfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsmaterialien dargestellt. Die Verfahrenschemie ist unkompliziert und folgt vielen der für DIAGRAMM A beschriebenen allgemeinen Anmerkungen. In DIAGRAMM C ist X4 definiert als eine Sauerstoffschutzgruppe, die gleichzeitig mit der Stickstoffschutzgruppe von (XX) abgespalten werden kann, zum Beispiel Benzyl. Dem Fachmann werden die bevorzugten Verfahren zur Abspaltung solcher Gruppen bekannt sein, und er könnte für Hinweise zusätzlich in T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999 nachschlagen. Die geschützten Aminosäuren der Formel (XIV) sind im Handel erhältlich oder leicht nach literaturbekannten Verfahren darstellbar. Z steht für -OH (Carbonsäure) oder Halogenid (Säurehalogenid), vorzugsweise Chlor, oder eine für die Darstellung eines gemischten Anhydrids geeignete Gruppe. Die amidbildenden Mittel der Formel L-X-CO-Z (XVIII) sind im Handel erhältlich oder lassen sich einfach nach literaturbekannten Verfahren darstellen. Z steht für -OH (Carbonsäure) oder Halogenid (Säurehalogenid), vorzugsweise Chlor, oder eine für die Darstellung eines gemischten Anhydrids geeignete Gruppe. L steht für Halogenid, vorzugsweise Brom oder Iod, oder OH oder eine komplementäre Funktionalität, die zur Bildung einer Bindung mit dem OH-Substituenten von B führt. Der Fachmann wird mit den bevorzugten Verfahren für die Einführung und Abspaltung von cyclischen Carbonatschutzgruppen vertraut sein und könnte darüber hinaus in T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999 nachschlagen. Das Diol (XXIII) wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren in das entsprechende Epoxid umgewandelt. Ein bevorzugtes Mittel ist die Umsetzung mit 1-(p-Toluolsulfonyl)imidazol und anschließend mit Kalium-t-butoxid, siehe Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 837. Weitere Hinweise finden sich außerdem in Tetrahedron 1992, 48, 10515 und den dort angeführten Literaturstellen.
  • Diagramm A
    Figure 00410001
  • Diagramm B
    Figure 00420001
  • Diagramm B Fortsetzung
    Figure 00430001
  • Diagramm C
    Figure 00440001
  • Diagramm C Fortsetzung
    Figure 00450001
  • Erfindungsgemäße Verfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze eignen sich zur Behandlung von Menschen und/oder Tieren, die an einem durch eine pathologische Form von beta-Amyloid-Peptid wie beta-Amyloid-Plaques gekennzeichneten Zustand leiden, und dazu, dabei zu helfen, einen solchen Zustand zu verhindern bzw. dessen Eintreten zu verzögern. So eignen sich die Verbindungen zum Beispiel zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit, zur helfenden Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zur Behandlung von Patienten mit milder Wahrnehmungsschwäche (MCI), zur Behandlung des Down-Syndroms, zur Behandlung von Menschen, die erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs haben, zur Behandlung von zerebraler amyloider Angiopathie und zur Verhinderung der möglichen Folgen davon, d.h. einzelnen und wiederholt auftretenden lobärer Blutungen, zur Behandlung anderer degenerativer Dementien einschließlich Dementien eines gemischt vaskulären und degenerativen Ursprungs, mit Parkinson-Krankheit assoziierter Demenz, mit progressiver supranukleärer Lähmung assoziierter Demenz, mit kortikobasaler Degeneration assoziierter Demenz oder des diffusen Lewy-Körper-Typs der Alzheimerschen Krankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur Behandlung oder Prävention der Alzheimerschen Krankheit. Bei der Behandlung oder Prävention dieser Krankheiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden, je nachdem, was für den Patienten am besten ist.
  • So wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Behandeln", daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen angewendet werden können, bei denen die Krankheit wenigstens tentativ diagnostiziert wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögern bzw. verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit und geben dem Patienten somit eine längere nutzbare Lebenszeit.
  • Der Ausdruck "Prävention" bedeutet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten verabreicht werden, bei dem zum Zeitpunkt der Verabreichung noch keine Diagnose eines möglichen Vorhandenseins der Krankheit vorliegt, bei dem jedoch normalerweise zu erwarten steht, daß diese Krankheit bei ihm auftritt oder daß ein erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Krankheit besteht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlangsamen die Entwicklung der Krankheitssymptome, verzögern den Ausbruch der Krankheit oder verhindern, daß die Krankheit bei dem Patienten überhaupt auftritt. Die Prävention schließt auch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten ein, bei denen aufgrund von Alter, der Familiengeschichte, genetischen oder chromosomalen Abnormalitäten und/oder aufgrund des Vorhandenseins einer oder mehrerer biologischer Marker für die Krankheit wie einer bekannten genetischen Mutation von APP oder APP-Spaltprodukten in Gehirngeweben oder -flüssigkeiten von einer Anfälligkeit für die Krankheit auszugehen ist.
  • Bei der Behandlung bzw. Prävention der obigen Krankheiten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die therapeutisch wirksame Menge hängt von der jeweils verabreichten Verbindung und dem Verabreichungsweg ab, was dem Fachmann bekannt ist.
  • Bei der Behandlung eines Patienten, der einen der diagnostizierten obigen Zustände zeigt, kann ein Arzt eine erfindungsgemäße Verbindung sofort verabreichen und mit der Verabreichung so lange fortfahren, wie dies erforderlich ist. Bei der Behandlung von Patienten, bei denen die Alzheimersche Krankheit nicht diagnostiziert wurde, bei denen jedoch angenommen wird, daß bei ihnen ein beträchtliches Risiko für die Alzheimersche Krankheit besteht, sollte der Arzt vorzugsweise mit der Behandlung beginnen, wenn der Patient das erste Mal Anzeichen früher Prä-Alzheimer-Symptome wie z.B. altersbedingte Gedächtnis- oder Wahrnehmungsprobleme wahrnimmt. Darüber hinaus gibt es einige Patienten, bei denen durch den Nachweis eines genetischen Markers wie APOE4 oder anderer für die Alzheimersche Krankheit prädiktiver biologischer Indikatoren festgestellt wurde, daß bei ihnen ein Risiko des Auftreten der Alzheimerschen Krankheit besteht. In diesen Situationen kann man, auch wenn der Patient keine Krankheitssymptome zeigt, mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch vor dem Auftreten von Symptomen beginnen und die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortsetzen, um das Auftreten der Krankheit zu verhindern oder zu verzögern.
  • Dosierungsformen und -mengen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenternal (IV, IM, Depot-IM, SQ und Depot-SQ), sublingual, intranasal (Inhalation), intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden. Zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich die dem Fachmann bekannten Dosierungsformen.
  • Es werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Die Verbindungen werden vorzugsweise als geeignete pharmazeutische Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln oder Elixire für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenternale Verabreichung formuliert. Typischerweise werden die oben beschriebenen Verbindungen unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Methoden und Vorschriften zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert.
  • Etwa 1 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Mischung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Esters wird, wie es die allgemeine pharmazeutische Praxis erfordert, mit einem physiologisch akzeptablen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Geschmackstoff usw. in einer Einheitsdosisform gemischt. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen ist so ausgelegt, daß man eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erhält. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis von etwa 2 bis etwa 100 mg, besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 30 mg an Wirkstoff enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosisform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosen für menschliche Patienten und andere Säugetiere eignen, wobei jede Einheit zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten eine festgelegte Menge an wirksamem Material enthält, die so berechnet ist, daß man die gewünschte therapeutische Wirkung erhält.
  • Zur Herstellung von Zusammensetzungen mischt man eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger. Beim Mischen bzw. der Zugabe der Verbindung(en) kann es sich bei der erhaltenen Mischung um eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion oder dergleichen handeln. Auch liposomale Suspensionen können als pharmazeutisch akzeptable Träger geeignet sein. Diese lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren darstellen. Die Form der auf diese Weise erhaltenen Mischung hängt von einer Reihe von Faktoren einschließlich des vorgesehenen Verabreichungsmodus und der Löslichkeit der Verbindung in dem ausgewählten Träger bzw. Vehikel ab. Die wirksame Konzentration reicht aus, um wenigstens ein Symptom der behandelten Krankheit, der behandelten Erkrankung bzw. des behandelten Zustands zu vermindern bzw. zu verbessern und läßt sich empirisch bestimmen.
  • Pharmazeutische Träger bzw. Vehikel, die sich für die Verabreichung der hier bereitgestellten Verbindungen eignen, schließen Träger ein, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie sich für die betreffende Verabreichungsweise eignen. Darüber hinaus kann man die aktiven Materialien auch mit anderen aktiven Materialien, die die gewünschte Wirkung nicht beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung ergänzen oder eine andere Wirkung haben, mischen. Die Verbindungen können als alleiniger pharmazeutischer Wirkstoff in der Zusammensetzung formuliert werden oder mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
  • Zeigen die Verbindungen eine unzureichende Löslichkeit, so können Methoden zur Solubilisierung zur Anwendung gelangen. Solche Methoden sind bekannt und schließen, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend sein soll, die Verwendung von Cosolventien wie Dimethylsulfoxid (DMSO), die Verwendung von Tensiden wie Tween® und das Lösen in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ein. Zur Formulierung wirksamer pharmazeutischer Zusammensetzungen können auch Derivate der Verbindungen wie Salze oder Prodrugs verwendet werden.
  • Die Konzentration der Verbindung ist so, daß bei der Verabreichung eine Menge bereitgestellt wird, die wenigstens ein Symptom der Erkrankung, gegen die die Verbindung verabreicht wird, vermindert bzw. verbessert. Typischerweise sind die Zusammensetzungen für die Verabreichung von Einzeldosen formuliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Trägern zubereitet werden, die sie gegen eine schnelle Eliminierung aus dem Körper schützen, wie Retardformulierungen bzw. -beschichtungen. Zu diesen Trägern zählen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, mikroverkapselte Verabreichungssysteme. Der Wirkstoff wird dem pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer Menge zugesetzt, die ausreicht, um eine therapeutische Wirkung herbeizuführen, ohne daß bei dem behandelten Patienten unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Die therapeutisch wirksame Konzentration läßt sich empirisch bestimmen, indem man die Verbindungen in bekannte in-vitro- und in-vivo-Modellsystemen für die behandelte Erkrankung testet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können in Mehrfach- oder Einzeldosisbehältern abgepackt sein. Die abgepackten Verbindungen können in Kits bereitgestellt werdem, die beispielsweise Komponententeile enthalten, die für die Anwendung zusammengebaut werden können. So kann man zum Beispiel eine Inhibitorverbindung in lyophilisierter Form und ein geeignetes Verdünnungsmittel als separate Komponenten bereitstellen, die vor der Anwendung kombiniert werden. Ein Kit kann eine Inhibitorverbindung und ein zweites therapeutisches Mittel für die gemeinsame Verabreichung enthalten. Der Inhibitor und das zweite therapeutische Mittel können als separate Komponententeile bereitgestellt werden. Ein Kit kann eine Mehrzahl von Behältern enthalten, wobei jeder Behälter eine oder mehrere Einheitsdosen der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Behälter sind vorzugsweise für die gewünschte Verabreichungsweise, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Tabletten, Gelkapseln, Kapseln mit anhaltender Freisetzung und dergleichen für die orale Verabreichung; Depotprodukten, vorgefüllten Spritzen, Ampullen, Vials und dergleichen für die parenterale Verabreichung; und Pflastern, Medipads, Cremen und dergleichen für die topische Verabreichung, ausgelegt.
  • Die Wirkstoffkonzentration in der Arzneimittelzusammensetzung hängt von der Resorption, der Inaktivierung und der Ausscheidungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs, dem Dosierungsprotokoll und der verabreichten Menge sowie anderen dem Fachmann bekannten Faktoren ab.
  • Der Wirkstoff kann auf einmal verabreicht werden oder in eine Anzahl kleinerer Dosen, die in bestimmten Zeitabständen verabreicht werden, aufgeteilt werden. Es versteht sich, daß die genaue Dosierung und Behandlungsdauer von der behandelten Krankheit abhängt und sich empirisch unter Anwendung bekannter Testprotokolle oder durch Extrapolation aus in-vivo- oder in-vitro-Testdaten bestimmen läßt. Es sollte angemerkt werden, daß Konzentrations- und Dosierungswerte auch je nach dem Schweregrad des zu lindernden Leidens schwanken können. Es versteht sich weiterhin, daß bei jedem einzelnen Patienten die speziellen Dosierungsprotokolle im Verlauf der Zeit gemäß den Bedürfnissen der betreffenden Person und der professionellen Einschätzung der die Zusammensetzungen verabreichenden Person bzw. der die Verabreichung der Zusammensetzungen überwachenden Person angepaßt werden sollten und daß die hier angegebenen Konzentrationsbereiche lediglich beispielhaft sind und den Schutzbereich bzw. die Anwendung der hier beanspruchten Zusammensetzungen nicht einschränken soll.
  • Wird eine orale Verabreichung gewünscht, so sollte die Verbindung in einer Zusammensetzung bereitgestellt werden, die sie gegen das saure Milieu des Magens schützt. So kann die Zusammensetzung zum Beispiel in einem magensaftresistenten Überzug formuliert werden, der seine Integrität im Magen bewahrt und den Wirkstoff im Darm freisetzt. Die Zusammensetzung kann auch in Kombination mit einem Antacidum oder einem anderen solchen Inhaltstoff formuliert werden.
  • Orale Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen ein inertes Verdünnunsgmittel oder einen eßbaren Träger und können zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in Exzipienten eingearbeitet und in Form von Tabletten, Kapseln oder Pastillen verwendet werden. Als Teil der Zusammensetzung können pharmazeutisch kompatible Bindemittel und Adjuvantien beigefügt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können beliebige der folgenden Inhalsstoffe oder Verbindungen ähnlicher Beschaffenheit enthalten: ein Bindemittel wie z.B., jedoch nicht darauf beschränkt, Tragacanth, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; ein Exzipient wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Stärke oder Lactose; ein Sprengmittel wie z.B., jedoch nicht darauf beschränkt, Algensäure und Maisstärke; ein Schmiermittel wie z.B., jedoch nicht darauf beschränkt, Magnesiumstearate; ein Gleitmittel wie z.B., jedoch nicht darauf beschränkt, kolloidales Silika; ein Süßstoff wie Saccharose oder Saccharin; und ein Geschmackmittel wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Fruchtgeschmack.
  • Handelt es sich bei der Dosierungseinheitsform um eine Kapsel, so kann diese zusätzlich zu Material des obigen Typs einen flüssigen Träger wie ein fettiges Öl enthalten. Darüber hinaus können Dosierungseinheitsformen verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit ändern, beispielsweise Beschichtungen aus Zucker oder anderen magensaftresistenten Mitteln. Die Verbindungen können auch als eine Komponente eines Elixirs, einer Suspension, eines Sirups, einer Oblate, eines Kaugummies oder dergleichen verabreicht werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wikrstoffen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmackstoffe enthalten.
  • Die wirksamen Materialien können auch mit anderen wirksamen Materialien gemischt werden, die die gewünschte Wirkung nicht beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung ergänzen.
  • Die für die parenterale, intradermale, subkutane oder topische Anwendung verwendeten Lösungen bzw. Suspensionen können beliebige der folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, fixiertes Öl, ein natürlich vorkommendes Pflanzenöl wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, oder ein synthetisches fettiges Vehikel wie Ölsäureethylester und dergleichen, Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antimikrobielle Mittel wie Benzylalkohol und Methylparabene; Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure und Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Puffer wie Acetate, Citrate und Phosphate; und Mittel zum Einstellen der Tonizität wie Natriumchlorid und Dextrose. Parenterale Zubereitungen können in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosenvials aus Glas, Kunststoff oder anderem geeigneten Material enthalten sein. Falls erfoderlich können Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel und dergleichen eingearbeitet werden.
  • Bei der intravenösen Verabreichung eignen sich als Träger beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung (phosphate buffered saline, PBS) und Lösungen, die Verdickungs- und Solubilisierungsmittel wie Glucose, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Mischungen davon enthalten. Als pharmazeutisch akzeptable Träger können sich auch liposomale Suspensionen einschließlich auf Gewebe zielenden Liposomen eignen. Diese lassen sich nach bekannten Verfahren darstellen, zum Beispiel wie in der US-Patentschrift Nr. 4,522,811 beschrieben.
  • Die Wirkstoffe können mit Trägern zubereitet werden, die die Verbindung gegen eine schnelle Eliminierung aus dem Körper schützten, wie Retard-Formulierungen oder -beschichtungen. Zu diesen Trägern zählen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzungen wie z.B., jedoch nicht daruaf beschränkt, Implantate und mikroverkapselte Verabreichungssysteme und biologisch abbaubare, biolgisch kompatible Polymere wie Kollagen, Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Polyorthoester, Polymilchsäure und dergleichen. Dem Fachmann sind die Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen bekannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ und Depot-SQ), sublingual, intranasal (inhalation), intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden. Für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich die dem Fachmann bekannten Dosierungsformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können enteral oder parenteral verabreicht werden. Bei der oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in den dem Fachmann gut bekannten herkömmlichen Dosierungsformen für die orale Verabreichung verabreicht werden. Zu diesen Dosierungsformen zählen die herkömmlichen festen Einheitsdosierungsformen von Tabeletten und Kapseln sowie flüssige Dosierungsformen wie Lösungen, Suspensionen und Elixire. Werden feste Dosierungsformen verwendet, so sind diese vorzugsweise vom Typ mit anhaltender Freisetzung, so daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen nur einmal oder zweimal täglich verabreichen muß.
  • Die oralen Dosierungsformen werden dem Patienten einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder dreimal oder weniger häufig verabreicht, besonders bevorzugt einmal oder zweimal täglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden somit bevorzugt in oraler Dosierungsform verabreicht. Vorzugsweise ist immer dann, wenn eine orale Dosierungsform zur Anwendung gelangt, diese so beschaffen, daß sie die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das saure Milieu des Magens schützt. Mit Magensaftresist beschichtete Tabletten sind dem Fachmann gut bekannt. Darüber hinaus sind dem Fachmann auch mit kleinen Kügelchen, die jeweils zum Schutz gegen den sauren Magen beschichtet sind, gefüllte Kapseln gut bekannt.
  • Bei der oralen Verbareichung beläuft sich die therapeutisch zur Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität, zur Inhibierung der Produktion von A-beta, zur Inhibierung der Ablagerung von A-beta oder zur Behandlung oder Prävention von AD wirksame Menge auf etwa 0,1 mg/Tag bis etwa 1000 mg/Tag. Vorzugsweise beträgt die orale Dosis etwa 1 mg/Tag bis etwa 100 mg/Tag. Besonders bevorzugt liegt die orale Dosis bei etwa 5 mg/Tag bis etwa 50 mg/Tag. Es versteht sich, daß, auch wenn ein Patient die Behandlung mit einer bestimmten Dosis begonnen hat, diese Dosis im Verlauf der Zeit verändert werden kann, wenn sich der Zustand des Patienten verändert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin vorteilhaft in einer Nanokristalldispersionsformulierung verabreicht werden. Die Herstellung solcher Formulierungen ist zum Beispiel in der US-Patentschrift 5,145,684 beschrieben. Nanokristalline Dispersionen von HIV-Proteaseinhibitoren und Verfahren zu deren Anwendung sind in US 6,045,829 beschrieben. Bei den nanokristallinen Formulierungen ist die biologische Verfügbarkeit der Arzneimittelverbindungen typischerweise größer.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral verabreicht werden, beispielsweise als IV, IM, Depot-IM, SC oder Depot-SC. Bei der parenteralen Verabreichung sollte eine therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/Tag, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 50 mg täglich verabreicht werden. Verwendet man eine Depotformulierung für die Injektion einmal im Monat oder einmal alle zwei Wochen, so sollte die Dosis etwa 0,5 mg/Tag bis etwa 50 mg/Tag betragen bzw. die monatliche Dosis sollte sich auf etwa 15 mg bis etwa 1500 mg belaufen. Unter anderem wegen der Vergesslichkeit von an der Alzheimerschen Krankheit leidenden Patienten handelt es sich bei der parenteralen Dosierungsform vorzugsweise um eine Depotformulation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sublingual verabreicht werden. Bei der sublingualen Verabreichung sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein- bis viermal täglich in den oben für die IM-Verabreichung beschriebenen Mengen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können intranasal verabreicht werden. Bei der Verabreichung über diese Route handelt es sich bei den entsprechenden Dosierungsformen um ein dem Fachmann bekanntes Nasenspray oder Trockenpulver. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der intranasalen Verabreichung ist die oben für die IM-Verabreichung beschriebene Menge.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können intrathekal verabreicht werden. Bei der Verabreichung über diese Route kann es sich bei der entsprechenden Dosierungsform um eine dem Fachmann bekannte parenterale Dosierungsform handeln. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der intrathekalen Verabreichung ist die oben für die IM-Verabreichung beschriebene Menge.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können topisch verabreicht werden. Bei der Verabreichung über diese Route handelt es sich bei der entsprechenden Dosierungsform um eine Creme, eine Salbe oder ein Pflaster. Aufgrund der Menge der zu verabreichenden erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Pflaster bevorzugt. Bei der topischen Verabreichung beläuft sich die Dosis auf etwa 0,5 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag. Da die Menge, die über ein Pflaster verabreicht werden kann, begrenzt ist, kann man zwei oder mehr Pflaster anwenden. Die Anzahl und die Größe der Pflaster ist nicht wichtig; wichtig ist, wie dem Fachmann bekannt ist, daß eine therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können rektal als Zäpfchen verabreicht werden; dies ist dem Fachmann bekannt. Bei der Verabreichung als Zäpfchen beträgt die therapeutisch wirksame Menge etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Implantate verabreicht werden; dies ist dem Fachmann bekannt. Bei der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Implantat ist die therapeutisch wirksame Menge die oben für die Depotverabreichung beschriebene Menge.
  • Die Erfindung betrifft die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und neue Verfahren zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sind eine bestimmte erfindungsgemäße Verbindung und eine gewünschte Dosierungsform vorgegeben, so sollte der Fachmann dazu in der Lage sein, die entsprechende Dosierungsform herzustellen und zu verabreichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die gleiche Weise, auf den gleichen Verabreichungsrouten, unter Anwendung der gleichen pharmazeutischen Dosierungsformen und nach dem gleichen Dosierungsprotokoll wie oben beschrieben zur Krankheitsprävention oder zur Behandlung von Patienten mit milder Wahrnehmungsschwäche (MCI) und zur Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit bei Patienten, bei denen es zu einer Progression von MCI zu AD kommen würde, zur Behandlung des Down-Syndroms, zur Behandlung von Menschen, die erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs haben, zur Behandlung von zerebraler amyloider Angiopathie und zur Verhinderung der möglichen Folgen davon, d.h. einzelnen und wiederholt auftretenden lobärer Blutungen, zur Behandlung anderer degenerativer Dementien einschließlich Dementien eines gemischt vaskulären und degenerativen Ursprungs, mit Parkinson-Krankheit assoziierter Demenz, mit progressiver supranukleärer Lähmung assoziierter Demenz, mit kortikobasaler Degeneration assoziierter Demenz oder des diffusen Lewy-Körper-Typs der Alzheimerschen Krankheit angewendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination miteinander oder mit anderen therapeutischen Mitteln oder Ansätzen, die zur Behandlung bzw. Prävention der oben aufgezählten Leiden zur Anwendung gelangen, eingesetzt werden. Solche Mittel bzw. Ansätze schleißen die folgenden ein: Acetylcholinesterasehemmer wie Tacrin (Tetrahydroaminoacridin, vermarktet als COGNEX®), Donepezilhydrochlorid (vermarktet als Aricept®) und Rivastigmin (vermarktet als Exelon®); gamma-Sekretase-Inhibitoren; entzündungshemmende Mittel wie Cyclooxygenase-II-Inhibitoren; Antioxidationsmittel wie Vitamin E und Ginkolide; immunologische Ansätze wie zum Beispiel Immunisierung mit A-beta-Peptid oder Verabreichung von Anti-A-beta-Peptid-Antikörpern; Statine; und direkte oder indirekte neurotropische Mittel wie Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454) und andere zukünftige neurotropische Mittel.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch mit Inhibitoren von P-Glycoproten (P-gp) angewendet werden. Die Anwendung von P-gp-Inhibitoren ist dem Fachmann bekannt, siehe beispielsweise Cancer Research, 53, 4595–4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7–12 (1996), Cancer Research, 56, 4171–4179 (1996), die internationalen Veröffentlichungen WO99/64001 und WO01/10387. Wichtig ist, daß die Konzentrationen des P-gp-Inhibitors im Blut so hoch sind, daß er seine Wirkung, P-gp daran zu hindern, die Blutspiegel der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Gehirn abzusenken, ausüben kann. Zu diesem Zweck können der P-gp-Inhibitor und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem gleichen Verabreichungsweg oder auf verschiedenen Verabreichungswegen zur gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden. Wichtig ist nicht der Zeitpunkt der Verabreichung, sondern daß man wirksame Blutkonzentrationen des P-gp-Inhibitors erreicht.
  • Als P-gp-Inhibitoren eignen sich beispielsweise Cyclosporin A, Verapamil, Tamoxifen, Chinidin, Vitamin E-TGPS, Ritonavir, Megestrolacetat, Progesteron, Rapamycin, 10,11-Methanodibenzosuberan, Phenothiazine, Acridinderivate wie GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 und andere Steroide. Es versteht sich weiterhin, daß weitere Mittel gefunden werden, die die gleiche Funktion haben.
  • Die P-gp-Inhibitoren können oral, parenteral (IV, IM, IM-Depot, SQ, SQ-Depot), topisch, sublingual, rektal, intranasal, intrathekal und mittels Implantat verabreicht werden.
  • Die therapeutisch wirksame Menge des P-gp-Inhibitors beläuft sich auf etwa 0,1 bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 150 mg/kg täglich. Es versteht sich, daß, auch wenn ein Patient die Behandlung mit einer bestimmten Dosis begonnen hat, diese Dosis im Verlauf der Zeit verändert werden kann, wenn sich der Zustand des Patienten verändert.
  • Bei der oralen Verabreichung können die P-gp-Inhibitoren in den dem Fachmann bekannten herkömmlichen Dosierungsformen für die orale Verabreichung verabreicht werden. Zu diesen Dosierungsformen zählen die herkömmlichen festen Einheitsdosierungsformen von Tabeletten und Kapseln sowie flüssige Dosierungsformen wie Lösungen, Suspensionen und Elixire. Werden feste Dosierungsformen verwendet, so sind diese vorzugsweise vom Typ mit anhaltender Freisetzung, so daß man die P-gp-Inhibitoren nur einmal oder zweimal täglich verabreichen muß. Die oralen Dosierungsformen werden dem Patienten ein- bis viermal täglich verabreicht. Vorzugsweise werden die P-gp-Inhibitoren entweder dreimal oder weniger häufig pro Tag, besonders bevorzugt einmal oder zweimal täglich verabreicht. Es ist daher bevorzugt, daß die P-gp-Inhibitoren in fester Dosierungsform verabreicht werden, und es ist weiterhin bevorzugt, daß es sich bei der festen Dosierungsform um eine Form mit anhaltender Freisetzung handelt, die eine Verabreichung einmal oder zweimal täglich erlaubt. Vorzugsweise ist immer dann, wenn eine orale Dosierungsform zur Anwendung gelangt, diese so beschaffen, daß sie die P-gp-Inhibitoren gegen das saure Milieu des Magens schützt. Mit Magensaftresist beschichtete Tabletten sind dem Fachmann gut bekannt. Darüber hinaus sind dem Fachmann auch mit kleinen Kügelchen, die jeweils zum Schutz gegen den sauren Magen beschichtet sind, gefüllte Kapseln gut bekannt.
  • Darüber hinaus können die P-gp-Inhibitoren parenteral verabreicht werden. Bei der parenteralen Verabreichung können sie IV, IM, Depot-IM, SQ oder Depot-SQ verabreicht werden.
  • Die P-gp-Inhibitoren können sublingual verabreicht werden. Bei der sublingualen Verabreichung sollten die P-gp-Inhibitoren ein- bis viermal täglich in den gleichen Mengen wie bei der IM-Verabreichung verabreicht werden.
  • Die P-gp-Inhibitoren können intranasal verabreicht werden. Bei der Verabreichung über diese Route handelt es sich bei den entsprechenden Dosierungsformen um ein dem Fachmann bekanntes Nasenspray oder Trockenpulver. Die Dosierung der P-gp-Inhibitoren bei der intranasalen Verabreichung ist die gleiche wie bei der IM-Verabreichung.
  • Die P-gp-Inhibitoren können intrathekal verabreicht werden. Bei der Verabreichung über diesen Verabreichungsweg kann es sich bei der entsprechenden Dosierungsform um eine dem Fachmann bekannte parenterale Dosierungsform handeln.
  • Die P-gp-Inhibitoren können topisch verabreicht werden. Bei der Verabreichung über diesen Verabreichungsweg handelt es sich bei der entsprechenden Dosierungsform um eine Creme, eine Salbe oder ein Pflaster. Aufgrund der Menge der benötigten P-gp-Inhibitoren wird das Pflaster bevorzugt. Die Menge, die über ein Pflaster verabreicht werden kann, ist jedoch begrenzt. Es können daher zwei oder mehr Pflaster erforderlich sein. Die Anzahl und die Größe der Pflaster ist nicht wichtig; wichtig ist, wie dem Fachmann bekannt ist, daß eine therapeutisch wirksamen Menge der P-gp-Inhibitoren verabreicht wird.
  • Die P-gp-Inhibitoren können rektal als dem Fachmann bekannte Zäpfchen verabreicht werden.
  • Die P-gp-Inhibitoren können als dem Fachmann bekannte Implantate verabreicht werden.
  • Hinsichtlich der Verabreichungsroute oder der Dosierungsformen zur Verabreichung der P-gp-Inhibitoren ist nichts neu. Sind ein bestimmter P-gp-Inhibitor und eine gewünschte Dosierungsform vorgegeben, so sollte der Fachmann dazu in der Lage sein, die entsprechende Dosierungsform für den P-gp-Inhibitor herzustellen.
  • Es sollte dem Fachmann bewußt sein, daß die genaue Verabreichungsdosierung und -häufigkeit von den jeweils verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen, dem jeweils behandelten Leiden, dem Schweregrad des behandelten Leidens, dem Alter, dem Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patient und anderen Medikamenten, die der Patient einnimmt, abhängig ist.
  • Inhibierung der Spaltung von APP
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Spaltung von APP zwischen Met595 und Asp596, nummeriert nach der APP695-Isoform, oder einer Mutante davon, oder an einer entsprechenden Stelle einer anderen Isoform wie APP751 oder APP770, oder einer Mutante davon (die manchmal als die "beta-Sekretase-Stelle" bezeichnet wird). Ohne hierdurch an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß durch die Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität die Produktion von beta-Amyloid-Peptid (A-beta) gehemmt wird. Die inhibitorische Wirkung zeigt sich in einem einer Vielzahl von Inhibierungsassays, bei dem die Spaltung eines APP-Substrats in Gegenwart eines beta-Sekretase-Enzyms in Gegenwart der inhibierenden Verbindung analysiert wird, unter Bedingungen, die normalerweise ausreichen, um die Spaltung an der beta-Sekretase-Spaltstelle herbeizuführen. Eine verminderte APP-Spaltung an der beta-Sekretase-Spaltstelle verglichen mit einer unbehandleten oder inaktiven Kontrolle korreliert mit hemmender Wirkung. Assaysysteme, mit denen sich die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen aufzeigen läßt, sind bekannt. Repräsentative Assaysysteme sind beispielsweise in den US-Patentschriften Nr. 5,942,400 und 5,744,346 sowie unten in den Beispielen beschrieben.
  • Die enzymatische Wirkung von beta-Sekretase und die Produktion von A-beta lassen sich unter Verwendung natürlicher, mutierter und/oder synthetischer APP-Substrate, natürlicher, mutierter und/oder synthetischer Enzyme und der Testverbindung in vitro oder in vivo analysieren. Bei der Analyse kann man sich primärer oder sekundärer Zellen, die natives, mutiertes und/oder synthetisches APP und Enzym exprimieren, Tiermodellen, die natives APP und Enzym exprimieren, oder transgenen Tiermodellen, die das Substrat und Enzym exprimieren, bedienten. Der Nachweis der enzymatischen Aktivität kann durch Analyse eines oder mehrerer der Spaltprodukte, beispielsweise durch einen Immunoassay, einen fluorometrischen oder chromogenen Assay, durch HPLC oder durch ein anderes Nachweisverfahren erfolgen. Inhibitorische Verbindungen sind die, die dazu in der Lage sind, die Menge an beta-Sekretase-Spaltprodukt im Vergleich zu einer Kontrolle zu vermindern, wobei man in Abwesenheit der inhibitorischen Verbindungen im Reaktionssystem eine durch beta-Sekretase vermittelte Spaltung beobachten und messen kann.
  • beta-Sekretase
  • Verschiedene Formen des beta-Sekretase-Enzyms sind bekannt und für einen Assay der Enzymaktivität und der Inhibierung der Enzymaktivität verfügbar. Hierzu zählen native, rekombinante und synthetische Formen des Enzyms. Humane beta-Sekretase ist auch als Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und Memapsin 2 bekannt und wurde beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 5,744,346 und in den offengelegten PCT-Patentanmeldungen WO98/22597, WO00/03819, WO01/23533 und WO00/17369 sowie in Literaturveröffentlichungen (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419427; Vassar et. al., 1999, Science 286: 735–741; Yan et. al., 1999, Nature 402: 533–537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537–540; und Lin et. al., 2000, PNAS USA 97: 1456–1460) charakterisiert. Es wurden auch synthetische Formen des Enzyms beschrieben (WO98/22597 und WO00/17369). beta-Sekretase kann aus menschlichem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt und in Zellen, zum Beispiel Säugetierzellen, die rekombinantes Enzym exprimieren, produziert werden.
  • Bevorzugte Verbindungen sind dazu fähig, bei einer Konzentration von weniger als 50 μM, vorzugsweise bei einer Konzentration von 10 μM oder weniger, besonders bevorzugt 1 μM oder weniger und ganz besonders bevor zugt 10 nM oder weniger 50% der enzymatischen beta-Sekretase-Aktivität zu hemmen.
  • APP-Substrat
  • Bei Assays, die die Inhibierung der durch beta-Sekretase vermittelten Spaltung von APP zeigen, kann man eine beliebige der bekannten Formen von APP einsetzen, einschließlich des von Kang et. al., 1987, Nature 325: 733–6 beschriebenen "normalen" Isotups mit 695 Aminosäuren, des von Kitaguchi et. al., 1981, Nature 331: 530–532 beschriebenen Isotyps mit 770 Aminosäuren und Varianten wie der Schwedischen Mutation (KM670-1NL) (APP-SW), der London-Mutation (V7176F) und anderen, siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 5,766,846 und weiterhin Hardy, 1992, Nature Genet. 1: 233–234, worin sich ein Übersichtsartikel zu den bekannten Variantenmutationen findet. Zusätzliche Substrate schließen die dibasische Aminosäuremodifikation APP-KK, die zum Beispiel in WO00/17369 offenbart ist, Fragmente von APP und synthetische Peptide, die die beta-Sekretase-Spaltstelle des Wildtyps (WT) oder in mutierter Form, z.B. SW, enthalten, wie beispielsweise in US-Patentschrift Nr. 5,942,400 and WO00/03819 beschrieben.
  • Das APP-Substrat enthält die beta-Sekretase-Spaltstelle von APP (KM-DA oder NL-DA), zum Beispiel ein vollständiges APP-Peptid oder eine Variante, ein APP-Fragment, ein rekombinantes oder synthetisches APP oder ein Fusionspeptid. Vorzugsweise enthält das Fusionspeptid die beta-Sekretase-Spaltstelle kondensiert an ein Peptid mit einer für einen enzymatischen Assay geeigneten Gruppe mit für die Isolation und/oder den Nachweis günstigen Eigenschaften. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel ein antigenes Epitop für die Antikörperbindung, ein Marker oder eine andere nachweisbare Gruppe, ein Bindungssubstrat und dergleichen.
  • Antikörper
  • Für die APP-Spaltung charakteristische Produkte können durch einen Immunoassay unter Anwendung verschiedener Antikörper gemessen werden, wie beispielsweise in Pirttila et. al., 1999, Neuro. Lett. 249: 21–4 und in der US-Patentschrift Nr. 5,612,486 beschrieben. Zu den für den Nachweise von A-beta verwendeten Antikörpern zählen zum Beispiel der monoklonale Antikörper 6E10 (Senetek, St. Louis, MO, USA), der spezifisch ein Epitope an den Aminosäuren 1–16 des A-beta-Peptids erkennt; die Antikörper 162 und 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY, USA), die für humanes A-beta 1–40 beziehungsweise 1–42 spezifisch sind; und Antikörper, die die Brückenregion des beta-Amyloid-Peptids, die Stelle zwischen den Resten 16 und 17, erkennen, wie sie in der US-Patentschrift Nr. 5,593,846 beschrieben sind. Antikörper gegen ein synthetsches Peptid der Reste 591 bis 596 von APP und der SW192-Antikörper gegen 590–596 der Schwedischen Mutation eignen sich ebenfalls für Immunoassays von APP und dessen Spaltprodukten, wie in den US-Patentschriften Nr. 5,604,102 und 5,721,130 beschrieben.
  • Assaysysteme
  • Assays zur Bestimmung der APP-Spaltung an der beta-Sekretase-Spaltstelle sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispielhafte Assays sind zum Beispiel in den US-Patentschriften Nr. 5,744,346 und 5,942,400 und in den Beispielen unten beschrieben.
  • Zellfreie Assays
  • Beispielhafte Assays, die sich zum Nachweise der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen, sind zum Beispiel in WO00/17369, WO00/03819 und in den US-Patentschriften Nr. 5,942,400 und 5,744,346 beschrieben. Solche Assays lassen sich als zellfreie Inkubationen oder als zelluläre Inkubationen mit Zellen, die eine beta-Sekretase und ein APP-Substrat mit einer beta-Sekretase-Spaltstelle exprimieren, durchführen.
  • Ein APP-Substrate, das die beta-Sekretase-Spaltstelle von APP enthält, zum Beispiel ein vollständiges APP oder eine Variante, ein APP-Fragment oder ein rekombinantes oder synthetisches APP-Substrat mit der Aminosäuresequenz: KM-DA oder NL-DA, wird in Gegenwart des beta-Sekretase-Enzyms, eines Fragments davon oder einer synthetischen oder rekombinanten Polypeptidvariante, die beta-Sekretase-Aktivität aufweist und die beta-Sekretase-Spaltstelle von APP spaltet, unter für die Spaltungsaktivität des Enzyms geeigneten Inkubationsbedingungen inkubiert. Geeignete Substrate schließen gegebenfalls Derivate ein, bei denen es sich um Fusionsproteine oder -peptide handeln kann, die das Substratpeptid und eine Modifikation zur Erleichterung der Aufreinigung bzw. des Nachweises des Peptids bzw. seiner beta-Sekretase-Spaltprodukte enthalten. Zu den Modifikationen zählen die Insertion eines bekannten antigenen Epitops für die Antikörperbindung; die Anbindung eines Markers bzw. einer nachweisbaren Gruppe, die Anbindung eines Bindungssubstrats und dergleichen.
  • Als Inkubationsbedingungen für einen zellfreien in-vitro-Assay eignen sich beispielsweise: ungefähr 200 nM bis 10 μM Substrat, ungefähr 10 bis 200 pM Enzym und ungefähr 0,1 nM bis 10 μM Inhibitorverbindung, in wäßriger Lösung, bei einem pH-Wert von ungefähr 4–7, bei ungefähr 37°C, über eine Zeitspanne von ungefähr 10 Minuten bis 3 Stunden. Diese Inkubationsbedingungen sind lediglich beispielhaft und können entsprechend den jeweiligen Assaykomponenten und/oder dem gewünschten Meßsystem variiert werden. Bei der Optimierung der Inkubationsbedingungen für die jeweiligen Assaykompo nenten sollte man dem jeweils verwendeten beta-Sekretase-Enzyme und seinem pH-Wert-Optimum, etwaigen zusätzlichen Enzymen und/oder Markern, die in diesem Assay verwendet werden und dergleichen Rechnung tragen. Eine solche Optimierung wird routinemäßig durchgeführt und erfordert kein übermäßiges Experimentieren.
  • Bei einem Assay verwendet man ein Fusionspeptid, bei dem das maltosebindende Protein (MBP) an die 125 C-terminalen Aminosäuren von APP-SW kondensiert ist. Der MBP-Teil an einem Assaysubstrat wird von Anti-MBP-capture-Antikörpern gebunden. Die Inkubation des gebundenen Fusionsproteins in Gegenwart von beta-Sekretase hat die Spaltung des Substrats and der beta-Sekretase-Spaltstelle zur Folge. Die Analyse der Spaltungsaktivität kann beispielsweise durch einen Immunoassay der Spaltprodukte erfolgen. Bei einem dieser Immunoassays wird ein einzigartiger Epitop nachgewiesen, der am Carboxyterminus des gespaltenen Fusionsproteins freigelegt wird, zum Beispiel mit dem Antikörper SW192. Dieser Assay ist zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5,942,400 beschrieben.
  • Zellulärer Assay
  • Für die Analyse der beta-Sekretase-Aktivität und/oder zum Prozessieren von APP zur Freisetzung von A-beta können zahlreiche Assays auf zellulärer Basis eingesetzt werden. Indem man ein APP-Substrat in der Zelle in Gegenwart oder Abwesenheit einer erfindungsgemäßen Inhibitorverbindung mit einem beta-Sekretase-Enzym in Kontakt bringt, kann man die beta-Sekretase-hemmende Wirkung der Verbindung aufzeigen. Vorzugsweise kommt es bei dem Assay in Gegenwart einer hemmenden Verbindung zur einer wenigstens etwa 30%igen, besonders bevorzugt wenigstens etwa 50%igen Inhibierung der enzymatischen Aktivität, verglichen mit einer nicht inhibierten Kontrolle.
  • Bei einer Ausführungsform werden Zellen verwendet, die natürlich beta-Sekretase exprimieren. Alternativ dazu werden Zellen so modifiziert, daß sie eine rekombinante beta-Sekretase oder synthetisch variiertes Enzyme exprimieren, wie oben angesprochen. Das APP-Substrat kann dem Kulturmedium zugesetzt werden und wird vorzugsweise in den Zellen exprimiert. Verwendet werden können Zellen, die natürlich APP, Varianten oder mutierte Formen von APP exprimieren, oder Zellen, die so transformiert sind, daß sie eine Isoform von APP, mutiertem oder variantem APP, rekombinantem oder synthetischem APP, APP-Fragment oder synthetischem APP-Peptid oder die beta-Sekretase-APP-Spaltstelle enthaltendes Fusionsprotein exprimieren, mit der Maßgabe, daß das exprimierte APP mit dem Enzym in Kontakt kommen kann und es möglich ist, die enzymatische Spaltungsaktivität zu analysieren.
  • Humane Zellinien, die normalerweise A-beta aus APP bilden, bieten einen Weg zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Bildung und Freisetzung von A-beta und/oder anderen Spaltprodukten in das Kulturmedium läßt sich messen, zum Beispiel durch einen Immunoassay wie Western-Blot oder durch einen enzymgebundenen Immunoassay (enzymelinked immunoassay, EIA) wie ELISA.
  • Zellen, die ein APP-Substrat und eine aktive beta-Sekretase exprimieren, können in Gegenwart einer Inhibitorverbindung inkubiert werden, um aufzuzeigen, daß die enzymatische Aktivität verglichen mit einer Kontrolle gehemmt ist. Die Aktivität der beta-Sekretase läßt sich durch die Analyse eines oder mehrerer Spaltprodukte des APP-Substrats messen. So würde man beispielsweise erwarten, daß bei einer Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität gegen das Substrat APP die Freisetzung von spezifisch durch beta-Sekretase induzierten APP-Spaltprodukten wie A-beta reduziert ist.
  • Wenngleich sowohl neurale als auch nicht-neurale Zellen A-beta bilden und freisetzen, sind die Konzentrationen an endogener beta-Sekretase-Aktivität niedrig und häufig schwer durch EIA nachzuweisen. Die Verwendung von Zelltypen, von denen bekannt ist, daß sie über eine verstärkte beta-Sekretase-Aktivität, eine verstärkte Umwandlung von APP in A-beta und/oder eine verstärkte Produktion von A-beta verfügen, ist daher bevorzugt. So liefert zum Beispiel eine Transfektion von Zellen mit der Schwedischen Mutantenform von APP (APP-SW), mit APP-KK oder mit APP-SW-KK Zellen, die eine verstärkte beta-Sekretase-Aktivität aufweisen und Mengen an A-beta produzieren, die sich leicht nachweisen lassen.
  • Bei diesen Assays werden beispielsweise die APP und beta-Sekretase exprimierenden Zellen in einem Kulturmedium unter Bedingungen inkubiert, die sich dafür eignen, daß beta-Sekretase an seiner Spaltstelle am APP-Substrat enzymatisch wirkt. Werden die Zellen der Inhibitorverbindung ausgesetzt, so ist die Menge an in das Medium freigesetztem A-beta und/oder die Menge von CTF99-Fragmenten von APP in den Zellysaten im Vergleich zur Kontrolle reduziert. Die Spaltprodukte von APP lassen sich zum Beispiel durch Immunreaktionen mit spezifischen Antikörpern analysieren, wie oben diskutiert.
  • Zu den für die Analyse der beta-Sekretase-Aktivität bevorzugten Zellen zählen primäre humane Nervenzellen, primäre Nervenzellen von transgenen Tieren, bei denen es sich bei dem Transgen um APP handelt, und andere Zellen wie die einer APP expirierenden stabilen 293-Zellinie, zum Beispiel APP-SW.
  • In-vivo-Assays: Tiermodelle
  • Verschiedene Tiermodelle können für die Analyse der beta-Sekretase-Aktivität und/oder der Behandlung von APP zur Freisetzung von A-beta eingesetzt werden, wie oben beschrieben. So kann man beispielsweise transgene Tiere, die APP-Substrat und beta-Sekretase-Enzym exprimieren, zum Nachweis der hemmenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden. Bestimmte transgene Tiermodelle wurden zum Beispiel in den US-Patentschriften Nr.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 und 5,811,633 und in Ganes et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt sind Tiere, die mit der Pathophysiologie von AD assoziierte Charakteristika aufweisen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen an die hier beschriebenen transgenen Mäuse stellt ein alternatives Verfahren zum Nachweis der inhibitorischen Aktivität der Verbindungen dar. Die Verabreichung der Verbindungen in einem pharmazeutisch wirksamen Träger und über eine Verabreichungsroute, bei der eine entsprechende therapeutische Menge das Zielgewebe erreicht, ist ebenfalls bevorzugt.
  • Die Inhibierung der durch beta-Sekretase vermittelten Spaltung von APP an der beta-Sekretase-Spaltstelle und der A-beta-Freisetzung läßt sich in diesen Tieren analysieren, indem man die Spaltfragmente in den Körperflüssigkeiten wie der Hirnflüssigkeit oder Geweben des Tieres mißt. Eine Analyse von Hirngeweben auf A-beta-Ablagerungen bzw. Plaques ist bevorzugt.
  • Bringt man ein APP-Substrat mit einem beta-Sekretase-Enzym in Gegenwart einer hemmenden erfindungsgemäßen Verbindung und unter Bedingungen, die enzymatic für eine enzymatisch vermittelte Spaltung von APP und/oder die Freisetzung von A-beta aus dem Substrat ausreichen, in Kontakt, so wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen, indem sie die durch beta-Sekretase vermittelte Spaltung von APP an der beta-Sekretase-Spaltstelle reduzieren und/oder indem sie die freigesetzten Mengen an A-beta reduzieren. Handelt es sich bei einem solchen in-Kontakt-bringen um die Verabreichung der inhibitorischen erfindungsgemäßen Verbindungen an ein zum Beispiel wie oben beschriebenes Tiermodell, so reduzieren die Verbindungen die Ablagerung von A-beta in den Gehirngeweben des Tieres und die Anzahl und/oder Größe der beta-Amyloid-Plaques. Erfolgt eine solche Verabreichung an einen menschlichen Patienten, so wirken die Verbindungen, indem sie das Fortschreiten der durch erhöhte mengen an A-beta gekennzeichneten Krankheit aufhalten oder verlangsamen, indem sie das Fortschreiten von AD im Patienten verlangsamen und/oder indem sie den Ausbruch bzw. das Entstehen von von AD in einem Patienten, bei dem ein Risiko der krankheit besteht, verhindern.
  • Definitionen/Abkürzungen
  • Die folgenden Abkürzungen/Definitionen werden hier austauschbar verwendet:
    Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C).
    DC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie. psi bezieht sich auf Pfund/Zoll2.
    HPLC bezieht sich auf Hochdruckflüssigchromatographie (high pressure liquid chromatography).
    THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran.
    DMF bezieht sich auf Dimethylformamid.
    EDC bezieht sich auf 1-(3-Dimethylaminopropyl)-carbodiimid bzw. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid.
    HOBt bezieht sich auf 1-Hydroxybenzotriazolhydrat.
    NMM bezieht sich auf N-Methylmorpholin.
    NBS bezieht sich auf N-Bromsuccinimid.
    TEA bezieht sich auf Triethylamin.
    BOC bezieht sich auf 1,1-Dimethylethoxycarbonyl bzw. t-Butoxycarbonyl, -CO-O-C(CH3)3.
    CBZ bezieht sich auf Benzyloxycarbonyl, -CO-O-CH2-Phenyl.
    FMOC bezieht sich auf Kohlensäure-9-fluorenylmethylester.
    TFA bezieht sich auf Trifluoressigsäure, CF3-COOH.
    CDI bezieht sich auf 1,1'-Carbonyldiimidazol.
    Kochsalzlösung bezieht sich auf eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung.
    Chromatography (Säulen- und Flashchromatography) bezieht sich auf die Aufreinigung/Auftrennung von Verbindungen ausgedrückt als (Träger, Laufmittel). Es versteht sich, daß die entsprechenden Fraktionen zum Erhalt der gewünschten Verbindung(en) vereinigt und eingeengt werden.
    CMR bezieht sich auf C-13-Kernresonanzspektroskopie, die chemischen Verschiebungen sind in ppm (δ) tieffeldverschoben bezogen auf TMS.
    NMR bezieht sich auf Protonen-Kernresonanzspektroskopie, die chemischen Verschiebungen sind in ppm (δ) tieffeldverschoben bezogen auf TMS.
    IR bezieht sich auf Infrarotspektroskopie. -phenyl bezieht sich auf phenyl (C6H5).
    MS bezieht sich auf Massenspektrometrie ausgedrückt als m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit. MH+ bezieht sich auf das positive Ion eines Ausgangsmoleküls plus ein Wasserstoffatom. EI bezieht sich auf Elektronenimpakt. CI bezieht sich auf chemische Ionisierung. FAB bezieht sich auf Fast Atom Bombardment.
    HRMS bezieht sich auf hochauflösende Massenspektrometrie (high resolution mass spectrometry).
    Ether bezieht sich auf Diethylether.
    Pharmazeutisch akzeptabel bezieht sich auf die Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten unter einem pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkt und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker unter einem physikalischen/chemischen Gesichtspunkt hinsichtlich Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Compliance und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
  • Werden Lösungsmittelpaare verwendet, so sind die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel Volumen/Volumen (v/v).
  • Wird die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel angegeben, so ist das Verhältnis von Feststoff zu Lösungsmittel Gewicht/Volumen (wt/v).
  • BOP bezieht sich auf Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat.
  • TBDMSCl bezieht sich auf t-Butyldimethylsilylchlorid.
  • TBDMSOTf bezieht sich auf Trifluorsulfonsäure-t-butyldimethylsilylester.
  • Trisomie 21 bezieht sich auf Down-Syndrom.
  • APP, Amyloid Precursor Protein, ist definiert als ein beliebiges APP-Polypeptid, einschließlich APP-Varianten, Mutationen und Isoformen, wie zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5,766,846 offenbart.
  • A-beta, Amyloid-beta-Peptid, ist definiert als ein beliebiges Peptid, das aus der durch beta-Sekretase vermittelten Spaltung von APP hervorgeht, einschließlich Peptiden mit 39, 40, 41, 42 und 43 Aminosäuren, und zwar von der beta-Sekretase-Spaltstelle bis zu den Aminosäuren 39, 40, 41, 42 bzw. 43.
  • Beta-Sekretase (BACE1, Asp2, Memapsin 2) ist eine Aspartylprotease, die die Spaltung von APP am aminoterminalen Rand von A-beta vermittelt. Humane beta-Sekretase ist beispielsweise in WO00/17369 beschrieben.
  • "Pharmazeutisch akzeptabel" bezieht sich auf die Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten unter einem pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkt und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker unter einem physikalischen/chemischen Gesichtspunkt hinsichtlich Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Compliance und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
  • Eine therapeutisch wirksamen Menge ist definiert als eine Menge, die wirkt, indem sie wenigstens ein Symptom der behandelten Krankheit reduziert bzw. vermindert oder das Auftreten eines oder mehrerer klinischer Marker oder Symptome der Krankheit reduziert oder verzögert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Inhibierung der beta-Sekretase-Enzymaktivität und der A-beta-Peptid-Produktion bereit. Durch die Inhibierung der beta-Sekretase-Enzymaktivität wird die Produktion von A-beta aus APP gestoppt oder reduziert und die Bildung von beta-Amyloid-Ablagrungen im Gehirn reduziert oder abgestellt.
  • Wenn nicht anders definiert haben alle hier verwendeten wissenschaftlichen und technischen Ausdrücke die gleiche Bedeutung, wie sie herkömmlicherweise vom Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden wird. Die Offenbarungen aller Artikel und Literaturstellen einschließlich Patente in der vorliegenden Anmeldung werden hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die nicht als den Umfang bzw. den Gedanken der Erfindung auf die jeweils in ihnen beschriebenen Vorschriften einschränkend verstanden werden sollen, näher erläutert.
  • Die Ausgangsmaterialien und verschiedene Zwischenprodukte können vom Handel bezogen werden, aus im Handel erhältlichen organischen Verbindungen hergestellt werden oder unter Anwendung gut bekannter sunthetischer Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele Synthese Beispiel A 12-[2-(3-Ethylbenzylamino)-1-hydroxyethyl]-16-fluor-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion (1) Schritt 1: Darstellung von {[1-(3-Benzyloxy-5-fluorbenzyl)-2,3-dihydroxypropylcarbamoyl]methyl}carbaminsäurebenzylester
    Figure 00760001
  • Eine Lösung von 3-Amino-4-(3-benzyloxy-5-fluorphenyl)butan-1,2-diol (5,60 g, 18,34 mmol, 1,00 Äq.), Triethylamin (5,11 ml, 36,68 mmol, 2,00 Äq.) und wasserfreiem DMF (100 ml) wird unter Stickstoff bei 0°C unter Rühren mit Z-Glycin-N-succinimidylester (6,18 g, 20,17 mmol, 1,10 Äq.) versetzt. Nach 2 Stunden wird der Ansatz mit 1 N HCl gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert, und der Extrakt wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit MgSO4 getrocknet, über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man das rohe Produkt als ein bernsteinfarbenes Öl erhält. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie in 5% MeOH/CHCl3 (Rf. 0,33, Anfärbung mit KMnO4) lieferte das Endprodukt als einen weißen Feststoff (5,40 g, 59% Gesamtausbeute). Berechnete Masse für C27H29FN2O6: 496, 20. Masse gefunden für C27H29FN2O6: (OAMS) ES+: 497, 5 (M + 1).
  • Schritt 2: Darstellung von {[2-(3-Benzyloxy-5-fluorphenyl)-1-oxiranylethylcarbamoyl]methyl}carbaminsäurebeznylester
    Figure 00770001
  • In flammengetrockneten Glasgeräten wird eine Lösung von Triphenylphosphin (0,291 g, 1,11 mmol, 1,10 Äq.) und Azodicarbonsäurediethylester (0,22 ml, 1,11 mmol, 1,10 Äq.) in wasserfreiem Chloroform (2,5 ml) zubereitet. Das Produkt aus Schritt 1 wird zugesetzt (0,500 g, 1,01 mmol, 1,00 Äq.), und es wird über Nacht unter N2 gerührt. Der Ansatz (Umsetzung vollständig nach DC; 35% EtOAc/Hexan, Anfärbung mit KMnO4) wird im Vakuum eingeengt, wodurch man das Rohprodukt als ein bernsteinfarbenes Öl erhält. Berechnete Masse für C27H27FN2O5: 478, 19. Masse gefunden für C27H27FN2O5: (LCMS) ES+: 478,8 (M + 1).
  • Schritt 3: Darstellung von {[1-(3-Benzyloxy-5-fluorbenzyl)-3-(3-ethylbenzylamino)-2-hydroxypropylcarbamoyl]methyl}carbaminsäurebenzylester
    Figure 00770002
  • Eine Lösung vom Produkt aus Schritt 2 (0,483 g, 1,01 mmol, 1,00 Äq.), m-Ethylbenzylamin (0,273 g, 2,02 mmol, 2,00 Äq.) und Isopropanol (5 ml) wird zubereitet und 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird in Methanol (10 ml) gelöst und bei 60°C 2 Stunden lang mit Dowex 50WX2-400-Ionenaustauscherharz gerührt. Das Produkt wird mit 7 N NH3/MeOH durch Filtrieren aus dem Harz freigesetzt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch man ein orangefarbenes Rohprodukt (305 mg, 49% Rohausbeute) erhält. Das Rohprodukt wird in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Berechnete Masse für C36H40FN3O5: 613, 30. Masse gefunden für C36H40FN3O5: (OAMS) ES+: 614,0 (M + 1).
  • Schritt 4: Darstellung von [3-(2-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino)-4-(3-benzyloxy-5-fluorphenyl)-2-hydroxybutyl]-(3-ethylbenzyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00780001
  • Eine Lösung vom Produkt aus Schritt 3 (0,305 g, 0,50 mmol 1,00 Äq.), Boc-Anhydrid (0,142 g, 0,65 mmol, 1,30 Äq.) und Mehtylenchlorid wird zubereitet und über Nacht unter N2 gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit H2O gewaschen, und die organischen Phase wird anschließend über MgSO4 getrocknet. Durch Einengen im Vakuum erhält man das Rohprodukt als ein bernsteinfarbenes Öl (340 mg). Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 50% EtOAc/Hexan als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird im Vakuum eingengt, wodurch man ein zähflüssiges bernsteinfarbenes Öl (133 mg, 0,186 mmol, 18% Gesamtausbeute vom Produkt aus Schritt 1) erhält. Berechnete Masse für C41H48FN3O7: 713, 35. Masse gefunden für C41H48FN3O7: (OAMS) ES+: 713, 9 (M + 1), ES–: 712, 0 (M – 1).
  • Schritt 5: Darstellung von [3-(2-Aminoacetylamino)-4-(3-fluor-5-hydroxyphenyl)-2-hydroxybutyl]-(3-ethylbenzyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00790001
  • Eine Lösung vom Produkt aus Schritt 3 (130 mg, 0,18 mmol, 1,00 Äq.) in Methanol (0,5 ml) wird mit 10% Pd/C (20 mg, 0,02 mmol, 0,10 Äq.) versetzt. Das Reaktionsgefäß wird mit H2 gespült und mittels eines Ballons unter H2 gehalten. Der Ansatz wird über Nacht unter H2 gerührt und dann filtriert und im Vakuum eingeengt, was das Produkt als einen weißen Feststoff (63 mg, 71% Rohausbeute) liefert. Berechnete Masse für C26H36FN3O5: 489, 26. Masse gefunden für C26H36FN3O5: (OAMS) ES+: 489,8 (M + 1), ES–: 487,8 (M – 1).
  • Schritt 6: Darstellung von [3-(2-(5-Brompentanoylamino)acetylamino)-4-(3-fluor-5-hydroxyphenyl)-2-hydroxybutyl]-(3-ethylbenzyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00790002
  • Eine Lösung vom Produkt aus Schritt 5 (60 mg, 0,12 mmol, 1,00 Äq.), Triethylamin (33 μl, 0,24 mmol, 2,00 Äq.) und wasserfreiem THF (0,6 ml) wird unter N2 und unter Rühren mit Bromvalerylchlorid (15 μl, 0,11 mmol, 0,95 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 1 N HCl gequencht und mit 10%iger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtiert und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt als einen weißen Feststoff (63 mg, 80% Rohausbeute) erhält. Berechnete Masse für C31H43BrFN3O6: 651,23 (Masse berechnet für das Br79-Isotop). Masse gefunden für C31H43BrFN3O6: (LCMS) ES+: 676,1 (M + Na), ES–: 652,1 (M – 1).
  • Schritt 7: Darstellung von 12-[2-(3-Ethylbenzylamino)-1-hydroxyethyl]-16-fluor-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion
    Figure 00800001
  • Eine Lösung vom Produkt aus Schritt 6 (78 mg, 0,12 mmol, 1,00 Äq.) und wasserfreiem DMF (1 ml) wird unter N2 mit Cs2CO3 (flammengetrocknet, 78 mg, 0,24 mmol, 2,00 Äq.) versetzt und dann über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird dann bei 60°C 2 Stunden lang mit Dowex 50WX2-400-Ionenaustauscherharz gerührt. Das Produkt wird mit 7 N NH3/MeOH über eine Fritte aus dem Harz freigesetzt und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch man das Endprodukt als einen weißen Feststoff (14 mg, 25% Ausbeute) erhält. Berechnete exakte Masse für C26H34BrFN3O4: 472,2611. Exakte Masse gefunden für C26H39BrFN3O4 + H1: 472,2592.
  • Verbindung 1 oben ist auch in Tabelle 1 gezeigt. Die unten in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 2–125 werden im wesentlichen nach der in den DIAGRAMMEN A–D umrissenen und in Beispiel A illustrierten Vorschrift dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00810001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00820001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00830001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00840001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00850001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00860001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00870001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00880001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00890001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00900001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00910001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00920001
  • Tabelle 1 - Fortsetzung
    Figure 00930001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00940001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00950001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00960001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00970001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00980001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 00990001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 01000001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 01010001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 01020001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 01030001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 01040001
  • Tabelle 1 – Fortsetzung
    Figure 01050001
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Beispiel A
  • Enzyminhibierungsassay
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit dem MBP-C125-Assay auf ihre hemmende Wirkung untersucht. Mit diesem Assay wird die relative Inhibierung der Spaltung des APP-Modellsubstrats MBP-C125SW durch beta-Sekretase durch die untersuchten Verbindungen im Vergleich mit einer unbehandelten Kontrolle bestimmt. Eine ausführliche Beschreibung der Assayparameter findet sich beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 5,942,400. Kurz gesagt handelt es sich bei dem Substrat um ein Fusionspeptid, gebildet von maltosebindendem Protein (MBP) und den 125 carboxyterminalen Aminosäuren von APP-SW, der Schwedischen Mutation. Das beta-Sekretase-Enzyme wird wie in Sinha et. al, 1999, Nature 40: 537–540 beschrieben aus humanem Hirngewebe gewonnen oder rekombinant als das vollständige Enzym (Aminosäuren 1–501) produziert und läßt sich zum Beispiel wie in WO00/47618 beschrieben aus die rekombinante cDNA exprimierenden 293-Zellen herstellen.
  • Die Inhibierung des Enzyms wird zum Beispiel durch einen Immunoassay der Spaltprodukte des Enzyms analysiert. Bei einem beispielhaften ELISA wird ein Anti-MBP-bindender Antikörper eingesetzt, der auf vorbeschichteten und blockierten Bindungsplatten mit 96 Vertiefungen abgeschieden wird, worauf mit dem verdünnten Überstand der Enzymreaktion, mit einem spezifischen Reporterantikörper, beispielsweise biotinyliertem Anti-SW192-Reporterantikörper, und weiter mit Streptavidin/alkalischer Phosphatase inkubiert wird. Beim Assay führt die Spaltung des intakten MBP-C125SW-Fusionsproteins zur Bildung eines verkürzten aminoterminalen Fragments, bei dem am Carboxyterminus ein neues SW-192-antikörperpositives Epitop freigelegt ist. Der Nachweis erfolgt durch ein fluoreszentes Substratsignal bei der Spaltung durch die Phosphatase. Durch ELISA läßt sich nur die Spaltung nach Leu 596 an der APP-SW-751-Mutationsstelle der Substrats nachweisen.
  • Spezifische Assayvorschrift:
  • Die Verbindungen werden in einer 1:1-Verdünnungsreihe zu einer Konzentrationskurve mit sechs Punkten verdünnt (zwei Vertiefungen pro Konzentration), mit einer Reihe einer 96er Platte pro getesteter Verbindung. Jede der Testverbindungen wird mit DMSO zu einer 10-mM-Stammlösung verdünnt. Die Stammlösung wird in DSMO reihenverdünnt, so daß man am höchsten Punkt einer Verdünnungskurve mit 6 Punkten eine Endkonzentration der Verbindung von 200 μM erhält. Zehn (10) Mikroliter jeder Verdünnung werden in jeweils zwei Vertiefungen in Reihe C einer entsprechenden Platte mit V-Boden gegeben, in denen sich bereits 190 Mikroliter 52-mM-NaOAc, 7,9% DMSO, pH 4,5, befinden. Die mit NaOAc verdünnte Verbindungsplatte wird zum Ausfällen des Pellets zentrifugiert, und 20 Mikroliter/Vertiefung werden in eine entsprechende Platte mit flachem Boden überführt, zu der 30 Mikroliter eiskalter Enzym-Substrat-Mischung (2,5 Mikroliter MBP-C125SW-Substrat, 0,03 Mikroliter Enzym und 24,5 Mikroliter eiskalte 0,09%ige TX100-Lösung pro 30 Mikroliter) gegeben werden. Die letztendlich erhaltene Reaktionsmischung mit 200 μM Verbindung am höchsten Punkt der Kurve enthält 5% DMSO, 20 mM NaAc, 0,06 TX100 und weist einen pH-Wert von 4,5 auf.
  • Durch Erwärmen der Platten auf 37°C wird die Enzymreaktion gestartet. Nach 90 Minuten bei 37°C wird die Umsetzung mit 200 Mikroliter/Vertiefung kaltem Probenverdünnungsmittel gequencht, und 20 Mikroliter/Vertiefung wird zur Bindung in eine mit einem entsprechenden Anti-MBP-Antikörper beschichtete ELISA-Platte, die 80 Mikroliter/Vertiefung Probenverdünnungsmittel enthält, gegeben. Dieser Ansatz wird über Nacht bei 4°C inkubiert, und der ELISA wird am nächsten Tag nach einer 2stündigen Inkubation mit Anti-192SW-Antikörper, gefolgt von Streptavidin-AP-Konjugat und fluoreszentem Substrat, entwickelt. Das Signal wird auf einem Fluoreszenzplattenlesegerät gemessen.
  • Die relative Hemmstärke einer Verbindung wird bestimmt, indem man die Konzentration der Verbindung, bei der das nachgewiesene Signal verglichen mit dem Signal für die Enzymreaktion in den Kontrollvertiefungen ohne zugesetzte Verbindung um 50% reduziert ist (IC50), berechnet. In diesem Assay zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen IC50 von weniger als 50 μM.
  • Beispiel B
  • Zellfreier Inhibierungsassay unter Verwendung eines synthetischen APP-Substrats
  • Zur Untersuchung der beta-Sekretase-Aktivität in Gegenwart oder Abwesenheit der inhibitorischen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein synthetisches APP-Substrat verwendet, daß von beta-Sekretase gespalten werden kann und am N-Terminus biotinyliert ist und durch die kovalente Anbindung von Oregongrün am Cys-Rest fluoreszent ist. Zu den Substraten zählen die folgenden:
    Biotin-SEVNL-DAEFRC[Oregongrün]KK [SEQ ID NO: 1]
    Biotin-SEVKM-DAEFRC[Oregongrün]KK [SEQ ID NO: 2]
    Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregongrün]KK [SEQ ID NO: 3]
    Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC[Oregongrün]KK [SEQ ID NO: 4]
    Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC[Oregongrün]KK [SEQ ID NO: 5]
  • Das Enzym (0,1 nM) und die Testverbindungen (0,001–100 μM) werden 30 Minuten lang bei 37°C in vorgeblockten niederaffinen schwarzen Platten (384 Vertiefungen) inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 150 mM Substrat zu einem Endvolumen von 30 Mikroliter pro Vertiefung gestartet. Die abschließenden Assaybedingungen sind wie folgt: 0.001–100 μM Inhibitorverbindung; 0,1 M Natriumacetat (pH-Wert 4,5); 150 nM Substrat; 0,1 nM lösliche beta-Sekretase; 0,001 Tween 20 und 2% DMSO. Die Assaymischung wird 3 Stunden lang bei 37°C inkubiert, und die Umsetzung wird durch die Zugabe einer sättigenden Konzentration an immunologisch reinem Streptavidin beendet. Nach 15minütiger Inkubation mit Streptavidin bei Raumtemperatur wird die Fluoreszenzpolarization gemessen, zum Beispiel mit einem Acqurest (Anregung 485 nm/Emission 530 nm). Die Aktivität des beta-Sekretase-Enzyms wird durch Veränderungen in der Fluoreszenzpolarization nachgewiesen, die auftreten, wenn das Substrat von dem Enzym gespalten wird. Inkubation in Gegenwart oder Abwesenheit der Inhibitorverbindung zeigt eine spezifische Inhibierung der enzymatischen Spaltung ihres synthetischen APP-Substrats durch die beta-Sekretase. In diesem Assay zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen IC50 von weniger als 50 μM.
  • Beispiel C
  • beta-Sekretase-Inhibierung: P26-P4'SW-Assay Synthetische Substrate, die die beta-Sekretase-Spaltstelle von APP enthalten werden unter Anwendung der zum Beispiel in der offengelegten PCT-Anmeldung WO00/47618 beschriebenen Methoden zur Untersuchung der beta-Sekretase-Aktivität verwendet. Bei dem P26-P4'SW-Substrat handelt es sich um ein Peptid mit der Sequenz: (Biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6].
  • Der P26-P1-Standard hat die Sequenz: (Biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7].
  • Kurz gesagt werden in diesem Assay die biotingekoppelten synthetischen Substrate bei einer Konzentration von etwa 0 bis etwa 200 μM inkubiert. Beim Testen der inhibitorischen Verbindungen ist eine Substratkonzentration von etwa 1,0 μM bevorzugt. Die mit DMSO verdünnten Testverbindungen werden zur Reaktionsmischung gegeben, wobei die DMSO-Endkonzentration 5% beträgt. Die Kontrollen enthalten ebenfalls eine DMSO-Endkonzentration von 5%. Die Konzentration von beta-Sekretase-Enzym im Ansatz ist unterschiedlich, so daß man nach dem Verdünnen auf Produktkonzentrationen im linearen Bereich des ELISA-Assays von etwa 125 bis 2000 pM kommt.
  • Die Reaktionsmischung enthält weiterhin 20 mM Natriumacetat, pH-Wert 4,5, und 0,06% Triton X100 und wird etwa 1 bis 3 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Die Proben werden dann mit Assaypuffer (beispielsweise 145,4 nM Natriumchlorid, 9,51 mM Natriumphosphat, 7,7 mM Natriumazid, 0,05 Triton X405, 6 g/Liter Rinderserumalbumin, pH-Wert 7,4) verdünnt, um die Reaktion zu quenchen, und dann für den Immunoassay auf die Spaltprodukte weiter verdünnt.
  • Die Spaltprodukte können durch einen ELISA untersucht werden. Verdünnte Proben und Standards werden in mit Capture-Antikörper beschichteten Assayplatten, zum Beispiel SW192, etwa 24 Stunden lang bei 4°C inkubiert. Nach Waschen mit TTBS-Puffer (150 mM Natriumchlorid, 25 mM Tris, 0,05 Tween 20, pH-Wert 7,5) werden die Proben nach den Anweisungen des Herstellers mit Strepavidin-AP inkubiert. Nach einer Stunde Inkubation bei Raumtemperatur werden die Proben mit TTBS gewaschen und mit Fluoreszenzsubstratlösung A (31,2 g/Liter 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 30 mg/Liter, pH-Wert 9,5) inkubiert. Durch die Umsetzung mit Streptavidin-alkalischem Phosphat ist der Nachweis durch Fluoreszenz möglich.
  • Verbindungen, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren der beta-Sekretase-Aktivität handelt, zeigen im Vergleich zu einer Kontrolle eine verminderte Spaltung des Substrats.
  • Beispiel D
  • Assays mit synthetischen Oligopeptidsubstraten
  • Es werden synthetische Oligopeptide hergestellt, die die bekannte Spaltstelle von beta-Sekretase und gegebenenfalls nachweisbare Tags wie fluoreszente oder chromogene Gruppen enthalten. Beispiele solcher Peptide sowie deren Herstellung und Nachweismethoden sind in der US-Patentschrift Nr.: 5,942,400 beschrieben, die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird. Die Spaltprodukte lassen sich je nach nachzuweisendem Peptid durch Hochleistungsflüssigchromatographie oder fluoreszente oder chromogene Detektionsverfahren nachweisen, gemäß im Stand der Technik gut bekannten Verfahren.
  • So hat ein solches Peptid beispielsweise die Sequenz SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8], und die Spaltstelle befindet sich zwischen den Resten 5 und 6. Ein anderes bevorzugtes Substrat hat die Sequenz ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO. 9], und die Spaltstelle befindet sich zwischen den Resten 26 und 27.
  • Diese synthetischen APP-Substrate werden in Gegenwart von beta-Sekretase unter Bedingungen inkubiert, die ausreichen, um eine durch beta-Sekretase vermittelte Spaltung des Substrats herbeizuführen. Ein Vergleich der Spaltergebnisse in Gegenwart der Inhibitorverbindung mit den Kontrollergebnissen liefert ein Maß für die inhibierende Wirkung der Verbindung.
  • Beispiel E
  • Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität – zellulärer Assay
  • Bei einem beispielhaften Assay zur Analyse der Inhibierung der beta-Sekretase-Aktivität bedient man sich der humanen embryonischen Nierenzellinie HEKp293 (ATCC Accession Nr. CRL-1573), die mit APP751 transfiziert ist, das die natürlich vorkommende Doppelmutation Lys651Met52 bis Asn651Leu652 enthält (nummeriert nach APP751), die gewöhnlich als die Schwedische Mutation bezeichnet wird und von der gezeigt wurde, daß sie A-beta (Citron et. al., 1992, Nature 360: 672–674) übeproduziert, wie in USPN 5,604,102 beschrieben.
  • Die Zellen werden in Gegenwart/Abwesenheit der inhibitorischen Verbindung (verdünnt mit DMSO) bei der gewünschten Konzentration, im allgemeinen bis zu 10 Mikrogramm/ml, inkubiert. Zum Ende der Behandlung wird das konditionierte Medium auf beta-Sekretase-Aktivität untersucht, beispielsweise durch Analyse der Spaltfragmente. A-beta läßt sich durch einen Immunoassay unter Verwendung spezifischer Nachweisantikörper analysieren. Die enzymatische Aktivität wird zum Nachweis der spezifischen Inhibierung der durch beta-Sekretase vermittelten Spaltung von APP-Substrat in Gegenwart und Abwesenheit der Inhibitorverbindungen gemessen.
  • Beispiel F
  • Inhibierung von beta-Sekretase in Tiermodellen von AD
  • Zur Untersuchung auf Inhibierung von beta-Sekretase-Aktivität kann man sich verschiedener Tiermodelle bedienen. Beispiele von für die Erfindung brauchbaren Tiermodellen schließen Maus, Meerschweinchen, Hund und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Diese Tiere können vom Wildtyp, transgen oder Knockout- Modelle sein. Darüber hinaus können Säugetiermodelle Mutationen in APP wie APP695-SW und ähnliche hier beschriebene exprimieren. Beispiele von transgenen nicht-humanen Säugetiermodellen sind in den US-Patentschriften Nr. 5,604,102, 5,912,410 und 5,811,633 beschrieben.
  • PDAPP-Mäuse, vorbereitet wie in Games et. al., 1995, Nature 373: 523–527 beschrieben, eignen sich für die Analyse der in-vivo-Unterdrückung der Freisetzung von A-beta in Gegenwart von putativ hemmenden Verbindungen. Wie in der USPN 6,191,166 beschrieben wird 4-Monatealten PDAPP-Mäusen die in einem Vehikel wie Maisstärke formulierte Verbindung verabreicht. Die Mäuse erhalten eine Dosis der Verbindung (1–30 mg/ml; vorzugsweise 1–10 mg/ml). Nach einer gewissen Zeit, z.B. 3–10 Stunden, werden die Tiere getötet und die Gehirne werden für die Analyse entnommen.
  • Transgenen Tieren wird eine in einem für die gewählte Verabreichungsweise geeigneten Träger formulierte Menge der Inhibitorverbindung verabreicht. Die Kontrolltiere bleiben unbehandelt, werden mit Vehikel behandelt oder werden mit unwirksamer Verbindung behandelt. Die Verabreichung kann akut, d.h. eine Dosis oder mehrere Dosen an einem Tag, oder chronisch, d.h. die Dosierung wird täglich über eine Reihe von Tagen wiederholt, erfolgen. Beginnend zum Zeitpunkt 0 wird aus ausgewählten Tieren Hirngewebe oder Hirnflüssigkeit entnommen und beispielsweise durch einen Immunoassay mit für den Nachweise von A-beta spezifischen Antikörpern auf das Vorhandensein von APP-Spaltpeptiden einschließlich A-beta untersucht. Zum Ende des Tests werden die Tiere getötet und Hirngewebe oder Hirnflüssigkeit wird auf das Vorhandensein von A-beta und/oder beta-Amyloid-Plaques untersucht. Das Gewebe wird auch auf Nekrose analysiert.
  • Es ist zu erwarten, daß Tiere, denen die erfindungsgemäßen Inhibitorverbindugnen verabreicht werden, verglichen mit unbehandelten Kontrollen eine reduzierte A-beta-Konzentration in Hirngeweben bzw. Hirnflüssigkeiten und weniger beta-Amyloid-Plaques aufweisen.
  • Beispiel G
  • Inhibierung der A-beta-Produktion in menschlichen Patienten
  • Patienten, die an der Alzheimerschen Krankheit (Alzheimer's Disease, AD) leiden, weisen höhere Mengen an A-beta im Gehirn auf. AD-Patienten wird eine bestimmte Menge der in einem für die gewählte Verabreichungsweise geeigneten Träger formulierten Inhibitorverbindung verabreicht. Die Verabreichung wird über den Untersuchungszeitraum täglich wiederholt. Beginnend am Tag 0 werden Wahrnehmungs- und Gedächtnistests durchgeführt, zum Beispiel einmal im Monat.
  • Es steht zu erwarten, daß Patienten, denen die Inhibitorverbindungen verabreicht werden, eine Verlangsamung oder Stabilisierung des Fortschreitens der Krankheit zeigen, wie durch Veränderungen bei einem oder mehreren der folgenden Krankheitsparameter analysiert werden kann: A-beta vorhanden in CSF oder Plasma; Hirn- oder Hippocampusvolumen; A-beta-Ablagerungen im Gehirn; Amyloid-Plaques im Gehirn; und Testergebnisse für die Wahrnehmungs- und Gedächtnisfunktion, verglichen mit der Kontrolle nicht behandelter Patienten.
  • Beispiel H
  • Prävention der A-beta-Produktion in Patienten, bei denen ein Risiko von AD besteht
  • Patienten, bei denen eine Prädisposition bzw. ein Risiko des Auftreten von AD besteht, werden entweder durch den Nachweise eines familiären Vererbungsmusters, beispielsweise das Vorhandensein der Schwedischen Mutation, und/oder durch die Überwachung diagnostischer Parameter identifiziert. Patienten, bei denen eine Prädisposition bzw. ein Risiko des Auftreten von AD identifiziert wurde, wird eine bestimmte Menge der in einem für die gewählte Verabreichungsweise geeigneten Träger formulierten Inhibitorverbindung verabreicht. Die Verabreichung wird über den Untersuchungszeitraum täglich wiederholt. Beginnend am Tag 0 werden Wahrnehmungs- und Gedächtnistests durchgeführt, zum Beispiel einmal im Monat.
  • Es steht zu erwarten, daß Patienten, denen die Inhibitorverbindungen verabreicht werden, eine Verlangsamung oder Stabilisierung des Fortschreitens der Krankheit zeigen, wie durch Veränderungen bei einem oder mehreren der folgenden Krankheitsparameter analysiert werden kann: A-beta vorhanden in CSF oder Plasma; Hirn- oder Hippocampusvolumen; Amyloid-Plaques im Gehirn; und Testergebnisse für die Wahrnehmungs- und Gedächtnisfunktion, verglichen mit der Kontrolle nicht behandelter Patienten.

Claims (12)

  1. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 01160001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, worin R ein Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl ist, X -(CR4R5)m- repräsentiert, worin m 1–6 ist und R4 und R5 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C4-C12-Cycloalkylalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl sind; Y Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkinyl, oder -CH2-CH2-SCH3 ist; R6 C1-C6-Alkyl optional substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, Halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3-Alkoxy, Amino, und Mono- oder Dialkylamino; oder -(CH2)0-4-O-(C1-C6 Alkyl); oder -OH, -NO2, Halogen, -CO2H oder -C≡N ist; Rc -(CR245R250)0-4-Phenyl oder -(CR245R250)0-4-Pyridyl, worin jedes Phenyl und Pyridyl optional substituiert ist mit 1, 2, oder 3 R200 ist; R200 bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -OH, -NO2, Halogen, -CO2H, -C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12-Alkyl), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12-Alkenyl), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12-Alkinyl), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7-Cycloalkyl), -(CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8-Alkyl), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12-Alkyl), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7-Cycloalkyl), -(CH2)0-4-N(H oder R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H oder R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H oder R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4--O-CO-(C1-C6-Alkyl), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit 1, 2, 3, oder 5 -F), C3-C7-Cycloalkyl, -(CH2)0-4-N(H oder R215)-SO2-R220, -(CH2)0-4-C3-C7-Cycloalkyl, oder C1-C10-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit 1, 2, oder 3 R205-Gruppen, oder C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, wobei jede Gruppe optional mit einer oder zwei R205-Gruppen substituiert ist; R205 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, -O-Phenyl, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6-Alkoxy, NH2, NH(C1-C6-Alkyl) oder N-(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl) ist; R215 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, und C3-C7-Cycloalkyl ist, R220 und R225 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus -H, -C3-C7-Cycloalkyl, -(C1-C2-Alkyl)-(C3-C7 Cycloalkyl), -(C1-C6-Alkyl)-O-(C1-C3-Alkyl), -C2-C6-Alkenyl-C2-C6-Alkinyl, -C1-C6-Alkylkette mit einer Doppelbindung und einer Dreifachbindung, und -C1-C10-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit -OH, -NH2 oder Halogen sind; und R245 und R250 bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus -H, und C1-C4-Alkyl sind; oder R245 und R250 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Kohlenstoffring mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bilden.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R4 und R5 Wasserstoff sind.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin Y Wasserstoff, C2-C6-Alkinyl, -CH(CH3)CH3 oder -CH2CH2SCH3; und Rc Phenylmethyl, Pyridin-3-ylmethyl, Phenylcyclopropyl oder Pyridin-3-ylcyklopropyl gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkinyl oder Trifluoromethyl ist.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel
    Figure 01180001
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01180002
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01190001
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01190002
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 01190003
  9. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 4, 5, 6, 7 oder 8, in der R Wasserstoff ist.
  10. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4, 5 oder 7–12, worin R245 und R250 beide Wasserstoff sind oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Kohlenstoffring mit drei Kohlenstoffatomen bilden.
  11. Eine Verbindung, die 12-[2-[3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]oktadeka-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza- bicyclo[12.3.1]oktadeka-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-2-axa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethylnyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18)15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza- bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl)-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ettyl]-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza- bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-diont; 13-(2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl)-17-fluoro-9-methyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl)-17-fluoro-9-methyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-9-methyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-methyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 2-{12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-[12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-(12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-(12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17)14(18),15-trien-9-yl]-acetamid; 2-(12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trian-9-yl)-acetamid; 2-(12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-(12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza- bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17)14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-(12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-(12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-(12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17)14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-(12-{2-{1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-(12-{2-{1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl}-acetamid; 2-(12-(2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-9-yl)-acetamid; 2-{13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 2-(13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 2-(13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 2-{17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 2-(13-{2-(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 2-{13-[2-(3-Ethyl-benzylamino-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl)-acetamid; 2-(13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl)-acetamid; 2-(13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-10-yl)-acetamid; 2-(17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-9-methyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18)15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 2-(13-{2-(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-8,11-dioxo-2- oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18)15(19),16-trien-10-yl}-acetamid; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-(2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-(2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]nonadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa- 8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-prop-2-ynyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl}-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-Methyl-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-Methyl-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl}-9-methyl-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-methyl-10-prop-2-ynyl-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl}-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl}-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2- oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy--ethyl}-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl}-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1.(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl- ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl}-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dien; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 12-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 16-Fluoro-12-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dien; 12-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-16-fluoro-8-methyl-9-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-7,10-dion; 13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dien; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-[2-(3-Ethyl-benzylamino)-1-hydroxy-ethyl]-17-fluoro-9-methyl-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-methyl-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[1-(3-Ethynyl-phenyl)-cyclopropylamino-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-methyl-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 17-Fluoro-13-[1-hydroxy-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-ethyl]-9-methyl-10-(2-sulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dien; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-methyl-sulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion; 13-{2-[(5-Ethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-17-fluoro-9-methyl-10-(2-methylsulfanyl-ethyl)-2-oxa-9,12-diaza-bicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-8,11-dion.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten mit oder zur Prävention eines Patienten vor Erwerb einer Krankheit oder einem Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Alzheimerschen Krankheit, zur helfenden Prävention oder zur Verzögerung des Ausbruchs von Alzheimerschen Krankheit, zur Behandlung von Patienten mit milder Wahrnehmungsschwäche (MCI), zur Behandlung des Down-Syndroms, zur Behandlung von Menschen, die erbliche zerebrale Blutung mit Amyloidose des holländischen Typs haben, zur Behandlung von zerebraler amyloider Angiopathie, zur Behandlung von anderen degenerativen Dementien, diffusen Lewy-Körper-Typ der Alzheimerschen Krankheit.
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