JP2006524255A - ベンズアミド2−ヒドロキシ−3−ジアミノアルカン - Google Patents
ベンズアミド2−ヒドロキシ−3−ジアミノアルカン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006524255A JP2006524255A JP2006513163A JP2006513163A JP2006524255A JP 2006524255 A JP2006524255 A JP 2006524255A JP 2006513163 A JP2006513163 A JP 2006513163A JP 2006513163 A JP2006513163 A JP 2006513163A JP 2006524255 A JP2006524255 A JP 2006524255A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- groups
- optionally substituted
- group
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PYYAIBDWQBIUNQ-HZFUHODCSA-N CC(C)(C)Oc1ccc(CS(C[C@@H]2NC[C@H]([C@H](Cc3cc(F)cc(F)c3)NC(c3ccccc3)=O)O)(=O)=O)c2c1 Chemical compound CC(C)(C)Oc1ccc(CS(C[C@@H]2NC[C@H]([C@H](Cc3cc(F)cc(F)c3)NC(c3ccccc3)=O)O)(=O)=O)c2c1 PYYAIBDWQBIUNQ-HZFUHODCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Description
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル
[式中、
Zは、1又は2個のRB基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
RBは、出現するごとに、ハロゲン、−OH、−OCF3、−O−フェニル、−CN、−NR100R101、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、(CH2)0〜3(C3〜C7シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、又は−NR100R101からなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R100及びR101は、出現するごとに、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、又はフェニルであり、
Xは、−(C=O)−又は−(SO2)−であり、
R1は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−CN、−CF3、−OCF3、−C3〜7シクロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり、各アリール基は、1、2、又は3個のR50基によって任意選択で置換されており、
R50は、ハロゲン、OH、SH、CN、−CO−(C1〜C4アルキル)、−NR7R8、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、及びC3〜C8シクロアルキルから選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、及びシクロアルキルの各基は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、OH、−NR5R6、CN、C1〜C4ハロアルコキシ、NR7R8、及びC1〜C4アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R5及びR6は、それぞれ独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、或いは
R5及びR6とこれらの結合相手である窒素とが、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R7及びR8は、H;−OH、−NH2、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている−C1〜C4アルキル;−C3〜C6シクロアルキル;−(C1〜C4アルキル)−O−(C1〜C4アルキル);−C2〜C4アルケニル;及び−C2〜C4アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ヘテロアリールは、1又は2個のR50基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にR50又は=Oである1又は2個の基によって任意選択で置換されており、
R2及びR3は、
−H、
−F、
−F、−OH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、及び−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル、
−(CH2)0〜2−R17、
−(CH2)0〜2−R18、
−F、−OH、−C≡N、−CF3、及びC1〜C3アルコキシからなる群から選択される独立した置換基によってそれぞれが任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、
−F、−OH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、及び−NR5R6からなる群から選択される独立した置換基によって任意選択で置換されている−(CH2)0〜2−C3〜C7シクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、或いは
R2、R3、及びこれらの結合相手である炭素が、3個から7個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、1個の炭素原子は、−O−、−S−、−SO2−、又は−NR7−から選択される基による置換を受けており、
R17は、出現するごとに、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、及びテトラリニルから選択されるアリール基であり、前記アリール基は、それぞれ独立に
−C1〜C3アルキル;−C1〜C4アルコキシ;CF3;又は
F、OH、C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル若しくは−C2〜C6アルキニル;又は
−ハロゲン;
−OH;
−C≡N;
−C3〜C7シクロアルキル;
−CO−(C1〜C4アルキル);
−SO2−(C1〜C4アルキル);
である1個又は2個の基によって任意選択で置換されており、
R18は、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基のそれぞれは、それぞれ独立に
OH、C≡N、CF3、C1〜C3アルコキシ、及び−NR5R6からなる群から選択される1個の置換基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキルである1個又は2個の基によって任意選択で置換されており、
R15は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NH2、及び−R26−R27からそれぞれ独立に選択される1、2、3、若しくは4個の基で置換されており、
R26は、結合、−C(O)−、−SO2−、−CO2−、−C(O)NR5−、及び−NR5C(O)−からなる群から選択され、R27は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、上記のそれぞれは、非置換であるか、又はそれぞれ独立にC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−NR5R6、−C(O)NR5R6である1、2、3、4、若しくは5個の基によって任意選択で置換されており、
RCは、
シクロアルキルが、−R205、−CO2−(C1〜C4アルキル)、及びアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換され、アリールは、独立に選択される1又は2個のR200基で任意選択で置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−アリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−アリール;
1又は2個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した、5、6、7、8、9、又は10個の炭素からなる−単環式又は二環式の環であって、単環式又は二環式の環の1、2、又は3個の炭素が、
−NH、
−N(CO)0〜1R215、
−N(CO)0〜1R220、
−O、又は
−S(=O)0〜2
によって任意選択で置換を受けており、
それぞれ独立に−R205、−R245、−R250、又は=Oである1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている単環式又は二環式の環;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル
からなる群から選択され、
−(CR245R250)0〜4基に直接又は間接的に結合している各アリール基は、1、2、3、又は4個のR200基によって任意選択で置換されており、
−(CR245R250)0〜4基に直接又は間接的に結合している各ヘテロアリール基は、1、2、3、又は4個のR200によって任意選択で置換されており、
−(CR245R250)0〜4基に直接又は間接的に結合している各ヘテロシクロアルキルは、1、2、3、又は4個のR210によって任意選択で置換されており、
R200は、出現するごとに、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル;
−OH;
−NO2;
−ハロゲン;
−C≡N;
−(CH2)0〜4−CO−NR220R225;
−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C8アルキル);
−(CH2)0〜4−CO−(C2〜C8アルケニル);
−(CH2)0〜4−CO−(C2〜C8アルキニル);
−(CH2)0〜4−CO−(C3〜C7シクロアルキル);
−(CH2)0〜4−(CO)0〜1−アリール;
−(CH2)0〜4−(CO)0〜1−ヘテロアリール;
−(CH2)0〜4−(CO)0〜1−ヘテロシクロアルキル;
−(CH2)0〜4−CO2R215;
−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225;
−(CH2)0〜4−S(O)0〜2−(C1〜C3アルキル);
−(CH2)0〜4−S(O)0〜2−(C3〜C7シクロアルキル);
−(CH2)0〜4−N(H又はR215)−CO2R215;
−(CH2)0〜4−N(H又はR215)−SO2−R220;
−(CH2)0〜4−N(H又はR215)−CO−N(R215)2;
−(CH2)0〜4−N(−H又はR215)−CO−R220;
−(CH2)0〜4−NR220R225;
−(CH2)0〜4−O−CO−(C1〜C6アルキル);
−(CH2)0〜4−O−(R215);
−(CH2)0〜4−S−(R215);
−(CH2)0〜4−O−(1、2、3、又は5個の−Fによって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル);
1又は2個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル;
1又は2個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル;及び
−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R200内に含まれる各アリール基は、それぞれ独立に
−R205、
−R210、又は
それぞれ独立にR205若しくはR210である1、2、若しくは3個の基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R200内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にR210である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R200内に含まれる各ヘテロアリール基は、それぞれ独立に
−R205、
−R210、又は
それぞれ独立に
−R205若しくは
−R210
である1、2、又は3個の基で置換されている−C1〜C6アルキル
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R205は、出現するごとに、
−C1〜C6アルキル、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−C1〜C6ハロアルコキシ、
−(CH2)0〜3(C3〜C7シクロアルキル)、
−ハロゲン、
−(CH2)0〜6−OH、
−O−フェニル、
−SH、
−(CH2)0〜6−(≡N、
−(CH2)0〜6−C(=O)NR235R240、
−CF3、
−C1〜C6アルコキシ、及び
−NR235R240
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R210は、出現するごとに、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル、
−ハロゲン、
−C1〜C6アルコキシ、
−C1〜C6ハロアルコキシ、
−NR220R225、
−OH、
−C≡N、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C3〜C7シクロアルキル、
−CO−(C1〜C4アルキル)、
−SO2−NR235R240、
−CO−NR235R240、
−SO2−(C1〜C4アルキル)、及び
=O
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R215は、出現するごとに、
−C1〜C6アルキル、
−(CH2)0〜2−(アリール)、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−C3〜C7シクロアルキル、
−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、及び
−(CH2)0〜2−(ヘテロシクロアルキル)
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R215内に含まれるアリール基は、それぞれ独立に
−R205又は
−R210
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R215内に含まれるヘテロシクロアルキル基は、1、2、又は3個のR210によって任意選択で置換されており、
R215内に含まれる各ヘテロアリール基は、1、2、又は3個のR210によって任意選択で置換されており、
R220及びR225は、出現するごとに、
−H、
−C1〜C6アルキル、
−ヒドロキシC1〜C6アルキル、
−アミノC1〜C6アルキル、
−ハロC1〜C6アルキル、
−(CH2)0〜2−(C3〜C7シクロアルキル)、
−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、及び
−ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R220及びR225内のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、1、2、又は3個のR270基によって任意選択で置換されており、
R270は、出現するごとに、それぞれ独立に
−R205、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル;
−ハロゲン;
−C1〜C6アルコキシ;
−C1〜C6ハロアルコキシ;
−NR235R240;
−OH;
−C≡N;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C3〜C7シクロアルキル;
−CO−(C1〜C4アルキル);
−SO2−NR235R240;
−CO−NR235R240;
−SO2−(C1〜C4アルキル);及び
=O
であり、
R235及びR240は、出現するごとに、それぞれ独立に
−H、又は
−C1〜C6アルキル;
−フェニル
であり、
R245及びR250は、出現するごとに、
−H、
−(CH2)0〜4CO2C1〜C4アルキル、
−(CH2)0〜4C(=O)C1〜C4アルキル、
−C1〜C4アルキル、
−C1〜C4ヒドロキシアルキル、
−C1〜C4アルコキシ、
−C1〜C4ハロアルコキシ、
−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−(CH2)0〜4アリール、
−(CH2)0〜4ヘテロアリール、及び
−(CH2)0〜4ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
R245及びR250は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、1又は2個の炭素原子が、
−O−、
−S−、
−SO2−、及び
−NR220−
からなる群から選択されるヘテロ原子によって任意選択で置換を受けている、3、4、5、6、7、又は8個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、
R245及びR250内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、C1〜6アルキル、CN、又はOHである1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R255及びR260は、出現するごとに、
−H;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル;
−(CH2)1〜2−S(C)0〜2−(C1〜C6アルキル);
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル;
−(CH2)0〜4−アリール;
−(CH2)0〜4−ヘテロアリール;
−(CH2)0〜4−ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R255及びR260内に含まれる各アリール基は、それぞれ独立に
−R205、
−R210、又は
それぞれ独立に
−R205若しくは
−R210
である1、2、若しくは3個の基によって置換されている−C1〜C6アルキル
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R255及びR260内に含まれる各ヘテロアリール基は、1、2、3、又は4個のR200基によって任意選択で置換されており、
R255及びR260内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3、又は4個のR210基によって任意選択で置換されている]を提供する。
Zがアリール又はヘテロアリールであり、各環は、それぞれ独立に、ハロゲン、−OH、−OCF3、−O−フェニル、−CN、−NR100R101、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、(CH2)0〜3(C3〜C7シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されており、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、又は−NR100R101からなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R100及びR101は、出現するごとに、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、又はフェニルである、式I又は式I−1の化合物が挙げられる。
Zがアリール又はヘテロアリールであり、各環は、それぞれ独立に、ハロゲン、−OH、−OCF3、−O−フェニル、−CN、−NR100R101、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されており、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシの各基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、又は−NR100R101からなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R100及びR101は、出現するごとに、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、又はフェニルである化合物が挙げられる。
Zがフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、又はチオフェニルであり、各環は、それぞれ独立に、ハロゲン、−OH、−OCF3、−O−フェニル、−CN、−NR100R101、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されており、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシの各基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、又は−NR100R101からなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R100及びR101は、出現するごとに、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、又はフェニルである化合物も挙げられる。
R1が−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、各アリール基は、出現するごとに、1、2、又は3個のR50基によって任意選択で置換されており、
R50は、ハロゲン、OH、SH、CN、−CO−(C1〜C4アルキル)、−NR7R8、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、又はC3〜C8シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキルの各基は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、OH、−NR5R6、CN、C1〜C4ハロアルコキシ、NR7R8、及びC1〜C4アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R5及びR6は、出現するごとに、それぞれ独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、或いは
R5及びR6とこれらの結合相手である窒素とが、出現するごとに、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R7及びR8は、H;−OH、−NH2、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている−C1〜C4アルキル;−C3〜C6シクロアルキル;−(C1〜C4アルキル)−O−(C1〜C4アルキル);−C2〜C4アルケニル;及び−C2〜C4アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択されており、
各ヘテロアリールは、出現するごとに、1又は2個のR50基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にR50若しくは=Oである1又は2個の基によって任意選択で置換されている、式I、式I−1、又は式I−2の化合物が挙げられる。
R1が−(CH2)−アリールであり、アリールが、1、2、又は3個のR50基によって任意選択で置換されており、
R50は、ハロゲン、OH、SH、CN、−CO−(C1〜C4アルキル)、−NR7R8、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、及びC3〜C8シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される化合物も挙げられる。
R1が−CH2−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、OH、SH、CN、−CO−(C1〜C4アルキル)、−NR7R8、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、及びC3〜C8シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
R1が−CH2−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ヒドロキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
RCが、
シクロアルキルが、−R205、−CO2−(C1〜C4アルキル)、及びアリールからそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、
−(CH2)0〜3−アリール、
−(CH2)0〜3−ヘテロアリール、
−(CH2)0〜3−ヘテロシクロアルキル、
−アリール−アリール、及び
1又は2個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した5、6、7、8、9、又は10個の炭素からなる単環式又は二環式の環であって、各アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクロアルキル基が、1、2、又は3個のR200基によって任意選択で独立に置換されており、前記の単環式又は二環式の環の1、2、又は3個の炭素が、−NH、−N(CO)0〜1R215、−N(CO)0〜1R220、−O−、又は−S(=O)0〜2と任意選択で交換されており、前記の単環式又は二環式の環は、それぞれ独立に−R205、−R245、R250、若しくは=Oである1、2、若しくは3個の基によって任意選択で置換されていてよい前記環
からなる群から選択され、
各アリールは、独立に選択される1、2、又は3個のR200基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、独立に選択される1、2、又は3個のR200基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、独立に選択される1、2、又は3個のR200基によって任意選択で置換されている、式I、式I−1、式I−2、式I−3、式I−4、又は式I−5の化合物が挙げられる。
RCが、1又は2個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した5、6、7、8、9、又は10個の炭素からなる単環式又は二環式の環であって、前記の単環式又は二環式の環の1、2、又は3個の炭素が、−NH、−N(CO)0〜1R215、−N(CO)0〜1R220、−O、又は−S(=O)0〜2と任意選択で交換されているものであり、
前記の単環式又は二環式の環は、それぞれ独立に−R205、−R245、R250、若しくは=Oである1、2、若しくは3個の基によって任意選択で置換されていてよい化合物が挙げられる。
RCが、1個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合したシクロヘキシル環であり、前記シクロヘキシル環の1個の炭素が、−SO2又は−NH−と任意選択で交換されており、二環式の環は、それぞれ独立に−R205、−R245、R250、若しくは=Oである1、2、若しくは3個の基によって任意選択で置換されていてよい化合物が挙げられる。
RCが次式
[式中、x1、x2、及びx3は、それぞれ独立に、−CHR245、SO2、又はNHであり、フェニル環は、1又は2個の−R245基によって任意選択で置換されている]である化合物も挙げられる。
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発症の防止又は遅延を助長するため、MCI(軽度認知障害)の患者を治療し、MCIからADへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発症の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療し、又は予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、APP695アイソフォーム若しくはその変異体の番号のMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのAPP基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、様々な阻害アッセイの1つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
様々な形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、例えば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他などの変異体を含む、APPの知られている形態のいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、例えば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、例えばSWが含まれる。
産物のAPP切断特性は、例えば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されている様々な抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、例えば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する、米国特許第5,593,846号に記載の抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているように、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、様々な動物モデルが使用できる。例えば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含めたこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。
実施例では、以下の略語を使用することがある。すなわち、
EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド又は塩酸塩を表し、
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、
PyBOPは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムを表し、
HATUは、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムを表し、
THFは、テトラヒドロフランを表し、
EtBzは、エチルベンゼンを表し、
DCMは、ジクロロメタンを表す。
マグネシウム旋削物(1.35g、55.53ミリモル)をN2(気体)取入れ条件下で終夜激しく攪拌して活性化した。フラスコに数個の結晶ヨウ素を加え、次いで、これを真空中で火にかけて乾燥させる。反応フラスコに無水THF(3mL)を加えた後、1−ブロモ−3−エチルベンゼン(Avocado、2.0mL、14.59ミリモル)を加える。ヒートガンで手短に加熱した後に反応を開始した。これに、残りの1−ブロモ−3−エチルベンゼン(1.7mL、12.43ミリモル)をTHF溶液(15mL)にして加えた。反応混合物を2時間還流させた。フラスコが一度0℃に冷却されたなら、シクロヘキサノン(2.2mL、21.22ミリモル)のTHF(8mL)溶液を加えた。3.5時間後、氷浴上の反応混合物をH2Oで失活させ、Et2OとH2Oとに分配した。有機層を除去し、1N HClで酸性化した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100%のCHCl3)によって精製して、所望のアルコール(4.152g、96%)を得た。質量スペクトル(CI)187.1(M−16)。
1−(3−エチル−フェニル)−シクロヘキサノール(4.02g、19.68ミリモル)の入った無水クロロホルム(45mL)をN2(気体)取入れ条件下で0℃に冷却した。アジ化ナトリウム(3.97g、61.07ミリモル)を加えた後、トリフルオロ酢酸(7.8mL、101.25ミリモル)を滴下した。反応混合物を2時間還流させ、室温で終夜攪拌した。次いで、これをH2OとEt2Oとに分配した。水層を除去し、混合物をH2Oで洗浄した後、1.0N NH4OHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに使用した(3.30g、73%)。質量スペクトル(CI)187.1(M−42)。
1−(1−アジド−シクロヘキシル)−3−エチル−ベンゼンから1−(3−エチル−フェニル)−シクロヘキシルアミン
水素化リチウムアルミニウム(0.31g、8.17ミリモル)のTHF(30mL)中懸濁液に、1−(1−アジド−シクロヘキシル)−3−エチル−ベンゼン(1.94g、8.39ミリモル)のEt2O(8mL)溶液を滴下した。これを、N2(気体)取入れ条件下、室温で3時間攪拌し、その後、1.0N NaOHを用いて反応を失活させた。次いで、反応混合物をEtO2と1N HClとに分配した。水層を収集し、2N NH4OHで塩基性化し、CHCl3での抽出にかけた。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。質量スペクトル(CI)187.1(M−16)。
添加漏斗、還流コンデンサー、及び温度計を据え付けた500mL容三口フラスコに、塩化アルミニウム(33.34g、250ミリモル)を装入し、75〜80℃に加熱した。1−テトラロン(14.6g、13.3mL、100ミリモル)を10分間かけて滴下した。得られる褐色のスラリーを3分間攪拌した後、臭素(19.21g、6.15ml、120ミリモル)を15分間かけて滴下した。混合物を5分間攪拌し、次いで氷(300g)と12N HCl(40mL)の混合物中に注いだ。混合物を塩化アンモニウムが溶解し切るまで攪拌し、次いで水(200mL)で希釈した。混合物をジエチルエーテル(3×300mL)での抽出にかけ、有機抽出物を合わせて水(2×300mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で蒸発にかけて、5−及び7−ブロモ−1−テトラロンの暗褐色の混合物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash75、溶離溶媒:20/1 ヘキサン/MTBE)を使用して異性体を分離して、5−ブロモ−1−テトラロン(11.59g、51%)及び7−ブロモ−1−テトラロン(9.45g、42%)を得た。
[注1.手順:Cornelius,L.A.M.、Combs,D.W.、Synthetic Communications 1994年、第24巻、2777〜2788ページ]。
7−エチル−1−テトラロン(2.29g、13.1ミリモル)を100mL容丸底フラスコに入れ、無水THF(40mL)に溶解させた。活性化した4A分子ふるいを加え、混合物を2時間ねかせた後、滴下漏斗、温度計、及び窒素吸気口を据え付けた250ml容三口丸底フラスコに、カニューレを介して移した。溶液を−25℃に冷却し、1Mのトルエン中(S)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(1.3mL、1.3ミリモル、注3及び4)を加えた。
[注2.手順:Jones,T.K.、Mohan,J.J.、Xavier,L.C.、Blacklock,T.J.、Mathre,D.J.、Sohar,P.、Turner−Jones,E.T.、Reamer,R.A.、Roberts,F.E.、Grabowski,E.J.J.、J.Org.Chem.1991年、第56巻、763〜769ページを適合させたもの。
注3.供給元:Aldrich、カタログ番号45,770−1、「(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン」。S−助剤を使用するとR−アルコールが得られる。
注4.注1の参照文献は、5モル%のオキサザボロリジン触媒を使用すると、同等の結果が得られることを示している。
注5.分析用キラルHPLCは、96.6/3.4の鏡像異性体混合物(Chirocel OD−Hカラム、2:98 IPA/ヘキサンでの均一濃度溶離、0.9mL/分、RT15.2分間(副鏡像異性体)、17.5分間(主鏡像異性体))であることを示した。]
(R)−7−エチルテトラリン−1−オール(1.77g、10.1ミリモル)のトルエン(25mL)溶液を氷浴で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA、3.3g、2.7mL、12ミリモル)で処理した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、1.8g、1.8mL、12ミリモル)のトルエン(8mL)溶液を20分間かけて加え、混合物を0℃で2時間、周囲温度で16時間攪拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過して(6:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離)、沈殿を除去し、真空中で揮発性物質を除去して、粗製S−アジドの油性残渣を得た。それ以上の特徴付けを行わずにこの材料をそのまま次のステップで使用した。
[注6.手順:Rover,S.、Adam,G.、Cesura,A.M.、Galley,G.、Jenck,F.、Monsma Jr.,F.J.、Wichmann,J.、Dautzenberg,F.M.、J.Med.Chem.2000年、第43巻、1329〜1338ページを適合させたもの。著者らは、ヒドロキシル部分の脱離によってジヒドロナフタレンが部分的に生成したために、収率が若干減少したことを報告している。]
[注7.分析用キラルHPLCは、96:4の鏡像異性体混合物(Daicel Crownpak(−)カラム、均一濃度溶離10%の水中メタノール(0.1%のTFA)、0.8mL/分、RT56.2分間(副鏡像異性体)、78.2分間(主鏡像異性体))であることを示した。]
7−ブロモ−1−テトラロン(8.28g、36.8ミリモル)を250mL容丸底フラスコに入れ、無水THF(100mL)に溶解させた。活性化した4A分子ふるいを加え、混合物を5時間ねかせた後、滴下漏斗、温度計、及び窒素吸気口を据え付けた500ml容三口丸底フラスコにカニューレを介して移した。溶液を−25℃に冷却し、1Mのトルエン中(S)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(3.7mL、3.7ミリモル、注9及び10)を加えた。
[注8.手順:Jones,T.K.、Mohan,J.J.、Xavier,L.C.、Blacklock,T.J.、Mathre,D.J.、Sohar,P.、Turner−Jones,E.T.、Reamer,R.A.、Roberts,F.E.、Grabowski,E.J.J.、J.Org.Chem.1991年、第56巻、763〜769ページを適合させたもの。
注9.供給元:Aldrich、カタログ番号45,770−1、「(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン」。S−助剤を使用するとR−アルコールが得られる。
注10.注1の参照文献は、5モル%のオキサザボロリジン触媒を使用すると、同等の結果が得られることを示している。
注11.分析用キラルHPLCは、98:2の鏡像異性体混合物(Chirocel OD−Hカラム、2:98 IPA/ヘキサンでの均一濃度溶離、0.9mL/分、RT18.4分間(副鏡像異性体)、19.5分間(主鏡像異性体))であることを示した。
注12.プロトンNMRは、ラセミ化合物について以前に報告されたことと一致した。Saito,M.、Kayama,Y.、Watanabe,T.、Fukushima,H.、Hara,T.、J.Med.Chem.1980年、第23巻、1364〜1372ページ]
(R)−7−ブロモテトラリン−1−オール(8.13g、35.8ミリモル)のトルエン(75mL)溶液を氷浴で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA、11.8g、9.6mL、43ミリモル)で処理した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、6.5g、6.4mL、43ミリモル)のトルエン(20mL)溶液を35分間かけて加え、混合物を0℃で2時間、次いで周囲温度で16時間攪拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過して(6:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離)、沈殿を除去し、真空中で揮発性物質を除去して、粗製S−アジドの油性残渣を得た。それ以上の特徴付けを行わずにこの材料をそのまま次のステップで使用した。
[注13.手順:Rover,S.、Adam,G.、Cesura,A.M.、Galley,G.、Jenck,F.、Monsma Jr.,F.J.、Wichmann,J.、Dautzenberg,F.M.、J.Med.Chem.2000年、第43巻、1329〜1338ページを適合させたもの。著者らは、ヒドロキシル部分の脱離によってジヒドロナフタレンが部分的に生成したために、収率が若干減少したことを報告している。
注14.分析用キラルHPLCは、96:4の鏡像異性体混合物(Daicel Crownpak(−)カラム、均一濃度溶離10%の水中メタノール(0.1%のTFA)、0.8mL/分、RT39.4分間(副鏡像異性体)、57.6分間(主鏡像異性体))であることを示した。]
実施例番号 化合物
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド(質量分析:481.2)、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(質量分析:511.2)、
3−アミノ−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−6−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(質量分析:469.2)、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(質量分析:469.2)、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド(質量分析:480.2)、
5−クロロ−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−カルボキサミド。
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4S)−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−{[(4S)−6−tert−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4S)−6−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−{[(4S)−6−tert−ブトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル1]ベンズアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−{[(1S)−7−tert−ブトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4R)−6−ネオペンチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−{[(4R)−6−tert−ブトキシ−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[1−(3−ネオペンチルフェニル)シクロヘキシル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R}−3−{[1−(3−tert−ブトキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[1−(3−ネオペンチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−{[1−(3−tert−ブトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4−ネオペンチル−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]アミノ}プロピル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−{[(4−tert−ブトキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ネオペンチル−9H−フルオレン−9−イル)アミノ]プロピル}ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−3−[(2−tert−ブトキシ−9H−フルオレン−9−イル)アミノ]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド。
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(4R)−6−エチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジメチルベンズアミド
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(4R)−6−エチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
実施例A
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、例えば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
1試験化合物につき96プレートの1列において、1:1で化合物を連続希釈して、6段階濃度曲線(1濃度につき2ウェル)に希釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaOAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−SEVNL−DAEFRC[オレゴングリーン]KK
[配列番号1]
ビオチン−SEVKM−DAEFRC[オレゴングリーン]KK
[配列番号2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISY−EVEFRC[オレゴングリーン]KK
[配列番号3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEFRC[オレゴングリーン]KK [配列番号4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFFYTPKAC[オレゴングリーン]KK [配列番号5]
が含まれる。
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
ヒト患者でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した患者は、脳のAβ量の増加を示す。AD患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、例えば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
ADのリスクのある患者でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、且つ/又は診断パラメータをモニタすることによって、AD発生の素因又はリスクのある患者を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、例えば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
Claims (16)
- 次式(I)の化合物
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル
[式中、
Zは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、前記の各基は、1又は2個のRB基によって任意選択で置換されており、
RBは、出現するごとに、ハロゲン、−OH、−OCF3、−O−フェニル、−CN、−NR100R101、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、(CH2)0〜3(C3〜C7シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、又は−NR100R101からなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R100及びR101は、出現するごとに、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、又はフェニルであり、
Xは、−(C=O)−又は−(SO2)−であり、
R1は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−CN、−CF3、−OCF3、−C3〜7シクロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり、各アリール基は、1、2、又は3個のR50基によって任意選択で置換されており、
R50は、ハロゲン、OH、SH、CN、−CO−(C1〜C4アルキル)、−NR7R8、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、及びC3〜C8シクロアルキルから選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、及びシクロアルキルの各基は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、OH、−NR5R6、CN、C1〜C4ハロアルコキシ、NR7R8、及びC1〜C4アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R5及びR6は、それぞれ独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、或いは
R5及びR6とこれらの結合相手である窒素とが、5若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R7及びR8は、H;−OH、−NH2、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている−C1〜C4アルキル;−C3〜C6シクロアルキル;−(C1〜C4アルキル)−O−(C1〜C4アルキル);−C2〜C4アルケニル;及び−C2〜C4アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ヘテロアリールは、1又は2個のR50基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にR50又は=Oである1又は2個の基によって任意選択で置換されており、
R2及びR3は、
−H、
−F、
−F、−OH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、及び−NR5R6からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル、
−(CH2)0〜2−R17、
−(CH2)0〜2−R18、
−F、−OH、−C≡N、−CF3、及びC1〜C3アルコキシからなる群から選択される独立した置換基によってそれぞれが任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、
−F、−OH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、及び−NR5R6からなる群から選択される独立した置換基によって任意選択で置換されている−(CH2)0〜2−C3〜C7シクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、或いは
R2、R3、及びこれらの結合相手である炭素が、3個から7個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、1個の炭素原子は、−O−、−S−、−SO2−、又は−NR7−から選択される基による置換を受けており、
R17は、出現するごとに、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、及びテトラリニルから選択されるアリール基であり、前記アリール基は、それぞれ独立に
−C1〜C3アルキル;−C1〜C4アルコキシ;CF3;又は
F、OH、C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル若しくは−C2〜C6アルキニル;又は
−ハロゲン;
−OH;
−C≡N;
−C3〜C7シクロアルキル;
−CO−(C1〜C4アルキル);
−SO2−(C1〜C4アルキル);
である1個又は2個の基によって任意選択で置換されており、
R18は、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基のそれぞれは、それぞれ独立に
OH、C≡N、CF3、C1〜C3アルコキシ、及び−NR5R6からなる群から選択される1個の置換基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキルである1個又は2個の基によって任意選択で置換されており、
R15は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、NH2、及び−R26−R27からそれぞれ独立に選択される1、2、3、若しくは4個の基で置換されており、
R26は、結合、−C(O)−、−SO2−、−CO2−、−C(O)NR5−、及び−NR5C(O)−からなる群から選択され、R27は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、上記のそれぞれは、非置換であるか、又はそれぞれ独立にC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−NR5R6、−C(O)NR5R6である1、2、3、4、若しくは5個の基によって任意選択で置換されており、
RCは、
シクロアルキルが、−R205、−CO2−(C1〜C4アルキル)、及びアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換され、アリールは、独立に選択される1又は2個のR200基で置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−アリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル;
−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−アリール;
1又は2個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した、5、6、7、8、9、又は10個の炭素からなる−単環式又は二環式の環であって、単環式又は二環式の環の1、2、又は3個の炭素が、
−NH、
−N(CO)0〜1R215、
−N(CO)0〜1R220、
−O、又は
−S(=O)0〜2
によって任意選択で置換を受けており、
単環式又は二環式の環が、それぞれ独立に−R205、−R245、−R250、又は=Oである1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているもの;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル
からなる群から選択され、
−(CR245R250)0〜4基に直接又は間接的に結合している各アリール基は、1、2、3、又は4個のR200基によって任意選択で置換されており、
−(CR245R250)0〜4基に直接又は間接的に結合している各ヘテロアリール基は、1、2、3、又は4個のR200によって任意選択で置換されており、
−(CR245R250)0〜4基に直接又は間接的に結合している各ヘテロシクロアルキルは、1、2、3、又は4個のR210によって任意選択で置換されており、
R200は、出現するごとに、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル;
−OH;
−NO2;
−ハロゲン;
−C≡N;
−(CH2)0〜4−CO−NR220R225;
−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C8アルキル);
−(CH2)0〜4−CO−(C2〜C8アルケニル);
−(CH2)0〜4−CO−(C2〜C8アルキニル);
−(CH2)0〜4−CO−(C3〜C7シクロアルキル);
−(CH2)0〜4−(CO)0〜1−アリール;
−(CH2)0〜4−(CO)0〜1−ヘテロアリール;
−(CH2)0〜4−(CO)0〜1−ヘテロシクロアルキル;
−(CH2)0〜4−CO2R215;
−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225;
−(CH2)0〜4−S(O)0〜2−(C1〜C3アルキル);
−(CH2)0〜4−S(O)0〜2−(C3〜C7シクロアルキル);
−(CH2)0〜4−N(H又はR215)−CO2R215;
−(CH2)0〜4−N(H又はR215)−SO2−R220;
−(CH2)0〜4−N(H又はR215)−CO−N(R215)2;
−(CH2)0〜4−N(−H又はR215)−CO−R220;
−(CH2)0〜4−NR220R225;
−(CH2)0〜4−O−CO−(C1〜C6アルキル);
−(CH2)0〜4−O−(R215);
−(CH2)0〜4−S−(R215);
−(CH2)0〜4−O−(1、2、3、又は5個の−Fによって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル);
1又は2個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル;
1又は2個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル;及び
−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R200内に含まれる各アリール基は、それぞれ独立に
−R205、
−R210、又は
それぞれ独立にR205若しくはR210である1、2、若しくは3個の基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R200内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にR210である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R200内に含まれる各ヘテロアリール基は、それぞれ独立に
−R205、
−R210、又は
それぞれ独立に
−R205若しくは
−R210
である1、2、又は3個の基で置換されている−C1〜C6アルキル
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R205は、出現するごとに、
−C1〜C6アルキル、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−C1〜C6ハロアルコキシ、
−(CH2)0〜3(C3〜C7シクロアルキル)、
−ハロゲン、
−(CH2)0〜6−OH、
−O−フェニル、
−SH、
−(CH2)0〜6−C≡N、
−(CH2)0〜6−C(=O)NR235R240、
−CF3、
−C1〜C6アルコキシ、及び
−NR235R240
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R210は、出現するごとに、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル、
−ハロゲン、
−C1〜C6アルコキシ、
−C1〜C6ハロアルコキシ、
−NR220R225、
−OH、
−C≡N、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C3〜C7シクロアルキル、
−CO−(C1〜C4アルキル)、
−SO2−NR235R240、
−CO−NR235R240、
−SO2−(C1〜C4アルキル)、及び
=O
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R215は、出現するごとに、
−C1〜C6アルキル、
−(CH2)0〜2−(アリール)、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−C3〜C7シクロアルキル、
−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、及び
−(CH2)0〜2−(ヘテロシクロアルキル)
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R215内に含まれるアリール基は、それぞれ独立に
−R205又は
−R210
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R215内に含まれるヘテロシクロアルキル基は、1、2、又は3個のR210によって任意選択で置換されており、
R215内に含まれる各ヘテロアリール基は、1、2、又は3個のR210によって任意選択で置換されており、
R220及びR225は、出現するごとに、
−H、
−C1〜C6アルキル、
−ヒドロキシC1〜C6アルキル、
−アミノC1〜C6アルキル、
−ハロC1〜C6アルキル、
−(CH2)0〜2−(C3〜C7シクロアルキル)、
−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、及び
−ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R220及びR225内のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、1、2、又は3個のR270基によって任意選択で置換されており、
R270は、出現するごとに、それぞれ独立に
−R205、
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルケニル;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C2〜C6アルキニル;
−ハロゲン;
−C1〜C6アルコキシ;
−C1〜C6ハロアルコキシ;
−NR235R240;
−OH;
−C≡N;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C3〜C7シクロアルキル;
−CO−(C1〜C4アルキル);
−SO2−NR235R240;
−CO−NR235R240;
−SO2−(C1〜C4アルキル);及び
=O
であり、
R235及びR240は、出現するごとに、それぞれ独立に
−H、又は
−C1〜C6アルキル;
−フェニル
であり、
R245及びR250は、出現するごとに、
−H、
−(CH2)0〜4CO2C1〜C4アルキル、
−(CH2)0〜4C(=O)C1〜C4アルキル、
−C1〜C4アルキル、
−C1〜C4ヒドロキシアルキル、
−C1〜C4アルコキシ、
−C1〜C4ハロアルコキシ、
−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、
−C2〜C6アルケニル、
−C2〜C6アルキニル、
−(CH2)0〜4アリール、
−(CH2)0〜4ヘテロアリール、及び
−(CH2)0〜4ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
R245及びR250は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、1又は2個の炭素原子が、
−O−、
−S−、
−SO2−、及び
−NR220−
からなる群から選択されるヘテロ原子によって任意選択で置換を受けている、3、4、5、6、7、又は8個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、
R245及びR250内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、C1〜6アルキル、CN、又はOHである1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R255及びR260は、出現するごとに、
−H;
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−C1〜C6アルキル;
−(CH2)1〜2−S(C)0〜2−(C1〜C6アルキル);
1、2、又は3個のR205基によって任意選択で置換されている−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル;
−(CH2)0〜4−アリール;
−(CH2)0〜4−ヘテロアリール;
−(CH2)0〜4−ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R255及びR260内に含まれる各アリール基は、それぞれ独立に
−R205、
−R210、又は
それぞれ独立に
−R205若しくは
−R210
である1、2、若しくは3個の基によって置換されている−C1〜C6アルキル
である1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されており、
R255及びR260内に含まれる各ヘテロアリール基は、1、2、3、又は4個のR200基によって任意選択で置換されており、
R255及びR260内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3、又は4個のR210基によって任意選択で置換されている]。 - Zがアリール又はヘテロアリールであり、各環が、ハロゲン、−OH、−OCF3、−O−フェニル、−CN、−NR100R101、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、(CH2)0〜3(C3〜C7シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の基によって任意選択でそれぞれ独立に置換されており、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの各基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、又は−NR100R101からなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Xが−(C=O)−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキルヘテロシクリルであり、各アリール基は、出現するごとに、1、2、又は3個のR50基によって任意選択で置換されており、
R50は、ハロゲン、OH、SH、CN、−CO−(C1〜C4アルキル)、−NR7R8、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、又はC3〜C8シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はシクロアルキルの各基は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、OH、−NR5R6、CN、C1〜C4ハロアルコキシ、NR7R6、及びC1〜C4アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意選択で置換されており、
R5及びR6は、出現するごとに、それぞれ独立にH又はC1〜C6アルキルであり、或いは
R5及びR6とこれらの結合相手である窒素とが、出現するごとに、5若しくは6員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R7及びR8は、H;−OH、−NH2、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている−C1〜C4アルキル;−C3〜C6シクロアルキル;−(C1〜C4アルキル)−O−(C1〜C4アルキル);−C2〜C4アルケニル;及び−C2〜C4アルキニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ヘテロアリールは、出現するごとに、1又は2個のR50基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にR50又は=Oである1又は2個の基によって任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2及びR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R15が水素である、請求項1に記載の化合物。
- RCが、シクロアルキルが、−R205及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル;及び
1又は2個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した、5、6、7、8、9、又は10個の炭素からなる単環式又は二環式の環であって、単環式又は二環式の環の1、2、又は3個の炭素が、−NH、−N(CO)0〜1R215、−N(CO)0〜1R220、−O、又は−S=(O)0〜2による置換を任意選択で受けており、単環式又は二環式の環が、それぞれ独立に−R205、−R245、R250、又は=Oである1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されていてよい環
からなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - x1、x2、又はx3の1つがSO2である、請求項8に記載の化合物。
- x1、x2、又はx3の1つがNHである、請求項8に記載の化合物。
- x1、x2、及びx3がそれぞれCH2である、請求項8に記載の化合物。
- N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
3−アミノ−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−6−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド;
5−クロロ−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(1S)−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4S)−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[(4S)−6−tert−ブトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4S)−6−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[(4S)−6−tert−ブトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[(1S)−7−tert−ブトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4R)−6−ネオペンチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[(4R)−6−tert−ブトキシ−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[1−(3−ネオペンチルフェニル)シクロヘキシル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[1−(3−tert−ブトキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[1−(3−ネオペンチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[1−(3−tert−ブトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(4−ネオペンチル−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]アミノ}プロピル)ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−{[(4−tert−ブトキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]アミノ}−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ネオペンチル−9H−フルオレン−9−イル)アミノ]プロピル}ベンズアミド;
N−[(1S,2R)−3−[(2−tert−ブトキシ−9H−フルオレン−9−イル)アミノ]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(4R)−6−エチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジメチルベンズアミド;及び
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(4R)−6−エチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1H−イソチオクロメン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物又は塩の、医薬品製造のための使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症構群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- 生理的に許容される担体又は添加剤と組み合わせて請求項1に記載の化合物を含む薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46468703P | 2003-04-21 | 2003-04-21 | |
PCT/US2004/012197 WO2004094384A2 (en) | 2003-04-21 | 2004-04-21 | (hetero) arylamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes for use in the treatment of alzheimer’s disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006524255A true JP2006524255A (ja) | 2006-10-26 |
Family
ID=33310935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006513163A Pending JP2006524255A (ja) | 2003-04-21 | 2004-04-21 | ベンズアミド2−ヒドロキシ−3−ジアミノアルカン |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7223774B2 (ja) |
EP (1) | EP1615892A2 (ja) |
JP (1) | JP2006524255A (ja) |
AR (1) | AR044044A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0409624A (ja) |
CA (1) | CA2523232A1 (ja) |
CL (1) | CL2004000849A1 (ja) |
DO (1) | DOP2004000888A (ja) |
MX (1) | MXPA05011150A (ja) |
PE (1) | PE20050142A1 (ja) |
TW (1) | TW200512195A (ja) |
UY (1) | UY28280A1 (ja) |
WO (1) | WO2004094384A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008505929A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | オキシム誘導体ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
AR044044A1 (es) * | 2003-04-21 | 2005-08-24 | Elan Pharm Inc | 2-hidroxi-3-diaminoalcanos de benzamida |
CL2004000848A1 (es) * | 2003-04-21 | 2005-01-28 | Elan Pharmaceuticals Inc Pharm | Compuestos derivados de fenacil-2-hidroxi-3-diaminoalcanos, inhibidores de la enzima betasecretasa, utiles para preparar un medicamento para tratar alzheimer, sindrome de down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, y otras |
US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
JP2007522129A (ja) * | 2004-01-21 | 2007-08-09 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬を用いるアミロイドーシスの処置方法 |
CA2556826A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors |
CA2558034A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors |
US20050261273A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-11-24 | Varghese John | Substituted urea and carbamate, phenacyl-2-hydroxy-3-diaminoalkane, and benzamide-2-hydroxy-3-diaminoalkane aspartyl-protease inhibitors |
US20050239790A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-10-27 | Varghese John | Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors |
CA2573138A1 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors |
US20080207527A1 (en) * | 2004-09-17 | 2008-08-28 | Comentis, Inc. | Bicyclic Compounds Which Inhibit Beta-Secretase Activity and Methods of Use Thereof |
AU2006211159A1 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Wyeth | Amino-pyridines as inhibitors of beta-secretase |
KR20080015079A (ko) * | 2005-04-08 | 2008-02-18 | 코멘티스, 인코포레이티드 | 베타 세크레타제 활성을 억제하는 화합물 및 이것의 사용방법 |
WO2007047305A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors |
JP2009511589A (ja) * | 2005-10-12 | 2009-03-19 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | アリール−シクロプロピル誘導体のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を使用してアミロイドーシスを治療する方法 |
AU2006316620B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-03-03 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
US7872009B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-01-18 | Amgen Inc. | Beta-Secretase modulators and methods of use |
US7745484B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-06-29 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
US7838676B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-11-23 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
EP1993527A4 (en) | 2006-01-26 | 2009-08-05 | Univ Rochester | INHIBITION OF AMYLOID BETA PEPTIDE / RAGE INTERACTION AT BLOOD BRAIN BARRIER |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
WO2008137954A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Environmental Packaging Technologies Limited | Universal shipping container |
CA2687608C (en) | 2007-05-25 | 2013-07-02 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2008147547A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CA2697166A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Comentis, Inc. | Isophthalamide derivatives inhibiting betasecretase activity |
US7803809B2 (en) | 2008-11-12 | 2010-09-28 | Amgen Inc. | Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
PE20110805A1 (es) * | 2008-09-11 | 2011-11-09 | Amgen Inc | Compuestos con anillos espiro-triciclicos como moduladores de beta-secretasas y metodos de uso |
US20110288142A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-11-24 | Chen Pingyun Y | CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride |
US9296698B2 (en) | 2009-11-23 | 2016-03-29 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
EP2504330A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-10-03 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CA2788363A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US8497264B2 (en) | 2010-03-15 | 2013-07-30 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2011115938A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
WO2012109165A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
WO2013044092A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US9725469B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-08-08 | Amgen, Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002002512A2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
WO2002002505A2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
WO2003006423A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US5912410A (en) * | 1990-06-15 | 1999-06-15 | Scios Inc. | Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease |
AU646877B2 (en) | 1990-06-15 | 1994-03-10 | Scios Nova Inc. | Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease |
JP3510244B2 (ja) * | 1991-01-21 | 2004-03-22 | エラン ファーマシューティカルス,インコーポレイテッド | アルツハイマー病に関するテストおよびモデル |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
ATE243746T1 (de) | 1992-01-07 | 2003-07-15 | Elan Pharm Inc | Transgene tiermodelle fur alzheimer-krankheit |
US5441870A (en) | 1992-04-15 | 1995-08-15 | Athena Neurosciences, Inc. | Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein |
US5604102A (en) | 1992-04-15 | 1997-02-18 | Athena Neurosciences, Inc. | Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors |
US5766846A (en) | 1992-07-10 | 1998-06-16 | Athena Neurosciences | Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production |
PT730643E (pt) | 1993-10-27 | 2001-06-29 | Lilly Co Eli | Animais transgenicos portadores do alelo de app com mutacao sueca |
US5877399A (en) * | 1994-01-27 | 1999-03-02 | Johns Hopkins University | Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease |
US5645444A (en) * | 1995-01-20 | 1997-07-08 | Leviton Manufacturing Co., Inc. | Electrical conductor connecting system incorporating cutting ledge |
US5744346A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-28 | Athena Neurosciences, Inc. | β-secretase |
EP0871720A2 (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Beta-secretase, antibodies to beta-secretase, and assays for detecting beta-secretase inhibition |
EP0948630B1 (en) | 1996-11-20 | 2008-04-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Cloning and characterization of napsin, an aspartic protease |
US6191166B1 (en) * | 1997-11-21 | 2001-02-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
GB9812189D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
WO2000003819A1 (en) | 1998-07-17 | 2000-01-27 | The Penn State Research Foundation | Full form roll finishing technique |
KR100768381B1 (ko) | 1998-09-24 | 2007-10-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 알츠하이머병 세크레타제 |
JP4653318B2 (ja) | 1999-02-10 | 2011-03-16 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | βセクレターゼ酵素組成物および方法 |
EP1202737A4 (en) | 1999-08-09 | 2005-03-02 | Univ Vanderbilt | USE OF P-GLYCOPROTEIN MODULATORS IN ANTIVIRAL THERAPY |
EP1224297B1 (en) | 1999-09-23 | 2009-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Alzheimer's disease secretase, app substrates therefor, and uses therefor |
MXPA04004428A (es) * | 2001-11-08 | 2004-09-10 | Elan Pharm Inc | Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos. |
AR044044A1 (es) * | 2003-04-21 | 2005-08-24 | Elan Pharm Inc | 2-hidroxi-3-diaminoalcanos de benzamida |
-
2004
- 2004-04-21 AR ARP040101347A patent/AR044044A1/es unknown
- 2004-04-21 WO PCT/US2004/012197 patent/WO2004094384A2/en active Application Filing
- 2004-04-21 BR BRPI0409624-0A patent/BRPI0409624A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-21 CL CL200400849A patent/CL2004000849A1/es unknown
- 2004-04-21 UY UY28280A patent/UY28280A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-21 US US10/829,106 patent/US7223774B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-21 TW TW093111150A patent/TW200512195A/zh unknown
- 2004-04-21 JP JP2006513163A patent/JP2006524255A/ja active Pending
- 2004-04-21 MX MXPA05011150A patent/MXPA05011150A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-21 PE PE2004000394A patent/PE20050142A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-21 EP EP04760050A patent/EP1615892A2/en not_active Withdrawn
- 2004-04-21 DO DO2004000888A patent/DOP2004000888A/es unknown
- 2004-04-21 CA CA002523232A patent/CA2523232A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-30 US US11/807,750 patent/US20080249139A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002002512A2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
WO2002002505A2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
WO2003006423A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008505929A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | オキシム誘導体ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2523232A1 (en) | 2004-11-04 |
UY28280A1 (es) | 2004-11-30 |
WO2004094384A3 (en) | 2005-02-03 |
BRPI0409624A (pt) | 2006-04-18 |
US7223774B2 (en) | 2007-05-29 |
AR044044A1 (es) | 2005-08-24 |
MXPA05011150A (es) | 2005-12-14 |
WO2004094384A2 (en) | 2004-11-04 |
CL2004000849A1 (es) | 2005-01-28 |
US20050032848A1 (en) | 2005-02-10 |
US20080249139A1 (en) | 2008-10-09 |
TW200512195A (en) | 2005-04-01 |
PE20050142A1 (es) | 2005-03-21 |
DOP2004000888A (es) | 2004-11-15 |
EP1615892A2 (en) | 2006-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006524255A (ja) | ベンズアミド2−ヒドロキシ−3−ジアミノアルカン | |
JP2006524258A (ja) | フェナシル2−ヒドロキシ−3−ジアミノアルカン | |
JP4278511B2 (ja) | N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)置換アルキルアミド化合物 | |
US7354943B2 (en) | Statine derivatives for the treatment of Alzheimer's disease | |
JP2005534614A (ja) | アルツハイマー病治療のための置換アミノカルボキサミド | |
JP2005538162A (ja) | 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパンプロドラッグ誘導体 | |
JP2005514330A (ja) | アルツハイマー病治療のための置換アミン | |
JP2005504022A (ja) | アルツハイマー病治療のためのジアミンジオール | |
JP2005500319A (ja) | アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体 | |
JP2005505506A (ja) | アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子 | |
JP2007530583A (ja) | 2−アミノ−及び2−チオ置換されている1,3−ジアミノプロパン | |
US7338965B2 (en) | 3,4-disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines | |
JP2005519082A (ja) | 置換されているヒドロキシエチルアミン | |
JP2004534064A (ja) | アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子 | |
JP2004532894A (ja) | アルツハイマー病を治療するためのアミンジオール | |
US20040039034A1 (en) | Hydroxypropyl amides for the treatment of Alzheimer's disease | |
US7906556B2 (en) | Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors | |
JP2005538177A (ja) | アルツハイマー病処置用置換アミノエーテル化合物 | |
JP2005505517A (ja) | アルツハイマー病を治療するためのアミンジオール | |
JP2004534771A (ja) | アザヒドロキシル化エチルアミン化合物 | |
JP2006501282A (ja) | アルツハイマー病治療のための化合物 | |
JP2005536448A (ja) | アミン1,2−及び1,3−ジオール化合物、及びアルツハイマー病を治療するためのその使用 | |
JP2007509988A (ja) | アルツハイマー病治療のためのヒドロキシプロピルアミド | |
US20060074098A1 (en) | Methods of treatment of amyloidosis using ethanolcyclicamine aspartyl protease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100702 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101004 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101012 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101102 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101201 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101208 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110301 |