JP2007530583A - ２−アミノ−及び２−チオ置換されている１，３−ジアミノプロパン - Google Patents

２−アミノ−及び２−チオ置換されている１，３−ジアミノプロパン Download PDF

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Abstract

変数Ｑ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１５、Ｒ２、Ｒ３及びＲｃは明細書中で定義される式の化合物が開示されている。本願明細書中に開示されている化合物は、ベータ−セクレターゼ酵素の阻害剤であるので、哺乳動物でのアルツハイマー病及びＡベータペプチドの沈積を特徴とする他の疾患を治療する際に有用である。

Description

本発明は、アルツハイマー病及び関連疾患の治療で有用な化合物に関する。より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド班の主成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）を産生する酵素、βセクレターゼを阻害し得る化合物に関する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される開示、２００４年３月２５日出願の米国仮特許出願第６０／５５６４６１号の優先権を主張する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、且つ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、且つ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
本発明は、下記に示す式（Ｉ）及び（Ｍ）の化合物、これらの化合物を含有する薬剤組成物並びにアルツハイマー病の治療においてこのような化合物又は組成物を使用する方法、特に、アミロイド前駆体タンパク質を分解して、アルツハイマー病罹患者の脳に見いだされるアミロイド沈着物の主要な成分であるＡ−ベータペプチドを産生する酵素であるベータセクレターゼを阻害しうる化合物を包含する。
広い態様では、本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩：
Figure 2007530583
を提供し、式中、
Ｚは、水素であるか、
Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の基はそれぞれ、１、２又は３個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン（１態様ではＦ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１はそれぞれ存在する場合、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、各アリール基は、１、２又は３個のＲ５０基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；各ヘテロシクロアルキル基は、独立にＲ５０又は＝Ｏである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素は、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ；Ｆ；−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜２−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜２−Ｒ１８；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立に選択され、ここで、アルケニル及びアルキニル基は独立に、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ；独立に−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６である１又は２個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１７はそれぞれ存在する場合、アリール基（好ましくはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル及びテトラリニルから選択される）であり、ここで、前記のアリール基は、独立に−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＣＦ３；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである１又は２個の基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヘテロアリール基（好ましくはピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルから選択される）であり、ここで、前記のヘテロアリール基は、独立に、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素、それぞれ非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＮＨ２から独立に選択される１、２、３又は４個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル並びに−Ｒ２６−Ｒ２７から選択され；ここで、
Ｒ２６は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記はそれぞれ、非置換であるか、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４又は５個の基で置換されているか；
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１、２又は３個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ７−から独立に選択される基により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７炭素環を形成し；
Ｒｃは、シクロアルキルが−Ｒ２０５から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１又は２個のアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール（好ましくはピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル又はピリミジル）又はヘテロシクロアルキル（好ましくはピペリジニル又はピペラジニル）基と縮合している５、６、７、８、９又は１０個の炭素を含む単環又は二環（ここで、単環又は二環の１、２又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−で置換されていてもよく；単環又は二環は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０又は＝Ｏである１、２又は３個の基で置換されていてもよい）；及び１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルから選択され；
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接に結合している各アリール又はヘテロアリール基は、１、２、３又は４個のＲ２００基で置換されていてもよく；
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接に結合している各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよく；
Ｒ２００はそれぞれ存在する場合、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−アリール（好ましくはフェニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロアリール（好ましくはピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル又はピラジニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロシクロアルキル（好ましくはイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３又は５個の−Ｆで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル）；１又は２個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；アダマンチル及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２００内に含まれる各アリール及びヘテロアリール基は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２１０又は独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２又は３個の基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、独立にＲ２１０である１、２又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２０５はそれぞれ存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜３（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル及び−ＮＲ２３５Ｒ２４０から独立に選択され；
Ｒ２１０はそれぞれ存在する場合、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏから独立に選択され；
Ｒ２１５はそれぞれ存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）から独立に選択され；ここで、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、独立に−Ｒ２０５又は−Ｒ２１０である１、２又は３個の基で置換されていてもよく；Ｒ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、１、２又は３個のＲ２１０で置換されていてもよく；
Ｒ２２０及びＲ２２５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（３個までのハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−アリール（好ましくはフェニル）、−ヘテロアリール又は−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ２２０及びＲ２２５内に含まれるアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、１、２又は３個のＲ２７０基で置換されていてもよく、
Ｒ２７０はそれぞれ存在する場合、独立に、−Ｒ２０５、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−フェニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり；
Ｒ２３５及びＲ２４０はそれぞれ存在する場合、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−フェニルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４アリール、−（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）０〜４ヘテロシクロアルキルから選択されるか、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１、２又は３個の炭素原子は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−又は−ＮＲ２２０Ｒ２２０−である１、２又は３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０基は両方とも、アルキルであり；環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２４５及びＲ２５０内に含まれるアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ又はＯＨである１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
他の広い態様では、本発明は、式Ｍの化合物及びその薬学的に許容できる塩：
Figure 2007530583
を提供し、式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、水素であるか、
Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の基はそれぞれ、１、２又は３個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン（１態様ではＦ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１はそれぞれ存在する場合、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、各アリール基は、１、２又は３個のＲ５０基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；各ヘテロシクロアルキル基は、独立にＲ５０又は＝Ｏである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素は、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ；Ｆ；−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜２−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜２−Ｒ１８；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立に選択され、ここで、アルケニル及びアルキニル基は独立に、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ；独立に−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６である１又は２個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１７はそれぞれ存在する場合、アリール基（好ましくはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル及びテトラリニルから選択される）であり、ここで、前記のアリール基は、独立に−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＣＦ３；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである１又は２個の基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヘテロアリール基（好ましくはピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルから選択される）であり、ここで、前記のヘテロアリール基は、独立に、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素、それぞれ非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＮＨ２から独立に選択される１、２、３又は４個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル並びに−Ｒ２６−Ｒ２７から選択され；ここで、
Ｒ２６は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記はそれぞれ、非置換であるか、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４又は５個の基で置換されているか；
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１、２又は３個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ７−から独立に選択される基により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７炭素環を形成し；
Ｒｃは、シクロアルキルが−Ｒ２０５から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１又は２個のアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール（好ましくはピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル又はピリミジル）又はヘテロシクロアルキル（好ましくはピペリジニル又はピペラジニル）基と縮合している５、６、７、８、９又は１０個の炭素を含む単環又は二環（ここで、単環又は二環の１、２又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−で置換されていてもよく；単環又は二環は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０又は＝Ｏである１、２又は３個の基で置換されていてもよい）；及び１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルから選択され；
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接に結合している各アリール又はヘテロアリール基は、１、２、３又は４個のＲ２００基で置換されていてもよく；
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接に結合している各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよく；
Ｒ２００はそれぞれ存在する場合、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−アリール（好ましくはフェニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロアリール（好ましくはピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル又はピラジニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロシクロアルキル（好ましくはイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３又は５個の−Ｆで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル）；１又は２個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；アダマンチル及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２００内に含まれる各アリール及びヘテロアリール基は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２１０又は独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２又は３個の基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、独立にＲ２１０である１、２又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２０５はそれぞれ存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜３（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル及び−ＮＲ２３５Ｒ２４０から独立に選択され；
Ｒ２１０はそれぞれ存在する場合、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏから独立に選択され；
Ｒ２１５はそれぞれ存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）から独立に選択され；ここで、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、独立に−Ｒ２０５又は−Ｒ２１０である１、２又は３個の基で置換されていてもよく；Ｒ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、１、２又は３個のＲ２１０で置換されていてもよく；
Ｒ２２０及びＲ２２５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（３個までのハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−アリール（好ましくはフェニル）、−ヘテロアリール又は−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ２２０及びＲ２２５内に含まれるアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、１、２又は３個のＲ２７０基で置換されていてもよく、
Ｒ２７０はそれぞれ存在する場合、独立に、−Ｒ２０５、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−フェニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり；
Ｒ２３５及びＲ２４０はそれぞれ存在する場合、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−フェニルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４アリール、−（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）０〜４ヘテロシクロアルキルから選択されるか、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１、２又は３個の炭素原子は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−又は−ＮＲ２２０Ｒ２２０−である１、２又は３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０基は両方とも、アルキルであり；環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２４５及びＲ２５０内に含まれるアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ又はＯＨである１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
したがって、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための方法であって、その必要のある患者に治療有効量の式Ｉ又はＭの化合物又は塩を投与することを含む方法も提供する。
患者はヒトであることが好ましい。
疾患はアルツハイマー病であることがより好ましい。
疾患は痴呆であることがより好ましい。
本発明は、式Ｉ又はＭの化合物若しくは塩と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、佐剤、若しくは希釈剤を含む薬剤組成物も提供する。
本発明は、医薬の製造への式Ｉ又はＭの化合物又は塩の使用も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための式Ｉ又はＭの化合物又は塩の使用も提供する。
本発明は、βセクレターゼを媒介とするアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための化合物、薬剤組成物、キット、及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａβペプチドの産生を阻害し、Ａβペプチドの病理形態に関連したヒト又は動物の任意の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しているヒトの治療のため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びさもなければＭＣＩからＡＤへと進行するおそれのある患者におけるＡＤの発症の予防若しくは遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血の治療のため、脳βアミロイド血管障害の治療、並びに単発性及び再発性脳葉出血などのその起こりうる予後の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆の治療のため、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型ＡＤの治療のため、並びにパーキンソニズムを伴う前頭側頭性痴呆（ＦＴＤＰ）の治療のために有用である。
本発明の化合物は、βセクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載の検定法、又は当業界で知られている検定法の１種又は複数を使用して容易に実証される。
特定の式の置換基は、その式のために特に規定しない限り、その特定の式が当てはまる以前の式に関して述べた規定にそのまま従うものと理解される。
本発明は、本発明の化合物の調製方法、及びそうした方法で使用する中間体も提供する。
さらに本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する対象を治療するか、又は対象においてアルツハイマー病を予防するか；アルツハイマー病の発症を予防するか遅延するか；軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する対象を治療するか；ＭＣＩからＡＤへと進行するであろう対象でのアルツハイマー病の発症を予防又は遅延するか；ダウン症を治療するか；オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血を有する対象を治療するか；大脳アミロイド血管障害を治療し、その起こりうる帰結を予防するか；他の変性認知症を治療するか；パーキンソン病、進行性核上不全麻痺又は皮質基底変性を伴う認知症を治療するか；広汎性レビ小体型ＡＤを治療するか；パーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨性認知症（ＦＴＤＰ）を治療する際に使用するための医薬品を製造するために、式Ｉ又はＭの化合物及びその薬学的に許容できる塩を使用することを提供する。
前記のように、１態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物及び下記の他の適用可能な式では、Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよい。この任意の置換は、Ｘに対してアルファであってよく、例えば、本発明では、α，β−ジケト化合物が考えられる。さらにこのようなカルボニル置換では、例えば、メチレン基が環式成分内でシクロアルキル基に代えられているか（環式ケトン成分を形成）、且つ／又はメチレン基がこのような基のアルキル、アルケニル又はアルキニル成分で置換されている化合物が考えられる。
式Ｉの好ましい化合物には、Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の基はそれぞれ、１、２又は３個のＲｚ基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、化合物が含まれる。
他の好ましい実施形態では、本発明は、Ｚは、前記と同様に定義され、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉの化合物を包含する。別の実施形態では、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｚは、Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、いっそう好ましくは、メチルである。
さらに式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びアリールから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール（好ましくはフェニル）基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素は、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択されるものが含まれる。
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ１は、−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ１は、ベンジル、３−フルオロベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである。
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ２及びＲ３は独立に、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるものが含まれる。
式Ｉの同様に好ましい化合物には、Ｒ１５は、Ｈであるものが含まれる。
他の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｚは、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記の基はそれぞれ、１又は２個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているアリール及びヘテロアリール基は、１、２、３又は４個のＲ２００基で置換されていてもよく；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５、Ｒ２５０、Ｒ２００及びＲ２１０は、前記と同様に定義される］。
他の態様では、本発明は、Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル（好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はイミダゾリジニル）であり；ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよい化合物を提供する。
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１又は２個のアリール基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール（好ましくはヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、さらに好ましくはピリジルである）であり；ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよく；Ｒ２００は、前記と同様に定義される。
式ＩＩのさらに好ましい化合物には、
Ｒ１は、１個のアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール（好ましくはフェニル又はナフチル、さらに好ましくはフェニル）基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリールであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨから独立に選択されるか、
Ｒ２４５、Ｒ２５０、それらが結合している炭素は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ２２０−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０は、前記と同様に定義され；
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよいものが含まれる。
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１個のアリール基（好ましくはフェニル又はナフチル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリールであり、ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール及びヘテロアリール基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−チエニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基で置換されていてもよい）、−フェニル（１又は２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ基又は−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基で置換されていてもよい）、−イソオキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい）又は−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキサゾリル（オキサゾール環は、−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれぞれ存在する場合、独立に−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨであるか、
Ｒ２４５、Ｒ２５０は、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ２２０−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０は、前記と同様に定義される。
他の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１５は、前記と同様に定義され；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ２及びＸ３は、独立にＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｘ４は、結合、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ７であり；
但し、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり、Ｘ２がＮＨ又はＮＲ７であり、Ｘ４がＣＨ２、ＣＨＲ２００又はＣ（Ｒ２００）２又は結合である場合、Ｘ２に結合しているＸ３基は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２又はＳＯ２であり；又は
−Ｘ２−Ｘ３−は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であるが、ただし、Ｘ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ではなく、Ｘ４はＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２又は結合であり；又は
−Ｘ３−Ｘ４−は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であるが、ただし、Ｘ２はＣＨ２、ＣＨＲ２００、又はＣ（Ｒ２００）２であり；又は
−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であるが、ただし、Ｘ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ではなく、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく、Ｒ２００及びＲ７は前記と同様に定義される］。
前記のように、本発明はさらに、式Ｍの化合物及びその薬学的に許容できる塩を包含する：
Figure 2007530583
式Ｍの好ましい化合物には、Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の基はそれぞれ、１、２又は３個のＲｚ基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるものが含まれる。
式Ｍの好ましい化合物には、Ｑが−ＮＨ２であるものが含まれる。
式Ｍの好ましい化合物には、Ｑが−ＳＨであるものが含まれる。
他の好ましい実施形態では、本発明は、Ｚが前記と同様に定義され、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｍの化合物を包含する。別の実施形態では、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＺはＨである。他の好ましい実施形態では、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、いっそうさらに好ましくはメチルである。
さらに式Ｍの好ましい化合物には、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びアリールから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール（好ましくはフェニル）基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素は、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択されるものが含まれる。
式Ｍの好ましい化合物には、Ｒ１は、−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ１は、ベンジル、３−フルオロベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである。
式Ｍの好ましい化合物には、Ｒ２及びＲ３は独立に、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるものが含まれる。
式Ｍの同様に好ましい化合物には、Ｒ１５は、Ｈであるものが含まれる。
他の態様では、本発明は、式Ｎの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記の基はそれぞれ、１又は２個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、各アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているアリール及びヘテロアリール基は、１、２、３又は４個のＲ２００基で置換されていてもよく；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているヘテロシクロアルキル基は１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５、Ｒ２５０、Ｒ２００及びＲ２１０は、前記と同様に定義される］。
他の態様では、本発明は、
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル（好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はイミダゾリジニル）であり；ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているヘテロシクロアルキル基は１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよい化合物を提供する。
式Ｎの好ましい化合物には、Ｑが−ＮＨ２又は−ＳＨであるものが含まれる。
式Ｎの化合物でのさらに好ましい実施形態では、
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１又は２個のアリール基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール（好ましくはヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、さらに好ましくはピリジルである）であり；ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよく；Ｒ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｎのさらに好ましい化合物には、
Ｒ１は、１個のアリール基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール（好ましくはフェニル又はナフチル、さらに好ましくはフェニル）基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリールであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨから独立に選択されるか、
Ｒ２４５、Ｒ２５０、それらが結合している炭素は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ２２０−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０は、前記と同様に定義され；
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよいものが含まれる。
式Ｎの他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１個のアリール基（好ましくはフェニル又はナフチル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリールであり、ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール及びヘテロアリール基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−チエニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基で置換されていてもよい）、−フェニル（１又は２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ基又は−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基で置換されていてもよい）、−イソオキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい）又は−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキサゾリル（オキサゾール環は、−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれぞれ存在する場合、独立に−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨであるか、
Ｒ２４５、Ｒ２５０は、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ２２０−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０は、前記と同様に定義される。
他の態様では、本発明は、式Ｏの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１５は、前記と同様に定義され；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ２及びＸ３は独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ７であり；
Ｘ４は、結合、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ７であり；
但し、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７であり、Ｘ２がＮＨ又はＮＲ７であり、Ｘ４がＣＨ２、ＣＨＲ２００又はＣ（Ｒ２００）２又は結合である場合、Ｘ２に結合しているＸ３基は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２又はＳＯ２であり；又は
−Ｘ２−Ｘ３−は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であるが、ただし、Ｘ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ではなく、Ｘ４はＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２又は結合であり；又は
−Ｘ３−Ｘ４−は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であるが、ただし、Ｘ２はＣＨ２、ＣＨＲ２００又はＣ（Ｒ２００）２であり；又は
−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であるが、ただし、Ｘ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−ではなく、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく、Ｒ２００及びＲ７は前記と同様に定義される］。
式Ｏの化合物の好ましい実施形態では、本発明はさらに、式Ｐの化合物を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記の基はそれぞれ、１又は２個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール（１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される］。
式Ｐの他の好ましい化合物では、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１又は２個のアリール（好ましくはフェニル又はナフチル）基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３は、ＣＨ２又はＣＨＲ２００であり、ここで、Ｘ２又はＸ３の一方は、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７で置換されていてもよく；
Ｘ４は、結合であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７又はＸ８のうちの一個は、Ｎで置換されていてもよく；
Ｒ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｐの化合物での本発明のさらに他の好ましい態様では、Ｒ１は、１個のアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００又はＣ（Ｒ２００）２であり、ここで、Ｘ２又はＸ３の一方は、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７で置換されていてもよく；Ｘ４は、結合であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうちの１個は、Ｎで置換されていてもよく；Ｒ５０、Ｒ２００及びＲ７は、前記と同様に定義される。
式Ｐの化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ１は、１個のアリール基（好ましくはフェニル又はナフチル、さらに好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ２又はＣＨＲ２００であり、ここで、Ｘ２又はＸ３の一方は、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ７で置換されていてもよく；
Ｘ４は、結合であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のうちの一個は、Ｎで置換されていてもよく；
Ｒ２００は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ピロリル又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、Ｒ７は前記と同様に定義される。
他の態様では、本発明は、Ｒの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記の基はそれぞれ、１又は２個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール（１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され；
Ｘ１〜Ｘ８は独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ８のうちの１、２、３又は４個は、Ｎで置換されていてもよい（さらに好ましくは、１、２又は３個がＮで置換されている）；
Ｒ２００は、前記と同様に定義される］。
式Ｖの化合物での他の好ましい実施形態では、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、１又は２個のアリール基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ここで各アリール基は１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく、
Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１〜Ｘ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ８のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく；
Ｒ５０及びＲ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｒの化合物での他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、１個のアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここでアリール基（好ましくはフェニル）は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｘ１〜Ｘ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ８のうちの１個は、Ｎで置換されていてもよい。
式Ｒの化合物での他の好ましい実施形態では、
Ｒ２００は、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピロリル又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２である。
他の態様では、本発明は、式Ｓの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｚは、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記の基はそれぞれ、１又は２個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基はさらに＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｘ１〜Ｘ４は独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２００は、前記と同様に定義される］。
式Ｓの化合物での好ましい実施形態では、
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１又は２個のアリール基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、各アリール基は１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく、
各Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１〜Ｘ４は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｓの化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい１個のアリール基（好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｘ１〜Ｘ４は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４のうちの１個は、Ｎで置換されていてもよく；ここで、Ｒ５０及びＲ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｓの化合物のさらに他の好ましい実施形態では、
Ｒ２００は、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ピロリル又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２である。
他の態様では、本発明は、式Ｔの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同様に定義され；
ｍは、０又は１〜６の整数であり；
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ２１５、ＮＨ２、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｘ１〜Ｘ５は独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ２００は、前記と同様に定義される］。
式Ｔの化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１５は、Ｈであり；
Ｚは、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記の基はそれぞれ、１又は２個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基は、＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルであり；
Ｙは、前記と同様に定義され；
Ｘ１〜Ｘ５は独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｔの化合物のさらに他の好ましい実施形態では、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｚは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、１又は２個のアリール基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、各アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく、
Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ７及びＲ８は独立に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ１〜Ｘ５は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１又は２個は、Ｎで置換されていてもよい。
さらに好ましくは、式Ｔの化合物では、
Ｒ１は、１個のアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく、
Ｒ５０は独立に、ハロゲン、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１〜Ｘ５は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１個は、Ｎで置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５０及びＲ２００は、前記と同様に定義される。
式Ｔの化合物でのさらに他の好ましい実施形態では、
Ｒ２００は、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピロリル又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、Ｒ７は、前記と同様に定義される。
他の態様では、本発明は、式Ｎの化合物、即ち、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びアリールから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立にＨ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である式Ｎ−ａの化合物を提供する。
式Ｎ−ａの好ましい化合物には、
Ｒｃは、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールであり、ここで、アリールは、１、２又は３個のＲ２００基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５は、Ｈであり、Ｒ２５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ２４５及びＲ２５０は独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（好ましくは両方ともメチル）であるか；
ＣＲ２４５Ｒ２５０は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表す、式Ｎ−ｂのものが含まれる。
式Ｎ−ｂの好ましい化合物には、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールは、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニルであり、ここで、フェニルは、１、２又は３個のＲ２００基で置換されていてもよい、式Ｎ−ｃのものが含まれる。
式Ｎ−ｃの好ましい化合物には、式Ｎ−ｄのもの、即ち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルは、１〜３個の独立に選択されるＲ２００基で、又は
１又は２個の独立に選択されるＲ２００基及び
１個のＲ２００基で置換されていてもよい１個のヘテロアリール基又は１個のＲ２００基で置換されていてもよい１個のフェニル基で置換されている、化合物が含まれる。
他の好ましい化合物には、フェニルが、１又は２個のＲ２００基及び／又は＝Ｏで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されているものが含まれる。
式Ｎ−ｄの好ましい化合物には、式Ｎ−ｅのもの、即ち、Ｒ２４５が水素であり、Ｒ２５０がＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｄの好ましい化合物には、式Ｎ−ｆ、即ち、Ｒ２４５及びＲ２５０が両方とも水素である化合物が含まれる。
式Ｎ−ｆの好ましい化合物には、式Ｎ−ｇのもの、即ち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルは、１個のＲ２００基並びに１個のＲ２００基で置換されていてもよい１個のヘテロアリールで、又は
１個のＲ２００基並びに１個のＲ２００基で置換されていてもよい１個のフェニル基で、又は
１個のＲ２００基並びに１個のＲ２００又は＝Ｏで置換されていてもよい１個のヘテロシクロアルキルで置換されている、化合物が含まれる。
式Ｎ−ｇの好ましい化合物には、式Ｎ−ｈのもの、即ち、
Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は−ＮＲ２２０Ｒ２２５であり、ここで、Ｒ２２０及びＲ２２５は独立に、水素又はアルキルである、化合物が含まれる。
式Ｎ−ｇ及びＮ−ｈの好ましい化合物には、式Ｎ−ｉのもの、即ち、
Ｒ１は、ベンジルであり、ここで、そのフェニル成分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−アリル及びヒドロキシから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。
式Ｎ−ｉの好ましい化合物には、式Ｎ−ｊのもの、即ち、
Ｚは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｉの好ましい化合物には、式Ｎ−ｋのもの、即ち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルは、１個のＲ２００基並びに１個のヘテロアリール基で置換されており、ここで、
ヘテロアリールは、０又は１〜３個の窒素原子並びに０又は１個の酸素原子を含む５〜６員の複素芳香環であるが、但し、この環は、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含み、環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである１又は２個の基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。
他の好ましい化合物には、式Ｎ−ｉのもの、即ち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルは、１個のＲ２００基並びに、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルである１個のヘテロシクロアルキル基で置換されており、ここで、環は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである１又は２個の基で置換されていてもよい、式Ｎ−Ｋ−１の化合物が含まれる。
式Ｎ−ｋの好ましい化合物には、式Ｎ−ｌのもの、即ち、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、これらはそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである１又は２個の基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。
式Ｎ−ｌの好ましい化合物には、式Ｎ−ｍのもの、即ち、Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｄの好ましい化合物には、式Ｎ−ｎのもの、即ち、ＣＲ２４５Ｒ２５０は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表す化合物が含まれる。
式Ｎ−ｎの好ましい化合物には、式Ｎ−ｏのもの、即ち、ＣＲ２４５Ｒ２５０は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル基を表す化合物が含まれる。
式Ｎ−ｎの好ましい化合物には、式Ｎ−ｐのもの、即ち、ＣＲ２４５Ｒ２５０は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す化合物が含まれる。
式Ｎ−ｐの好ましい化合物には、式Ｎ−ｑのもの、即ち、ＣＲ２４５Ｒ２５０は、Ｃ６シクロアルキルを表す化合物が含まれる。
式Ｎ−ｑの好ましい化合物には、式Ｎ−ｒのもの、即ち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルは、
１個のＲ２００基；又は
１個のＲ２００基及び１個のＲ２００基で置換されていてもよい１個のヘテロアリール基；又は
１個のＲ２００基及び１個のＲ２００基で置換されていてもよい１個のフェニル基で置換されている化合物が含まれる。
式Ｎ−ｒの好ましい化合物には、式Ｎ−ｓのもの、即ち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルは、１個のＲ２００基で置換されている化合物が含まれる。
式Ｎ−ｓの好ましい化合物には、式Ｎ−ｔのもの、即ち、
Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は−ＮＲ２２０Ｒ２２５であり、ここで、Ｒ２２０及びＲ２２５は独立に、水素又はアルキルである、化合物が含まれる。
式Ｎ−ｔの好ましい化合物には、式Ｎ−ｕのもの、即ち、
Ｒ１は、ベンジルであり、ここで、そのフェニル成分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−アリル及びヒドロキシから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、化合物が含まれる。
式Ｎ−ｕの好ましい化合物には、式Ｎ−ｖのもの、即ち、
Ｚは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｖの好ましい化合物には、式Ｎ−ｗのもの、即ち、
Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｗの好ましい化合物には、式Ｎ−ｘのもの、即ち、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、ベンジル、３−フルオロベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｍの好ましい化合物には、式Ｎ−ｙのもの、即ち、
Ｚは、１個のハロゲン（好ましくはＦ又はＣｌ）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、ベンジル、３−フルオロベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｗの好ましい化合物には、式Ｎ−ｚのもの、即ち、Ｒ２００は、Ｃ３〜Ｃ５アルキルである化合物が含まれる。
式Ｎ−ｍの好ましい化合物には、式Ｎ−ａａのもの、即ち、Ｒ２００は、Ｃ３〜Ｃ５アルキルである化合物が含まれる。
他の態様では、本発明は、式Ｎ−ｂｂの化合物、即ち、Ｒ２は、Ｈ、メチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ３は、Ｈである式ＮからＮ−ａａの化合物を提供する。
式Ｎの他の好ましい化合物には、Ｒｃは、１個のアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール（好ましくはピリジル、イミダゾリル、チエニル、又はピリミジル）又はヘテロシクロアルキル（好ましくはピペリジニル又はピペラジニル）基と縮合している５、６、７、８、９又は１０個の炭素を含む単環式又は二環式環であり、ここで、単環式又は二環式環の１、２又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−で置換されていてもよく；単環式又は二環式環は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０又は＝Ｏである１、２又は３個の基で置換されていてもよい、式Ｎ−ｃｃのものが含まれる。さらに好ましくは、Ｒｃは、前記と同様に定義され、Ｒ１は、１個のアリール基（好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｚも、−ＣＨ２−ハロゲン又は−ＣＨ３である。
式Ｎの他の好ましい化合物には、Ｒｃは、−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−フェニルであり；ここで、フェニルは、１、２、３又は４個のＲ２００基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１又は２個の炭素原子は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２２０−である１又は２個の基で置換されていてもよく、ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、１個のアリール基（好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよい式Ｎ−ｄｄのものが含まれる。さらに好ましくは、Ｚも、−ＣＨ２−ハロゲン又は−ＣＨ３である。
式Ｎ−ｃｃの好ましい化合物には、式Ｎ−ｄｄのもの、即ち、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよい式Ｎ−ｃｃの化合物が含まれる。
式Ｎ−ｄｄの好ましい化合物には、式Ｎ−ｅｅのもの、即ち、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、５又は６個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよい、式Ｎ−ｄｄの化合物が含まれる。
式Ｎの好ましい化合物には、式Ｎ−ｆｆのもの、即ち、
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリール（好ましいヘテロアリール基には、チエニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、オキサゾリル及びチアゾリルが含まれる）であり、ここで、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているヘテロアリール基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３又は−フェニル（１又は２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ基又は−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基で置換されていてもよい）から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれぞれ存在する場合、独立に−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨであるか（１態様では、Ｒ２４５は、Ｈであり；他の態様では、Ｒ２４５及びＲ２５０はＨであり；他の態様では、Ｒ２４５及びＲ２５０は両方ともメチルである）、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子（好ましくは６個の炭素原子）を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ２２０−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０は、前記と同様に定義される、式Ｎの化合物が含まれる。
他の態様では、本発明は、式Ｕの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１、２又は３個のＣＨ２基は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２２０−である１、２又は３個の基で置換されていてもよく、ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ヒドロキシル及びハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよく；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ５０、Ｒ２００及びＲ２２０は、式Ｍにおいてと同様に定義される］。
式Ｕの好ましい化合物には、式Ｕ−ａの化合物、即ち、Ｒ５０基の少なくとも１個は、ハロゲンであり、Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨである、式Ｕの化合物が含まれる。
式Ｕ−ａの好ましい化合物には、式Ｕ−ｂの化合物、即ち、Ｚは、−ＣＨ２−ハロゲン（好ましくはハロゲンはＦ又はＣｌである）又はＣＨ３である化合物が含まれる。
式Ｕ−ｂの好ましい化合物には、式Ｕ−ｃの化合物、即ち、Ｒ５０基の少なくとも１個は、ハロゲンである式Ｕ−ｂの化合物が含まれる。さらに好ましくは、他のＲ５０基は、Ｈ、ＯＨ又は−Ｏ−アリルである。他の態様では、Ｒ５０基は両方とも、ハロゲン、さらに好ましくはＦ又はＣｌである。さらにいっそう好ましくは、Ｒ５０基は両方とも、Ｆである。さらに好ましくは、Ｒ５０基は相互に「メタ」位、即ち相互に１−３にある。
式Ｕ、Ｕ−ａ、Ｕ−ｂ及びＵ−ｃの好ましい化合物には、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子（好ましくは４、５又は６個の炭素原子、さらに好ましくは５又は６個の炭素原子）を含む単環又は二環を形成するが、ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、＝Ｏ及びハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよい、式Ｕ−ｄの化合物が含まれる。さらに好ましくは、環は、１、２又は３個の基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、環が置換されている場合には、基の１個は、＝Ｏである。
式Ｕ、Ｕ−ａ、Ｕ−ｂ及びＵ−ｃの好ましい化合物には、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、５、６、７又は８個の炭素原子を含む二環を形成するが、ここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２２０−から選択される基で置換されていてもよく、ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよい、式Ｕ−ｅの化合物が含まれる。好ましくは、二環は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ここで、窒素は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＨ３で置換されていてもよく）、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、５−オキソ−オクタヒドロ−ペンタレニル又は５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−ペンタレニルであり、これらはそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよい。
式Ｕ−ｃ、Ｕ−ｄ及びＵ−ｅの好ましい化合物には、１個のＲ２００は、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ベンジル、ピペリジノニル又はピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい化合物が含まれる。第２のＲ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、さらに好ましくはｔ−ブチル、ネオペンチル又はイソプロピル）である化合物も好ましい。
式Ｕ、Ｕ−ａ、Ｕ−ｂ及びＵ−ｃの好ましい化合物には、式Ｕ−ｆの化合物、即ち、
Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６又は７個の炭素原子を含む単環を形成するが、ここで、少なくとも１個、しかし３個までの炭素原子は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ２２０−（１態様では、好ましくは−Ｏ−）である基で置換されており；ここで、環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよい化合物が含まれる。好ましくは、単環は、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジノニル、ピペリジニル、２−オキソ（１，３）オキサジノニル又はシクロヘキサノニルである。好ましくは、Ｒ２２０は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（３個までのハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）である。さらに好ましくは、Ｒ２２０は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
式Ｕ−ｄ及びＵ−ｅの好ましい化合物には、式Ｕ−ｇの化合物、即ち、少なくとも１個のＲ２００がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が含まれる。さらに好ましくは、Ｒ２００はＣ２〜Ｃ６アルキルである。さらに好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
式Ｕ−ａからＵ−ｇの好ましい化合物には、式Ｕ−ｈの化合物、即ち、Ｒｃは式：
Figure 2007530583
である化合物が含まれる。さらに好ましくは、Ｒｃは、式：
Figure 2007530583
である。
他の態様では、本発明は、Ｒ２がＨである式ＵからＵ−ｈの化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキル又はヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである式ＵからＵ−ｈの化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、式Ｗの化合物を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＲ１００Ｒ１０１−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−ＮＲ１００−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＲ１００Ｒ１０１−、−ＳＯ２−ＮＲ１００又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ１００及びＲ１０１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ５０又はＮであり；
Ｒ３００は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり（好ましくはアルキルは、メチルである）；
Ｑ、Ｚ、Ｒ５０及びＲ２００は、式Ｍにおいてと同様に定義される］。
式Ｗの好ましい化合物には、式Ｗ−ａの化合物、即ち、
Ｒ５０基の少なくとも１個は、ハロゲンであり、Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨである、式Ｗの化合物が含まれる。他の態様では、他のＲ５０基は、Ｈ、ＯＨ又は−Ｏ−アリルである。式Ｗ−ａの好ましい化合物には、式Ｗ−ｂの化合物、即ち、Ｚは、−ＣＨ２−ハロゲン（ハロゲンは好ましくはＦ又はＣｌである）又はＣＨ３である化合物が含まれる。式Ｗ−ｂの好ましい化合物には、式Ｗ−ｃの化合物、即ち、Ｒ５０基は両方とも、ハロゲン、さらに好ましくはＦ又はＣｌである式Ｗ−ｂの化合物が含まれる。さらにいっそう好ましくは、Ｒ５０基は両方とも、Ｆである。他の好ましい化合物では、Ｒ５０の少なくとも１個は、ＯＨ又は−Ｏ−ベンジルである。さらに好ましくは、第２のＲ５０が存在し、これは、ハロゲン（好ましくはＦ又はＣｌ）である。
式Ｗ、Ｗ−ａ、Ｗ−ｂ及びＷ−ｃの好ましい化合物には、式Ｗ−ｄのもの、即ち、少なくとも１個のＲ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである化合物が含まれる。１態様では、Ｒ２００は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、好ましくはネオペンチル、ｔ−ブチル又はイソプロピルである。他の態様では、Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
式Ｗ−ｄの好ましい化合物には、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であるものが含まれる。さらに、Ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｏである化合物が好ましい。さらに、Ａが−ＣＨ２ＮＲ１００−である化合物が好ましい。さらに、Ａが−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である化合物が好ましい。
式Ｗの好ましい化合物には、１個のＲ２００は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキル、さらに好ましくはＣ３〜Ｃ５アルキルである化合物が含まれる。さらに、第２のＲ２００が存在し、これが、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ベンジル又はピリジルであり、ここで、各環式基は、−Ｒ２０５、ハロゲン及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい化合物が好ましい。他の態様では、これらは、ハロゲン及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。さらに、第２のＲ２００がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が好ましい。さらに、Ｒ１００及びＲ１０１は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が好ましい。
他の態様では、式Ｗ−ｄの好ましい化合物には、Ｒ３００はメチルであるものが含まれる。他の態様では、Ｒ３００が、メチルの場合、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
他の態様では、本発明は、Ｙ−Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する：
Figure 2007530583
［式中、
Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜（ＣＨ２）２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
Ａ環は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルから選択されるヘテロアリール基であり、ここで、前記のヘテロアリール基は、１、２、３又は４個のＲｃ及び／又はＲｄ基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ存在する場合、独立に、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
ＯＨ；ＮＯ２；ハロゲン；ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２
（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、同じか、異なり、Ｈ；ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである１から３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；Ｒ１７；及びＲ１８から選択される）；又は
−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１８；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１９；又は−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１７はそれぞれ存在する場合、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル又はテトラリニルから選択されるアリール基であり、ここで前記のアリール基は、独立に、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ及び−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
ハロゲン；１、２又は３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＮＲ２１Ｒ２２；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；又は
−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８はそれぞれ存在する場合、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドから選択されるヘテロアリール基であり、ここで、前記のヘテロアリール基は、独立に
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
ハロゲン；１、２又は３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；
−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９はそれぞれ存在する場合、独立にモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド又はホモチオモルホリニルＳ−オキシドであり、ここで、前記のＲ１９基は、独立に
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；１、２又は３個のＦで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＮＲ２１Ｒ２２；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；又は＝Ｏ
である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルから選択され、ここで、各基は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲンである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ存在する場合、独立に、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４又は５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１７）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１８）から選択され；又は
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ存在する場合、独立にＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；又は
Ａ環は、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルから選択される芳香族炭化水素であり、ここで、各芳香族炭化水素は、それぞれ存在する場合、同じでも異なってもよい１、２、３又は４個のＲｃ及び／又はＲｄ基で置換されていてもよく、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
−ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ：−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１８；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１９；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４又は５個の−Ｆで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；又は
それぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択されるか；
Ｒａ及びＲｂ及びそれらが結合している炭素は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３又はＣＮである１又は２個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７スピロ環を形成し；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びモノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−であり、ここで、
Ｗは、結合、無し、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；
Ｅは、結合、無し又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ａは、無し、アルキル、アリール又はシクロアルキル（ここで、各アリール又はシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよく；１又は２個のＲ１００基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで、
Ｒ１００はそれぞれ存在する場合、ＮＯ２、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ（Ｒ’）Ｒ、−ＣＯ２−Ｒ２５、−ＮＨ−ＣＯ２−Ｒ２５、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン及び−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＯＨから独立に選択され；ここで、
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリールから選択され、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ及び水素で置換されていてもよく、
Ｒ及びＲ’はそれぞれ存在する場合、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ２００はそれぞれ存在する場合、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ及びＣ≡Ｎから独立に選択され；
但し、Ｇが無い場合、Ｌは、結合又は無しか、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）−、−Ｎ（Ｒ１１０）−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１１０−、−ＳＯ２ＮＲ１１０−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＮ（Ｒ１１２）−、Ｎ（Ｒ１１０）ＣＳＮ（Ｒ１１２）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＣＯ２−又は−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）−であり、ここで、
Ｒ１１０及びＲ１１２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｇは、無しか、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル鎖、アリール（１、２又は３個のＲ１００で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（１、２又は３個のＲ１００及びＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｇは、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、１又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、１又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル鎖、アリール（Ｒ１００で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｒ１００で置換されていてもよい）、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいか、
Ｇは、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）０〜４−複素環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−複素環基は、１、２又は３個のＲ１００で置換されていてもよく、ここで、複素環基は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよいか；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ１０及びＲ１２は、同じか、異なり、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール（ここで、アリールは、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい）；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい）；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−複素環（ここで、複素環は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよい）；１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよいヘテロアリール；１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよい複素環；−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−アリール（ここでアリールは、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい）；１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい−アリール、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい−ヘテロアリール及び１、２又は３個のＲ２００基で置換されていてもよい−複素環から選択され、ここで、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい−アリール、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい−ヘテロアリール、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよい−複素環、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール（ここで、アリールは、１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい）；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは１、２又は３個のＲ１００基で置換されていてもよい）；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−複素環（この複素環は、１又は２個のＲ２００基で置換されていてもよい）又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＨであり；
Ｒ２及びＲ３は独立に、−Ｈ、；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１８；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択され；ここで、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素はそれぞれ存在する場合、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から７個の炭素原子を含む炭素環を形成し；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、水素、それぞれ非置換であるか、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨ２及び−Ｒ２６−Ｒ２７から独立に選択される１、２、３又は４個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−Ｒ２６−Ｒ２７から独立に選択され；ここで、
Ｒ２６は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記はそれぞれ、非置換であるか、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４又は５個の基で置換されているか；
Ｚは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；独立にＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ及びＮＲ５Ｒ６である１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；及びヘテロアリールアルキルから選択され；ここで、各アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシである１又は２個の基で置換されていてもよい］。
式Ｙ−Ｉの好ましい化合物には、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から７個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルから選択されるものが含まれる。
式Ｙ−Ｉの同等に好ましい化合物には、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、水素、それぞれ非置換であるか、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＨ２から独立に選択される１、２、３又は４個の基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；−Ｒ２６−Ｒ２７から独立に選択され；ここで、
Ｒ２６は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びベンジルから選択され、ここで、前記はそれぞれ、非置換であるか、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６又は−ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４又は５個の基で置換されているものが含まれる。
他の同等に好ましい式Ｙ−Ｉの化合物には、
Ｑは、−ＮＨ２又は−ＳＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びモノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリールはそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。
さらに他の同等に好ましい式Ｙ−Ｉ化合物には、式Ｙ−Ｉ−１のもの、即ち、
Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；シアノ；及び−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２から選択され；ここで、
Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表すか；
Ｒｃ及びＲｄは独立に、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−フェニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ナフチル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０から選択され；ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択されるか；
Ｒｃ及びＲｄは独立に、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１から選択されるか；
Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる式Ｙ−Ｉの化合物が含まれる。
式Ｙ−Ｉ−１の好ましい化合物には、式Ｙ−ＩＩのものが含まれる：
Figure 2007530583
式Ｙ−ＩＩの好ましい化合物には、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）独立に選択されるか；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ存在する場合、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６及びそれらが結合している窒素はそれぞれ存在する場合、５から６員のヘテロシクロアルキル環を形成するか；
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択されるものが含まれる。
さらに好ましい式Ｙ−ＩＩの化合物には、
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＯＣＨ３で置換されているベンジル、−Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル及び−ＣＯ２−ベンジルから独立に選択されるものが含まれる。
さらにいっそう好ましい式Ｙ−ＩＩの化合物には、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びモノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。
さらにいっそう好ましい式Ｙ−ＩＩの化合物には、式Ｙ−ＩＩ−１のもの、即ち、
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい式−ＩＩの化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＩ−１の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩのものが含まれる：
Figure 2007530583
さらに好ましい式Ｙ−ＩＩＩの化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−１のもの、即ち、
Ｒ１は、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ナフチル又はナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニル又はナフチル基は、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよい式Ｙ−ＩＩＩの化合物が含まれる。
さらにいっそう好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−１の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−２のもの、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される式Ｙ−ＩＩＩ−１の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−２の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−３のもの、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成している式Ｙ−ＩＩＩ−２の化合物が含まれる。
同等に好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−２の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−４のもの、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、２から５個の炭素原子並びに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ７−から選択される１個の基を含むヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される式Ｙ−ＩＩＩ−２の化合物が含まれる。
他の同等に好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−１の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−５の化合物、即ち、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから独立に選択される式Ｙ−ＩＩＩ−１の化合物が含まれる。
さらに好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−３、Ｙ−ＩＩＩ−４及びＹ−ＩＩＩ−５の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−６のもの、即ち、
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５Ｒ６から選択されるか；
Ｒａ及びＲｂは同一の炭素に結合してＣ３〜Ｃ７スピロ環を形成し；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｙ−ＩＩＩ−３，Ｙ−ＩＩＩ−４及びＹ−ＩＩＩ−５の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−６の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−６ａのもの、即ち、
Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；ここで、
アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい、式Ｙ−ＩＩＩ−６の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−６の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；又は−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２であり；ここで、
Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表し；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよいものが含まれる。
さらに他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−６の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−フェニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ナフチル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０であり；ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され；
各アリール基と各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよいのものが含まれる。
さらにいっそう好ましい他の式Ｙ−ＩＩＩ−６の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり；
各アリール基及び各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。
他の好ましい他の式Ｙ−ＩＩＩの化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−７のもの、即ち、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びモノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである式Ｙ−ＩＩＩの化合物が含まれる。
さらに好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−７の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよいＨ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される式Ｙ−ＩＩＩ−７の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−９の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成する式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−１０の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、２から５個の炭素原子並びに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ７−から選択される１個の基を含むヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよいＨ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物が含まれる。
さらに他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−１１の化合物、即ち、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立に選択される式Ｙ−ＩＩＩ−８の化合物の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−９、Ｙ−ＩＩＩ−１０及びＹ−ＩＩＩ−１１の化合物には、式Ｙ−ＩＩＩ−１２の化合物、即ち、
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｙ−ＩＩＩ−９、Ｙ−ＩＩＩ−１０及びＹ−ＩＩＩ−１１の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−１２の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；ここで、
アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−１２の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；又は−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２であり；ここで、
Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表し；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよい化合物が含まれる。
さらに他の好ましい式Ｙ−ＩＩＩ−１２の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−フェニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ナフチル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０であり；ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよい化合物が含まれる。
さらにいっそう好ましい他の式Ｙ−ＩＩＩ−１２の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり；
各アリール基及び各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
式Ｙ−ＩＩＩ−６ａの好ましい化合物には、式Ｙ−ＩＶのものが含まれる：
Figure 2007530583
式Ｙ−ＩＶの好ましい化合物には、
Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものが含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＶの化合物には、式Ｙ−ＩＶ−１のもの、即ち
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１は、１、２又は３個のＲ５０基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｙ−ＩＶの化合物が含まれる。
式Ｙ−ＩＶ−１の好ましい化合物には、式Ｙ−ＩＶ−２のもの、即ち
Ｒ１は、ジハロフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｙ−ＩＶ−１の化合物が含まれる。
式Ｙ−ＩＶ−２の好ましい化合物には、式Ｙ−Ｖの化合物が含まれる
Figure 2007530583
［式中、
ｈａｌはそれぞれ存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立に選択される］。
さらに好ましい式Ｙ−Ｖの化合物には、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＶ−２の化合物には、式Ｙ−ＶＩの化合物が含まれる
Figure 2007530583
［式中、
ｈａｌはそれぞれ存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立に選択される］。
好ましい式Ｙ−ＶＩの化合物には、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＶ−２の化合物には、式Ｙ−ＶＩＩの化合物が含まれる
Figure 2007530583
［式中、
Ｒｂは、Ｈである］。
さらに他の好ましい式Ｙ−ＩＶ−２の化合物には、式Ｙ−ＶＩＩＩの化合物が含まれる。
Figure 2007530583
他の好ましい式Ｙ−Ｉ−１の化合物には、式Ｙ−ＩＸの化合物、即ち、
Figure 2007530583
は、５又は６員のヘテロアリール基である式Ｙ−Ｉ−１の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸの化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１の化合物、即ち、
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される式Ｙ−ＩＸの化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−１の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−２の化合物、即ち、
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＯＣＨ３で置換されていてもよいベンジル、−Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル及び−ＣＯ２−ベンジルから独立に選択される式Ｙ−ＩＸ−１の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−２の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−３の化合物、即ち、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノＯＣ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｒ１は、それぞれハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びモノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる式Ｙ−ＩＸ−２の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−３の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−４のもの、即ち、
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい式Ｙ−ＩＸ−３の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−４の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−５、即ち、式Ｙ−Ｘ−４：
Figure 2007530583
の化合物が含まれる：
［式中、
Figure 2007530583
は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾール、イソオキサゾール及びピロリルから選択される］。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−５の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−６の化合物、即ち、
Ｒ１は、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル又はナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニル又はナフチル基は、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよい式Ｙ−ＩＸ−５の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−６の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−７の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである式Ｙ−ＩＸ−６の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−７の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−８の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成している式Ｙ−ＩＸ−７の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−７の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−９の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、２から５個の炭素原子並びに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ７−から選択される１個の基を含むヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである式Ｙ−ＩＸ−７の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−６の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１０の化合物、即ち、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ；ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択され；ここで
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ存在する場合、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６及びそれらが結合している窒素はそれぞれ存在する場合、５から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する式Ｙ−ＩＸ−６の化合物が含まれる。
好ましい式Ａ−ＩＸ−８、Ａ−ＩＸ−９又はＡ−ＩＸ−１０の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１１のもの、即ち、
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５Ｒ６から選択されるか；
Ｒａ及びＲｂは同一の炭素に結合し、Ｃ３〜Ｃ７スピロ環を形成し；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ａ−ＩＸ−８、Ａ−ＩＸ−９又はＡ−ＩＸ−１０の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−１１の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；ここで、
アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいものが含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−１１の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；又は−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２であり；ここで、
Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表し；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよいものが含まれる。
さらに他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−１１の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−フェニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ナフチル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０であり；ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよいのものが含まれる。
さらにいっそう好ましい他の式Ｙ−ＩＸ−１１の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり；
各アリール基及び各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−５の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１２のもの、即ち、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；
Ｒ１は、それぞれハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ及びモノ−又はジアルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである式Ｙ−ＩＸ−５の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−１２の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１３のもの、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ７−から選択される基により置換されていてもよい３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成し；ここで、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよいＨ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される式Ｙ−ＩＸ−１２の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−１３の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１４のもの、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、３から６個の炭素原子を含む炭素環を形成する式Ｙ−ＩＸ−１３の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−１３の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１５の化合物、即ち、
Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、２から５個の炭素原子並びに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ７−から選択される１個の基を含むヘテロシクロアルキル基を形成し；ここで、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよいＨ及び−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される式Ｙ−ＩＸ−１３の化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−１３の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１６の化合物、即ち、
Ｒ２及びＲ３はＨ；ハロゲン、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択され；ここで、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ存在する場合、独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
Ｒ５及びＲ６及びそれらが結合している窒素はそれぞれ存在する場合、５から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する式Ｙ−ＩＸ−１３の化合物が含まれる。
好ましい式Ａ−ＩＸ−１４、Ａ−ＩＸ−１５、Ａ−ＩＸ−１６の化合物には、式Ｙ−ＩＸ−１７の化合物、即ち、
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ａ−ＩＸ−１４、Ａ−ＩＸ−１５、Ａ−ＩＸ−１６の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−ＩＸ−１７の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；ここで、
アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−１７の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＣＯ−Ｒ２１；又は−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２１Ｒ２２であり；ここで、
Ｒ２１及びＲ２２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表し；
各アリール基及び各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよい化合物が含まれる。
さらに他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−１７の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−フェニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ナフチル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０であり；ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され；
各アリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよい化合物が含まれる。
さらにいっそう好ましい他の式Ｙ−ＩＸ−１７の化合物には、
Ｒｃ及びＲｄは、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２０）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２０）−ＣＯ２Ｈ；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２０）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１であり；
各アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ存在する場合、１、２、３、４又は５個のＲ５０基又は＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ５０はそれぞれ存在する場合、独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
他の好ましい式Ｙ−ＩＸ−４の化合物には、式Ｙ−Ｘのものが含まれる：
Figure 2007530583
好ましい式Ｙ−Ｘの化合物には、式Ｙ−Ｘ−１の化合物、即ち、
Ｒ１は、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル又はナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニル又はナフチル基は、１、２、３、４又は５個のＲ５０基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｙ−Ｘの化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−Ｘ−１の化合物には、式Ｙ−Ｘ−２の化合物、即ち、
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
Ｒａ及びＲｂは、同一の炭素に結合して、Ｃ３〜Ｃ６炭素環を形成し；
Ｒ１は、１、２又は３個のＲ５０基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｙ−Ｘ−１の化合物が含まれる。
好ましい式Ｙ−Ｘ−２の化合物には、式Ｙ−Ｘ−３の化合物、即ち、
Ｒ１は、ジハロフェニルである式Ｙ−Ｘ−２の化合物が含まれる。
式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ及びＡ−Ｘ−３の好ましい化合物には、式Ｙ−Ｘ−４の化合物、即ち、次の構造を有する式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ及びＡ−Ｘ−３の化合物が含まれる：
Figure 2007530583
［式中、
Ｊはそれぞれ存在する場合、Ｎ又はＣＲｃから独立に選択され、ここで、
Ｒｃはそれぞれ存在する場合、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；ここで、
アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；
但し、少なくとも２個のＪがＣＲｃである］。
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ及びＡ−Ｘ−３の化合物には、式Ｙ−Ｘ−５の化合物、即ち、次の構造を有する式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ及びＡ−Ｘ−３の化合物が含まれる：
Figure 2007530583
［式中、
−−−は、一重又は二重結合を表すが、但し、破線結合の一方のみが、二重結合であり；
Ｊは、Ｎ、Ｓ、Ｏ及びＣＲｃから選択され、ここで、
Ｒｃはそれぞれ存在する場合、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；ここで、
アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；
但し、少なくとも１個のＪがＣＲｃである］。
他の好ましい化合物には、
Ｚは、独立にＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ及びＮＲ５Ｒ６である１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである実施形態Ａ−ＩからＡ−Ｘ−５のいずれか１実施形態に記載の化合物が含まれる。さらに好ましくは、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。他の好ましい実施形態では、Ｚは、フェニル、ベンジル、イミダゾリル又は−Ｃ１〜Ｃ４−イミダゾリルである。
さらに他の好ましい化合物には、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ存在する場合、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ａ−ＩからＡ−Ｘ−５のいずれか１実施形態に記載の化合物が含まれる。好ましくは、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）及び（Ｍ）の化合物を調製する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、該化合物を調製する際に使用することができる中間体を提供する。
また、本発明は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆を含む他の変性痴呆、又はびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を治療するために、アルツハイマー病から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する方法、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際の方法であって、治療有効量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩の投与が含まれる方法も提供する。
ある実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをすることができる。
ある実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患がびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病である場合に、この治療方法を用いることができる。
ある実施形態では、この治療法は、現存する疾患を治療することができる。
ある実施形態では、この治療法は、疾患が発症するのを予防することができる。
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下腔内投与の場合には約０．５から約１００ｍｇ／日；デポ（ｄｅｐｏ）投与及び埋込錠の場合には約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日；局所投与の場合には約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日；直腸投与の場合には約０．５ｍｇから約５００ｍｇという治療有効量を用いることができる。
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日；及び非経口投与の場合には毎日約５から約５０ｍｇという治療有効量を用いることができる。
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日の治療有効量を用いることができる。
また、本発明には、式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩が含まれる薬剤組成物が含まれる。
また、本発明には、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、アルツハイマー病から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する際、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際に用いる薬物を製造するための式Ｉ又はＭの化合物又は薬剤として許容可能なその塩の使用法も含まれる。
ある実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをすることができる。
ある実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、疾患がびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病である場合に、式Ｉ又はＭの化合物のこの使用法を用いることができる。
ある実施形態では、ある化合物のこの使用法は、以下の塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、上記で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩から選択される薬剤として許容可能な塩を用いる。
また、本発明には、反応混合物中でベータセクレターゼ活性を阻害し、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はアイソタイプ若しくはその突然変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するため；細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を阻害するため；動物におけるベータアミロイド斑の産生を阻害するため；及び脳におけるベータアミロイド沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法も含まれる。これらの方法にはそれぞれ、治療有効量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩の投与が含まれる。
また、本発明には、ベータセクレターゼ活性を阻害する方法であって、有効阻害量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩に前記ベータセクレターゼを曝露することを含む方法も含まれる。
ある実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法には、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
ある実施形態では、この方法には、細胞において前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
ある実施形態では、この方法には、動物の細胞において前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
ある実施形態では、この方法には、ヒトにおいて前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
また本発明には、反応混合物中でＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位；又はアイソタイプ若しくはその変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための方法であって、有効阻害量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩に前記反応混合物を曝露することを含む方法も含まれる。
ある実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間；ＡＰＰ−７７０アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間；ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間；ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間；又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を用いる。
ある実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて前記反応混合物を曝露する。
ある実施形態では、この方法は、細胞において前記反応混合物を曝露する。
ある実施形態では、この方法は、動物細胞において前記反応混合物を曝露する。
ある実施形態では、この方法は、ヒト細胞において前記反応混合物を曝露する。
また、本発明には、細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を阻害するための方法であって、前記細胞に有効阻害量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
ある実施形態では、この方法には、動物に投与することが含まれる。
ある実施形態では、この方法には、ヒトに投与することが含まれる。
また、本発明には、動物におけるベータアミロイド斑の産生を阻害するための方法であって、前記動物に有効阻害量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
ある実施形態では、この方法には、ヒトに投与することが含まれる。
また、本発明には、脳におけるベータアミロイド沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法であって、患者に有効治療量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
ある実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、約０．１から約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、約１５から約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、約１から約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
ある実施形態では、この方法は、約５から約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
ある実施形態では、前記疾患がアルツハイマー病の場合にこの方法を用いることができる。
ある実施形態では、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合にこの方法を用いることができる。
また、本発明には、式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩と複合体を生成したベータセクレターゼを含む組成物も含まれる。
また、本発明には、ベータセクレターゼ複合体を生成するための方法であって、前記複合体の生成に適している条件下、反応混合物中で式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩にベータセクレターゼを曝露することを含む方法も含まれる。
ある実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて曝露することを用いる。
ある実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を用いる。
また、本発明には、組み立てることができる構成部品を含むコンポーネントキットであって、少なくとも１個の構成部品には、容器に封入された式Ｉ又はＭの化合物が含まれるキットも含まれる。
ある実施形態では、このコンポーネントキットには、凍結乾燥された化合物が含まれ、少なくとも１個の構成部品にはさらに希釈剤が含まれる。
また、本発明には、複数の容器を含む容器キットであって、各容器が１つ又は複数の単位用量の式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を含むキットも含まれる。
ある実施形態では、この容器キットには、経口送達に適合させた各容器が含まれ、錠剤、ゲル、又はカプセルが含まれる。
ある実施形態では、この容器キットには、非経口送達に適合させた各容器が含まれ、デポ製品、注射器、アンプル、又はバイアルが含まれる。
ある実施形態では、この容器キットには、局所送達に適合させた各容器が含まれ、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームが含まれる。
また、本発明には、式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩；抗酸化剤、抗炎症剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、向神経剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａベータペプチド、及び抗Ａベータ抗体から選択される１つ又は複数の治療剤を含む薬剤キットも含まれる。
また、本発明には、式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩；及び不活性希釈剤又は食用担体を含む組成物も含まれる。
ある実施形態では、この組成物には、油である担体が含まれる。
また、本発明には、式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩；及び結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、又は流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）を含む組成物も含まれる。
また、本発明には、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配置された式Ｉ又はＭの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含まれる。
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防で使用することができる式Ｉ又はＭの化合物並びに本願明細書に含まれる他の処方を提供する。当技術分野の専門家は本発明の化合物を、化合物の化学構造に関する知識に基づくだけで調製することができる。本発明の化合物を調製するための化学は、当技術分野の専門家に知られている。実際に、本発明の化合物を調製するプロセスは１つ以上ある。調製方法の具体的な例は、当技術分野で見ることができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，４８９８−４９０６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，９３４８−９３５３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，５５２８−５５３１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３２０−３３０；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１１４５−１１５５；Ｂｒｕｇａｔ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００２，１３，５６９−５７８及びＢｒａｎａｌｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３６０４−３６１０；並びにこれらに挙げられている参照文献参照。さらに、参照により本願明細書に援用される米国特許第６１５０５３０号明細書、同第５８９２０５２号明細書、同第５６９６２７０号明細書及び同第５３６２９１２号明細書並びにこれらに挙げられている参照文献参照。
本発明の化合物を調製するために使用することができる様々な多くのプロセスからのいくつかの例を、下記に示す。
（スキームＩ）
Figure 2007530583
［式中、Ｒ１、Ｘ及びＺは、前記及び後記と同様に定義される］。
スキームＩは、出発原料として、置換されていてもよい安息香酸を使用して、式中のＲｃがイソチオクロマン２，２−ジオキシドである化合物を調製することを示している。当技術分野の専門家であれば、置換されていてもよいベンジルハロゲン化物又はベンジルアルコールを出発原料として使用することもできることは分るであろう。
スキームＩでは、安息香酸を還元して、ベンジルアルコールにし、次いでこれを、ベンジルハロゲン化物に変換する。或いは、ベンジルアルコールを変性して、例えば、トシレート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート又はメシレートなどの脱離基を含むようにすることもできる。次いで、このベンジル化合物を硫化物と反応させて、チオエーテルを生じさせる。次いで、カルボン酸エステルを加水分解して、カルボン酸を生じさせ、次いでこれを、環形成（ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）反応条件に掛けて、所望の二環系を生じさせる。ルイス酸、ポリリン酸又はＰ２Ｏ５を使用して、環形成を実施することができる。環化をもたらす他の適切な反応試薬は、当技術分野で知られている。
生じた二環式硫化物を酸化させて、スルホンを生じさせる。還元的アミノ化を介して直接的に、又はオキシムを生じさせ、次いでこれを還元してアミンを生じさせる間接的方法で、ケト基をアミンに代える。遷移金属触媒及び水素又はＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４又はＮａＣＮＢＨ３などの他の還元剤を使用して、還元を生じさせることもできる。
生じたアミンを使用して、エポキシドを開環させて、カップリングした生成物を生じさせる。次いで、このカップリング生成物を脱保護して、遊離アミンを生じさせ、これを、アシル化又はスルホニル化して、所望の最終生成物を生じさせる。スキームＩでは、Ｂｏｃ保護基の使用が示されているが、当技術分野の専門家であれば、ＣＢｚ、ベンジルなど他の保護基を使用することもできることは認めるであろう。
（スキームＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＩＩは、非水素Ｒ１５基を、分子の１，３−ジアミノプロパン部分中の３位窒素原子上に導入することを示している。遊離窒素を、求電子試薬、アルデヒド又はケトン及び還元剤、酸塩化物、酸無水物又は酸と、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（１，３ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド）、ＢＢＣ（１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ピロリジノ）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＤＭＰ（５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル２Ｈ−ピロリウムヘキサクロロアニチモネート）、ＢＯＭＩ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタニミニウムヘキサクロロアンチモネート）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＰｙＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであるＨＢＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムエトラフルオロボレートであるＴＡＰｉｐＵ、ＡＯＰ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＤＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート）、ＢＯＰ（１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＡＯＰ（７−アゾベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＤＢＴＵ（２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＮＴＵ（２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＰＴＵ（２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＢＥＭＴ（２−ブロモ−３−エチル−４−メチルチアゾリウムテトラフルオロボレート）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）、ＢｒｏＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＴＦＦＨ（ビス（テトラメチレンフルオロホルムアミジニウム）ヘキサフルオロホスフェート）、ＣｌＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）、Ｄｐｐ−Ｃｌ（塩化ジフェニルホスフィン酸）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）、ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート）、ＨＯＴＴ（Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＣｌｏＰ（クロロトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＴＯＴＴ（Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボレート）などのカップリング剤と反応させると、モノ置換された生成物が生じ、次いでこれを、脱保護し、「Ｘ−Ｙ」基に結合させることができる。逆に、モノ置換された生成物を脱保護し、遊離窒素を求電子試薬、アルデヒド又はケトン及び還元剤、酸塩化物、無水酸又は酸と、前記で例示されたもののようなカップリング剤と反応させ、ジ置換された生成物を生じさせ、次いでこれを、「Ｘ−Ｚ」基にカップリングさせる。
（スキームＩＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＩＩＩは、３級アミン（Ｒは水素ではない）又は２級アミン（Ｒは水素である）のイソチオクロマン２，２−ジオキシドスカフォードへの導入が示されている。第１に、例えば、グリニャール試薬又は他のアルキル化剤を使用して、スルホケトンをアルキル化して、３級アルコールを生じさせ、次いでこれを、脱離基に代える。当技術分野の専門家であれば、多くの可能な脱離基を使用することができることを認めるであろう。具体的な例には、これらに限られないが、トリフレート、メシレート、パラトルエンスルホネート、ノシレート及びブロシレートが含まれる。次いで脱離基を、ＤＰＰＡ又はＮａＮ３などのアジ化物を使用して、脱離する。置換されたアジ化物を、非置換アジ化物の代わりに使用することもできる。或いは、アルコールを脱離基に始めに変換することなく直接、アルコールから、所望の化合物を生じさせることもできる。このような変換は、文献中の使用可能な手順に従い慣用のＳＮ１条件を使用して容易に達成することができる。
次いで、生じたアジ化物を還元して、所望のアミンを生じさせる。所望の変換を起こすであろう多くの還元剤が知られている。例には、Ｈ２及びＰｄ、Ｈ２及びＰｔ、ＮａＢＨ４及びＮａＣＮＢＨ３が含まれる。ＬｉＡｌＨ４及びＤＩＢＡＬなどのより強力な還元剤を使用することもできるが、スルホンを還元することもできる。スルホンを還元する場合には、ＭＣＰＢＡなどの当技術分野で知られている方法を使用して、再酸化することができる。
（スキームＩＶ）
Figure 2007530583
スキームＩＶに示されているように、強塩基の存在下に化合物をアルキル化することにより、スピロ環を生じさせることができる。強塩基の例には、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ及び３級ブチルリチウムが含まれる。当技術分野の専門家であれば、多くの他の塩基も出発原料を脱プロトン化するために十分に強力で、所望の変換をもたらすことを認めるであろう。
アルキル化剤は、生じたスピロ環のサイズを規定する。ジブロモエタン、ジヨードエタン又はブロモヨードエタンは、ｎが１であるスピロシクロプロピル化合物をもたらす。しかしながら、より大きなアルキル鎖は、より大きなスピロシクロアルキル化合物をもたらす。例えば、１，５−ジハロペンタンは、ｎが４であるスピロシクロヘキシル化合物をもたらす。ジハロ化合物が示されているが、当技術分野の専門家であれば、例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ブロシレート及びノシレートなどの他の脱離基を使用することもできることは認めるであろう。脱離基は、必要ではないが、同一であってもよい。
（スキームＶ：フルオレン誘導体の調製）
Figure 2007530583
スキームＶは、置換されていてもよいサリチル酸を出発原料として使用してのフルオレン誘導体の調製を示している。市販では入手できない置換サリチル酸は、有機合成の分野の専門家によく知られている様々な方法で得ることができる。このような方法には、これらに限られないが、ハロゲン化［Ｒｏｚｅｎ ａｎｄ Ｌｅｒｍａｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２３９−２４０）］、スズキカップリング［ミヤウラ及びスズキ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，２４５７−２４８３）］、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒｉカップリング［Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９８，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）］、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング［Ｚｈｕ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１４４５−１４５３）］、Ｓｔｉｌｌｅ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ［Ｌｉｔｔｋｅ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，２４１１−２４１３）］、Ｈｅｃｋカップリング［Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，７４４９−７４７６）］、アミノ化［Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，１１４４−１１５７）］、酸素化［Ｆｕ ａｎｄ Ｌｉｔｔｋｅ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１７７−４２１１）］、カルボニル化［Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １ １９９７，２２７３−２２７４］が含まれる。当技術分野の専門家であれば、置換されていてもよいオルトハロベンゾエートを出発原料として使用することもできることは分るであろう。
不活性溶剤中、トリフレート化源及び塩基を使用すると、一般式（１）のフェノールは容易にトリフレートに変換される。トリフレート化源には、これらに限られないが、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホニル及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドが含まれる。塩基には、これらに限られないが、トリアルキルアミン（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）、芳香族アミン（好ましくはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は２，６−ルチジン）又はアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）又はハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）が含まれうる。好ましい反応温度は、０℃から室温の範囲である。有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により、この変換の進行を監視することができる。
金属触媒の存在下、塩基を用いて、又は用いずに、不活性溶剤中で、トリフレートを、ＸがＢ（ＯＨ）２又はＢ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（ここで、Ｒａ及びＲｂは低級アルキル、即ちＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、一緒になって、Ｒａ及びＲｂは低級アルキレン、即ちＣ２〜Ｃ１２である）に等しいアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルで処理すると、ビラリル（ｂｉｒａｙｌ）を得ることができる。金属触媒には、これらに限られないが、Ｃｕ、Ｐｄ又はＮｉの塩又はホスフィン錯体（例えばＣｕ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２）が含まれる。塩基には、これらに限られないが、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコール）又は水が含まれうる。好ましい反応温度は、室温から使用溶剤の沸点までの範囲である。市販されていないボロン酸又はボロン酸エステルは、Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，９７９−９８８）により記載されているように、対応する置換されていてもよいアリールハロゲン化物から得ることができる。有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により、カップリング反応の進行を監視する。
或いは、Ｚｈｕ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１４４５−１４５３）により教示されているように、トリフレートを有機亜鉛試薬で処理することもできる。
有機合成分野の専門家であれば、前記のカップリング対の性質を逆転させて、カップリング反応を、前記と実質的に同様の方法で行うこともできることは認めるであろう。
ビアリールエステルを加水分解して、カルボン酸を生じさせる。加水分解反応は、有機合成の分野の専門家であれば熟知している幅広い様々な条件下に行うことができる。加水分解反応を、これらに限られないが、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に行う。通常の溶剤には、これらに限られないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アルキルアルコール（メチルアルコール及びエチルアルコールを含む）及び水が含まれる。反応を、室温から使用溶剤の沸点の範囲の温度で成功させることができる。加水分解反応の進行は、有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により監視する。
有機合成の分野の専門家には知られている幅広い様々な条件下に、カルボン酸を環化反応に掛けて、三環を生じさせることができる。環化反応を酸性試薬の存在下に実施する。これらに限られないが硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びポリリン酸を含むブレンステッド酸又はこれらに限られないが三塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化スズを含むルイス酸をこの変換をもたらすために使用することができる。反応をそのままで、又は補助溶剤を加えて行うことができる。通常の補助溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）又はアルキルアルコール（好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコール）が含まれる。反応は、室温から使用溶剤の沸点の範囲の温度で成功させることができる。加水分解の進行は、有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により監視する。
或いは、カルボン酸を、Ａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５０：２３０−２３８）Ｓｔｉｌｅｓ及びＬｉｂｂｅｙ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９５７，１２４３−１２４５）及びＬａｄｄ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６ １９０４−１９１２）により教示されているような対応する活性化酸を介して環化することもできる。
ケトンを対応するオキシムに代えることもできる。ヒドロキシルアミン（一般式ＲＯＮＨ２：ここでＲ＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４）の存在下に、塩基を用いて、又は用いずに、不活性溶剤中で、縮合反応を実施する。塩基には、これらに限られないが、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコール）又は水が含まれうる。好ましい反応温度は、室温から使用溶剤の沸点までの範囲である。縮合反応の進行を有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により監視する。
所望のアミンへの対応するオキシムの還元は、還元剤の存在下、不活性溶剤中で進行する。適切な還元剤には、これらに限られないが、水素及びヒドリド供与剤を伴うか伴わない遷移金属が含まれる。水素添加を伴うか伴わずに触媒的に使用することができるか使用することができない遷移金属には、これらに限られないが、Ｐｄ、Ｐｔ及びＺｎが含まれる。ヒドリド供与剤には、これらに限られないが、ＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３及びＬｉＡｌＨ４が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコール）又は水が含まれうる。好ましい反応温度は、０℃から使用溶剤の沸点までの範囲である。縮合反応の進行を有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により監視する。
当技術分野の専門家であれば、前記の間接的手順に代わって、Ｄｅｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，２６７３−２６８２）により教示されているように、ケトンを、還元アミノ化を介して直接的に対応するアミンに直接的に変換することができることを認めるであろう。
一般式（２）の生じたアミンは、これらに限られないがＢｏｃ保護エポキシドを含む一般式（３）の保護されているエポキシドを使って触媒を用いて、又は用いずに、不活性溶剤中で処理することができる。触媒には、これらに限られないが、Ｙｂ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｂ及びＣｕの塩又は錯体が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはイソプロピルアルコール又はｔ−ブチルアルコール）が含まれうる。好ましい反応温度は、室温から使用溶剤の沸点の範囲である。カップリング反応の進行を有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により監視する。
不活性溶剤中、酸性添加物で処理することにより、一般式（４）の生じたカップリング生成物を脱保護すると、アミンを得ることができる。酸性添加剤には、これらに限られないが、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＡｃＯＨ及びトリクロロ酢酸が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはイソプロピルアルコール又はｔ−ブチルアルコール）が含まれうる。好ましい反応温度は、０℃から室温の範囲である。脱保護反応の進行を有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により監視する。
生じたアミンを酸で処理すると、一般式（５）の最終生成物を得ることができる。塩基を用いて、又は用いずに、不活性溶剤中で、酸（又は同等の源）及びカップリング試薬を使用すると、変換を生じさせることができる。カップリング試薬には、これらに限られないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ及びＰｙＢＯＰが含まれる。塩基には、これらに限られないが、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホラミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコール）又は水が含まれうる。好ましい反応温度は、０℃から室温までの範囲である。有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により、縮合反応の進行を監視する。
或いは、生じたアミンを活性化アシル化試薬で処理すると、一般式（５）の最終生成物を得ることができる。塩基を用いて、又は用いずに、不活性溶剤中で、活性アシル化試薬を使用して、変換を生じさせることができる。活性アシル化試薬には、これらに限られないが、アシルハロゲン化物、アシルイミダゾール、アシル無水物（対照及び非対照）及びアシルオキシムが含まれる。塩基には、これらに限られないが、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）が含まれる。不活性溶剤には、これらに限られないが、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエーテルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、ハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）、アルキルアルコール（好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコール）又は水が含まれうる。好ましい反応温度は、０℃から室温の範囲である。有機合成分野の専門家に知られている標準的なクロマトグラフィー及び分光的方法により、縮合反応の進行を監視する。
（スキームＶＩ）
Figure 2007530583
スキームＶＩ
前記及び後記のように、本発明の１態様は、前記の式（１１）の化合物を提供する。これらの化合物は、当技術分野の専門家に知られている出発原料から、当技術分野の専門家に知られている方法で製造することができる。さらに、そのプロセス化学は、当技術分野の専門家によく知られている。式（１１）の化合物を調製するための適切なプロセスは、前記のスキームＶＩに示されている。
スキームＶＩは、容易に得ることができる６−ヨード−クロマン−４−オール（６）を出発原料として使用しての、所望の化合物の調製を示している（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，２３−２５参照）。当技術分野の専門家であれば、アルコール官能基を所望の式（７）のアミノ化合物に変換させる方法がいくつかあることは分るであろう。スキームＶＩでは、アルコール（６）を初めに、塩化メタンスルホニルで活性化させ、生じたメシレートをアジ化ナトリウムＮａＮ３で置換する。アルコールからアジ化物に変換する別の方法は、当技術分野の専門家によく知られている。生じたアジ化物を続いて、ＴＨＦ及び水の混合物中でトリメチルホスフィンを使用して還元する。当技術分野の専門家であれば、アジ化物から対応するアミンに還元するいくつかの方法があることは分るであろう。例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９９で、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．参照。アジ化物のこの還元により、アミン（７）のエナンチオマーの混合物が生じる。このエナンチオマー混合物を、キラル塩の低温再結晶化などの当技術分野の専門家に知られている手段により、又はキラル分取ＨＰＬＣにより、さらに好ましくは、市販のキラルカラムを使用するＨＰＬＣにより分離することができる。
生じたアミン（７）を使用して、エポキシド（８）を開環すると、保護されている（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノプロピルカルバメート（９）が得られる。エポキシド（８）を開くための適切な反応条件には、幅広い一般的な不活性な溶剤中で反応させることを含む。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶剤が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応を２０〜２５℃から、使用アルコールの環流温度までの範囲の温度で進行させることができる。反応を行うための好ましい温度範囲は、５０℃から使用アルコールの環流温度である。
アミン保護基を除去するために当技術分野の専門家に知られている手段により、保護されているヨード−クロメン（９）を脱保護して、対応するアミンにする。アミン保護基を除去するための適切な手段は、保護基の性質に左右される。具体的な保護基の性質を知れば、当技術分野の専門家は、どの試薬がその除去に好ましいかが分る。例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）混合物中に、保護されているヨード−クロマンを溶解することにより、好ましい保護基を除去することが好ましい。完了したら、溶剤を減圧下に除去すると、対応するアミン（対応する塩、即ち、トリフルオロ酢酸塩として）が得られ、これを、さらに精製することなく使用する。しかしながら、望ましい場合には、例えば再結晶化などの当技術分野の専門家によく知られている手段により、アミンをさらに精製することもできる。さらに、非塩系が望ましい場合には、例えば、弱塩基条件での塩の処理を介して遊離塩基アミンを調製するなど、当技術分野の専門家に知られている手段により得ることもできる。付加的なＢＯＣ脱保護条件及び他の保護基に関する脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９に見ることができる。
次いで、当技術分野の専門家に知られている窒素アシル化手段により、アミンを適切に置換されているアミド生成剤Ｚ−（ＣＯ）−Ｙと反応させて、カップリングアミド（１０）を生じさせる。アミンとアミド生成剤Ｚ−（ＣＯ）−Ｙとを反応させるための窒素アシル化条件は、当技術分野の専門家に知られており、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｐ．９８１，９７９及び９７２）に見ることができる。Ｙは、−ＯＨ（カルボン酸）又はハリド（アシルハロゲン化物）、好ましくは、塩素、イミダゾール（アシルイミダゾール）又は混合無水物をもたらす適切な基を含む。
当技術分野の専門家に知られている条件を使用して、アシル化ヨードクロメン（１０）を適切に官能化された有機金属Ｒ２００Ｍとカップリングさせると、式（１１）の化合物が得られる。当技術分野の専門家であれば、様々なアルキル及びアリール基を芳香族ヨウ化物とカップリングさせる方法はいくつかあることが分るであろう。例えば、Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９参照。
（スキームＶＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＶＩＩは、４−アミノクロマンに至る別の経路を示しており、これは、式（１１）の化合物を調製するために使用することができる。適切に官能化されている有機金属を６−ヨード−クロマン−４−オール（１２）に、又は適切に保護されている式（１４）のヨードアミノクロマンにカップリングさせることにより、式（１６）のアミンを調製することができる。当技術分野の専門家に知られている方法を使用して、カップリング生成物をさらに加工すると最終的に、式（１６）の所望のアミンが得られる。この点から先の化学は、化合物９を１０に変換するためのスキームＶＩＩＩに記載の一般論に従う。
（スキームＶＩＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＶＩＩＩは、式（９）のアミンの他の一般的調製を示しており、これは、スキームＶＩ及びＶＩＩに概説されている一般論に従うと、式（１０）の化合物をもたらす。この点から先、化学は、スキームＶＩ及びＶＩＩでの記載と基本的に同一である。
（スキームＩＸ）
Figure 2007530583
スキームＩＸは、様々な出発原料からの様々な５Ｈ−チオピラノピリミジノンの合成を示している。適切な反応条件は、例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２１（５），１４３７−４０；１９８４に記載されている。
専門家であれば、硫化物をパラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はオキソンなどの酸化剤で処理すると、スルホキシド又はスルホンが生じることを認めるであろう。硫化物の酸化は連続して行う、即ち、スルホキシドを生成させ、単離し、次いで、これをスルホンに酸化させるか、スルホンを、硫化物から直接生じさせることができる。ケトンのさらなる加工は、本願明細書に記載されている。
ピリミジル環を、当技術分野で知られている手段によりさらに置換することができることは理解されるであろう。例えば、ピリジル環をアルキル化、ハロゲン化、アシル化及び／又はニトロ化することができる。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋによるＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ参照。全ての参照文献はそのまま、あらゆる目的のために、参照により本願明細書に援用される。
（スキームＸ）
Figure 2007530583
スキームＸは、様々な１Ｈ−チオピラノピリジノンの合成を示している。適切な反応条件は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（７），１５０１−５；１９８４に記載されている。
専門家であれば、硫化物をパラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はオキソンなどの酸化剤で処理すると、スルホキシド又はスルホンが生じることを認めるであろう。硫化物の酸化は連続して行う、即ち、スルホキシドを生成させ、単離し、次いで、これをスルホンに酸化させるか、スルホンを、硫化物から直接生じさせることができる。ケトンのさらなる加工は、本願明細書に記載されている。
ピリジル環を、当技術分野で知られている手段によりさらに置換することができることは理解されるであろう。例えば、一例として、ピリジル環をアルキル化、ハロゲン化、アシル化及び／又はニトロ化することができる。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋによるＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ参照。
（スキームＸＩ）
Figure 2007530583
Figure 2007530583
スキームＸＩは、様々な出発原料からの様々なチエノチオピラノンの合成を示している。適切な反応条件は例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ及びＢｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１８），２６３９−２６４４；１９９９に記載されている。
硫化物をパラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はオキソンなどの酸化剤で処理すると、スルホキシド又はスルホンが生じることを認めるであろう。硫化物の酸化は連続して行う、即ち、スルホキシドを生成させ、単離し、次いで、これをスルホンに酸化させるか、スルホンを、硫化物から直接生じさせることができる。ケトンのさらなる加工は、本願明細書に記載されている。
チエノ環を、当技術分野で知られている手段によりさらに置換することができることは理解されるであろう。例えば、一例として、チエノ環をアルキル化、ハロゲン化、アシル化及び／又はニトロ化することができる。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋによるＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ参照。
（スキームＸＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＸＩＩは、官能基をイオウ含有環に導入する方法を示している。適切な反応条件は、例えば米国特許第４７３４４３１号明細書に記載されている。
硫化物をパラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はオキソンなどの酸化剤で処理すると、スルホキシド又はスルホンが生じることを認めるであろう。硫化物の酸化は連続して行う、即ち、スルホキシドを生成させ、単離し、次いで、これをスルホンに酸化させるか、スルホンを、硫化物から直接生じさせることができる。ケトンのさらなる加工は、本願明細書に記載されている。
ピラゾール環を、当技術分野で知られている手段によりさらに置換することができることは理解されるであろう。例えば、一例として、ピラゾール環をアルキル化、ハロゲン化及び／又はアシル化することができる。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋによるＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ参照。
（スキームＸＩＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＸＩＩＩは、二環系を含むイソオキサゾール及びピラゾールの調製を示している。適切な反応条件は例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２１（５），１４３７−４０；１９８４に記載されている。当技術分野の専門家であれば、様々な試薬を使用して、官能基を前記の環系に導入することができることが分るであろう。例えば、置換ヒドラジンが市販されており、置換ピラゾールを調製するために使用することができる。さらに、アルキル化及びハロゲン化などの標準的な反応が当技術分野で知られている。
専門家であれば、硫化物をパラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はオキソンなどの酸化剤で処理すると、スルホキシド又はスルホンが生じることを認めるであろう。硫化物の酸化は連続して行う、即ち、スルホキシドを生成させ、単離し、次いで、これをスルホンに酸化させるか、スルホンを、硫化物から直接生じさせることができる。ケトンのさらなる加工は、本願明細書に記載されている。
ピラゾール又はイソオキサゾール環を、当技術分野で知られている手段によりさらに置換することができることは理解されるであろう。例えば、一例として、ピラゾール又はイソオキサゾール環をアルキル化、ハロゲン化及び／又はアシル化することができる。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋによるＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ参照。
（スキームＸＩＶ）
Figure 2007530583
スキームＸＩＶは、フラン含有二環系の形成を示している。適切な反応条件は、例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１３（２），３６５−７：１９７６に記載されている。
専門家であれば、硫化物をパラクロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はオキソンなどの酸化剤で処理すると、スルホキシド又はスルホンが生じることを認めるであろう。硫化物の酸化は連続して行う、即ち、スルホキシドを生成させ、単離し、次いで、これをスルホンに酸化させるか、スルホンを、硫化物から直接生じさせることができる。ケトンのさらなる加工は、本願明細書に記載されている。
フリル環を、当技術分野で知られている手段によりさらに置換することができることは理解されるであろう。例えば、一例として、フリル環をアルキル化、ハロゲン化及び／又はアシル化することができる。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．ＬａＲｏｃｋによるＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ参照。
スキームＸＶ
テトラヒドロキノリン成分を含む本発明の化合物は、当技術分野で知られている方法により製造することができる。次の一般スキームも、テトラヒドロキニリン化合物合成のために使用することができる。
Figure 2007530583
一般的合成スキームの記載
アニリンＴＱ−１をハロゲン化物ＴＱ−２Ｂ又はアクリレートＴＱ−２Ａを用いてアルキル化すると、ＴＱ−３が得られる。次いで、ＴＱ−３を、０℃から１４０℃の範囲の温度で強酸又はルイス酸で、好ましくは、１３０℃で五酸化リン及びメタンスルホン酸で処理すると、ケトンＴＱ−４が得られる。次いで、ＴＱ−４の窒素を、その多くがＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに挙げられている保護基で保護するか、当技術分野に精通しているものに良く知られている方法を使用して、Ｒ−Ｚを使用して、アルキル基、アシル基又はスルホニル基で置換すると、保護ケトンＴＱ−５を得ることができる。ＴＱ−５の別の調製は、ＴＱ−４で開始するが、ここで、Ｒ’は、水素である。Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ジブロマチン（ｄｉｂｒｏｍａｔｉｎ）などのハロゲン化試薬を用いてハロゲン化すると、ＴＱ−４ａが得られ、ここで、Ｒ’は、好ましくは臭素又は要素である。ネギシ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８３，３８２３）、Ｈｕｏ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，４２３）により記載されており、Ｋｎｏｃｈｅｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，８２７５）により概説されているものなどのクロスカップリング条件下でのＴＱ−４ａの処理により、Ｒ’がアルキルであるＴＱ−４ｂが得られる。前記のようにＲ−ＺでのＴＱ−４ｂのさらなる処理により、ＴＱ−５が得られる。
次いで、その選択は、Ｒ基の性質に左右されうるいくつかの方法により、保護ケトンＴＱ−５をアミンＴＱ−７に変換する。第１の方法では、塩基及び触媒量の酸の存在下、メタノール、エタノール、ブタノールなどの溶剤中、室温から溶剤の環流温度の範囲の温度で、ＴＱ−５をヒドロキシルアミンで処理すると、オキシムＴＱ−６が得られる。次いで、適切な触媒、好ましくはパラジウムを使用して、メタノール、エタノール又は酢酸エチルなどの溶剤中、水素ブランケット下に、大気圧から１平方インチ辺り１００ポンドの範囲の圧力で、ＴＱ−６を還元してアミンＴＱ−７にする。或いは、好ましくは、基Ｒの性質に応じて、当技術分野によく精通している者には知られている還元剤を使用して、ホウ水素化ナトリウムを使用して、メタノール又はエタノール中、０から１００℃の範囲の温度で、保護ケトンＴＱ−５を還元して、アルコールＴＱ−８にする。次いで、当技術分野によく精通している者には知られている方法を使用して、塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホニルなどの試薬を用いて、アルコールＴＱ−８をスルホン酸エステルＴＱ−９に変換する。例えば、アジ化ナトリウムを使用して、ジクロロメタン及びＤＭＦなどの溶剤中、室温から１２０℃の範囲の温度で、スルホン酸エステルをアジドで置換すると、アジ化物ＴＱ−１０が得られる。次いで、例えば、トリメチルホスフィンを使用して、ＴＨＦなどの溶剤中、０℃から溶剤の環流温度の範囲の温度で、アジ化物ＴＱ−１０をアミンＴ−７に還元する。アジド基を還元する他の方法は知られている；還元剤の選択は、Ｒ及びＲ’基の性質に左右され、当技術分野によく精通している者には知られており、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｃｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄ．，２００１，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどの参照文献に見ることができる。次いで、好ましくは、これらに限られないが、エタノール、イソプロプロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチルアルコールなどのアルコール溶剤中、５０℃から溶剤の環流温度までの範囲の温度で、アミンＴＱ−７をエポキシドＴＱ−１１の存在下に撹拌すると、Ｂｏｃ−アミンＴＱ−１２が得られる。次いで、室温から８０℃の範囲の温度で、ジクロロメタンなどの非反応性溶剤中でトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて、又はジアルキルエーテル又はアルコール溶剤などの溶剤中で無水ＨＣｌを用いて、Ｂｏｃ−アミンＴＱ−１２を処理すると、塩基で洗浄した後に、トリアミンＴＱ−１３が得られる。当技術分野に精通している者によく知られている手段により、例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵなどのカップリング剤を使用するカルボン酸との縮合により、トリアミンＴＱ−１３をアシル化する。好ましい方法は、ＴＱ−１４が得られるアシルイミダゾールでのアシル化又はＮ，Ｎ−ジアセチルメトキシアミンでのアセチル化である。
（スキームＸＶＩ）
Figure 2007530583
スキームＸＶＩは、式Ｉの２−ヒドロキシ化合物からの式Ｍの化合物（Ｑは、−ＮＲ５００である）の調製の１例を示している。スキームに示されているように、アミン保護されている出発化合物のヒドロキシをＰＣＣなどの適切な酸化剤の存在下に酸化させて、ケトンにする。次いで、アミン保護基を除去し、還元アミノ化により、ケトンをアミンに代える。
（スキームＸＶＩＩ）
Figure 2007530583
スキームＸＶＩＩは、Ｑが−ＳＲ４００である式Ｍの化合物の調製の１例を示している。ｂｏｃ保護されているオキシランをチオ尿素で処理すると、チイランが生じる。適切なアミンを使用して、チイランを開くと、カップリング生成物が生じる。次いで、このカップリング生成物を脱保護すると、遊離のアミンが生じ、これを、アシル化（又はスルホニル化）すると、所望の最終生成物が生じる。−ＳＲ４００中のＲ４００がアルキル又はベンジルである化合物は、Ｂｏｃ開環された生成物から、塩基（例えばＫ２ＣＯ３）及びＲ４００−Ｉを使用するアルキル化により調製することができる。チイランの合成及び弱求核性試薬を使用しての開環は、Ｂｒｕｇａｔ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００２，１３，５６９−５７８及びＢｒａｎａｌｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３６０４−３６１０に例示されている。
実施手順
（実施例１）
７−ブロモ−１−テトラロンの調製
Figure 2007530583
Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ，Ｌ．Ａ．Ｍ．；Ｃｏｍｂｓ，Ｄ．Ｗ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４年、２４巻、２７７７〜２７８８頁に記載されている手順に従い、７−ブロモ−１−テトラロンを調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ７５、溶離溶液２０／１ヘキサン：ＭＴＢＥ）を用いて上記異性体を分離すると、５−ブロモ−１−テトラロン（１１．５９ｇ、５１％）及び７−ブロモ−１−テトラロン（９．４５ｇ、４２％）が得られた。
下記実施例２に示した通りにテトラリン−１−オール化合物を調製できる。より具体的には、７−エチル−１−テトラロンから出発して３ステップで（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オールを調製した。最初のステップは、ボラン及びＣｏｒｅｙのオキサザボラリジンキラル補助剤を用いるケトンの不斉還元を含む。本還元により（おそらく）Ｒ／Ｓエナンチオマーの９７：３混合物が得られた。アジドへのミツノブ様Ｓｎ２変換及びアミンへのＬｉＡｌＨ４還元により、物質９８：２のＳ／Ｒが得られた。
（実施例２）
（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オールの調製
Figure 2007530583
一般的にはＪｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．；Ｍｏｈａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｘａｖｉｅｒ，Ｌ．Ｃ．；Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｏｈａｒ，Ｐ．；Ｔｕｒｎｅｒ−Ｊｏｎｅｓ，Ｅ．Ｔ．；Ｒｅａｍｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｆ．Ｅ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、５６巻、７６３〜７６９頁を参照のこと。より具体的には、７−エチル−１−テトラロン（２．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに仕込み、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。活性化４Ａモレキュラーシーブスを加え、混合物を２時間熟成した後、滴下ロート、温度計及び窒素注入口を装着した２５０ｍＬ３ッ口丸底フラスコに、カニューレを用いて移液した。溶液を−２５℃に冷却し、トルエン中１Ｍの（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。オキサゾボロール源は、アルドリッチカタログ番号４５，７７０−１の「（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン」であった。Ｓ−補助剤を用いるとＲ−アルコールが得られる。前記参照に従い、５ｍｏｌ％オキサザボロリジン触媒を用いると類似の結果が得られる。
ボラン−メチルスルフィド（０．７０ｇ、０．８７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ、４Ａシーブスで乾燥）溶液を滴下ロートに仕込んだ。反応温度を−２０℃より低く維持しながら２０分かけてボラン溶液を滴下添加した。混合物を−１５から−２０℃で１時間撹拌すると、ＴＬＣ分析はケトンが消費されたことを示した。−２０℃でメタノール（１５ｍＬ）を注意深く加えることにより反応物をクエンチし、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。真空下に揮発物を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ６５、溶離溶液６／１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オール（１．８２ｇ、７９％）が得られた。分析的キラルＨＰＬＣは、エナンチオマーの９６．６／３．４混合物であることを示した（Ｃｈｉｒｏｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、２：９８のＩＰＡ／ヘキサン定組成溶離、０．９ｍＬ／分、保持時間１５．２分（副生エナンチオマー）、１７．５分（主要エナンチオマー））。
（実施例３）
（Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン塩酸塩の調製
Figure 2007530583
一般的にはＲｏｖｅｒ，Ｓ．；Ａｄａｍ，Ｇ．；Ｃｅｓｕｒａ，Ａ．Ｍ．；Ｇａｌｌｅｙ，Ｇ．；Ｊｅｎｃｋ，Ｆ．；Ｍｏｎｓｍａ Ｊｒ．，Ｆ．Ｊ．；Ｗｉｃｈｍａｎｎ，Ｊ．；Ｄａｕｔｚｅｎｂｅｒｇ，Ｆ．Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、１３２９〜１３３８頁を参照のこと。ヒドロキシル部分の脱離によりジヒドロナフタレンを部分的に形成するために、収率がいくらか減少することを筆者らはそこで報告している。
より具体的には、（Ｒ）−７−エチルテトラリン−１−オール（１．７７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を氷浴中に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、３．３ｇ、２．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、１．８ｇ、１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を２０分かけて加え、混合物を０℃で２時間、周囲温度で１６時間撹拌した。シリカゲルのパッド（６：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）を通して混合物を濾過して沈殿物を除去し、真空下に揮発物を除去すると、粗製のＳ−アジドの油状残渣が得られた。この物質を更には同定せずに次のステップに直接使用した。
アジドを乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．４５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）スラリー液に室温で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、水（０．４５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）を順次加えることによりクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでセライトのパッド（ジエチルエーテルで溶離）を通して濾過した。揮発物を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過（酢酸エチルで洗浄）し、集め、真空乾燥させると、（Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン塩酸塩が白色固体として得られた（１．０９ｇ、５１％）。分析的キラルＨＰＬＣは、エナンチオマーの９６：４混合物であることを示した（ダイセルＣｒｏｗｎｐａｋ（−）カラム、水中１０％メタノール（０．１％ＴＦＡ）定組成溶離、０．８ｍＬ／分、保持時間５６．２分（副生エナンチオマー）、７８．２分（主要エナンチオマー））。
下記スキームＶＩＩＩは、７−ブロモ−１−テトラロンを出発物として３ステップで調製した、テトラリノールの形成を示す。最初のステップは、ボラン及びＣｏｒｅｙのオキサザボラリジンキラル補助剤を用いるケトンの不斉還元を含む。本還元により（おそらく）Ｒ／Ｓエナンチオマーの９８：２混合物が得られた。アジドへのミツノブ様Ｓｎ２変換及びアミンへのＬｉＡｌＨ４還元により、物質９６：４のＳ／Ｒが得られた。
（実施例４）
（Ｒ）−７−ブロモテトラリン−１−オールの調製
Figure 2007530583
実施例２に記載した一般的手順を用いて還元を行う。生成物の分析的キラルＨＰＬＣは、エナンチオマーの９８：２混合物であることを示した（Ｃｈｉｒｏｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、２：９８のＩＰＡ／ヘキサン定組成溶離、０．９ｍＬ／分、保持時間１８．４分（副生エナンチオマー）、１９．５分（主要エナンチオマー））。プロトンＮＭＲは、ラセミ体として以前に報告されているＮＭＲと一致した：Ｓａｉｔｏ，Ｍ．；Ｋａｙａｍａ，Ｙ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｈ．；Ｈａｒａ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８０年、２３巻、１３６４〜１３７２頁。
（実施例５）
（Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン塩酸塩の調製
Figure 2007530583
上記化合物は、実施例３に記載した手順に本質的に従い、上記化合物を調製する。最終化合物は白色固体として得られる。分析的キラルＨＰＬＣは、エナンチオマーの９６：４混合物であることを示した（ダイセルＣｒｏｗｎｐａｋ（−）カラム、水中１０％メタノール（０．１％ＴＦＡ）定組成溶離、０．８ｍＬ／分、保持時間３９．４分（副生エナンチオマー）、５７．６分（主要エナンチオマー））。
（実施例６）
アミン類で置換された前駆体の調製
Figure 2007530583
前駆体アミンは、一般的に上記した通りに調製できる。具体的な実施例を以下に記載する。
（実施例７）
３−ブロモベンズアルデヒドからの３−エチルベンズアルデヒドの調製
３−ブロモベンズアルデヒド（アルドリッチ、１．１７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。これに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（アルドリッチ、８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸カリウム（水溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルボラン（アルドリッチ、ヘキサン中１．０Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを４時間加熱還流させて直ぐに、混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）により精製すると、透明で無色の油が得られ、これを更には精製せずに使用した。マススペクトル（ＣＩ）１３５．１。
（実施例８）
３−エチルベンズアルデヒドからの３−エチル−α−プロピルベンジルアルコールの調製
０℃に冷却した３−エチルベンズアルデヒド（６４１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、撹拌しながらプロピルマグネシウムクロリド（アルドリッチ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ、７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。添加が終了した時点で、反応混合物を室温に２時間加温した。次いで水（１ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、次いで減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．７１）により精製すると、生成物として無色油が得られた（８０４ｍｇ、９４％）。マススペクトル（ＣＩ）１６１．１（Ｍ−ＯＨ）。
（実施例９）
３−エチル−α−プロピルベンジルアルコールからの３−エチル−α−プロピルベンジルアジドの調製
３−エチル−α−プロピルベンジルアルコール（８０３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（アルドリッチ、１．４１６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（アルドリッチ、０．８５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（１．１６ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を注射器により続けて加えた。これを０℃で１時間４５分、次いで室温で２時間撹拌すると直ぐに、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）により精製すると、生成物として透明で無色の油が得られた。
Figure 2007530583
（実施例１０）
３−エチル−α−プロピルベンジルアジドからの３−エチル−α−プロピルベンジルアミンの調製
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−エチル−α−プロピルベンジルアジド（７２４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（２８０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。これを０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌して直ぐに、水（０．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、及び水（０．６ｍＬ）を続けて用いて、反応物をクエンチした。これを室温で１時間撹拌した。次いで珪藻土（ＣＨ２Ｃｌ２溶離）を通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。この物質を更には精製せずに引き続く反応に使用した。
Figure 2007530583
（実施例１１）
１−ブロモ−３−エチルベンゼンからの１−（３−エチル−フェニル）−シクロヘキサノールの調製
Figure 2007530583
マグネシウム旋削（１．３５ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（気体）吹き込み下終夜激しく撹拌することにより活性化した。少量のヨウ素結晶をフラスコに加え、次いでこれを真空下にフレーム乾燥させた。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を、続いて１−ブロモ−３−エチルベンゼン（アボカド、２．０ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。ヒートガンで手短に加熱すると反応が開始した。これに、残りの１−ブロモ−３−エチルベンゼン（１．７ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間還流させた。シクロヘキサノン（２．２ｍＬ、２１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を一度に加え、フラスコを０℃に冷却した。３．５時間後、反応混合物を氷浴上でＨ２Ｏを用いてクエンチし、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を除去し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３）により精製すると、所望のアルコール（４．１５２ｇ、９６％）が得られた。マススペクトル（ＣＩ）１８７．１（Ｍ−１６）。
（実施例１２）
１−（３−エチル−フェニル）−シクロヘキサノールからの１−（１−アジド−シクロヘキシル）−３−エチル−ベンゼンの調製
無水クロロホルム（４５ｍＬ）中１−（３−エチル−フェニル）−シクロヘキサノール（４．０２ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）をＮ２（気体）吹き込み下０℃に冷却した。アジ化ナトリウム（３．９７ｇ、６１．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（７．８ｍＬ、１０１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温で終夜撹拌した。次いでこれをＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。水層を除去し、混合物をＨ２Ｏ、続いて１．０ＮのＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を更には精製せずに使用した（３．３０ｇ、７３％）。マススペクトル（ＣＩ）１８７．１（Ｍ−４２）。
（実施例１３）
１−（１−アジド−シクロヘキシル）−３−エチル−ベンゼンからの１−（３−エチル−フェニル）−シクロヘキシルアミンの調製
Figure 2007530583
実施例１０に記載した手順に本質的に従い、上記化合物を調製する。最終化合物を更には精製せずに使用する。マススペクトル（ＣＩ）１８７．１（Ｍ−１６）。
（実施例１４）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの調製
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中メチル５−エチル−２−ヒドロキシベンゾエート３．０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）に、０℃で５．８ｍＬ（４１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔ３Ｎを加えた。この撹拌溶液に、３．６ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴｆ２Ｏを滴下添加した。完全に添加後、４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇ（触媒）を加え、反応混合物を室温に加温した。この温度で４時間撹拌後、反応は完結したと判断され、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）飽和水溶液を加えることによりクエンチした。得られた層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のメチル５−エチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエートが得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：トルエン１２．５ｍＬ中ステップ１からの生成物１．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４０．２８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。５分間撹拌後、ＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中４−フルオロフェニルボロン酸１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いて２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液１１．５ｍＬを加えた。９０℃で１２時間加熱後、反応は完結したと判断され、冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のメチル４−エチル−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレートが得られた。Ｃ１６Ｈ１５Ｏ２Ｆ＋Ｈ＋は２５８を必要とし、２５８を実測した。
ステップ３：２：２：１のＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中ステップ２からの生成物１．１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ０．９ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に５時間加熱し、この時点で反応は完結したと判断された。冷却後、揮発物を減圧下に除去し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣である４−エチル−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸は、次のステップに直接使用するに充分な純度であった。Ｃ１５Ｈ１３Ｆ１Ｏ２＋Ｈ＋は２４４を必要とし、２４４を実測した。
ステップ４：ステップ３からの生成物０．２５ｇ（１ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのＨ２ＳＯ４を加え、得られた混合物を１１０℃に２０分間加熱し、その時点で反応は完結したと判断された。冷却後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた残渣である２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−オンは、次のステップに直接使用するに充分な純度であった。Ｃ１５Ｈ１１Ｆ１Ｏ１＋Ｈ＋は２２６を必要とし、２２６を実測した。
ステップ５：ステップ４からの生成物０．８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びピリジン（３．２ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、４当量）加え、混合物を６５℃に６時間加熱し、その時点で反応は完結したと判断された。冷却後、揮発物を減圧下に除去し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分配した。得られた層を分離し、有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で２回以上洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣である（９Ｚ）−２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−オンオキシムは、次のステップに直接使用するに充分な純度であった。Ｃ１５Ｈ１２Ｆ１Ｏ１Ｎ１＋Ｈ＋は２４２を必要とし、２４２を実測した。
ステップ６：ステップ５からの生成物０．８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）、水０．１ｍＬ及びＺｎ０．７ｇ（９．９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を２０分間激しく撹拌し、その時点で反応は完結したと判断された。濾過して固体を除去した後、揮発物を減圧下に除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。得られた層を分離し、有機層を１０％ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で１回以上洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣である２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−アミンは、次のステップに直接使用するに充分な純度であった。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ１Ｎ１＋Ｈ＋は２２７を必要とし、２１１（−ＮＨ３）を実測した。
ステップ７：ステップ６の生成物０．４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール６ｍＬ及び実施例１３４（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を６５℃で１２時間加熱し、その時点で反応は完結したと判断された。冷却後、揮発物を減圧下に除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカーバメートが得られた。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋は５２７を必要とし、５２７を実測した。
ステップ８及び９：ステップ７からの生成物０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ及びＴＦＡ０．５ｍＬ（過剰）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で反応は完結したと判断された。反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、揮発物を減圧下に除去した。高真空下に１時間乾燥した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ及びＥｔ３Ｎ（０．０６１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．２当量）に溶解し、続いてアセチル−イミダゾール０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。室温で１２時間撹拌後、反応は完結したと判断され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−エチル−７−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドが得られた。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋は４６９を必要とし、４６９を実測した。
（実施例１５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの調製
Figure 2007530583
ステップ１ ６−ヨード−クロマン−４−イルアミンの調製
６−ヨード−４−クロマノール（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、溶媒を真空下に除去し、得られた残渣をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解し、続いてＮａＮ３（３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に６．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、続いて１ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、アジド９．５ｇが黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ８ＩＮ３Ｏとしてｍ／ｚ３００．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。粗製のアジド（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。次いで混合物を６０℃に終夜加熱した。冷却後、混合物を真空下に濃縮し、得られた残渣を１ＮのＨＣｌで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いでＮａＯＨペレットを用いてｐＨ＝１２に合わせた。塩基性水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理した。セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、６−ヨード−クロマン−４−イルアミン３．６ｇ（７９％）が透明油として得られ、これは放置すると固化した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯとしてｍ／ｚ２７５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメートの調製
Figure 2007530583
実施例１３４（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び６−ヨード−クロマン−４−イルアミン（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）溶液を７５℃で０時間撹拌した。ＩＰＡを真空下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を１ＮのＨＣｌ（４×５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物３．５ｇ（８５％）がジアステレオマーの混合物として灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２ＩＮ２Ｏ４としてｍ／ｚ５７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３ Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート（３．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２５２ｍＬに溶解した。混合物を０℃に冷却し、続いてＥｔ３Ｎ（１．ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）及びアセチルイミダゾール（０．６８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜自然に加温した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物２．５ｇ（９２％）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３としてｍ／ｚ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４ Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの調製
Figure 2007530583
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物に、２．０ＭのＫ３ＰＯ４（１０ｍＬ）を加え、続いて注射器によりＥｔ３Ｂ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下６５℃に加熱した。２．５時間後、反応は完結したと判断し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、茶褐色固体が得られた。表題化合物のジアステレオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０％ＩＰＡ／８０％ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３としてｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
代表的なクロマン中間体の調製
Figure 2007530583
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中スルホンケトン０．９ｇ（４ｍｍｏｌ）に、−６０℃でヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍのリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）２．５ｍＬ（５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加える。混合物を約１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル１．２４ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、５当量）を加える。反応混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで冷浴を除去する。終夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、０．５ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．６８ｇが油として得られ、これは放置により固化した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３９）。マススペクトルｍ／ｅ＝２３９．１。
（実施例１７）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：クロマン−４−オール
４−クロマノン（１６．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を１ｇずつ３０分間かけて加えた。添加終了後、混合物を自然に加温しながら１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えて反応物をクエンチした。ＭｅＯＨを真空下に除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理した。濾過後、Ｅｔ２Ｏを真空下に除去すると、クロマン−４−オール１５．８ｇが透明油として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｏ２の計算値ｍ／ｚ１５０．０６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値１５０．０６７９。
ステップ２：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
Figure 2007530583
クロマン−４−オール（３．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、０℃で注射器によりＭｓＣｌ（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、冷浴を除去し、室温で撹拌し続けた。１５時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下に除去し、残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＮ３（１．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃（油浴）に５時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、アジドが黄色油として得られた。
Figure 2007530583
粗製のアジドをＴＨＦ６０ｍＬに溶解し、続いてＰＰｈ３（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を８ｍＬのＨ２Ｏで処理し、６０℃（油浴）に終夜加熱した。混合物を真空下に濃縮し、得られた残渣を１ＮのＨＣｌで処理した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いでＮａＯＨを用いてｐＨを１２に合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。第２のＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンが僅かに黄色の油として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ１１ＮＯの計算値ｍ／ｚ１５０．０９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値１５０．０９２０。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１３４（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍＬ）溶液を、６０℃（油浴）で終夜撹拌しながら加熱した。ＩＰＡを真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、所望の生成物０．７５ｇがエピマーの混合物として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｆ２の計算値ｍ／ｚ４４９．２２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値４４９．２２５８。
ステップ４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
実施例１５、ステップ３に記載した手順に本質的に従い、上記化合物を調製し、透明ガラスとして得られる。分取逆相ＨＰＬＣにより２個のフラクションが得られる。
Figure 2007530583
（実施例１８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：６−ヨードクロマン−４−オール
クロマン−４−オール（１９．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、室温でＮ２下にＨｇＯ（２９．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＩ２（３４．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間撹拌した後、シリカゲルのプラグを通して混合物を濾過し、プラグを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を１５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、６−ヨードクロマン−４−オールが灰白色固体として得られた（３２．４４ｇ、９０％粗収率）。熱ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に生成物を溶解し、石油エーテル（２５０ｍＬ）をゆっくり加えることにより、再結晶を行った。全収量２５．９ｇ、７２％収率。Ｃ９Ｈ９ＩＯ２としての分析計算値；Ｃ、３９．１６、Ｈ、３．２９；実測値Ｃ、３９．２６、Ｈ、３．２７。
ステップ２：６−ヨード−クロマン−４−イルアミン
実施例１７、ステップ２に記載した手順に本質的に従い、上記化合物を調製する。上記化合物は透明油として得られ、これは放置により固化する。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯとしての計算値ｍ／ｚ２７５．９８８７（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値２７５．９８９３。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート
実施例１５、ステップ２に記載した手順に本質的に従い、上記化合物を調製する。ジアステレオマーの混合物として得られ、これは精製せずに使用する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２ＩＮ２Ｏ４としてｍ／ｚ５７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
本明細書に記載した方法に本質的に従い、表題化合物をプロピルカーバメートから薄黄色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３としてｍ／ｚ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。キラル分取ＨＰＬＣ（２０％ＩＰＡ／ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）により２つのジアステレオマーが得られる。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたＴＨＦ２０ｍＬに溶解した。混合物に、２．０ＭのＫ３ＰＯ４（１０ｍＬ）を加え、続いて注射器によりＥｔ３Ｂ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下６５℃に加熱した。２．５時間後、反応は完結していることを確認し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、茶褐色固体が得られた。Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドのジアステレオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０％ＩＰＡ／８０％ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）により分離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３としてｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（０．３８ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏで摩砕することにより、最終の白色固体が単離された。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値ｍ／ｚ４１９．２１４６（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値４１９．２１６６。
（実施例１９）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オール
実施例１８、ステップ１に記載した手順に本質的に従い、上記化合物を調製する。キラルＨＰＬＣ分離をこの段階で行う。ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ９Ｈ９ＩＯ２としての計算値２７５．９６４９、実測値２７５．９６４６。（４Ｓ）−６−ヨードクロマン−４−オール［α］２０ Ｄ＝＋１３（２０ｍｇ、ＭｅＯＨ）（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オール［α］２０ Ｄ＝−１３（２０ｍｇ、ＭｅＯＨ）
ステップ２：（４Ｓ）−６−ヨードクロマン−４−アミン
（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オール（６．８５ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）の溶液に、窒素下０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（６．４２ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、注射器によりＤＢＵ（４．４５ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）の冷溶液をトルエン溶液（２５ｍＬ）として加えた。反応混合物を周囲温度に終夜加温した。溶離液として６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルを通して、アジド溶液を濾過した。濾液を真空下に濃縮し、次いで無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、これにＴＨＦ中１．０ＭのＭｅ３Ｐ（２９．７６ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、脱イオン化したＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素下に終夜撹拌した。真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、（４Ｓ）−６−ヨードクロマン−４−アミンが白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
実施例１７、ステップ３に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。所望の化合物が無色固体として得られた（６．８９ｇ、７９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＩＦ２＋Ｈ１としての計算値５７５．１２２０、実測値５７５．１１９４。比旋光度（２５ＣＤ）＝３０（ｃ＝１．０４）ＭｅＯＨ。
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
本明細書に記載した手順を用いて表題化合物を調製し、黄色固体として単離する。
Figure 2007530583
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛（（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ｝プロピル）アセトアミド
ステップ４からの生成物（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）の溶液に、窒素下撹拌しながらＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、イソブチル亜鉛ブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液９．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。メタノールでクエンチし、次いでＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００樹脂（過剰に使用、４．６ｍｅｑ／ｇ）を加えた。ガラスロートを通して濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。アルキル化された物質を、７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて樹脂から遊離させた。濾液を真空下に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、ＨＣｌ塩と完全に同定される無色固体が得られた。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌのＭｅＯＨ溶液３当量を加えた。その結果、ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕後、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１．９７ｇが白色粉体として得られた。
Figure 2007530583
（実施例２０〜５０）
６−置換クロマン類への根岸カップリングの一般的手順：
実施例１９、ステップ４の生成物（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）の溶液に、窒素下撹拌しながらＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、臭化亜鉛試薬（０．５ＭのＴＨＦ溶液９．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。メタノールでクエンチし、次いでＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００樹脂（過剰に使用、４．６ｍｅｑ／ｇ）を加えた。ガラスロートを通して濾過し、樹脂をメタノールで洗浄して不純物を除去した。生成物を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて樹脂から遊離させた。濾液を真空下に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。最終生成物は無色固体であった。
（実施例５１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．９ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ボロン酸（０．３１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７巻、１６５３頁）を加え、反応混合物を窒素下撹拌しながら６５℃に終夜加熱した。反応物を脱イオン水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ＴＩＰＳ−保護した化合物（０．１００ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＡＦのＴＨＦ０．１Ｍ溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。酢酸エチルに溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過し、次いで真空下に濃縮すると、所望の生成物が琥珀色油として得られ（１３０ｍｇ）、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｆ２＋Ｈ１としての計算値４５６．２０９９、実測値４５６．２０９２。
（実施例５２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：６−ネオペンチルクロマン−４−オール
６−ヨードクロマン−４−オール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてネオペンチルマグネシウムブロミド（１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）を加えた。冷浴を１０分間維持し、次いで除去し、終夜撹拌し続けた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、茶褐色油が得られた。粗製の油をシリカゲル上に吸着させ、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでフラッシュクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）にかけると、６−ネオペンチルクロマン−４−オール０．３６ｇ（４６％）が白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．１１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ２０Ｏ２としての計算値ｍ／ｚ２２０．１４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値２２０．１４６０。
ステップ２：６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
実施例１９、ステップ２の手順に本質的に従い、上記化合物を調製した。最初にアジドを調製した。
Figure 2007530583
第２にアジドを還元すると、アミンが僅かに着色した油として得られた（１．６ｇ）。アミンを更には精製せずに次のステップに用いた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＮＯとしての計算値ｍ／ｚ２１９．１６２３（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値２１９．１６２８。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート
実施例１７、ステップ３の手順に本質的に従い、上記化合物を調製し、灰白色固体として得られる。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ３、ＮＨ４ＯＨを１リットル中１ｍＬ）により、所望の生成物がエピマーの混合物として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｆ２としての計算値ｍ／ｚ５１９．３０３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５１９．３０４０。
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
実施例１５、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製し、これはエピマーの混合物であった。次いでキラル分取ＨＰＬＣ（１０％ＩＰＡ／ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）ＡＤカラムを用いてエピマーを分離した。
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
（実施例５２Ａ）
アミンのキラル合成
ステップ１：（４Ｒ）−６−ネオペンチルクロマン−４−オール
Figure 2007530583
実施例５２、ステップ１の手順に本質的に従い、（４Ｒ）−６−ヨードクロマン−４−オールを（４Ｒ）−６−ネオペンチルクロマン−４−オールに変換する。白色固体として生成物が得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
Figure 2007530583
実施例１９、ステップ２の手順に本質的に従い、（４Ｒ）−６−ネオペンチルクロマン−４−オールを（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンに変換する。
（実施例５２Ｂ）
アミンの代替キラル合成
ステップＢ−１：
Figure 2007530583
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８３年、２４巻、３８２３〜３８２４頁に記載された手順に従い、ネオペンチル亜鉛を調製した。
ステップＢ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート
Figure 2007530583
アミン（Ｓ）−マンデル酸塩（４．５５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（２１ｍＬ、２Ｎ、４２ｍｍｏｌ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を１：１ヘキサン／エチルエーテルで摩砕した。得られた白色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄すると、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート（３．３０ｇ、８３％）が得られた。
Figure 2007530583
ステップＢ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメートへのネオペンチル亜鉛試薬のカップリング
Figure 2007530583
０．３Ｍネオペンチル亜鉛試薬のＴＨＦ中懸濁液（６０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。混合物を窒素下室温で４８時間撹拌した（進行はＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣにより監視した）。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂で処理した。混合物を５０℃に６時間加熱し、次いで樹脂を濾取した。樹脂をＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で順次洗浄し、これらの洗液を廃棄した。次いで樹脂を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで処理して、樹脂から遊離アミンを溶出させた。溶出液を真空下に濃縮すると、（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン（０．６３ｇ、５７％）が薄茶褐色油として得られた。この物質は前の調製物と一致し、引き続きジ−フルオロＰｈｅエポキシドの開環のために得られた通りに使用した。Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミンは、モノＨＣｌ塩として既に同定された。
Figure 2007530583
（実施例５２−Ｃ）
エポキシドとキラルアミンとのカップリング
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ｝プロピルカーバメートの調製
Figure 2007530583
実施例１５、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製し、白色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．２５（ＮＨ４ＯＨを１リットル中１ｍＬ含む、ＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨ中）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｆ２としての計算値ｍ／ｚ５１９．３０３４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５１９．３０５７。
（実施例５２−Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメートの代替調製
Figure 2007530583
ネオペンチル亜鉛クロリド（既に記載した通りに調製）（５１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２Ｍ）に、窒素雰囲気下室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで５０℃に８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、茶褐色油が得られた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル６ｇに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（１リットル中に２０滴のＮＨ４ＯＨを含む３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）により所望の生成物が得られ、これは既に記載した方法により調製された物質と同一である。
（実施例５２−Ｅ）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの代替調製
実施例１５、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製する。最初に、Ｂｏｃ基を除去すると、粗製のアミンが黄色油として得られる。
Figure 2007530583
第２に、粗製のアミンをアシル化した。粗製のアシル化物をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨを１リットル中１ｍＬ含む、３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ３）Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｌにより精製すると、所望の生成物が白色粉体として得られた。この物質は、前の方法により調製されたＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドと分光学的に同一であった。
（実施例５２−Ｆ）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドの代替調製
Figure 2007530583
実施例１９、ステップ５の手順に本質的に従い、上記化合物を調製する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル６ｇに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（１リットル中に２０滴のＮＨ４ＯＨを含む３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）により２つのフラクションが得られる。フラクション１は、所望の生成物６５０ｍｇが得られ、これは分析的ＨＰＬＣにより９３％純度であった。第２のフラクション（４３０ｍｇ）は所望の生成物の６０：４０混合物であり、脱ハロゲン化化合物であった。最初のフラクションを分取逆相ＨＰＬＣ（水中１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．６％ＴＦＡ）に再度かけると、中和後白色粉体５００ｍｇ（３８％）が得られた。この物質は、前の方法により調製されたＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドと分光学的に同一であった。
（実施例５２−Ｇ）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドのＨＣｌ塩の調製
遊離塩基（実施例５２−Ｆから、０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ、１．０Ｍ）で処理した。溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去すると、透明ガラスが得られた。ガラスをＥｔ２Ｏで摩砕し、真空下に４０℃で４８時間乾燥させると、白色固体５３６ｍｇが得られた。
Figure 2007530583
（実施例５３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記生成物を調製した。次いで粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ４Ｆとしての計算値ｍ／ｚ５０１．３１２８（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５０１．３１５０。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ）プロピル）アセトアミド
実施例１５、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製の生成物をＭｅＯＨに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｆとしての計算値ｍ／ｚ４４３．２７１０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４４３．２７１０。
（実施例５４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。得られた粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ（水中１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．６％ＴＦＡ）により精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ４としての計算値ｍ／ｚ４８３．３２２２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４８３．３２１９。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製する。得られた粗製の生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、白色粉体が得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３としての計算値ｍ／ｚ４２５．２８０４（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４２５．２８０１。
（実施例５５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：６−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
１−イソプロピル−４−メトキシベンゼン（２５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−プロピオニルクロリド（２１ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を、室温でＡｌＣｌ３（３３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）で１時間かけて１〜２ｇずつ処理した。室温で２４時間撹拌を維持し、その時点で混合物を粉砕した氷に注ぎ入れ、続いて濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬで希釈し、２ＮのＮａＯＨで（乳濁液を避けて）注意深く洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、淡黄色油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、６−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（７．５ｇ、２４％）が得られた。Ｒｆ＝０．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２としての計算値ｍ／ｚ１９１．１０７２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１９１．１０７１。
ステップ２：６−イソプロピルクロマン−４−オール
実施例１７、ステップ１の方法に本質的に従い、上記化合物を調製し、白色固体として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２としての計算値ｍ／ｚ１９２．１１５０（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１９２．１１５２。
ステップ３：６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミン
実施例１７、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。最初に、アジドを黄色油として調製した（７．５３ｇ、８６％粗収率。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ１としての計算値２１７．１２１５、実測値２１７．１２１８。第２に、ＴＨＦ中１．０ＭのＭｅ３Ｐ（４２．００ｍＬ、４１．５９ｍｍｏｌ）でアジドを還元した。得られたアミンは黄色油として得られた（３．５ｇ、５３％粗収率）。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ＋Ｈ１としての計算値１９２．１３８８、実測値１９２．１３８４。粗製のラセミ体アミンを精製し、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを用いるキラル分取ＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、０．１％ＤＥＡ）を用いて分割した。（＋）−（４Ｒ）−６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミン１．５ｇ、保持時間１５．５分、［α］Ｄ＝４．２（ＭｅＯＨ中ｃ＝２．０）及び（−）−（４Ｓ）−６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミン１．５ｇ、保持時間１８．３分、［α］Ｄ＝−３．９（ＭｅＯＨ中ｃ＝２．０）が得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製物を精製せずに次の反応に使用した。
Figure 2007530583
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
実施例１５、ステップ３の方法に本質的に従い、ステップ４からの生成物を上記化合物に変換した。最初に、遊離アミンがガラス状固体／発泡体として得られた。
Figure 2007530583
第２に、アミンをアシル化すると、アセトアミドが油として得られ、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３としての計算値ｍ／ｚ４３３．２３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４３３．２３０７。
（＋）−（４Ｒ）−６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミンを用いて同様の手順を行うと、エピマーであるＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｒ）−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミドが得られた。
Figure 2007530583
（実施例５６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
Figure 2007530583
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール（１当量）を、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中２−メチル酢酸（１．２５当量）、ＥＤＣ（１．５当量）及びＨＯＢｔ（１．５当量）と合わせた。反応混合物をＥｔ３Ｎで処理し、周囲温度で６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、アミンがこの時間までに消費されたことを確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、１ＭのＨＣｌで洗浄し、次いで有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、油が得られ、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２ＩＮ２Ｏ４としての計算値ｍ／ｚ５６１．１０６３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５６１．１０４７。
（実施例５７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
Figure 2007530583
実施例５６に記載した基本的な方法論を用いて、上記化合物を調製する。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２ＩＮ２Ｏ４としての計算値ｍ／ｚ５５９．０９０７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値５５９．０９０３。
（実施例５８）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）メタンスルホンアミド
Figure 2007530583
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール（１当量）を、ＴＥＡ（２当量）を含むＤＣＭに溶解し、次いで０℃に冷却し、撹拌しながらＭｓＣｌ（１．２５当量）で処理した。反応混合物を冷浴から除去し、周囲温度にし、次いでＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
Figure 2007530583
（実施例５９）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルホルムアミド
Figure 2007530583
Ｂｏｃ保護化アミン（１当量）を、周囲温度で３時間１０：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（０．１Ｍまで）に溶解した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨとの間で分配した。水層を除去し、有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、ガラス状固体／発泡体が得られた。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ：４１８．５。これをＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍまで）に溶解し、０℃に冷却し、ホルミルイミダゾール（１．２５当量）で処理した。反応物を冷浴から除去し、次いで周囲温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより終了を確認し、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（２インチのカラム）により精製すると、フィルムが得られ、これを切り刻んで白色粉体にした。
Figure 2007530583
（実施例６０）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：６−ヨード−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
６−ヨード−４−クロマノール（１５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及びシリカゲル３０ｇのＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液に、室温でＰＣＣ（１５．２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応が完結していることを示した。シリカゲルプラグを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮すると、６−ヨード−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン１４．９ｇ（９５％）が白色固体として得られ、これは文献報告（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、２３〜２５頁）と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ７ＩＯ２としての計算値ｍ／ｚ２７３．９４９２；実測値２７３．９５００。
ステップ２：６−ヨード−４−メチルクロマン−４−オール
ＣｅＣｌ３（４．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を１４０℃で３時間真空下に乾燥させ、次いで乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）で１時間スラリー化した。白色懸濁液を−７８℃に冷却し、続いてＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ（１４．２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて注射器により６−ヨード−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下添加した。３０分後、ＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応が完結していることを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）３０ｍＬで処理し、水１５０ｍＬで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を真空下に濃縮すると、６−ヨード−４−メチルクロマン−４−オールが灰白色固体として得られた（４．７ｇ、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＩＯ２としての計算値ｍ／ｚ２８９．９８０６（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値２８９．９８０３。
ステップ３：６−ヨード−４−メチルクロマン−４−アミン
６−ヨード−４−メチルクロマン−４−オール（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）混合物に、０℃で滴下ロートによりＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。２時間かけて添加を行い、０℃で更に２時間撹拌し続けた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を水３０ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、４−アジド−６−ヨード−４−メチルクロマンが黄色油として得られた。
Figure 2007530583
粗製のアジドをＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、続いて室温でトリメチルホスフィン（４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。１５分後、水３ｍＬを加え、ＬＣ／ＭＳにより完結したことが示されるまで、室温で２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下に除去し、残渣を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、６−ヨード−４−メチルクロマン−４−アミン（０．９００ｇ、９１％）が黄色油として得られた。この物質は精製せずに次のステップに使用した。
Figure 2007530583
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル７．８ｇに吸着させ、溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラム）により精製した。３つのフラクションを得た。最後のフラクションはアミンを回収した。以下のジアステレオマーそれぞれ０．５００ｇが得られ、エポキシドからの全収率は８３％であった。
Figure 2007530583
ステップ５：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート（ジアステレオマーＢ）（０．４７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温で２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、白色発泡体が得られた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、続いてＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びアセチルイミダゾール（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、白色発泡体（０．３５ｇ、８４％）が得られた。Ｒｆ＝０．２９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＩＦ２＋１Ｈとしての計算値ｍ／ｚ５３１．０９５８；実測値５３１．０９５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
同様の手順のジアステレオマーＡは、エピマー０．２８ｇ（７０％）が得られる。
Figure 2007530583
ステップ６：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのセーラム蓋付バイアルに、窒素下、既に記載した通りに調製した０．５Ｍネオペンチル亜鉛クロリド（１．８５ｍｍｏｌ）３．７ｍＬを加えた。混合物を揺動振盪器上で１２時間振盪し、その時点でＬＣ／ＭＳは所望の化合物は痕跡量のみであることを示した。更に５当量の亜鉛試薬及び他に５モル％の触媒を加え、反応混合物を４０℃に加温した。６時間後、ＬＣ／ＭＳはＳＭが完全に消費されていることを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）にかけた後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、薄茶褐色固体（１５０ｍｇ）が得られた。この物質を最終の逆相分取カラム（Ｈ２Ｏ中１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．６％ＴＦＡ）にかけると、薄黄色固体５０ｍｇが得られた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬに溶解し、３−メルカプトプロピルで官能基化したシリカゲル０．５ｇで処理し、室温で３０分間撹拌した。セライト（登録商標）を通して混合物を濾過して樹脂を除去し、濾液を真空下に濃縮すると、白色粉体（４４ｍｇ、２０％）が得られた。
Figure 2007530583
同様の手順によりエピマー０．０４９ｇ（２８％）が得られる。
Figure 2007530583
（実施例６０Ａ）
４−メチル−６−ネオペンチルクロマン−４−オールの代替合成
ステップ１：６−ネオペンチルクロマン−４−オール
Figure 2007530583
６−ヨード−クロマン−４−オール（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むフレーム乾燥した丸底フラスコに、無水ＴＨＦ６ｍＬを加え、混合物を０℃に冷却した。混合物をネオペンチル亜鉛クロリド（既に記載した通りに調製した）（５０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．６Ｍ）で処理し、窒素下室温で１９時間、続いて５０℃（油浴）で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）Ｒｆ＝０．１１にかけた後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、白色固体１．９ｇ（７９％）が得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ２０Ｏ２としての計算値ｍ／ｚ２２０．１４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値２２０．１４６０。
ステップ２：６−ネオペンチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例６０、ステップ１の方法に本質的に従い、アルコールをケトンに酸化すると、ケトンが透明油として得られた。この物質を更には精製せずに次に使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ１８Ｏ２としての計算値ｍ／ｚ２１９．１３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；実測値２１９．１３９３。
ステップ３：４−メチル−６−ネオペンチルクロマン−４−オール
Figure 2007530583
実施例６０、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製し、生成物が透明油として得られ、これを更には精製せずに使用した。
Figure 2007530583
（実施例６１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート
Figure 2007530583
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート（３．３０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコレート）ジボロン（２．５１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（３０ｍＬ）混合物に、酢酸カリウム（２．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（４１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望の生成物が得られた（３．２５ｇ、９８％）。
Figure 2007530583
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート（１．０９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６ｍＬ、１Ｎ、６ｍｍｏｌ）を、続いて過酸化水素（１０ｍＬ、３０％）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで亜硫酸水素ナトリウム（水１０ｍＬ中５ｇ）でクエンチした。２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて混合物をｐＨ４に合わせ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、所望の生成物（６５０ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート
ステップ２からのアルコール（３２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、続いて２−ブロモプロパン（３６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート（３４０ｍｇ、９０％）が得られた。
Figure 2007530583
この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ４：（４Ｓ）−６−イソプロポキシクロマン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカーバメート（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩酸（２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、（４Ｓ）−６−イソプロポキシクロマン−４−アミン（２４０ｍｇ、９９％粗収率）が得られた。
Figure 2007530583
この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、アミン９５ｍｇ及び所望の生成物（３３０ｍｇ、９３％）が得られた。
Figure 2007530583
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩
ステップ６からの生成物（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、塩酸（２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をエチルエーテルで摩砕した。得られた白色固体を濾取し、エチルエーテルで洗浄すると、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（３０２ｍｇ、９７％）が得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４０７［Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
ステップ７からの生成物（３０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３２２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、続いて１−アセチルイミダゾール（７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、所望の生成物（１９０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
（実施例６２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
（４Ｓ）−４−アミノクロマン−６−オール（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び実施例１３４（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）にかけると、出発アミン５４ｍｇが回収され、所望の生成物（２００ｍｇ、６４％）が得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝クロマン−６−オール塩酸塩
実施例６１、ステップ７の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３６５［Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ２からの生成物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、続いて１−アセチルイミダゾール（９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をメタノール（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、所望の生成物（８５ｍｇ、４９％）が白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
イソクロメン−４−イル化合物を調製するスキーム
Figure 2007530583
（実施例６３）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：２−［（カルボキシメトキシ）メチル）安息香酸
（２−シアノ−ベンジルオキシ）−酢酸エチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、２１２８頁）（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３８ｇ、６８０ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２７０ｍＬ）混合物を９０℃（油浴）に１５時間加熱した。室温に冷却後、ｐＨ＝１になるまで混合物を濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下に濃縮すると、オレンジ色油が得られた。油をＮａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、活性炭で処理し、濾過し、濃ＨＣｌでｐＨを１に合わせた。得られた固体を濾取し、乾燥させると、２−［（カルボキシメトキシ）メチル］安息香酸８．２ｇが黄褐色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１の生成物（８．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６．５ｇ、１６７．８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１１７ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、次いで氷に注ぎ入れた。混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、続いて２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌し続け、次いでＥｔＯＨを真空下に除去した。得られた水層をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２５にかけると、１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン２．７ｇが僅かに黄色の油として得られた。
Figure 2007530583
１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オンの代替調製
ステップ１Ａ：１−［（アリルオキシ）メチル］−２−ヨードベンゼン
Figure 2007530583
２−ヨード−ベンジルアルコール（２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（５．１２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＮａＨの添加が完了した後、アリルブロミド（１１．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。得られた白色均一混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、続いてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、１−［（アリルオキシ）メチル］−２−ヨードベンゼン３１ｇが淡黄色油として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＩＯとしての計算値ｍ／ｚ２７３．９８５７（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値２７３．９８５５。
ステップ２Ａ：１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2007530583
１−［（アリルオキシ）メチル］−２−ヨードベンゼン（２３ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（５８ｍＬ）に溶解した。溶液を真空脱ガス（３サイクル）し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完結したことをＨＰＬＣが示すまで、混合物を８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮すると、４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９４年、３９巻、４９７頁）が油として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｏとしての計算値ｍ／ｚ１４６．０７３２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値１４６．０７２８。粗製の油を１：１のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、ピリジン５ｍＬを加えた。混合物を−７８℃に冷却し、オゾンを混合物に１時間吹き込み、その時点でＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を−７８℃でＮ２を用いてパージし、Ｍｅ２Ｓで処理し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。次いで反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２５にかけると、１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン５．１ｇが僅かに黄色の油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−オール
実施例１７、ステップ１の方法に本質的に従い、ケトンからアルコールを調製し、白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−アミン
Figure 2007530583
実施例１９、ステップ２の方法に本質的に従い、アルコールから上記化合物を調製した。最初に、アルコールをアジドに変換すると、これが黄色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、カップリング生成物を調製し、得られたエピマーの混合物は灰白色固体として得られ、更には精製せずに次のステップに使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値ｍ／ｚ４４９．２２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値４４９．２２４４。
ステップ６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
実施例１５、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製し、アセトアミドが白色発泡体として得られた。エピマーの混合物を小スケールの逆相ＨＰＬＣにかけ、一部ずつ分離した。
Figure 2007530583
（実施例６４）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン
実施例６１、ステップ３の方法に本質的に従い、アルコールからエーテルを調製し、エーテルが淡黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：４−ブロモ−６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン
ステップ１からの生成物（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（触媒）の四塩化炭素（３ｍＬ）溶液を、窒素で１０分間脱ガスし、次いで６５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、ブロミド（１．０２ｇ、５３％）が淡黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート
Figure 2007530583
４−ブロモ−６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（０．６１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート（０．６４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、窒素下６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％塩化リチウム（３×４０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、所望の生成物（０．５１ｇ、４７％）が淡黄色発泡体として得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５［Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋。
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール塩酸塩
実施例６１、ステップ７の方法に本質的に従い、Ｂｏｃ−アミンから遊離アミンを調製すると、アミンが黄色固体として得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３５［Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロポキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
実施例６１、ステップ７の方法に本質的に従い、遊離アミンからアセトアミドを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、アセトアミドが白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
（実施例６５）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：５−ブロモ−２−カルボキシメトキシメチル−安息香酸
Figure 2007530583
水酸化リチウム１水和物（１１．８０ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ）を室温で数分間かけて、テトラヒドロフラン／メタノール／水の２：１：１溶液（５７０ｍＬ）中の５−ブロモフタリド（２０．０ｇ、９３．８８ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ベンゼンを用いて共沸乾燥させると、５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−安息香酸が白色固体として得られた。物質を更には精製せずに使用した。
Figure 2007530583
水素化ナトリウム（１５．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を、室温で０．５時間かけて少量ずつ、ブロモ酢酸（１４．３５ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．４１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を含む５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−安息香酸のテトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテルで抽出した。１０％塩酸を用いてｐＨ３〜４に水相を酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮すると、−ブロモ−２−カルボキシメトキシメチル−安息香酸が白色固体として得られた。物質を更には精製せずに使用した。
Figure 2007530583
ステップ２：６−ブロモ−イソクロマン−４−オン
Figure 2007530583
酢酸カリウム（１７０ｇ）を含むブロモ−２−カルボキシメトキシメチル−安息香酸の無水酢酸（３５０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。次いで合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮すると、赤色半固体が得られた。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、エノールアセテート（７．５９ｇ、３ステップで２９％）が金色シロップとして得られた。
Figure 2007530583
不活性化Ｄｏｗｅｘ ５００Ａ ＯＨアニオン交換樹脂（１ｇ）を、アセテートエノールアセテート（５．９５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に一度に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を自然濾過し、樹脂を新鮮なメタノールで洗浄した。次いで合わせた濾液を減圧下に濃縮すると、６−ブロモ−イソクロマン−４−オン（４．３２ｇ、８６％）が黄色油として得られ、放置により固化した。
Figure 2007530583
ステップ３：６−ブロモ−イソクロマン−４−オール
少量の氷冷水に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で６−ブロモ−イソクロマン−４−オン（１．４９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２７．０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。相を分離し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、６−ブロモ−イソクロマン−４−オール（１．４４ｇ、９５％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：（６−ブロモ−イソクロマン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007530583
ジフェニルホスホリルアジド（２．１１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、０℃で６−ブロモ−イソクロマン−４−オール（１．８７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）溶液に加えた。これに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．４６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）混合物を０．５時間かけて滴下添加した。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をシリカのプラグに通し、プラグを６：１ヘキサン／酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液を減圧下に濃縮すると、アジドが黄色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）。最小量のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３９１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）溶液を、０℃でアジドのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下添加し、反応混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（０．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで得られた混合物をシリカのプラグに通し、プラグをエーテルでリンスした。合わせた濾液を減圧下に濃縮すると、油が得られ、これを最小量の酢酸エチルに溶解し、これに塩化水素（３．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濾過すると、所望のアミン塩（１．５４ｇ、２ステップで７２％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３．２８ｍｍｏｌ）を含むアミン（１．５４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に一部ずつ加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄色シロップが得られた。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、所望の生成物（１．０５ｇ、５５％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ５：６−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソクロマン−４−イルアミン塩酸塩
Figure 2007530583
ネオペンチルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、エーテル中１．０Ｍ）を、塩化亜鉛の溶液（１８．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、９．１ｍｍｏｌ）に０．５時間かけて滴下添加し、反応混合物を室温で更に０．５時間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（２５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、続いて（６−ブロモ−イソクロマン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水、塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８３：１７ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、所望の保護化アミン（３０３ｍｇ、３１％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
保護化アミン（３０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の塩化水素（２０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、８０ｍｍｏｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、６−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソクロマン−４−イルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピルカーバメート
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。得られた粗製物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９４：６クロロホルム／メタノール）により精製すると、所望の生成物が白色発泡体として得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９［Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
実施例６１、ステップ７及び８の方法に本質的に従い、Ｂｏｃ−保護化アミンからアセトアミドを調製した。最初に、Ｂｏｃ−保護化アミンを脱保護すると、遊離アミンが白色固体として得られた。第２に、遊離アミンをアシル化すると、アセトアミドがエピマーの混合物として得られた。
Figure 2007530583
（実施例６６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2007530583
テトラロン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．４９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を、続いてジメチルカーボネート（２．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、酢酸（３．６ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、所望の生成物（２．５０ｇ、９１％）が得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２．４９ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム及び酢酸エチルでクエンチした。珪藻土を通して、得られた乳濁液を濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、ヒドロキシメチルテトラロン（１．５５ｇ、７０％）が得られた。
Figure 2007530583
ヒドロキシメチルテトラロン（１．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２．２０ｇ、９９％粗収率）が得られた。
Figure 2007530583
この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
Figure 2007530583
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２．２０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−３０℃冷却溶液に、（Ｓ）−２−メチル−Ｃｂｓ−オキソアザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びボラン−メチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．１５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−２０から−５℃で５時間加熱した。反応混合物を−５℃でメタノール（８．３ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、ケトン７９０ｍｇが回収され、キラルな２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（９８０ｍｇ、７０％）が得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：［１−アミノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メタノール
実施例６５、ステップ４の方法に本質的に従い、アルコールをアミンに変換した。しかしながら、実施例６５、ステップ４におけるようには、得られたアミンを保護しなかった。最初にアルコールをアジドに変換し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
Figure 2007530583
第２に、アジドをアミンに還元した。
Figure 2007530583
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、カップリングを行った。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製した。
Figure 2007530583
ステップ６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
実施例１５、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。最初に、Ｂｏｃ−保護化アミンを脱保護化した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７［Ｃ２６Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
第２に、アミンをアセチル化した。次いで残渣をメタノール（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、所望の生成物（８０ｍｇ、４４％）が白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
（実施例６７）
５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンタン酸
３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−ブタン−２−オール（０．２４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３ｍＬ）の溶液に、無水グルタル酸（０．０７３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（１００ｍｇ）が得られた。分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 2007530583
（実施例６８）
４［（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸
実施例６７の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 2007530583
（実施例６９）
１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩３の調製
Figure 2007530583
ステップ１：１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサノール１の調製
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中マグネシウム旋削１．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、ヨウ素の小結晶１粒を、続いてジブロモエタン４０μＬを加える。この混合物を５０℃での水浴に置き、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬ中３−イソプロピルブロモベンゼン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、その間に浴温度を７０℃に上げる。混合物を更に４０分間撹拌し還流させる。溶液を氷−水浴中で冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中シクロヘキサノン（２．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加する。氷浴を除去し、混合物を周囲温度に１時間かけて加温する。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にデカントし、残ったマグネシウム旋削のエーテル洗液と合わせる。有機相を更にＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、化合物１（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、６０％）が油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド（２）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中化合物１（３．２０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）に、窒素下アジ化ナトリウム２．１０ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を加える。撹拌懸濁液を−５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（９．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５ｍＬ溶液を１時間かけて滴下添加する。得られた懸濁液を０℃で更に１時間撹拌する。冷却し、激しく撹拌した混合物に、水１０ｍＬを滴下添加し、続いて水１０ｍＬと濃水酸化アンモニウム１０ｍＬとの混合物を滴下添加する。３０分後、ヘプタンと酢酸エチルとの１：１混合物３５０ｍＬ、及び水１００ｍＬを含む分液ロートに混合物を注ぎ入れる。有機相を更に水で、続いて１ＮのＫＨ２ＰＯ４、水、及びブラインで順次洗浄する。次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２（３．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１００％）が淡黄色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ３：１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩３の調製
エタノール２００ｍＬ中１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシルアジド２（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、氷酢酸２０ｍＬ及び炭素担持１０％パラジウム０．５４ｇを加える。混合物を抜き、振盪しながら水素１６ｐｓｉ下に２．５時間置く。反応混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄し、真空下に溶媒を除去する。トルエンで残渣を追跡することにより、残った酢酸を除去する。酢酸塩を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨを加える。有機相を更に１ＮのＮａＯＨ、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、ＨＣｌエーテル溶液（ＭｇＳＯ４で貯蔵しておいたエーテル中の濃ＨＣｌ）を加えると、白色固体が得られる。これを濾過し、エーテルで洗浄し、ジクロロメタン中溶液として集め、濃縮すると、塩酸塩３（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、７５％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７０）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩７の調製
（スキーム２）
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルカーバメート（５）の調製
化合物３（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ水溶液及び酢酸エチルと共に振盪する。層を分離し、有機相をＮａＯＨ水溶液で、次いで１ＮのＮａＨＣＯ３で順次洗浄する。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、遊離アミンが定量的収率（１．８ｇ）で油として得られる。実施例１３４（４、１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール３５ｍＬ中遊離アミンと合わせ、混合物を窒素下５．５時間加熱還流させる。混合物を冷却し、真空下に濃縮する。得られた残渣をエチルエーテル２５０ｍＬに溶解し、これを１０％ＨＣｌ水溶液３０ｍＬずつで４回洗浄して、ほとんどの過剰アミン３を除去する。次いでエーテル相を１ＮのＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中４％から６％メタノール（２％Ｎａ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上で濃縮液をクロマトグラフィーにかけると、５（１．９８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７７％）が粘稠性油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ブタン−２−オール二塩酸塩６の調製
ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬ中化合物５（１．９８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸６．５ｍＬを加える。混合物を窒素雰囲気下に１時間撹拌し、次いで濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３で２回、１ＮのＮａＨＣＯ３で１回洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、淡黄色油（６の遊離塩基）１．６ｇ（定量的）が得られ、これを同定せずに次のステップに一般的に用いる。黄色油をエーテルに溶解し、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、エーテルで摩砕すると、二塩酸塩６が白色固体として沈殿する。
Figure 2007530583
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩７の調製
化合物６の遊離塩基（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶解し、アセチルイミダゾール０．８７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。１５分後、メタノール３０ｍＬを加え、続いて１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えて、アミドと共に形成されるエステルを鹸化する。ＣＨ２Ｃｌ２を真空下に除去し、混合物を１ＮのＫＨ２ＰＯ４で中和する。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機相を水で、１ＮのＮａＨＣＯ３で、及びブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２中５％〜７％メタノール（ＮＨ４ＯＨを１％含む）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。生成物を含むフラクションをプールし、濃縮し、少量のエタノールに溶解し、乾燥エーテル中０．６ＮのＨＣｌで酸性化する。この溶媒混合物を濃縮すると、ゲル様物が得られる。これをエタノール及び酢酸エチルに溶解し、濃縮すると、灰白色固体１．６５ｇ（３．３ｍｍｏｌ、８７％）が得られる。この固体を酢酸エチルで摩砕して淡黄色母液を除去すると、塩酸塩７が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ヘキシルオキシ）−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１２の調製
（スキーム３）
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルカーバメート（９）の調製
実施例７０のステップ１に記載した手順に本質的に従い、化合物３の遊離塩基（３．９ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール２０ｍＬ中化合物８（０．８０ｇ、２ｍｍｏｌ）と還流下で終夜反応させる。後処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、化合物９が無色シロップとして得られる（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、７４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ６０５．５（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩（１０）の調製
実施例７０のステップ２及び３の手順に本質的に従い、化合物９（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を塩酸塩１０に変換し、これは白色固体である。
Figure 2007530583
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１１の調製
化合物１０（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール７０ｍＬ溶液に、パーボトル中炭素担持１０％パラジウム０．３３ｇを加える。混合物を２０ｐｓｉの水素下に置き、２１時間振盪する。混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。真空下に濃縮すると無色油が得られ、これをＨＣｌエーテル溶液で処理すると、塩酸塩１１が定量的収率で白色固体として得られる。
Figure 2007530583
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ヘキシルオキシ）−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩１２の調製
アセトン３ｍＬ中塩酸塩１１（０．４０ｍｍｏｌ）に、１−ブロモヘキサン０．２９ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を加熱還流し、ＴＨＦ中カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）を加える。１．２時間後、混合物を冷却し、１ＮのＫＨ２ＰＯ４水溶液及び酢酸エチルを加える。有機相を１ＮのＮａＨＣＯ３で２回、及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中７％〜９％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、無色油が得られる。ＨＣｌエーテル溶液で処理すると、塩酸塩１２（１４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６４％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７２）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３フルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート１７の調製
（スキーム４）
Figure 2007530583
ステップ１：１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン１３の調製
粉砕したＫ２ＣＯ３（４９ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のアセトン２５０ｍＬ撹拌懸濁液に、２−フルオロ−４−ブロモフェノール６．５ｍＬ（１１．３ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド７ｍＬ（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下に５時間還流させる。冷却し、濾過し、残ったＫ２ＣＯ３をアセトンで洗浄する。溶媒を除去すると、灰白色固体１７ｇが残る。これをヘキサンで２回摩砕し、ＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬに再溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で脱色処理する。濾過し、蒸発させると、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン１３（１３．７ｇ、４９ｍｍｏｌ、８３％）が無色油として得られ、これを白色固体に結晶化する。
Figure 2007530583
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチルカーバメート（１５）の調製
１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ブロモベンゼン１３（７．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下還流ＴＨＦ（１０ｍＬ）中マグネシウム旋削１．２２ｇ（５０ｍｍｏｌ）に２０分かけて滴下添加し、混合物を更に２５分間還流させてグリニァール試薬を形成する。グリニァール溶液を冷却し、−２５℃でＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にカヌーレにより加える。茶褐色懸濁液を−２５℃で２０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アジリジン−１−カルボキシレート１４（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下添加する。混合物を３時間かけて周囲温度に徐々に加温する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びエチルエーテルを加え、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで２回以上、及びブラインで１回洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、炭素で脱色処理する。濾過し、濃縮すると、黄色固体が得られ、これをエーテル／ヘプタンで２回摩砕すると、化合物１５（５．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、８６％）がクリーム色固体として得られる。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４６８．３（ＭＮａ＋）、４４６．３（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロベンジル］−２，３−ジヒドロキシプロピルカーバメート１６の調製
粗製（固体と母液とを合わせた）の化合物１５（最大１４ｍｍｏｌ）のメタノール９０ｍＬ溶液に、水、メタノール、及びＣＨ２Ｃｌ２で良く洗浄し、空気乾燥させたＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００（１２ｇ）を加える。混合物を５０℃に加温し、２時間撹拌する。濾過し、最初にメタノール及びメタノールとＣＨ２Ｃｌ２との１：１混合物で洗浄する。次いで受器を換え、１０％のＮＨ４ＯＨを含む１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、生成物を樹脂から溶出させる。濾液を濃縮すると、白色固体２．７ｇが得られる。この固体を窒素下乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。濃縮し、４９：４９：２から５８：３８：４の酢酸エチル：ヘプタン：メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、化合物１６（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、５３％、２ステップ）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３フルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（１７）の調製
オルト酢酸トリメチル（０．９４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、化合物１６（２．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ懸濁液に、窒素下撹拌しながら加える。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られる淡黄色溶液を３０分間撹拌し、次いで濃縮すると、白色固体が得られる。この固体をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下混合物を氷浴中で冷却する。蒸留したてのアセチルブロミド（０．５５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら３〜４分かけて滴下添加する。１時間後、氷浴を除去し、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を加える。水相を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、白色固体が得られる。この固体をメタノール２５ｍＬ及びＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁させ、窒素下氷浴中で冷却する。メタノール６ｍＬ中粉砕したＫＯＨ（０．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を全て一度に加える。１５分後、氷浴を除去し、混合物を７０分かけて周囲温度にする。混合物を濃縮し、酢酸エチル及び１ＮのＫＨ２ＰＯ４水溶液に溶解する。有機相を１ＮのＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中２０％酢酸エチル及び５％から１０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、化合物１７（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、７２％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩２０の調製
（スキーム５）
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（ベニルオキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルカーバメート（１８）の調製
塩を１ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチルに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩３の遊離塩基（２７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）が無色油として得られる。これをＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解し、これに化合物１７（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びシリカゲル１．２５ｇを加える。溶媒を真空下に除去し、シリカ上の反応物を周囲温度で３日間置く。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールを用いて生成物混合物をシリカから溶出し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、化合物１８（２３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５４％）が無色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩（１９）の調製
実施例７０のステップ２及び３の手順に本質的に従い、ステップ１において調製した上記化合物１８（０．２３８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護化し、過剰のアセチルイミダゾールと反応させる。続いてアルカリ性加水分解を行い、後処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中７％〜１０％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ＨＣｌ塩に変換させると、塩酸塩１９（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７５％）が白色固体として得られる。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５４７．５（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩２０の調製
実施例７１、ステップ３の手順に本質的に従い、ステップ２からの生成物である化合物１９（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、炭素担持１０％パラジウム５４ｍｇの存在下にＨ２２０ｐｓｉ下３．５時間脱保護化し、濾過し、濃縮し、ＨＣｌエーテル溶液で処理すると、２０（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、定量的）がクリーム色白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７４）
８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミン酢酸塩２３の調製
（スキーム６）
Figure 2007530583
ステップ１：８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アルコール（２１）の調製
実施例７２、ステップ２に記載した手順に本質的に従い、３−ブロモイソプロピルベンゼン（２５ｍｍｏｌ）から形成したグリニァール試薬を、１，４−シクロヘキサンジオン、モノエチレンケタール（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）と反応させ、ヘプタン中２０％から３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、アルコール２１（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、８０％）が無色油として得られ、これを冷却すると白色固体に結晶化する。
Figure 2007530583
ステップ２：８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アジド（２２）の調製
実施例６９、ステップ２に記載した手順に本質的に従い、アルコール２１（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアジド２２に変換する。得られる粗製物を、ヘプタン中３％アセトンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含むフラクションを濃縮すると、化合物２２（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、３６％）が無色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ３：８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミン酢酸塩２３の調製
実施例６９、ステップ３に記載した手順に本質的に従い、エタノール２００ｍＬ中化合物２２（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、炭素担持１０％パラジウム０．７ｇの存在下に水素１６ｐｓｉ下４．５時間還元する。濾過し、トルエン共沸を用いて溶媒を除去すると、白色固体が得られ、これをペンタンで摩砕すると、化合物２３（２．１４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、８７％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサン−４−オン］アミノ｝プロピル）アセトアミド２６の調製
（スキーム７）
Figure 2007530583
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミノ｝プロピルカーバメート（２４）の調製
実施例７０の手順に本質的に従い、化合物２３（３．２ｍｍｏｌ）を中和し、還流イソプロパノール（１５ｍＬ）中実施例１３４（４、０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１５．５時間反応させる。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、過剰の８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミンから粗製の生成物が分離される。次いで粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％から２０％アセトンで溶離するシリカゲル上で再度クロマトグラフィーにかけると、化合物２４（０．６００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５２％）が無色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛８−（３−イソプロピルフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−アミノ｝プロピル）アセトアミド（２５）の調製
実施例７０、ステップ２及び３に記載した手順に本質的に従い、化合物２４（０．６００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を脱保護し、アセチル化し、鹸化し、ＣＨ２Ｃｌ２中３２．５％アセトン及び２．５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、アセトアミド２５（３３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６２％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキサン−４−オン］アミノ｝プロピル）アセトアミド２６の調製
エタノール５ｍＬ及び水５ｍＬ中アセトアミド２５（２５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸６ｍＬを加え、混合物を窒素下２時間還流させる。濃縮し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルに溶解する。有機相を１０％Ｎａ２ＣＯ３で更に２回、次いでブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、無色油が得られる。エチルエーテルから真空下に蒸発させると、化合物２６（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６０％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
メタノール溶媒中ＬＣ−ＭＳスペクトルは、ヘミケタール形成による小さなシグナルを５０５．４（ＭＨ＋ＣＨ３ＯＨ）に示す。
Figure 2007530583
（実施例７６）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド３２の調製
（スキーム８）
Figure 2007530583
ステップ１：２−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノール２７の調製
エーテル２５ｍＬ中メチルマグネシウムブロミド７５ｍｍｏｌに、６℃で撹拌しながら、メチル−３−ブロモベンゾエート（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下添加する。次いで混合物を周囲温度に加温し、３．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を滴下添加することによりクエンチする。酸性化した混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１ＮのＮａＨＣＯ３で、及びブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、２−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノール２７（４．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、９３％）が淡黄色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアジド（２８）の調製
実施例１２の方法に本質的に従うことにより、上記化合物を調製した。ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、これにより化合物２８が無色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン２９の調製
実施例１０の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中６％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、化合物２９（７ｍｍｏｌ、５０％）が淡琥珀色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩の調製
エーテル中２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン２９にＨＣｌエーテル溶液を加える。溶媒を除去すると、黄褐色固体が得られ、これを少量のエタノールに溶解し、酢酸エチルで希釈する。生成した黄褐色結晶を濾過すると、２−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩が得られる。
Figure 2007530583
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート３０の調製
実施例１７，ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中４％から６％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上で粗製物を精製すると、化合物３０（３６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、６９％）が無色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ６：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアセテート塩酸塩３１の調製
ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬ中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート３０（３６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌する。真空下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３、次いでブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色油が得られる。これをＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、アセチルイミダゾール１７２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加える。２．５時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び１ＮのＫＨ２ＰＯ４に溶解する。有機相を１ＮのＫＨ２ＰＯ４で、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離すると、粘稠性固体が得られる。これをエーテルに溶解し、ＨＣｌエーテル溶液で処理する。濃縮すると、化合物３１（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６８％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
ステップ７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド３２の調製
塩酸塩３１（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで１ＮのＫＨ２ＰＯ４でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ガラス状固体が得られる。これをメタノールに溶解し、ＨＣｌエーテル溶液で処理すると、化合物３２（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６８％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド塩酸塩３９の調製
（スキーム９）
Figure 2007530583
ステップ１：メチル−３−エチルベンゾエート３３の調製
実施例７の方法に本質的に従い、化合物３３を調製した。ヘキサン中２％から３％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、メチル−３−エチルベンゾエート３３（６．１ｇ、３７ｍｍｏｌ、９３％）が無色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：２−（３−エチルフェニル）−２−プロパノール３４の調製
実施例７６、ステップ１の手順に本質的に従い、メチル−３−エチルベンゾエート３３（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を２−（３−エチルフェニル）−２−プロパノール３４（６ｇ、定量的）に変換し、これは淡黄色油として得られ、クロマトグラフィーせずとも充分に高純度である。
Figure 2007530583
ステップ３：２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアジド３５の調製
周囲温度で１時間撹拌した以外は、実施例６９、ステップ２の手順に本質的に従い、アルコール３４（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をアジド３５（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ、９４％）に変換し、これは淡黄色油として得られ、クロマトグラフィーせずとも充分に高純度である。
Figure 2007530583
ステップ４：２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアミン３６の調製
実施例７６、ステップ３に記載した手順に本質的に従い、アジド３５（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）をアミン３６（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、５６％）に変換し、これはクロマトグラフィー後淡黄色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ５：２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩の調製
エーテル中アミン３６に、ＨＣｌエーテル溶液を加える。母液を除去すると、２−（３−エチルフェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート３７の調製
イソプロパノールの代わりにｔ−ブタノールを用いる以外は、実施例７６、ステップ５に記載した手順に本質的に従い、２−アミン３６（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を実施例１３４（４、３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させると、クロマトグラフィー後、保護化アミン３７（３．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、８２％）が無色油として得られる。
Figure 2007530583
ステップ７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩３８の調製
実施例７６、ステップ６に記載した手順に本質的に従い、保護化アミン３７（３．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡで脱保護化すると、僅かに黄色の油が定量的収率で得られる。
Figure 2007530583
ステップ８：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド塩酸塩３９の調製
実施例７６、ステップ６として記載した手順に本質的に従い、塩酸塩３８（１．１ｍｍｏｌ）をアセトアミド３９に変換し、ＣＨ２Ｃｌ２中８％から１０％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、無色油として得られる。
Figure 2007530583
ＨＣｌエーテル溶液で処理し、濃縮すると、塩酸塩３９（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４５％）が得られ、これは白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７８）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルホルムアミド塩酸塩４１の調製
（スキーム１０）
Figure 2007530583
ステップ１：ホルミルイミダゾール４０の調製
ギ酸（０．７６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、９６％）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素下撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール３．６ｇ（２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加し、混合物を終夜撹拌する。無水ＭｇＳＯ４を加え、数時間後、混合物を濾過し、真空下に濃縮すると（注釈：ホルミルイミダゾールは揮発性であり、この操作は最大限回収するために注意深く監視すべきである）、玉虫色結晶０．７ｇが得られる。ＮＭＲスペクトルは、ホルミルイミダゾール４０が存在することを示した：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）。結晶はイミダゾールも含んでおり（δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ））及び相対ピーク強度及び相対分子量は、生成物中のホルミルイミダゾールの重量％を決定するために使用される。
ステップ２：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピルホルムアミド塩酸塩４１の調製
アミン６（２０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬ溶液に、窒素下トリエチルアミン１２５μＬ（０．９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物に、ステップ１からの固体７５ｍｇを加え、これはＮＭＲによりホルミルイミダゾールを６３重量％含むと同定され（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、溶液を２０分間撹拌する。メタノール（５ｍＬ）を、続いて１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加える。混合物を真空下に濃縮し、１ＮのＫＨ２ＰＯ４及び酢酸エチルで希釈する。有機相を１ＮのＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％から７．５％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、無色油が得られる。エーテル及びＨＣｌエーテル溶液を加え、ゲル様沈殿物をエタノール、次いで酢酸エチルから真空下に濃縮すると、塩酸塩４１（１７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８５％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例７９）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩４３の調製
（スキーム１１）
Figure 2007530583
ステップ１：フルオロアセチルイミダゾール４２の調製
フルオロ酢酸ナトリウム１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬスラリー液に、フラスコを振盪しながら、濃ＨＣｌ（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加える（注釈：本操作は効率的なフード中で行うべきである。フルオロ酢酸は毒性が高い。）約小さじ１杯の無水ＭｇＳＯ４をフラスコに加え、内容物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬで濾紙をリンスする。合わせた濾液及び洗液を窒素下に置き、カルボニルジイミダゾール１．３ｇ（８ｍｍｏｌ）を２０分かけて撹拌混合物に少しずつ添加する。４０分後に取出した部分をＮＭＲ分析すると、ほぼ反応は完結していることが示される。１時間後、小さじ１杯のＭｇＳＯ４を加え、混合物を終夜撹拌する。濾過し、濃縮してほとんどのＣＨ２Ｃｌ２を除去すると、淡黄色油１．６ｇが残る。ＮＭＲスペクトルは、ＣＨ２Ｃｌ２、フルオロ酢酸、イミダゾール、及びフルオロアセチルイミダゾール４２が存在することを示している。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、２Ｈ）。積分すると、油はフルオロアセチルイミダゾール４２（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、４４％）が２８重量％であることを示している。油をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、４２が０．２Ｍである溶液を作製する。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩４３の調製
アミン６（０．６４ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ及び酢酸エチルを加える。有機相を更に１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、無色油２６５ｍｇが得られる。この遊離塩基を窒素下ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中フルオロアセチルイミダゾール４２の０．２Ｍ溶液３．２ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５分間撹拌し、次いで１ＮのＫＨ２ＰＯ４水溶液及び酢酸エチルを加える。有機相を１ＮのＫＨ２ＰＯ４、１ＮのＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると、無色油が得られる。エーテル及びＨＣｌエーテル溶液を加え、溶媒を真空下に除去すると、塩酸塩４３（２５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７８％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８０）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩４４の調製
（スキーム１２）
Figure 2007530583
実施例５６の一般的手順に従い、化合物３８を塩酸塩４４に変換し、これは白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８１）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩４６の調製
（スキーム１３）
Figure 2007530583
ステップ１：チオアセチル−Ｎ−フタルイミド４５の調製
チオアセトアミド（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬに懸濁させ、窒素下氷浴中で冷却する。混合物を撹拌しながら、フタロイルジクロリド（３．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を注射器により１０分かけてゆっくり加える。混合物は一時的に透明なオレンジ色溶液になり、最終的に沈殿物が堆積する。４０時間撹拌後、混合物を（フード内で）真空下に濃縮する。油状のサンゴ色固体をヘキサンで摩砕する。直ぐにヘキサン母液から沈殿物が析出し、これを濾別すると、淡サンゴ色固体０．２ｇが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）。ヘキサンとの摩砕後に残った残渣固体を、更にエーテル、次いでＣＨ２Ｃｌ２で摩砕する。合わせた母液を濃縮すると、約３ｇの赤色油状固体となり、これをヘプタン中１０％から２０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。赤色フラクションは、ヘキサンから沈殿させたサンゴ色固体と同じＴＬＣ保持時間（Ｒｆ＝０．３２、ヘプタン中２０％酢酸エチル）を有する生成物（濃縮するとサンゴ色固体、０．７７ｇ）を含んでいた。全回収量は、０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１９％である。
ステップ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）エタンチオアミド塩酸塩４６の調製
およそ０℃のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ中の化合物６の遊離塩基１６４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）に、窒素下で、固体のチオアセチル−Ｎ−フタルイミド４５（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０分間撹拌し、次いでメタノール（３ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加える。混合物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで２回、水で１回、及びブラインで１回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノール（２％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離する、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。生成物を含むフラクションを濃縮すると無色油になり、これをエーテルに溶解し、ＨＣｌエーテル溶液で処理する。濃縮すると、塩酸塩４６（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４９％）が白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩４７の調製
Figure 2007530583
実施例８１に記載した手順に本質的に従い、化合物３８（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を表題化合物４７に変換し、これは白色固体として得られる（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４２１．３（ＭＨ＋）。
（実施例８３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）エタンチオアミド塩酸塩４８の調製
Figure 2007530583
実施例８１に記載した手順に本質的に従い、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オール二塩酸塩（０．７１ｍｍｏｌ）を表題化合物４８（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４７％）に変換し、これは白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩４９の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オール二塩酸塩（０．３３ｍｍｏｌ）を化合物４９（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５４％）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩５０の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オール二塩酸塩（０．０．７１ｍｍｏｌ）を化合物５０（２４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、７４％）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８６）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルホルムアミド５１の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いるが、ＨＣｌ塩を作製せずに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オール二塩酸塩（０．０．３１ｍｍｏｌ）を化合物５１（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５６％）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
重クロロホルム溶液中で生成物は分子内環化型になっているためと仮説される、微量のＮＭＲダブレット（Ｊ＝１１．８Ｈｚ）がδ７．７３に現れる。
（実施例８７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロアセトアミド塩酸塩５２の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、化合物３８（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を化合物５２（８０ｍｇ、５０％）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例８８）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルホルムアミド塩酸塩５３の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、化合物３８（０．６０ｍｍｏｌ）を化合物５３（１３０ｍｇ、５０％）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
純粋な重クロロホルム中の遊離塩基のＮＭＲスペクトルは、生成物が分子内環化型になっているためと仮説される、δ７．５８に小さなダブレット（Ｊ＝１１．６Ｈｚ）を示す。
（実施例８９）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５４の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（０．７８ｍｍｏｌ）を化合物５４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１９％、３ステップ）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例９０）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（アリルオキシ）−５−フルオロベンジル］−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５５の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［３−（アリルオキシ）−フルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（０．６１ｍｍｏｌ）を化合物５５（０．３１ｍｍｏｌ、５１％、３ステップ）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例９１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（チエン−２−イルメチル）プロピル］アセトアミド塩酸塩５６の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−チエン−２−イルエチルカーバメート（０．９２ｍｍｏｌ）を化合物５６（０．５１ｍｍｏｌ、５５％、３ステップ）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例９２）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５７の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（１．０ｍｍｏｌ）を化合物５７（０．２８ｍｍｏｌ、２８％、４ステップ）に変換すると、無色ガラス状固体として得られ、これをベージュ色粉体に粉砕できる。
Figure 2007530583
（実施例９３）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５８の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（０．８２ｍｍｏｌ）を化合物５８（０．３７ｍｍｏｌ、４５％、３ステップ）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例９４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（ヘプチルオキシ）−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩５９の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、塩酸塩１１（０．４ｍｍｏｌ）を１−ブロモヘプタンと反応させると、表題化合物５９（０．１４ｍｍｏｌ、３４％）がガラスとして得られ、これを灰白色固体に粉砕できる。
Figure 2007530583
（実施例９５）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−イソプロピルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩６０の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、化合物１１（０．４ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンと反応させると、表題化合物６０（０．２１ｍｍｏｌ、５２％）が吸湿性白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例９６）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（アリルオキシ）−５−フルオロベンジル］−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド６１の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［３−（アリルオキシ）−５−フルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（０．３７ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−アミン２，２−ジオキシド（０．７８ｍｍｏｌ）とを共に反応させ、（ＨＣｌ塩が形成しないことを除いて）既に記載した方法と類似の方法を用いて、生成物を更に表題化合物６１（０．１６ｍｍｏｌ、４３％）に変換すると、これが白色固体として得られる。
Figure 2007530583
（実施例９７）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド６２の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（０．９１ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−アミン２，２−ジオキシド（１．１５ｍｍｏｌ）とをカップリングさせる。ＣＨ２Ｃｌ２中３％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、得られる生成物を回収する。次いでこの物質を化合物６２に変換すると、これが白色固体として得られる。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４３７．３（ＭＨ＋）。
（実施例９８）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルホルムアミド６３の調製
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（０．９１ｍｍｏｌ）と（４Ｒ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−アミン２，２−ジオキシド（１．１５ｍｍｏｌ）とをカップリングさせる。ＣＨ２Ｃｌ２中３％メタノール（１％ＮＨ４ＯＨを含む）で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、得られる生成物（０．６３ｍｍｏｌ、６９％）を精製する。次いで、本明細書に開示した方法と類似の方法を用いて、精製したカップリング物質を表題化合物６３（これは白色固体として得られる）に変換する。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４２３．３（ＭＨ＋）。
（実施例９９）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メタンスルホンアミド（６４）の調製
Figure 2007530583
ジクロロメタン１ｍＬ中出発アミンのサンプル３０ｍｇを、トリエチルアミン３３μＬで処理した。メタンスルホニルクロリド６μＬのジクロロメタン０．５ｍＬ溶液を加え、溶液を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより生成物を単離した。質量分光学ではｍ／ｚ＝４５３．２が得られた。
メタンスルホニルクロリドを適切な試剤に代え、類似の方法で化合物６５及び６６を合成する。
Figure 2007530583
（実施例１００）
Ａ．３−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンからの１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−ベンゼンの調製
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（Ｏａｋｗｏｏｄ、６．０ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）を、温度計を装着した３ッ口丸底フラスコ中、氷／アセトン浴で撹拌しながら１２ＮのＨＣｌ（２４．５ｍＬ）冷溶液にゆっくり加えた。亜硝酸ナトリウムの２．９Ｍ溶液（１６ｍＬ）を、温度を２℃未満に維持する速度で滴下ロートにより反応フラスコに加えた。溶液を３０分間撹拌した後、ヨウ化カリウムの４．２Ｍ溶液（１００ｍＬ）を含む反応フラスコに加えた。反応混合物を、室温に加温しながら終夜撹拌した。次いで混合物をヘキサン／エーテル溶液（１：１）で抽出し、続いてＨ２Ｏ（２回）、０．２Ｎクエン酸（２回）及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製すると、所望のヨード中間体（８．３３ｇ、８０％）が得られた。
Figure 2007530583
Ｂ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−ベンゼンからの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロヘキサノールの調製
Figure 2007530583
無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−ベンゼン（８．１９ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。１．７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液を加え、反応混合物をＮ２（気体）吹き込み下２時間撹拌した。シクロヘキサノンの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌した後、０℃の浴に１時間移動し、室温に１時間加温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＮａＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３）により精製すると、所望のアルコール（４．７３ｇ、６５％）が得られた。マススペクトル（ＣＩ）２１５．２（Ｍ−ＯＨ）。
Ｃ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロヘキサノールからの１−（１−アジド−シクロヘキシル）３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンの調製
実施例１２の手順に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製の反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製すると、所望のアジドが得られた。マススペクトル（ＣＩ）２１５．２（Ｍ−Ｎ３）。
Ｄ．１−（１−アジド−シクロヘキシル）３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンからの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロヘキシルアミンの調製
Figure 2007530583
エタノール（５ｍＬ）に溶解した１−（１−アジド−シクロヘキシル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）及び炭素坦持１０％パラジウム（０．１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３．５時間１９ｐｓｉで水素化装置に置き、次いでセライトを通して濾過し、エタノールでリンスした。濾液を集め、減圧下に濃縮した。次いでこれをＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。水層を除去し、混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を更には精製せずに使用した。マススペクトル（ＣＩ）２１５．２（Ｍ−ＮＨ２）。
Ｅ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］アセトアミド（７９）の調製
Figure 2007530583
本願に記載した他の方法と類似の方法を用いて、ステップＤからの生成物を上記生成物に変換する。マススペクトル（ＣＩ）４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｆ．１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミンからの１−（３−エチニルフェニル）シクロヘキシルアミンの調製
Figure 2007530583
１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン（ファルマシア、１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を遊離塩基とし、次いでトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｏｌ）に溶解した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流させ、この時点でトリメチルシリルアセチレン（０．８５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。３時間還流後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。水相を集め、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。次いで有機相を集め、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を更には精製せずに使用した。
トリメチルシリル中間体をメタノール（５ｍＬ）及び１ＮのＫＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、室温で５．５時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、９４．５％ＣＨＣｌ２、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、所望のアミン（０．３５ｇ、３１％）が得られた。マススペクトル（ＣＩ）１８３．１（Ｍ−１６）。
Ｇ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［１−（３−（エチニルフェニル）シクロヘキシルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝アセトアミド（８０）の調製
Figure 2007530583
本願に記載した他の方法と類似の方法を用いて、ステップＦからの生成物を上記生成物に変換する。マススペクトル：（ＣＩ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛１−［３−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］シクロヘキシルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（８１）の調製
Figure 2007530583
本願に記載した他の方法と類似の方法を用いて、所望の生成物を調製する。マススペクトル：（ＣＩ）４８７．２（Ｍ＋Ｈ）、５０９（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１０１）
Ａ：以下に記載した通りにカルボン酸出発物を代えた以外は、実施例５６に上記した条件と本質的に同じカップリング条件を用いて、以下の阻害剤の合成を行った。
Figure 2007530583
Ｂ．二置換ベンジルアミン誘導体の調製は、一般的に以下の通りに行った。
Figure 2007530583
（実施例１０１Ａ）
［（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［３−［３−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド］（９０）の調製
Figure 2007530583
ジブロモベンジルアミン（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［３−（２，５−ジブロモ−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド（０．５０４ｇ、１．０ｍＭ、１当量）に、ネオペンチル亜鉛ヨードの０．５ＭＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、１０当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２）０．０８２ｇ（０．１ｍＭ、０．１当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
化合物（９０）をＨＰＬＣにより精製すると、０．０５５ｇ（１１％）が得られた。
Figure 2007530583
（実施例１０１Ｂ）
Figure 2007530583
実施例１０１Ａ（化合物２）を、ＢＥｔ３、パラジウム触媒及びリン酸カリウムと反応させることにより、化合物３である［（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−エチル−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−アセトアミド］を調製した。ＭＨ＋（ＣＩ）：４４７．２。
（実施例１０１Ｃ）
［（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−｛１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−プロパ−１−イニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−プロピル｝−アセトアミド］５の調製
Figure 2007530583
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド４（０．２２７ｇ、０．５ｍＭ）のＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、プロペンガスを１分間吹き込んだ。反応管を封止し、混合物を２分間撹拌した後、ＣｕＩ（０．００１ｇ）を加えた。室温で封止管中更に１０分間撹拌した後、反応混合物の色は黄色から暗茶褐色に変化した。反応物を５０℃で４８時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣにより精製すると、０．０３０ｇ（１５％）得られた。ＭＨ＋（ＣＩ）：４１３．２。
（実施例１０２）
Ａ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−（７−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）］−プロピル］−アセトアミドの調製
Figure 2007530583
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２当量、０．０７ｍｍｏｌ、１５．８ｍｇ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１当量、０．０３５ｍｍｏｌ、１０．５ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、液面下にＮ２（気体）をパージしながら５分間脱酸素を行った。次いでブロミド（１当量、０．３５２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を固体として、続いてイソブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、３当量、１．１ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を本溶液に加えた。Ｎ２（気体）雰囲気下に周囲温度で、反応物を終夜撹拌した。１２時間後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中３０→５０％ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにかけると、純粋な所望のＢｏｃ保護化生成物が得られた（１４８ｍｇ、７７％収率）。Ｍ＋Ｎａ＋（ＣＩ）＝５６７．２。
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に上記化合物を溶解し、Ｎ２（気体）雰囲気下に周囲温度で１時間撹拌することにより、Ｂｏｃ基の除去を行った。得られた白色の濁った混合物を濃縮すると、最終生成物（１００ｍｇ、８５％収率）が得られた。
Figure 2007530583
Ｂ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［（１Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−アセトアミドの調製
Figure 2007530583
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８３年、２４巻、３８２３〜３８２４頁における手順に従い、ネオペンチル亜鉛を調製した。
ブロモテトラリンアミン（１当量、８ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）に、粗製のネオペンチル亜鉛クロリド懸濁液（３当量、２４ｍｍｏｌ、４８ｍＬ）を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量、０．４ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）を加えた。反応物をＮ２（気体）下周囲温度で終夜撹拌した。懸濁液は素早く黄色に変色し、最終的には終夜で紫がかった色に変色した。１２時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２→１０％ＭｅＯＨを用いるＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにかけると、所望のネオペンチルテトラリンアミンが得られた（１．５ｇ、８６％収率）。
Figure 2007530583
既に記載した通りに、エポキシドの開環、保護基の脱保護、及びアシル化により、最終化合物を合成した。Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝４５９．２。
Ｃ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロペニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−プロピル｝−アセトアミドの調製
Figure 2007530583
酢酸カリウム（５当量、８．８ｍｍｏｌ、０．８６４ｇ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４当量、０．０７０４ｍｍｏｌ、５７．５ｍｇ）、及びジボロン試薬（１．１５当量、２．０３ｍｍｏｌ、０．５１５ｇ）、続いてブロミド（１当量、１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７ｍＬ）をフラスコに加えた。液面下にＮ２（気体）をパージすることにより混合物を脱酸素し、Ｎ２（気体）下８０℃で終夜撹拌した。加熱が始まると直ぐに、反応物は茶褐色に変色した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下に溶媒を除去した。ヘキサン中２０→５０％ＥｔＯＡｃを用いる素早いＳｉＯ２カラムにより、純粋なボロン酸エステルが得られた（０．７５ｇ、６９％収率）。
Figure 2007530583
ボロンエステル（１当量、０．１６７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量、０．０１７ｍｍｏｌ、１１．７ｍｇ）、２−ブロモプロペン（１．２当量、０．２ｍｍｏｌ、２４．２ｍｇ、１７．８μＬ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１．５当量、０．２５ｍｍｏｌ、０．１２５ｍＬ）、及び最後に７：３：２のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）を、撹拌棒を装着した反応バイアルに仕込んだ。バイアルを封止し、反応物を１５秒間予め撹拌した後、通常の吸収レベルで且つ固定した保持時間で、１６０℃で７分間マイクロ波照射した（パーソナル化学マイクロ波反応器を使用した）。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下に溶媒を除去した。ヘキサン中１０→３５％ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ２カラムにより精製すると、純粋なＢｏｃ保護化スチレン化合物が得られた（４５．９ｍｇ、５３％収率）。Ｍ＋Ｎａ＋（ＣＩ）＝５３７．２。
上記保護化化合物を１：４のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２で０℃にて処理することにより、ＢｏＣ基除去を行った。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮すると、所望の生成物が得られた。ＨＰＬＣ精製により純粋な所望の生成物が得られた（７ｍｇ、３６％収率）。Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝４１５．２。
Ｄ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピルフェニル）−シクロプロピルアミノ］−プロピル｝−アセトアミドの調製
Figure 2007530583
Ｂｏｃアミン（１当量、０．１ｍｍｏｌ、５５．４ｍｇ）をＥｔＯＡｃに溶解した後、５％Ｐｄ−Ｃデグッサ触媒（量は測定不能）を加えた。空気をフラスコから抜いた後で、Ｎ２（気体）風船を適用した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを確認した。珪藻土を通して濾過し、続いて真空により溶媒を除去すると、透明な粗製の還元された物質が得られた（５６．７ｍｇ、定量的）。Ｍ＋Ｈ＋（ＣＩ）＝５１７．３。
上記化合物を５０：５０のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ２（気体）雰囲気下周囲温度で１時間撹拌することにより、Ｂｏｃ基の除去を行った。得られた溶液を濃縮すると、最終生成物が得られた（４１．６ｍｇ、定量的）。
Figure 2007530583
（実施例１０３）
Figure 2007530583
ステップ１：
実施例１の方法に本質的に従い、化合物１を化合物２に変換した。得られた粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２が固体として得られた。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．４８；ＭＨ＋（ＣＩ）２９５．０（７９Ｂｒ）。
ステップ２：
パラジウム媒介により臭化アリールへエチル基を移動させることは既に記載しており、化合物３が得られた。収率：８４％；ＭＨ＋（ＣＩ）２４５．２。
ステップ３：
既に記載した通りに、オキシムを形成させると、化合物４が得られた。収率９７％；ＭＨ＋（ＣＩ）２６０．２。
ステップ４：
既に記載した通りに、オキシムをアミンに還元すると、化合物５が得られた。収率９１％；ＭＨ＋（ＣＩ）２２９．２。
ステップ５：
既に記載した通りにエポキシを開環させた。収率７９％；ＭＨ＋（ＣＩ）５４５．３。
ステップ６：
既に記載した通りにＢｏｃの脱保護及びアシル化を行った。得られたジアステレオマーの混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドの両方の異性体が得られた。
異性体１：ＭＨ＋（ＣＩ）４８７．３。
異性体２：ＭＨ＋（ＣＩ）４８７．３。
（実施例１０４）
３，５−二置換ベンジルアミン誘導体の合成
Ａ．３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼンからの３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル
Figure 2007530583
Ｄｕｄｌｅｙ，Ｄ．Ａ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、４０６３〜４０７０頁に詳述した手順に本質的に従い、ニトリルに導く。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．６８）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
Ｂ．３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン
Figure 2007530583
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル（８６３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（３０４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に２時間加温し、その時点で反応物をクエンチした（水０．２ｍＬ、続いて１５％水酸化カリウム溶液０．２ｍＬ及び水０．６ｍＬ）。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで珪藻土（ＣＨ２Ｃｌ２溶離）を通して濾過した。次いで濾液を濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。
Figure 2007530583
本明細書に開示した方法と類似の方法を用いて、遊離アミンを更に合成すると、最終生成物が得られた。
Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｄ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法と類似の方法を用いて、表題化合物を調製した。市販されているアルデヒドを窒素源及び還元剤で処理することにより、必要とされるジブロモベンジルアミンが調製される。
Figure 2007530583
（実施例１０５）
ピリジン誘導体の合成
Figure 2007530583
Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｌ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、９０〜９７頁の方法に本質的に従い、ニトリルに導いた。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２溶離）を通して粗製の生成物を濾過すると、生成物が白色結晶性固体として得られた。
Figure 2007530583
Ａ．２−シアノ−４−イソプロピルピリジン
Figure 2007530583
Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｌ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、９０〜９７頁の方法に従い、２−シアノ−４−イソプロピルピリジンを合成した。ＭＨ＋（Ｃｌ）：１４７．１。
Ｂ．２−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
Figure 2007530583
Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｌ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、９０〜９７頁の方法に従い、２−シアノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを合成した。
Figure 2007530583
Ｃ．２−シアノ−６−ネオペンチルピリジン
Figure 2007530583
Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｌ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、９０〜９７頁の方法に従い、２−ネオペンチルピリジンから２−シアノ−６−ネオペンチルピリジンを合成した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．６２，ＭＨ＋（Ｃｌ）：１７５．１。
Ｄ．２−ブロモピリジンからの２−ネオペンチルピリジン
Figure 2007530583
Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ−Ｉ．らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８３年、２４巻、３８２３〜３８２４頁の方法に従い、ネオペンチル亜鉛クロリドの溶液を調製した。
２−ブロモピリジン（アルドリッチ、０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（アルドリッチ、２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ネオペンチル亜鉛クロリド懸濁液に加えた。得られた懸濁液を室温で２１時間撹拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水層を分離し、１０ＮのＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、２−ネオペンチルピリジンが油として得られた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ＝０．３３。
Ｅ．２−シアノ−４−ネオペンチルピリジン
Figure 2007530583
Ｄａｉ，Ｃ．及びＦｕ，Ｇ．のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３巻、２７１９〜２７２４頁の方法に従い、本変換を行った。少量のシリカプラグ（２０％エーテル／ヘキサン溶離液）を通す濾過により、粗製の残渣を精製すると、２−シアノ−４−ネオペンチルピリジンが得られた。２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．２５、ＭＨ＋（ＣＩ）：１７５．１。
Ｆ．４−シアノ−２−ネオペンチルピリジン
Figure 2007530583
２−クロロ−４−シアノピリジン（Ｏａｋｗｏｏｄ）を４−シアノ−２−ネオペンチルピリジンに変換するために、２−シアノ−４−ネオペンチルピリジンの合成方法を使用した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．４７。
Figure 2007530583
Ｇ．２−シクロアルキルアミノ−４−ネオペンチルピリジン
Figure 2007530583
２−シアノ−４−ネオペンチルピリジン（３８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で激しく撹拌しながらチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を続けて加えた。３０分後、水１ｍＬを加えた。クエンチした反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで珪藻土（１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３溶離液）を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ＝０．２６）により精製すると、所望の生成物１６６ｍｇが油として得られた。ＭＨ＋（ＣＩ）：２０５．１。
Ｈ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イルメチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
本明細書に開示した方法と類似の方法により、２−シアノ−４−ネオペンチルピリジンから上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｉ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛１−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル］シクロプロピルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
本明細書に開示した方法と類似の方法により、２−シアノアルキルアミノ−４−ネオペンチルピリジンと実施例１３４とをカップリングさせることにより上記化合物を調製した。次いでカップリング生成物を更に合成すると、上記化合物が得られた。
Figure 2007530583
Ｊ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｋ．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−イソプロピルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｌ．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−シクロプロピルアミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ＭＨ＋（ＣＩ）：４１８．２。
Ｍ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｎ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｏ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
既に記載した方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
（実施例１０６）
Figure 2007530583
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピルアミンを用いるエポキシの開環
Figure 2007530583
Ｎ−ＢＯＣ−１−（３−ブロモフェニル）アミノシクロプロパン（１５．６０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。揮発物を真空下に蒸発させ、残渣を１ＮのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した。混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、次いで濾過し、真空下に蒸発させると、アミン遊離塩基が得られた。
アミン遊離塩基を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に溶解し、エポキシド（１５．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２時間加熱還流させ、周囲温度で３日間放置した。ＨＰＬＣにより分析すると、所望の生成物が主であり、いくらか出発物のシクロプロピルアミンが未反応で残留していることを示した。出発物のエポキシドは消費された。揮発物を真空下に除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製すると、最終生成物（１３．６８ｇ、５３％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５１１、５１３、Ｒｔ＝２．３１分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍ×４．６ｍｍ）、２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸で２．３３分、流速１．５ｍＬ／分。
ステップ２：Ｓ，Ｒ１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピルアミノ）］−２−ヒドロキシプロピルアミンの調製
Figure 2007530583
Ｂｏｃ−保護化アミン（１３．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。メタノール（１５ｍＬ）を加えると、混合物が均一になった後に沈殿物が沈着してきた。混合物を３時間撹拌した後、揮発物を真空下に除去した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空下に蒸発させると、所望のアミン（６．５ｇ）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３：Ｎ−［３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの調製
Figure 2007530583
酸として酢酸を用い、実施例５６の手順に本質的に従い、上記生成物を調製した。所望の生成物が白色固体として得られた（１１．７５ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ分析は、９４％の純度であることを示した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５３、４５５、Ｒｔ＝１．８６分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍ×４．６ｍｍ）、２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸で２．３３分、流速１．５ｍＬ／分。
（実施例１０７）
Figure 2007530583
Ａ．５−ブロモ−７−エチル−１−テトラロンの調製
Figure 2007530583
Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ，Ｌ．Ａ．Ｍ．、Ｃｏｍｂｓ，Ｄ．Ｗ．のＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４年、２４巻、２７７７〜２７８８頁の手順に本質的に従い、臭素化を行った。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５、１０：１ヘキサン：ＭＴＢＥ）を用いて生成物を分離すると、精製された生成物（７．４ｇ、７５％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物で共溶離するジブロモ生成物の存在を示した。この物質を次のステップに使用し、分離した。
Ｂ．（Ｒ）−７−エチル−５−ブロモテトラリン−１−オール
Figure 2007530583
実施例２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ６５、１０／１ヘキサン／酢酸エチル）により、得られた生成物を精製すると、（Ｒ）−７−エチル−５−ブロモテトラリン−１−オール（４．０ｇ、５３％）が得られた。
Ｃ．（Ｓ）−７−エチル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナプチルアミン塩酸塩
Figure 2007530583
実施例３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。最初にアジドを調製した。第２に、水素化アルミニウムリチウムでアジドを還元すると、生成物が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ２］＝２３７、２３９、Ｒｔ＝６．３４分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍ×４．６ｍｍ）、５〜２０％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸で３．３３分、流速１．５ｍＬ／分。
（実施例１０８）
Figure 2007530583
ステップ１．（Ｓ）−７−ブロモ−１−アミノテトラリンを用いるエポキシ開環
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。カップリング生成物をイソプロピルアルコールから結晶化した。ＬＣ−ＭＳ分析では、約９９％の純度であることが示された。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２７、Ｒｔ＝２．３４分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍ×４．６ｍｍ）、２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸で２．３３分、流速１．５ｍＬ／分。
ステップ２．Ｂｏｃ基の脱保護
実施例１０６、ステップ２の方法を本質的に用い、上記化合物を調製した。得られた物質を次のステップに直接使用した。
ステップ３．Ｎ−末端アミンのアシル化
実施例１０６、ステップ３の方法を本質的に用い、上記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ分析では、９９％の純度であることが示された。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６７、４６９、Ｒｔ＝１．９４分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍ×４．６ｍｍ）、２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸で２．３３分、流速１．５ｍＬ／分。
ステップ４．Ｂｏｃ基付加
Figure 2007530583
出発化合物（７．８０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．８２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。次いで混合物を真空下に濃縮し、その残渣をシリカゲルのパッド（２：１ヘキサン／酢酸エチル１Ｌ、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０．５Ｌで溶離）に通すと、所望の生成物（８．５２ｇ、９０％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ分析では、９９％の純度であることが示された。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝５８９、５９１、Ｒｔ＝５．１２分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０ｃｍ×４．６ｍｍ）、２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸で２．３３分、流速１．５ｍＬ／分。
（実施例１０９）
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
Ａ．１．エチルＮ−（４−エチルフェニル）−β−アラニナート
Figure 2007530583
４−エチルアニリン（１０．０ｇ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（１０．８ｇ）を加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した。更にアクリル酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、混合物を再び８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２日間撹拌した。ｐＨが９になるまで水酸化ナトリウム（８Ｎ）を加えた。混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、合わせた有機物を１Ｎ水酸化ナトリウムで１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン溶媒中２０％酢酸エチル溶液を用いて混合物をクロマトグラフィーにかけた。モノ及びジエステル生成物の混合物（１９．５ｇ）が得られた（１：１混合物）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２としてｍ／ｚ２２１．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．２．６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2007530583
五酸化リン（１９．５３ｇ）のメタンスルホン酸（２００ｍＬ）溶液を１３０℃に加熱した。全ての五酸化リンが溶解するまで、混合物を１３０℃で１時間撹拌した。混合物を１５分間冷却し、エチルＮ−（４−エチルフェニル）−β−アラニナート（モノ及びジ−エステル混合物１９．５３ｇ）を加えた。混合物を１３０℃に１時間加熱し、終夜でゆっくり冷却した。次いで混合物を氷浴中冷却し、ｐＨが９．５になるまで１０Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。固体の溶解を助けるため酢酸エチルを混合物に加えた。残ったガム状暗色固体をメタノールに溶解し、酢酸エチル−水酸化ナトリウム水溶液混合物に加えた。半結晶性固体が沈殿し、セライトを通して濾別した。濾液を水で、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中０．２５％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、混合されたフラクションが得られた。混合されたフラクションを合わせ、ヘプタン中３０％酢酸エチルを用いて再度クロマトグラフィーにかけた。エーテル中２ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩を形成させることにより、得られた物質を更に良好にした。塩を濾取し、ヘプタンで洗浄し、真空下乾燥器中５０℃で終夜乾燥させた。次いで塩をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機層をジクロロメタンで２回抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物３．８３ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯとしてｍ／ｚ１７５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．３．ベンジル６−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．２５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．８４ｇ）を加えた。混合物に、水（５ｍＬ）、続いてクロロギ酸ベンジル（１．５８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応は完結していないとＴＬＣにより判断されたので、更に０．６０ｇのＮａＨＣＯ３を混合物に加え、室温で更に２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン溶媒中２５％酢酸エチル溶液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物１．８４ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３としてｍ／ｚ３１０．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．４．ベンジル６−エチル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例１７、ステップ１の手順に本質的に従い、上記化合物を調製した。０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン溶媒中２％ＭｅＯＨ溶液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。
Figure 2007530583
Ａ．５．ベンジル４−アミノ−６−エチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。最初に、アルコールをアジドに変換した。
Figure 2007530583
第２に、ＰＭｅ３を用いてアジドを還元した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２としてｍ／ｚ３１１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．６．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。溶媒システムとして０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ５としてｍ／ｚ６１０．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．７．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−エチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ステップＡ．６からの生成物（０．７６ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、更にＥｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を更に４時間撹拌した。反応はまだ完結していなかったので、更にＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒として０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中４％ＭｅＯＨ溶液を用いて、シリカゲルカラムにより精製すると、表題化合物０．４４ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ３としてｍ／ｚ５１０．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．８．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−エチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ステップＡ．７からの生成物（０．４３ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．１１ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで更に０．１０ｇのＮ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを加え、混合物を６時間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン０．１０ｇを加え、混合物を終夜撹拌し、次いでジクロロメタンと１ＮのＨＣｌ及びブラインとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒として０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中４％ＭｅＯＨ溶液を用いて、シリカゲルカラムにより精製すると、表題化合物０．３５ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ５５２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．９．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
ステップＡ．８からの生成物（０．３５ｇ）、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、及び酢酸（０．７５ｍＬ）の溶液に窒素を吹き込んだ。炭素担持１０％パラジウム（０．２９ｇ）を混合物に加え、水素５２ｐｓｉ下水素化装置で１．２５時間振盪した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル、水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１０）、及びブラインの間で分配し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒として０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中６％ＭｅＯＨ溶液を用いて、シリカゲルカラムにより精製すると、表題化合物０．０４ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２としてｍ／ｚ４１８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１０．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
Ａ．１１．エチルＮ−（４−エチルフェニル）−β−アラニナート
４−エチルアニリン（１０．００ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（８．２６）を加えた。混合物を７０℃に３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、３回抽出した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２としてｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１２．６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2007530583
五酸化リン（１１．１４ｇ）のメタンスルホン酸（１１４ｍＬ）溶液を１３０℃に加熱した。全ての五酸化リンが溶解するまで、混合物を１３０℃で１時間撹拌した。混合物を１５分間冷却し、エチルＮ−（４−エチルフェニル）−β−アラニナート（モノ及びジ−エステル混合物１１．１４ｇ）を加えた。混合物を１３０℃に１．５時間加熱し、混合物を室温に冷却した。混合物を氷浴中冷却し、ｐＨが８になるまで５０％水酸化ナトリウムを加えた。ガム状暗色固体をＭｅＯＨに溶解し、混合物に加えた。固体が粉砕し始め、セライトで濾別した。液を合わせ、ジクロロメタンと水との間で分配し、有機物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン溶媒中３０％酢酸エチル溶液を用いて、生成物をクロマトグラフィーにかけた。表題生成物４．１０ｇを回収した（最初の２ステップで２８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯとしてｍ／ｚ１７６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１３．６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
６−エチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．００ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｇ）、続いてヨードメタン（０．８９ｇ）を加えた。混合物を７０℃で終夜還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン溶媒中４０％酢酸エチル溶液を用い、クロマトグラフィーを用いて表題化合物を精製した。表題生成物０．３２ｇを回収した（３０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯとしてｍ／ｚ１９０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１４．（４Ｅ）−６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンオキシム
６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５３ｇ）及びヒドロキシルアン塩酸塩（０．５９ｇ）を加えた。装着した還流冷却器を用いて混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を３回抽出した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題生成物０．３４ｇを回収した（９８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏとしてｍ／ｚ２０５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１５．６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン
Figure 2007530583
（４Ｅ，Ｚ）−６−エチル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンオキシム（０．３４ｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、及び酢酸（０．２７ｇ）を、水素化フラスコ中で合わせ、窒素で脱ガスした。炭素担持５％パラジウムを混合物（０．０４ｇ）に注意深く加え、混合物を更に数分間脱ガスした。混合物を水素化装置に仕込み、水素５０ｐｓｉ下に置いた。混合物を５時間半振盪し、機械を取り除いたが、ＴＬＣにより完了していなかった。混合物を再び脱ガスし、更に炭素担持５％パラジウム０．１０ｇを混合物に加えた。混合物を水素化装置に戻し、終夜振盪した。セライトを用いて炭素担持パラジウムを濾別し、液を減圧下に濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物０．２６ｇを回収した（８２％収率）。
Ａ．１６．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
Figure 2007530583
実施例１５、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３としてｍ／ｚ４９０．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１７．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール
Figure 2007530583
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカーバメート（０．４１２ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２．１ｍＬ）中２ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物より減圧下に溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機物を３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒としてジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ溶液を用いてシリカゲルカラムにより精製を行った。表題生成物０．２５５ｇが回収された（７８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏとしてｍ／ｚ３９０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１８．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール（０．２１８ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、１−アセチルイミダゾール（０．０６２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンとブラインとの間で分配し、有機物を３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒として０．５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中３％ＭｅＯＨ溶液を用いてシリカゲルカラムにより精製を行った。ＨＰＬＣは、まだ少量の出発物が存在していることを示したので、混合物を１ＮのＨＣｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題生成物０．１１５ｇが回収された（４８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２としてｍ／ｚ４３２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ａ．１９．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
およそ０．１ｇのＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミドを、０．１％水酸化アンモニウムを含むメタノール／ジクロロメタン（８／９２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｓ）−６−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド０．０３２ｇが得られた［Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ）＝０．４０、ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２としてｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋］。混合したフラクションを再度クロマトグラフィーにかけると、４Ｒ異性体［Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ）＝０．３５、ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２としてｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋］と４Ｓ異性体との９：１混合物０．０１１ｇが得られた。
Ｂ．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
Ｂ．１．エチルＮ−フェニル−β−アラニナート
Figure 2007530583
実施例１０９、ステップＡ．１の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。０．２５％ＴＦＡを含むヘプタン中１５％酢酸エチル溶媒を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。精製した混合物は、モノ及びジ−エステル生成物（１：１）を含み、これを次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２としてｍ／ｚ１９３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．２．２，３−ジヒドロキノリン−４−（１Ｈ）−オン
実施例１０９、ステップＡ．２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチル濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ９ＮＯとしてｍ／ｚ１４７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．３．６−ブロモ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
２，３−ジヒドロキノリン−４−（１Ｈ）−オン（２．９４ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．６３ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン溶媒中３５％酢酸エチル溶液を用いて、シリカゲル上で濃縮物をクロマトグラフィーにかけると、表題化合物４．１４ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯとしてｍ／ｚ２２５．７７（Ｍ−Ｈ）−。
Ｂ．４．ベンジル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
実施例１０９、ステップＡ．３の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｂ．５．ベンジル６−ネオペンチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
ベンジル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．１０ｇ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３５ｇ）を丸底フラスコ中で合わせた。混合物を高真空下に置き、窒素でパージした。Ｎｅｇｉｓｈｉら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８３年、２４巻、３８２３〜３８２４頁の手順を用いて調製したブロモ（ネオペンチル）亜鉛の０．５Ｍ溶液（５５ｍＬ）を混合物に加え、室温で２日間撹拌した。反応は完結しなかったので、更に１０ｍＬのブロモ（ネオペンチル）亜鉛溶液を加え、混合物を更に１日間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液との間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン溶媒中２０％酢酸エチル溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物２．１７ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３としてｍ／ｚ３５３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．６．ベンジル４−ヒドロキシ−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例１７、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製の生成物を精製した。
Figure 2007530583
Ｂ．７．ベンジル４−アミノ−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
実施例１７、ステップ２の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。最初にアジドを調製し、ヘプタン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
Figure 2007530583
第２に、ＰＭｅ３を用いてアジドを還元した。０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、得られたアミンを精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２としてｍ／ｚ３５３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．８．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３， ４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
ベンジル４−アミノ−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３１ｇ）のイソプロパノール（２５ｍＬ）溶液に、実施例１３４（０．７５ｇ）を加え、混合物を９０℃で４５分間加熱した。温度を６０℃に下げ、混合物を終夜撹拌した。更に０．３６ｇの実施例１３４を混合物に加え、８０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒系として０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中２〜４％ＭｅＯＨの濃度勾配を用い、シリカゲルカラムによりジアステレオマーの分割を試みた。最初のフラクションは２種のジアステレオマーの７０：３０混合物を含んでおり、第２のフラクションはジアステレオマーの５０：５０混合物であった。それぞれのフラクションを最小量のジクロロメタンに溶解し、２種の混合物それぞれにエーテル中２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えることにより、Ｂｏｃ基を除去した。混合物を２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。次いで混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、７０：３０の表題化合物混合物０．２３ｇと５０：５０混合物０．３０ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ３とし、７０：３０混合物としてｍ／ｚ５５２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋及び５０：５０混合物としてｍ／ｚ５５２．２７。これら混合物のそれぞれを別々に最終生成物にした。以下の手順は７０：３０混合物のみについての手順を説明する。
Ｂ．９．ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2007530583
ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２２６ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジアセチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．０６４ｇ）を加えた。混合物を室温で週末の間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残渣を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物０．２４３ｇが得られた（９９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３４Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ５９４．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．１０．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ネオペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
ベンジル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−６−ネオペンチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２４２ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）及び炭素坦持１０％パラジウム（０．０３０ｇ）を加えた。混合物をＮ２で５分間脱ガスした。混合物をＨ２４７ｐｓｉ下で水素化装置に置き、４．５時間振盪させた。セライトを用いてパラジウムを濾別し、溶媒を減圧下に濃縮した。次いで残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒として０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中４％ＭｅＯＨ溶液を用いるシリカゲルカラムにより、表題化合物０．０９５ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ２としてｍ／ｚ４６０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１１）
反応を監視し、Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、デラウエア州Ｎｅｗａｒｋより入手したシリカゲルＧＦ、２５０μスライド上でのＴＬＣにより純度を高めた。ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、からのシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）で分取低圧（フラッシュ）クロマトグラフィーを行った。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００分光計で収集した。化学シフト（δ）はｐｐｍであり、結合定数（Ｊ）はＨｚである。１２００ｃｍ−１より大きいＩＲ吸光度を報告する。全ての試薬は市販品であり、更には精製せずに使用した。他に断らない限り、反応に使用した全ての溶媒は、過剰乾燥したガラス器具中窒素の不活性雰囲気下に使用した。ＥＭサイエンスからのシリカゲル６０（２３０〜２４０メッシュ）上で、分取フラッシュクロマトグラフィーを行った。０．０５％ＴＦＡ水溶液（Ａ）及びアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）：０％Ｂ：５分：６０％Ｂ、１５分：９０％Ｂ、２分：０％Ｂの１．０ｍＬ／分直線濃度勾配に従って、ＨＰ１１００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）でＨＰＬＣ分析を行った。クロマトグラフィーのための全ての溶媒はＨＰＬＣグレードであった。市販されていない場合、新規及び既存化合物を含む出発物及び中間体は、当技術分野で知られている合成方法により調製した。Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドを意味するＨＡＴＵは、ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。アミンのエーテル溶液に塩酸エーテル溶液を加え、続いて濃縮乾固することにより、全ての塩酸塩を形成した。
Ａ．５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2007530583
５−ブロモサリチル酸（３０ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルアルコール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルアルコール１２ｍＬで充填したディーン−スタークトラップ／還流冷却器を接続した１００ｍＬ丸底フラスコ中、Ｈ２ＳＯ４（９５．６％、２８９μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。２日間加熱還流させた後、反応物を室温に冷却し、濃縮すると、淡黄色油が得られた。混合物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ、１１６ｍＬ）を加えた。反応物を室温で更に２日間撹拌し、ＨＰＬＣで監視した。反応が完結した後、濃縮すると白色固体が得られた。粗製の固体を少量のＥｔＯＡｃ及びヘキサンで洗浄すると、生成物２４ｇが白色結晶性固体として得られた（８２％収率）。
Figure 2007530583
Ｂ．２−ヒドロキシ−５−イソブチルベンズアミド
Figure 2007530583
ブロモベンズアミド（８．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、続いてｉ−ＢｕＺｎＢｒ（０．５Ｍ、２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、次いで濃縮した。得られた粗製物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、イソブチルベンズアミド生成物４．６３ｇが灰白色固体として得られた（６０％収率）。
Figure 2007530583
Ｃ．２−シアノ−４−イソブチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2007530583
ヒドロキシ−イソブチルベンズアミド（３．７２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン下０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．２ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２回）、水（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、所望の生成物２．６６ｇが透明油として得られた（５０％収率）。
Figure 2007530583
Ｄ．４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル
Figure 2007530583
シアノ化合物（６１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍＬ）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、続いてフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させ、次いで室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、生成物４５０ｍｇが白色固体として得られた（９０％収率）。
Figure 2007530583
Ｅ．（４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン
Figure 2007530583
実施例１０の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。
Figure 2007530583
Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピルカルバメート
Figure 2007530583
ビフェニルアミン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に、実施例１３４（ＡＣＤ Ｎａｍｅｐｒｏバージョン５．０９を用いて作成した名前）（３３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物５１０ｍｇが灰白色固体として得られた（５７％収率）。
Figure 2007530583
Ｇ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−イソブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：出発物（３７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、２ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮すると、灰白色固体が得られ、更には精製せずに使用した。
ステップ２：ステップ１からのアミンのＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、次いで１−アセチルイミダゾール（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、５０％水酸化アンモニウムを加えることによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物２４０ｍｇが灰白色固体として得られた（７１％収率、２ステップ）。
Figure 2007530583
Ｈ．５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2007530583
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、次いで１Ｈ−イミダゾール（９９６ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に終夜加熱し、水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（２回）で抽出した。有機層を水（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、イミダゾリルベンゾニトリル２．９７ｇが灰白色固体として得られた（９８％収率）。
Figure 2007530583
Ｉ．２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソブチルベンゾニトリル
反応混合物を終夜撹拌のみした以外は、実施例１１１、ステップＢの方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、生成物が暗茶褐色油として得られた。
Figure 2007530583
Ｊ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソブチルベンジル］アミノ｝プロピルカーバメート
Figure 2007530583
ステップ１：ＢＨ３の撹拌溶液（ＴＨＦ中１．５Ｍ、４．９ｍＬ）に、０℃で無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中（Ｉ）からのイミダゾリル生成物（７２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、次いで終夜還流させ、次いで１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、更には精製しなかった。
ステップ２：ステップ１からのアミンのｉ−プロパノール（１４ｍＬ）撹拌溶液に、（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート（５０９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物５３７ｍｇが灰白色固体として得られた（５５％収率、２ステップ）。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２９．３５。
Ｋ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソブチルベンジル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
実施例１１１、ステップＧの方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。粗製のアセトアミドをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、所望の生成物が灰白色固体として得られた（６０％収率、２ステップ）。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．３３。
Ｌ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−イソブチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝プロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
実施例１１１、ステップＪ及びＫに本質的に同様の手順を用いて、上記化合物を合成する。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．０。
Ｍ．２−ヨード−５−イソブチルベンズアミド
Figure 2007530583
ステップ１：メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン下［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、続いてｉ−ＢｕＺｎＢｒ（０．５Ｍ、２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、次いで濃縮した。得られた粗製物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、更には精製しなかった。
ステップ２：ステップ１からのアミンを、室温にて５％Ｈ２ＳＯ４（３．２ｍＬ）で処理し、反応物を６０℃に５〜１０分間加熱した。反応混合物を氷冷に冷却し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応物を氷冷温度で１５〜２０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中ＫＩ（４．９４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応物をＥｔＯＡＣ（３回）で抽出した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、ヨウ素化生成物２ｇが得られた。
ステップ３：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）の混合溶媒中ステップ２からのヨウ素化生成物（６．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．４ｍｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１回）、水（２回）、及びブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ４：実施例５６の方法に本質的に従い行った。得られた粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物９００ｍｇが灰白色固体として得られた（２０％収率、４ステップ）。
Figure 2007530583
Ｎ．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヨード−５−イソブチルベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ１：ＢＨ３の撹拌溶液（ＴＨＦ中１．５Ｍ、９．３ｍＬ）に、０℃で無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中（１．８３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、次いで終夜還流させ、次いで１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、更には精製しなかった。
ステップ２：実施例１５、ステップ２の方法に本質的に従い行った。反応混合物を減圧下に濃縮し、更には精製しなかった。
ステップ３：ステップ２からの粗製物のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、５．６ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮すると、灰白色固体が得られた。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、更には精製しなかった。
ステップ４：ステップ３からのアミンのＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、次いで１−アセチルイミダゾール（５１６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、５０％水酸化アンモニウムを加えることによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物１ｍｇが灰白色固体として得られた（３０％収率、４ステップ）。
Figure 2007530583
Ｏ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３’−フルオロ−４−イソブチル−１．１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2007530583
ステップ（Ｎ）の生成物（９７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）を、続いて３−フルオロ−フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させ、次いで室温に冷却した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物３６ｍｇが白色固体として得られた（３７％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．３２。
（実施例１１２）
ピリジルテトラリン化合物を調製する一般的参照として、Ａｌｂｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｄ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、３７巻、４１〜６頁を参照のこと。
Figure 2007530583
ステップ１
３−アミノ−２−シクロヘキサン−１−オン５．５ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）及び２−エチルアクロレイン５ｇ（５９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）に、酢酸６ｍＬ及びトルエン２５ｍＬを加えた。反応混合物を終夜加熱還流させた。反応物をＴＬＣにより監視すると、Ｒｆ＝０．７３（５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）に新規スポットの形成が示された。溶媒を除去し、残渣をトルエンに溶解し、これを再び除去した。残渣をＤＣＭ（２回）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の暗黄褐色油９．３８ｇが得られた。この粗製の油を熱ヘキサン（１２５ｍＬで２回）で抽出した。抽出物を濃縮し、真空下に乾燥させると、薄黄褐色固体（４．１３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、４８％）が得られた。ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝１７６．１。
ステップ２
本願の他に記載した手順を用いてオキシムを生成した。収率：９０％；ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝１９１．１。
ステップ３
本願の他に記載した手順に本質的に従い、オキシムを還元した。収率：８８％；ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝１７７．１。
ステップ４
１ＮのＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配することにより、アミン塩酸塩を遊離塩基にした。次いで遊離塩基溶液を濃縮し、既に記載した通りにエポキシド開環反応に使用した。収率：５６％；ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝４７６．２。
ステップ５
既に記載した通りにＢｏｃ脱保護化及びアセチル化を行った。２種のジアステレオマーの分割に逆相ＨＰＬＣは効果的であった。
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（（５Ｓ）−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド：ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝４１８．２。
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（（５Ｒ）−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド：ＭＨ＋（ＥＳＩ）＝４１８．２。
（実施例１１３）
Ａ．キラルなアミン２ｂの合成
入手が容易である化合物（１）を保護化し、次いでネオペンチル亜鉛クロリド（系内で発生させた）とパラジウム媒介カップリングを行うと、ネオペンチル置換テトラリン２ａが得られた。引き続き脱保護化を行うと、中間体アミン２ｂがその塩酸塩として得られ、これを更なる目標（下記）を構成するために利用した。
Figure 2007530583
Ｂ．テトラロン４の合成
Figure 2007530583
７−ブロモテトラロン（３）をそのジオキソランとして保護化し、次いでネオペンチル亜鉛クロリド（系内で発生させた）とパラジウム媒介カップリングを行い、酸性処理を行うと、ネオペンチル置換テトラロン４が得られた。
Ｃ．テトラリン化合物７の合成
Figure 2007530583
アミン２ｂの鏡像異性的に純粋なテトラリンアミンと（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメートとをカップリングし、続いてＢｏｃ−脱保護し、ＨＢＴＵ媒介アシル化を行うと、最終化合物（７）が主に１種のジアステレオ異性体として得られた。
Ｄ．チアゾール１８及び２０の合成
Figure 2007530583
ギ酸エチルとクロロ酢酸エチルとのクライゼン縮合により、エステル１１が得られた。イソバレルアミド（１２）を五硫化リンで処理すると、３−メチル−チオブチルアミド（１３）が得られた。１１と１３とを環化すると、５−カルボエトキシ−２−イソ−ブチルチアゾール（１４）が得られた。
Figure 2007530583
エステル１４を還元し、続いて得られたアルコールを塩化チオニルで処理し、続いてシアン化カリウムで求核置換すると、ベンジルニトリル１５が得られた。１５をシクロプロパン化し、続いて加水分解すると、アミド１６が得られた。１６をホフマン転位させると、アミン１７が得られた。１７をＮ−アルキル化し、続いて脱保護化し、Ｎ−アセチル化すると、（１８）が得られた。
Figure 2007530583
系内で発生させたネオペンチル亜鉛とブロミド４４をパラジウムカップリングさせると、アルコール４５）が得られた。アルコール４５のアミン４６への変換を２ステップで実行した。エポキシドを開環し、脱保護化し、アセチル化すると、（４７）が得られた。
Ｅ．クロマン３２の合成
アミノクロマン（２９）の合成をスキームＩＩに示す。
スキームＩＩにおいて、フェノールＨ１４０をアクリロニトリルとマイケル付加すると、ニトリルＨ１４１が得られた。引き続き、酸で加水分解すると、カルボン酸Ｈ１４２が得られ、次いでこれを酸塩化物に変換し、分子内環化すると、クロモノンＨ１４３が得られた。ケトンＨ１４３をαブロモ化すると、ブロミドＨ１４４が得られ、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、ブロモアルコールＨ１４５が得られた。リッター反応条件を用いて、Ｈ１４５をラセミ体のアミノアルコール２９に変換した。より具体的な実験手順はスキームに従う。
（スキームＩＩ）
Figure 2007530583
ステップ１：４−エチルフェノール（Ｈ１４０、２６．６９ｇ、０．２１８ｍｏｌ）、アクリロニトリル（５０ｍＬ、０．７５４ｍｏｌ、３．５当量）、及びトリトンＢ（メタノール中４０重量％、５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、封管中８４℃で終夜撹拌した。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、茶褐色沈殿物を吸引濾過により除去した。エーテル溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０：１及び６：１ヘキサン／酢酸エチルの濃度勾配）により精製すると、ニトリルＨ１４１（３０．１７ｇ、７９％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：ニトリルＨ１４１（３０．１７ｇ、０．１７２ｍｏｌ）を、濃塩酸溶液（１００ｍＬ、１．２０ｍｏｌ、７当量）と共に終夜還流下撹拌した。反応が進行するとともに白色沈殿物が生成した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引濾過により集めた。濾過ケーキを冷水で数回洗浄し、真空乾燥器中５０℃で１４時間乾燥させた。カルボン酸Ｈ１４２が白色固体として得られた（３１．７９ｇ、９５％）。
Figure 2007530583
ステップ３：カルボン酸Ｈ１４２（０．８００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（６ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ、２０当量）と共に２時間還流下撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去した。このように得られた酸塩化物を更には精製せずに次の反応に使用した。
塩化アルミニウム（１．１０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、２当量）を、上記の酸塩化物の乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に一度に加え、得られた茶褐色混合物を１４時間還流下に撹拌し、室温に冷却した。混合物をビーカー中粉砕した氷に注ぎ入れ、続いて６Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０：１及び６：１ヘキサン／酢酸エチルの濃度勾配）により精製すると、クロモノンＨ１４３（５７４ｍｇ、７９％）が無色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：ピリジニウムヒドロブロミドパーブロミド（７４３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、クロモノンＨ１４３（３７２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を混合物に加え、層を分離した。水層を塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０：１及び１０：１ヘキサン／酢酸エチルの濃度勾配）により精製すると、ブロモケトンＨ１４４（４５０ｍｇ、８４％）が僅かに黄色の油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ５：水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、当量）を、ブロモケトンＨ１４４（４４４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、回転蒸発器によりほとんどのエタノールを除去した。残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで更に抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下に濃縮した。ブロモアルコールＨ１４５が白色固体として得られ（４４３ｍｇ、９９％）、更には精製せずに次のステップに使用した。
Figure 2007530583
ステップ６：ステップ５からのブロモアルコールＨ１４５（４４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．１９ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌し、次いで１２時間還流させた。水（１０ｍＬ）を加え、減圧下にほとんどのアセトニトリルを除去した。残渣に、６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流下１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷浴中に置いた。ｐＨ１２になるまで６Ｍ水酸化ナトリウムをこれに加え、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０：１、１０：１及び１：１塩化メチレン／メタノールの濃度勾配）により精製すると、アミノアルコール（２９、２３３ｍｇ、７０％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
（スキームＩＩ−ａ）
Figure 2007530583
引き続きラセミ体のアミノクロマン２９を実施例１３４とカップリングさせ、続いてＢｏｃ脱保護し、ＨＢＴＵ−媒介アシル化を行うと、ジアステレオ異性体の混合物として、（３２）が得られた（スキームＩＩ−ａ）。化合物３２を調製する一つの可能な手順を以下に記載する。
化合物（３２）の合成
ステップ１：２９（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）溶液に、実施例１３４（１．４０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に１７時間、次いで８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及び塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、アミノアルコール３０（１．３０ｇ、５１％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：アミノアルコール３０（０．４７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、室温で塩化水素（４．７７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液、１９．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、アミン３１（０．３８ｇ、８５％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：酢酸ナトリウム（０．６７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に、更にアミン３１（０．３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、合わせた混合物を室温で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、水相を更に塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製すると、ＡＬＢ１５２９７（３２、５５ｍｇ、４％）が白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
Figure 2007530583
Ｆ．アセテート１５８の合成
エステル１５５にメチルグリニャールを加え、続いて２−メチルプロピルボロン酸とカップリングさせると、アルコール１５６が得られた。アルコールをアジドに変換し、還元すると、アミン１５７が得られた。エポキシを開環し、保護基を除去し、アセタール化し、塩酸塩を形成させると、（１５８）が得られた。
一般的ＨＰＬＣ方法
測定法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μ
Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：５：９５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ
濃度勾配：１５分かけて１０〜９０％Ｂ；流速１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
測定法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μ
Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：５：９５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ
濃度勾配：１５分かけて３０〜１００％Ｂ；流速１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
測定法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰカラム、１５０×４．６ｍｍ、４μ
Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：１５分かけて３０〜１００％Ｂ；流速１．０ｍＬ／分
検出：２２０ｎｍ
測定法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、４μ
Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：５：９５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：１５分かけて４０〜１００％Ｂ；流速１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
測定法Ｅ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、４μ
Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：５：９５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：１５分かけて１〜９９％Ｂ；流速１．０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
測定法Ｆ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μ
Ａ：９５：５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：５：９５のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ
濃度勾配：１５分かけて１０〜９０％Ｂ；流速１．０ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
（実施例１１４）
Ａ．ネオ−ペンチルマグネシウムブロミドの合成
滴下ロート、水還流器及び磁気撹拌棒を装着した３ッ口丸底フラスコに、マグネシウム旋削（１０．０ｇ、４１３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１００ｍｇ）、及びガラスの破片を仕込み、次いで２０分間撹拌しながら真空下に激しく加熱した。反応フラスコを室温に冷却し、次いでアルゴン及びマグネシウム旋削を仕込み、更に０．５時間撹拌した。次いでフラスコにジエチルエーテル（６５ｍＬ）を仕込み、ネオペンチルブロミド（２０．０ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を仕込んだ滴下ロートを取り付けた。ネオペンチルブロミド（２．５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を無溶媒で反応混合物に直接加え、溶液をヒートガンで穏やかに加温して反応を開始させた。反応が開始すると直ぐに、滴下ロートの内容物を１時間かけて滴下添加し、穏やかな還流を維持した。次いで更にネオペンチルブロミド（２．５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を無溶媒で反応混合物に少量ずつ加え、続いて１，２−ジブロモエタン（１４．３ｍＬ、１６５．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。発生したエタンガスを、一定流量の窒素により反応フラスコより除去した。次いで反応混合物を２４時間加熱還流させ、室温に冷却すると、黒色溶液が得られた。懸濁していた固体を安定させ、固体残渣上の溶液はネオペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中約１．０Ｍ、１６５．５ｍｍｏｌ）であり、これを引き続くカップリング反応に使用した。
Ｂ．アミン２ｂの合成
ステップ１： ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、化合物（１）（５．０５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に室温で一度に加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。相を分離し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、所望の保護化アミン（７．３８ｇ、定量的）が蝋状固体として得られ、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
Figure 2007530583
ステップ２：上記調製したネオペンチルマグネシウムブロミドの溶液（１１５．４ｍＬ）を、塩化亜鉛の溶液（１１５．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、５７．７ｍｍｏｌ）に室温で４０分かけて滴下添加した。グリニャールを添加した後、反応混合物を０．５時間撹拌すると、白色不均一懸濁液が得られた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（１．６０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてステップ１で調製した保護化アミン（７．３８ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下添加すると、黄色反応混合物が得られた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで２時間加熱還流させると、茶褐色溶液が得られた。反応混合物を室温に冷却し、１０％塩酸（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、相分離した。次いで有機相を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、茶褐色半固体が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１９：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、保護化アミン２ａ（３．０ｇ、４９％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：アミン２ａ（３．００ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、室温で塩酸溶液（２３．５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、９４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌すると、白色沈殿物が得られた。真空濾過すると、アミン２ｂ（２．１５ｇ、９１％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
Ｃ．テトラロン４の合成
ステップ１：エチレングリコール（５．０ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含むテトラロン３（５．０ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、ディーン・スターク装置中２４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、所望のジオキソラン（５．９７ｇ、９９％）が金色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：上記調製したネオペンチルマグネシウムブロミドの溶液（６０ｍＬ）を、塩化亜鉛の溶液（６０ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）に室温で２０分かけて滴下添加した。グリニャールを添加した後、反応混合物を０．５時間撹拌すると、白色不均一懸濁液が得られた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてステップ１で調製したジオキソラン（２．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下添加すると、黄色反応混合物が得られ、これを１時間加熱還流させると、茶褐色溶液が得られた。反応混合物を室温に冷却し、１０％塩酸（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、相分離した。次いで有機相を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黒色油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１９：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、化合物（４）（２．１７ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
Ｄ．化合物（７）の合成
ステップ１：２ｂ（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、実施例１３４（０．３１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及び塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、アミノアルコール５（０．３２ｇ、６０％）が得られ、これを更には同定せずに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ５１７［Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］。
ステップ２：アミノアルコール５（０．３２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、室温で塩化水素（１．５０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、アミン６（０．２５ｇ、８５％）が白色固体として得られ、これを更には精製も同定もせずに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４１７［Ｃ２５Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］。
ステップ３：フルオロ酢酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に、アミン６（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加え、合わせた混合物を室温で２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、水相を更に塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製すると、化合物（７）（１０６ｍｇ、４７％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
Ｅ．５−カルボエトキシ−２−イソ−ブチルチアゾール（１４）の合成
ステップ１：ギ酸エチル（３８ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル（４４ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を、カリウムエトキシド（３３．５ｇ、４００ｍｍｏｌ）の１：２エチルアルコール／ジエチルエーテル（３００ｍＬ）氷冷溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、水（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ４に酸性化した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、ホルミルクロロアセテート（１１、２４．２ｇ、４０％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：五硫化リン（３．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、イソバレロアミド（１２、１０ｇ、９９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液に一部ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、イソバレロチオアミド（１３、１１．６０ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：１３（１１．６０ｇ、９８．９７ｍｍｏｌ）及び１１（９．９８ｇ、６６．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を９５℃で終夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（１００ｍＬ）を加えた。固体の炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えることにより反応混合物をｐＨ８に合わせ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、５−カルボエトキシ−２−イソブチルチアゾール（１４、４．５３ｇ、３２％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
Ｆ．化合物（１８）の合成
ステップ１：水素化アルミニウムリチウムの氷冷溶液（１８．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１８．７ｍｍｏｌ）に、１４（２．０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順次加えてクエンチした。得られた混合物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、所望のアルコール（１．４３ｇ、８９％）が薄黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：ステップ１にて調製されたアルコール（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）氷冷溶液に、塩化チオニル（５．５３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、次いで水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、トリエチルアミンを加え、得られた溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、所望のクロリド（１．１５ｇ、８０％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：ステップ２にて調製されたクロリド（１．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（４７５ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黒色油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、６６：３４ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、ニトリル１５（３６３ｍｇ、３３％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：１５（３６７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、５０℃で５０％水酸化ナトリウム溶液（３．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黒色油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、６６：３４ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、所望のシクロプロピルベンジルニトリル（２６０ｍｇ、６２％）が薄黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ５：ステップ４にて調製したニトリル（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１：１アセトン／水（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び尿素過酸化水素（４５６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。アセトンを減圧下に蒸発させ、残渣を水で希釈した。所望のアミド１６（２７０ｍｇ、定量的）を濾取した。この化合物を更には同定せずに次のステップに使用した。
ステップ６：水酸化ナトリウム（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）氷冷溶液に、臭素（９４μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で５分間撹拌した後、アミド１６（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで７５℃で５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄色固体が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、アミン１７（２８８ｍｇ、９８％）が薄黄色固体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ７：アミン１７（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び実施例１３４（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、Ｎ−アルキル化アミン（１０８ｍｇ、３２％）が黄色固体として得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４９６［Ｃ２５Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋。
ステップ８：塩化水素（２．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ、８ｍｍｏｌ）を、ステップ７にて調製したアミン（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、１９（１０３ｍｇ、定量的）が黄色固体として得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３９６［Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ３ＯＳ＋Ｈ］＋。
ステップ９：１９（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）氷冷溶液に、１−アセチルイミダゾール（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５塩化メチレン／メタノール）により精製すると、化合物（１８）（５１ｍｇ、５４％）が灰白色固体として得られた。
Figure 2007530583
Ｇ．化合物（４７）の合成
ステップ１：前記した通りに調製したネオペンチル亜鉛ブロミド（２０．９３ｍＬ、ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化亜鉛（２０．９３ｍＬ、ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでブロミド４４（７５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、アルコール４５（５９０ｍｇ、７４％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：アルコール４５（５９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３３８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）氷冷溶液に、塩化メチレン（５ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（２．３７ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応混合物を水（３ｍＬ）で、続いて１：１水／濃水酸化アンモニウム（６ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、アジド（４２０ｍｇ、７０％）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：ステップ２からのアジド（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、水素雰囲気下に４５ｐｓｉで５時間振盪させた。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮すると、アミン４６（３４０ｍｇ、９１％）が黄色油として得られた。このアミンを更には精製も同定もせずに使用した。
ステップ４：アミン４６（３４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び実施例１３４（４９６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９７：３：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製すると、アミン（３５０ｍｇ、４２％）が白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ５：ステップ４からのアミン（３５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）撹拌溶液に、塩酸（０．６９ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、塩酸塩（３７０ｍｇ、定量的）が得られ、これを更には精製も同定もせずに使用した。
ステップ６：ステップ５からの塩（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）撹拌混合物に、１−アセチルイミダゾール（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９．５：１：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製すると、白色固体が得られた。固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩酸（１ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｎ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮すると、ＡＬＢ１６８１０（４７、８０ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
Ｈ．化合物（１５８）の合成
ステップ１：エステル１５５（４．６４ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）氷冷撹拌溶液に、メチルマグルシウムブロミド（２５．１６ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、７５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加えることにより反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、６：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、アルコール（３．７２ｇ、９０％）が透明油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ２：ステップ１からのアルコール（１．６８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロピルボロン酸（１．１９ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１３．６９ｍＬ、２Ｍ水溶液、２７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２０分間脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、アルコール１５６（１．１１ｇ、７４％）が透明油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ３：アルコール１５６（３６０ｍｇ、１．８７ｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２４４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）氷冷撹拌溶液に、塩化メチレン（３ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１．７１ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。１時間後、反応混合物を水（２ｍＬ）及び１：１濃水酸化アンモニウム／水（４ｍＬ）で処理した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製すると、アジド（３４０ｍｇ、８４％）が透明油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ４：ステップ３からのアジド（３４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、水素雰囲気下５０ｐｓｉで２時間振盪した。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮すると、アミン１５７（３００ｍｇ、定量的）が黄色油として得られた。
Figure 2007530583
ステップ５：アミン１５７（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び実施例１３４（２１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を塩化メチレンと１Ｎ塩酸との間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８：１塩化メチレン／メタノール）により精製すると、アルコール（１４４ｍｇ、３７％）が白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ６：ステップ５からのアルコール（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び塩酸（２．２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ溶液、８．８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、２塩酸塩（１３６ｍｇ、定量的）が白色発泡体として得られた。
Figure 2007530583
ステップ７：ステップ６からの塩（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）撹拌混合物に、１−アセチルイミダゾール（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９．５：１：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製すると、白色固体が得られた。固体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩酸（１ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｎ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮すると、化合物（１５８）（８５ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
Figure 2007530583
（実施例１１５）
本発明は、表ＹＹ及びＺＺに含まれる化合物などのインドール及びフルオレン化合物を更に含む。
Figure 2007530583
Figure 2007530583
Figure 2007530583
（実施例１１６〜１１８）
実施例１１６〜１１８に開示及び記載した化合物を合成するために、下記一般的スキームが使用でき、本発明の範囲を制限するものではない。
Figure 2007530583
（実施例１１６）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブチル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの合成
Figure 2007530583
Ａ．［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル３の調製
Ｎ−ＢＯＣ−エポキシド１（８６９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びブロモ−置換１−アミノ−テトラヒドロナフタレン２（７８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール１０ｍＬ溶液を、８０℃に６時間加熱する。反応完結後、混合物を冷却し、生成物３を粗製の溶液から結晶化し、濾取する。結晶を冷エタノールで洗浄する。真空にして痕跡量の揮発物を除去した後、反応物から約９９５ｍｇの３が得られる（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．８）。
Ｂ．（３Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オール４の調製
化合物３（９９５ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（無水）１０ｍＬを加える。溶液を９０分間保持し、次いで窒素気流で揮発物を除去する。酢酸エチル１０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬとの間で抽出することにより、化合物を脱塩する。酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄する。次いで有機相をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させると、８６５ｍｇの４が得られる（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．８）。
Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド５の調製
ジアミン４（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ溶液に、ＨＯＢｔ（１２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（４６．４ｍｇ、０．７７３）を加える。
この溶液を氷浴により０℃に冷却し、次いで固体のＥＤＣ−ＨＣｌ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び撹拌棒を加える。反応物を０℃で１２時間撹拌する。室温に加温後、Ｎ２気流で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で洗浄する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで回転蒸発器及び高真空により溶媒を除去すると、化合物５（２９５ｍｇ）が得られる（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．８）。
Ｄ．［（３Ｓ，２Ｒ）−３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６の調製
アミン５（２９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を終夜撹拌し、続いて窒素気流で溶媒を除去する。酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）との間で残渣を最初に洗浄することにより、生成物を単離する。次いで酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、次いで回転蒸発器及び高真空により溶媒を除去すると、３５４．４ｍｇの６が得られた（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．５）。
Ｅ．［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アセチルアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−ブチル］−（（１Ｓ）−５−ブロモ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７の調製
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、６（３５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌する。ＤＭＦを回転蒸発器により除去する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ亜硫酸水素ナトリウムで、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エチル相を固体のＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器及び高真空により揮発物を蒸発させる。生成物７がＭ＋Ｈ＝７３１．２で得られ、更には精製せずにパラジウム−触媒カップリングに使用した。
Ｆ．［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アセチルアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−ブチル］−（（１Ｓ）−５−ブチル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８ａの調製
窒素で充填したグローブボックス中で以下のプロセスを行う。７（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液を加える。ブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を開始する。反応物を１６時間撹拌し、その後溶媒を窒素気流で除去し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に再溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製する。溶媒を蒸発させた（回転蒸発器及び高真空）後、ブチル化生成物８ａ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．１）が油として得られる。
Ｇ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１Ｓ）−５−ブチル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド９ａの調製
８ａのＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ溶液に、無水トリフルオロ酢酸１ｍＬを加える。１時間後、Ｎ２の気流で、続いて高真空により揮発物を除去すると、９ａ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．８）が得られる。
（実施例１１７）
化合物９の調製のための一般的手順
８ａの調製に使用したブチル亜鉛ブロミドを表１１７．Ａに示した他の亜鉛試薬に代えた以外は、８ａを調製する手順（上記Ｇ）に従い、化合物７から化合物８を調製した。８ａから９ａを調製するために記載した通りに、中間体化合物８から保護基を除去した。
（実施例１１８）
一般的スキーム１１８は、化合物１５を合成するために使用できる合成ルートを示す。
（スキーム１１８）
Figure 2007530583
Ａ．［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２の調製
市販されている３，４−ジブロモベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−ジアミン１０（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１０％酢酸１０ｍＬに共に溶解する。溶液を室温で３０分間放置した後、ＭＰ−水素化シアノホウ素（マクロ細孔トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン水素化シアノホウ素、アルゴノート社）を加える。揺動振盪器（Ｊ−Ｋｅｍ）を用いて懸濁液を３時間撹拌し、その後懸濁液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去する。残渣をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣによりフラクション化して１０分割に分ける。純粋な化合物１２を含むフラクションを合わせ、回転蒸発及び／又は真空処理により揮発物を除去する。最終生成物１２のマススペクトルにより、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．７が得られる。
Ｂ．（３Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３，４−ジブロモ−ベンジルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−ブタン−２−オール１３の調製
３から４を調製するために上記した手順を用いて、化合物１２から化合物１３を調製した。マススペクトルによりｍ／ｚ＝４６４．８が得られた。
Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド１４の調製
４から５を調製するために上記した手順を用いて、化合物１３から化合物１４を調製した。マススペクトルによりｍ／ｚ＝５０６．８が得られた。
Ｄ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジプロピルベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アセトアミド １５の調製
ブチル亜鉛ブロミドの代わりにプロピル亜鉛ブロミドを用いた以外は、７から８ａを調製するために上記した手順を用いて、１４から１５を調製した。生成物１３のマススペクトルにより［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．９が得られた。
（実施例１１９）
シクロヘキシル部分を含む本発明の化合物は、以下の一般的スキーム１１９に従い合成できる。
Figure 2007530583
Ａ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシルアミノ｝−プロピル）−アセトアミド
Figure 2007530583
酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．８２ｍｇ、１０ｍｏｌ、重量％）及びビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（２．１６ｍｇ、２０ｍｏｌ、重量％）を、反応容器（容器１）に加えた。Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド（０．０９０７５ｍＭ）を別の反応容器（容器２）に仕込み、ＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解した。４−メチルチオフェン−２−ボロン酸及びフッ化カリウム（ＫＦ）（３当量、６．３３ｍｇ）を別の反応容器に加え、ＤＭＥ（２００μＬ）に溶解した（容器３）。容器２及び３中の溶媒を、窒素下容器１に加えた。容器１を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を真空により濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを集め、真空下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓとしてｍ／ｚ５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２０）
Ａ．ステップ１．５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド
ジクロロメタンとジメチルホルムアミドとの１：１混合物（２００ｍＬ）中５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（２０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２分間撹拌した。過剰の塩化アンモニウム（２０ｇ）を加え、不均一混合物を１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えると、白色沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、白色沈殿物が生成した。固体を濾過すると、表題化合物（１４．４ｇ）が得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン
５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド（１４．１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２４．４ｇ、１７６．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（窒素で液中泡立てた、１００ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下終夜還流させた。茶褐色溶液を冷却し、セライトを通して濾過した。溶液を酢酸エチルと水で希釈し、次いで分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、タールが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄褐色固体（２．４ｇ）が得られた。ビフェニルアミドをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｎ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物をＮ２下終夜で還流させた。反応物を０℃に冷却し、酢酸エチルでクエンチすると、気体が発生した。気体の発生が無くなった後、有機物を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が灰色半固体として得られた（２．４ｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６２．０／２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）溶液に、実施例１３４（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間還流させた。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣（３．３ｇ）をメタノールに再溶解し、ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮すると、黄褐色発泡体（３．１ｇ）が得られた。塩をジクロロメタン（２５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでアセチルイミダゾール（６３６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。有機物を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物（５５０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。少量の生成物をエーテルに溶解し、過剰のエーテル中１ＮのＨＣｌで沈殿化させ、濃縮すると、モノ−ＨＣｌ塩が得られた。
Ｂ．ステップ１．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−アセチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
Figure 2007530583
トルエン（１ｍＬ）中Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、トリブチル（１−エトキシビニル）錫（１００μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下１００℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物を分配し、有機物を飽和フッ化カリウム（水溶液）で洗浄した。反応混合物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、油が得られた。残渣をエーテルに溶解し、過剰のエーテル中１ＮのＨＣｌで沈殿化させ、濃縮すると、表題化合物（１１ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４６７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ｓｅｃ−ブチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
ＴＨＦ（２ｍＬ）中Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、２Ｍリン酸カリウム（０．６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｓｅｃ−ブチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、３３０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２日間加熱還流させた。トリ−ｓｅｃブチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、次いでビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間還流させた。溶液を酢酸エチルに希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８１．３４。
Ｄ．ステップ１．４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド
Figure 2007530583
ＤＭＦ（５０ｍＬ、窒素で液中泡立てた）中メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエート（４．４１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間還流させ、冷却し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、メチル４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（１．３ｇ）が得られた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中メチル４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、室温で１Ｍネオペンチルマグネシウムクロリド（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を終夜撹拌し、次いで水でクエンチした。反応物を酢酸エチルに希釈し、得られた茶褐色固体を濾別した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、黄色固体が得られた（２００ｍｇ）。
固体を２：１：１のＴＨＦ／メタノール／水（８ｍＬ）に再溶解し、水酸化リチウム１水和物（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６日間撹拌し、溶液を濃縮乾固した（更に４−ブロモ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート１．７ｇを使用して、加水分解することにより、合わせた全量が１．８ｇの残渣を調製した。）。合わせたロットをＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５ｇ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。水酸化アンモニウムを加えて白色沈殿物を生成させた。溶液を酢酸エチルに希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黒色油が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が黄褐色固体として得られた（２１０ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン
ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）に、４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間還流下に撹拌した。溶液を冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。飽和炭酸水素ナトリウムを用いて溶液を塩基性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物が油として得られた（２００ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2007530583
（４−ネオペンチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチルアミン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、実施例１３４（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間還流させた。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮すると、白色発泡体（１００ｍｇ）が得られた。塩をジクロロメタン（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでアセチルイミダゾール（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。有機物を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物（６０ｍｇ）が粗製物で得られた。物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、所望の化合物が得られた。生成物をエーテルに溶解し、過剰のエーテル中１ＮのＨＣｌで沈殿化させ、濃縮すると、モノ−ＨＣｌ塩が得られた（６ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．ステップ１．２−フルオロ−５−イソブチル−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、０．５Ｍイソブチル亜鉛ブロミド（７０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下室温で１６時間撹拌した。反応物を過剰の塩酸水溶液（１Ｎ）でクエンチした。酢酸エチルを加え、溶液を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、無色油が得られた（１．３ｇ）。
ステップ２
Figure 2007530583
ＴＨＦ（２ｍＬ）中（ステップ１からの生成物）（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、０℃でボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。飽和炭酸水素ナトリウムを用いて溶液を塩基性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、油が得られた。残渣をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、実施例１３４（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間還流させた。ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応物を１．５時間撹拌し、次いで濃縮すると、白色発泡体が得られた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（６７８μＬ、３．９ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでアセチルイミダゾール（６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。更にアセチルイミダゾール（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。有機物を水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（８９ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｆ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−イソブチルベンジル｝アミノ）プロピル］アセトアミド
Figure 2007530583
エタノールアミン（５ｍＬ）中２−フルオロ−５−イソブチル−ベンゾニトリル（５３３ｇ、３ｍｍｏｌ）を封管中１００℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチルに希釈し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮すると、油が得られた。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に再溶解し、この溶液を０℃でボラン−ＴＨＦ（９ｍＬ）に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルを加えた。有機物を分配し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮すると、油が得られた（２２０ｍｇ）。残渣をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−５−イソブチル−ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間還流させた。反応物を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）にかけると、油が得られた（１０８ｍｇ）。残渣を、ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍＬ）で処理し、反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮すると、白色固体が得られた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでアセチルイミダゾール（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。有機物を水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、表題化合物が油として得られた（１８ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４６４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２２）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミドの合成
Figure 2007530583
Ａ．３−ブロモ−ベンジルアミン
３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（０．７５ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解した。１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を７滴加え、３分間撹拌した。反応混合物に、ｄＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２層を抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＩＰＡ（１０ｍＬ）でリンスした。全ての有機層を共に加え、真空下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ７Ｈ８ＢｒＮとしてｍ／ｚ１８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オール
Figure 2007530583
（１Ｓ，２Ｒ）−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、１．０７５ｍＭ）を、３−ブロモ−ベンジルアミン（０．２ｇ、１．０７５ｍＭ）とともに封管に加えた。ＩＰＡ（２ｍＬ）を封管に加えた。反応混合物を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。反応が完結した時点で、反応混合物を真空により濃縮した。次いで生成物を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７５０μＬ）に溶解した。反応物を１時間置いた。次いで反応物を真空により濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏとしてｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［３−（３−ブロモベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オール（０．３４８ｇ、０．９０４０ｍＭ）を、ＣＨ２Ｃｌ２９ｍＬに溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．４１１４ｇ、４．０６７９ｍＭ）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。酢酸（０．０５７ｇ、０．９９４４ｍＭ）を反応混合物にゆっくり加え、５分間撹拌した。次いでＨＯＢｔ（０．１３４ｇ、０．９９４４ｍＭ）を、次いでＥＤＣ（０．１９０ｇ、０．９９４４ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を真空により除去した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールを用いるシリカカラム上で粗製物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２としてｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｄ．（１Ｓ，２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−（３−ブロモベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１ｓ，２ｒ）−［３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミド（０．１０ｇ、０．２３４ｍｍ）をｃｈ２ｃｌ２（２．３ｍＬ、０．１ｍ）に溶解した。反応物を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ｂｏｃ２ｏ）（０．０５１ｇ、０．２３４ｍｍ）を反応物にゆっくり加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空により濃縮した。Ｍｓ（ｅｓｉ＋）ｃ２４ｈ２９ｂｒｆ２ｎ２ｏ４としてｍ／ｚ５２９．１（ｍ＋ｈ）＋。
Ｅ．Ｎ−（１ｓ，２ｒ）−｛１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−ベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アセトアミド
Figure 2007530583
１−ヨード−２，２−ジメチル−プロパン（１．５当量、０．０５７９ｇ、０．２９２６ｍＭ）及び亜鉛金属（１．６当量、０．０２０４ｇ、０．３１２２ｍＭ）を、オーブン乾燥させた封管（上端にゴムセプタを有する）に加えた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を封管に加えた。反応物を窒素下３０分間撹拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（モレキュラーシーブスで乾燥させた）（０．４３ｍＬ）を反応混合物に加えた。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム［０］（０．１５当量、０．０１４９ｇ、０．０２９２６ｍＭ）及びＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０２９ｇ、０．１９５１ｍＭ）を反応混合物に加えた。スクリューキャップを封管に加えた。反応物を１００℃に終夜加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、分液ロートに移液した。反応混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。有機層をｄＨ２Ｏ（７ｍＬ）で１回及びブライン（７ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。次いで生成物を４ＮのＨＣｌ（５００μＬ）に溶解し、１時間置いた。反応物を真空により濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２としてｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２３）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アセトアミドの一般的合成
Figure 2007530583
（実施例１２４）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（（１Ｓ）−７−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アセトアミドの一般的合成
Figure 2007530583
３−ブロモフラン（４．８５ｍｇ、０．０３３ｍＭ）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］（３．８１ｍｇ、１０ｍｏｌ、重量％）を、１，２−ジメトキシエタン（グライム）（ＤＭＥ）（３００μＬ）に溶解した。ｄＨ２Ｏ中２ＭのＮａ２ＣＯ３（９９μＬ）を反応混合物に加えた。Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．２８ｍｇ、０．０３３ｍＭ）を反応混合物に加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、次いでメタノール１．５ｍＬに溶解した。反応混合物を分取−ＨＰＬＣにより精製した。単離した生成物を真空により濃縮した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５００μＬ）に生成物を溶解し、室温で３０分間置いた。次いで反応混合物を真空により濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３としてｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２５）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド及びＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミドの合成
Figure 2007530583
Ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール
（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡ（６００μＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。クロロホルム中１５％ＩＰＡ（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、ｄＨ２Ｏ中飽和炭酸水素ナトリウム（飽和ＮａＨＣＯ３）１０ｍＬで洗浄した。ｄＨ２Ｏ中飽和ＮａＨＣＯ３層をクロロホルム中１５％ＩＰＡでリンスした。全ての有機層を合わせ、炭酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏとしてｍ／ｚ３４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロペニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド
実施例５６の方法に本質的に従い、上記化合物を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いるシリカゲル上で粗製物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２としてｍ／ｚ３８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ．Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アセトアミド
ステップＢからの生成物（０．０３６ｇ）をメタノール２ｍＬに溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ（０．００４ｇ）をバイアルに加えた。反応物を５０ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２としてｍ／ｚ３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２６）
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−（１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピルアミノ｝−プロピル）−アセトアミド
Figure 2007530583
酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．８２ｍｇ、１０ｍｏｌ、重量％）及びビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（２．１６ｍｇ、２０ｍｏｌ、重量％）を、反応容器（容器１）に加えた。Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−［３−アセチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．８８ｍｇ、０．０９０７５ｍＭ）を別の反応容器（容器２）に仕込み、ＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解した。４−メチルチオフェン−２−ボロン酸及びフッ化カリウム（ＫＦ）（３当量、６．３３ｍｇ）を別の反応容器に加え、ＤＭＥ（２００μＬ）に溶解した（容器３）。容器２及び３中の溶媒を、窒素下容器１に加えた。容器１を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を真空により濃縮した。粗製物を分取−ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを集め、真空により濃縮した。次いでジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５００μＬ）に生成物を溶解した。室温で３０分間置いた。次いで反応混合物を真空により濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓとしてｍ／ｚ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３３）
Figure 2007530583
Ｋｉｍｅｒａより３−ブロモベンジルニトリルを得た。粉体ＫＯＨはＯｘｅｃｈｅｍより得た。他の試薬はアルドリッチより得た。
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
Ｎ２吹き込み口、温度プローブ、滴下ロート、及び機械撹拌機を装着した５Ｌの３ッ口丸底フラスコに、３−ブロモベンジルニトリル（２９７ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（２．７５Ｌ）を加えた。透明溶液を氷浴により０〜５℃に冷却した。グローブボックス内で２００ｍＬ丸底フラスコにＫＯｔＢｕ（３７４ｇ、３．３３ｍｏｌ、２．２当量）を秤量し、冷透明溶液に数ショットに分けて加えた。最初のショット（７１．１ｇ）を３０秒かけて加え、直ぐに色が透明からオレンジ色／茶褐色溶液に変色すると共に９℃の発熱が観測された。溶液が５．１℃に再び冷却するまで１５分待った後、第２のショット（９６．０ｇ）を加え、６．５℃の発熱が観測された。更に１５分後、第３のショット（１００．４ｇ）を加え、５℃の発熱が観測された。更に１５分後、第４及び最終のショット（１０６．５ｇ）を加え、３．８℃の発熱が観測された。オレンジ色／茶褐色溶液を氷浴中３０分間撹拌すると、溶液が濃くなった。反応温度が＜１５℃を維持するような速度で１，５−ジブロモペンタン（３６５，５ｇ、１．５６ｍｏｌ）をオレンジ色／茶褐色混合物に注意深く加える。反応物は溶液から茶褐色スラリー液に変化し、添加の間発熱はし続ける。添加は約２時間を要した。滴下ロートをＴＨＦ（２５０ｍＬ）でリンスし、茶褐色スラリー液に加えた。次いで氷浴を除去し、媒体を撹拌しながらスラリー液を室温に自己加温した。１時間撹拌した後、スラリー液のサンプルを抜いた。ＧＣは、過剰の１，５−ジブロモペンタンと生成物のみであり、完結していることを示した。次いでセライトのパッド上で薄茶褐色スラリー液を濾過して塩類を除去した。透明になるまでケーキをＴＨＦ（約２Ｌ）でリンスした。次いで氷（容量で約１Ｌ）を赤ワイン色の濾液に加え、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた２相の茶褐色混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。オレンジ色有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。次いでオレンジ色濾液を濃縮乾固すると、赤色油が得られた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えて油を再溶解した。中程度の速度で撹拌しながら、１〜２分かけてヘプタン（２Ｌ）を加えると、赤ワイン色油がフラスコの底や壁に固着した。次いで黄色溶液を粘性油から注意深くデカントし、濃縮乾固すると、薄オレンジ色油が得られた（３７９．７ｇ、９５％収率）。薄オレンジ色油のＧＣは、過剰の１，５−ジブロモペンタン（２．８面積％）、生成物（９５．３面積％）、及び０．５面積％に満たない他の７ピーク（合計＝１．９面積％）を示した。
ＧＣ条件：１５ｍＤＢ５ ０．２５×０．２５ミクロン、初期温度＝７５℃、初期時間＝５分、速度＝１５℃／分、最終温度＝２７５℃、最終時間＝２分、注入温度＝２７５℃、検出温度＝２５０℃、１，５−ジブロモペンタン保持時間＝６．３５分、生成物保持時間＝１３．４７分。
Figure 2007530583
ステップ２：１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
オーバーヘッド撹拌器を用いて、上記ステップ１からの粗製生成物（３８０ｇ、１２０７ｍｍｏｌ）、粉体化したＫＯＨ（７２０ｇ）及びｔ−ＢｕＯＨ（２．５Ｌ）の混合物を終夜加熱還流させた。ニトリル類をアミン類に変換するＨａｌｌ，Ｊ．Ｈ．；Ｇｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ａ．の簡便法を参照のこと。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中水酸化カリウムを用いて加水分解した。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６年、４１巻、３７６９〜３７７０頁。ＧＣ分析により完結したと判断された場合、氷水で冷却し（ガラスへの衝撃を避けるためにゆっくり冷却する）、氷水（１５００ｍＬ）でクエンチした。次いでクエンチした混合物をＭＴＢＥ（３．５Ｌ＋１．５Ｌ）で抽出した。ＭＴＢＥ層を濃縮すると、黄色固体３９０ｇが得られた。
ＧＣ条件：１５ｍＤＢ５ ０．２５×０．２５ミクロン、初期温度＝７５℃、初期時間＝５分、速度＝１５℃／分、最終温度＝２７５℃、最終時間＝２分、注入温度＝２７５℃、検出温度＝２５０℃、生成物保持時間＝１５．３分。
ステップ３：１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
上記ステップ２からの生成物（１８９ｇ、６０３ｍｍｏｌ）を、〜３５℃で加温したｔ−ＢｕＯＨ（１１４０ｍＬ）に懸濁させ、３ＮのＮａＯＨ（５７０ｍＬ、２．８当量）を加えた。反応物を３０℃に冷却した。ＮａＯＣｌ（３８０ｍＬ、１３．６重量％、１．４当量）を一度に加えた。反応混合物を２６℃に冷却し、次いで加温を開始した。氷を直接混合物に加えて、温度を＜３５℃に制御した。合計３００ｇの氷を使用した。１５分後、熱の発生が停止した。全ての固体がその時点で溶解した。３０分で有機層をアッセイすると、ＧＣは完結したことを示した。混合物をＭＴＢＥ（１１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、同一のスケールで同時に行っていた有機層と合わせ、濾過して白色沈殿物（ほとんどが副生成物の尿素）を除去した。水層をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層（約５Ｌ）を濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌し、０℃に冷却し、濾過した。白色固体を５０℃で乾燥させると、物質の最初の取得量１８０ｇ（５２％）が得られた。濾液をＮａＯＨ及びＮａＨＳＯ３で処理してｐＨ＞１２にした。有機層を濃縮して油とした。この油をＭＴＢＥ（１Ｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理し、冷却し、濾過し、乾燥させると、所望の生成物１４０ｇ（４０％）が得られた。Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ．ＨＣｌとしての分析計算値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，５．９０；Ｎ，４．８２；Ｂｒ，２７．４９；Ｃｌ，１２．２０；実測値：Ｃ，５０．３４；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．７０；ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ＋としての計算値２５３．０４６７、実測値２５３．０４７０。
ＧＣ条件：１５ｍＤＢ５ ０．２５×０．２５ミクロン、初期温度＝７５℃、初期時間＝５分、速度＝１５℃／分、最終温度＝２７５℃、最終時間＝２分、注入温度＝２７５℃、検出温度＝２５０℃、生成物保持時間＝１２．９分。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
上記ステップ３からの生成物（９０ｇ、３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）／２ＮのＮａＯＨ（４００ｍＬ）中で遊離塩基に変換した。ＭＴＢＥ層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を濃縮すると（理論的に７８．３ｇ）、遊離塩基が得られた。
エポキシド６１．７ｇ（２０６ｍｍｏｌ、１当量、ＦＷ２９９．３）及び上記遊離塩基を、ｔ−ＢｕＯＨ（加温）３２０ｍＬに懸濁させた。マントル及び温度／プローブを用いて、撹拌混合物を１時間当たり５℃の傾斜で終夜８０℃に加熱した。２０℃還流器を有する回転蒸発器で混合物を濃縮した。得られた油をＭＴＢＥ（１Ｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ、次いで１００ｍＬ×５）（ステップ３からの生成物を含む。析出を避けるために、最初の洗液を直ぐに分離した。）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で順次逆抽出した。ＭＴＢＥ層を３０分間１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）と共に撹拌し、次いで分離した。ＭＴＢＥ層をブラインで洗浄し、次いで濃縮乾固した。ＭＴＢＥ／ヘプタン（１５０／９００ｍＬ）中で再結晶させた。０℃で濾過し、ヘプタン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、４５℃で乾燥させた（９５．３ｇ、８３．５％）。
５０％ＮａＯＨ（約５０ｇ）を用いてＨＣｌ洗液（懸濁液）を塩基性化し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ＋２００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ層を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を冷却し、濾過すると、未反応の出発アミンである上記ステップ３からの生成物３１．３ｇ（５２％）が得られた。
ＨＰＬＣ条件：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、３ミクロン、分、８０：２０のＭｅＯＨ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ、１０分、生成物保持時間＝２．０分。
（実施例１３４）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート
ステップ１：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル
Figure 2007530583
磁気撹拌機、窒素注入口及び熱電対を装着した１Ｌの３ッ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（Ｉ、４０ｇ、０．１３３ｍｏｌ、１当量）、続いてＴＨＦ（２４０ｍＬ）を加える。水酸化リチウム１水和物（５．６ｇ、０．１３３ｍｏｌ、１当量）を一度に加え、３０分間撹拌し、その時点で内容物を０℃に冷却する。冷却した際、硫酸ジメチル（１２．６ｍＬ、０．１３３ｍｏｌ、１当量）を注射器により滴下添加し、次いで３０分間撹拌する。次いで混合物を約５０℃に加熱し、９０％転化率が達成されるまで（ＨＰＬＣにより）監視する。その時点で、混合物を２０℃未満に冷却する（固体の形成）。次いで混合物を炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出する。相を分離し、水層をメチルｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、固体が得られる。次いでこの物質をヘキサンから再結晶すると、表題化合物が得られる。
Figure 2007530583
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカーバメート（ＩＩＩ）
Figure 2007530583
磁気撹拌機、窒素注入口、熱電対及び滴下ロートを装着した１Ｌの３ッ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ、ステップ１、１０．０ｇ、０．０３１７ｍｏｌ、１当量）、続いてＴＨＦ（１７５ｍＬ）を加え、次いで−７８℃に冷却する。混合物を冷却して直ぐに、ヨードクロロメタン（９．２５ｍＬ、０．１２７ｍｏｌ、４当量）を注射器により一度に加える。滴下ロートにＬＤＡ（７９ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ、５当量、ヘプタン／ＴＨＦ中２．０Ｍ）を仕込み、引き続き、内温を−７０℃未満に維持しながら混合物に滴下添加する。滴下が終了して直ぐに、内容物を１５分間撹拌し、その時点で酢酸（４７．２ｍＬ、０．８２４ｍｏｌ、２６当量）を、内温を−６５℃未満に維持しながら滴下ロートにより滴下添加する。この滴下が終了して直ぐに、混合物を１５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、水（５００ｍＬ）、生理食塩水（５００ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで分液ロートに移液する。相を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄する。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、固体が得られる。固体をヘプタン／ｉ−プロピルアルコール（１０／１）から再結晶すると、表題化合物が得られる。
Figure 2007530583
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート（ＩＶ）
Figure 2007530583
磁気撹拌棒、窒素注入口及び熱電対を装着した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカーバメート（ＩＩＩ、ステップ２、４．４ｇ、０．０１３２ｍｏｌ、１当量）、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）を加え、次いで−７８℃に冷却する。混合物を冷却して直ぐに、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０５２７ｍｏｌ、４当量）を、内温を−７０℃未満に維持しながら、３０分かけて固体として少しずつ加える。この添加が終了して直ぐに、内容物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで０℃に加温し、更に１時間撹拌する。飽和重硫酸カリウム（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチする。このスラリー液を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮してその容量を半量にする。次いで混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌する。この時点で、得られる固体を濾取し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃で減圧下に乾燥させると、粗製の生成物が得られる。４〜９：１のｓｙｎ／ａｎｔｉ比が観測された。所望の生成物をヘキサン／エタノール（２５／１）から再結晶すると、表題化合物が得られる。
Figure 2007530583
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカーバメート
Figure 2007530583
磁気撹拌棒、窒素注入口及び熱電対を装着した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカーバメート（ＩＶ、ステップ３、３．５ｇ、０．０１０ｍｏｌ、１当量）、続いて無水エタノール（６０ｍＬ）を加え、０℃に冷却する。この混合物に、無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解した水酸化カリウム（０．７３ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１．２５当量）を１時間かけて加え、得られた懸濁液を１５〜２０℃に加温し、１時間撹拌する。この時点で、水（１００ｍＬ）を加え、反応内容物を−５℃に冷却し、３０分間撹拌する。固体を濾取し、冷水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで４５℃で減圧下に乾燥させると、表題化合物が得られる。
Figure 2007530583
前記の実施例及びスキームに記載されている手順に基本的に従い、次の化合物を調製する。
Figure 2007530583
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Figure 2007530583
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一般に、しかるべき場合には、当業者に知られている方法によってアミンを保護する。アミノ保護基は、当業者に知られている。例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク、１９８１年、第７章；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基は、必要でなくなったとき、当業者に知られている方法によって除去する。そもそも、アミノ保護基は容易に除去できなければならない。適切な様々な方法が当業者に知られており、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９１年も参照されたい。適切なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチル シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオロエニルメチルカルボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈが含まれる。
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者ならば、ｔ−ブトキシカルボニル保護基又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９１年を手引きとして見てもよい。
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体、及びＥ及びＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び／又はラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって調製又は単離することができ、そうした方法としては、この限りでないが、ジアステレオ異性体を調製し、ジアステレオ異性体を分離し、ジアステレオ異性体を鏡像異性体に変換するキラルクロマトグラフィーが含まれる。
所定の立体化学を含む本発明の化合物は、他の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体又は互変異性体を伴うラセミ混合物を含む混合物の形態で含まれうる。好ましい態様では、本発明の化合物は通常、少なくとも５０パーセントのジアステレオマー及び／又は鏡像異性体過剰でこれらの混合物中に存在する。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも８０パーセントのジアステレオマー及び／又は鏡像異性体過剰でこれらの混合物中に存在する。さらに好ましくは、所望の立体化学を伴う本発明の化合物は、少なくとも９０パーセントのジアステレオマー及び／又は鏡像異性体過剰で存在する。さらにいっそう好ましくは、所望の立体化学を伴う本発明の化合物は、少なくとも９９パーセントのジアステレオマー及び／又は鏡像異性体過剰でこれらの混合物中に存在する。好ましくは、本発明の化合物は、１位で「Ｓ」配置を有する。２位で「Ｒ」配置を有する化合物も好ましい。「１Ｓ，２Ｒ」配置を有する化合物がさらに好ましい。
化合物の名称は全て、ＡＣＤ Ｎａｍｅｐｒｏ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０９，Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖ．６．０２，Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖ．８．０．３を使用して生じさせたか、それに由来する。
式Ｉ又はＭの化合物のいくつかはアミンであり、酸との反応時にそれとして塩を形成する。薬剤として許容される塩は、より水溶性であり、安定で、且つ／又はより結晶性の化合物を生じるので、対応するアミンよりも好ましい。薬剤として許容される塩とは、親化合物の活性を保持し、且つそれを投与する対象にそれを投与する状況で有害又は望ましくない影響を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸のどちらの塩も含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシリン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサム酸、ヘキシルレソルシノン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、第３３巻、２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻（１）、１ページ（１９７７年）を参照されたい。
本発明は、βセクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害すると、ＡＰＰからのＡβの産生が停止又は低減され、脳でのβアミロイド沈着の生成が低減又は解消される。
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療し、又は予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
本明細書で使用するとおり、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、疾患を少なくとも仮診断されたヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行の遅延又は緩慢化を実現し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
用語「予防する」とは、本発明の化合物が、投与の時点では疾患になっている可能性があると診断されていないが、疾患になり、又は疾患の危険が高くなることが普通に予想されるはずの患者に投与するときに有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の進展を緩慢にし、疾患の発症を遅らせ、又はともかく個体が疾患になるのを防ぐ。予防は、年齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常から、且つ／又は脳の組織又は体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異などの、疾患の１種又は複数の生物学的マーカーの存在から疾患の素因があると考えられる個体への本発明の化合物の投与も含む。
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、対象に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、且つ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
本発明の諸化合物は、互いに、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の治療剤又はアプローチと併用することができる。そのような薬剤又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン）、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販されている）、及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）として市販されている）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤などの抗炎症剤；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；例えばＡβペプチドによる免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びＣｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ、２０００年、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻：４５４ページ）、他の将来の向神経剤など、直接若しくは間接的な向神経剤が含まれる。
さらに、式Ｉ又はＭの化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びそのような化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有し、したがって同じ結果を達成する追加の薬品が見つかりそのような化合物も有用であるとみなされることを理解されたい。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬又はインプラントによって直腸投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、且つ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、及び１個又は２個の三重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどがこれに含まれる。
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近且つ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、且つ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、且つ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、且つ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、且つ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
定義
以下の定義及び解釈は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体に渡って使用される用語についてのものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及びｔｈｅ」は、文脈によって別段明らかに規定されない限り、複数の指示対象を含むことを留意されたい。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含む組成物への言及には、２種以上の化合物からなる混合物が含まれる。用語「ｏｒ（日本語訳：若しくは、又は、或いは）」は、一般に、文脈によって別段明らかに規定されない限り、「ａｎｄ（日本語訳：及び、且つ）／ｏｒ」を含む意味で用いていることも理解されたい。
多数の置換基が構造に結合していることが示される場合では、その置換基は、同じものでも異なっていてもよいと理解される。したがって、例えば、「１、２、又は３個のＲｑ基によって任意選択で置換されているＲｍ」は、Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑ基は、同じものでも異なっていてもよいことを示す。
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、例えば、米国特許第５７６６８４６号で開示されているようなＡＰＰの変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含めたＡＰＰポリペプチドであると規定される。
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３アミノ酸からなるペプチドを含み、βセクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３へと伸びる、βセクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断の結果として生じる任意のペプチドであると規定される。
βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、ＡＰＰのＡβアミノ末端での切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβセクレターゼは、例えば、ＷＯ００／１７３６９に記載されている。
薬剤として許容されるとは、組成物、製剤、安定性、患者による受容、及び生物学的利用能が、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、及び物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される特性及び／又は物質を指す。
治療有効量とは、治療しようとする疾患の少なくとも１種の症状を軽減若しくは緩和し、又はその疾患の１種又は複数の臨床マーカー若しくは症状の発症を減少させ、若しくは遅らせるのに有効な量であると規定される。
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）のアルキル鎖が６個の炭素原子より短い又は長い場合では、例えば「Ｃ１〜Ｃ１０」が最高で１０個の炭素を示すように、２番目の「Ｃ」にそのように示されることが理解される。
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の二価の酸素原子を介して結合している、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。
用語「ハロゲン」とは、本明細書では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、及び１〜３個の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロピニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどがこれに含まれる。
本願明細書で使用する場合、「シクロアルキル」との用語は、３から１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を指している。シクロアルキルは、単環式、多環式縮合系又はアダマンチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどのビ又は多環式架橋系であってよい。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。本願明細書のシクロアルキル基は、非置換であるか、明記すると、１個又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されている。例えば、このようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
「アリール」は、単一の環を有するか（例えばフェニル）、少なくとも１個がモノ−、ジ−又はトリ置換されていてもよい芳香族（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）である複数縮合環を有する芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。この場合、アリール基は、非置換であるか、明記すると、１個又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されている。例えば、このようなアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又はイオウから選択される少なくとも１個から４個までのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系を含む５、６又は７員の環からなる少なくとも１個又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロベータカルボリンが含まれる。本願明細書のヘテロアリールは、非置換であるか、明記すると、１個又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されている。例えば、このようなヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素又はイオウから選択される少なくとも１個から４個までのヘテロ原子を含む９〜１１原子の縮合環系を含む４、５、６又は７員環からなる１個又は複数の炭素環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。本願明細書の複素環基は、非置換であるか、明記すると、１個又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されている。例えば、このような複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は＝Ｏで置換されていてもよい。
本願明細書で挙げられている特許及び刊行物は全て、あらゆる目的のために参照により援用される。
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ ３Ｖ９，Ｃａｎａｄａ）から入手可能なＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｉｓｏｎ ５．０９を使用して、構造を名付けた。
次の実施例を参照すると、本発明をさらによく理解することができる。これらの実施例は、本発明の具体的な実施例の例示であることを意図したものであり、本発明の範囲を制限する意図はない。
次の略語を実施例中で使用する：
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はその塩酸塩であり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり：
ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＥｔＢｚは、エチルベンゼンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでは、本発明の好ましい化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
が含まれる。
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでは、本発明の好ましい化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、１０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。本発明のさらにいっそう好ましい化合物は、５マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、且つ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
本発明を、様々な特定の且つ好ましい実施形態と、技法に関して述べてきた。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、数多くの変形及び変更を加えることができることを理解されたい。

Claims (15)

  1. 式Ｍの化合物又はその薬学的に許容できる塩：
    Figure 2007530583
    ［式中、
    Ｑは、−ＳＲ４００又は−ＮＨＲ５００であり、ここで、
    Ｒ４００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリール又は−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキルであり、ここで、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
    Ｒ５００は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここで、ｎは、０、１又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、Ｒ５００は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
    Ｚは、水素であるか、
    Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の基はそれぞれ、１、２又は３個のＲｚ基で置換されていてもよく、前記の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−基内の１又は２個のメチレン基は、−（Ｃ＝Ｏ）−に代えられていてもよく；
    Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン（１態様ではＦ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
    Ｒ１００及びＲ１０１はそれぞれ存在する場合、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−であり；
    Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、各アリール基は、１、２又は３個のＲ５０基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；各ヘテロシクロアルキル基は、独立にＲ５０又は＝Ｏである１又は２個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
    Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
    Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素は、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択され；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ；Ｆ；−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜２−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜２−Ｒ１８；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立に選択され、ここで、アルケニル及びアルキニル基は独立に、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ；独立に−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６である１又は２個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１７はそれぞれ存在する場合、アリール基（好ましくはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル及びテトラリニルから選択される）であり、ここで、前記のアリール基は、独立に−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＣＦ３；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである１又は２個の基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１８は、ヘテロアリール基（好ましくはピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルから選択される）であり、ここで、前記のヘテロアリール基は、独立に、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１個の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１５は、水素、それぞれ非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＮＨ２から独立に選択される１、２、３又は４個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル並びに−Ｒ２６−Ｒ２７から選択され；ここで、
    Ｒ２６は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
    Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記はそれぞれ、非置換であるか、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４又は５個の基で置換されているか；
    Ｒ２、Ｒ３及びそれらが結合している炭素は、１、２又は３個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ７−から独立に選択される基により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７炭素環を形成し；
    Ｒｃは、シクロアルキルが−Ｒ２０５から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１又は２個のアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール（好ましくはピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル又はピリミジル）又はヘテロシクロアルキル（好ましくはピペリジニル又はピペラジニル）基と縮合している５、６、７、８、９又は１０個の炭素を含む単環又は二環（ここで、単環又は二環の１、２又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−で置換されていてもよく；単環又は二環は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０又は＝Ｏである１、２又は３個の基で置換されていてもよい）；及び１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルから選択され；
    −（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接に結合している各アリール又はヘテロアリール基は、１、２、３又は４個のＲ２００基で置換されていてもよく；
    −（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接に結合している各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３又は４個のＲ２１０基で置換されていてもよく；
    Ｒ２００はそれぞれ存在する場合、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−アリール（好ましくはフェニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロアリール（好ましくはピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル又はピラジニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロシクロアルキル（好ましくはイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３又は５個の−Ｆで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル）；１又は２個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；アダマンチル及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
    Ｒ２００内に含まれる各アリール及びヘテロアリール基は、独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２１０又は独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２又は３個の基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、独立にＲ２１０である１、２又は３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２０５はそれぞれ存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜３（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル及び−ＮＲ２３５Ｒ２４０から独立に選択され；
    Ｒ２１０はそれぞれ存在する場合、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏから独立に選択され；
    Ｒ２１５はそれぞれ存在する場合、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）から独立に選択され；ここで、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、独立に−Ｒ２０５又は−Ｒ２１０である１、２又は３個の基で置換されていてもよく；Ｒ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、１、２又は３個のＲ２１０で置換されていてもよく；
    Ｒ２２０及びＲ２２５はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（３個までのハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−アリール（好ましくはフェニル）、−ヘテロアリール又は−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒ２２０及びＲ２２５内に含まれるアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、１、２又は３個のＲ２７０基で置換されていてもよく、
    Ｒ２７０はそれぞれ存在する場合、独立に、−Ｒ２０５、１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−フェニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ２０５基で置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり；
    Ｒ２３５及びＲ２４０はそれぞれ存在する場合、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−フェニルであり；
    Ｒ２４５及びＲ２５０はそれぞれ存在する場合、独立に、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４アリール、−（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）０〜４ヘテロシクロアルキルから選択されるか、
    Ｒ２４５及びＲ２５０はそれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む単環又は二環を形成するが、ここで、１、２又は３個の炭素原子は、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−又は−ＮＲ２２０Ｒ２２０−である１、２又は３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２０基は両方とも、アルキルであり；環は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はハロゲンである１、２、３、４、５又は６個の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ２４５及びＲ２５０内に含まれるアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ又はＯＨである１、２又は３個の基で置換されていてもよい］。
  2. Ｑが−ＳＲ４００である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑが−ＳＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｑが−ＮＲ５００である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｑが−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｚは、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、ここで、前記の基はそれぞれ、１、２又は３個のＲｚ基で置換されていてもよく；ここで、
    Ｒｚはそれぞれ存在する場合、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、−ＮＲ１００Ｒ１０１であり；
    Ｒ１００及びＲ１０１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  8. ＺがＨである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ又はアリールから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリール基は、１又は２個のＲ５０基で置換されていてもよく；
    Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；ここで、アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、
    Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
    Ｒ５及びＲ６並びにそれらが結合している窒素は、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ７及びＲ８は、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２及びハロゲンから独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びヒドロキシから独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、ベンジル、３−フルオロベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１５がＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１５がＨである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Figure 2007530583
    Figure 2007530583
    Figure 2007530583
    Figure 2007530583
    Figure 2007530583
    Figure 2007530583
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. アルツハイマー病（ＡＤ）を有する対象を治療するか、又は対象においてアルツハイマー病を予防するか；アルツハイマー病の発症を予防するか遅延するか；軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する対象を治療するか；ＭＣＩからＡＤへと進行するであろう対象でのアルツハイマー病の発症を予防又は遅延するか；ダウン症を治療するか；オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血を有する対象を治療するか；大脳アミロイド血管障害を治療し、その起こりうる帰結を予防するか；他の変性認知症を治療するか；パーキンソン病、進行性核上不全麻痺又は皮質基底変性を伴う認知症を治療するか；広汎性レビ小体型ＡＤを治療するか；パーキンソン症候群を伴う前頭側頭骨性認知症（ＦＴＤＰ）を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学的許容量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
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