CN1217920C - 治疗早老性痴呆的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗早老性痴呆和其它类似疾病的式(XV)取代的胺。

Description

治疗早老性痴呆的化合物
本申请作为PCT国际专利申请，以Elan Pharmaceuticals，Inc.，一家美国国家公司和居民(用于所有国家的申请人)的名义于2001年6月29日申请，指定除美国以外的所有国家。
技术领域
本涉及用于治疗早老性痴呆和类似疾病的化合物。
背景技术
早老性痴呆(AD)是主要与年龄有关的大脑进行性退化疾病，AD的临床表现以记忆，认知，推理，判断和定向的丧失为特征，随着疾病的进展，运动，感觉和语言能力了受到影响直到多样的认知功能的综合损害。这些认知损失逐渐出现，但通常引起严重的损害和在4-20年的时间内最终的死亡。
早老性痴呆以大脑中的两种主要病理观察为特征：神经纤维缠结和β淀粉样蛋白(或神经炎)斑，主要由称为Aβ的肽片段的聚集物构成。患有AD的个体在大脑(β淀粉样蛋白斑)中和在脑血管(β淀粉样血管病)中显示特征性β淀粉样沉积以及神经纤维缠结。神经纤维缠结不仅发生在早老性痴呆中，而且还出现于其它痴呆引起的疾病，在尸体解剖中，在用于记忆和认知的人体大脑重要部分通常发现大量这些损害。
在没有临床AD的大多数老人的大脑中发现较少的以更加限制的解剖分布的这些损害。淀粉样变性(amyloidogenic)斑和血管淀粉样血管病同样是患有Trisomy 21(唐氏综合症)，具有Dutch型淀粉样变(HCHWA-D)的遗传性小脑出血和其它神经退化性疾病的个体大脑的特征。β淀粉样蛋白是AD的确定特性，现在被认为是疾病发展过程中的成因前体或因素。在用于认知活动的大脑区域的Aβ的沉积是AD发生的主要因素。β淀粉样蛋白斑主要由淀粉样β肽(Aβ，有时也称为βA4)组成，Aβ肽通过淀粉样前体蛋白质(APP)的蛋白分解产生，由39-42个氨基酸组成，若干称为分泌酶(secretase)的蛋白酶包含在APP的处理中。
由于β分泌酶APP在Aβ肽的N端的断裂和由于一种或多种γ分泌酶在C端的断裂构成β淀粉样变性途径，即形成Aβ的途径。通过α分泌酶的APP的断裂产生α-aAPP，一种不导致β淀粉样蛋白斑形成的APP分泌形式。该交替的途径排除了Aβ肽的形成。蛋白分解加工APP片段的描述在例如US5441870；5721130和5942400中找到。
天冬氨酰蛋白酶被认为是在β分泌酶断裂位置上用于处理APP的酶，β分泌酶已被用不同的命名法披露，包括BACE，Asp和Memapsin，参见例如Sinha等的1999，Nature 402：537-554(p501)和公开的PCT申请WO00/17369。
若干证据线显示β淀粉样蛋白肽(Aβ)的逐渐大脑沉积在AD发病机理中起种子作用，可在认知综合症前几年或几十年出现。参见例如，Selkoe，1991，Neuron 6：487。已经证实在培养物中生长的神经原细胞中释放Aβ和在正常个体和AD患者的脑脊髓液(CSF)中存在Aβ，参见例如Seubert等，1992，Nature359：325-327。
人们已建议，由于β分泌酶加工的APP引起的β肽积累，因此该酶活性的抑制可用于治疗AD。在β分泌酶断裂位的APP的体内加工被认为是在Aβ产生中的速率限制步骤，因此，是治疗AD的治疗目标，参见例如Sabbagh，M.，等人，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
BACE1昏迷的小鼠不产生Aβ，呈现正常的表型，当与过度表达APP的转基因小鼠交叉时，后代显示与对照组动物相比在大脑提取物中降低数量的Aβ(Luo等，2001 Nature Neuroscience 4：231-232)。该证据进一步支持该建议，即抑制β分泌酶活性和降低大脑中的Aβ提供治疗AD和其它β淀粉样蛋白疾病的治疗方法。
名称为“β分泌酶组合物和方法”的已公开的PCT申请WO00/47618识别β分泌酶和其使用方法。该出版物还公开了结合酶活性位的寡肽抑制剂，用于酶的亲合力柱纯化。此外，WO00/77030公开了基于抑胃酶氨酸分子的β分泌酶活性的四肽抑制剂。
各种药物试剂已被建议用于治疗早老性痴呆，但没有任何真正的成功，US5175281公开了用于治疗早老性痴呆的21-氨基甾族化合物。US5502187公开的用于治疗早老性痴呆的双环杂环胺。
US4616088和4665193公开了羟基乙基胺化合物，由于其抑制高血压蛋白原酶的能力，可用作抗高血压药。
US4636491公开了用作高血压蛋白原酶抑制剂的各种四肽。
US4749792公开了氨基化合物，由于其抑制脑啡肽降解氨基肽酶的能力，可用作止痛剂。
US5 142056公开了用作逆转录病毒抑制剂的具有C2-对称二羟基亚乙基核的肽衍生物。
US5461067和5753652公开了合成逆转录病毒抑制剂的方法。
US5475138和5631405公开了用于合成选择的蛋白酶抑制剂的方法和各种中间体。
US5502061公开了在C端含有不饱和碳环或杂环的HIV蛋白酶抑制剂。
US5545640公开了抑制HIV蛋白酶活性的化合物。
US5516784公开了具有对抗逆转录病毒，包括HIV活性的化合物。
US5602175公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的羟基乙基胺。
US5631405公开了制备用于合成选择的蛋白酶抑制剂的中间体的方法。
US5733882和国际公开WO93/02057和WO93/17003公开作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的肽类似物。
US5760076公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的羟基乙基氨基磺酰胺。
US5807870公开了用于抑制HIV蛋白酶的羟基乙基胺化合物。
US5827891公开HIV蛋白酶抑制剂。
US5830897公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的羟基乙基氨基磺酰胺。
US5831117公开了用于逆转录病毒蛋白酶抑制剂中间体的方法和中间体。
US5847169公开了包含氨基二醇的末端羟基活化的氨基环氧化物的方法。
US5849911公开了羟基乙基胺HIV蛋白酶抑制剂，它与氨基之一形成肼；该氨基还必须被烷基化。
US5922770公开了用于治疗由于生长激素缺乏面引起的疾病的肽衍生物。
US6013658公开了用于治疗由于生长激素缺乏面引起的疾病的肽衍生物。
US6022872公开了用作HIV蛋白酶抑制剂的羟基乙基氨基磺酰基脲化合物。
US6060476公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的羟基乙基氨基磺酰胺。
国际公开WO89/01488公开了在高血压蛋白原酶血管紧张肽原的10，11位带有羟基亚乙基或二羟基亚乙基等排物的高血压蛋白原酶抑制肽。
国际公开WO92/00750公开了逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
国际公开WO94/04492公开了用于治疗逆转录病毒疾病，例如HIV的羟基乙基胺中间体。该出版物还说明用作逆转录病毒抑制剂的中间体的环氧化物。
国际公开WO95/06030公开了制备作为HIV蛋白酶抑制剂的中间体的环氧化物，氯甲基酮和醇，它带有在胺上一个保护基团和被烷基，硝基，腈，烷氧基和硫代烷氧基取代的芳烷基侧链；优选侧链是4-氟苯基甲基。
国际公开WO98/29401公开了由氨基醛通过将氨基醛连续流入含有就地产生的卤代甲基有机金属试剂的混合区域制备氨基环氧化物的方法。
国际公开WO98/33795公开了组织蛋白酶D的非肽抑制剂。
国际公开WO98/50342公开了用作半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂的双氨基甲基羰基化合物。
国际公开WO00/05633 5公开了天冬氨酰蛋白酶的非肽抑制剂，这些化合物影响淀粉样蛋白前体蛋白质APP的加工。
EP0609625公开了仅带有一个非环化氮原子的蛋白酶抑制剂。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，5，721-726(1995)描述了用于抑制HIV蛋白酶的化合物的合成，其中羟基乙基胺化合物的C末端氮被引入环系中，从而形成在氮附近带有酰胺取代基哌啶环。
在本发明的化合物中存在的羟基乙基胺“核”或等排物已成功用于HIV蛋白酶抑制领域，许多这些羟基乙基胺化合物是已知的和知其如何制备。参见例如J.Am.Chem.Soc.，93，288-291(1993)，Tetrahedron letters，28(45)5569-5572(1987)，J.Med.Chem.，38(4)，581-584(1994)，TetrahedronLetters，38(4)，619-620(1997)。
US5648511公开了二保护的芳烷基环氧化物。
US5482947，5508294，5510349，5510388，5521219，5610190，5639769，5760064和5965588公开了单保护的(取代的)芳烷基环氧化物。
Tetrahedron Lett.，30(40)，5425-5428(1989)公开了其中将二保护的α-氨基醛转化为相应氨基烷基环氧化物的方法。
J.Med.Chem.，36，2300(1993)公开了叠氮化物取代的苄基环氧化物。
Tetrahedron Lett.，38，3175(1997)公开了用于由保护的氨基酸酯制备N-BOC保护的的方法。
J.Med.Chem.，35，2525(1992)公开了HIV蛋白酶的羟基乙基胺抑制剂。
US5481011公开了其中氨基被氨基甲酸酯官能团保护的芳基烷基氨基环氧化物。
Synlett，6，902(2000)公开了制备氨基保护的(取代的)苄基酯的α-氯酮的方法。
US5648511公开了二保护的芳烷基醇。
US5482947，5508294，5510349，5510388，5521219，5610190，5639769，5760064和5965588公开了单保护的(取代的)芳烷基醇。
US5482947，5508294，5510349，5510388，5521219，5610190，5639769，5760064和5965588公开了单保护的(取代的)芳烷基醇除去保护基团以得到作为胺盐的游离氨基醇的方法。
US5648511公开了由保护的氨基-醇除去氨基保护基团以得到游离氨基醇。
US6150344公开了用于治疗早老性痴呆的含有磷酸酯的化合物。
EP652009A1公开了天冬氨酰蛋白酶抑制剂，它抑制细胞培养物中和体内的β淀粉样蛋白肽产生。抑制细胞内β淀粉样蛋白肽产物的化合物用于治疗早老性痴呆。
WO00/69262公开了新的β分泌酶和其在早老性痴呆的有效药物候选者的筛选试验中的用途。
WO01/00663公开了memapsin 2(人体β分泌酶)以及催化活性重组酶，此外，公开了识别memapsin 2抑制剂的方法和两种抑制剂，所公开的两种抑制剂均是肽。
WO01/00665公开了用于治疗早老性痴呆的memapsin 2抑制剂。
WO01/19797公开了用于治疗早老性痴呆的式-C-C-CO-N-内酰胺-W-X-Y-Z的内酰胺。
EP98/14450和J.Med.Chem.，41(18)，3387-3401(1998)公开了HIV抑制剂的氮杂类似物。
目前仍然没有停止，预防或逆转早老性痴呆发展的有效治疗方法，因此，人们急切需要能够减缓早老性痴呆进行和/或首先预防的药物。
因此，现有技术中有这样的需求，即需要β分泌酶的有效抑制剂，抑制β分泌酶传递的APP断裂，是Aβ产生的有效抑制剂和/或有效降低淀粉样蛋白β沉积或斑的化合物以用于治疗和预防以淀粉样蛋白β沉积或斑为特征的疾病，例如AD。
发明内容
本发明公开了式(XV)的取代的胺化合物：
其中R1是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，C1-C7烷基(选择性地被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，和-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(IV)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(V)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1，R1-芳基是苯基，1-萘基，2-萘基和二氢化茚基，茚基，二氢萘基或四氢萘基，其在芳基环上选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(A)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C＝N，-CF3和C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(B)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(C)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(D)-F，-Cl，-Br或-I，
(F)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(H)-OH，
(I)-C≡N，
(J)选择性地被1，2或3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(K)-CO-(C1-C4烷基)，
(L)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，或
(N)-SO2-(C1-C4烷基)，
(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1是如上定义的，R1-杂芳基选自如下基团：
吡啶基，
嘧啶基，
喹啉基，
苯并噻吩基，
吲哚基，
二氢吲哚基，
哒嗪基，
吡嗪基，
异喹啉基，
喹唑啉基，
喹刲啉基，
酞嗪基，
咪唑基，
异噁唑基，
吡唑基，
噁唑基，
噻唑基，
吲嗪基，
吲唑基，
苯并噻唑基，
苯并咪唑基，
苯并呋喃基，
呋喃基，
噻吩基，
吡咯基，
噁二唑基，
噻二唑基，
三唑基，
四唑基，
噁唑并吡啶基，
咪唑并吡啶基，
异噻唑基，
萘啶基，
噌啉基，
咔唑基，
β-咔唑基，
异色满基，
色满基，
四氢异喹啉基，
异二氢吲哚基，
异苯并四氢呋喃基，
异苯并四氢噻吩基，
异苯并噻吩基，
苯并噁唑基，
吡啶并吡啶基，
苯并四氢呋喃基，
苯并四氢噻吩基，
嘌呤基，
苯并二氧杂环戊烯基，
三嗪基，
吩噁嗪基，
吩噻嗪基，
蝶啶基，
苯并噻唑基，
咪唑并吡啶基，
咪唑并噻唑基，
二氢苯并异噁嗪基，
苯并异噁嗪基，
苯并噁嗪基，
二氢苯并异噻嗪基，
苯并吡喃基，
苯并噻喃基，
香豆素基，
异香豆素基，
色酮基，
色满基，
吡啶基-N-氧化物，
四氢喹啉基，
二氢喹啉基，
二氢喹啉酮基，
二氢异喹啉酮基，
二氢香豆素基，
二氢异香豆素基，
异喹啉酮基，
苯并二噁烷基，
苯并噁唑啉酮基，
吡咯基N-氧化物，
嘧啶基N-氧化物，
哒嗪基N-氧化物，
吡嗪基N-氧化物，
喹啉基N-氧化物，
吲哚基N-氧化物，
二氢吲哚基N-氧化物，
异喹啉基N-氧化物，
喹唑啉基N-氧化物，
喹噁啉基N-氧化物，
酞嗪基N-氧化物，
咪唑基N-氧化物，
异噁唑基N-氧化物，
噁唑基N-氧化物，
噻唑基N-氧化物，
吲嗪基N-氧化物，
吲唑基N-氧化物，
苯并噻唑基N-氧化物，
苯并咪唑基N-氧化物，
吡咯基N-氧化物，
噁二唑基N-氧化物，
噻二唑基N-氧化物，
三唑基N-氧化物，
四唑基N-氧化物，
苯并噻喃基S-氧化物，和
苯并噻喃基S，S-二氧化物，
其中R1-杂芳基由母体R1-杂芳基被氢原子取代的任何环原子键合到-(CH2)n1-，使得连接R1-杂芳基的新键替代氢原子和其键，其中杂芳基选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(3)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(4)-F，-Cl，-Br或-I，
(6)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(8)-OH，
(9)-C≡N，
(10)选择性地被1，2或3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(11)-CO-(C1-C4烷基)，
(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，或
(14)-SO2-(C1-C4烷基)，其条件是当n1是0时，R1-杂芳基不通过氮键合碳链；或
(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1是如上定义的，R1-杂环选自如下基团：
吗啉基，
硫代吗啉基，
硫代吗啉基S-氧化物，
硫代吗啉基S，S-二氧化物，
哌嗪基，
高哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯啉基，
四氢吡喃基，
哌啶基，
四氢呋喃基，
四氢噻吩基，
高哌啶基，
高吗啉基，
高硫代吗啉基，
高硫代吗啉基S，S-二氧化物，
噁唑烷酮基，
二氢吡唑基，
二氢吡咯基，
二氢吡嗪基，
二氢吡啶基，
二氢嘧啶基，
二氢呋喃基，
二氢吡喃基，
四氢噻吩基S-氧化物，
四氢噻吩基S，S-二氧化物，和
高硫代吗啉基S-氧化物，
其中R1-杂环基团由母体R1-杂环基团被氢取代的任何环原子键合，使得连接R1-杂环基团的新键替代氢原子和其键，其中杂环选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(3)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(4)-F，-Cl，-Br或-I，
(5)C1-C6烷氧基，
(6)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(8)-OH，
(9)-C≡N，
(10)选择性地被1，2或3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(11)-CO-(C1-C4烷基)，
(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(14)-SO2-(C1-C4烷基)，或
(15)＝O，其条件是当n1是0时，R1-杂环不通过氮键合碳链；
其中R2是：
(I)-H，
(II)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-CH0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基是如上定义的；
(IV)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(V)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，或
(VI)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基；
其中R3选自如下的基团：
(I)-H，
(II)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基是如上定义的；
(IV)带有1或2个双键的C2-C6烯基，
(V)带有1或2个三键的C2-C6炔基，或
(VI)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基；
和其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中1个碳原子选择性地被选自-O-，-S-，-SO2-和-NRN-2-的杂原子取代，其中RN-2是如下定义的；
其中RN是：
(I)RN-1XN-，其中XN选自如下基团：
(A)-CO-，
(B)-SO2-，
(C)-(CR’R”)1-6，其中R’和R”是相同或不同的，是-H和C1-C4烷基；
(D)-CO-(CR’R”)1-6-XN-1，其中XN-1选自-O-，-S-和-NR’-和其中R’和R”是如上定义的，和
(E)单键；
其中RN-1选自如下基团：
(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基，1-萘基，2-萘基，四氢萘基，二氢化茚基，6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基或二氢萘基，选择性地被1，2或3个可以相同或不同的如下取代基取代，所述取代基是：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)-OH，
(3)-NO2，
(4)-F，-Cl，-Br，-I，
(5)-CO-OH，
(6)-C＝N，
(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，选自如下基团：
(a)-H，
(b)选择性地被1个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自：
(i)-OH，和
(ii)-NH2，
(c)选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的-C1-C6烷基，
(d)-C3-C7环烷基，
(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，
(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)
(g)带有1或2个双键的-C2-C6烯基，
(h)带有1或2个三键的-C2-C6炔基，
(i)带有1个双键和1个三键的-C1-C6烷基链，
(j)-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，和
(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，
(9)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个双键的C2-C12烯基)，
(10)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个三键的C2-C12炔基)，
(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，
(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，
(1 3)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环是如上定义的，
(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，高吗啉基，高硫代吗啉基，高硫代吗啉基S-氧化物，高硫代吗啉基S，S-二氧化物，吡咯烷基和吡咯啉基，其中每个基团选择性地被1，2，3或4个C1-C6烷基取代，
(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自如下基团：
(a)C1-C6烷基，
(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基是如上定义的，
(c)带有1或2个双键的C2-C6烯基，
(d)带有1或2个三键的C2-C6炔基，
(e)C3-C7环烷基，和
(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如上定义的，
(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，
(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，
(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，
(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(24)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，
(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以是相同或不同的，是如上定义的，
(26)-(CH2)0-4-NRN-4，其中RN-4是如上定义的，
(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，
(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，
(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5是如上定义的，
(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(34)-(CH2)0-4-O-(选择性地被1，2，3，4或5个-F取代的C1-C6烷基)，
(35)C3-C7环烷基，
(36)带有1或2个双键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6烯基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(37)带有1或2个三键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6炔基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(38)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，或
(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基选自如下基团：
吡啶基，
嘧啶基，
喹啉基，
苯并噻吩基，
吲哚基，
二氢吲哚基，
哒嗪基，
吡嗪基，
异喹啉基，
喹唑啉基，
喹噁啉基，
酞嗪基，
咪唑基，
异噁唑基，
吡唑基，
噁唑基，
噻唑基，
吲嗪基，
吲唑基，
苯并噻唑基，
苯并咪唑基，
苯并呋喃基，
呋喃基，
噻吩基，
吡咯基，
噁二唑基，
噻二唑基，
三唑基，
四唑基，
噁唑并吡啶基，
咪唑并吡啶基，
异噻唑基，
萘啶基，
噌啉基，
咔唑基，
β-咔唑基，
异色满基，
色满基，
四氢异喹啉基，
异二氢吲哚基，
异苯并四氢呋喃基，
异苯并四氢噻吩基，
异苯并噻吩基，
苯并噁唑基，
吡啶并吡啶基，
苯并四氢呋喃基，
苯并四氢噻吩基，
嘌呤基，
苯并二氧杂环戊烯基，
三嗪基，
吩噁嗪基，
吩噻嗪基，
蝶啶基，
苯并噻唑基，
咪唑并吡啶基，
咪唑并噻唑基，
二氢苯并异噁嗪基，
苯并异噁嗪基，
苯并噁嗪基，
二氢苯并异噻嗪基，
苯并吡喃基，
苯并噻喃基，
香豆素基，
异香豆素基，
色酮基，
苯并二氢吡喃酮基，
吡啶基-N-氧化物，
四氢喹啉基，
二氢喹啉基，
二氢喹啉酮基，
二氢异喹啉酮基，
二氢香豆素基，
二氢异香豆素基，
异二氢吲哚酮基，
苯并二噁烷基，
苯并噁唑啉酮基，
吡咯基N-氧化物，
嘧啶基N-氧化物，
哒嗪基N-氧化物，
吡嗪基N-氧化物，
喹啉基N-氧化物，
吲哚基N-氧化物，
二氢吲哚基N-氧化物，
异喹啉基N-氧化物，
喹唑啉基N-氧化物，
喹噁啉基N-氧化物，
酞嗪基N-氧化物，
咪唑基N-氧化物，
异噁唑基N-氧化物，
噁唑基N-氧化物，
噻唑基N-氧化物，
吲嗪基N-氧化物，
吲唑基N-氧化物，
苯并噻唑基N-氧化物，
苯并咪唑基N-氧化物，
吡咯基N-氧化物，
噁二唑基N-氧化物，
噻二唑基N-氧化物，
三唑基N-氧化物，
四唑基N-氧化物，
苯并噻喃基S-氧化物，和
苯并噻喃基S，S-二氧化物，
其中RN-杂芳基由母体RN-杂芳基被氢原子取代的任何原子键合，使得连接RN- 杂芳基的新键替代氢原子和其键，其中杂芳基选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)-OH，
(3)-NO2，
(4)-F，-Cl，-Br或-I，
(5)-CO-OH，
(6)-C≡N，
(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，选自如下基团：
(a)-H，
(b)选择性地被1个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自：
(i)-OH，和
(ii)-NH2，
(c)选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的-C1-C6烷基，
(d)-C3-C7环烷基，
(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，
(f)-(C1-C6烷基)-O-(C2-C3烷基)
(g)带有1或2个双键的-C2-C6烯基，
(h)带有1或2个三键的-C2-C6炔基，
(i)带有1个双键和1个三键的-C1-C6烷基链，
(j)-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，和
(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，
(9)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个双键的C2-C12烯基)，
(10)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个三键的C2-C12炔基)，
(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，
(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，
(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环是如上定义的，
(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，高吗啉基，高硫代吗啉基，高硫代吗啉基S-氧化物，高硫代吗啉基S，S-二氧化物，吡咯烷基和吡咯啉基，其中每个基团选择性地被1，2，3或4个C1-C6烷基取代，
(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自如下基团：
(a)C1-C6烷基，
(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基是如上定义的，
(c)带有1或2个双键的C2-C6烯基，
(d)带有1或2个三键的C2-C6炔基，
(e)C3-C7环烷基，和
(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3其中RN-2和RN-3是如上定义的，
(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，
(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，
(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，
(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(24)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，
(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以是相同或不同的，是如上定义的，
(26)-(CH2)0-4-NRN-4，其中RN-4是如上定义的，
(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，
(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，
(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5是如上定义的，
(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(34)-(CH2)0-4-O-(选择性地被1，2，3，4或5个-F取代的C1-C6烷基)，
(35)C3-C7环烷基，
(36)带有1或2个双键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C＝N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6烯基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(37)带有1或2个三键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6炔基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(38)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，或
(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(C)RN-芳基-W-RN-芳基，其中RN-芳基和RN-芳基是如上定义的，
(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，其中RN-芳基和RN-杂芳基是如上定义的，
(E)RN-芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-1-杂环与R1-杂环相同和R1-杂环是如上定义的，
(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，其中RN-芳基和RN-杂芳基是如上定义的，
(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基是如上定义的，
(H)RN-杂芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-杂芳基和RN-1-杂环是如上定义的，
(I)RN-杂环-W-RN-芳基，其中RN-杂环和R1-杂环相同，R1-杂环是如上定义的，RN-芳基是如上定义的，
(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基和RN-杂环是如上定义的，
(K)RN-杂环-W-RN-1-杂环，其中RN-杂环和RN-1-杂环是如上定义的，
其中W是
(1)-(CH2)0-4-，
(2)-O-，
(3)-S(O)0-2-，
(4)-N(RN-5)-，其中RN-5是如上定义的，或
(5)-CO-；
(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基选择性地被1-3个选自如下的取代基取代：
(A)-OH，
(B)-C1-C6烷氧基，
(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl，
(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基选择性地被1，2或3个选自如下的取代基取代：
(A)-OH，
(B)-C1-C6烷氧基，
(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl，
(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基选择性地被1，2或3个选自如下的取代基取代：
(A)-OH，
(B)-C1-C6烷氧基，
(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br或-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl，
(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2RN-芳基/RN-杂芳基，其中RN-芳基和RN-杂芳基是如上定义的，其中RN-10选自如下基团：
(A)-H，
(B)C1-C6烷基，
(C)C3-C7环烷基，
(D)带有一个双键的C2-C6烯基，
(E)带有一个三键的C2-C6炔基，
(F)R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，和
(G)RN-杂芳基，其中RN-杂芳基是如上定义的，或
(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中烷基选择性地被1或2个选自如下的取代基取代：
(A)-(CH2)0-4-OH，
(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，
(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br或-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl；
其中RA是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C10烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-S(＝O)0-2R1-a，其中R1-a是如上定义的，-NR1-aC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-C＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，和-S(＝O)2NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(II)其中环烷基选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-CO-OH，-CO-O-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-(CRA-xRA-y)0-4RA-芳基，其中RA-x和RA-y是：
(A)-H，
(B)选择性地被1或2个-OH取代的C1-C4烷基，
(C)选择性地被1，2或3个-F取代的C1-C4烷氧基，
(D)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(E)含有1或2个双键的C2-C6烯基，
(F)含有1或2个三键的C2-C6炔基，或
(G)苯基，
和其中RA-x和RA-y和与它们相连的碳原子一起形成3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中1个碳原子选择性地被选自-O-，-S-，-SO2-和-NRN-2-的杂原子取代，其中RA-芳基是与RN-芳基相同的；
(IV)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基与RN-杂芳基相同，和RA-x和RA-y是如上定义的，
(V)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基-RA-芳基，其中RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(VI)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基-RA-杂芳基，其中RA-芳基，RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(VII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基-RA-芳基，其中RA-杂芳基，RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(VIII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(IX)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基-RA-杂环，其中RA-杂环如R1-杂环所定义，RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(X)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基-RA-杂环，其中RA-杂芳基，RA-杂环，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XI)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环-RA-芳基，其中RA-杂环，RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环-RA-杂芳基，其中RA-杂环，RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XIII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环-RA-杂环，其中RA-杂环，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XIV)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环，其中RA-杂环，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XV)-[C(RA-1)(RA-2)]1-3-CO-N-(RA-3)2，其中RA-1和RA-2是相同或不同的，选自如下基团：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C＝N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(F)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(G)-(C1-C4烷基)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如R1-芳基所定义的，
(H)-(C1-C4烷基)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，
(J)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(K)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，
(M)-(CH2)1-4-RA-4-(CH2)0-4-RA’-芳基，其中RA-4是-O-，-S-或-NRA-5-，其中RA-5是C1-C6烷基，RA’-芳基是如上定义的，
(N)-(CH2)1-4-RA-4-(CH2)0-4-RA-杂芳基，其中RA-4和RA-杂芳基是如上定义的，和
(O)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如上定义的，
和其中RA-3是相同或不同的，是：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(F)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如上定义的，
(G)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(H)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如上定义的，
(J)-(C1-C4烷基)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(K)-(C1-C4烷基)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，或
(XVI)-CH(RA-芳基)2，其中RA-芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVII)-CH(RA-杂芳基)2，其中RA-杂芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVIII)-CH(RA-芳基)(RA-杂芳基)，其中RA-芳基和RA-杂芳基是如上定义的，
(XIX)与RA-芳基，RA-杂芳基，RA-杂环稠合的-环戊基，-环己基或-环庚基，其中RA-芳基，RA-杂芳基，RA-杂环是如上定义的，其中环戊基，环己基或-环庚基的1个碳原子选择性地被NH，NRN-5，O或S(＝O)0-2取代和其中环戊基，环己基或-环庚基可选择性地被1或2个C1-C3烷基，-F，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，＝O和-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XX)含有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)含有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)-(CH2)0-1-CHRA-6-(CH2)0-1-RA-芳基，其中RA-芳基是如上定义的，RA-6是-(CH2)0-6-OH，
(XXII)-(CH2)0-1-CNRA-6-(CH2)0-1-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基和RA-6是如上定义的，
(XXIII)-CH(-RA-芳基或RA-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)，其中RA-芳基和RA-杂芳基是如上定义的，
(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，
(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，
(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，
(XXVIII)-H，
(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b是如上定义的；或
(XXX)
-C＝OC(HR6)NHR7，其中R6和R7是如下定义的，
-C＝OR7，其中R7是如下定义的，
-C＝OOR7，其中R7是如下定义的，或
-SOOR7，其中R7是如下定义的，
其中R6是：
氢，
C1-C3烷基，
苯基，
硫代烷氧基烷基，
烷基取代的芳基，
环烷基，
环烷基烷基，
羟基烷基，
烷氧基烷基，
芳氧基烷基，
卤代烷基，
羧基烷基，
羧基羰基烷基，
氨基烷基，
(N-保护的)氨基烷基，
烷基氨基烷基，
((N-保护的)(烷基)氨基)烷基，
二烷基氨基烷基，
胍基烷基，
低级烯基，
杂环，
(杂环)烷基，
芳硫基烷基，
芳基磺酰基烷基，
(杂环)硫代烷基，
(杂环)磺酰基烷基，
(杂环)氧基烷基，
芳基烷氧基烷基，
芳硫基烷氧基烷基，
芳基烷基磺酰基烷基，
(杂环)烷氧基烷基，
(杂环)硫代烷氧基烷基，
(杂环)烷基磺酰基烷基，
环烷基氧基烷基，
环烷硫基烷基，
环烷基磺酰基烷基，
环烷基烷氧基烷基，
环烷硫基烷氧基烷基，
环烷基烷基磺酰基烷基，
氨基羰基，
烷基氨基羰基，
二烷基氨基羰基，
芳酰基烷基，
(杂环)羰基烷基，
多羟基烷基，
氨基羰基烷基，
烷基氨基羰基烷基，
二烷基氨基羰基烷基，
芳氧基烷基，或
烷基磺酰基烷基，
其中杂环是吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻吩基和四氢[2H]吡喃基，和其中杂环是未取代的或被分别选自羟基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，多烷氧基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，COOH，-SO3H，低级烯基或低级烷基的取代基取代；
其中R7是：
C1-C3烷基，
苯基，
硫代烷氧基烷基，
(芳基)烷基，
环烷基，
环烷基烷基，
羟基烷基，
烷氧基烷基，
芳氧基烷基，
卤代烷基，
羧基烷基，
羧基羰基烷基，
氨基烷基，
(N-保护的)氨基烷基，
烷基氨基烷基，
((N-保护的)(烷基)氨基)烷基，
二烷基氨基烷基，
胍基烷基，
低级烯基，
杂环，
(杂环)烷基，
芳硫基烷基，
芳基磺酰基烷基，
(杂环)硫代烷基，
(杂环)磺酰基烷基，
(杂环)氧基烷基，
芳基烷氧基烷基，
芳硫基烷氧基烷基，
芳基烷基磺酰基烷基，
(杂环)烷氧基烷基，
(杂环)硫代烷氧基烷基，
(杂环)烷基磺酰基烷基，
环烷基氧基烷基，
环烷硫基烷基，
环烷基磺酰基烷基，
环烷基烷氧基烷基，
环烷硫基烷氧基烷基，
环烷基烷基磺酰基烷基，
氨基羰基，
烷基氨基羰基，
二烷基氨基羰基，
芳酰基烷基，
(杂环)羰基烷基，
多羟基烷基，
氨基羰基烷基，
烷基氨基羰基烷基，
二烷基氨基羰基烷基，
芳氧基烷基，或
烷基磺酰基烷基，
其中杂环是吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻吩基和四氢[2H]吡喃基，和其中杂环是未取代的或被分别选自羟基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，多烷氧基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，COOH，-SO3H，低级烯基或低级烷基的取代基取代；
其中X是-N或-O，其前提是当X是O时，RB不存在；和
当X是N时，
RB是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C10烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-S(＝O)0-2R1-a，其中R1-a是如上定义的，-NR1-aC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-C＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，和-S(＝O)2NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(II)其中环烷基选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-CO-OH，-CO-O-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基，其中RB-x和RB-y是：
(A)-H，
(B)选择性地被1或2个-OH取代的C1-C4烷基，
(C)选择性地被1，2或3个-F取代的C1-C4烷氧基，
(D)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(E)含有1或2个双键的C2-C6烯基，
(F)含有1或2个三键的C2-C6炔基，或
(G)苯基，
和其中RB-x和RB-y和与它们相连的碳原子一起形成3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中1个碳原子选择性地被选自-O-，-S-，-SO2-和-NRN-2-的杂原子取代，其中RN-2，是如上定义的，RB-芳基是与RN-芳基相同的，是如上定义的，
(IV)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基与RN-杂芳基相同，和RB-x和RB-y是如上定义的，
(V)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基-RB-芳基，其中RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(VI)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基-RB-杂芳基，其中RB-芳基，RB-杂芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(VII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基-RB-芳基，其中RB-杂芳基，RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(VIII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(IX)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基-RB-杂环，其中RB-杂环如R1-杂环所定义，RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(X)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基-RB-杂环，其中RB-杂芳基，RB-杂环，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XI)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环-RB-芳基，其中RB-杂环，RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环-RB-杂芳基，其中RB-杂环，RB-杂芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XIII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环-RB-杂环，其中RB-杂环，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XIV)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环，其中RB-杂环，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XV)-[C(RB-1)(RB-2)]1-3-CO-N-(RB-3)2，其中RB-1和RB-2是相同或不同的，选自如下基团：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(F)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(G)-(C1-C4烷基)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如R1-芳基所定义的，
(H)-(C1-C4烷基)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，
(J)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(K)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，
(M)-(CH2)1-4-RB-4-(CH2)0-4-RB’-芳基，其中RB-4是-O-，-S-或-NRB-5-，其中RB-5是C1-C6烷基，RB’-芳基是如上定义的，
(N)-(CH2)1-4-RB-4-(CH2)0-4-RB-杂芳基，其中RB-4和RB-杂芳基是如上定义的，和
(O)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如上定义的，
和其中RB-3是相同或不同的，是：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(F)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如上定义的，
(G)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(H)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如上定义的，
(J)-(C1-C4烷基)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(K)-(C1-C4烷基)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，或
(XVI)-CH(RB-芳基)2，其中RB-芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVII)-CH(RB-杂芳基)2，其中RB-杂芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVIII)-CH(RB-芳基)(RB-杂芳基)，其中RB-芳基和RB-杂芳基是如上定义的，
(XIX)与RB-芳基，RB-杂芳基，RB-杂环稠合的-环戊基，-环己基或-环庚基，其中RB-芳基，RB-杂芳基，RB-杂环是如上定义的，其中环戊基，环己基或-环庚基的1个碳原子选择性地被NH，NRN-5，O或S(＝O)0-2取代和其中环戊基，环己基或-环庚基可选择性地被1或2个C1-C3烷基，-F，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，＝O和-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XX)含有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)含有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-C1，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RB-芳基，其中RB-芳基是如上定义的，RC-6是-(CH2)0-6-OH，
(XXII)-(CH2)0-1-CHRB-6-(CH2)0-1-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基和RC-6是如上定义的，
(XXIII)-CH(-RB-芳基或RB-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)，其中RB-芳基和RB-杂芳基是如上定义的，
(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，
(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，
(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，
(XXVIII)-H，或
(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b是如上定义的；和
它们可药用的盐。
本发明公开了式(XV)化合物：
Figure C0181205800501
其中R1，R2，R3，RN，RA，RB和X是如上式(XV)的化合物所定义的，和其可药用的盐用于生产药物的用途，所述药物用于治疗患有选自早老性痴呆的疾病或症状的患者或预防患者获得上述疾病或症状，有助于预防或延缓早老性痴呆的起病，用于治疗患有轻度认知损害(MCI)的患者和预防或延缓由MCI发展到AD的患者的早老性痴呆的起病，用于治疗唐氏综合症，用于治疗具有Dutch型淀粉样变的遗传性小脑出血的人体，用于治疗大脑淀粉样蛋白血管病和预防其潜在后果，例如单一或复发叶出血，用于治疗其它退化性痴呆，包括混合血管和退化性起源的痴呆，与帕金森病相关的痴呆，与进行性核上性麻痹有关的痴呆，与皮层基底退化相关的痴呆，扩散雷维小体型早老性痴呆和需要该治疗的患者。
本发明提供用于抑制β分泌酶传递的淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)断裂的化合物，组合物，药盒和方法。更具体地说，本发明的化合物，组合物和方法可有效用于抑制Aβ肽的产生和治疗或预防与Aβ肽病理学形式有关的任何人体或兽医疾病或症状。
本发明的化合物，组合物和方法用于治疗患有早老性痴呆(AD)的人体，有助于预防或延缓AD的起病，用于治疗患有轻度认知损害(MCI)的患者和预防或延缓预计由MCI发展到AD的患者的AD的起病，用于治疗唐氏综合症，用于治疗具有Dutch型淀粉样变的遗传性小脑出血的人体，用于治疗大脑淀粉样蛋白血管病和预防其潜在后果，例如单一或复发叶出血，用于治疗其它退化性痴呆，包括混合血管和退化性起源的痴呆，用于治疗与帕金森病相关的痴呆，与进行性核上性麻痹有关的痴呆，与皮层基底退化和扩散雷维小体型AD相关的痴呆。
用于本发明方法的化合物具有β分泌酶的抑制活性，用于本发明的方法的化合物的抑制活性可以容易地例如使用一种或多种本文描述的或现有技术中已知的试验来说明。
具体实施方式
本发明包括式(XV)化合物，它们用于治疗和预防早老性痴呆。式(XV)的抗早老性痴呆化合物可以通过本领域技术人员已知的方法由本领域技术人员已知的起始化合物制备。方法化学是本领域技术人员已知的。制备各种式(XV)化合物的实例包括在方案A-C中。本领域的技术人员将理解这些均是有机化学中已知反应。知道本发明的式(XV)的生物活性化合物的化学结构的本领域化学家将能够通过已知的方法由已知的起始原料制备，无需任何附加的信息。因此，如下的解释不是必需的，但有助于打算制备本发明化合物的本领域技术人员。
方案A说明合成本发明化合物的一般方法。式(XV)的抗早老性痴呆化合物通过由相应的环氧化物(I)开始制备。环氧化物(I)是本领域技术人员已知的或可以由已知的化合物通过本领域技术人员已知的方法制备。本发明的式(XV)化合物具有至少两个对映中心，产生4个对映体。首先这些对映中心由环氧化物(I)产生，如果所需对映体是优选的，则优选由商业上得到或生产所需的对映体(S或R)而不是产生对映体不纯的混合物，随后不得不分离出所需的对映体。对于环氧化物(I)，R1是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，C1-C7烷基(选择性地被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，和-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(IV)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(V)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1，R1-芳基是苯基，1-萘基，2-萘基和二氢化茚基，茚基，二氢萘基或四氢萘基，它在芳基环上选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(A)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3和C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(B)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(C)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(D)-F，-Cl，-Br或-I，
(F)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(H)-OH，
(I)-C≡N，
(J)选择性地被1，2或3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(K)-CO-(C1-C4烷基)，
(L)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，或
(N)-SO2-(C1-C4烷基)，
(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1是如上定义的，R1-杂芳基选自如下基团：
吡啶基，
嘧啶基，
喹啉基，
苯并噻吩基，
吲哚基，
二氢吲哚基，
哒嗪基，
吡嗪基，
异喹啉基，
喹唑啉基，
喹噁啉基，
酞嗪基，
咪唑基，
异噁唑基，
吡唑基，
噁唑基，
噻唑基，
吲嗪基，
吲唑基，
苯并噻唑基，
苯并咪唑基，
苯并呋喃基，
呋喃基，
噻吩基，
吡咯基，
噁二唑基，
噻二唑基，
三唑基，
四唑基，
噁唑并吡啶基，
咪唑并吡啶基，
异噻唑基，
萘啶基，
噌啉基，
咔唑基，
β-咔唑基，
异色满基，
色满基，
四氢异喹啉基，
异二氢吲哚基，
异苯并四氢呋喃基，
异苯并四氢噻吩基，
异苯并噻吩基，
苯并噁唑基，
吡啶并吡啶基，
苯并四氢呋喃基，
苯并四氢噻吩基，
嘌呤基，
苯并二氧杂环戊烯基，
三嗪基，
吩噁嗪基，
吩噻嗪基，
蝶啶基，
苯并噻唑基，
咪唑并吡啶基，
咪唑并噻唑基，
二氢苯并异噁嗪基，
苯并异噁嗪基，
苯并噁嗪基，
二氢苯并异噻嗪基，
苯并吡喃基，
苯并噻喃基，
香豆素基，
异香豆素基，
色酮基，
苯并二氢吡喃酮基，
吡啶基-N-氧化物，
四氢喹啉基，
二氢喹啉基，
二氢喹啉酮基，
二氢异喹啉酮基，
二氢香豆素基，
二氢异香豆素基，
异二氢吲哚酮基，
苯并二噁烷基，
苯并噁唑啉酮基，
吡咯基N-氧化物，
嘧啶基N-氧化物，
哒嗪基N-氧化物，
吡嗪基N-氧化物，
喹啉基N-氧化物，
吲哚基N-氧化物，
二氢吲哚基N-氧化物，
异喹啉基N-氧化物，
喹唑啉基N-氧化物，
喹噁啉基N-氧化物，
酞嗪基N-氧化物，
咪唑基N-氧化物，
异噁唑基N-氧化物，
噁唑基N-氧化物，
噻唑基N-氧化物，
吲嗪基N-氧化物，
吲唑基N-氧化物，
苯并噻唑基N-氧化物，
苯并咪唑基N-氧化物，
吡咯基N-氧化物，
噁二唑基N-氧化物，
噻二唑基N-氧化物，
三唑基N-氧化物，
四唑基N-氧化物，
苯并噻喃基S-氧化物，和
苯并噻喃基S，S-二氧化物，
其中R1-杂芳基由母体R1-杂芳基被氢原子取代的任何环原子键合到-(CH2)n1-，使得连接R1-杂芳基的新键替代氢原子和其键，其中杂芳基选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(3)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(4)-F，-Cl，-Br或-I，
(6)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(8)-OH，
(9)-C≡N，
(10)选择性地被1，2或3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(11)-CO-(C1-C4烷基)，
(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，或
(14)-SO2-(C1-C4烷基)，其条件是当n1是0时，R1-杂芳基不通过氮键合碳链；或
(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1是如上定义的，R1-杂环选自如下基团：
吗啉基，
硫代吗啉基，
硫代吗啉基S-氧化物，
硫代吗啉基S，S-二氧化物，
哌嗪基，
高哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯啉基，
四氢吡喃基，
哌啶基，
四氢呋喃基，
四氢噻吩基，
高哌啶基，
高吗啉基，
高硫代吗啉基，
高硫代吗啉基S，S-二氧化物，
噁唑烷酮基，
二氢吡唑基，
二氢吡咯基，
二氢吡嗪基，
二氢吡啶基，
二氢嘧啶基，
二氢呋喃基，
二氢吡喃基，
四氢噻吩基S-氧化物，
四氢噻吩基S，S-二氧化物，和
高硫代吗啉基S-氧化物，
其中R1-杂环基团由母体R1-杂环基团任何的被氢取代的环原子键合，使得连接R1-杂环基团的新键替代氢原子和其键，其中杂环选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6烯基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(3)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的C2-C6炔基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(4)-F，-Cl，-Br或-I，
(5)C1-C6烷氧基，
(6)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(8)-OH，
(9)-C≡N，
(10)选择性地被1，2或3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，
(11)-CO-(C1-C4烷基)，
(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(14)-SO2-(C1-C4烷基)，或
(15)＝O，其条件是当n1是0时，R1-杂环不通过氮键合碳链。
当R1是R1-杂芳基或R1-杂环时，R1-杂芳基或R1-杂环基团与-(CH2)n1-基团的键可以来自具有可获得的化合价的任何环原子，其前提是该键不导致形成带电荷物质或不稳定化合价。这意味着R1-杂芳基或R1-杂环基团通过母体R1-杂芳基或R1-杂环基团被氢取代的任何环原子键合到-(CH2)n1-，使得R1-杂芳基或R1-杂环基团的新键替代氢原子和其键。
环氧化物(I)还含有R2和R3基团，在环氧化物(I)中，R2和R3分别是：
(I)-H，
(II)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-CH0-4-R2-1其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基是如上定义的；
(IV)带有1或2个双键的C2-C6烯基，
(V)带有1或2个三键的C2-C6炔基，或
(VI)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自-F，-Cl，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基；
和其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中1个碳原子选择性地被选自-O-，-S-，-SO2-和-NRN-2-的杂原子取代，其中RN-2是如下定义的。
优选R2和R3均是-H，如果R2和R3不同，则在分子中加入了附加的对映体中心。
在合成开始之前，环氧化物(I)的游离氨基必须用氨基保护基团保护。在现有技术中存在许多已知方法用于完成该步骤。氨基保护基团是本领域技术人员已知的，参见例如“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wileyand sons，New York，N.Y.，1981，第7章；“Protecting Groups in OrganicChemistry”，Plenum Press，New York，Y.Y.，1973，第2章。氨基保护基团的作用是由于氨基将反应和以与所需的游离不一致的方式官能团化或由于该游离氨基将干扰该反应，在随后的环氧化物(I)的反应过程中保护游离氨基官能团(-NH2)不进行反应，当不再需要氨基保护基团时，它用本领域技术人员已知的方法除去。根据定义，氨基保护基团必须如本领域技术人员已知的那样由本领域技术人员已知的方法容易地除去。
合适的氨基保护基团选自：叔丁氧羰基，苄氧羰基，甲酰基，三苯甲基，乙酰基，三氯乙酰基，二氯乙酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，二氟乙酰基，氟乙酰基，4-苯基苄氧羰基，2-甲基苄氧羰基，4-乙氧基苄氧羰基，4-氟苄氧羰基，4-氯苄氧羰基，3-氯苄氧羰基，2-氯苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，4-溴苄氧羰基，3-溴苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，4-氰基苄氧羰基，2-(4-联苯基)异丙氧基羰基，1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基，1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基，2-苯基丙-2-基氧基羰基，2-(对-甲苯基)丙-2-基氧基羰基，环戊基氧基羰基，1-甲基环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，1-甲基环己基氧基羰基，2-甲基环己基氧基羰基，2-(4-甲苯基磺酰基)乙氧基羰基，2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基，2-(三苯基膦基)乙氧基羰基，芴基甲氧基羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙基氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基，5-苯并异噁唑基甲氧基羰基，4-乙酰氧基苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-乙炔基-2-丙氧基羰基，环丙基甲氧基羰基，4-(癸氧基)苄氧羰基，异冰片基氧基羰基和1-哌啶基氧基羰基，9-芴基甲基碳酸酯，-CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。优选保护基团是叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)，更优选保护基团是叔丁氧基羰基。本领域技术人员将理解引入叔丁氧基羰基或苄氧羰基保护基团的优选方法，可另外查阅T.W.Green and P.G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry，”，John Wiley and Sons，1991作为指导。
一旦环氧化物(I)被保护，合成过程由保护的环氧化物(I)与肼的反应开始。肼提供存在于最终化合物(XV)中的RA和RB。对于肼，RA是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C10烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-S(＝O)0-2R1-a其中R1-a是如上定义的，-NR1-aC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-C＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，和-S(＝O)2NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(II)其中环烷基选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-CO-OH，-CO-O-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，其中RA-x和RA-y是：
(A)-H，
(B)选择性地被1或2个-OH取代的C1-C4烷基，
(C)选择性地被1，2或3个-F取代的C1-C4烷氧基，
(D)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(E)含有1或2个双键的C2-C6烯基，
(F)含有1或2个三键的C2-C6炔基，或
(G)苯基，
和其中RA-x和RA-y和与它们相连的碳原子一起形成3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中1个碳原子选择性地被选自-O-，-S-，-SO2-和-NRN-2-的杂原子取代，其中RA-芳基是与RN-芳基相同的；
(IV)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基与RN-杂芳基相同，和RA-x和RA-y是如上定义的，
(V)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基-RA-芳基，其中RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(VI)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基-RA-杂芳基，其中RA-芳基，RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(VII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基-RA-芳基，其中RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(VIII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(IX)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基-RA-杂环，其中RA-杂环如R1-杂环所定义，RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(X)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基-RA-杂环，其中RA-杂芳基，RA-杂环，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XI)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环-RA-芳基，其中RA-杂环，RA-芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环-RA-杂芳基，其中RA-杂环，RA-杂芳基，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XIII)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环-RA-杂环，其中RA-杂环，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XIV)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环，其中RA-杂环，RA-x和RA-y是如上定义的，
(XV)-[C(RA-1)(RA-2)]1-3-CO-N-(RA-3)2，其中RA-1和RA-2是相同或不同的，选自如下基团：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(F)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(G)-(C1-C4烷基)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如R1-芳基所定义的，
(H)-(C1-C4烷基)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，
(J)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(K)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，
(M)-(CH2)1-4-RA-4-(CH2)0-4-RA’-芳基，其中RA-4是-O-，-S-或-NRA-5-，其中RA-5是C1-C6烷基，RA’-芳基是如上定义的，
(N)-(CH2)1-4-RA-4-(CH2)0-4-RA-杂芳基，其中RA-4和RA-杂芳基是如上定义的，和
(O)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如上定义的，
和其中RA-3是相同或不同的，是：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代a基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(F)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如上定义的，
(G)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(H)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RA’-芳基，其中RA’-芳基是如上定义的，
(J)-(C1-C4烷基)-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基是如上定义的，
(K)-(C1-C4烷基)-RA-杂环，其中RA-杂环是如上定义的，或
(XVI)-CH(RA-芳基)2，其中RA-芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVII)-CH(RA-杂芳基)2，其中RA-杂芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVIII)-CH(RA-芳基)(RA-杂芳基)，其中RA-芳基和RA-杂芳基是如上定义的，
(XIX)与RA-芳基，RA-杂芳基，RA-杂环稠合的-环戊基，-环己基或-环庚基，其中RA-芳基，RA-杂芳基，RA-杂环是如上定义的，其中环戊基，环己基或-环庚基的1个碳原子选择性地被NH，NRN-5’O或S(＝O)0-2取代和其中环戊基，环己基或-环庚基可选择性地被1或2个C1-C3烷基，-F，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，＝O和-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XX)含有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)含有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)-(CH2)0-1-CHRA-6-(CH2)0-1-RA-芳基，其中RA-芳基是如上定义的，RA-6是-(CH2)0-6-OH，
(XXII)-(CH2)0-1-CHRA-6-(CH2)0-1-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基和RA-6是如上定义的，
(XXIII)-CH(-RA-芳基或RA-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)，其中RA-芳基和RA-杂芳基是如上定义的，
(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，
(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，
(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，
(XXVIII)-H，
(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b是如上定义的；或
(XXX)
-C＝OC(HR6)NHR7，其中R6和R7是如下定义的，
-C＝OR7，其中R7是如下定义的，
-C＝OOR7，其中R7是如下定义的，或
-SOOR7，其中R7是如下定义的，
其中R6是：
氢，
C1-C3烷基，
苯基，
硫代烷氧基烷基，
烷基取代的芳基，
环烷基，
环烷基烷基，
羟基烷基，
烷氧基烷基，
芳氧基烷基，
卤代烷基，
羧基烷基，
烷氧基羰基烷基，
氨基烷基，
(N-保护的)氨基烷基，
烷基氨基烷基，
((N-保护的)(烷基)氨基)烷基，
二烷基氨基烷基，
胍基烷基，
低级烯基，
杂环，
(杂环)烷基，
芳硫基烷基，
芳基磺酰基烷基，
(杂环)硫代烷基，
(杂环)磺酰基烷基，
(杂环)氧基烷基，
芳基烷氧基烷基，
芳硫基烷氧基烷基，
芳基烷基磺酰基烷基，
(杂环)烷氧基烷基，
(杂环)硫代烷氧基烷基，
(杂环)烷基磺酰基烷基，
环烷基氧基烷基，
环烷硫基烷基，
环烷基磺酰基烷基，
环烷基烷氧基烷基，
环烷硫基烷氧基烷基，
环烷基烷基磺酰基烷基，
氨基羰基，
烷基氨基羰基，
二烷基氨基羰基，
芳酰基烷基，
(杂环)羰基烷基，
多羟基烷基，
氨基羰基烷基，
烷基氨基羰基烷基，
二烷基氨基羰基烷基，
芳氧基烷基，或
烷基磺酰基烷基，
其中杂环是吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻吩基和四氢[2H]吡喃基，和其中杂环是未取代的或被分别选自羟基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，多烷氧基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，COOH，-SO3H，低级烯基或低级烷基的取代基取代；
其中R7是：
C1-C3烷基，
苯基，
硫代烷氧基烷基，
(芳基)烷基，
环烷基，
环烷基烷基，
羟基烷基，
烷氧基烷基，
芳氧基烷基，
卤代烷基，
羧基烷基，
烷氧基羰基烷基，
氨基烷基，
(N-保护的)氨基烷基，
烷基氨基烷基，
((N-保护的)(烷基)氨基)烷基，
二烷基氨基烷基，
胍基烷基，
低级烯基，
杂环，
(杂环)烷基，
芳硫基烷基，
芳基磺酰基烷基，
(杂环)硫代烷基，
(杂环)磺酰基烷基，
(杂环)氧基烷基，
芳基烷氧基烷基，
芳硫基烷氧基烷基，
芳基烷基磺酰基烷基，
(杂环)烷氧基烷基，
(杂环)硫代烷氧基烷基，
(杂环)烷基磺酰基烷基，
环烷基氧基烷基，
环烷硫基烷基，
环烷基磺酰基烷基，
环烷基烷氧基烷基，
环烷硫基烷氧基烷基，
环烷基烷基磺酰基烷基，
氨基羰基，
烷基氨基羰基，
二烷基氨基羰基，
芳酰基烷基，
(杂环)羰基烷基，
多羟基烷基，
氨基羰基烷基，
烷基氨基羰基烷基，
二烷基氨基羰基烷基，
芳氧基烷基，或
烷基磺酰基烷基，
其中杂环是吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻吩基和四氢[2H]吡喃基，和其中杂环是未取代的或被分别选自羟基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，多烷氧基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，COOH，-SO3H，低级烯基或低级烷基的取代基取代。
肼还提供最终化合物(XV)中的RB，对于肼，RB是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C10烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-S(＝O)0-2R1-a，其中R1-a是如上定义的，-NR1-aC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-C＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，和-S(＝O)2NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(II)其中环烷基选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-CO-OH，-CO-O-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基，其中RB-x和RB-y是：
(A)-H，
(B)选择性地被1或2个-OH取代的C1-C4烷基，
(C)选择性地被1，2或3个-F取代的C1-C4烷氧基，
(D)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(E)含有1或2个双键的C2-C6烯基，
(F)含有1或2个三键的C2-C6炔基，或
(G)苯基，
和其中RB-x和RB-y和与它们相连的碳原子一起形成3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中1个碳原子选择性地被选自-O-，-S-，-SO2-和-NRN-2-的杂原子取代，其中RN-2，是如上定义的，RB-芳基是与RN-芳基相同的，是如上定义的，
(IV)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基与RN-杂芳基相同，和RB-x和RB-y是如上定义的，
(V)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基-RB-芳基，其中RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(VI)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基-RB-杂芳基，其中RB-芳基，RB-杂芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(VII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基-RB-芳基，其中RB-杂芳基，RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(VIII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(IX)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-芳基-RB-杂环，其中RB-杂环如R1-杂环所定义，RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(X)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂芳基-RB-杂环，其中RB-杂芳基，RB-杂环，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XI)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环-RB-芳基，其中RB-杂环，RB-芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环-RB-杂芳基，其中RB-杂环，RB-杂芳基，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XIII)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环-RB-杂环，其中RB-杂环，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XIV)-(CRB-xRB-y)0-4-RB-杂环，其中RB-杂环，RB-x和RB-y是如上定义的，
(XV)-[C(RB-1)(RB-2)]1-3-CO-N-(RB-3)2，其中RB-1和RB-2是相同或不同的，选自如下基团：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，
(F)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(G)-(C1-C4烷基)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如R1-芳基所定义的，
(H)-(C1-C4烷基)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，
(J)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(K)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，
(M)-(CH2)1-4-RB-4-(CH2)0-4-RB’-芳基，其中RB-4是-O-，-S-或-NRB-5-，其中RB-5是C1-C6烷基，RB’-芳基是如上定义的，
(N)-(CH2)1-4-RB-4-(CH2)0-4-RB-杂芳基，其中RB-4和RB-杂芳基是如上定义的，和
(O)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如上定义的，
和其中RB-3是相同或不同的，是：
(A)-H，
(B)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(C)带有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(D)带有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C6炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(E)选择性地被1，2或3个取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(F)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如上定义的，
(G)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(H)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，
(I)-(C1-C4烷基)-RB’-芳基，其中RB’-芳基是如上定义的，
(J)-(C1-C4烷基)-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基是如上定义的，
(K)-(C1-C4烷基)-RB-杂环，其中RB-杂环是如上定义的，或
(XVI)-CH(RB-芳基)2，其中RB-芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVII)-CH(RB-杂芳基)2，其中RB-杂芳基是相同或不同的，是如上定义的，
(XVIII)-CH(RB-芳基)(RB-杂芳基)，其中RB-芳基和RB-杂芳基是如上定义的，
(XIX)与RB-芳基，RB-杂芳基，RB-杂环稠合的-环戊基，-环己基或-环庚基，其中RB-芳基，RB-杂芳基，RB-杂环是如上定义的，其中环戊基，环己基或-环庚基的1个碳原子选择性地被NH，NRN-5，O或S(＝O)0-2取代和其中环戊基，环己基或-环庚基可选择性地被1或2个C1-C3烷基，-F，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，＝O和-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XX)含有1或2个双键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10烯基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)含有1或2个三键，选择性地被1，2或3个取代基取代的-C2-C10炔基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RB-芳基，其中RB-芳基是如上定义的，RC-6是-(CH2)0-6-OH，
(XXII)-(CH2)0-1-CHRB-6-(CH2)0-1-RB-杂芳基，其中RB-杂芳基和RC-6是如上定义的，
(XXIII)-CH(-RB-芳基或RB-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)，其中RB-芳基和RB-要芳基是如上定义的，
(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，
(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，
(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，
(XXVIII)-H，或
(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b是如上定义的。
优选RA和RB分别是C1-C8烷基，-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基，(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环，与RA-芳基或RA-杂芳基或RA-杂环稠合的环戊基或环己基，更优选-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基，(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂环，与RA-芳基或RA-杂芳基或RA-杂环稠合的环戊基或环己基。最优选RB是(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，与RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环稠合的环戊基或环己基。
由未取代的氮的烷基化开始，环氧化物(I)与肼在热异丙醇中反应导致选择性地形成肼(II)(M.Nakakata，Tetrahedron Letters 1993，6095-6098)。肼-NH-NH-与苄氧羰基氯或其它酰基化试剂单酰基化得到(III)，降低该基团的反应性以进一步酰基化与其无关的第一酰基连接的肼氮(B.Gisin，Helv.Chim.Acta 1970，vol 53，1030-1043.S.Shinagawa，Chem.Pharm.Bull.1981，vol 29，3630-3638)。除去(III)的叔丁氧基羰基保护基团得到游离胺(IV)，它与提供RN的化合物偶合。RN是：
(I)RN-1XN-，其中XN选自如下基团：
(A)-CO-，
(B)-SO2-，
(C)-(CR’R”)1-6，其中R’和R”是相同或不同的，是-H和C1-C4烷基；
(D)-CO-(CR’R”)1-6-XN-1，其中XN-1选自-O-，-S-和-NR’-和其中R’和R”是如上定义的，和
(E)单键；
其中RN-1选自如下基团：
(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基，1-萘基，2-萘基，四氢萘基，二氢化茚基，6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基或二氢萘基，选择性地被1，2或3个可以相同或不同的如下取代基取代，所述取代基是：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)-OH，
(3)-NO2，
(4)-F，-Cl，-Br，-I，
(5)-CO-OH，
(6)-C≡N，
(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，选自如下基团：
(a)-H，
(b)选择性地被1个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自：
(i)-OH，和
(ii)-NH2，
(c)选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的-C1-C6烷基，
(d)-C3-C7环烷基，
(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，
(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)
(g)带有1或2个双键的-C2-C6烯基，
(h)带有1或2个三键的-C2-C6炔基，
(i)带有1个双键和1个三键的-C1-C6烷基链，
(j)-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，和
(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，
(9)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个双键的C2-C12烯基)，
(10)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个三键的C2-C12炔基)，
(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，
(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，
(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环是如上定义的，
(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，高吗啉基，高硫代吗啉基，高硫代吗啉基S-氧化物，高硫代吗啉基S，S-二氧化物，
吡咯烷基和吡咯啉基，其中每个基团选择性地被1，2，3或4个C1-C6烷基取代，
(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自如下基团：
(a)C1-C6烷基，
(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基是如上定义的，
(c)带有1或2个双键的C2-C6烯基，
(d)带有1或2个三键的C2-C6炔基，
(e)C3-C7环烷基，和
(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如上定义的，
(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，
(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，
(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，
(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(24)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，
(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以是相同或不同的，是如上定义的，
(26)-(CH2)0-4-NRN-4，其中RN-4是如上定义的，
(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，
(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，
(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5是如上定义的，
(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(34)-(CH2)0-4-O-(选择性地被1，2，3，4或5个-F取代的C1-C6烷基)，
(35)C3-C7环烷基，
(36)带有1或2个双键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6烯基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(37)带有1或2个三键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6炔基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(38)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，或
(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基选自如下基团：
吡啶基，
嘧啶基，
喹啉基，
苯并噻吩基，
吲哚基，
二氢吲哚基，
哒嗪基，
吡嗪基，
异喹啉基，
喹唑啉基，
喹噁啉基，
酞嗪基，
咪唑基，
异噁唑基，
吡唑基，
噁唑基，
噻唑基，
吲嗪基，
吲唑基，
苯并噻唑基，
苯并咪唑基，
苯并呋喃基，
呋喃基，
噻吩基，
吡咯基，
噁二唑基，
噻二唑基，
三唑基，
四唑基，
噁唑并吡啶基，
咪唑并吡啶基，
异噻唑基，
萘啶基，
噌啉基，
咔唑基，
β-咔唑基，
异色满基，
色满基，
四氢异喹啉基，
异二氢吲哚基，
异苯并四氢呋喃基，
异苯并四氢噻吩基，
异苯并噻吩基，
苯并噁唑基，
吡啶并吡啶基，
苯并四氢呋喃基，
苯并四氢噻吩基，
嘌呤基，
苯并二氧杂环戊烯基，
三嗪基，
吩噁嗪基，
吩噻嗪基，
蝶啶基，
苯并噻唑基，
咪唑并吡啶基，
咪唑并噻唑基，
二氢苯并异噁嗪基，
苯并异噁嗪基，
苯并噁嗪基，
二氢苯并异噻嗪基，
苯并吡喃基，
苯并噻喃基，
香豆素基，
异香豆素基，
色酮基，
苯并二氢吡喃酮基，
吡啶基-N-氧化物，
四氢喹啉基，
二氢喹啉基，
二氢喹啉酮基，
二氢异喹啉酮基，
二氢香豆素基，
二氢异香豆素基，
异二氢吲哚酮基，
苯并二噁烷基，
苯并噁唑啉酮基，
吡咯基N-氧化物，
嘧啶基N-氧化物，
哒嗪基N-氧化物，
吡嗪基N-氧化物，
喹啉基N-氧化物，
吲哚基N-氧化物，
二氢吲哚基N-氧化物，
异喹啉基N-氧化物，
喹唑啉基N-氧化物，
喹噁啉基N-氧化物，
酞嗪基N-氧化物，
咪唑基N-氧化物，
异噁唑基N-氧化物，
噁唑基N-氧化物，
噻唑基N-氧化物，
吲嗪基N-氧化物，
吲唑基N-氧化物，
苯并噻唑基N-氧化物，
苯并咪唑基N-氧化物，
吡咯基N-氧化物，
噁二唑基N-氧化物，
噻二唑基N-氧化物，
三唑基N-氧化物，
四唑基N-氧化物，
苯并噻喃基S-氧化物，和
苯并噻喃基S，S-二氧化物，
其中RN-杂芳基由母体RN-杂芳基被氢原子取代的任何原子键合，使得连接RN- 杂芳基的新键替代氢原子和其键，其中杂芳基选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)-OH，
(3)-NO2，
(4)-F，-Cl，-Br或-I，
(5)-CO-OH，
(6)-C≡N，
(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，选自如下基团：
(a)-H，
(b)选择性地被1个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自：
(i)-OH，和
(ii)-NH2，
(c)选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的-C1-C6烷基，
(d)-C3-C7环烷基，
(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，
(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)
(g)带有1或2个双键的-C2-C6烯基，
(h)带有1或2个三键的-C2-C6炔基，
(i)带有1个双键和1个三键的-C1-C6烷基链，
(j)-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，和
(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，
(9)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个双键的C2-C12烯基)，
(10)-(CH2)0-4-CO-(带有1，2或3个三键的C2-C12炔基)，
(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，
(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，
(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环是如上定义的，
(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，高吗啉基，高硫代吗啉基，高硫代吗啉基S-氧化物，高硫代吗啉基S，S-二氧化物，吡咯烷基和吡咯啉基，其中每个基团选择性地被1，2，3或4个C1-C6烷基取代，
(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自如下基团：
(a)C1-C6烷基，
(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基是如上定义的，
(c)带有1或2个双键的C2-C6烯基，
(d)带有1或2个三键的C2-C6炔基，
(e)C3-C7环烷基，和
(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基是如上定义的，
(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如上定义的，
(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，
(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，
(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，
(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以是相同或不同的，是如上定义的，
(24)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，
(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以是相同或不同的，是如上定义的，
(26)-(CH2)0-4-NRN-4，其中RN-4是如上定义的，
(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，
(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，
(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5是如上定义的，
(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5是如上定义的，
(34)-(CH2)0-4-O-(选择性地被1，2，3，4或5个-F取代的C1-C6烷基)，
(35)C3-C7环烷基，
(36)带有1或2个双键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6烯基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(37)带有1或2个三键，选择性地被C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基或-NR1-aR1-b取代的C2-C6炔基，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(38)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以是相同或不同的，是如上定义的，或
(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，
(C)RN-芳基-W-RN-芳基，其中RN-芳基和RN-芳基是如上定义的，
(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，其中RN-芳基和RN-杂芳基是如上定义的，
(E)RN-芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-1杂环与R1-杂环相同和R1-杂环是如上定义的，
(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，其中RN-芳基和RN-杂芳基是如上定义的，
(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基是如上定义的，
(H)RN-杂芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-杂芳基和RN-1-杂环是如上定义的，
(I)RN-杂环-W-RN-芳基，其中RN-杂环和R1-杂环相同，R1-杂环是如上定义的，RN-芳基是如上定义的，
(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基和RN-杂环是如上定义的，
(K)RN-杂环-W-RN-1-杂环，其中RN-杂环和RN-1-杂环是如上定义的，
其中W是
(1)-(CH2)0-4-，
(2)-O-，
(3)-S(O)0-2-，
(4)-N(RN-5)-，其中RN-5是如上定义的，或
(5)-CO-；
(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基选择性地被1-3个选自如下的取代基取代：
(A)-OH，
(B)-C1-C6烷氧基，
(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl，
(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基选择性地被1，2或3个
选自如下的取代基取代：
(A)-OH，
(B)-C1-C6烷氧基，
(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br或-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl，
(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基选择性地被1，2或3个选自如下的取代基取代：
(A)-OH，
(B)-C1-C6烷氧基，
(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br或-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl，
(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2RN-芳基/RN-杂芳基，其中RN-芳基和RN-杂芳基是如上定义的，其中RN-10选自如下基团：
(A)-H，
(B)C1-C6烷基，
(C)C3-C7环烷基，
(D)带有一个双键的C2-C6烯基，
(E)带有一个三键的C2-C6炔基，
(F)R1-芳基，其中R1-芳基是如上定义的，和
(G)RN-杂芳基，其中RN-杂芳基是如上定义的，或
(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中烷基选择性地被1或2个选自如下的取代基取代：
(A)-(CH2)0-4-OH，
(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，
(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H，C1-C6烷基或苯基，
(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，
(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8是如上定义的，
(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，是如上定义的，
(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4是如上定义的，
(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，
(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8是相同或不同的，是如上定义的，
(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，
(P)-O-(选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br或-I取代的C1-C6烷基)，
(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，和
(R)-F或-Cl。
作为RN源的化合物可与任何已知的偶合试剂，例如碳化二亚胺偶合，断裂酰基肼键得到化合物(XV)。
方案A’给出合成本发明(XV)化合物的更具体实例。式(XV)的抗早老性痴呆化合物通过由相应的环氧化物(I)开始制备。环氧化物(I)是本领域技术人员已知的或可以由已知的化合物通过本领域技术人员已知的方法制备。本发明的式(XV)化合物具有至少两个对映中心，产生4个对映体。首先这些对映中心由环氧化物(I)产生，如果所需对映体是优选的，则优选由商业上得到或生产所需的对映体(S或R)而不是产生对映体不纯的混合物，随后不得不分离出所需的对映体。
举例的合成方法由未取代的氮的烷基化开始，通过环氧化物(I)与肼在热异丙醇中反应选择性地形成肼(II)(M.Nakakata，Tetrahedron Letters 1993，6095-6098)。肼-NH-NH-与苄氧羰基氯或其它酰基化试剂单酰基化得到(III)，降低该基团的反应性以进一步酰基化，它与第一酰基连接的肼氮无关(B.Gisin，Helv.Chim.Acta 1970，vol 53，1030-1043.S.Shinagawa，Chem.Pharm.Bull.1981，vol 29，3630-3638)。除去(III)的叔丁氧基羰基保护基团得到游离胺(IV)，它与间苯二甲酸使用碳化二亚胺或其它已知偶合试剂偶合。酰基肼键的断裂得到本发明的化合物(XV)。
方案B提供可用于制备本发明的化合物的方法的另一实例。甲基肼在取代的氮上的选择性地酰基化(D.Butler，J.Medicinal Chemistry 1971，vol 14，1052-1054)将提供酰基肼VI。用环氧化物I在热异丙醇中处理该肼将得到加合物VII(S.Wang，J.Medicinal Chemistry 1997，vol 40，937-941.G.Bold，J.Medicinal Chemistry 1998，vol 41，3387-3401)。叔丁氧基羰基保护基团的断裂和与间苯二甲酸(XIV)偶合将得到本发明的化合物(XV)。
方案C提供制备其中X是O的本发明的化合物(XV)的一般方法。合成其中X是O的化合物(XV)的一般方法由保护的环氧化物(I)开始。环氧化物(I)同样用于提供最终化合物的R1，R2和R3，上述提供的这些化合物的讨论同样适应于此。环氧化物用式RA-O-NH2的羟基胺开环。羟基胺用于打开环氧化物环和提供最终产物(XV)的RA。一旦羟基胺与环氧化物(I)反应，形成加合物(XI)。加合物带有本发明化合物(XV)的R1，R2，R3和R4。如上讨论的R1，R2，R3和R4和RA可能的特性以及保护基团同样适用于加合物(XI)。在其中X是O的本发明的化合物(XV)合成中的下一步骤是保护基团的断裂。如上讨论的保护基团和断裂方法同样适用于这些化合物。在保护基团由加合物XI断裂后，随后的步骤包括RN源的酰基化。
方案C’制备其中X是O的化合物(XV)的方法的另一种更具体的方法。环氧化物(I)用O-苄基羟基胺开环得到加合物XI(S.Rosenberg，M.MedicinalChemistry 1990，vol 33，1582-1590)。叔丁氧基羰基保护基团的断裂和间苯二甲酸(例如通过如下方法制备)的酰基化得到目标化合物XIII。
用于上述合成方法的间苯二甲酸的制备方法可通过例如如下称为方案D的合成方法完成。间苯二甲酸甲酯(1当量，11.1mmol)溶解在50∶50THF∶DMF(20ml)中，随后在室温下加入1，1’-羰基联咪唑(CDI)(1.2当量，13.3mmol)。在加完CDI后，观察到颜色由无色变为黄色，并放出气体(二氧化碳)。在气体放出平息后(约1分钟或更短)，加入溶解在DMF中的胺(1.2当量，13.3mmol)和二异丙基乙胺(1.2当量，13.3mmol)。在室温下搅拌12小时后，反应在饱和含水NH4Cl和乙酸乙酯之间分配，水层用乙酸乙酯提取两次。有机提取物用饱和酸氢钠和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁或硫酸钠干燥。过滤干燥剂和真空除去溶剂得到粗白色固体或透明油。根据需要经使用在己烷中的30-40％乙酸乙酯的硅胶色谱法进行这些化合物的提纯(80-90％收率)。
随后将间苯二甲酸甲酯单烷基或二烷基酰胺(1当量，11.1mmol)用在少量1∶2∶1THF∶MeOH∶H2O中的LiOH∶H2O(3当量，33.3mmol)处理，在室温下搅拌过夜。在12小时后，真空除去溶剂，随后在水和乙酸乙酯之间分配。如果乳液不能分为两层，加入少量盐水以有助于分离。水层用乙酸乙酯提取1次(以除去任何未反应的原料)。水层随后用浓盐酸酸化到pH≤3。得到的混浊白色水溶液随后用乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用无水硫酸镁或硫酸钠干燥，过滤干燥剂和真空除去溶剂得到粗白色固体。单或二烷基酰胺间苯二甲酸盐粗品用于下一反应(90-100％收率)。
本发明的化合物可含有几何或旋光异构体以及互变体。因此，本发明包括所有互变体和纯几何异构体，例如E和Z异构体以及它们的混合物。此外，本发明包括纯对映体和非对映体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。单个的几何异构体，对映体或非对映体可通过本领域已知的方法制备或分离。
在式XV中的具有立体化学性的本发明化合物可包括在与其它对映体，非对映体，互变异构体或互变体的混合物中，包括外消旋混合物。在式XV中具有立体化学性的本发明的化合物通常以超过50％存在于这些混合物。在式XV中具有立体化学性的本发明的化合物优选以超过80％存在于这些混合物。在式XV中具有立体化学性的本发明的化合物更优选以超过90％存在于这些混合物。
(S，R)-取代的胺(XV)是胺，在与酸反应时形成盐。可药用的盐优选相应的(S，R)-取代的胺(XV)，因为它们产生更水溶性，稳定和/或更结晶的化合物。
可药用的盐是任何保持母体化合物的活性，对所给药的患者和在给药时没有带来任何有害或不期望的效果的任何盐。可药用的盐包括无机和有机酸的盐。优选的可药用的盐包括如下酸的盐：乙酸，天门冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，丁酸，乙二胺四乙酸钙，camsylic，碳酸，氯苯甲酸，柠檬酸，乙二胺四乙酸，edisylic，estolic esyl，esylic，甲酸，富马酸，gluceptic，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，阿散酸，hexamic，己基间苯二酚，hydrabamic，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，杏仁酸，甲磺酸，甲基硝酸，甲基硫酸，粘液酸，粘康酸，napsylic，硝酸，草酸，对硝基甲磺酸，扑酸，泛酸，磷酸，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，邻苯二甲酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，氨基磺酸，磺胺酸，磺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，teoctic和甲苯磺酸。对于其它可接受的盐，参见Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)和J.Pharm.Sci.，66(1)，1，(1977)。
本发明提供用于抑制β分泌酶活性和Aβ肽产生的化合物，组合物，药盒和方法。β分泌酶活性的抑制停止或降低由APP产生Aβ，和降低或消除在大脑中β淀粉样蛋白沉积物的形成。
发明方法
用于本发明方法的化合物和可药用的盐用于治疗患有以β淀粉样蛋白肽的病理形式，例如β淀粉样蛋白斑为特征的症状的人体或动物，用于有助于预防或延缓该症状的发病。例如，化合物用于治疗患有早老性痴呆，有助于预防或延缓早老性痴呆的起病，用于治疗患有MCI(轻度认知损害)的患者和预防或延缓预计由MCI发展到AD的患者的早老性痴呆的起病，用于治疗唐氏综合症，用于治疗具有Dutch型淀粉样变的遗传性小脑出血的人体，用于治疗大脑淀粉样蛋白血管病和预防其潜在后果，例如单一或复发叶出血，用于治疗其它退化性痴呆，包括混合血管和退化性起源的痴呆，与帕金森病相关的痴呆，与进行性核上性麻痹有关的痴呆，与皮层基底退化和扩散雷维小体型早老性痴呆相关的痴呆。本发明的化合物和组合物尤其用于治疗或预防早老性痴呆，当治疗或预防这些疾病时，用于本发明方法的化合物可以对于患者最佳的方式，单独地或结合使用。
用于本文的术语“治疗”是指用于本发明方法的化合物可用于具有至少一种疾病假定症状的人体，用于本发明方法的化合物将延迟或减缓疾病的进展从而给予个体更有用的有效期限。
术语“预防”是指用于本发明方法的化合物在向给药时还没有诊断为可能具有症状，便将通常被预期发展该疾病或增加的该疾病的风险的患者给药时是有用的。用于本发明方法的化合物将减缓疾病症状的进展，延迟疾病的起病或完全预防个体发展该疾病。预防还包括向被认为由于年龄，家族病史，遗传或染色体异常和/或由于存在一种或多种该疾病的生理特征，例如在大脑组织或液体中APP或APP断裂产生的已知基因突变而预先有该疾病倾向的个体给药。
在治疗或预防上述疾病中，用于本发明方法的化合物将以治疗有效量给药。如本领域技术人员已知的那样，治疗有效量将根据所使用的特定化合物，给药途径变化。
在治疗显示任何上述诊断的症状的患者中，医师可根据需要直接给药或无期限地持续给药用于本发明方法的化合物。在治疗还未诊断为具有早老性痴呆，但被认为具有明显早老性痴呆可能的患者时，医师就优选在患者首次体验预早老性痴呆症状，例如与年龄有关的记忆或认知问题时开始治疗。此外，存在某些患者，通过一般标志，例如APOE4的检查或其它为早老性痴呆前兆的生理指标，它们有可能进展为早老性痴呆，在这些情况政，即使患者没有疾病症状，在症状出现之前可开始用于本发明方法的化合物的给药，治疗可无期限持续以避免或延缓疾病的起病。
剂量形式和数量
用于本发明方法的化合物可口服，肠胃外(IV，IM，depo-IM，SQ和depoSQ)，舌下，鼻内(吸入)，鞘内，局部或直肠给药。本领域技术人员已知的剂量形式都适用于本发明方法中所用的化合物的给药。
提供组合物，它含有治疗有效量的用于本发明方法的化合物。化合物优选配制成合适的药物制剂，例如片剂，胶囊或用于口服给药的酏剂或用于肠胃外给药的无菌溶液或悬浮液。通常上述化合物使用本领域已知的技术和方法配制入药物组合物中。
约l-500mg用于本发明方法的化合物或化合物的混合物或生理可接受的盐或酯与生理可接受的赋形剂，载体，粘合剂，防腐剂，稳定剂，香料等根据可接受的药物颗粒的要求结合为单位剂量形式。在这些组合物或制剂中的活性物质的数量使得得到上述范围内的合适剂量。组合物优选配制成单位剂量形式，每个剂量含有约2-100mg，更优选约10-30mg活性成份。术语“单位剂量形式”是指适合于作为单一剂量用于人体患者和其它哺乳动物的物理离散单位，每个单位含有经计算用于产生所需治疗效果的预定数量的活性物质和合适药物载体。
为制备组合物，一种或多种用于本发明方法的化合物与合适的可药用的载体混合。在混合或加入化合物后，得到的混合物可以是溶液，悬浮液，乳液等。脂微粒悬浮液了适合用作可药用的盐载体。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括所需的给药方式和化合物在所选择的载体或赋形剂中的溶解性。有效浓度足以减轻或减缓所治疗的疾病，病症或症状的至少一种症状，可根据经验确定。
适用于本文提供的化合物给药的可药用的盐载体或赋形剂包括任何本领域技术人员已知的适合于特定给药模式的载体。此外，活性物质也可与不损害所需作用的其它活性物质或补充所需作用的物质或具有另外作用的物质混合。化合物可作为唯一的药物活性成份配制在组合物中或可以与其它活性成份混合。
在化合物显示不充分的溶解性时，可使用增溶的方法。该方法是已知的，包括，但不限制于，使用辅助溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如Tween和在含水碳酸氢钠中溶解。化合物的衍生物，例如盐或前药，也可用于配制有效药物组合物。
化合物的浓度有效提供给药时减轻或减缓给药化合物所针对的疾病的至少一种症状的数量。通常，配制组合物用于单一剂量给药。
用于本发明方法的组合物可用保护它们以免在体内迅速排除的载体，例如时间释放制剂或涂层制备。该载体包括控制释放制剂，例如，但不限于，微胶囊输送体系。活性化合物以足以发挥治疗有用作用并以对所治疗患者不存在不合需要的副作用的数量包括在可药用的载体中。治疗有效浓度可以通过在用于治疗的疾病的已知体外或体内模型体系中试验化合物根据经验确定。
本发明的化合物和组合物可密封在多次或一次剂量容器中。封装在其中的化合物和组合物可作为药盒提供，例如包括可装配使用的部件。例如，以冻干形式的化合物抑制剂和合适稀释剂可作为用于使用前混合的单独部分提供。抑制剂和第二治疗药物可用为单独的组成部分提供。药盒可包括多个容器，每个容器存有用于本发明方法化合物的一种或多种单位剂量。容器优选适合于所需的给药方式，包括，例如，但不限制于，用于口服的片剂，凝胶胶囊，延时释放胶囊等；用于肠胃外给药的贮存产物，预填充的注射器，安瓿和小瓶；和用于局部给药的斑，医用垫，乳膏等。
在药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收，失活和排泄速率，剂量安排和给药数量以及本领域技术人员已知的其它因素。
活性成份可一次给药，或分成多个较小剂量以一定时间间隔给药。应当理解，精确剂量和治疗持续时间是所治疗的疾病的函数，可使用已知测试工具或用体内或体外试验数据通过外推法根据经验确定。应注意浓度和剂量值还根据所减轻的症状的严重程度变化。还应理解，对于具体的患者，特定的剂量制度应根据所需个体和给药或管理组合物给药的人的职业判断随时间调整，本文所述的浓度范围仅用于举例，不用于限制所要求的组合物的范围和实践。
如果需要口服给药，化合物应以在胃的酸性环境保护化合物的组合物提供，例如组合物可配制在肠溶衣中，在胃中其保持完整，在肠内释放活性化合物。组合物还可与解酸剂或其它成份混合配制。
口服组合物通常将包括惰性稀释剂或食用载体中，可压制成片剂或密封在明胶胶囊中。为用于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合，以片剂，胶囊或锭剂形式使用。作为组合物的部分可包括可药用的粘合剂和辅助物质。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等可含有任何如下成份或类似性质的化合物：粘合剂，例如，但不限制于，黄芪胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素，淀粉或乳糖；崩解剂，例如，但不限制于，藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限制于，硬脂酸镁；gildant，例如，但不限制于，胶体二氧化硅；增甜剂，例如蔗糖或糖精；和调味剂，例如薄荷，水杨酸甲酯或水果香料。
当剂量单位形式是胶囊时，除上述物质外，它可含有液体载体，例如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有各种其它物质，它们改性剂量单位形式的物理形式，例如糖或其它肠溶衣涂层。化合物还可作为酏剂，悬浮液，糖浆，糯米纸囊剂，口香糖等的成份给药。除活性成份外，糖浆可含有蔗糖作为增甜剂和某些防腐剂，染料和调色剂和香料。
活性成份还可与其它不损害所需作用的活性成份或补充所需作用的物质混合。
用于肠胃外，真皮内，皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括如下成份：无菌稀释剂，例如用于注射的水，盐水溶液，脂肪油，天然植物油，例如芝麻油，椰子油，花生油，棉籽油等，或合成脂肪赋形剂，例如油酸乙酯等，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐；和用于调节紧张性的试剂，例如氯化钠和葡萄糖。肠胃外制剂可密封在安瓿，一次性注射器或玻璃，塑料或其它合适材料制造的多剂量小瓶。
当静脉内给药时，合适的载体包括生理盐水，磷酸缓冲盐水(PBS)，和含有增稠剂和增溶剂，例如葡萄糖，聚乙二醇，聚丙二醇和它们的混合物。包括组织靶向给药微脂粒的微脂粒悬浮液也适合作为可药用的载体，这些可根据例如US4522811中描述的方法制备。
活性化合物可用防止化合物在体内迅速排泄的载体制备，例如定时释放制剂或涂层。该载体包括控制释放制剂，例如，但不限制于，植入物和微胶囊输送体系和可生物降解，生物相容的聚合物，例如胶原，乙烯乙酸乙烯酸，聚酐，聚乙醇酸，聚原酯，聚乳酸等。制备该制剂的方法是本领域技术人员已知的。
用于本发明方法的化合物可口服，肠胃外(IV，IM，depo-IM，SQ和depoSQ)，舌下，鼻内(吸入)，鞘内，局部或直肠给药。本领域技术人员已知的剂量形式适用于输送用于本发明方法的化合物。
用于本发明的方法的化合物可肠衣内或肠胃外给药。在口服给药时，用于本发明方法的化合物可如本领域技术人员已知的那样，以用于口服给药的通常剂量形式给药。剂量形式包括通常片剂和胶囊的固体单位剂量形式以及液体剂量形式，例如溶液，悬浮液和酏剂。当使用固体剂量形式时，优选它们是缓释类型的，因而用于本发明方法的化合物仅需要每天给药一次或两次。
口服剂量形式每天向患者给药1，2，3或4次，优选用于本发明方法的化合物给药3次或更少次数，更优选每天1或2次。因此用于本发明的化合物优选以口服剂量形式给药，它设计成在胃的酸性环境下保护用于本发明方法的化合物。肠溶衣涂层片剂是本领域技术人员已知的，此外，填充了涂有在酸性胃的保护涂层的小球的胶囊也是本领域技术人员已知的。
在口服给药时，治疗有效的抑制β分泌酶活性，抑制Aβ产生，抑制Aβ沉积或治疗或预防AD的给药量是约0.1mg/天至1000mg/天。口服剂量优选是约1mg/天至100mg/天，口服剂量更优选为约5mg/天到约50mg/天。应理解当患者以一种剂量开始时，该剂量可随患者症状改变而时间变化。
用于本发明方法的化合物还可有利地以纳米结晶分散制剂提供。制备该制剂的方法在例如US5145684中描述，HIV蛋白酶抑制剂的纳米结晶分散液和它们的使用方法在US6045829中描述，纳米结晶制剂通常提供较大的药物化合物的生物可获得性。
用于本发明的方法的化合物可肠胃外给药，例如通过IV，IM，depo-IM，SQ或depo SQ。当肠胃外给药时，应提供约0.5mg/天至100mg/天，优选约5mg/天至50mg/天的治疗有效是。当贮存制剂用于每月注射一次或每两周注射一次时，剂量应为约0.5mg/天至50mg/天，或月剂量为约15mg至1500mg。部分由于早老性痴呆患者的忽视，优选肠胃外剂量形式是depo制剂。
用于本发明方法的化合物可舌下给药。当舌下给药时，用于本发明方法的化合物应以上述用于IM给药的数量每天给药1-4次。
用于本发明方法的化合物可鼻内给药，在通过该途径给药时，如本领域技术人员已知的那样，合适的剂量形式是鼻内喷雾或干粉末。用于鼻内给药的本发明方法的化合物的剂量是上述用于IM给药的数量。
用于本发明方法的化合物可鞘内给药，当通过该途径给药时，如本领域技术人员已知的那样，合适的剂量形式是鞘内剂量形式。用于鞘内给药的本发明方法的化合物的剂量是上述用于IM给药的数量。
用于本发明方法的化合物可局部给药。当以该途径给药时，合适剂量形式是乳膏，软膏或斑，由于所给药的用于本发明方法的化合物的数量，优选斑。当局部给药时，剂量为约0.5mg/天到约200mg/天。由于该由斑提供的数量是有限的，因此可使用2或3个斑。斑的数目和尺寸不是重要的，重要的是如本领域技术人员已知的那样提供治疗有效量的用于本发明方法的化合物。用于本发明方法的化合物可如本领域技术人员已知的那样，用检剂直肠给药，当用检剂给药时，治疗有效量是约0.5mg到约500mg。
用于本发明方法的化合物可如本领域技术人员已知的那样通过植入物给药，当通过植入物给药用于本发明方法的化合物时，治疗有效量是上述用于贮存给药的数量。
本发明提供了用于本发明方法的新化合物和使用该用于本发明方法的化合物的新方法，对于用于本发明方法的具体化合物和所需剂量形式，本领域技术人员将知道如何制备和给药合适的剂量形式。
用于本发明方法的化合物以上述相同方式，通过给药的相同途径，使用相同的药物剂量形式和以相同的剂量时间表使用，用于预防疾病或用于治疗患有MCI(轻度认知损害)的患者和预防或延缓预计由MCI发展到AD的患者的早老性痴呆的起病，用于预防或治疗唐氏综合症，用于治疗具有Dutch型淀粉样变的遗传性小脑出血的人体，用于治疗大脑淀粉样蛋白血管病和预防其潜在后果，例如单一或复发叶出血，用于治疗其它退化性痴呆，包括混合血管和退化性起源的痴呆，与帕金森病相关的痴呆，与进行性核上性麻痹有关的痴呆，与皮层基底退化和扩散雷维小体型早老性痴呆相关的痴呆。
用于本发明方法的化合物可与其它用于治疗或预防上述症状的治疗药物或方法结合使用。该药物或方法包括：乙酰基胆碱酯酶抑制剂，例如他克林(四氢氨基吖啶，作为COGNEX销售)，donepezil盐酸盐(作为Aricept销售)和rivastigmine(作为Exelon销售)；γ-分泌酶抑制剂；消炎药，例如环氧酶II抑制剂；抗氧化剂，例如维生素E和ginkolide；免疫学方法，例如用Aβ肽免疫或给药抗Aβ肽抗体；释放抑制素；和直接或间接新神经药物，例如-Cerebrolysin，AIT-082(Emilieu，2000，Arch.neurol.57：454)和未来其它的新神经药物。
对本领域技术人员显示的是，如本领域给药医师已知的那样，确切剂量和给药频率将取决于在本发明方法中所给药的具体化合物，所治疗的具体症状，所治疗的症状的严重程度，具体患者的年龄，体重，一般身体状况和其它患者接受的药物治疗。
APP断裂的抑制
用于本发明方法的化合物抑制对于APP695同型或其突变体在Met595和Asp596之间，或在不同同型，例如APP751或APP770或其突变体的相应位置(有时称为“β分泌酶位置”)APP的断裂。尽管不打算于限制于具体理论，但β-分泌酶活性的抑制被认为抑制了β淀粉样蛋白(Aβ)的产生。抑制活性在各种抑制试验中的一种说明，从而在β分泌酶存在政APP底物的断裂在抑制化合物在足以导致在β分泌酶断裂位置断裂的正常条件下分析。与未处理或失活的对照组相比，在β分泌酶断裂位置的APP断裂的降低与抑制活性相关。可用于说明本发明的化合物抑制剂的效价的试验体系是已知的，代表性的试验体系在例如US5942400，5744346以及如下的实施例中说明。
β分泌酶的酶活性和Aβ的产生可体外或体内地，使用天然，突变和/或合成APP底物，天然，突变和/或合成酶和试验化合物分析。分析可包括表达天然，突变和/或合成APP和酶的原代或继代细胞，表达天然APP和酶的动物模型或可以利用表达底物和酶的转基因动物模型。检测酶活性可通过例如用免疫测定，荧光和产色试验，HPLC或其它检测方法分析一种或多种断裂产物。抑制化合物被测定，因为它们具有与对照组相比降低所产生的β分泌酶断裂产物数量的能力，而在不存在抑制化合物时，在反应体系中观察和测量到的β分泌酶传递的断裂，
β分泌酶
各种形式的β-分泌酶是已知的，是可获得的，用于酶活性和酶活性的抑制，它们包括天然，重组和合成形式的酶。人体β-分泌酶称为β位APP断裂酶(BACE)，Asp2，memapsin2，已知在例如US5744346和公开的PCT专利申请WO98/22597，WO00/03819，WO01/23533和WO01/17369以及文献出版物(Hussain等，1999，Mol.Cell.Neurosci，14：419-427；Vassar等，1999，Science 286：735-741；Yan等，Nature 402：533-537；Sinha等，Nature 40：537-540；和Lin等，PNAS USA 97：1456-1460)中表征。酶合成形式也已描述(WO98/22597和WO01/17369)。β-分泌酶可以由人体脑组织提取和纯化，可以细胞，例如表达重组酶的哺乳动物细胞中产生。
有用的抑制化合物在低于50微摩尔的浓度下，优选在10微摩尔或更低的浓度下，更优选在1微摩尔或更低，最优选在10纳摩尔(nanomolar)或更低时有效抑制50％β分泌酶的酶活性。
APP底物
说明APP的β-分泌酶传递的断裂的抑制的试验可利用任何已知形式的APP，包括在Kang等，1987，Nature 325：733-6描述的695氨基酸“正常”同种型，由Kitaguchi等1981，Nature 331：530-532描述的770氨基酸同种型和变种，例如Swedish  Mutation(KM670-1NL)(APP-SW)，LondonMutation(V7176F)和其它，例如US5766846和Hardy，1992，Nature Genet.1：233-234有关已知变种突变的评论。其它有用的底物包括二碱基氨基酸改性，APP-KK，在例如WO01/17369中描述，APP的片段和含有β-分泌酶断裂位的合成肽或野生型(WT)或突变形式，例如SW，例如在US5942400和WO00/03819中描述。
APP底物含有APP(KM-DA或NL-DA)，例如完全APP肽或变种，APP片段，重组或合成APP或融合肽的β-分泌酶断裂位。融合肽优选包括融合到含有用于酶试验，例如含有分离和/或检测性质部分的肽的β-分泌酶断裂位。有用部分可以是用于抗体结合的抗原性表位，标记或其它检测部分，结合底物等。
抗体
APP断裂的产物特征可通过如例如Pirttila等，1999，Neuro.Lett.249：21-4和在US5612486中描述的使用各种抗体通过免疫试验测量。检测Aβ的有用抗体包括，例如特定地确认Aβ肽的氨基酸1-16上的表位的单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louis，MO)；分别特定地适用于人体Aβ1-40和1-42的抗体162和164(New York State Institute for Basic Research，Staten Island，NY)；和如US5593846中描述的确认β-淀粉样蛋白肽的连接区域，在残基16和17之间的位的抗体。如US5604102和5721130所述，相对APP的591-596残基的合成肽产生的抗体和相对于Swedish突变的590-596产生的SW192抗体也用于APP和其断裂产物的免疫试验。
试验体系
用于测定在β分泌酶断裂位的APP断裂的试验是本领域已知的，示范试验在例如US5744346和5942400中描述和如下实施例中描述。
无细胞试验
可用于说明用于本发明方法的化合物的抑制活性的示范试验在例如WO00/17369，WO00/03819和US5942400和5744346中描述。该试验可使用表达β-分泌酶的细胞和具有β-分泌酶断裂位的APP底物用无细胞培养或细胞培养进行。
含有APP的β-分泌酶断裂位的APP底物，例如完全APP或变种，APP片段或含有氨基酸序列：KM-DA或NL-DA的重组或合成APP底物，在β-分泌酶，其片段或具有β-分泌酶活性的合成或重组多肽变种存在下培养，在适合于酶断裂活性的培养条件下有效断裂APP的β-分泌酶断裂位。合适的底物任意地包括可融合蛋白质或肽的衍生物和用于有助于肽或其β-分泌酶断裂产物的纯化或检测的改性。有用的改性包括插入用于抗体结合的已知转基因表位；连接标记或可检测部分，连接结合底物等。
用于无细胞体外试验的合适条件包括，例如：在水溶液中的约200纳摩尔-10微摩尔底物，约10-200皮摩尔(picomolar)酶和约0.1纳摩尔-10微摩尔抑制化合物，在约4-7的pH，在约37℃，约10分钟-3小时。培养条件仅用于示范，可根据特定试验成份和/或所需测量体系的需要改变。用于特定试验成份的培养条件的最佳化应体现所使用的特定β-分泌酶和其pH最佳值，任何附加酶和/或可用于该试验的标记等，该最佳化是常规的，不需要过度的实验。
一种有用的试验利药盒有融合到APP-SW的C端125氨基酸的麦芽糖结合蛋白质(MBP)的融合肽。MBP部分通过抗MBP俘获抗体在试验底物上俘获。在β-分泌酶存在下俘获的融合蛋白质的培养导致在β-分泌酶断裂位的底物的断裂。断裂活性的分析可例如通过断裂产生的免疫试验进行。一种该免疫试验使用例如抗体SW192检测暴露在断裂的融合蛋白质的羧基末端上的单一表位，该试验在例如US5942400中描述。
细胞试验
许多细胞试验可用于分析β-分泌酶活性和/或加工APP以释放Aβ。APP底物与β-分泌酶在细胞内在存在或不存在本发明的化合物抑制剂情况下接触可用于说明化合物的β-分泌酶抑制活性。与非抑制的对照组相比，在有用的抑制化合物存在下的试验优选提供至少约30％，最优选至少约50％的酶活性抑制。
在一项实施方案中，使用天然表达β-分泌酶的细胞。另外，细胞被改性以如上所述表达重组β-分泌酶或合成变种酶。APP底物可加入细胞培养基中，优选在细胞中表达。可使用天然表达APP，APP突变或变种的细胞，或转化以表达APP同型，突变或变种APP，重组或合成APP，APP片段或含有β-分泌酶断裂位的合成APP肽或融合蛋白质的细胞，其条件是表达的APP被与酶接触，可分析酶断裂活性。
正常处理APP的Aβ的人体细胞系提供试验用于本发明方法的化合物的抑制活性的有用方法。可例如通过免疫试验，例如Western印迹或酶连接免疫试验(EIA)例如ELISA测量Aβ和/或其它产物在培养基中的的产生和释放。
表达APP底物和活性β-分泌酶的细胞可在化合物抑制剂存在下培养以说明与对照组相比酶活性的抑制。β-分泌酶的活性可通过APP底物的一种或多种断裂产物的分析测量。例如相对于APP底物的β-分泌酶活性的抑制可预期降低APP断裂产物，律如Aβ诱导的特定β-分泌酶释放。
虽然神经和非神经细胞加工和释放Aβ，但内源性β-分泌酶活性的水平是低的，通常难以用EIA检测。因此，优选使用已知具有改善的β-分泌酶活性，提高的APP加工成Aβ和/或提高的Aβ产生的细胞类型。例如细胞与APP的Swedish突变形式(APP-SW)，与APP-KK，或与APP-SW-KK的转染提供了能够容易测量的具有改善的β-分泌酶活性和Aβ的产生数量的细胞。
在该试验中，例如表达APP和β-分泌酶的细胞在培养基中在适用于β-分泌酶在APP底物的断裂位的活性条件下培养。在细胞与化合物抑制剂接触时，与对照组相比，释放到培养基中的Aβ的数量和/或在细胞溶胞产物中APP的CTF99片段的数量降低。APP的断裂产物可例如通过与如上讨论的特定抗体的免疫反应分析。
用于β-分泌酶活性分析的优选细胞包括原代人体神经细胞，其中转基因是APP的原代转基因动物神经细胞和其它细胞，例如表达AOO的稳定293细胞系，例如APP-SW。
体内试验：动物模型
各种动物模型可用于分析如上所述的β-分泌酶活性和/或加工APP以释放Aβ。例如表达APP底物和β-分泌酶的转基因动物可用于说明用于本发明方法的化合物的抑制活性。某些转基因动物模型已在例如US5877399，5612486，5387742，5720936，5850003，5877015和5811633和在Ganes等，1995，Nature 373：523中描述。优选显示与AD病理学有关特征的动物，向本文描述的转基因小鼠给药本发明的化合物抑制剂提供说明化合物抑制活性的另一种方法。还优选在药物有效载体中或经以合适治疗量达到目标组织的给药途径给药化合物。
β-分泌酶传递的在β-分泌酶断裂位的APP和Aβ释放的抑制可在这些动物通过测量动物体液，例如脑液或组织中断裂片段分析，优选分析脑组织的Aβ沉积或斑。
在APP底物与β-分泌酶在用于本发明方法的抑制化合物存在下，在足以进行酶传递的APP断裂和/或由底物释放Aβ的条件下接触时，用于本发明方法的化合物有效地降低在β-分泌酶断裂位的β-分泌酶传递的APP断裂和/或有效降低Aβ的释放数量。当该接触在向例如如上所述的动物模型给药用于本发明方法的抑制化合物时，化合物有效降低在动物脑组织中Aβ的沉积和降低β淀粉样蛋白斑的数量和/或尺寸。当向人体患者给药时，组合物有效抑制或减缓以提高的Aβ数量为特征的疾病的进展，减缓在有该疾病可能的患者中AD的进展和/或避免AD的起病或发展。
除非另有说明，用于本文的所有科学和技术术语具有如本发明领域的技术人员通常理解的含义，本文引用的所有专利和出版物全部用作本文参考文献。
定义和规定
如下用于术语的定义和解释用于包括说明书和权利要求的整个文件中。
1.用于通式和变量定义的规定。
除表示定义的结构特征外，在说明书和权利要求书中表示各种化合物或分子片段的化学式可包含变量取代基。这些变量取代基通过字母或带有下标数字的字母识别，例如“Z1”或“Ri”，其中i是整数。这些变量取代基是单价或二价，即，它们表示通过1或2个化学键连接于式的基团。例如如果连接于式CH3-C(＝Z1)H，基团Z1将表示二价变量的基团。如果连接于式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2，基团Ri和Rj将表示单价变量取代基。当化学式以线性方式画出时，例如上述的那些，则包含在圆括号中的变量取代基直接键接在圆括号中的变量取代基左侧的原子上。当两个或多个连续的变量取代基包括在圆括号中时，每个连续变量取代基键接到未包含在圆括号中的左侧在先的原子上。因此，在上述式中，Ri和Rj均键接在先的碳原子。此外，对于具有确定的碳原子数目的体系的任何分子，例如甾族化合物，这些碳原子用Ci指明，其中“i”是相应于碳原子数目的整数。例如如甾族化学领域的技术人员通常指定的那样，C6表示6位或在甾族核中碳原子的数目。同样，R6表示在C6位置的变量取代基(单价或二价)。
以线方式画出的化学式或其部分表示在线性链中的原子，符号“-”通常表示在链中两个原子之间的键。因此CH3-O-CH2-C(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以类似的方式，符号“＝”表示双键，例如CH2＝C(Ri)-O-CH3，符号“≡”表示三键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以两种方式之一表示：-CO-或-C(＝O)-，由于简单优选前者。
环状(环)化合物或分子片段的化学式可以线方式表示，因此4-氯-2-甲基吡啶可以线性方式用N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H表示，并规定带有星号(*)的原子互相键接在一起形成环。同样，环状分子片段，4-(乙基)-1-哌嗪基可用-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。
用于本文的任何化合物的刚性环状(环)结构定义相对于环的平面的键接于刚性环状化合物的碳原子的取代基的方向。对于带有连接于环状体系部分的碳原子的两个取代基的饱和化合物，-C(X1)(X2)-两个取代基可相对于环的轴向或平键位置，在轴向键或平键之间可以改变。然而，相对环的两个取代基的位置彼此保持固定。而两个取代基之一有时可位于环平面(平键)，而不是在平面之上或之下(轴向键)，一个取代基始终在另一个之一。在描述该化合物的化学结构式中，“低于”另一个取代基(X2)的取代基(X1)将被认为是α构型，用连接于碳原子的虚线，即用符号“---”或“...”表示。相应于连接“上方”(X2)的取代基，其它(X1)被认定为β构型，用连接于碳原子的实线表示。
当变量取代基是二价时，价可一起或单独或两者定义变量。例如，如-C(＝Ri)-那样连接于碳原子变量的Ri可以是二价的，定义为氧代或酮基(因此形成羰基(-CO-))，或作为两个单独连接的单价变量取代基α-Ri-i和β-Ri-k。当二价变量时，Ri定义为由两个变量取代基组成，用于定义二价变量的规定是“α-Ri-j：β-Ri-k”或其部分变量。在该情况下，α-Ri-j和β-Ri-k均连接于碳原子得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如当二价变量R6时，-C(＝R6)-定义由两个单价变量取代基组成，两个单价变量取代基是-α-R6-1：β-R6-2，...α-R6-9：β-R6-10等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)-...-C(α-R6-9)(β-R6-10)-等。同样，对于二价变量R11，-C(＝R11)-，两个单价变量取代基是α-R11-1：β-R11-2。对于不存在单独的α和β定向的环取代基(例如由于在环中存在碳碳双键)，和对于键接非环部分的碳原子的取代基，仍使用上述规定，但α和β命名省略。
正如二价变量可定义为两个单独的单价变量取代基那样，两个单独的单价变量取代基可定义为连接在一起形成二价变量。例如，在式-C1(Ri)H-C2(Ri)H-(C1和C2分别任意地定义第一和第二碳原子)，Ri和Rj可定义为一起形成(1)在C1和C2之间的仲键或(2)二价基团，例如氧代(-O-)和式因而描述环氧化物。当Ri和Rj一起形成更复杂部分时，例如基团-X-Y-，则部分的定向使得在上述式中C1键接X，C2键接Y。因此，为方便以见，指示“...Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-...”是指内酯，其中羰基键接C2。然而当指示“...Ri和Rj一起形成-CO-O-CH2-CH2-...”是指内酯，其中羰基键接C1。
变量取代基的碳原子数量以两种方式之一表示。第一种方法使用变量全名称前的前辍，例如“C1-C4”，其中“1”和“4”均是表示在变量中碳原子的最少和最多数量的整数，前辍与变量之间用空格分开。例如，“C1-C4烷基”表示1-4个碳原子的烷基(包括其异构形式，除非给出相反规定)。当单一的前辍给出时，前辍表示所定义的变量的全部碳原子数量。因此C2-C4烷氧基羰基描述其中n是0，1或2的基团CH3-(CH2)n-O-CO-。对于第二种方法，仅定义的各个部分的碳原子数量分别地用封闭在圆括号中的“Ci-Cj”指示并直接位于(没有间隔空格)所定义的定义部分之前表示。用于该选择的规定，(C1-C3)烷氧基羰基具有如C2-C4烷氧基羰基相同的含义，因为“C1-C3”仅指烷氧基基团的碳原子数量。同样，当C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基定义含有2-6个碳原子的烷氧基烷基时，两种定义不同，因为前者定义允许烷氧基或烷基单独含有4或5个碳原子，而后者定义限制这些基团为3个碳原子。
当权利要求含有复杂(环状)取代基，命名/指示该特定取代基的短语末尾将在(圆括号)中标注，它相应于在同样说明特定取代基的化学结构式的方案之一中的相同命名/指示。
II.定义
所有温度是摄氏度。
TLC是指薄层色谱法。
psi是指磅/英寸2。
HPLC是指高压液相色谱法。
THF是指四氢呋喃。
DMF是指二甲基甲酰胺。
EDC是指乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
HOBt是指1-羟基苯并三唑水合物。
NMM是指N-甲基吗啉。
NBS是指N-溴琥珀酰亚胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，-CO-C(CH3)3。
CBZ是指苄氧基羰基，-CO-O-CH2-。
FMOC是指9-芴基甲基碳酸酯。
TFA是指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI是指1，1’-羰基联咪唑。
盐水是指饱和氯化钠水溶液。
色谱法(柱和快速色谱法)是指作为(载体，洗脱剂)表达的化合物的纯化/分离，应理解合适馏分被汇集和浓缩得到所需化合物。
CMR是指C-13磁共振光谱学，化学位移用TMS低磁场中的ppm(δ)报导。
NMR是指核(质子)磁共振光谱学，化学位移用TMS低磁场中的ppm(δ)报导。
IR是指红外光谱学。
MS是指以m/e，m/z或质量/电荷单位表示的质量光谱学。MH+是指母体的正离子加上氢原子，EI是指电子冲击。CI是指化学离子化。FAB是指快速原子轰击。
HRMS是指高分辨质子光谱学。
醚是指乙醚。
可药用的是指其性质和/或物质从药理学/毒理学观点考虑对患者是可接受的，从有关组合物，制剂，稳定性，患者接受和生物可获得性的物理/化学观点考虑对生产药物的化学家是可接受的。
在使用溶剂对时，所使用的溶剂的比率是体积/体积(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解性时，固体与溶剂的比率是重量/体积(w/v)。
BOP是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。
TBDMSC1是指叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
TBDMSOTf是指叔丁基二甲基甲硅烷基三氟磺酸酯。
Trisomy 21是指唐氏综合症。
如下术语用于(在实施例321和上述中)用于酰胺形成试剂(IX)：
“PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接是1，3-；
“5-Me-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接相对于羰基是1，3-，相对于甲基是5；
“3，5-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶基-环的连接相对于羰基是1，3-；
“-SO2-”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-SO2-苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接是1，3-；
“5-OMe-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-O-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接相对于羰基是1，3-，相对于甲氧基是5；
“5-Cl-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(Cl-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接相对于羰基是1，3-，相对于氯原子是5；
“5-F-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(F-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接相对于羰基是1，3-，相对于氟原子是5；
“噻吩基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-SO2-噻吩基-CO-OH，其中噻吩环的连接是2，5-；
“2，4-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶基-环的连接相对于羰基是2，4-；
“4，6-嘧啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(嘧啶基-)苯基-CO-OH，其中-嘧啶基-环的连接相对于羰基是4，6-；
“吗啉基”是指吗啉基-CO-苯基-CO-OH，其中-苯基-环的连接相对于羰基是1，3-。
APP，淀粉样蛋白前体蛋白质定义为任何APP多肽，包括APP变种，突变体和同型，例如如US5766846中描述。
Aβ淀粉样蛋白β肽定义为由APP的β-分泌酶传递的断裂产生的肽，包括59，40，41，42和43氨基酸的肽，由β分泌酶断裂位延伸到氨基酸39，40.41，42或43。
β-分泌酶(BACE1，Asp2，Memapsin 2)是天冬氨酰蛋白酶，它传递在Aβ的氨基末端的APP的断裂。人体β分泌酶在WO00/17369中描述。
治疗有效量定义为有效降低或减轻所治疗的疾病的至少一种症状或降低或延缓的一种或多种临床标记或症状的起病。
本发明提供用于抑制β分泌酶活性和Aβ肽产生的化合物，组合物和方法。β-分泌酶的抑制停止或降低由APP产生Aβ，和降低或避免在大脑中形成β-淀粉样蛋白沉积。
化学实施例
本发明的举例化合物
在本发明化合物的实施例包括如下描述的物质，但本发明并不仅限制于这些化合物。
实施例1，N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(N’-甲基-N’-苯基-肼基)-丙基]-5-甲基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺
实施例2，N-{1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-[N’-甲基-N’-(4-甲基-戊酰基)-肼基]-丙基}-5-甲基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺
实施例3，N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-苯氧基氨基-丙基]-5-甲基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺
方案A
Figure C0181205801051
方案A’(续)
Figure C0181205801061
方案B
Figure C0181205801071
方案C
方案C’(续)
Figure C0181205801091
方案D
Figure C0181205801101
生物实施例
实施例A
酶抑制试验
本发明的化合物使用MBP-C125试验分析抑制活性。该试验通过试验的化合物与未处理的对照组相比较，测定模型APP底物，MBP-C125SW的β-分泌酶断裂的相对抑制。试验参数的详细描述可在例如US5942400中找到。简单地说，底物是麦芽糖结合蛋白质(MBP)和APP-SW，Swedish突变体的羧基末端125氨基酸形成的融合肽。β-分泌酶由Sinha等，1999，Nature 40：537-540中描述的人体脑组织得到或作为全长度酶(氨基酸1-501)重组产生，或例如如WO00/47618中所述由表达重组cDNA的293细胞制备。
酶的抑制通过例如酶断裂产物的免疫试验分析。一种示范性ELISA使用抗MBP俘获抗体，它沉积在预涂覆和阻断的96孔高粘合板上，随后用稀酶反应上清液培养，用特定报道抗体，例如，生物素标记抗-SW192报道抗体培养，再用链霉亲和素/碱性磷酸酶培养。在该试验中，完整MBP-C125SW融合蛋白质的断裂导致产生截短的氨基-末端片段，在羧基末端暴露新SW-192抗体-正表位。用通过磷酸酶断裂的荧光底物信号进行检测，ELISA仅检测在底物APP-SW751突变位的Leu596断裂。
具体试验方法：
化合物以1∶1稀释系列稀释到6点浓度曲线(每浓度2孔)，每个试验化合物在96孔板1行。每个试验化合物在DMSO中制备以构成10mmol(毫摩尔)贮存溶液。贮存溶液在DMSO中系列稀释以在6点稀释曲线的高点处得到200μmol的最终化合物浓度。每个10μl稀释液加入相应V底板的行C的两个孔中，在孔中预先加入190μl的52μmol乙酸钠，7.9％DMSO，pH4.5。乙酸钠稀释的化合物板旋转为丸沉淀，20μl/孔转移到相应的平底板中，向其中加入30μl冰冷却的酶底物混合物(每30μl含2.5μlMBP-C125SW底物，0.03μl酶和24.5μl冰冷却的0.09％TX100)。在最高曲线点的200μl化合物的最终反应混合物是5％DMSO，20mmolNaAc，0.06％TX100，pH4.5。
温热板到37℃开始酶反应，在37℃90分钟后，加入200μl/孔冷样品稀释液以停止反应，将20μl/孔转移到相应用于俘获的含有800μl/孔冷样品稀释液的抗-MBP抗体涂覆的ELISA板中。该反应在4℃政培养过夜，在第2天用抗-192SW抗体培养2小时后ELISA显影，随后是链霉亲和素-AP接合体和荧光底物，信号用荧光板阅读器读出。
相对化合物抑制效价通过计算与没有加入化合物的对照孔中酶反应信号相比显示没有信号50％下降的化合物的浓度测定。在该试验中，本发明的化合物显示低于50μmol的IC50。
实施例B
利用合成APP底物的无细胞抑制
可以通过β-分泌酶断裂，带有N-末端生物素和通过在Cys残基共价连接oregon绿产生荧光的合成APP底物用于试验在存在或不存在本发明的抑制化合物时的β-分泌酶活性。有用的底物包括如下：
生物素-SEVNL-DAEFR[oregon绿]KK[SEQ ID NO：1]
生物素-SEVKM-DAEFR[oregon绿]KK[SEQ ID NO：2]
生物素-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[oregon绿]KK[SEQ ID NO：3]
生物素-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[oregon绿]KK
[SEQ ID NO：4]
生物素-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[oregon绿]KK[SEQ ID NO：5]
酶(O.1nmol)和试验化合物(0.001-100μmol)在预阻断的低亲和力，黑板(384孔)在37℃培养30分钟。反应通过加入150μmol底物到每孔30μl的最终体积开始。最终的试验条件是：0.001-100μmol化合物抑制剂；0.1mol乙酸钠(pH4.5)；150nmol底物；O.1nmol水溶性β-分泌酶；0.001％Tween20和2％DMSO。试验混合物在37℃培养，通过加入饱和浓度的免疫纯链霉亲和素停止反应。在室温下用链霉亲和素培养15分钟后，使用例如LJLAcqurest(Ex485nm/Em530nm)测量荧光偏振。β-分泌酶活性通过在底物被酶断裂时出现的荧光偏振的改变检测，在存在或不存在化合物抑制剂下的培养说明合成APP底物的β-分泌酶断裂的比抑制，在该试验中，本发明的化合物显示低于50μmol的IC50。
实施例C
β-分泌酶抑制：P26-P4’SW试验
例如，在公开的PCT申请WO00/47618中描述的方法，使用含有APP的β-分泌酶断裂位的合成底物试验β-分泌酶活性。P26-P4’SW底物是如下序列的肽：(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[SEQ IDNO：6]
P26-P1标准具有如下序列：(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[SEQ ID NO：7]。
简单地说，在该试验中，生物素偶联的合成底物以约0-200μmol的浓度培养。在测试抑制化合物时，优选约1.0μmol的底物浓度。在DMSO中稀释的试验化合物加入反应混合物中，最终DMSO浓度为5％。对照组也含有5％的最终DMSO浓度。在反应中β-分泌酶的浓度变化以得到在稀释后约125-2000picomol(皮摩尔)的线性范围的ELISA试验的产物浓度。
反应混合物还含有20μmol乙酸钠，pH4.5，0.06％TritonX100，在37℃培养约1-3小时。样品随后在试验缓冲液(例如145.4nmol氯化钠，9.51mmol磷酸钠，7.7mmol叠氮化钠，0.05％Triton X405，6g/l牛血清白蛋白，pH7.4)以停止反应，随后进一步稀释以进行断裂产物的免疫试验。
断裂产物可以用ELISA试验，稀释的样品和标准在涂有俘获抗体，例如SW192的试验板在4℃培养约24小时。在TTBS缓冲液(150μmol氯化钠，25μmolTris，0.05％Tween 20，pH7.5)中洗涤，样品根据生产者说明，用链霉亲和素-AP培养。在室温下培养1小时后，样品用TTBS洗涤，用荧光底物溶液A(31.2g/l2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30mg/l，pH9.5)培养，与链霉亲和素-碱性磷酸盐的反应可以用荧光检测。作为β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物与对照组相比显示降低的底物断裂。
实施例D
使用合成寡肽底物的试验
合成寡肽通过加入已知断裂位的β-分泌酶和选择性地可检测的标记，例如荧光或chouromogenic部分制备。该肽的实例，以及它们的制备方法和检测方法在US5942400中描述，列为本文参考文献。根据本领域已知的方法，断裂产物可使用适合于所检测的肽的高性能液相色谱或荧光或chouromogenic检测方法检测。
例如一种该肽具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO：8]，断裂位在残基5和6之间。另一优选底物具有序列ADRGLTTRPGSLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO：9]，断裂位在残基26和27之间。
这些合成APP底物在β-分泌酶存在政在足以导致β-分泌酶传递的底物断裂的条件下培养。比较在化合物抑制剂存在下的断裂结果与对照组结果提供化合物抑制活性的量。
实施例E
β-分泌酶活性的抑制-细胞试验
用于分析β-分泌酶活性抑制的举例试验使用人体胚胎肾细胞系HEKp293(ATCC登记号：CRL-1573)，如USPN5604102中所述，它由含有Lys651Met52至Asn651Leu652(APP751编号)的通常称为Swedish突变的天然发生的双突变的APP751转染，显示高产Aβ(Citron等，1992，Nature 360：672-674)。
细胞在存在/不存在抑制化合物(用DMSO稀释)下以通常至多10μg/ml的所需浓度培养。在处理时间结束后，调理的培养基通过例如分析断裂片段分析β-分泌酶活性。Aβ可使用特异检测抗体通过免疫试验分析，在存在或不存在化合物抑制剂下，测量酶活性以说明β-分泌酶传递的APP底物断裂的比抑制。
实施例F
在AD动物模型中的β-分泌酶的抑制
各种动物模型可用于筛选β-分泌酶活性的抑制。用于本发明的动物模型的实例包括，但不限制于，小鼠，豚鼠，狗等。所使用的动物可以是野生的，转基因的或分离模型。此外，如本文所述，哺乳动物模型可表达APP的突变，例如APP695-SW等。转基因非人类哺乳动物模型的实例在US5604102，5912410和5811633中描述。
如Games等，1995，Nature 373：523-527中所述制备的PDAPP小鼠用于分析在假定的抑制化合物存在下Aβ释放的体内抑制。如USPN6191166中所述，向4月龄的PDAPP小鼠给药在赋形剂，例如玉米油中配制的化合物。小鼠服用化合物(1-30mg/ml；优选1-10mg/ml)。在例如3-10小时后，杀死动物，取出大脑用于分析。
转基因动物给药一定量的配制在适合于所选择的给药方式的载体中的化合物抑制剂。对照组动物是未处理的，用赋形剂处理或用失活化合物处理。给药可以是急性的，即一天中单独的剂量或多次剂量，或可以是chouronic，即日剂量重复几天。在0时间开始，由选择的动物得到大脑组织或脑流体，通过例如使用Aβ检测的特异抗体的免疫试验分析APP断裂肽，包括Aβ的存在。在试验时期结束时，杀死动物，分析大脑组织或脑流体中Aβ和/或β-淀粉样蛋白斑的存在，组织还用于坏死分析。
给药本发明化合物抑制剂的动物被预期说明与未处理的对照组相比，在大脑组织或脑流体中的降低的Aβ和在大脑组织中降低的β淀粉样蛋白斑。
实施例G
在人体患者中Aβ产生的抑制
患有早老性疾呆(AD)的患者显示在大脑中增加的Aβ数量，向AD患者给药配制在适合于所选择的给药方式的载体中的化合物抑制剂。在试验时间内，每天重复给药。从0天开始，进行例如第月一次的认知和记忆测试。
通过如下一种或多种疾病参数改变的分析：在CSF或血浆中存在的Aβ；大脑或海马体积；在大脑中Aβ的沉积；在大脑中的淀粉样蛋白斑；和认知和记忆功能的得分，与对照组，未治疗患者相比，给药化合物抑制剂的患者被预期显示减缓或稳定疾病进程。
实施例H
在有AD可能的患者中预防Aβ产生
预先有倾向或可能发展为AD的患者通过家族遗传类型的认识，例如，存在Swedish突变，和/或通过监测诊断参数确定。预先有倾向或可能发展为AD的患者给药一定量的配制在适合于所选择的给药方式的载体中的化合物抑制剂。在试验时间内，每天重复给药。从0天开始，进行例如第月一次的认知和记忆测试。
通过如下一种或多种疾病参数改变的分析：在CSF或血浆中存在的Aβ；大脑或海马体积；在大脑中Aβ的沉积；在大脑中的淀粉样蛋白斑；和认知和记忆功能的得分，与对照组，未治疗患者相比，给药化合物抑制剂的患者被预期显示减缓或稳定疾病进程。
就理解，用于本说明书和权利要求书中的单数形式“a”，“an”和“the”包括复数指示物，除非内容另外清楚地说明了。因此，例如，含有“a化合物”的组合物包括两种或多种化合物的混合物。还应理解，在某种意义上术语“或”通常用于包括“和/或”，除非内容另外清楚地说明了。
除非另有说明，用于本文的所有科学和技术术语具有本发明领域的技术人员通常理解的相同含义。
本文引用的所有专利和出版物全部列为本文参考文献。
本发明已参考各种特定和优选的实施方案和技术进行描述，然而，就理解可进行许多改变和改性而保持在本发明的精神和范围内。

Claims (50)

1.式(XV)的取代的胺：
Figure C018120580002C1
其中R1是：
(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是1，R1-芳基是苯基、1-萘基或2-萘基，它在芳基环上选择性地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(A)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3和C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或者C1-C6烷基，
(D)-F，-Cl，-Br或-I，
(F)选择性地被1，2或3个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是如下定义的，
(H)-OH，
(I)-C≡N，
(K)-CO-(C1-C4烷基)，
(L)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，或
(N)-SO2-(C1-C4烷基)，
其中R2是：
(I)-H，
其中R3是：
(I)-H，
其中RN是：
(I)RN-1XN-，其中XN是：
(A)-CO-，
其中RN-1是：
(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基、1-萘基或2-萘基，选择性地被1，2或3个可以相同或不同的如下取代基取代，所述取代基是：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)-OH，
(3)-NO2，
(4)-F，-Cl，-Br，-I，
(5)-CO-OH，
(6)-C≡N，
(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3是相同或不同的，选自如下基团：
(a)-H，
(b)选择性地被1个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基选自：
(i)-OH，和
(ii)-NH2，
(c)选择性地被1，2或3个-F，-Cl，-Br，-I取代的-C1-C6烷基，
(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，高吗啉基，高硫代吗啉基，高硫代吗啉基S-氧化物，高硫代吗啉基S，S-二氧化物，吡咯烷基和吡咯啉基，其中每个基团选择性地被1，2，3或4个C1-C6烷基取代，
其中RA是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C10烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-C＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(III)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，其中RA-x和RA-y是：
(A)-H，
(B)选择性地被1或2个-OH取代的C1-C4烷基，
其中RA-芳基是与RN-芳基相同的；
(IV)-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基，其中RA-杂芳基与RN-杂芳基相同，和RA-x和RA-y是如上定义的，
(XXX)-C＝OR7，其中R7是C1-C3烷基，
其中RN-杂芳基选自下述基团：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、异色满基、和色满基，
其中RN-杂芳基基团由母体RN-杂芳基基团被氢取代的任何原子键合，使得连接RN- 杂芳基基团的新键替代氢原子和其键，所述杂芳基任意地被1，2，3或4个如下取代基取代：
(1)选择性地被1，2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，
-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
(2)-OH，
(3)-NO2，
(4)-F，-Cl，-Br，或-I，
(5)-CO-OH，
(6)-C≡N；
其中X是-N或-O，其前提是当X是O时，RB不存在；和
当X是N时，
RB是：
(I)选择性地被1，2或3个取代基取代的-C1-C10烷基，所述取代基选自C1-C3烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-SH，-C≡N，-CF3，C1-C6烷氧基，-O-苯基，-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-S(＝O)0-2R1-a，其中R1-a是如上定义的，-NR1-aC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，-C＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，和-S(＝O)2NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是如上定义的，
或它们可药用的盐。
2.权利要求1的取代的胺，
其中RA是：
-C1-C8烷基，
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基，
其中X是-N或-O，其条件是当X是O时，RB不存在；
和当X是N是，
RB是：
-C1-C8烷基。
3.权利要求1的取代的胺，其中R1是-CH2-苯基。
4.权利要求1的取代的胺，其中R1是被2个-F取代的-CH2-苯基。
5.权利要求4的取代的胺，其中R1是3，5-二氟苄基。
6.权利要求1的取代的胺，其中RN是
RN-1XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被1个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中取代基位于苯基的3位。
7.权利要求6的取代的胺，其中RN-2和RN-3都为C3烷基。
8.权利要求1的取代的胺，其中RN是
RN-1XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被1个C1烷基和1个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中取代基分别位于苯基的3和5位。
9.权利要求8的取代的胺，其中RN-2和RN-3都为C3烷基。
10.权利要求1取代的胺，其中RA是：
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，其中RA-芳基是苯基。
11.权利要求10取代的胺，其中苯基在3位或3，5-位取代。
12.权利要求1取代的胺，其中RA是-CH2-RA-杂芳基。
13.权利要求1的取代的胺，其中RB不存在。
14.一种取代的胺，其选自：
N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-(N’-甲基-N’-苯基-肼基)-丙基]-5-甲基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺，
N-{1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-[N’-甲基-N’-(4-甲基-戊酰基)-肼基]-丙基}-5-甲基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺，
N-[1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-3-苯氧基氨基-丙基]-5-甲基-N’，N’-二丙基-间苯二甲酰胺。
15.权利要求1的取代的胺，其中可药用的盐选自乙酸，天门冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，丁酸，乙二胺四乙酸钙，樟脑磺酸，碳酸，氯苯甲酸，柠檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，estolic，esyl，乙磺酸，甲酸，富马酸，gluceptic，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，阿散酸，六氨酸，己基间苯二酚，hydrabamic，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，杏仁酸，甲磺酸，甲基硝酸，甲基硫酸，粘液酸，粘康酸，萘磺酸，硝酸，草酸，对硝基甲磺酸，扑酸，泛酸，磷酸，磷酸-氢盐，磷酸二氢盐，邻苯二甲酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，氨基磺酸，磺胺酸，磺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，tetolic和甲苯磺酸的盐。
16.式(XII)的化合物：
其中R1、R2、R3、以及RA如权利要求1所定义。
17.权利要求16的化合物，
其中RA是：
-C1-C8烷基，
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基。
18.组合物，其含有与式XV化合物复合的β-分泌酶：
其中R1，R2，R3，RN，RA，RB和X是如权利要求1中所述的。
19.一种药盒，其含有能够装配的组成部件，
其中至少1个组成部件含有封闭在容器中的式XV化合物：
Figure C018120580007C2
其中R1，R2，R3，RN，RA，RB和X是如权利要求1中所述的。
20.权利要求19的药盒，其中所述化合物是冻干的，至少一种其它组成部件含有稀释剂。
21.一种药盒，其含有许多容器，每个容器含有一个或多个式XV化合物的单位剂量：
其中R1，R2，R3，RN，RA，RB和X是如权利要求1中所述的。
22.权利要求21的药盒，其中每个容器适用于口服提供，含有片剂，凝胶或胶囊。
23.权利要求21的药盒，其中每个容器适用于肠胃外提供，含有长效制剂产品，注射器，安瓿或小瓶。
24.权利要求21的药盒，其中每个容器适用于局部提供，包括斑，医用垫，软膏或乳液。
25.一种药盒，其含有式XV化合物：
其中R1，R2，R3，RN，RA，RB和X是如权利要求1中所述的；
和一种或多种治疗剂，其选自抗氧化剂，消炎剂，γ分泌酶抑制剂，亲神经剂，乙酰基胆碱脂酶抑制剂，抑胃酶氨酸，Aβ肽和抗-Aβ抗体。
26.一种组合物，其含有权利要求14所述的化合物或式XV化合物以及惰性稀释剂或可食用载体
式中，R1，R2，R3，RN，RA，RB和X如权利要求1中所述。
27.权利要求26的组合物，其中所述载体是油。
28.一种组合物，含有权利要求14所述的化合物或式XV化合物以及粘合剂，赋形剂，崩解剂，润滑剂或包裹剂
Figure C018120580008C3
式中，R1，R2，R3，RN，RA，RB和X如权利要求1中所述。
29.组合物，含有沉积在乳液，软膏或斑上的权利要求14所述的化合物或者式XV化合物
Figure C018120580009C1
式中，R1，R2，R3，RN，RA，RB和X如权利要求1中所述。
30.权利要求14所述的化合物或式(XV)的取代的胺
Figure C018120580009C2
式中，R1，R2，R3，RN，RA，RB和X如权利要求1中所述；
或其可药用的盐在生产用于治疗或预防患有选自早老性痴呆的疾病或症状，有助于预防或延缓引发早老性痴呆，用于治疗患有轻度认知损害的患者以及预防或延缓那些将由轻度认知损害发展到早老性痴呆的患者引发早老性痴呆，用于治疗唐氏综合症，用于治疗具有Dutch型淀粉样变的遗传性小脑出血的人体，用于治疗大脑淀粉样蛋白血管病和预防其潜在后果，用于治疗混合血管和退化性起源的痴呆，用于治疗与帕金森病相关的痴呆，用于治疗与进行性核上性麻痹有关的痴呆，用于治疗与皮层基底退化相关的痴呆，用于治疗扩散雷维小体型早老性痴呆的药物中的用途。
31.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是早老性痴呆。
32.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中该用途为在生产用于预防或延缓引发早老性痴呆的药物中的用途。
33.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是轻度认知损害。
34.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是唐氏综合症。
35.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是具有Dutch型淀粉样变的遗传性小脑出血。
36.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是大脑淀粉样蛋白血管病。
37.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是退化性痴呆。
38.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中疾病是扩散雷维小体型早老性痴呆。
39.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中R1是-CH2-苯基。
40.权利要求39的式(XV)取代胺的用途，其中R1是被2个-F取代的-CH2-苯基。
41.权利要求40的式(XV)取代胺的用途，其中R1是3，5-二氟苄基。
42.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中RN是
RN-1XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被1个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中取代基位于苯基的3位。
43.权利要求42的式(XV)取代胺的用途，其中RN-2和RN-3都为C3烷基。
44.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中RN是
RN-1XN-，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被1个C1烷基和1个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中取代基位于苯基的3和5位。
45.权利要求44的式(XV)取代胺的用途，其中RN-2和RN-3都为C3烷基。
46.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中RA是：
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，其中RA-芳基是苯基，或
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-杂芳基。
47.权利要求46的式(XV)取代胺的用途，其中RA是：
-(CRA-xRA-y)0-4-RA-芳基，其中RA-芳基是苯基。
48.权利要求47的式(XV)取代胺的用途，其中苯基在3位或3，5-位取代。
49.权利要求46的式(XV)取代胺的用途，其中RA是：
-CH2-RA-杂芳基。
50.权利要求30的式(XV)取代胺的用途，其中可药用的盐选自乙酸，天门冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，丁酸，乙二胺四乙酸钙，樟脑磺酸，碳酸，氯苯甲酸，柠檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，estolic，esyl，乙磺酸，甲酸，富马酸，gluceptic，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，阿散酸，六氨酸，己基间苯二酚，hydrabamic，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，杏仁酸，甲磺酸，甲基硝酸，甲基硫酸，粘液酸，粘康酸，萘磺酸，硝酸，草酸，对硝基甲磺酸，扑酸，泛酸，磷酸，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，邻苯二甲酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，氨基磺酸，磺胺酸，磺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，tetolic和甲苯磺酸的盐。
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