CN88100378A - 新的肽酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些肽酶底物的活化亲电子酮倒酰胺类似物，它可用于抑制丝氨酸-，硫羟-，羧酸-和金属-依赖蛋白水解酶，其抑制作用对各种疾病都具有有效的生理效果。

Description

本申请是1987年1月提交的第005799号申请的部分继续申请。
本发明涉及对各种生理性实际应用为有用的蛋白酶抑制剂。
从总的范围讲，本发明涉及肽酶底物的类似物，其中，在底物的部分倒肽类似物中的容易切割的酰胺键上的氮原子被二氟甲烷所取代。这些肽酶底物类似物是各种蛋白酶的特异性酶抑制剂，这种抑制作用产生了有价值的药理学作用，从而对各种疾病产生了有益的生理学效应。
具体地讲，本发明涉及某些肽酶底物的被活化的亲电子的酮倒酰胺类似物，这些肽酶底物是用于抑制依赖丝氨酸的，硫的，羧酸的和金属的分解蛋白酶，其抑制作用对各种疾病具有有益的生理作用。
更具体地讲，本发明涉及肽酶底物的被活化的亲电子的酮倒酰胺类似物，这些肽酶底物属于根据它们的活性位点依赖性为特征而化分的各组。这些组是：
1.丝氨酸依赖酶：包括如弹性蛋白酶（人白细胞），组织蛋白酶G，凝血酶，血纤维蛋白溶酶，C-1酯酶，C-3转换酶，尿激酶，血纤维蛋白溶酶原激活因子，精虫头粒蛋白酶，β-内酰胺酶，D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶和激肽释放酶。
2.硫依赖酶：组织蛋白酶B。
3.羧酸依赖酶：包括如血管紧张肽原酶，胃蛋白酶和组织蛋白酶D等特异性酶。
4.金属依赖酶：包括如血管紧张素转换酶，脑啡肽酶，假单胞弹性蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。
前述各酶的所期望的肽酶抑制剂选自式Ⅰ
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRbCOXRa）nQ Ⅰ
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中：
R1是氢，选自K组的氨基保护基，α-氨基酸，由一定数量的α-氨基酸组成单元构成的肽，每个所述的α-氨基酸或肽均可以任意地带有氨基保护基优选的是K组的氨基保护基，
R2是负责指导抑制剂到达酶的活性位点上的α-氨基酸组成单元的特异性的“R基”侧链，
R3是氢，C1-C6的直链或支链的烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶甲基，或者是该肽酶底物类似物的α-氨基酸组成单元的R基残基，
n是1至10的整数，
Ra是肽酶底物类似物的α-氨基酸组成单元的特异性“R-基”侧链，或者是当与该倒酰胺的氮原子相接时能形成2-氧代吡咯烷的亚乙基，
Rb是H，C1-C6直链或支链的烷基，或者是当与X的CH部分相连时形成2-氧代吡咯烷的亚乙基，
X是H，CH，OR7或R7，R7为C1-C6的直链或支链的烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶甲基，其前提是X不是CH，且Ra和Q被去除掉，
Q是H，C1-C10烷基，COR5Y或COY，R5为α-氨基酸R-基或由α-氨基酸组成单元构成的肽，
Y是NHR4或OR4，R4为H，C1-C6直链或支链的烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶甲基。
式Ⅰ化合物的电子等排物包括那些其中（a），一个或多个R1的α-氨基酸残基和Q取代基处于其非天然构型（当其确有天然构型）或者（b）当正常的肽的氨甲酰基连接被修饰，如形成-CH2NH-（还原），-COCH2-（酮），-CH（OH）CH2-（羟），-CH（NH2）CH2-（氨基），-CH2CH2-（烃）。优选的本发明的化合物不应当为电子等排形式，特别优选的是在R1和Q残基上没有修饰过的肽的氨甲酰基，但是，如果有了电子等排形成的修饰，则优选将其控制在最小。
本发明的化合物可以是游离形式的，如，两性形式的，或是盐，如酸加成盐或阴离子盐的形式。游离形式的与盐形式的化合物可以用已知技术相互转变。盐类的例子有三氟乙酸盐，盐酸盐，钾盐，钠盐和铵盐。
除非有另外的说明，这些肽酶底物类似物的α-氨基酸组成单元（building blocks）优选其L构型。然而，当在CF2与所得丙二酰基之间有酰胺肽键时，则在CF2与该丙二酰胺基之间的α-氨基酸组成单元就是D构型的。
如果n等于2，则就有2个Ra部分（即Ra和Ra，它们可以相同或不同），如果n等于3，则就有3个Ra部分（即Ra，Ra和Ra），它们各自之间可以相同或不同，对n的其它定义也是如此。相似地，X和Rb也可随着n的增加而增加，各自的改变均在它们自己的定义范围之内。
在进一步定义和/或说明式Ⅰ所包括的肽酶抑制剂的范围之前，先阐述一些与肽有关的基本概念是有益的。例如，除了脯氨酸之外，在蛋白质中发现的所有α-氨基酸都有一个共同的标志，即在α碳原子上有一个游离的羧基和游离的未被取代的氨基（在脯氨酸中，由于其α-氨基被取代，则其确实是一个α-氨基酸，但是为了方便起见，它们被称作α-氨基）。此外，每个α-氨基酸均有一个特征性的“R-基”，该R-基为侧链或残基，连在该α-氨基酸的α碳原子上。例如，甘氨酸的R-基侧链是氢，丙氨酸的是甲基，缬氨酸的是异丙基。（因此，在本说明书中，R1，R2，R3，R4和R5是每个所指定的α-氨基酸的R-基）。对于α-氨基酸的具体的R-基或侧链，参见A.L.Lehninger的《生物化学》教课书（特别是第4章）将是很有帮助的。当Ra是亚乙基并连在X的CH基和该倒酰胺的氮原子上时，则得到如下式的2-氧代吡咯烷，
其中的圆点线标明倒酰胺的氮原子与亚乙基相连接。
为了更进一步地有助于定义由式Ⅰ的概念所包括的化合物的范围，以及本发明所涉及的各个与酶相关的亚概念，将众多的α-氨基酸分组，每一组都对要由式Ⅰ的肽酶底物去抑制的特定的酶具有相似的功能特征。分组情况见表Ⅱ，对α-氨基酸组元（block）缩写见表Ⅰ。
表Ⅰ
氨基酸    符号
丙氨酸    Ala
精氨酸    Arg
天冬酰胺    Asn
天冬氨酸    Asp
Asn+Asp    Asx
半胱氨酸    Cys
谷氨酰胺    Gln
谷氨酸    Glu
Gln+Glu    Glx
甘氨酸    Gly
组氨酸    His
异亮氨酸    lle
亮氨酸    Leu
赖氨酸    Lys
甲硫氨酸    Met
苯丙氨酸    Phe
脯氨酸    Pro
丝氨酸    Ser
苏氨酸    Thr
色氨酸    Trp
酪氨酸    Tyr
缬氨酸    Val
正缬氨酸    n-Val
正亮氨酸    n-Leu
1-萘基丙氨酸    Nal（l）
2-二氢吲哚羧酸    lnd
肌氨酸    Sar
表Ⅱ
分组：A：Lys和Arg
B：Glu，Asp
C：Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，（3-吡唑基）Ala，（4-嘧啶基）Ala，和N-甲基衍生物
D：Pro，Ind
E：Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，Met，n-Leu和N-甲基衍生物
F：Phe，Tyr，O-甲基-Tyr，（3-吡唑基）Ala，
（4-嘧啶基）Ala，Trp，Nal（l）和N-甲基衍生物
G：Gly，Sar
J
当然φ代表苯基（应当理解的是J1-4链总是连着氨基酸）
K：乙酰基（Ac），琥珀酰基（suc），苯甲酰基（Bz），t-丁氧基羰基（Boc），苄氧羰基（CBZ），甲苯磺酰基（Ts），丹酰基（DNS），异戊酰基（Iva），甲氧琥珀酰基（Me O Suc），1-金刚烷磺酰基（Ad SO2），1-金刚烷乙酰基（Ad Ac），2-羧基苯甲酰基（2-CBZ），苯基乙酰基，t-丁基乙酰基（Tba），或双-〔（1-萘基）甲基〕乙酰基（BNMA），以及其它功能相等的终端氨基保护基。
根据以上所述，式Ⅰ所定义的化合物还可以表述为：
活化的亲电子甲酮一带有如下式所述的肽酶抑制剂，
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰ
包括它们水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中：
R1是氢，选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由一定数量的α-氨基酸组成单元构成的肽，所说的每个α-氨基酸或肽均可任意地带有优选自K组的氨基保护基，
R2是α-氨基酸组成单元的特异性的“R-基”侧链，负责指导抑制剂到达酶的活性位点，
R3是H，C1-C6的直链或支链的烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基-甲基，或者是该肽酶底物类似物的α-氨基酸组成单元的R-基残基，
n是1至10的整数，
Ra是该肽酶底物类似物的α-氨基酸组成单元的特异性的“R-基”侧链，或者是当与该倒酰胺的氮原子相连形成2-氧代吡咯烷的亚乙基，
Rb是H，C1-C6直链或支链的烷基，或者是当与X的CH相连时形成2-氧代吡咯烷的亚乙基，
X是H，CH，OR7或R7，R7为C1-C6直链或支链的烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，其前提是X不是CH，且Ra和Q均被去除，
Q是H，C1-C10烷基或芳烷基，COR5Y，或COY，R5为α-氨基酸R-基或由α氨基酸组成单元构成的肽，
Y是NHR4或OR4，R4为H，C1-C6直链或支链的烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，其中所述α-氨基酸及肽是选自A，B，C，D，E，F.G和J组的组成单元，K是终端氨基保护基，这些组的成员是：
分组：A：Lys和Arg
B：Glu，Asp
C：Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His和N-甲基衍生物
D：Pro，Ind
E：Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，Met，n-leu和N-甲基衍生物
F：Phe，Tyr，Trp，Nal（l），和N-甲基衍生物，
G：Gly，Sar
J
Figure 88100378_IMG6
当然，其中的φ代表苯基（应当理解的是J1-4键总是连接氨基酸）
K：乙酰基（Ac），琥珀酰基（suc），苯甲酰基（Bz），t-丁氧基羰基（Boc），苄氧羰基（CBZ），甲苯磺酰基（Ts），丹酰基（DNS），异戊酰基（Iva），甲氧琥珀酰基（Me O Suc），1-金刚烷磺酰基（Ad SO2），1-金刚烷乙酰基（Ad Ac），2-羧基苯甲酰基（2-CBZ），苯基乙酰基，t-丁基乙酰基（Tba），或双-〔（1-萘基）甲基〕乙酰基（BNMA），以及其它功能相等的终端氨基保护基。
结构式Ⅰ的另一表达形式如下述式Ⅱ;
其中，R1，R2，R3，Rb，Ra，n和Q的定义同式Ⅰ。在该式中，R2在肽的P1位上，R1的α氨基酸将在P2→Pn位上，n是相应于该具体化合物的α氨基酸组成单元数目的数字顺序，例如，当R1含有4个α-氨基酸时，则其包括P2-P3-P4-P5位，而P5位是任选自K组的终端氨基保护基。含有CF2和R3的部分位于肽的P1′位上。
式Ⅲ用于进一步说明式Ⅰ所包括的化合物的类型，且更具体地说明了命名这些化合物的简便的方法，式Ⅲ如下所示：
Figure 88100378_IMG8
该式说明的化合物含有2个倒酰胺部分，一个丙二酰基部分，N-取代的Rb部分，X为CH，n为2，Q为COR5Y且R5为二肽，Y为OH，该式还可以简写为R1-R2〔CF2R3NRb-1〕（N-Rb2-Ra1）-m-Ra2-R5-1-R5-2OH。
由式Ⅲ可以明显地看出，方括号中的CF2一倒酰胺抑制部分是这样的，其中α-氨基酸的氮原子被CF2基团所取代，R-残基仍保留为R3所定义的，连接相应于P1′和P2′位的氨基酸的酰胺键被颠倒了。相似地连接P′和P′位的酰胺键也被颠倒了。方括号内的倒酰胺部分含有CF2，圆括号内的NRb2-Ra1表明它也是处于倒酰胺构型，而m（即间位）表明丙二酰基部分含有Ra-2α-氨基酸残基。
为了进一步说明本申请中所用的简写命名法，假设R1是包括P2，P3，具有终端氨基保护基的P4，这样，R1就是-Pro-Ala-Ala-Suc-OCH3，R2是Val，R3是Gly，Rb1是乙基，Ra1是H，Rb2是乙基，Ra2是Gly，R5-1是Val，R5-2是Gly，因而，该具体的化合物就可以写为H3CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val;-〔CF2GLy N-Et〕（N-Et Gly）-m-Gly-Val-GlyOH。
还应指出的是，在某些情况下，将终端氨基保护基按肽的Pn位来表达则更为方便，如在式Ⅲ中所示。终端氨基保护基可以表达为P5，这样，R1则为P2-P3-P4-P5，且P5为K组的一个氨基保护基。如果P4选择性地为R基或被去除，则很明显地是，当P4被去除的话，氨基保护基P5则将连接到P上。
一般而言（除非另有说明），从CF2抑制部分到丙二酰部分的氨基酸（或R基团）是处于D构型，并由此转变为L-构型。
根据以上所述，用作人类白细胞弹性蛋白酶的抑制剂的式Ⅰ的化合物可以表述为下式：
包括它们的水合物，电子等排物及药理上可接受的盐，其中：
R1是-P2-P3-P4-P5，
且P2是α-氨基酸组元，其带有选自D，E或F组的R基，优选的是脯氨酸，
P3是D组，E组的α-氨基酸组元或赖氨酸，优选异亮氨酸，缬氨酸或丙氨酸，
P4是E组的α-氨基酸组元或是空位，优选丙氨酸（当Pn为0时，该特定部分不出现在结构中，也就是说被除去了），
P5是K组的终端部分，优选甲氧基琥珀酰基和CBZ，
R2是E组或G组的R基，优选正缬氨酸和缬氨酸，
R3是选自E组或G组的R基，优选甘氨酸和丙氨酸，
Ra是选自E组或G组的R基，或是苯基，优选丙氨酸，苯基和甘氨酸，Rb，X，n的定义同式Ⅰ，n最好为1或2，Rb优选为H，X优选为CH，Q优选为H或CONH2，R5（当其存在时）为α-氨基酸，该氨基酸带有选自E组或G组的R基，且优选为丙氨酸，Y优选为NH。
人白细胞弹性蛋白酶是由多形核白细胞在发炎位点释放出，因此，是一些疾病的起因。式（Ⅰa）的肽酶底物在治疗痛风，风湿性关节炎和其它炎症疾病以及治疗气肿时都具有消炎作用。在实用时，式（Ⅰa）化合物的酶抑制性质可用已知的标准生化技术确定。实用时可使用的剂量范围当然依据诊断的病情及其性质来最后确定，对前述疾病的用药范围一般为每天0.01至10mg/kg体重，优选每天0.1mg至10mg/kg体重。该酶的优选化合物为：
H3CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Gly-NH2，
H3CO-Suc-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala，NH2，
[αN-（AdSO2]-[εN-2（CBZ）]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2，
[αN-（AdSO2]-[εN-2（CBZ）]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OH，
[αN-（AdSO2]-[εN-2（CBZ）]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OMe，
H3CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]COCH3，
CBZ-Val-Pro-Val[CF2GlyNH]COCH2O.
用作组织蛋白酶G抑制剂的式Ⅰ化合物由下式表示，
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰb
包括其水合物，电子等排物及药理可接受的盐，式中：
R1是-P2-P3-P4-P5，P2选自D组，E组或G组，优选脯氨酸，
P3选自E组或G组，优选丙氨酸，
P4选自E组或G组，或者空缺，优选丙氨酸，终端α-氨基酸选择性地带有选自K组的保护基，优选琥珀酰基或甲氧基琥珀酰基，
R2选自E组或F组，优选Phe，
R3如式Ⅰ中所定义，氨基酸残基选自E组或G组，优选Gly，Ala，Phe，
Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义，Rb优选H，n优选为1，Q优选为H，Ra和R5如式Ⅰ所定义。
组织蛋白酶G的抑制化合物（Ⅰb）的应用与人白细胞抑制剂一样，包括关节炎，痛风，气肿，但还包括肾小球肾炎及由于肺部感染所造成的肺部损害。实际应时，化合物（Ⅰb）酶抑制特征的生化参数及其效力可用已知的标准生化技术确定。对某一具体情况的实际剂量范围，当然应依据患者或动物病情的性质和严重程度而定。但一般的实际用量为每天约0.01至10mg/kg，为达到有效的治疗效果优选每天0.1至10mg/kg。
优选的式（Ⅰb）化合物是
CH3O-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Phe-NH]COCH3，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]CO2CH3，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]CO2Et.
用作凝血酶抑制剂的那些式Ⅰ化合物由下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰc
包括其水合物，电子等排物及药理可接受的盐，其中：
R1是（a）-P2-P3，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，且其中
（a）P2选自D、E或F组，优选脯氨酸，P3选自F组，每个P3均选自F组，每个P3均为D-构型，优选D-Phe，
（b）P2选自K组，但优选丹酰基，甲苯磺酰基或苯甲酰基，
（c）P2选自E组，优选丙氨酸，P3选自C组，G组或E组，优选丝氨酸，P4选自F组，G组或E组，或为空位，但优选Phe，
R2优选精氨酸侧链，但也可选自A组或J组，优选J1，
R3如式Ⅰ所定义，残基选自C组或G组，优选甘氨酸和丝氨酸，
Ra选自C组或G组，但优选甘氨酸和丝氨侧链，
Rb，n，X以及Q如式Ⅰ所定义，Rb优选为H，X优选为CH，Q优选为H或烷基，
R5优选为甘氨酸残基，或是E组或D组的α-氨基酸的残基，或者是空位。
由式（Ⅰc）所包括的化合物抑制凝血酶，因而如同使用肝素一样，这些化合物可以作为初始抗凝聚剂而用于血栓性静脉炎和冠状动脉血栓。实用时，式（Ⅰc）的化合物的酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化方法确定。具体使用时的实际剂量范围当然应依据患者或动物病情的诊断情况来决定。一般而言，实用的剂量在每天0.01至10mg/kg的范围之内，为达到良好的治疗效果则优选在0.1至10mg/kg范围之内。对组织蛋白酶G的优选的化合物包括以下的化合物：
H-（D）-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]COC3H7，
H-（D）-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]COC3H7，
DNS-Arg-[CF2-Gly-NH]COC3H7，
H-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]COC3H7，
H-（D）-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]COOH3，
Bz-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作胰凝乳蛋白酶抑制剂的式Ⅰ的化合物可用下式表达，
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰd
包括它们的水合物，电子等排物及药理上可接受的盐，其中，
R3，Ra，Rb，X和Q如式（Ⅰa）所定义，
R1是-P2-P3-P4-P5，且
P2选自D组或E组（优选Leu），或选自G组或K组（优选苯甲酰基），
P3选自E组、G组或K组（优选乙酰基），或者被去除（以Ala为优选），
P4选自E、G或K组，或被去除，优选Ala，
P5选自K组，或被去除，以琥珀酰基为优选，
R2选自E组或F组，但优选Phe或Tyr。
抑制胰凝乳蛋白酶的式（Ⅰd）的化合物的实用在于治疗胰腺炎。实用时，式（Ⅰd）化合物的酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化技术确定。当然，具体应用时的实用剂量应依据患者及动物病情的诊断结果而定。一般而言，实用剂量在每天0.01至10mg/kg范围之内，为达到良好治疗效果，则优选在0.1至10mg/kg范围之内。用于组织蛋白酶G的优选化合物包括：
Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]COOMe，
Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]COOMe，
Ac-Leu-Phe-[CF2GLYNH]COCH3.
用作胰蛋白酶抑制剂的式Ⅰ的化合物由下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰe
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中，
R2R3，Ra，Rb，n，X及Q如式（Ⅰc）所定义，
R1选自（a）-P2-P3，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，且
（a）P2选自E组或F组，但优选脯氨酸和丙氨酸，
P3选自F组（均为D-构型），但优选（d）-Phe
（b）P2选自K组，但优选丹酰基，甲苯磺酰基或苯甲酰基，
（c）P2选自D组成E组，但优选脯氨酸或丙氨酸，
P3选自G组或E组，但优选丝氨酸，P4选自G组或E组，或为空位，但优选Phe。
抑制胰蛋白酶的化合物（Ⅰe）的实际应用在于治疗胰腺炎。实用时，式（Ⅰe）化合物的酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化技术确定。当然，具体应用时的实际剂量应依据患者或动物病情的诊断结果而定。一般而言，实用剂量在每天0.01至10mg/kg范围，为达到良好治疗效果则优选每天0.1至10mg/kg范围。优选的抑制胰蛋白酶的化合物同优选的凝血酶的抑制剂一样。
用于抑制血纤维蛋白溶酶的式Ⅰ的化合物可用下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰf
包括它们的水合物，电子等排物及药理上可接受的盐，其中R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义：
R1是-P2P3P4，且
P2选自E组或F组，但优选Ala或Phe，
P3选自B、F或K组，但优选Glu或乙酰基，
P4选自K组或为空位，但优选丹酰基，
R2选自A组或J组，但优选lys或J-1，
n优选l，
Rb优选H。
由式（Ⅰf）包括的抑制血纤维蛋白溶酶的化合物，是治疗细胞过量增殖的有用的抗增殖剂，特别可用于良性前列腺肥大，前列腺癌和牛皮癣的治疗中。实用时，式（Ⅰf）化合物的酶抑制特征的效力及其生化参数可用已知的标准生化技术确定。当然，具体应用时的剂量应依据患者或动物病情的诊断结果而定。但一般而言，实用剂量在每天0.01至10mg/kg范围，为达到良好治疗效果，则优选0.1至10mg/kg范围。优选的化合物是：
DNS-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，
DNS-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，
DNS-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OC1-4-Alkyl，
Ac-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，
Ac-ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作C1-酯酶抑制剂的式Ⅰ的化合物可由下式表示，
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰg
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中：
Q，R3，Rb和X如式Ⅰ所定义，且R3的R-基选自E或G组，
R1为-P2-P3，P2选自E，G，D，C，F，A或B组，且优选Ala，P3选自K组，优选CBZ或乙酰基，
R2选自A或J组，优选Arg或J-1，
Ra选自E或G组，优选Gly，
n优选l，
Rb优选H。
由式（Ⅰg）所包括的化合物抑制C1-酯酶，因而可用于治疗系统性狼疮，关节炎，自身免疫性溶血性贫血和肾小球性肾炎。实用时，式（Ⅰg）化合物酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化技术确定。具体应用时的实用剂量范围，当然应依据患者或动物病情的诊断结果而定。一般而言，实际剂量在每天约0.01至10mg/kg范围内，为达到良好治疗效果，则优选在每天为0.1至10mg/kg的范围内。优选的化合物是：
CBZ-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
CBZ-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COOC1-4-Alkyl，
CBZ-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2，
Ac-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作C3-转化酶抑制剂的式Ⅰ的化合物表达如下：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰh
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐其中：
Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义，
R1为-P2P3P4，且
P2选自E或F组，优选Ala，
P3选自E或F组，优选Leu，
P4选自K组，优选Bz，
R2选自A或J组，优选Ary，
R3选自E或G组，优选Gly，
R5为空位，
Y优选NH，
Ra选自E组，但优选Ala，
Rb优选H。
式（Ⅰh）所包括的化合物抑制C3-转化酶，因而可用于治疗系统性狼疮，关节炎，自身免疫性溶血性贫血和肾小球性肾炎。实用时，式（Ⅰh）化合物酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化技术确定。具体应用时的剂量，当然应依据患者或动物病情的诊断结果来确定。一般而言，实用剂量应在每天约0.01至10mg/kg范围内，为达到良好治疗效果，则优选在每天0.1至10mg/kg范围内。优选的化合物是：
Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COOC1-4-Alkyl，
Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COO-Benzyl，
Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2.
用作尿激酶抑制剂的式Ⅰ的化合物由下式表达：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰi
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义，
R1为-P2P3，且
P2选自E或G组，优选Ala和Gly，
P3选自B组，优选Glu，
P3选自B组，优选Glu，
R2选自A或J组，优选Arg，R3的R-基和Ra选自E组，均以Alg为优选，
Y优选NH2，
Rb优选H。
式（Ⅰi）所包括的化合物抑制尿激酶，因而可用于治疗过量细胞增长症。这类化合物对于治疗良性前列腺肥大，前列腺癌及牛皮癣是有用的，而且可用作坠胎药。实用时，式（Ⅰi）化合物酶抑制特征的效力及其它生化参数可按已知的标准生化技术确定。当然，具体的实用剂量应依据患者或动物病情的诊断情况而定。一般而言，实用剂量在每天约0.01至10mg/kg的范围内，要达到良好的治疗效果则优选每天0.1至10mg/kg的范围。优选的化合物是：
K-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2，
K-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]（Ala）CHO，
K-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]（Ala）CO2CH3，
K-Glu-Gly-（p-gua）-Phe-[CF2-Ala-NH]（Ala）H，
（K为保护基团）。
用作血纤维蛋白溶酶原激活因子的抑制剂的式Ⅰ化合物由下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰj
包括它们的水合物，电子等排物及药理上可接受的盐，其中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义，
R1为-P2P3P4，其中
P2为Gly，
P3选自B组，优选Glu，
P4优选丹酰基，但也可选自K组，
R2选自A或J组，优选Arg。
由式（Ⅰj）所包含的化合物抑制血纤维蛋白溶酶原激活因子，因而，可用于治疗过量细胞增长症，例如，可用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌，以及牛皮癣，还可用作坠胎剂。实用时，式（ⅠJ）化合物的酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化技术确定。具体的使用剂量应依据患者或动物病情的诊断结果而定。一般而言，实用的剂量在每天约0.01至10mg/kg范围内，为达到良好治疗效果则优选每天0.1至10mg/kg范围。
用作精虫头粒蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物由下式表达：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰk
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义，
R1为-P2P3P4，且
P2选自E组或K组，优选Leu或苯甲酰基，
P3选自E组且优选Leu，或为空位，
P4选自K组或为空位且优选Boc，
R2选自A或J组，且优选Arg和J-I，
R3的R-基选自E或G组，
n优选1。
优选的化合物为：
Boc-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]（Ala）CHO，
Boc-Leu-Leu-p-gua-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，
Boc-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，
Boc-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
BZ-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3.
式（Ⅰk）的化合物是粒虫头粒蛋白酶抑制剂，因而可用作防止受精剂，因为它们具有防止精子穿透可受精卵的特征。实用时，式（Ⅰk）化合物酶抑制特征的效力及其它生化参数可用已知的标准生化技术确定。当然，实用剂量应依据患者或动物病情的诊断结果来确定。一般而言，实用剂量在每天约0.01至10mg/kg范围内，为达到良好治疗效果，则优选每天0.1至10mg/kg范围。
用作β-内酰胺酶抑制剂的式Ⅰ化合物由下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰl
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，如果P1位的羰基可以其化学还原形式存在，即为
Figure 88100378_IMG9
其中：
R1是P2，
P2选自K组且COCH2φ和Bz为优选，
R2选自E，G和C组，优选Gly，
R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ所定义，且R3的R-基选自E或G组，
n优选l。
优选的化合物是：
φCH2CONHCH2CO[CF2-Gly-NH]COCH3，
φCH2CONHCH2CHOH[CF2-Gly-NH]COCH3.
由式（Ⅰl）所包括的化合物抑制β-内酰胺酶，因而可用于增强抗菌剂的效应，特别是β-内酰胺抗菌剂。实用时，式（Ⅰl）化合物的酶抑制特征的效力及其生化参数可用已知的标准化技术确定。当然，实用剂量应依据患者或动物病情的诊断结果来确定。一般而言，实用剂量的范围为每天约0.01至10mg/kg，为达到良好治疗效果，则优选0.1至10mg/kg的范围。
用作D-Ala-D-Ala羧肽酶抑制剂的式Ⅰ的化合物由下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰm
包括它们的水合物，电子等排物和药理上可接受的盐，其中：
R1为-P2P3，且
P2为Nε-Ac-Lys或选自E或C组，优选的是Nε-Ac-Lys，
P选自K组且优选Ac，
R2为D-Ala，
R3，Ra，Rb，X和Q如式Ⅰ所定义，R3的R-基选自E组并以D-Ala为优选，
n优选l，
Rb优选H，
R5优选空位，
Y优选OH。
优选的化合物是：
（Nα，ε）-di-Ac-Lys-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO，
（Nα，ε）-di-Ac-Lys-D-Ala[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
由式（Ⅰm）所包括的化合物是抗细菌剂，特别可用于抗革兰氏阴性菌。实用时，式（Ⅰm）化合物的酶抑制特征的效力其它生化参数可用标准的生化技术确定。当然，实用剂量范围应依据患者或动物病情的诊断结果来确定。一般而言，实用剂量范围为每天约0.01至10mg/kg，为达到良好治疗效果，则优选0.1至10mg/kg。
用作组织蛋白酶B抑制剂的式Ⅰ化合物是用下面的结构式表示
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰn
的化合物及其水合物，等排物或药物学上可接受的盐，
其中R1是（a）-P2-P3或（b）-P2-P3-P4，其中
（a）P2选自E和F，优选的是Phe，而
P3选自K，优选的是CBZ，
（b）P2选自E和F，优选的是Leu，
P3选自E和F，优选的是Leu，
P4选自K，优选的是Ac，
R2选自A和J或ThrOCHφ，优选的是Arg而
R3，Ra，Rb，X，n和Q同式Ⅰ中定义。
最好的化合物是：
CBZ-PHe-J-I-〔CF-Gly-NH〕COCH
AC-Leu-Leu-J-I〔CF-Gly-NH〕m-Gly-OH，
AC-Leu-Leu-Arg〔CF-Gly-NH〕m-Gly-OH，
式（Ⅰn）所示化合物抑制组织蛋白酶B，因此可用于治疗细胞过度增殖病，例如可用于治疗良性前列腺肥大，前列腺癌，牛皮癣，还可用作坠胎药物。在其最后应用时式（Ⅰn）化合物抑制酶特性的效价及其它生化参数很容易用先有技术的标准生化技术来测定。具体的用药量范围当然取决于被治疗的病人或动物病情的性质和严重程度，由诊断医师确定。一般的用药量范围为每天约0.01-10mg/kg时治疗有效，每天用0.1-10mg/kg效果最佳。
作为血管紧张肽原酶抑制剂的式Ⅰ化合物是可用下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰo
的化合物及其水合物，等排物和药物学上可接受的盐，条件是P-1的羰基部分可以其还原的形式存在〔即R1NHCHR2COOHCFCHR3（NRb COXRa）n Q〕，其中R1一般为-P2P3P4P5P6，其中
P2选自E，C或F，优选的是His，n-Val，（3-吡唑基）Ala或（4-嘧啶基）Ala和n-leu，
P3选自E或F或空缺，Phe或O-甲基酪氨酸为优选的。
P4选自E，D，F或空缺，Pro为优选的，
P5选自E，C，F或空缺，His为优选的，
P6选自K，优选的是Boc，CBZ或Tba，或当P3，P4，P5空缺时，它为BNMA，
R2选自E，F或为环己基亚甲基，leu或环己基亚甲基为优选的，而
R3，Ra，Rb，X，n和Q与式Ⅰ定义相同，Ra优选的是选自G，E或F，Rb优选的为H，X优选的为CH，而
R5是（a）Px′或（b）Px′-P′x+1（X为每个特定化合物P′位置上的号码，而
Px′选自E，C，F或空缺，His为优选的，
Px+1选自E，C，空缺或Lys，而Lys为优选的，而Y最好为OH或NHR4，R4最好为H。
最好的化合物是：
CBZ-Nal（l）-His-Leu〔CF2-Gly-NH〕（Val）CO-苄基，
CBZ-Nal（l）-His-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
CBZ-Phe-His-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
CBZ-Phe-n-Val-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-IIe-NH-2-吡啶甲基，
BOC-His-Pro-Phe-His-Leu〔CF2-Val-NH〕m-IIe-His-OH，
BOC-His-Pro-Phe-His-Leu〔CF2-Val-NH〕m-IIe-His-NH2，
CBZ-Phe-His-“CHM”-〔CF2-Gly-NH〕（Val）CO-苄基，
CBZ-Phe-His-“CHM”-〔CF2-Gly-NH〕m-IIe-NH-2-吡啶甲基，
BOC-Phe-His-Leu-〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu-〔CF2-Gly-NH〕m-Ala-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu-〔CF2-Gly-NH〕m-Gly-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu-〔CF2-Gly-NH〕Iva，
BOC-Phe-n-Val-Leu-〔CF2-Gly-NH〕CO2（甲基-丙基），
BOC-Phe-n-Val-“CHM”-〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-“CHM”-〔CF2-Gly-NH〕Iva，
BOC-Phe-n-Val-Leu-〔CF2-Gly-NH〕CO〔1-（1-甲基丙基）-4-苯丁基〕，
BOC-（O-Me）Tyr-n-Val-“CHM”-〔CF2-Val-NH〕Iva，
BOC-Phe-（3-吡唑基）Ala-“CHM”-〔CF2-Val-NH〕Iva，
Tba-（O-Me）Tyr-n-Val-“CHM”-〔CF2-Val-NH〕Iva，
Tba-（O-Me）Tyr-（4-嘧啶基）Ala-“CHM”-〔CF2-Val-NH〕Iva，
CHM为环己基亚甲基的缩写。
式（Ⅰo）化合物抑制血管紧张肽原酶，因而可用作抗高血压药剂。在其最后应用时，式（Ⅰo）化合物抑制酶特性的药效和其它生化参数可用已知标准生化技术测定。当然，其具体用药量范围取决于被治疗病人或动物的病情性质和严重程度，由诊断医生决定。一般有效用量范围为每天约用0.01-10mg/kg，最佳用量为每天0.1-10mg/kg。
式Ⅰ化合物作为胃蛋白酶抑制剂是由下式表示的
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰp
化合物及其水合物，等排物或药物学可接受的盐，条件是P-1羰基部分可以还原形式存在〔即R1NHCHR2-CHOHCF2CHR3（NRb COXRa）n Q〕，其中
R3，Ra，Rb，X，n和Q与式Ⅰ中定义相同，
R1是-PPP而
P2选自E或F，优选为Val，
P3选自E或F，Val是优选的或其空缺，
P4选自K，优选为Iva，
R2选自E和F，优选的为Leu，
Y优选的为-NH（CH2）CH（CH3）（Iaa）或-NHCH2（CH3）2
（Iaa为异戍酰胺）
R3优选的是Gly。
最好的化合物是：
Iva-Val-Leu〔CF2-Gly-NH〕（Ala）Iva，
Iva-Val-Val-Leu-〔CF2-Gly-NH〕（Ala）Iva，
Iva-Val-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Ala-Iaa，
Iva-Val-Val-Leu〔CF-Gly-NH〕m-Ala-Iaa。
式（Ⅰp）化合物抑制胃蛋白酶，因此它可用作防治溃疡的药剂。再其最后应用时，（Ⅰp）化合物抑制酶特性的效价和其它生化参数可用已知标准生化技术测定。具体用药量范围取决于被治疗病人和动物的病情性质和严重程度，由诊断医师确定。一般有效用量范围为每天约0.01-10mg/kg，最佳范围为每天0.1-10mg/kg。
用作组织蛋白酶D抑制剂的式Ⅰ化合物是用下式表示：
R1NHCHR2COCF2CHR2（NRb COXRa）n Q Ⅰq
的化合物及其水合物，等排物或药学上可接受的盐，其中R3，Ra，Rb，n，X和Q与式Ⅰ定义相同，
R1一般为-P2P3P4，而
P2选自E和F，Val或Ala为优选的，
P3选自E和F或空缺，Val为优选的，
P4选自K，CBZ为优选的，而
R2选自E和F，Phe为优选的，
Y优选的是-NH（CH2）2CH（CH3）2（Iaa）或-NHCH2CH（CH3）2，
X优选的为CH，
Ra优选的是Ala，
n，优选的是1或2，
Q优选的为H或COY或COR5Y，而R5优选的是Phe。
最好的化合物是：
CBZ-Val-Val-Phe-〔CF2-Phe-NH〕（Ala）Iva，
CBZ-Val-Val-Phe-〔CF2-Phe-NH〕m-Ala-NHCH2CH（CH3）2，
Iva-Val-Ala-Phe-〔CF2-Gly-NH〕（Ala）Iva，
Iva-Val-Phe-〔CF-Gly-NH〕m-Ala-Phe-OCH3。
作为组织蛋白酶D抑制剂的式（Ⅰq）化合物也可用作白细胞弹性蛋白酶抑制剂（Ⅰa），它们可用作脱髓鞘剂来预防和治疗神经组织损伤。式（Ⅰn）化合物，其抑制酶特性的效价和其它生物参数可容易地用已知标准生化技术测定。具体用量范围取决于被治疗病人或动物的病情性质和严重程度，由诊断医生决定。一般有效用量为每天约0.01-10mg/kg，优选用量为每天0.1mg-10mg/kg。
用作血管紧张素转化酶（ACE）的式Ⅰ化合物是可用下式表示的化合物
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰr
及其水合物，等排物或药学上可接受的盐，其中R3，Ra，Rb，X，n和Q均与式Ⅰ中定义相同。
R1选自K，Bz为优选的，
R2选自E，F和G，Phe是优选的，
最好的化合物是：
Bz-Phe-〔CF2-Gly-NCH3〕m-Gly-OH，
Bz-Phe-〔CF2-Gly-NH〕m-Gly-OH，
Bz-Phe-〔CF2-Gly-N〕
Figure 88100378_IMG10
-COOH，
Bz-Phe-〔CF2-Ala-NH〕m-Gly-OH。
式（Ⅰr）化合物抑制ACE，因此可用作抗高血压剂。式（Ⅰr）化合物作为抑制酶特性的效价和其它生化参数，很容易用已知标准生化技术测定。具体用量取决于被治疗病人和动物的病情和严重程度，由诊断医师决定。一般有效用量为每天约0.01-10mg/kg，最佳用量为每天0.1mg-10mg/kg。
用作脑啡肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物为下式表示的化合物：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰs
及其水合物，等排物或药学上可接受的盐，其中R1一般为-P2P3而
P2为Gly
P3选自F或空缺，Tyr为优选的，
R2是Gly，
R3，Ra，Rb，n和Q如式Ⅰ中定义，Ra最好为蛋氨酸或亮氨酸，
Q优选的是COY，
Y为OH，
n最好为l。
最好的化合物是：
H-Tyr-Gly-Gly〔CF2-Phe-NH〕m-Met-OH，
H-Tyr-Gly-Gly〔CF2-Phe-NH〕m-Leu-OH。
式（Ⅰs）的化合物抑制脑啡肽酶，因此可用作止痛剂。式（Ⅰs）化合物抑制酶特性的效价和其它生化参数可容易地用已知标准生化技术测定。具体用药量取决于被治疗病人和动物的病情和严重程度，由诊断医师确定。一般有效用量范围为每天约0.01-10mg/kg，优选的是每天0.1-10mg/kg。
用作假单胞杆菌弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物为下式所示化合物：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰt
及其水合物，等排物或药学上可接受的盐，其中R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ中定义，
R1是P2P3而
P2选自E，Ala为优选的，
P3选自K，Me O Suc为优选的，
R2选自E和G，Ala为优选的。
最好的化合物是：
Me O Suc-Ala-Ala-〔CF2-IIe-NH〕m-Ala-NH2。
式Ⅰt表示的化合物抑制假单胞杆菌弹性蛋白酶，因而可用于抗假单胞杆菌引起感染的药剂。式（Ⅰt）化合物抑制酶特性的效价和其它生化参数可用已知标准生化技术测定。具体用药量范围取决于被治疗病人或动物的病情及严重程度，由诊断医师确定。一般有效用量为每天约0.01-10mg/kg最佳用量为每天0.1mg-10mg/kg。
用作亮氨酸氨肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物为可用下式表示的化合物：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰu
及其水合物，等排物或药学上可接受的盐，其中R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ化合物定义，
R1是氢，而
R2选自A，B，E，F和J，而Phe，Leu，Glu和Arg为优选的，
最好的化合物是：
H-Leu〔CF2-Gly-NH〕（Ala）Iva，
H-Phe〔CF2-Gly-NH〕m-Gly-OH，
H-Leu〔CF2-Ala-NH〕（Gly）Iva，
H-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Ala-NH-苄基，
H-Leu〔CF2-Gly-NH〕m-Val-NH-苄基，
H-Leu〔CF2-Gly-NH〕（Ala）CO-苄基，
式（Ⅰu）化合物是亮氨酸氨肽酶抑制剂，因而可用作免疫刺激剂在治疗癌症时与其它抗癌药配合使用。式（Ⅰu）化合物抑制酶特性的效价及其它生化参数很易用已知标准生化技术测定。具体用量取决于被治疗病人或动物病的性质和严重程度。一般有效用量为每天约0.01-10mg/kg，最佳用量为每天0.1-10mg/kg。
用作激肽释放酶，组织或血浆抑制剂的式Ⅰ化合物是用下式表示的化合物：
R1NHCHR2COCF2CHR3（NRb COXRa）n Q Ⅰv及其水合物，等排物或药学上可接受的盐，其中R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ⅰ定义，
R1是-P2P3，而
P2选自E和F，优选的是Phe，
P3选自C，E或F，其残基可是D-或L-型的。
R2优选的是Arg或J-1残基。
最好的化合物是：
H（D）-Pro-Phe-Arg-〔CF2-Gly-NH〕COCH3，
H（D）-Pro-Phe-Arg-〔CF2-Gly-NH〕COOMe，
H（D）-Pro-Phe-Arg-〔CF2-Gly-NH〕m-Gly-NH2，
H（D）-Pro-Phe-J-1-〔CF2-Gly-NH〕COCH3，
式（Ⅰv）化合物是激肽释放酶。组织或血浆的抑制剂，因而抑制激肽的形成。众所周知，激肽引起疼痛和影响由于细菌和病毒感染发炎有关的血管透性，因此由于这些化合物抑制激肽的形成，它们可用于减轻炎症和疼痛。进而，这些化合物还可用于男性避孕，这是因为它们可急剧干扰正常精子的机能。有效用药量范围为每天约0.01-10mg/kg，最佳量为每天0.1-10mg/kg。
从以上可看出，从（Ⅰa）到（Ⅰv）所有化合物，R3，Rb，Ra，X，n和Q的定义都与式Ⅰ相同，每组酶抑制剂的最佳实施例将进一步说明。当然在这些情况下，当P1的羰基部分为还原形式时，这些化合物都不是水合物。
上面已定义了发明中作为各种酶抑制剂的各组和各亚组化合物的范围，下面将以同样方式叙述制备它们的方法。
总的说，式（Ⅰ）化合物可用标准的先有技术已知的相似方法制备。用标准肽偶联技术所需的关键中间体可用式Ⅴa或Ⅴb表示：
其中R′ 3同R3定义，可以是有关α-氨基取残基的保护形式，
R2如上述定义，而
Pg和P′g均为保护基，它们最好为不同的基，从而有利于根据其位置、性质和从中间体制备终产物所需反应次序来选择地除去它们;可根据先有技术中已知原理来选择。
有时，当R′ 3代表氢，可用图A反应说明所需中间体（Ⅴa）的制备方法。当R′ 3不是氢时，可用图B所示方法制备所需中间体（Ⅴb）。
反应图解A
Figure 88100378_IMG12
事实上，按反应图解A的步骤最好以式Ⅵ的醛开始，其中保护基是一个氨基甲酸酯，Pg优选的是苄氧基羰基（CBE）。将该起保护作用的醛与溴二氟乙酸的一个酯缩合，该酯最好为乙酯，并有锌催化。反应最好是在氮气中，在无水非质子传递溶剂，如：四氢呋喃，二甲氧基乙烷或其类似物中进行。将反应混液缓和回流加热，优选的是在约60℃加热1～12小时。在无水条件下，最好用无水二乙醚作溶剂将式（Ⅶ）的酯与液氨反应转化成它的伯胺（Ⅷ）。在-78℃开始酰胺化反应，再用氨气使反应液饱和，缓慢地提高到室温。将形成的酰胺化学还原成游离胺的形式。这种还原可以在氮气中，用无水非质子传递溶剂（如：THF），回流条件下很容易用酰胺与乙硼烷反应来完成，最好用乙硼烷/甲硫醚复合物与酰胺反应。还原得到的所需胺，则以某种酸盐的形式（如盐酸盐），用酸调节PH，得到用N-保护基保护的游离胺，用标准反应条件（如：（BOC）O，四氢呋喃在室温下）保护胺保护基P′g为叔-丁氧基羰基。而当游离胺在特定反应条件下可形成所需2-氨基酸或二氟亚甲基在P′边一侧的肽部分。
当R3不是氢时，应改进反应图解A步骤来制备根据图解B所需的中间体。
反应图解B：
Figure 88100378_IMG13
其中R′ 3M是一种有机金属试剂，优选的是与所需R′ 3部分偶联的锂或镁。
用有机金属反应物将式Ⅶ的酯转化为相应带有酮的R′ 3可在0°～80℃无水条件下，将反应物在一种非质子传递溶剂（如：四氢呋喃）中进行。将反应温度缓慢升至室温，水解复合物，得到所需的中间体酮（Ⅸ），将该化合物用已知方法还原酰胺化，如：可用Borch方法（见R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，93，2897，1971）。该还原酰胺化可一步或两步进行（分离中间体亚胺或烯胺）。如将醋酸铵与式Ⅸ的酮在甲醇中，微酸性条件下反应，得到烯胺，当它与氰氢硼化钠反应时得到所需产物。还可在醋酸铵存在下，将酮与氢硼化钠直接反应，生成所需胺（以盐酸盐形式），在每种情况下都可被中和，然后用合适保护基保护NH2部分。
得到式Ⅴ（a和b）关键的中间体后，可用标准的α-氨基酸或肽偶联步骤制备式Ⅰ的各个化合物。实践上，在偶联P2-Pn部分前，将其偶联在二氟亚甲基的P′一边更为方便，因为一般来说CBZ保护基更稳定，这就能减少合成所需化合物过程的困难。总的说，这一系列反应已用反应图解C说明。
反应图解C
Figure 88100378_IMG14
式ⅩⅢ可写作：
Figure 88100378_IMG15
其中Pg，R2，R3，P′g，R1如上定义，R′CO2H是式Ⅰ中R1OH的等同物;而R″CO2H是式Ⅰ中（NHCOXRa）n Q的等同物，如：n是1时R″CO是COXRa Q。可通过已知的Swern氧化步骤进行氧化，或用重铬酸吡啶嗡或铬酐-吡啶嗡铬合物进行修饰的Jones反应，或用1，1，1-三乙酸基-2，1-苯甲酸碘咯进行氧化。当然如果在α-氨基酸结构单元的残基上有任何保护基，则氧化后可以除去这些保护基。根据先有技术已知的标准步骤进行偶联。
一般来说，将大约2到10当量的二甲基亚砜（DMSO）和约1到6当量的三氟甲基乙酸酐〔（CF2CO）2O〕或草酰氯〔COCl2〕反应进行Swern氧化，将所说试剂溶于如：二氯甲烷（CH2Cl2），等惰性溶剂，反应剂应在惰性气氛下（如：氮气或功能等同的气体），在无水条件下，-80℃～-50℃，加入1当量的适当的醇（即式Ⅶ和Ⅷ的化合物）分别与R″CO2H和R′CO2H偶联原位形成下式的锍加合物，
最好是将醇溶解在二氯甲烷或最小的量的DMSO这样的惰性溶剂中，将反应混液加温至-50℃（约10～20分钟），然后加入3～10当量的叔胺，如：三乙胺，N-甲基玛啉等，完成该反应。
总的说，修饰的Jones氧化步骤是将重铬酸吡啶嗡与式Ⅻ的醇反应，在一个脱水分子筛粉（如：一个磨碎的3埃分子筛）中使反应物接触进行的，其中所说接触是指在0℃～50℃，最好在室温下，有冰醋酸存在下进行，接着分离，然后除去氨基保护基。
此外，将1～5当量的铬酐-吡啶嗡铬合物〔即原位制备的Sarett试剂（见Fieser和Fieser“有机合成试剂”Vol.1，p145和Sarett等人J.A.C.S.25，422，1953）〕原位制备所述铬合物的条件是在惰性溶剂（如：二氯甲烷）中，在惰性气体中，无水条件下，0℃～50℃，加入1当量式Ⅻ的醇，令其反应1～15小时，分离，除去胺保护基。
另一种将Ⅻ所示的醇转化成所需酮（ⅩⅢ）的方法是用氧化反应。用过碘烷（即1，1，1-三乙酸基-2，1-苯甲酸碘咯氧化醇（见Dess    Martin，J.Org.Chem.48，4155，1983）。该氧化反应是用1～5当量的过碘烷（优选的为1.5当量）与1当量式Ⅻ所示的醇接触，将所述试剂悬浮在一惰性试剂中（如：二氯甲烷），在惰性气体中（最好为氮气），无水条件下，0℃～50℃（最好为室温），使其反应1～48小时。分离酮后根据需要脱胺的保护基。
下面的例子是用来说明本发明化合物的制备方法，虽然这些化合物范围限制了式Ⅰ所示化合物的范围。
例1
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-庚酸乙酯
将在15ml干燥THF中含2.080克（8.3毫摩尔）L-N-苄氧基羰基亮氨醛和2.230克（11毫摩尔）溴二氟乙酸乙酯的混液在氮气下逐滴加入到10ml含0.710克活性锌绒的干四氢呋喃回流悬液中。加入速度调至能使混液保持缓和回流。加完后，在室温下搅拌混液3小时。加入20毫升乙酸乙酯，盐水和20毫升1M KHSO4使混液骤冷。用无水MgSO4干燥水层，蒸发，然后用快速色谱纯化（硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶9）。分离出1.30克所需酯（产率36%，无色油状）。
Rf：0.57（乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。
例2
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酰胺
将干燥氨气在-78℃通入10毫升含0.820克（2.2毫摩尔）4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酸乙酯的无水二乙醚溶液中。饱和后，搅拌，使温度升至室温。除去多余氨气，真空蒸出溶剂。在戊烷中除去残留物，得到一定量的固体所需酰胺。
MS（CI/NH3）：345（MH+）。
例3
N4-苄氧基羰基-N′-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
在氮气下将含1毫升1摩尔BH3/（CH3）2S的二氯甲烷加入到10毫升含0.185克（0.53毫摩尔）4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酰胺的无水四氢呋喃中。将混液加热回流3小时。冷却至室温后，加入6毫升含3毫升甲醇和1N盐酸的乙醚中。真空除去溶剂。在水中除去残留物，用二乙醚洗水层。将其PH调至10。用二乙醚萃取得到中间体胺，再将其直接转化成N-BOC的保护形式〔（BOC）O1.5当量;四氢呋喃;室温下〕。色谱纯化所需叔丁基氨基甲酸酯（硅胶，乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。得到0.180克（79%产率）。
Rf：0.63〔乙酸乙酯/环己烷，（1∶1）〕。
例4
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸盐
将5毫升含0.32克（0.75毫摩尔）N4-苄氧基羰基-N′-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，3-庚二胺的三氟乙酸溶液在0℃下搅拌30分钟。真空除去溶剂，用二乙醚分几次除去渣油，蒸干。得到一定量所需胺，不用提纯直接用于下一步骤。用下面步骤分离纯游离胺：用饱和碳酸氢钠洗三氟乙酸盐的醚溶液三次。用无水硫酸镁干燥有机相。过滤，真空除去溶剂，留下所需纯的N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺，白色固体。（产率78%）。
C16H24N2O3F2
计算值：C%：58.17;H%：7.32;N%：8.48
测定值：C%：57.66;H%：7.18;N%：8.31
例5
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N′-（2-异戍酰氨基-丙酰基）-6-甲基-1，4-庚二胺
在氮气下，将0.075克（0.75毫摩尔）N-甲基吗啉搅拌加入5毫升含0.130克（0.75毫摩尔）N-异戍酰基-D-丙氨酸的干燥乙腈溶液中。将混液冷却至-20℃。将0.103克（0.75毫摩尔）氯甲酸异丁酯逐滴加入到冷反应混液中。10分钟后，将5毫升含0.333克（0.75毫摩尔）N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺的三氟乙酸盐和0.080克N-甲基吗啉的干燥二甲基甲酰胺溶液加入到冷却混液中。在-20℃搅动4小时后，使混液温度升至室温。室温下连续搅拌15小时。然后浓缩，高真空下除去所有二甲基甲酰胺。将残留物层析（硅胶，乙酸乙酯）得到所需肽，产率为65%。
Rf：0.13（乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。
C24H37N3O5F2的
计算值：C%：59.36;H%：7.68;N%：8.65
测定值：C%：59.72;H%：7.72;N%：8.54
例6
2，2-二氟-3-羟基-N1-（2-异戍酰氨基丙酰基）-6-甲基-1，4-庚二胺
在氢气下有0.010克活性炭附着10%铂的参于下将20毫升含0.192克（0.39毫摩尔）N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N′-2-（异戍酰氨基丙酰）-6-甲基-1，3-庚二胺的乙醇溶液在室温下搅拌5小时。然后用氮气代替氢气并过滤除去催化剂。真空除去溶剂，留下0.125克白色固体（产率82%）。
例7
2，2-二氟-3-羟基-N4-（2-异戍酰氨基异戍酰基）-N′-（2-异戍酰氨基丙酰）-6-甲基-1，3-庚二胺
用例5的步骤从例6的胺和N-异戍酰基-L-缬氨酸可得到标题化合物。
Rf：0.45（甲醇/氯仿，8∶92）。
MS（CI/NH3）：535（MH+）。
例8
2，2-二氟-N4-（2-异戍酰氨基异戍酰基）-N′-（2-异戍酰氨基丙酰基）-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
将5毫升含0.024克（0.045毫摩尔）的2，2-二氟-3-羟基-N4-（2-异戍酰氨基异戍酰基）-N′-（2-异戍酰氨基丙酰基）-6-甲基-1，4-庚二胺的二氯甲烷溶液加入到含0.026克重铬酸吡啶鎓和0.038克3埃分子筛的4升冰醋酸悬液。室温下连续搅拌15小时。加入硅酸镁载体0.080克，连续搅动15分钟，用沙过滤混液。除去溶剂，层析（硅胶，乙酸乙酯/丙酮7∶3），得到所需二氟酮，白色固体（0.013克;55%产率）。
Rf：0.46（甲醇/氯仿8∶92）
MS（CI/NH3）：532（M+）。
例9
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N′-（2-异戍基氨基羰基丙酰）-6-甲基-1，4-庚二胺
将含0.363克（0.82毫摩尔）N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺的三氟乙酸盐和0.083克（0.82毫摩尔）N-甲基吗啉的3毫升二氯甲烷混合物在0℃下加入到5毫升含0.155克（0.82毫摩尔）2-异戍基氨基羰基丙酸，0.126克1-羟基苯并三唑-H2O和0.169克N，N′-二环己基碳化二亚胺的无水二氯甲烷溶液中。一小时后除去冰浴，反应液在室温下搅拌过夜。过滤，真空浓缩滤液。柱层析纯化后（硅胶，乙酸乙酯/氯仿，1∶1），分离所需肽0.340（收率83%）。
Rf：0.16（乙酸乙酯/氯仿，1∶1）。
C25H39N3O5F2
计算值：C%：60.10;H%：7.87;N%：8.41
测定值：C%：60.26;H%：7.81;N%：8.33。
例10
2，2-二氟-3-羟基-N1-（2-异戍基氨基羰基丙酰）-6-甲基-1，4-庚二胺
例6的步骤，从例9的肽制备标题化合物（收率96%）。
例11
2，2-二氟-3-羟基-N4-（2-异戍酰氨基异戍酰）-N′-（2-异戍酰氨基羰基丙酰）-6-甲基-1，4-庚二胺
用例9的步骤从例10所得胺和N-异戍酰基-L-缬氨酸制备标题化合物。
Rf：0.41（甲醇/氯仿，8∶92）
MS（CI/NH3）：549（MH+）。
例12
2，2-二氟-N4-（2-异戍酰氨基异戍酰）-N′-（2-异戍酰氨基羰基丙酰）-6-甲基-3-氧化-1，4-庚二胺
用例8步骤，从例11的醇制备标题化合物。（收率75%）。
MS（CI/NH3）：547（MH+）。
例13
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-戊酸乙酯
用例1步骤从L-N-苄氧基羰基苯丙氨醛和溴二氟乙酸乙酯制备标题化合物。（产量75%）。
Rf：0.5（乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。
C21H23NO5F2
计算值：C%：61.91;H%：5.69;N%：3.44
测定值：C%：62.19;H%：5.75;N%：3.55
例14
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-戍酰胺
用例2的步骤从例13的酯制备标题化合物。（收率98%）。
例15
N4-苄氧基羰基-N′-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戍二胺
用例3步骤，从例14的酰胺制备标题化合物。（收率为64%）。
例16
N′-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戍二胺
用例6所述步骤，从二氨基甲酸酯定量制备标题化合物。
例17
N4-苯甲酰-N′-叔丁氧羰基-2，2′-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戍二胺
在0.101克三乙胺（1毫摩尔）存在下，将含0.330克（1.03毫摩尔）N′-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺和0.145克苯甲酰氯（1.03毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液在室温下搅拌14小时。真空除去溶剂。在二氯甲烷和水混合液中除去残留物。用MgSO4干燥有机相。蒸发，从乙酸乙酯/戊烷重结晶，得所需化合物，白色固体。
C23H28N2O4F2
计算值：C%：63.58;H%：6.49;N%：6.45
测定值：C%：63.68;H%：5.75;N%：6.85
例18
N-苯甲酰-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戍二胺的三氟乙酸盐
用例4步骤从例17的产物中定量制备标题化合物。
例19
N1-乙酰-N4-苯甲酰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戍二胺
在有2当量N-甲基-玛啉存在下用例17所述步骤从例18得到的胺和醋酸酐制备标题化合物。
MS（CI/NH3）：377（MH+）
例20
N1-乙酰基-N4-苯甲酰-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戍二胺
用例8所述步骤，从例19所得的醇制备标题化合物。
Rf：0.25（甲醇/氯仿，8∶92）。
MS（CI/NH3）：375（MH+）。
例21
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-乙酸乙酯
用例1所述步骤从L-N-苄氧基羰基缬氨醛和溴二氟乙酸乙酯制备标题化合物。（收率40%）
例22
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-己酰胺
用例2所述步骤从例21所得酯定量制备标题化合物。
例23
N4-苄氧基羰基-N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺
用例3所述步骤从例22所得酰胺制备标题化合物（产率：40%）。
Rf：0.50（乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。
例24
N′-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺
例6所述步骤从二氨基甲酸酯定量制备标题化合物。
例25
N1-叔丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-（甲氧基琥珀基-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰）-5-甲基-1，4-己二胺
用例5所述步骤从例24所得的酰胺和甲氧基琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酸制备标题化合物。（收率：48%）
例26
2，2-二氟-3-羟基-N4-〔甲氧基琥珀酰-L-丙酰-L-丙酰-L-脯氨酰〕-5-甲基-1，4-己二胺的三氟乙酸盐
用例4所述步骤，从例25的产品定量制备标题化合物。
例27
2，2-二氟-3-羟基-N-〔甲氧基琥珀酰-L-丙酰-L-丙酰-脯氨酰基〕-5-甲基-N′-（2-甲基丙酰胺酰）-1，4-己二胺
用例9所述步骤，从例26所得胺盐和2-甲基丙酰胺酸制备标题化合物。
例28
2，2-二氟-N4-〔甲氧基琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰〕-5-甲基-N1-（2-甲基丙酰胺酰）-3-氧代-1，4-己二胺
用例8所述步骤从例27所得醇制备标题化合物。
例29
5-苄氧基羰基氨基-3，3-二氟-4-羟基-7-甲基-2-辛酮
将1毫升含1.6M甲基锂的二乙醚溶液在-78℃加入到5毫升含0.195克4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酸乙酯（0.5毫摩尔）的干四氢呋喃溶液中。在-78℃搅拌1小时后，将温度升至室温。室温下继续搅拌3小时。水解混液，用乙醚萃取。用盐水洗有机层，再用MgSO干燥。过滤并真空除去溶剂，留下油状物，用柱层析纯化（硅胶，乙酸乙酯/环己烷，2∶8）。分离出0.080克所需酮，为无色油状。（收率为47%）。
Rf：0.56（乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。
例30
N5-苄氧基羰基-N2-叔丁氧基羰基-3，3-二氟-4-羟基-7-甲基-2，5-辛二胺
在氮气中，室温下将3毫升含0.080克5-苄氧基羰基氨基-3，3-二氟-4-羟基-7-甲基-2-辛酮（0.23毫摩尔），0.177克醋酸铵（2.3毫摩尔）和0.010克氰氢硼化钠的甲醇溶液搅拌20小时。用1N盐酸2毫升酸化混液，真空除去溶剂。在水中将残留物除去，用乙醚洗水相。将其PH调至10。将乙醚萃取的中间体直接转化成它的N-BOC保护形式。〔（BOC）20，1.5当量;四氢呋喃;室温〕。用层析纯化所需二氨基甲酸酯（硅胶，乙酸乙酯/环己烷，1∶1）。
例31
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-（苄氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-己二胺
用例9所述步骤从例4所得胺和2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酸制备标题化合物。（产率：55%）
Rf：0.60（乙酸乙酯）
MS（CI/NH3）：548（MH+）。
C29H39N3O5F2
计算值：C%：63.60;H%：7.18;N%：7.67
测定值：C%：63.71;H%：7.10;N%：7.44
例32
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-己二胺
用例6所述方法从例31所得化合物制得本化合物（产率97%）。
例33
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-苄氧基羰基-N-叔丁氧羰基-L-组氨酰〕2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤从N-苄氧基羰基-Nim-叔丁氧基羰基-L-组氨酸和例32所得胺制备本化合物。（产率为64%）。
Rf：0.35（乙酸乙酯）
MS：（CI/NH3）：785（MH+）。
例34
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-Nim-叔丁氧基羰基-L-组氨酰）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例6所述步骤从例33所得化合物制备本化合物。（产率为90%）。
例35
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-苄氧基羰基-3-（1-萘基）丙氨酰]-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤从N-苄氧基羰基-3-（1-萘基）丙氨酸和例34所得胺制备本化合物。（产率为77%）。
例36
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-苄氧基羰基）-L-苯丙氨酰-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤从N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸和例34所得胺制备本化合物。（产率60%）。
例37
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（叔丁氧羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤，从N-（叔丁氧羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和例32所得胺制备本化合物。（产率58%）。
Rf：0.56（甲醇/氯仿8∶92）
MS：（CI/NH3）：760（MH+）
例38
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤从例37所得醇制备本化合物，产率70%。
Rf：0.62（甲醇/氯仿8∶92）
MS：（CI/NH3）：758（MH+）
例39
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨酰-Nim-（叔丁氧羰基）-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤从例36所得醇制备本化合物，产率63%。
Rf：0.29（乙酸乙酯）
MS：（CI/NH3）：930（MH+）
例40
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
将含0.035克（0.04毫摩尔）N′-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨酰-Nim-（叔丁氧基羰基）-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺和5毫升三氟乙酸的混液在0℃下搅拌1小时。真空除去溶剂。在乙酸乙酯中取出残留物。用5%碳酸氢钠洗有机溶液，用无水硫酸镁干燥之。过滤，真空除去溶剂，快速层析纯化产物（硅胶;氯仿/甲醇98∶2到92∶8），得到0.019克标题化合物，为白色固体（产率61%）。
MS：（DCI/CI+/NH）：830（MH，90）;722（83）;683（100）;649（21）;575（70）;504（76）。
例41
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（3-甲基-2R-苯基乙酰氨基丁酰）-1，4-庚二胺
用例9所述步骤从例4所得胺和N-苯乙酰-D-缬氨酸制备本化合物，产率为38%。
Rf：0.52（硅胶;乙酸乙酯）
MS：565（MNH+4，57）;548（MH+，38）;457（85）;440（63）;414（100）;324（11）。
例42
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（3-甲基-2R-苯乙酰氨基丁酰）-1，4-庚二胺
用例6的步骤从二氨基甲酸酯制备本化合物，收率63%。
例43
N4-〔N-叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N′-（3-甲基-2R-苯乙酰-氨基丁酰）-1，4-庚二胺
用例9所述步骤从N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和例42所得胺制备本化合物。（所用溶剂：二氯甲烷/二甲基甲酰胺3∶1）。
MS（DCI/CI+/NH3）：777（MNH+ 4，66）;760（MH+ 4，100）;703（20），686（15），660（15）。
例44
N4-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-N′-（3-甲基-2R-苯乙酰氨基丁酰）-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤从例43所得醇制备本化合物，收率50%。
MS：775（MNH+ 4，30），758（MH+，100）。
例45
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-〔N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨基-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例9所述步骤从N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰和例32所得胺制备本化合物，收率77%。
Rf：0.47（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：811（MNH+ 4，25）;794（MH+，9）;703（100）;686（18）;660（5）;613（7）。
例46
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，从例45所得醇制备本化合物，收率82%。
Rf：0.64（硅胶，氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/CH4）：792（MH+）。
例47
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-苄氧基羰基-Nim-叔丁氧基羰基-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤从例33所得醇制备本化合物，收率60%。
Rf：0.44（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：783（MH+，40）;683（66）;575（38）;457（100）。
例48
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-〔N-（苄氧基羰基-L-组氨酰）-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例40所述步骤从例47所得酮制备本化合物，产率54%。
Rf：0.19（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：683（MH+，100）;575（60）。
例49
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（苄氧基羰基-3-（1-萘基）丙氨酰〕-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，从例35所得醇制备本化合物。（收率为50%）。
Rf：0.36（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：980（MH+，）;880（16）;772（100）;753（26）;732（90）;575（23）;498（100）。
例50
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-苄氧基羰基-3-（1-萘基）丙氨酰〕-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例40所述步骤，从例49制得的二氨基甲酸酯制备本化合物。
例51
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-Nim-（叔丁氧基羰基）-L-组氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤，从（N-叔丁氧羰基）-L-苯丙氨酸和例34所得胺制备本化合物，收率50%。
Rf：0.43（硅胶;乙酸乙酯）。
例52
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-Nim-（叔丁氧羰基）-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤从例51所得醇制备本化合物，收率为53%。
Rf：0.57（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：896.5（MH+，24）;796.4（76）;696.4（4）;649.4（100）。
例53
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰）-N4-（N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧化-1，4-庚二胺
将无水碳酸钾0.063克（0.46毫摩尔）加入到3毫升含0.179克（0.2毫摩尔）N′-（2-苄基氨基羰基-3-甲基-丁酰基）-N4-〔N-（叔丁氧羰基）-L-苯丙氨酰-Nim-（叔丁氧羰基）-L-组氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺的甲醇溶液中。室温下将混液搅拌1.5小时。加入0.2毫升醋酸，减压蒸发干燥。在乙酸乙酯中提出残留物。用50%碳酸氢钠洗有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，用快速层析提纯，得到本化合物，为白色固体。
例54
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰）-N4-（苄氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例9所述步骤，从α-苄基氨基羰基丙酸和例4所得胺制备本化合物，产率81%。
Rf：0.48（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：537（MNH+ 4，96）;520（MH+，100）;420（10）;386（28;242（37）;225（89）。
例55
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例6所述步骤，从实例54的二氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为87%。
例56
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰）-N4-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤从N-（叔丁氧羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和例55所得胺制备本化合物，产率为66%。
Rf：0.40（硅胶，氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：749（MNH+ 4，28）;732（MH+，82）;632（39）;282（96）;265（100）。
C38H55N5O7F2
计算值：C%：62.36;H%：7.57;N%：9.57
测定值：C%：62.13;H%：7.59;N%：9.34
例57
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰）-N4-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤从例56所得醇制备本化合物，收率79%。
Rf：0.52（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：748（MNH+ 4，16）;731（MH+，100）。
C38H53N5O7F2
计算值：C%：62.53;H%：7.32;N%：9.59
测定值：C%：62.10;H%：7.37;N%：9.53
例58
N1-（2-苄基氨基羰基乙酰）-N4-（苄氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例9所述步骤，从2-苄基氨基羰基乙酸和例4所得胺制备本化合物，得率65%。
Rf：0.32（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：523（MNH+ 4，100）;506（MNH+ 4，100）
C26H33N3O5F2
计算值：C%：61.77;H%：6.58;N%：8.31
测定值：C%：61.50;H%：6.59;N%：8.23
例59
N1-（2-苄基氨基羰基乙酰）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例6所述方法，从例58所得二氨基甲酸酯制备本化合物，收率93%。
例60
N1-（2-苄基氨基羰基乙酰基）-N4-〔N-叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例5所述步骤，由N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酸和例59的胺制得标题化合物，产率为33%。
Rf：0.42（硅胶;氯仿/甲醇    92/8）
MS（DCI/CI+/NH3）：736（MNH+ 4，58）;719（MH+，100）。
例61
N1-（2-苄基氨基羰基乙酰基）-N4-〔N-叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，由例60的醇制得标题化合物，产率为46%。
m.p.：81℃
Rf：0.34（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：716.5（MH+，100）。
例62
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰基）-N4-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
将0.157g N1-（2-苄基氨基羰基丙酰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺（例55）和二叔丁基碳酸氢盐（0.088g）在无水四氢呋喃（5ml）中的混合物在室温下搅拌15小时。在真空下除去溶剂并进行层析（硅胶;乙酸乙酯∶环己烷3/7），得到0.140g标题化合物（产率为72%）。
Rf：0.50（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：503（MNH+ 4，60）;486（MH+，100）。
例63
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰基）-N4-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，由例62的醇制得标题化合物，产率为63%。
Rf：0.60（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：501（MNH+ 4，100）;484（MH，45）。
例64
N1-（2-苄基氨基羰基丙酰基）-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺，盐酸化物
将0.085g例63的酮和氯化氢饱和溶液在二乙醚（6ml）中的混合物在室温下搅拌15小时。在搅拌过程中形成白色沉淀。过滤除去固体，用戊烷彻底冲洗并高度真空干燥。
Rf：0.46（硅胶;Ac OH/Bu OH/H2O，2∶6∶2）
MS（DCI/CI+/NH3）：384（MH+，100）;344（74）。
例65
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例62所示步骤，由例32的胺制得标题化合物，产率为65%。
Rf：0.62（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：531（MNH+ 4，10）;514（MH+，100）。
例66
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，由例65的醇制得标题化合物，产率为79%。
Rf：0.75（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：529（MNH+ 4，70）;512（MH+，100）;489（14）。
例67
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-（叔-丁氧基）-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺，盐酸化物
用例64所述步骤，由例66的酮制得标题化合物，产率为94%。
m.p.：110℃（分解）
Rf：0.65（硅胶;Ac OH/Bu OH/H2O，2∶6∶2）MS（DCI/CI+/NH3）：412（MH+，75）;372（45）;103（100）
C21H32N3O3F2Cl，H2O
理论值：C%：54.13;H%：7.35;N%：9.02。
实际值：C%：54.55;H%：7.37;N%：8.76
例68
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（2R-苯基乙酰基氨基丙酰基）-1，4-庚二胺
用例9所述步骤，由2R-苯基乙酰基氨基丙酸和例4的胺制得标题化合物，产率为67%。
m.p.：146℃
MS（DCI/CI+/NH3）：537（MNH+ 4，100）;520（MH+，42）;386（20）;153（55）
C27H35N3O5F2
理论值：C%：62.41;H%：6.79;N%：8.09
实际值：C%：62.34;H%：6.83;N%：7.93
例69
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（2R-苯基乙酰基氨基丙酰基）-1，4-庚二胺
用例6所述步骤，由例68的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为95%。
例70
N4-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（2R-苯基乙酰基氨基丙酰基）-1，4-庚二胺
用例62所述步骤，由例69的胺制得标题化合物，产率为78%。
Rf：0.50（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：503（MNH+ 4，93）;486（MH+，100）
例71
N4-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-6-甲基-N1-（2R-苯基乙酰基氨基丙酰基）-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，由例70的醇制得标题化合物，产率为96%。
Rf：0.60（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：501（MNH+ 4，55）;484（MH+，74）;466（18）;445（44）;428（100）。
例72
2，2-二氟-6-甲基-N1-（2R-苯基乙酰基氨基丙酰基）-3-氧代-1，4-庚二胺，盐酸化物
用例64所述步骤，由例71伐的酮制得标题化合物，产率为91%。
m.p.：110℃（分解）
Rf：0.59（硅胶;Ac OH/Bu OH/H2O，2∶6∶2）
MS（DCI/CI+/NH3）：384（MH+，100）;344（34）;153（85）;103（85）。
例73
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（3-甲基丁酰基）-1，4-庚二胺
用例5所述步骤，由异戊酸和例4的胺制得标题化合物，产率为86%。
Rf：0.33（硅胶;乙酸乙酯/环己烷1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：432（MNH+ 4，100）;415（MH+，57）;281（70）。
例74
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（3-甲基丁酰基）-1，4-庚二胺
用例6所述步骤，由例73的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为89%。
例75
N4-〔N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（3-甲基丁酰基）-1，4-庚二胺
用例9所述步骤，由N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酸和例74的胺制得标题化合物，产率为82%。
Rf：0.41（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：644（MNH+ 4，61）;627（MH+，100）。
例76
N4-〔N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-N-（3-甲基丁酰基）-3-氧代-1，4-庚二胺
以例8所述步骤，由例75的醇制得标题化合物，产率为60%。
Rf：0.49（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：643（MNH+ 4，100）;625（MH+，35）。
C32H50N4O6F2
理论值：C%：61.52;H%：8.07;N%：8.97
实际值：C%：61.56;H%：8.35;N%：8.81
例77
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
用例4所述步骤，由例15的氨基甲酸酯制得标题化合物的三氟乙酸盐。用饱和碳酸氢钠洗涤该三氟乙酸盐的醚制溶剂（三次）并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，产率为88%。
MS（DCI/CI+/NH3）：382（MNH+ 4，3）;365（MH+，100）。
例78
N1-乙酰基-N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
用例17所述步骤，由乙酸酐和例77的胺制得标题化合物，产率为70%。
Rf：0.39（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：424（MNH+ 4，100）;407（MH+，23）;273（62）。
例79
N1-乙酰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
用例6所述步骤，由例78的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为84%。
例80
N1-乙酰基-N4-（N-乙酰基-L-亮氨酰）-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
用例9所述步骤，由N-乙酰基-L-亮氨酸和例79的胺制得标题化合物，产率为72%。
Rf：0.17（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：445（MNH+ 4，100）;428（MH+，54）。
C21H31N3O4F2
理论值：C%：59.00;H%：7.31;N%：9.83
实际值：C%：58.98;H%：7.24;N%：9.42
例81
N1-乙酰基-N4-（N-乙酰基-L-亮氨酰）-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺
用例8所述步骤，由例80的醇制得标题化合物，产率为73%。
Rf：0.11（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：443（MNH+ 4，100）;426（MH+，23）。
C21H29N3O4F2
理论值：C%：59.28;H%：6.87;N%：9.88
实际值：C%：59.51;H%：7.02;N%：9.65
例82
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺，三氟乙酸盐
用例77所述步骤，由例23的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为66%。
例83
N1-乙酰基-N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺
用例17所述步骤，由例82的胺和乙酸酐制得标题化合物，产率为83%。
例84
N1-乙酰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺
以例6所述步骤，由例83的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为89%。
例85
N1-乙酰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-（甲氧基琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰）-5-甲基-1，4-己二胺
用例5所述步骤，由甲氧基琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酸和例84的胺制得标题化合物，产率为43%。
Rf：0.19（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：596（MH+，23）;563（100）;546（41）。
例86
N1-乙酰基-2，2-二氟-N4-（甲氧基琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰）-5-甲基-3-氧代-1，4-己二胺
用例8所述步骤，由例85的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为60%。
Rf：0.23（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：593（MNH+ 4，100）;576（MH+，52）。
C25H39N5O8F2
理论值：C%：52.17;H%：6.83;N%：12.17
实际值：C%：52.54;H%：6.95;N%：11.58
例87
N4-苄氧基羰基-N1-（2-甲基丙氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
用例17所述步骤，由氯甲酸异丁酯和实例4的胺制得标题化合物，产率为89%。
Rf：0.45（硅胶;乙酸乙酯/环己烷1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：448（MNH+ 4，100）;431（MH+，28）;340（15）;297（57）。
例88
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（2-甲基丙氧基羰基）-1，4-庚二胺
用例6所述步骤，由例87的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为93%。
例89
N4-〔N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-（2-甲基丙氧基羰基）-1，4-庚二胺
用例5所述的步骤，由N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酸和例88的胺制得标题化合物，产率为62%。
Rf：0.60（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：660（MNH+ 4，30）;643（MH+，100）。
例90
N4-〔N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-N1-（2-甲基丙氧基羰基）-3-氧代-1，4-庚二胺
用例8所述步骤，由例89的醇制得标题化合物，产率为84%。
m.p.：131℃
Rf：0.44（硅胶;乙酸乙酯/环己烷1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：658（MNH+ 4，100）;641（MH+，98）
C32H50N4O7F2
理论值：C%：59.98;H%：7.86;N%：8.74
实际值：C%：60.40;H%：8.11;N%：8.39
例91
N4-苯甲酰基-N1-（2-苄氧基羰基乙酰基）-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
用例9所述步骤，由2-苄氧基羰基乙酸和例18的胺制得标题化合物，产率为42%。
Rf：0.17（硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1）
MS（CI/NH3）：511（MH+，100）
例92
N-苯甲酰基-N′-（2-苄氧基羰基乙酰基）-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺用例8所述步骤，由例91的醇制得标题化合物，产率为50%。
例93
N4-苯甲酰基-N1-（2-羧基乙酰基）-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺
用例6所述步骤，由例92的酯定量制得标题化合物。
例94
N-苄氧基羰基-3-环己基丙氨酸
在0℃下，向3-环己基丙氨酸溶液中，加入盐酸化物（4.75g，22.8mM）的2N氢氧化钠（11.4ml），同时加入氯甲酸苄酯（3.2ml，36mM）的四氢呋喃（10ml）和2N氢氧化钠（11.4ml）的溶液。（加入2N氢氧化钠使该混合物的PH维持在9～10左右）搅拌该混合物1.5小时。用二乙醚洗涤该溶液3次，每次20ml。用3N盐酸水溶液将含水相酸化到PH2并用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。过滤，真空除去溶剂，得到4.80g所需产物（黄色油，产率69%）。
Rf：0.75（硅胶;Ac    OH/Bu    OH/HO2∶6∶2）。
例95
2-苄氧基羰基氨基-3-环己基-N，O-二甲基丙异羟肟酸酯
在0℃下，向N-苄氧基羰基-3-环己基丙氨酸（4.60g，15m    M）的无水二氯甲烷（60ml）溶液中，加入二环己基碳化二亚胺（3.09g，15m    M）和1-羟基苯并三唑水合物（2.29g，15m    M）。在0℃下搅拌0.25小时后，将N，O-二甲基盐酸羟胺（1.46g，15m    M）和N-甲基吗啉（1.51g，15m    M）加入到该混合物中。搅拌该混合物20小时并使温度升至室温。滤去沉淀。真空除去溶剂并通过层析法纯化该混合物（硅胶;乙酸乙酯/环己烷2∶8），得到3.60g所需异羟肟酸酯（产率为69%）。
Rf：0.38（癸基;乙酸乙酯/环己烷1∶1，UV，I）。
例96
N-苄氧基羰基-3-环己基丙氨醛
将2-苄氧基羰基氨基-3-环己基-N，O-二甲基丙异羟肟酸酯（3.58g，10.3m    M），和氢化铝锂（0.44g，11.6m    M）在无水二乙醚（100ml）中的混合物在0℃下搅拌1小时。加入1M硫酸氢钾（25ml）。搅拌该混合物0.5小时并用二乙醚萃取2次，每次25ml。
合并有机层，用2N    HCl（3×20ml），水（1×20ml），碳酸氢钠饱和溶液（1×20ml），盐水（20ml）洗涤并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空除去溶剂，得到2.52g所需醛（85%，黄色油），不经进一步纯化就可用于下一步。
例97
4-苄氧基羰基氨基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-戊酸，乙酯
用例1所述步骤，由N-苄氧基羰基-3-环己基丙氨醛，溴代二氟乙酸酯和锌制得标题化合物，产率为37%。
Rf：0.57（硅胶;乙酸乙酯/环己烷1∶1）。
例98
4-苄氧基羰基氨基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基戊酰胺
用例2所述步骤，由例97的酯制得标题化合物，产率为97%。
Rf：0.53（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：402（MNH+ 4，86）;385（MH+，13）;294（23）;169（40）;126（100）。
例99
N4-苄氧基羰基-N1-（叔-丁氧基羰基）-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用例3所述步骤，由例98的酰胺制得标题化合物，产率为51%。
Rf：0.59（硅胶;乙酸乙酯/环己烷1∶1）。
例100
N4-苄氧基羰基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用例77所述步骤，由例99的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为60%。
例101
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-苄氧基-羰基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用例9所述步骤，由2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酸和例100的胺制得标题化合物，产率为58%。
Rf：0.60（硅胶;乙酸乙酯）
C32H43N3O5F2
理论值：C%：65.40;H%：7.37;N%：7.15
实际值：C%：65.01;H%：7.42;N%：7.06
例102
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用例6所述步骤，由例101的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为82%。
例103
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-〔N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用例5所述步骤，由N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酸和例102的胺制得标题化合物，产量为60%。
Rf：0.46（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：817（MNH+ 4，10）;800（MH+，100）;700（60）。
C43H63N5O7F2
理论值：C%：64.56;H%：7.94;N%：8.75
实际值：C%：64.47;H%：8.13;N%：8.58
例104
N1-（2-苄基氨基羰基-3-甲基丁酰基）-N4-〔N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正缬氨酰〕-5-环己基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
用实例8所述步骤，由实例103的醇制得标题化合物，产率为64%。
Rf：0.53（硅胶;氯仿/甲醇92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：815（MNH+ 4，10）;798（MH+，100）。
例105
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基丁酸乙酯
用实例1所述步骤，由N-苄氧基羰基甘氨醛，溴代二氟乙酸乙酯制得标题化合物，产率为33%。
Rf：0.45（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
例106
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基丁酰胺
用实例2所述步骤，由实例105的酯制得标题化合物，产率为95%。
Rf：0.49（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
例107
N4-苄氧基羰基-N1-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-1，4-丁二胺
用实例3所述步骤，由实例106的酰胺制得标题化合物，产率为48%。
Rf：0.42（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：392（MNH+ 4，59）;375（MH+，20）;258（15）;241（100）。
例108
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基戊酸乙酯
用实例1所述步骤，由N-苄氧基羰基丙氨醛，溴代二氟乙酸乙酯和锌制得标题化合物，产率为50%。
Rf：0.49（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
例109
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基戊酰胺
用实例2所述步骤，由实例108的酯制得标题化合物，产率为90%。
Rf：0.50（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：320（MNH+ 4，100）;303（MH+，13）;212（19）;169（100）。
例110
N4-苄氧基羰基-N1-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用实例3所述步骤，由实例109的酰胺制得标题化合物，产率为53%。
Rf：0.47（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：406（MNH+ 4，94）;389（MH+，23）;298（20）;255（100）
例111
N4-苄氧基羰基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-N1-（3-甲基丁酰基）-1，4-戊二胺
用实例5所述步骤，由实例110的胺和异戊酸制得标题化合物，产率为60%。
Rf：0.34（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：472（MNH+ 4，63）;455（MH+，34）;321（100）
例112
5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-N1-（3-甲基丁酰基）-1，4-戊二胺
用实例6所述步骤，由实例111的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为69%。
例113
N4-[N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-N1-（3-甲基丁酰基）-1，4-戊二胺
用实例5所述步骤，由N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酸和实例112的胺制得标题化合物，产率为78%。
Rf：0.18（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：684（MNH+ 4，29）;667（MH+，100）;
例114
N4-[N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-5-环己基-2，2-二氟-N1-（3-甲基丁酰基）-3-氧代-1，4-戊二胺
用实例8所述步骤，由实例113的醇制得标题化合物，产率为74%。
Rf：0.41（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：682（MNH+ 4，5）;665（MH+，18）;364（100）。
C35H54N4O6F2
理论值：C%：63.23;H%：8.19;N%：8.43
实际值：C%：62.78;H%：8.27;N%：8.12
例115
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-[2-（2-甲基丙基）-5-苯基戊酰基]-1，4-庚二胺
用实例17所述步骤，由2-（2-甲基丙基）-5-苯基戊酰基氯化物和实例4的胺制得标题化合物，产率为54%。
MS（DCI/CI+/NH3）：564（MNH+ 4，40）;547（MH+，30）;413（100）。
例116
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-[2-（2-甲基丙基）-5-苯基戊酰基]-1，4-庚二胺
用实例6所述步骤，由实例115的氨基甲酸酯制得标题化合物，产率为87%。
MS（DCI/CI+/NH3）：413（MH+）。
例117
N4-[N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-[2-（2-甲基丙基）-5-苯基戊酰基]-1，4-庚二胺
用实例5所述步骤，由N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酸和实例116的胺制得标题化合物，产率为26%。
Rf：0.61（硅胶;氯仿/甲醇    92∶8）
MS（DCI/CI+/NH3）：776（MNH+ 4，65）;759（MH+，89）;282（85）;265（100）。
例118
N4-[N-（叔-丁氧基羰基）-L-苯丙氨酰-L-正-缬氨酰〕-2，2-二氟-6-甲基-N1-[2-（2-甲基丙基）-5-苯基戊酰基]-3-氧代-1，4-庚二胺
用实例8所述步骤，由实例117的醇制得标题化合物，产率为62%。
Rf：0.50（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
C42H62N4O6F2
理论值：C%：66.64;H%：8.25;N%：7.40。
实际值：C%：66.62;H%：8.52;N%：6.86。
例119
N-苄氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸，甲酯
在0℃下，向N-苄氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸（0.3g，0.9mM）在乙酸乙酯（10ml）中的混合物中，加入0.5M重氮甲烷二乙醚溶液直到持续呈黄色为止。在0℃下搅拌该混合物0.5小时。加入乙酸破坏过量的重氮甲烷（黄色消失）。真空除去溶剂并通过层析法纯化粗产物（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    2∶8），产生0.219g标题化合物（产率为70%）。
Rf：0.38（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）。
例120
N-苄氧基羰基-4-硝基苯丙氨醛
在-78℃，氮气下，向N-苄氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯（2.55g，7.1mM）在甲苯和二乙醚的混合物（60m    L，5∶1）的悬浮液中，逐滴加入DIBAL的甲苯溶液（1M，14.3ml）。在-78℃下搅拌该混合物30分钟。加入甲醇（5mL）和罗谢尔盐的饱和水溶液（30m    L）并用二乙醚萃取该混合物2次，每次100mL。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥。过滤，真空除去溶剂，并进行层析（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    2∶8），得到1.709g标题化合物（产率为73%）。
Rf：0.18（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）。
例121
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-硝基苯基）戊酸，乙酯
用实例1所述步骤，由实例120的醛，溴代二氟乙酸乙酯和锌制得标题化合物。
MS（DCI/CI+/NH3）：470（MNH+ 4，100）;453（MH+，5）。
例122
4-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-硝基苯基）戊酰胺
用实例2所述步骤，由实例121的酯制得标题化合物，产率为70%。
例123
N4-苄氧基羰基-N1-叔-丁氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-硝基苯基）-1，4-戊二胺
用实例3所述步骤，由实例122的酰胺制得标题化合物。
例124
N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-硝基苯基）-1，4-戊二胺
用实例77所述步骤，由实例123的氨基甲酸酯制得标题化合物。
例125
N1-乙酰基-N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-硝基苯基）-1，4-戊二胺
用实例17所述步骤，由实例124的胺制得标题化合物。
例126
N1-乙酰基-N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-氨基苯基）-1，4-戊二胺
将N1-乙酰基-N4-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-（4-氨基苯基）-1，4-戊二胺（0.451g，1mM）和二氯化锡，2H2O（1.128g，5mM）在无水乙醇（5mL）中的混合物在氮气下回流加热1小时。使该混合物冷却至室温并倒入冰中。加入碳酸氢钠水溶液使pH呈弱碱性（pH7-8），用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机相，用活性炭处理并在无水硫酸镁上干燥。过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物。
例127
N1-乙酰基-N4-苄氧基羰基-5-（4-叔-丁氧基羰基）-氨基苯基）-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
将实例126的胺（0.214g，0.5mM）和二-叔-丁基碳酸氢钠（0.131g，0.6mM）在四氢呋喃（10m    L）中的溶液在氮气下加热回流15小时。真空除去溶剂并进行层析（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1），得到所需氨基甲酸酯。
例128
N1-乙酰基-5-（4-叔-丁氧基羰基氨基苯基）-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用实例6所述步骤，由实例127的氨基甲酸酯制得标题化合物。
例129
N1-乙酰基-N4-苯甲酰基-5-（4-叔-丁氧基羰基氨基苯基）-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
用实例17所述步骤，由实例128的胺制得标题化合物。
例130
N1-乙酰基-N4-苯甲酰基-5-（4-叔-丁氧基羰基氨基苯基）-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
用实例8所述步骤，由实例129的醇制得标题化合物。
例131
N1-乙酰基-5-（4-氨基苯基）-N4-苯甲酰基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
用实例77所述步骤，由实例130的氨基甲酸酯制得标题化合物。
例132
N1-乙酰基-N4-苯甲酰基-5[4-N′，N″-双（叔-丁氧基羰基）-胍基]苯基]-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
将N1-乙酰基-5-（4-氨基苯基）-N4-苯甲酰基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺（0.195g，0.5mM）和N，N′-双（叔-丁氧基羰基）-S-甲基异硫脲（0.174g，0.6mM）在四氢呋喃（10m L）中的混合物在55℃下加热15小时。真空除去溶剂得到固体残渣。用5%碳酸氢钠处理残渣并用氯仿萃取（2×20ml）。合并有机层，用水洗涤并用色谱法纯化产物（硅胶;氯仿/甲醇 2∶98），得到标题化合物。
例133
N1-乙酰基-N4-苯甲酰基-5-（4-胍基苯基）-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺，双三氟乙酸酯
用实例4所述步骤，由实例132的氨基甲酸酯制得标题化合物。
例134
ε-N-苄氧基羰基-α-N-4-硝基苄氧基羰基赖氨酸
在0℃下，向ε-N-苄氧基羰基赖氨酸（2.80g，10m    M）在四氢呋喃（25ml）和0.5N氢氧化钠（50ml）的混合物中的溶液中，逐滴加入4-硝基-苄基氯甲酸酯（2.695g）的四氢呋喃（25ml）溶液。加完后，使温度升至室温，并在室温下搅拌该混合物2小时，用水稀释该混合物并用二乙醚洗涤（2×50ml）。酸化水相（pH2）并用氯仿萃取（3×80ml）。合并有机萃取液，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，得到4.042g标题化合物（产率为88%）。
Rf：0.85（硅胶;Ac OH/Bu OH/H2O 2∶6∶2）
MS（DCI/CI+/NH3）：477（MNH+ 4，80）;460（MH+，15）;324（18）;281（85）;250（20）;237（52）;235（100）;218（45）。
例135
ε-N-苄氧基羰基-α-N-4-硝基苄氧基羰基赖氨酸，甲酯
用实例119所述步骤，由实例134的酸制得标题化合物，产率为90%。
m.p.：74～75℃
Rf：0.19（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）
MS（DCI/CI+/NH3）：491（MNH+ 4，44）;474（MH+，7）;295（100）。
例136
ε-N-苄氧基羰基-α-N-4-硝基苄氧基羰基赖氨醛
用实例120所述步骤，由实例135的酯制得标题化合物，产率为76%。
Rf：0.11（硅胶;乙酸乙酯/环己烷    1∶1）。
例137
8-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-4-（4-硝基-苄氧基羰基氨基）-辛酸，乙酯
用实例1所述步骤，由实例136的醛制得标题化合物，产率为30%。
Rf：0.56（硅胶;乙酸乙酯）。
MS（DCI/CI+/NH3）：585（MNH+ 4，100）;568（MH+，19）;450（23）;389（65）;255（45）;235（63）。
例138
8-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-4-（4-硝基-苄氧基羰基氨基）-辛酰胺
用实例2所述步骤，由实例137的酯定量制得标题化合物。
Rf：0.25（硅胶;乙酸乙酯）
MS（DCI/CI+/NH3）：556（MNH+ 4，54）;539（MH+，4）;421（13）;403（46）;360（41）;139（38）;106（100）。
例139
N8-苄氧基羰基-N1-（叔-丁氧基羰基）-2，2-二氟-3-羟基-N4-（4-硝基苄氧基羰基）-1，4，8-辛三胺
用实例3所述步骤，由实例138的酰胺制得标题化合物，产率为32%。
MS（DCI/CI+/NH3）：642（MNH+ 4，100）;625（MH+，10）;525（20）;507（20）;490（8）;446（28）;312（45）。
例140
N8-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-（4-硝基苄氧基羰基）-1，4，8-辛三胺
用实例77所述步骤，由实例139的氨基甲酸酯制得标题化合物。
例141
N1-乙酰基-N8-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-（4-硝基苄氧基羰基）-1，4，8-辛三胺
用实例17所述步骤，由实例140的胺制得标题化合物。
例142
N1-乙酰基-N8-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
将N1-乙酰基-N8-苄氧基羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-（4-硝基苄氧基羰基）-1，4，8-辛三胺（0.273g，0.5mM）和氯化锡，2H2O（0.564g，2.5mM）在无水乙醇中的混合物在氮气下回流加热1小时。使该混合物冷却至室温并倒入冰中。使pH呈碱性（9-10）并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用活性炭处理并在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物。
例143
N1-乙酰基-N8-苄氧基羰基-N4-[N-（叔-丁氧基羰基）-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
用实例5所述步骤，由实例142的胺和N-（叔-丁氧基羰基）-D-苯丙氨酰-脯氨酸制得标题化合物。
例144
N1-乙酰基-N4-[N-（叔-丁氧基羰基）-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
用实例6所述步骤，由实例143的氨基甲酸酯制得标题化合物。
例145
N-乙酰基-N-（叔-丁氧基羰基）-N-[N-叔-丁氧基-羰基）-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
用实例127所述步骤，由实例144的胺和二-叔丁基碳酸氢盐制得标题化合物。
例146
N1-乙酰基-N8-（叔-丁氧基羰基）-N4-[N-叔-丁氧基-羰基）-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-氧代-1，4，8-辛三胺
用实例8所述步骤，由实例145的醇制得标题化合物。
例147
N1-乙酰基-N4-（D-苯丙氨酰-L-脯氨酰）-2，2-二氟-3-氧代-1，4，8-辛三胺.双盐酸化物
用实例64所述步骤，由实例146的酮制得标题化合物。
前面详述了本发明所涉及范围的概况和具体方面以及实施和应用本发明的方法，除此之外，虽然这些步骤都是本领域已知的，但阐述用来估价这些化合物生化效应的技术步骤的参考文献也包括在内。
例如，用发色肽，N-琥珀酰丙氨酰丙氨酰-对-硝基苯胺（A1），N-甲氧基琥珀酰丙氨酰丙氨酰脯氨酰缬氨酰-对-硝基苯胺（A2），和其它肽（所有这些肽都是商业上可得到的）可在体外检测人弹性蛋白酶，检测用缓冲剂（pH8.0）和检测方法都与Lottenberg等人所述方法（A3，A4）相似，从人的痰中（A5）可提纯酶，虽然最近它已成为商业上可得到的。用狄克松绘图（A6）可描述即刻抑制剂的动力学特性，而缓慢和/或紧密结合抑制剂的特性是用Williams和Morrion所述的数据分析方法（A7）描述的。
与此相似，其它蛋白酶的检测和抑制剂作用的体外测定可用类似的光谱技术：组织蛋白酶G（A2）;凝血酶（A3）;胰凝乳蛋白酶（A8）;胰蛋白酶（A9）;血纤维蛋白溶酶（A3）;Cl酯酶（A10）;尿激酶（A3）;血纤维蛋白溶解酶原激活剂（A11）;精虫头粒蛋白（A12）;β-内酰胺酶（A13）;组织蛋白酶B（A14）;胃蛋白酶（A15）;组织蛋白酶D（A16）和亮氨酸氨肽酶（A17）。用人弹性蛋白酶底物和微粒体氨肽酶的偶合测定法测定了假单胞菌的弹性蛋白酶。
血管紧张素Ⅰ-转化酶和脑啡呔酶及其抑制剂的放射测定都是基于Ryan的方法（A18）并且使用从Ventrex    Laboratories，Inc.买到的氚化底物。放射免疫测定被用于血管紧张肽原酶的研究（A19）。用Tack等人所述方法（A20）测定了C3-转化酶。
对各个测定的参考文献详细说明如下：
A1.弹性蛋白酶的高灵敏的适宜底物的合成和分析利用。J.Bieth，B.Spiess    and    C.G.Wermuth，Biochemical    Medicine，11（1974）350-375。
A2.组织蛋白酶G和人白血细胞弹性蛋白酶的伸展底物结合位点图谱。与α1-蛋白酶抑制剂反应位点有关的肽底物的研究。K.Nakajima，J.C.Powers，B.M.Ashe and M.Zimmerman，The Journal of Biological Chemistry，254（1979）4027-4032。
A3.用肽产色和产荧光底物测定凝固蛋白酶。R.Lottenberg，U.Christensen，C.M.Jackson    and    P.L.Coleman，in    Methods    in    Enzymology（L.Lorand，ed），Academic    Press，New    York，1979，vol.80，pp.341-361。
A4.对-硝基苯胺消光系数的溶液组成依赖变化。R.Lottenberg    and    C.M.Jackson，Biochimica    et    Biophysica    Acta，742（1983）558-564。
A5.从人痰中大量纯化弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的快速程序。R.R.Martodam，R.J.Baugh，D.Y.Twumasi    and    I.E.Liener，Preparative    Biochemistry，9（1979）15-31。
A6.酶抑制剂常数的测定。M.Dixon，The    Biochemical    Journal，55（1953）170-171。
A7.可逆性紧密结合抑制剂的动力学。J.W.Williams    and    J.F.Morrison，in    Methods    in    Enzymology（D.L.Purich，ed），Academic    Press，New    York，1979，Vol.63，pp.437-467。
A8.两种简便的酶的分光光度测定。动力学生化实验。J.A.Hurlbut，T.N.Ball，H.C.Pound    and    J.L.Graves，Journal    of    Chemical    Education，50（1973）149-151。
A9.两种新的胰蛋白酶产色底物的性质和制备。B.F.Erlanger，N.Kokowsky    and    W.Cohen，Archives    of    Biochemistry    and    Biophysics，95（1961）271-278。
A10.人补体系统的丝氨酸蛋白酶Clr和Cls及其酶原。R.N.Sim，in    Methods    in    Enzymology（L.Lorand，ed），Academic    Press，New    York，1979，vol.80，pp.26-42。
A11.外源性血纤维蛋白溶解酶原激活剂和尿激酶。J.H.Verheijen，C.Kluft，G.T.G.Chang    and    E.Mullaart，in    Methods    of    Enzymatic    Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer    and    M.Grassl，eds），Verlag    Chemie，Weinheim，1984，third    edition，vol.s，pp.425-433。
A12.精虫头粒蛋白。W.Mueller-Esterl    and    H.Fritz，in    Methods    in    Enzymology（L.Lorand，ed），Academic    Prss，New    Yrek，1979，vol.80，pp.621-632。
A13.用产色头孢菌素底物检测β-内酰胺酶的新方法。C.H.O′Callaghan，A.Morris，S.M.Kirby    and    A.H.Shingler，Antimicrobial    Agents    and    Chemotherapy，1（1972）283-288。
A14.组织蛋白酶B，组织蛋白酶H，和组织蛋白酶L。A.J.Barrett    and    H.Kirschke，in    Mthods    in    Enzymology（L.Lorand，ed），Academic    Press，New    York，1979，vol.80，pp.535-561。
A15.胃蛋白酶，胃亚蛋白酶及其酶原。A.P.Ryle，in    Method    of    Enzymatic    Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer    and    M.Grassl，eds），Verlag    Chemie，Weinheim，1984，third    edition，vol.5，pp.223-238。
A16.组织蛋白酶D，组织蛋白酶E.V.Turk，T.Lah    and    I.Kregar，in    Methods    of    Enzymatic    Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer    and    M.Grassl，eds），Verlag    Chemie，Weinheim，1984，third    edition，vol.5，pp.211-222。
A17.氨基酸芳基酰胺酶，J.C.M.Hafkenscheid，in    Methods    of    Enzymatic    Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer    and    M.Grassl，eds），Verlag    Chemie，Weinheim，1984，third    edition，vol.5，pp.11-15。
A18.血管紧张素Ⅰ-转化酶（激肽酶Ⅱ）。J.W.Ryan，in    Methods    of    Enzymatic    Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer    and    M.Grassl，eds），Verlag    chemie，Weinheim，1984，third    edition，vol.5，pp.20-34。
A19.血管紧张肽原酶。T.Inagami    and    M.Naruse，in    Methods    of    Enzymatic    Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer    and    M.Grassl，eds），Verlag    Chemie，Weinheim，1984，third    edition，vol.5，pp.249-258。
A20.人补体的第三、第四和第五成分：分高和生化特性。B.F.Tack，J.Janatova，M.L.Thomas，R.A.Harrison    and    C.H.Hammer，in    Methods    in    Enzymology（L.Lorand，ed），Academic    Press，New    York，1979，vol.870，pp.64-101。
通过参考以上技术，利用其它的已知技术，以及与可用于上述疾病治疗的已知化合物比较，据信可得到适当的材料，使本领域的普通技术人员能够实施本发明。当然，在本发明化合物的最终应用中，最好将这些化合物制成合适的药物制剂，如片剂，胶囊剂或剂，用于口服或用于肠道外给药的无菌溶液或悬浮液。可给患者（动物和人）服用本发明的化合物，这种治疗所需的剂量范围是每个患者给药5-500mg，一般分几次给药，因而日常总剂量为每天5-2000mg。如上所述，剂量应依疾病的严重程度，患者体重和其它因素而变化，这些因素是本领域技术人员可识别的。
可将上述化合物配制成下面所讨论的药用组合物。
将大约10～500mg式Ⅰ化合物或这些化合物的混合物或生理上可接受的盐与生理上可接受的媒介物，载体，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，食用香料等以合乎制药要求的单位剂量混合。这些组合物或制剂中的有效物质含量应能够获得所示范围内的合适剂量。
可掺入片剂，胶囊剂等中的辅药的实例如下：粘合剂，如黄蓍树胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或白明胶;赋形剂，如微晶纤维素;崩解剂，如玉米淀粉，预胶化淀粉，藻酸等;润滑剂，如硬脂酸镁;增甜剂，如蔗糖，乳糖或糖精;增香剂，如薄荷，冬青油或樱桃油。当剂量单位形式为胶囊时，它除含上述类型的物质外，还可含有液态载体，如脂肪油，各种其它物质可作为包衣存在或另外改善剂量单位的外观。例如，片剂可用紫胶，糖或二者来包衣。糖浆或剂可含有活性化合物，增甜剂蔗糖，防腐剂羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，染料和增香剂，如樱桃色或橙色香料。
按照常规制药法，通过使有效物质溶解或悬浮在媒介物，如注射用水，天然存在的植物油（象芝麻油，椰油，花生油，棉籽油等），或合成脂肪媒介物（象油酸乙酯或其类似物）中可配制注射用无菌组合物。可按照需要掺入缓冲剂，防腐剂，抗氧化剂等。
本文中已对本发明的优选实施方案作了详细的描述，但应当理解的是，还可以对本发明作出进一步的修饰，而本申请则要求概括所有遵循本发明原则的变化，使用以及选用，还包括由本说明书中派生出的以至于落在本发明所属领域的已知或惯用实践中的各种变型，因为这将会涉及到如前所述的基本特征，以及落在本申请的权利要求书的范围之内。

Claims (44)

1、一种制备下式化合物
及其水合物，电子等排物或药理上可接受的盐的方法，在该式中：
R1是氢，选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由许多α-氨基酸结构单元所组成的肽，每种所述的α-氨基酸或肽任意带有一个最好选自K组的氨基保护基，
R2是负责把抑制剂引向酶的活性位点的α-氨基酸结构单元的特异特性“R基”侧链，
R3是H，C1-6直链或支链烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，或是肽酶底物类似物的α-氨基酸结构单元的R-基残基，
n是1～10的整数
Ra是肽酶底物类似物的，α氨基酸结构单元的特异特性“R-基”侧链，或是，当与倒酰胺部分连接时形成2-氧代吡咯烷的亚乙基部分，
Rb是H，C1-6直链或支链烷基，或是当其与X的CH部分连接时形成2-氧代吡咯烷的亚乙基部分，
X是H，CH，OR7或R7，R7是C1-6直链或支链烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，条件是当X不是CH时，Ra和Q缺失，
Q是H，C1-10烷基或芳烷基，COR5Y，或COY，R5是α-氨基酸R-基或由α-氨基酸结构单元组成的肽，
Y是NHR4或OR4，R4是H，C1-6直链或支链烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，其中所述的α-氨基酸和肽部分是选自A，B，C，D，E，F，G和J各组的结构单元，
K是终端氨基保护基，这些小组的成员是
A组：Lys和Arg
B组：Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His和N-甲基衍生物
D组：Pro，Ind
E组：Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，Met，n-Len和N-甲基衍生物
F组：Phe，Tyr，O-甲基酪氨酸，Trp，Nal(1)和N-甲基衍生物
G组：Gly，Sar
J：
Figure 88100378_IMG1
ψ代表苯基(应该了解J1-4的键总是与氨基酸连接)，
K组：乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔-丁氧基羰基(Boc)，苯甲酰基(CBZ)，甲苯磺酰基(Ts)，丹酰基(DNS)，异戊酰基(Iva)，甲氧基琥珀酰基(Me O Suc)，1-金刚烷基磺酰基(Ad SO2)，1-金刚烷基乙酰基(Ad Ac)，2-羟基苯甲酰基(2-CBZ)，苯基乙酰基(共苄基)，叔-丁基乙酰基(Tba)和双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)和在功能上是等价的其它终端氨基保护基，
该方法包括依照下列(a)，(b)，(c)或(d)的氧化步骤使下式化合物氧化：
Figure 88100378_IMG2
(a)通过使大约2～6当量的二甲基亚砜与大约1～3当量的(CF2CO2)O或(COCl)2反应制备一种锍加合物；将所述反应物溶于惰性溶剂中，在无水条件下进行，温度范围约为-80℃～-50℃，使所述锍加合物与大约1当量式Ⅱ的醇接触，将所述醇溶于惰性溶剂或最少量的二甲基亚砜中，使反应物在大约-50℃下反应10-30分钟左右，并通过加入大约3-10当量的叔胺完成反应；
(b)在0℃～50℃，有冰醋酸存在条件下，使反应物在粉状脱水分子筛中接触在一起而使式Ⅱ的醇与重铬酸吡啶鎓反应；
(c)使式Ⅱ的醇与大约1～5当量的三氧化铬-吡啶络合物反应，所述络合物是在惰性气氛下采用无水条件，在惰性溶剂中形成的，所述的醇的反应在三氧化铬-吡啶络合物-反应混合物中进行大约1-15小时；
(d)使式Ⅱ的醇与1，1，1-三乙酸基-2，1-苯甲酸碘咯-3(3H)-酮相反应，所述反应在无水条件下在惰性气氛下，在惰性溶剂中进行大约1～48小时，紧接着反应a，b，c，d是任选一种方法脱去氨基保护基。
2、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制人白细胞弹性蛋白酶的如式Ⅰ的化合物中，
R1是-P2P3P4
P2是选自D、E和F组的具有R基的α-氨基酸单元，
P3是D，E组的α-氨基酸单元，或赖氨酸，
P4是E组的α-氨基酸单元或0，
R2是E和G组的R基，
R3是选自E和G组的R基，
Ra是选自E和G组的R基，
Rb，X，n和Q的一般定义如式Ⅰ。
3、根据权利要求2的方法，其中所述的化合物选自：
H3CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Gly-NH2，
H3CO-Suc-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ile-NH2，
[αN-（AdSO2）]-[εN-（2-CBZ）]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2
[αN-（AdSO2）]-[εN-（2-CBZ）]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OH
[αN-（AdSO2）]-[εN-（2-CBZ）]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OMe
H3CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]COCH3
Z-Val-Pro-Val（CF2GlyNH]COCH2Ph
4、根据权利要求1的方法，其中在可用于抑制组织蛋白酶D的如式Ⅰ的化合物中，
R1是-P2P3P4P5
P2选自D，E和G组，
P3选自E和G组，
P4选自E，G组或缺失，
R2选自E和F组，
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1。
5、根据权利要求4的方法，其中所述的化合物选自：
CH3O-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Phe-NH]COCH3，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]CO2CH3，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]CO2Et.
6、根据权利要求1的方法，其中，在可用于抑制凝血酶的如式Ⅰ的化合物中，
R1是（a）-P2P3，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，其中
（a）P2选自D，E，F组，
P3选自F组，每种P3都是D-构型，
（b）P2选自K组，
（c）P2选自E组，
P3选自C，G和E组，
P4选自F，G和E组或为O，
R2是精氨酸侧链，或选自A和J组，
R3的定义如式Ⅰ，残基选自C和G组，
Ra选自C或G组，
Rb，n，X和Q的定义如式Ⅰ，
R5是H，或是E或D组的α-氨基酸残基，或为O。
7、根据权利要求6的方法，其中所述的化合物选自：
H-（D）-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]COCH3H7，
H-（D）-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3H7，
DNS-Arg-[CF2-Gly-NH]COC3H7，和
H-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]COC3H7，
H-（D）-Phe-Pro-Lys[CF2GlyNH]COCH3，
Bz-JI-[CF2GlyNH]COCH3.
8、根据权利要求1的方法，其中，在可用于抑制胰凝乳蛋白酶D如式Ⅰ的化合物中，
R3，Ra，Rb，X和Q的定义如权利要求1的化合物，R1是-P2P3P4P5，且
P2选自D，E，G或K组，
P3选自E或G或K组或缺失，
P4选自E或G或K组或缺失，
P5选自K组或缺失，
R2选自E和F组。
9、根据权利要求8的方法，其中所述的化合物选自：
Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]COOMe，
Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]COOMe，和
Ac-Leu-Phe[CF2-Gly-NH]COCH3.
10、根据权利要求1的方法，其中，在可用于抑制胰蛋白酶的如式Ⅰ的化合物中：
R2，R3，Ra，Rb，n，X和Q一般如权利要求1所定义，
R1选自（a）-P2-P3，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，
（a）P2是选自E或F组，P3选自F组，（均为D-构型），
（b）P2选自K组，
（c）P2选自D或E组，P3选自G和E组，P4选自G和E组或为O。
11、根据权利要求8所述的方法，其中，在可用于抑制血纤维蛋白溶酶的如权利要求8所述的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3P4
P2选自E或F组，
P3选自B，F或K组，
P4选自K组，
R2选自A和J组。
12、根据权利要求11的方法，其中所述的化合物选自：
DNS-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，
DNS-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，
DNS-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OC1-4-烷基，
Ac-Ala-JI[CF2-Gly-NH]COCH3，and
Ac-Ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3.
13、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制C-酯酶的如式1的化合物中：
Q，R3，Rb和X的定义如权利要求1，R的R基选自E或G组，
R1一般为-P2-P3，
P2选自E，G，D，C，F，A或B组，
P3选自K组，
R2选自A和J组。
R3选自E或G组。
14、根据权利要求13的方法，其中所述的化合物选自：
CBZ-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
CBZ-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COOC1-4-烷基，
CBZ-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH，
Ac-Ala-JI[CF2-Gly-NH]COCH3.
15、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制C3-转化酶的如式1的化合物中：
Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3P4
P2选自E或F组，
P3选自E或F组，
P4选自K组，
R2选自A和J组，
R3选自E和G组，
R5是O，
Ra选自E组。
16、根据权利要求15的方法，其中所述的化合物选自：
Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3
BZ-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COOC1-4-烷基
BZ-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COO-苄基
BZ-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2.
17、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制尿激酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3
P2选自E或G组，
P3选自B组，
R2选自A和J组，和R3的R基，
Ra选自E组。
18、根据权利要求17的方法，其中所述的化合物选自：
K-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2
K-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]（Ala）CHO
K-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]（Ala）CO2CH3
K-Glu-Gly-（p-gua）-Phe-[CF2-Ala-NH]（Ala）H.
19、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制血纤维蛋白溶解酶原激活剂的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1一般为-P2P3P4，其中
P2是Gly，
P3选自B组，
P4选自K组，
R2选自A和J组。
20、根据权利要求19的方法，其中所述的化合物选自：
DNS-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]
DNS-Glu-Gly-（p-gua）-Phe-[CF2-Ala-NH]（Ala）H
DNS-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2.
21、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制精虫头粒蛋白的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3P4，
P2选自E组或K组，
P3选自E组或缺失，
P4选自K组或缺失，
R2选自A和J组，R3的R基选自E组或G组。
22、根据权利要求21的方法，其中所述的化合物选自：
Boc-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]（Ala）CHO，
Boc-Leu-Leu-p-gua-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，
Boc-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，
Boc-Leu-Leu-Arg[CF2-Gly-NH]COCH3and
Bz-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3.
23、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制β-内酰胺酶的如式1的化合物中：
R1，是P2，
P2选自K组，
R2选自E，G和C组，
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R3的R基选自E组或G组，条件是P1羰基部分也可以其化学还原形式存在。
24、根据权利要求23的方法，其中所述的化合物选自：
φCH2CONHCH2CO[CF2-Gly-NH]COCH3，
φCH2CONHCH2CHOH[CF2-Gly-NH]COCH3.
25、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制D-Ala-D-Ala羧肽酶的如式1的化合物中：
R1是P2-P3，
P2是Nε-Ac-Lys或选自E和C组，
P3是选自K组，
R2是D-Ala，
R3，Ra，Rb，X和Q的定义如权利要求1，R3的R基选自E组。
26、根据权利要求25的方法，其中所述的化合物选自：
（Nα，ε）-di-Ac-Lys-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO
（Nα，ε）-di-Ac-Lys-D-Ala[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
27、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制组织蛋白酶B的如式1的化合物中：
R1是（a）-P2-P3，或（b）-P2-P3-P4，其中
（a）P2是选自E和F组，
P3是选自K组，
（b）P2是选自E和F组，
P3是选自E和F组，
P4是选自K组，
R2选自A和J组或ThrOCH2φ，
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1。
28、根据权利要求27的方法，其中所述的化合物选自：
CBZ-Phe-JI-[CF2-Gly-NH]COCH3，
Ac-Leu-Leu-JI[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，
Ac-Leu-Leu-Arg[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH.
29、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制血管紧张肽原酶的如式1的化合物中：
R1是-P2P3P4P5P6，其中
P2选自E、C或F组，
P3选自E或F组或缺失，
P4选自E，D，F组或缺失，
P5选自E，C，F组或缺失，
P6选自K组，
R2选自E或F组或是环己基亚甲基，
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，Ra最好选自G，E或F组，
R5，存在时，为（a）Px′或（b）Px′-Px′+1，
Px′选自E、C或F组，
Px′+1选自E或C组或为Lys，
条件是P′羰基部分可以其化学还原形式存在。
30、根据权利要求29的方法，其中所述的化合物选自：
CBZ-Nal（l）-His-Leu[CF2-Gly-NH]（Val）CO-苄基
CBZ-Nal（l）-His-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基
CBZ-Phe-His-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基
CBZ-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ile-NH-2-
吡啶基甲基
BOC-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH]m-Ile-His-OH
BOC-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH]m-Ile-His-NH2
CBZ-Phe-His-“CHM”-[CF2-Gly-NH]（Val）CO-苄基
CBZ-Phe-His-“CHM”-[CF2-Gly-NH]m-Ile-NH-2-吡啶基-
甲基
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]（Val）CO-苄基，
CBZ-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-His-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]Iva，
BOC-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]CO2（-甲基丙基），
BOC-Phe-n-Val-“CHM”-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，
BOC-Phe-n-Val-“CHM”-[CF2-Gly-NH]Iva，
BOC-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO[1-（1-
甲基丙基）-4-
苯基丁基]，
BOC-（0-Me）Tyr-n-Val-“CHM”-[CF2-Val-NH]Iva，
BOC-Phe-（3-吡唑基）Ala-“CHM”-[CF2-Val-NH]Iva，
Tba-（0-Me）Tyr-n-Val-“CHM”-[CF2-Val-NH]Iva，
Tba-（0-Me）Tyr-（4-嘧啶基）Ala-“CHM”-[CF2-Val-
NH]Iva
31、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制胃蛋白酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3P4，其中
P2选自E或F组，
P3选自E或F组，
P4选自K组，
R2选自E和F组。
32、根据权利要求31的方法，其中所述的化合物选自：
Iva-Val-Leu[CF2-Gly-NH]（Ala）Iva，
Iva-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH[（Ala）Iva，
Iva-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa，
Iva-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa.
33、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制组织蛋白酶D的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，n，X和Q的定义如权利要求1，
R1一般为-P2P3P4，
P2选自E或F组，
P3选自E或F组或缺失.
P4选自K组，
R2选自E和F组。
34、根据权利要求33的方法，其中所述的化合物选自：
CBZ-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH]（Ala）Iva，
CBZ-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH]m-Ala-NHCH2CH（CH3）2，
Iva-Val-Ala-Phe[CF2-Gly-NH]（Ala）Iva，
Iva-Val-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Ala-Phe-OCH3.
35、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制血管紧张素转化酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1选自K组，
R2选自E，F和G组。
36、根据权利要求35的方法，其中所述的化合物选自：
Bz-Phe-[CF2-Gly-NCH3]m-Gly-OH，
Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，
Bz-Phe-[CF2-Gly-N]
Figure 88100378_IMG3
COOH
Bz-Phe-[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
37、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制脑啡呔酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3，
P2是Gly，
P3选自F组或缺失，
R2是Gly。
38、根据权利要求37的方法，其中所述的化合物选自：
39、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制假单胞菌弹性蛋白酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3，
P2选自E组，
P3选自K组，
R2选自E和G组。
40、根据权利要求39的方法，其中所述的化合物为Me O SUC-Ala-Ala-[CF2-Ile-NH]m-Ala-NH。
41、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制亮氨酸氨肽酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是氢，
R2选自A，B，E，F和J组。
42、根据权利要求41的方法，其中所述的化合物选自
H-Leu[CF2-Gly-NH]（Ala）Iva，
H-Phe[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，
H-Leu[CF2-Ala-NH]（Gly）Iva，
H-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH-benzyl，
H-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-benzyl，
H-Leu[CF2-Gly-NH]（Ala）CO-benzyl.
43、根据权利要求1所述的方法，其中，在可用于抑制激肽释放酶的如式1的化合物中：
R3，Ra，Rb，X，n和Q的定义如权利要求1，
R1是-P2P3，
P2选自E和F组，
P3选自C，E或F组，其残基可为D-或L-构型，
R2选自A或T组。
44、根据权利要求43的方法，其中所述的化合物选自
H-（D）-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
H-（D）-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COOMe，
H-（D）-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2，
H-（D）-Pro-Phe-J-l-[CF2-Gly-NH]COCH3.
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