CN1152048C - 弹性蛋白酶的全氟烷基酮抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为弹性蛋白酶特别是人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物，本发明还涉及制备上述化合物的新方法，作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂，本发明化合物可用于治疗患有与中性白细胞有关的炎症的患者。

Description

弹性蛋白酶的全氟烷基酮抑制剂及其制备方法
本发明涉及作为弹性蛋白酶特别是人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物，它们用于各种生理上和最终的应用，本发明还涉及制备所述抑制剂的方法。
人中性白细胞弹性蛋白酶被认为是造成组织破坏的因素，所述组织破坏与各种炎症如慢性细支气管炎、囊纤维变性和类风湿性关节炎有关，J.L.Malech和J.I.Gallin，Neu’Engl.J.Med，317(11)，687(1987)。弹性蛋白酶对各种连接组织大分子包括弹性蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖具有广泛的蛋白分解活性。酶促的弹性蛋白酶存在对这些疾病的病理产生作用。
正常血浆含有大量蛋白酶抑制剂，它控制包含在连接组织更新和炎症中的各种酶。例如，α-1-蛋白酶抑制剂(α-1-PI)是一种阻滞弹性蛋白酶活性的丝氨酸蛋白酶抑制剂。α-1-PI得到极大的关注是因为在血浆中的含量减少至少于正常量的15％与肺气肿的早期形成有关。除了产生蛋白酶抑制剂的血浆外，分泌液包括支气管、鼻、颈粘液和精液含有称为分泌白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)的内原性蛋白酶抑制剂，它能灭活弹性蛋白酶，并且被认为在炎症细胞蛋白酶存在下保持上皮的完整性中产生重要的作用。在某些病理状态下α-1-PI和SLPI通过中性白细胞氧化机理灭活，从而使中性白细胞蛋白酶在基本无抑制剂的环境下产生作用。从患有成年人呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者的支气管灌洗液中发现含有活性的弹性蛋白酶和被氧化灭活的α-1-PI。
除了氧化机理外，中性白细胞具有通过抗蛋白酶避免抑制的非氧化机理。从患有慢性肉茅肿病的患者得到的中性白细胞在过量的α-1-PI的存在下能够降解内皮细胞基质。体外的大量证据表明被刺激的中性白细胞能与它们的底物紧密结合，从而血清抗蛋白酶被有效地排除在细胞-底物紧密接触的微环境外。大量中性白细胞流入炎症部位造成大量组织损害，这是由于在这个区域存在病理作用。通过测定中性白细胞溶解产物、纯化的弹性蛋白酶和刺激性的中性白细胞降解软骨基质蛋白多糖的能力，本申请人已经确定弹性蛋白酶是一种主要的中性白细胞蛋白酶，它决定软骨基质蛋白多糖的降解。另外，以前本申请人已经发现肽衍生物用作弹性蛋白酶抑制剂具有有用的药理活性。例如，在欧洲专利申请OPI No.0529568(发明人Peet等人，公开日为1993年3月3日)和欧洲专利申请POI No.0410411(发明人Bey等人，公开日为1991年1月30日)中公开了用作弹性蛋白酶抑制剂的肽衍生物，其中端羧基已被全氟乙基羰基(-C(O)C2F5)基团所代替，并且其中的N-端氨基酸被各种保护基取代。因为制备全氟烷基羰基肽的新方法，本申请人最近发现具有七氟丙基羰基和九氟丁基羰基部分的弹性蛋白酶抑制剂。
本发明涉及用作弹性蛋白酶抑制剂的具有下式I的化合物或其水合物、等排物或可药用盐，
K-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X′(I)(SEQ.ID NO.1)
其中：
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基团取代的Orn；
P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；
R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；
X为-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；
K为氢、甲酰基、乙酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、丹酰基、异戊酰基、甲氧基琥珀酰基、1-金刚烷基磺酰基、1-金刚烷基乙酰基、2-羧基苯甲酰基、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基、二(1-萘基)甲基)乙酰基、-C(＝O)N-(CH3)2，
Figure C9519337600071
-A-Rz，其中：
A为
Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它可被1-3个独立选自下列基团的取代基合适地取代，所说取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基含有1-6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基以及含有1-15个碳原子的酰基磺酰氨基，其条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的基团取代；
或 其中：
Z为N或CH，以及
B为下式基团：
Figure C9519337600083
(波浪线连接在分子的其他位置，即不与Z连接)
并且其中的R’是氢或C1-6烷基。
式I化合物具有消炎作用，可用于治疗痛风、风湿性关节炎和其他炎症疾病如成年人呼吸窘迫综合征、败血症、散播的血管内的凝固、囊纤维变性、慢性细支气管炎、慢性阻塞性肺病、肠炎疾病(特别是溃疡性结肠炎或节肠性回肠炎)以及用于治疗肺气肿。
本发明的另一实施方案提供了制备下式化合物的新方法：
    K′-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X(II)(SEQ.ID NO.2)
其中：
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，
Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基团取代的Orn；
P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；
R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；
X为-CF2CF3、-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；
K’为氢、甲酰基、乙酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、丹酰基、异戊酰基、甲氧基琥珀酰基、1-金刚烷基磺酰基、1-金刚烷基乙酰基、2-羧基苯甲酰基、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基、二((1-萘基)甲基)乙酰基、-C(＝O)N-(CH3)2，
Figure C9519337600091
-A-Rz，其中：
A为
Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它可被1-3个独立选自下列基团的取代基合适地取代，所说取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基含有1-6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基以及含有1-15个碳原子的酰基磺酰氨基，其条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的基团取代；
该方法包括：
(a)在合适的偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使式NH2CH(R1)C(＝O)OR2(其中R2为(C1-6)烷基或(C3-12)环烷基)的氨基酸酯与式K’-P4-P3-P2-OH的合适N-保护的肽偶合得到合适的N-保护的肽酯；
(b)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使合适N-保护的肽酯与合适的全氟化剂反应。
本发明进一步提供了制备下式化合物的新方法：
K″-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X(III)(SEQ.ID NO.3)
其中：
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，
Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基团取代的Orn；
P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；
R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；
X为-CF2CF3、-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；
K”为：
或 其中：
Z为N或CH，以及
B为下式基团：
以及其中R  为氢或C1-6烷基；
该方法包括：
(a)在合适的偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使式NH2CH(R1)C(＝O)OR2(其中R2为(C1-6)烷基或(C3-12)环烷基)氨基酸酯与式K‘-P4-P3-P2-OH的合适N-保护的肽偶合得到合适的N-保护的肽酯；
(b)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使合适N-保护的肽酯与合适的全氟化试剂反应得到合适N-保护的全氟烷基肽；
(c)在合适的有机溶剂存在下用合适的脱保护剂使合适的N-保护的全氟烷基肽脱保护得到全氟烷基肽；
(d)在合适的非亲核碱和合适的有机溶剂存在下，使全氟烷基肽与下式化合物反应，
Figure C9519337600121
其中B和Z定义如上。
本发明进一步提供了制备式(II)化合物的新方法，包括下列步骤：
(a)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使式Pg-NH-CH(R1)C(＝O)OR2(其中R2为(C1-6)烷基或(C3-12)环烷基和Pg为合适的保护基)的合适保护的氨基酸酯与合适的全氟化剂反应得到合适的N-保护的全氟烷基酮；
(b)在合适的有机溶剂存在下用合适的脱保护剂使合适的N-保护的全氟烷基酮脱保护得到全氟烷基酮；
(c)在合适偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使全氟烷基酮与式K‘-P4-P3-P2-OH的合适保护的肽偶合。
本发明进一步提供了制备式(III)化合物的新方法，包括下列步骤：
(a)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使式Pg-NH-CH(R1)C(＝O)OR2(其中R2为(C1-6)烷基或(C3-12)环烷基和Pg为合适的保护基)的合适保护的氨基酸酯与合适的全氟化剂得到合适的N-保护的全氟烷基酮；
(b)在合适的有机溶剂存在下用合适的脱保护剂使合适的N-保护的全氟烷基酮脱保护得到全氟烷基酮；
(c)在合适偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使全氟烷基酮与式K‘-P4-P3-P2-OH的合适保护的肽偶合。
本发明进一步提供了具有新的下式(IV)化合物或其水合物、等排物或可药用盐，其中：
Figure C9519337600131
其中：
P1为Ala、Val、Nva、bVal、Leu、Ile或Nle；
P2为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、Nle、Gly、Phe、Tyr、Trp、或Nal(l)其中α-氨基基团的氮原子可被R基团取代，其中的R为(C1-6)烷基，(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-6)烷基，(C4-11)双环烷基，(C4-11)双环烷基(C1-6)烷基，(C6-10)芳基，(C6-10)芳基(C1-6)烷基，(C3-7)杂环基，(C3-7)杂环基(C1-6)烷基，(C5-9)杂芳基、(C5-9)杂芳基(C1-6)烷基，稠合的(C6-10)芳基(C3-12)环烷基，稠合的(C6-10)芳基(C3-12)环烷基(C1-6)烷基，稠合的(C5-9)杂芳基(C3-12)环烷基或稠合的(C5-9)杂芳基(C3-12)环烷基(C1-6)烷基，或P2为Pro、Ind、Tic或Tca；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal或Nle；
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键。
式(I)-(II)化合物的等排物包括其中(a)P2-P4取代基的一个或多个α-氨基残基处于其非天然构形(当存在天然构形时)或(b)当正常的肽酰胺键[-C(＝O)NH-]被改变形成-CH2NH-(还原)、-COCH2-(酮)、-CH(OH)CH2-(羟基)、-(CH(NH2)CH2-(氨基)、-CH2CH2-(烃)、-CH＝CH-(链烯基)的化合物。本发明化合物优选不是等排物形式；特别优选的是不存在修饰过的肽酰胺基团，但如果存在的话，优选使等排改变至最少。
本文所用术语“(C1-6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。术语“(C3-12)环烷基”是指由3-8元环组成的环烷基，它可被低级烷基取代，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、4-乙基环己基、环庚基和环辛基。术语“(C3-12)环烷基(C1-6)烷基”是指被(C3-12)环烷基取代的(C1-6)烷基，例如环己基甲基或环戊基乙基。术语“(C4-11)双环烷基”是指含有一对桥碳原子的烷基，例如2-二环并[1.1.0]丁基，2-二环并[2.2.1]己基和1-二环并[2.2.2]辛烷。术语“(C4-11)双环烷基(C1-6)烷基”是指被(C4-11)双环烷基取代的(C1-6)烷基，例如2-双环己基甲基。术语“(C6-10)芳基”是指共轭的碳原子的环状、芳香性的组合，例如苯基、1-萘基和2-萘基。术语“(C6-10)芳基(C1-6)烷基，”是指被(C6-10)芳基取代的(C1-6)烷基，例如苄基、苯乙基和1-萘基甲基。术语“(C3-7)杂环烷基”是指含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的非芳香的含碳环，例如吗啉基和吡啶基。术语“(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基”是指被(C3-7)杂环烷基取代的(C1-6)烷基，例如吗啉代甲基。术语“(C5-9)杂芳基”是指共轭的碳原子和1-3个氮、氧和硫原子的环状和双环的芳香的组合，例如吡啶基、2-喹喔啉基和喹啉基。术语“(C5-9)杂芳基(C1-6)烷基”是指被(C5-9)杂芳基取代的(C1-6)烷基，例如3-喹啉基甲基。术语“稠合的(C6-10)芳基(C3-12)环烷基”是指与“(C6-10)芳基”共享一条或多条边的“(C3-12)环烷基”，例如包括苯和环戊基稠合生成的基团，即2-(2，3-二氢化)茚基。术语“稠合的(C6-10)杂基(C3-12)环烷基(C1-6)烷基”是指被稠合的(C6-10)杂基(C3-12)环烷基取代的(C1-6)烷基。术语“稠合的(C5-9)杂芳基(C3-8)环烷基”是指被与“(C3-8)环烷基”共享一条或多条边的(C5-9)杂芳基，例如包括环己基和吡啶稠合生成的基团，即四氢喹啉。最后，术语“稠合的(C5-9)杂芳基(C3-8)环烷基(C1-6)烷基”是指被稠合的(C5-9)杂芳基(C3-12)环烷基取代的(C1-6)烷基。
式(I)-(IV)化合物可与任何无毒的、有机或无机酸形成可药用盐。形成合适的盐的典型的无机酸包括盐酸盐、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸金属盐如正磷酸一氢酸钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的典型的有机酸包括一、二和三羧酸。这些酸的实例为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙烷硫酸。
每个α-氨基酸具有特征“R-基团”，R基团为与α-氨基酸的α-碳原子连接的侧链或残基。例如，甘氨酸的R-基团侧链为氢，丙氨酸的R-基团侧链为甲基，缬氨酸的R-基团侧链为异丙基。(因此，在本说明书中对于每个指定的α-氨基酸来说R1部分为R基团)，对于α-氨基酸的具体的R-基团或侧链可参考A.L.Lehninger的生物化学教科书(具体参见第四章)。
除了甘氨酸外，天然的氨基酸含有手性碳原子。除非另有具体说明，优选的化合物为L构形的旋光氨基酸；然而，本申请人预期式(I)-(IV)化合物的氨基酸既可以是D-或L-构形也可以是D-和L-异构体的混合物，包括外消旋混合物。α-氨基酸的公认的缩写列于表I中。
              表I
    氨基酸     符号
    丙氨酸     Ala
    异亮氨酸     Ile
    亮氨酸     Leu
    赖氨酸     Lys
    脯氨酸     Pro
    缬氨酸     Val
    正缬氨酸     Nva
    正亮氨酸     Nle
    1-萘基丙氨酸     Nal(1)
    2-二氢吲哚羧酸     Ind
    β-丙氨酸     bAla
    β-缬氨酸     bVal
    蛋氨酸     Met
    鸟氨酸     Orn
另外，用结构和名称说明的α-氨基酸的公认的缩写如下所示：
1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸
噻唑烷-4-甲酸
氮杂环丁烷甲酸
2-哌啶酸
4-羟基脯氨酸
4-乙酰氧基脯氨酸
Figure C9519337600171
4-苄氧基脯氨酸
关于具有特定的一般用途的任何一组结构上相关的化合物，优选某些小组和构形。优选的式(I)化合物包括下列各组：
关于取代基P4，优选其中P4为Ala或一条键的式(I)化合物。特别优选其中P4为一条键的式(I)化合物。
关于取代基P3，优选其中P3为Ile、Val或Ala的式(I)化合物。特别优选其中P3为Val的式(I)化合物。
关于取代基P2，优选其中P2为Pro、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)的式(I)化合物。特别优选其中P2为Pro的式(I)化合物。
关于取代基R1，优选其中R1为-CH(CH3)2或-CH2CH2CH3，即分别为氨基酸Val和Nva的特征“ R-基团”的化合物。特别优选其中R1为-CH(CH3)2的式(I)化合物。
关于取代基K，优选如下定义的式(I)化合物：其中K为苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、异戊酰基、-C(＝O)N(CH3)2，
或 其中
Z为N和B为下式基团：
并且其中R’为氢或(C1-6)烷基。
特别优选如下定义的化合物，其中K为：
其中：
Z为N和B为下式基团：
Figure C9519337600191
并且其中R’为氢或C1-6烷基。
优选的式(I)化合物的具体实例包括：
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6、6、6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-2-氮杂环丁烷酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6、6、6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L--2-氮杂环丁烷酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L--2-氮杂环丁烷酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L--2-氮杂环丁烷酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-D，L-2-甲基哌啶酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6、6、6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-D，L-2-甲基哌啶酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-D，L-2-甲基哌啶酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-D，L-2-甲基哌啶酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-D，L-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6、6、6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-D，L-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-D，L-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-D，L-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-噻唑烷-4-羧酸；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6、6、6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-噻唑烷-4-羧酸；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-噻唑烷-4-羧酸；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-噻唑烷-4-羧酸；
优选的式(II)化合物包括下列各组：
关于取代基P4，优选其中P4为Ala或一条键的式(II)化合物。特别优选其中P4为一条键的式(II)化合物。
关于取代基P3，优选其中P3为Ile、Val或Ala的式(II)化合物。特别优选其中P3为Val的式(II)化合物。
关于取代基P2，优选其中P2为Pro、Tic、Pip、Tca、Pro(4-Obzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)的式(II)化合物。特别优选其中P2为Pro的式(II)化合物。
关于取代基R1，优选其中R1为-CH(CH3)2或-CH2CH2CH3，即分别为氨基酸Val和Nva的特征“R-基团”的化合物。特别优选其中R1为-CH(CH3)2的式(II)化合物。
关于取代基K’，优选如下定义的式(II)化合物：其中K’为苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、异戊酰基、-C(＝O)N(CH3)2，
优选的式(II)化合物的具体实例包括：
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺；
优选的式(III)化合物包括下列各组：
关于取代基P4，优选其中P4为Ala或一条键的式(III)化合物。特别优选其中P4为一条键的式(III)化合物。
关于取代基P3，优选其中P3为Ile、Val或Ala的式(III)化合物。特别优选其中P3为Val的式(III)化合物。
关于取代基P2，优选其中P2为Pro、Tic、Pip、Tca、Pro(4-Obzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)的式(III)化合物。特别优选其中P2为Pro的式(III)化合物。
关于取代基R1，优选其中R1为-CH(CH3)2或-CH2CH2CH3，即分别为氨基酸Val和Nva的特征“R-基团”的化合物。特别优选其中R1为-CH(CH3)2的式(III)化合物。
关于取代基K”，特别优选如下定义的式(III)化合物，其中K”为：
Figure C9519337600221
其中：
Z为N和B为下式基团：
并且其中R’为氢或C1-6烷基。
优选的式(III)化合物的具体实例包括：
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺。
优选的式(IV)化合物包括下列各组：
关于取代基P4，优选其中P4为Ala或一条键的式(IV)化合物。特别优选其中P4为一条键的式(IV)化合物。
关于取代基P3，优选其中P3为Ile、Val或Ala的式(IV)化合物。特别优选其中P3为Val的式(IV)化合物。
关于取代基P2，优选其中P2为Pro、Ind、Tic或Tca的式(IV)化合物。特别优选其中P2为Pro的式(IV)化合物。
关于取代基P1，特别优选其中P1为Val和Nva的式(IV)化合物。
优选的式(IV)化合物的具体实例包括：
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺；
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-D，L-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰胺；
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-噻唑烷-4-羧酸。
一般地，式(I)-(IV)化合物可用本领域公知的常规化学反应和反应路线A所述的方法制备。
                     反应路线A
Figure C9519337600231
可将P2、P3和K-P4基团与结构式(1)的氨基酸衍生物的游离氨基连接，注意结构式(1)表示P1部分，其中自由羧酸基团已经被上面定义的“X”部分取代。可用公知的肽偶合技术使P2、P3和K-P4基团与未保护的自由氨基化合物(P1-X)连接。另外，P1、P2、P3和K-P4基团可按任意次序连接，只要最终化合物为K-P4-P3-P2-P1-X。例如，k-P4可与P3连接得到K-P4-P3，然后与P2-P1-X连接，或K-P4与P3-P2连接，然后与合适C-末端保护的P1连接，并将C-末端保护基转化为X。
一般地，用所描述的方法，通过使α-胺的N-末端残基脱保护，并且使下一个合适的N-保护的氨基酸与肽链偶合从而使肽链延长。重复这种脱保护和偶合步骤直至得到所需的序列。该偶合反应可按反应路线A所述的多步方法用组分氨基酸来进行，或使片段(二种至几种氨基酸)缩合，或用这二种方法的组合，或按照Merrfield， J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2149-2154原来描述的方法，通过固相肽合成来进行，上述文献的内容在此引入作为参考。当使用固相合成方法时，C-末端羧酸与不溶的载体(通常为聚苯乙烯)连接。这些不溶载体含有能与醛基反应形成一条键的基团，所述的键对于链增长条件是稳定的但以后容易裂解。不溶载体的实例为氯-或溴甲基树脂，羟甲基树脂和氨基甲基树脂。已经加入所需C-末端氨基酸的许多这样的树脂可从市场上购买。
另外，本发明化合物可用自动肽合成装置合成。除了上面所述之外，肽合成被描述在下列文献中，
Stewart and Young，＂Solid Phase PeptideSynthesis＂，2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，＂The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology＂，Vol 1，2，3，5 and 9，Academic Press，New York，1980-1987；Bodanszky，＂PeptideChemistry：A Practical Textbook＂，Springer-Verlag，New York(1988)；and Bodanszky，et al.＂The Practice of PeptideSynthesis＂Springer-Verlag，New York(1984)，这些文献所公开的内容在此引入作为参考。
二个氨基酸、一个氨基酸和一个肽或二个肽的片段的偶合可使用常规的偶合方法进行，所说方法如：叠氮化钠方法，混合的碳酸-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)方法，碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺，二异丙基碳化二亚胺或水溶性碳化二亚胺)方法，活化酯(对硝基苯基酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯)方法，Woodward试剂K方法，羰基二咪唑方法，磷酰试剂如BOP-Cl或氧化-还原方法。一些这样的方法(特别是碳化二亚胺方法)可通过加入1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，二甲基氨基吡啶等来增强，这些偶合反应可在溶液(液相)或固相中进行。
在偶合反应过程中一般将组分氨基酸的官能团保护起来从而避免形成不需要的键。可使用的保护基列于Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York(1981)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，NewYork(1981)，该文献所公开的内容在此引入作为参考。
C-末端残基的α-羧基一般但不是必须被能够裂解得到羧酸的酯保护。可使用的保护基包括：1)烷基酯如甲基和叔丁基，2)芳基酯如苄基和取代的苄基，或3)通过弱碱处理或弱还原方法能够裂解的酯如三氯乙基和苯酰基酯。
与增长肽链偶合的各氨基酸的α-氨基必须被保护，可以使用本领域已知的任何保护基。保护基的实例包括：1)酰基类如甲酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基，对甲苯磺酰基；2)芳香的氨基甲酸酯类如苄氧羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯类如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类如环戊氧羰基和金刚烷氧基羰基；5)烷基类如三苯基甲基和苄基；6)三烷基硅烷如三甲基硅烷；和7)含有硫醇的类型如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基。优选的α-氨基保护基为Boc或Fmoc，优选Boc。用于肽合成的合适保护的许多氨基酸衍生物可以市购。
新加入的氨基酸残基的α-氨基保护基在下一个氨基酸偶合之前裂解。
当使用Boc基团时，所选择的试剂是净三氟乙酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸，或在二恶烷乙醚中的HCl，或乙酸乙酯。然后在偶合之前或就地用碱性溶液如缓冲液或在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的叔胺中和所得的铵盐。当使用Fmoc时，所选择的试剂为在二甲基甲酰胺中的哌啶或取代的哌啶，但也可使用任何仲胺或碱性水溶液。脱保护反应可在0℃至室温下进行。
在制备肽过程中可使用任何上述基团保护带有侧链官能团的任何氨基酸。本领域技术人员将认识到选择和使用用于这些侧链官能团的合适保护基将取决于氨基酸和在肽中存在的其他保护基。这些保护基的选择的重要性在于在α-氨基的脱保护和偶合的过程中不必除去。
例如，当使用Boc为α-氨基保护基，下列侧链保护基是合适的：对甲苯磺酰基可用于保护氨基酸如Lys和Arg的氨基侧链；对甲基苄基、乙酰氨基甲基，苄基(Bzl)或叔丁基磺酰基可用于保护含硫的氨基酸如半胱氨酸的侧链，和苄基(Bzl)可用于保护含有羟基的氨基酸如Ser或Thr的侧链。
在Fmoc被选择用于α-胺保护，通常叔丁基保护基是合适的，例如Boc可用于赖氨酸，叔丁基醚可用于丝氨酸和苏氨酸，叔丁基酯用于谷氨酸。
一旦肽的增长完成后，则除去所有的保护基。当使用液相合成时，用通过选择保护基所规定的方法除去保护基。这些方法对于本领域技术人员是公知的。
当使用固相合成时，从树脂中分裂肽，通常同时除去保护基。当在合成中使用Boc保护的反应路线时，用含有添加剂如二甲亚砜、苯甲醚、硫代苯甲醚或对甲苯酚的无水的HF在0℃下处理是优选的从树脂上裂解肽的方法。肽的裂解也可用其他酸试剂如三氟甲基磺酸/三氟乙酸混合物来完成。如果使用Fmoc保护反应路线，则可用上述试剂裂解N-末端Fmoc基团。使用三氟乙酸和各种添加剂如苯甲醚等的溶液从树脂中裂解其他的保护基和肽。
另外，式(I)-(IV)化合物可用本领域公知的常规化学反应和反应路线B所述的方法制备。
                    反应路线B
Figure C9519337600271
反应路线B提供了制备式(I)-(IV)化合物的另外的一般的合成反应路线。
如前面在反应路线A中所述，可使P2，P3和K-P4基团与结构式(2)的氨基醇衍生物的自由氨基连接，得到式(3)的肽醇。
然后用本领域技术人员公知和理解的技术和方法氧化结构式(3)肽醇的醇官能团，例如用草酰氯或三氟乙酸酐和二甲亚砜进行Swern氧化，得到式I化合物。
对于本领域技术人员来说，用于反应路线A和B的起始原料容易得到。例如，氨基酸P2、P3和K-P4(其中K为氢)可市购，连接体结构式(L1)化合物被描述在在 J.Am.Chem.Soc.，114，3157-59(1992)中。另外，在欧洲专利申请公开号0363284(1990年4月11日)描述了取代的氨基酸K-P4其中K为乙酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、丹酰基、异戊酰基、甲氧基琥珀酰基、1-金刚烷基磺酰基、1-金刚烷基乙酰基、2-羧基苯甲酰基、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基、二((1-萘基)甲基)乙酰基或-A-Rz其中：
A为
Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它可被1-3个独立选自下列基团合适地取代，所说基团为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基含有1-6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基以及含有1-15个碳原子的酰基磺酰氨基(即酰基氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基)，其条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的基团取代；以及功能上等效的其他末端氨基保护基。
对于本领域技术人员来说，结构式(1)起始氨基化合物容易得到。例如，结构式(1)中的X为-CF2CF3的氨基化合物被描述在欧洲专利申请号OPI0503203(1992年9月16日)中，另外，结构式(1)中的X为-CF2CF3的氨基化合物被描述在欧洲专利申请号0410411(1991年1月30日)中。
另外，用本领域技术人员公知和理解的下列合成方法可制备在反应路线A和B中所用的其他起始原料。
可用本领域已知的常规化学反应制备式K-P4的取代的氨基酸，其中K为：
Figure C9519337600282
Z为N或CH，和
B为下式基团：
其中R’为氢或C1-6烷基。
在反应路线C中描述了制备取代的氨基酸K-P4的方法，其中K为
B为-C(＝O)-，P4和Z如上定义或为这些基团的官能等效基团。
                反频路线C
Figure C9519337600293
具体地，氨基酸K-P4(其中K为：
Figure C9519337600302
B为-C(＝O)-)的制备可通过使氨基酸K-P4(其中K为氢)与结构式(4)的酰氯在1至4摩尔当量的可作为卤化氢接受体的合适胺偶合。用作卤化氢接受体的合适胺为有机叔胺如三(低级烷基)胺。例如，三乙胺或芳族胺如甲基吡啶，可力丁和吡啶。当使用吡啶、甲基吡啶或可力丁时，可以使用高过量，因此可用作反应溶剂。特别适合于反应的是N-甲基吗啉(“NMM”)。偶合反应可通过加入对氨基酸K-P4(其中K为氢)溶液来说为过量如1-5优选约4倍摩尔过量的胺，然后加入结构式(4)酰氯进行。溶剂可以是任何合适的溶剂。例如，石油醚、氯化的烃如四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿；氯化的芳烃如1，2，4-三氯苯或邻二氯苯；二硫化碳；乙醚溶剂如乙醚、四氢呋喃或1，4-二恶烷，或芳烃溶剂如苯、甲苯、或二甲苯。二氯甲烷为该偶合反应优选的溶剂。反应进行大约15分钟至大约6小时，这取决于反应物、溶剂、浓度和其他因素，如温度，可从大约0℃至大约60℃，一般在大约室温即25℃。N-保护的氨基酸K-P4(其中K为：
B为-C(＝O)-)可通过任何合适的技术如硅胶色谱法从反应混合物中分离出来。
取代的氨基酸K-P4(其中K为：
Figure C9519337600311
其中：
B不是-C(＝O)-)可类似地制备，只是用合适的中间体
其中：
(B不是-C(＝O)-以及A为Cl或OH(相应的酸、酰氯或磺酰氯))代替反应路线C中的结构式(5)化合物。
结构式(4)的酰氯和合适的下式中间体
Figure C9519337600313
其中：
(B不是-C(＝O)-以及A为Cl或OH(相应的酸、酰氯或磺酰氯))可以市购或可用本领域普通技术人员公知的和可理解的技术和方法容易制备。
例如，合适的下式中间体：
可按反应路线D所述制备，其中所有的取代基定义如上。
               反应路线D
反应路线D提供了制备合适的下式中间体的一般合成方法：
Z定义如上。
在步骤a中，用本领域普通技术人员公知的和可理解的技术和方法可将合适的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(6)(Nippon Kgaku Zasshi，1967， 88，563)的羧酸官能团转化为其酰氯如亚硫酰氯，从而得到相应的6-甲氧羰基烟酰氯(7)。
在步骤b中，用本领域普通技术人员公知的和可理解的技术和方法，用吗啉(8)酰胺化酰氯(7)得到相应的5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸甲酯(9)。
在步骤C中，用本领域普通技术人员公知的和可理解的技术和方法，例如用氢氧化锂的甲醇溶液水解甲基酯官能团(9)得到5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸(10)。
另外，合适的下式中间体：
Figure C9519337600331
可按反应路线E所述制备，其中所有的取代基定义如上。
                   反应路线E
Figure C9519337600332
反应路线E提供了制备合适的下式中间体的一般合成方法：
其中：
Z定义如上。
在步骤a中，用本领域普通技术人员公知的和可理解的技术和方法可将合适的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(6)(Nippon Kgaku Zasshi，1967， 88，563)的游离的羧酸官能团转化为其叔丁基酯，如二环己基碳化二亚胺的叔丁醇加成物(Synthesis，1979，570)，得到相应的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯、5-叔丁基酯(11)。
例如，2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(6)与摩尔过量的二环己基碳化二亚胺的叔丁醇加成物在合适的有机溶剂如二氯甲烷中混合。反应一般在0℃至室温的温度下进行，反应时间为2-24小时。用本领域已知的常规萃取方法从反应混合物中分离出2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(11)，并且可用结晶方法纯化。
在步骤b中，用吗啉(8)酰胺化(11)的甲基酯官能团得到相应的6-(吗啉-4-羰基)烟酸叔丁基酯(12)。
例如，2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(11)与摩尔过量的吗啉在合适的有机溶剂如四氢呋喃中反应。反应一般在室温至回流温度下进行，反应为5小时至3天。用本领域已知的常规萃取方法从反应混合物中分离出6-(吗啉-4-羰基)烟酸叔丁基酯(12)，并且可用结晶方法纯化。
在步骤C中，例如用HCl的硝基甲烷溶液水解(12)的叔丁基酯官能团得到相应的6-(吗啉-4-羰基)烟酸(13)。
制备式(1)中X＝-CF2CF3的化合物的另一途径如反应路线F所示。
                       反应路线F
Figure C9519337600361
化合物(14)定义的所需的起始原料容易得到，即可以购买也可以用已知的现有的原理和技术制备。术语“Pg”是指合适的保护基，前面已经有较详细的定义。
在反应路线F步骤a中，被保护的氨基酸(14)转化为异羟肟酸酯(15)，该酰胺化可利用二种氨基酸的偶合反应使用被保护的氨基酸(14)与N-烷基O-烷基羟胺来进行。常规的偶合反应可使用前面所述的二种氨基酸的偶合反应的常规偶合反应得到异羟肟酸酯(15)。
在步骤b中，被保护的异羟肟酸酯(15)转化为被保护的全氟酮(17)[或(18)]。该反应可利用在参考文献M.R.Angelastro.J.P.Burkhart，P.Bey，N.P.Peet，Tetrahedron Letters，33(1992)，3265-3268描述的反应类型进行。
在步骤C中，在T.H.Green“Protection Groupsin OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，1981，第7章中所述的本领域公知的条件下脱保护，得到脱保护的异羟肟酸酯。异羟肟酸酯的链增长可通过下列方法进行得到链增长的肽(16)：用在反应路线A中所述的方法通过与下一个合适的被保护的氨基酸经过肽键偶合，或通过片段的缩合，或这两种方法的组合。
在步骤d中，在上述条件下使酮(17)脱保护，脱保护的酮(17)的链增长可通过下列方法进行得到链增长的酮(18)：用在反应路线A中所述的方法通过与下一个合适的被保护的氨基酸经过肽键偶合，或通过片段的缩合，或这两种方法的组合。
另外，(14)的相应的N-被保护的氨基酸酯[即PgNH-CH(R1)C(＝O)OR2(15a)，其中R2和Pg定义如上]可用于代替异羟肟酸酯(15)。(14)的相应的N-被保护的氨基酸酯可以市购或用本领域普通技术人员公知的方法由(14)合成。在步骤b中，用类似用于相应的异羟肟酸酯的方法将氨基酸酯(15a)转化为N-保护的全氟酮(17)[或(18)]。步骤c和d与当使用异羟肟酸酯(15)时所使用的步骤相同。
反应路线F也可用于制备式结构(1)化合物其中X为-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3，氨基酸酯(15a)与合适的全氟化剂如4-8当量的全氟丙基碘或全氟丁基碘反应，尽管也可使用等当量的溴化物。所述反应在合适的碱金属碱例如4-8当量的MeLi/LiBr存在下在合适的无水溶剂(或混合的溶剂)如乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯中进行，合适的碱金属碱的其他实例包括t-BuLi，EtMgBr，PhMgBr，n-BuLi等。反应在低温-100℃至0℃优选-30℃至-80℃下进行，分别得到被保护的全氟丙基氨基酮和被保护的全氟丁基氨基酮。步骤c和d与当使用异羟肟酸酯(15)时所使用的步骤相同。
另外，N-保护的氨基酸酯(15a)首先脱保护，然后在合适的偶合剂存在下以及在合适的偶合溶剂存在下与合适的N-保护的肽偶合。然后用类似用于相应的异羟肟酸酯的方法将生成的N-保护的肽酯[KP4P3P2NH-CH(R1)C(＝O)OR2，(16a)]全氟化。步骤c和d与当使用异羟肟酸酯(15)时所使用的步骤相同。
对于本发明来说，术语“合适的偶合剂”和“合适的偶合溶剂”是指包括在上述常规偶合方法中所用的任何常规偶合剂和溶剂。同样，术语“合适的脱保护剂”和“合适的有机溶剂”是指包括在上述常规脱保护方法中所用的任何常规脱保护剂和溶剂。有关的方法被描述在Gassman，P.G.，O’Reilly，N.J.，J.Org.Chem.1987，52，2481和Portella，C.，Doussot，P.，Dondy，B.，Synthesis 1992，995。
在式1化合物的合成中使用的所有氨基酸可以市购或本领域技术人员容易合成。例如，用本领域普通技术人员公知的技术，在P2中定义的氨基酸衍生物：
可通过酯化下式化合物来制备：
Figure C9519337600382
下列实施例表示反应路线A-F所述的典型合成。这些实施例应被理解为仅是用于说明，而不是对本发明的范围的任何限制。在本文中使用的下列术语具有指定的含义：“g”是指克；“mmol”是指毫摩尔；“mL”是指毫升；“bp”是指沸点，“℃”是指摄氏温度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μL”是指微升；“μg”是指微克；以及“μM”是指毫摩尔；“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷；“DCC”是指二环己基碳化二亚胺；“h”是指小时；“DMF”是指N，N’-二甲基甲酰胺；“conc”是指浓缩；“NMM”是指N-甲基吗啉，“in vacuo”是指在减压下除去溶剂；“GC”是指气相色谱；“Rt”是指保留时间。
                       实施例1
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3-甲氧基-1-(1-甲基 乙基)-2-氧代丙基]-L-脯酰胺的制备
Figure C9519337600391
在-20℃下向N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基-L-脯酰胺(得自AdvancedChemTech，3.1g，0.01mol)和NMM(1.10mL，0.01mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(1.30mL，0.01mol)。搅拌20分钟后，加入另外等量的NMM(1.10mL，0.01mol)，接着一次性加入固体L-缬氨酸甲基酯盐酸盐(1.67g，0.01mol，Aldrich)。在-20℃下将反应混合物再搅拌1小时，然后加热至室温，接着反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用1N HCl(3×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，将所得的有机萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩得到白色泡沫状的所需的产物(MDL104，259)(4.27g，100％)。
                                   TLC Rf0.33(3∶1Et2O-hexane)；FT-IR(KBr)3553，3537，3520，3510，3310，2968，2935，2876，1741，1687，1631，1527，1440，1390，1367，1338，1309，1244，1203，1172，1114，1093，1043，1016，962，923，883，831，754，665，628，603cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(brd，1H，J＝8.4Hz，NH)，5.24(brd，1H，J＝11.0Hz，NH)，4.62(dd，1H，J＝8.2，2.9Hz，CH of Val)，4.43(app.dd，1H，J＝8.6，5.1Hz，CH of Pro)，4.30(dd，1H，J＝9.5，6.4Hz，CH of Val)，3.75-3.70 and 3.63-3.59(prm，2H，CH2N)，3.7(s，3H，OMe)，2.36(m，1H，β-CH ofVal)，2.17-1.91(m，5H，CH2CH2 and β-CH of Val)，1.43(s，9H，t-Bu)，1.00(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，0.95-0.90(m，9H，3 X CH3)；13C CMRδ172.5，172.1，170.9，155.8，79.5，77.4，77.1，76.9，76.8，76.5，59.9，57.5，56.7，52.0，47.6，31.4，31.0，28.3，28.2，27.1，25.1，19.5，18.9，17.8，17.3；MS(CI/CH4)m/z(rel intensity)428(MH+，22)，372(68)，328(100).Anal.Calcd.for C21H37N3O6：C，58.99；H，8.72；N，9.83.Found：C，58.68；H，8.79；N，9.55.
                            实施例2
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4-五氟- 1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-L-脯酰胺的制备
Figure C9519337600401
向-78℃下的实施例1的产物(3.8g，9.0mmol)的Et2O(100mL)溶液中加入浓缩的五氟乙基碘(5.5mL，48.0mmol)。以保持内部反应温度低于-70℃的速度向混合物中加入甲基锂-溴化锂配合物(28.5mL，42.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，撤去冷却浴并且继续搅拌5分钟，将混合物倾入H2O(100mL)中，用1N HCl酸化水相，水相再用Et2O(100mL)萃取，合并的乙醚萃取液干燥(Mg2SO4)。真空除去溶剂得到粗黄色油状物，马上进行快速色谱纯化(4.0×25cm柱，用3∶1Et2O-己烷洗脱)得到白色泡沫状的所需的产物(MDL102，051)(1.95g，42％)；                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(brd，1H，J＝7.6 Hz，NH)，5.23(brd，1H，J＝9.2Hz，NH)，4.94(dd，1H，J＝7.6，4.4Hz，CHof Val)，4.63(dd，1H，J＝8.1，2.8Hz，CH of Pro)，4.28(dd，1H，J＝9.3，6.5Hz，α-CH of Val)，3.81-3.69 and 3.64-3.54(prm，2H，CH2N)，2.44-1.81(series of m，6H，β-CH ofVal，CH2CH2)，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，0.88(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)；19F NMR δ-82.15(s，CF3)，-121.70 and -122.70(AB quartet，J＝296Hz，CF2)；MS(CI/CH4)m/z(rel.intensity)516(MH+，52)，460(100)，416(26).
                         实施例3
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5， 5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-L-脯酰胺的制备
Figure C9519337600411
在氮气氛下向-78℃下的实施例1的产物(3.8g，9.0mmol)的Et2O(100mL)溶液中滴加入浓缩的全氟丙基碘(6.6mL，48.0mmol，得自Aldrich，用Cu稳定)。以保持内部反应温度低于-70℃的速度向混合物中加入甲基锂-溴化锂配合物(28.5mL，42.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，撤去冷却浴并且继续搅拌5分钟，将混合物倾入H2O(100mL)中，用1N HCl酸化水相，水相再用Et2O(100mL)萃取，合并的乙醚萃取液干燥(Mg2SO4)。真空除去溶剂得到粗黄色油状物，马上进行快速色谱纯化(4.0×25cm柱，用3∶1Et2O-己烷洗脱)得到白色泡沫状的所需的产物(MDL103，830)(654mg，13％)；
                            FT-IR(KBr)3423，3292，2972，2937，2879，2823，2771，2739，2253，1755，1687，1635，1525，1444，1392，1367，1348，1313，1232，1178，1126，1041，1018，966，922，910，877，837，798，756，736，667，650，632，596cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，J＝8.2Hz，NH)，5.44(d，1H，J＝9.2Hz，NH)，5.02(dd，1H，J＝7.8，4.5Hz，CH of Val)，4.64(dd，1H，J＝8.0，3.0Hz，CH ofPro)，4.30(dd，1H，J＝9.2，6.8Hz，α-CH of Val)，3.80-3.74 and 3.66-3.60(pr m，2H，CH2N)，2.31-1.92(series of m，6H，β-CH of Val，CH2CH2)，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，3H，J＝7.0Hz，CH3)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，0.94(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，0.88(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)；13C NMRδ193.3，193.0，192.7，172.9，171.1，155.7，118.7，115.8，111.3，108.9，108.6，108.2，105.9，79.6，77.3，77.2，76.9，76.6，59.7，59.3，56.8，47.8，31.4，29.0，28.3，26.9，25.1，19.9，19.8，19.7，19.5，19.4，17.5，17.4，16.3，16.1；19FNMR(376.3MHz，CDCl3)δ-80.91(t，CF3)，-119.03 and-120.43(AB quartet，J＝297Hz，CF2)，-126.62(s，CF2)；MS(CI/CH4)m/z(rel.intensity)566(MH+，100).HRMS(C23H34F7N3O5)(M+)calcd 566.2492，obsd 566.2475.
                     实施例4
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5， 5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺的制备
Figure C9519337600421
在氮气氛下向-78℃下的实施例1的产物(3.8g，9.0mmol)的无水Et2O(100mL)溶液中滴加入全氟丙基碘(7.6mL，48.0mmol，得自Aldrich)。以保持内部反应温度低于-70℃的速度向混合物中加入甲基锂-溴化锂配合物(28.5mL，42.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，撤去冷却浴并且继续搅拌5分钟，然后将混合物倾入H2O(100mL)中，用1N HCl酸化水相，水相再用Et2O(100mL)萃取，合并的乙醚萃取液干燥(Mg2SO4)。真空除去溶剂得到粗黄色油状物，马上进行快速色谱纯化(4.0×25cm柱，用3∶1Et2O-己烷洗脱)得到白色泡沫状的所需的产物(MDL 105，731)(493mg，9％)；
                            FT-IR(KBr)3421，3292，2972，2937，2879，2773，1755，1687，1637，1525，1444，1392，1367，1309，1238，1174，1138，1093，1043，1016，960，927，875，848，744，709，690，667，653，632，599，574cm-1；13C NMRδ173.0，170.9，155.7，79.7，77.2，77.1，76.9，76.6，59.7，59.3，56.8，47.8，31.3，28.9，28.3，26.7，25.1，19.8，19.5，17.4，16.2；19F NMR(376.2MHz，CDCl3)δ-81.35(s，CF3)，-118.27 and -119.91(AB quartet，J＝297Hz，CF2)，-123.09(s，CF2)，-125.97(s，CF2)；MS(CI/CH4)m/z(rel.intensity)616(MH+，68)，560(100)，516(31).  Anal.Calcd. for C24H34F9N3O5：C：46.83；H，5.57；N，6.83.Found：C，46.32；H，5.65；N，6.66.HRMS(C24H34F9N3O5)(M+)calcd616.2433，obsd 616.2435.
                      实施例5
N-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基) -2-氧代戊基]-L-脯酰胺的制备
向在冰-水浴中冷却的搅拌下的实施例3的产物(0.21g，0.37mmol)的EtOAc(10mL)溶液中鼓泡通入HCl气体4分钟，停止鼓泡，用干燥的试管塞住反应物，搅拌下加热至室温。1小时后，浓缩反应混合物，用CCl4共沸，在高真空下放置，得到白色固体的所需产物(185mg，100％)；                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(brs，2H，NH2)，7.88(brs，1H，NH)，5.70(m，1H，CH)，4.89(m，1H，CH)，4.16-3.55(a series of m，4H，CH，CH，CH2N)，2.40-1.94(a series of m，5H，β-CH of Val andCH2CH2)，1.13(brs，6H，2XCH3)，1.01(d，3H，J＝5.8Hz，CH3)，0.94(d，3H，J＝4.8Hz，CH3)；19F NMRδ-81.02(s，CF3)，-120.11(s，CF2)，-126.75(s，CF2).
                     实施例6
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5， 5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺的制备
向搅拌下的4-(4-吗啉羰基)苯甲酸(0.13g，0.53mmol)和氯化苄基三乙基铵(1mg，0.004mmol)的1，2-二氯甲烷(20mL)的悬浮液中加入亚硫酰氯(0.05mL，0.53mmol)，将反应混合物加热回流。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后残余物用CCl4共沸，在高真空下放置，得到浅橙色油状物(定量)，不必进一步纯化则可使用，在分开的RB烧瓶中，将搅拌着的实施例5的产物(185mg，0.37mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷却至-20℃。加入NMM(0.2mL，2.0mmol)，接着马上以保持内反应温度处于-10℃或低于-10℃的速度滴加入酰氯的CH2Cl2(5mL)溶液，加完后，将反应混合物加热至室温，在室温下1.5小时后，反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用1N HCl(2×20mL)、饱和的NaHCO3(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩得到粗的所需产物(260mg)。粗的白色泡沫状物马上进行快速色谱纯化(2×15cm柱，用1∶27MeOH-CH2Cl2洗脱)得到白色泡沫状的所需产物(MDL 105，495)(162mg，64％)；
                                        IR(KBr)3431，3323，3049，2970，2935，2877，1755，1693，1631，1529，1437，1394，1346，1300，1278，1259，1232，1161，1118，1068，1014，933，896，862，842，798，785，740，686，653，628，596cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，2H，J＝8.4Hz，aryl)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz，NH)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz，aryl)，7.12(d，1H，J＝8.7Hz，NH)，5.04(dd，1H，J＝8.2，4.2Hz，α-CH of Val)，4.84(dd，1H，J＝8.6，7.3Hz，α-CH ofVal)，4.62(dd，1H，J＝7.9，2.9Hz，CH of Pro)，3.94-3.37(m，10H，2X NCH2CH2O and NCH2 of Pro)，2.29-1.97(series ofm，6H，2X β-CH of Val and CH2CH2)，1.06(d，3H，J＝6.8 Hz，CH3)，1.01(d，6H，J＝6.7Hz，2X CH3)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)；13C NMRδ172.2，170.9，169.2，166.3，138.5，135.1，127.4，127.3，77.4，77.1，76.9，76.5，66.7，59.9，59.3，55.9，47.9，31.8，29.1，27.0，25.1，19.8，19.5，17.8，16.2；19F NMR(470.2MHz，CDCl3)δ-80.24(t，J＝9Hz，CF3)，-118.39 and -119.87(dq，J＝295，9Hz，COCF2)，-125.99(ABm，CF2)；MS(CI/CH4)m/z(rel.intensity)683(MH+，59)，367(100).Anal.Calcd.for C30H37F7N4O6·1.3H2O：C，51.01；H，5.65；N，7.92.Found：C，51.34；H，5.27；N，7.87.
                            实施例7
Boc-Val-CF2CF3的制备
Figure C9519337600451
将Boc-Val-OCH3(2.27g，9.81mmol)的Et2O(14mL)/PhMe(11.3mL)的溶液冷却至-50℃，用CF3CF2I(3.7mL，31.1mmol，3.2eq.)处理，然后进一步冷却至-60℃，滴加入甲基锂-溴化锂配合物处理(55分钟，-60℃至-50℃；1.5M的Et2O，20mL，30mmol，3.1eq)。将所得的反应混合物搅拌1小时，然后滴加入异丙醇(20分钟；＜-50℃)处理，搅拌30分钟后，将反应混合物加热至0℃，然后倾入到1M KHSO4(60mL)中。分离各相，水相用Et2O(1×50mL)萃取，合并有机相并且干燥(MgSO4)，过滤并将滤液真空蒸发(室温，15mmHg)，得到白色固体。粗产物表明所需的产物与起始原料的比例为3∶1，没有其他不纯物＞1％总面积(GC)。粗白色固体进行硅胶色谱纯化(40g，3×6.5cm；己烷(400mL)，然后400mL10％EtOAc/己烷)得到2.22g(70％产率)的所需产物。该固体用己烷重结晶(40mL，回流，然后冷却至0℃)，得到1.62g，57％纯的所需产物(MDL101，286)(首批；将产物保留在母液中)；Rf＝0.77在20％的EtOAc/己烷中；
                                   Mp69-70℃；1HNMR(CDCl3)5.0(m，1H)，4.8(m，1H)，2.3(m，1H)，1.44(s，9H)，1.1(d，3H，J＝6.8Hz)，0.84(d，3H，J＝6.9Hz)；19FNMR(CDCl3)-82.1(s)，-121.4(d，J＝297Hz)，-122.8(d，J＝297Hz)；IR(CHCl3)vmax3443，2976，1753，1716，1500，1369，1234，1197，1163cm-1；UV(MeOH)λmax 225nm(ε＝754)；CIMS(CH4)m/e(％relative intensity)320(M+H+，100).Anal.Calcd.for C12H18NO3F5：C，45.14；H，5.68；N，4.39.Found：C，45.28；H，5.71；N，4.26.
                           实施例8
Boc-Val-CF2CF3的另一制备方法
Figure C9519337600461
将288.0g(1.11mol)的Boc-Val N-甲基-O-甲基异羟肟酸和4.7L的无水Et2O的混合物加入到装有搅拌器、温度计、干冰浓缩器、气体分散管和连续的氮气冲洗器的12L三颈瓶中，将所得的溶液冷却至-60℃至-65℃，在大约30分钟内通过气体分散管将总计885.2g(3.60mol)的C2F5I加到Boc-Val N-甲基-O-甲基异羟肟酸溶液中，同时保持温度为大约-65℃。在加完气体后，马上在1小时内加入总计2.39L的1.5M CH3Li·LiBr的Et2O(3.59moL)，保持反应温度为-52℃至-58℃。在加入大约1/3的CH3Li·LiBr后形成沉淀，但在加完后，则完全为溶液。所得的溶液在-52℃至-58℃下搅拌1小时，用GC监测反应(MDL101，286的Rt＝1.3分钟，Boc-Val N-甲基-O-甲基异羟肟酸的Rt＝5.1分钟)并且发现含有7.2％Boc-Val N-甲基-O-甲基异羟肟酸。在大约15分钟内加入总计255mL(3.47mol)的丙酮，同时保持反应温度为-52℃至-58℃，将所得的混合物搅拌10分钟，将混合物倾入到含有4.7L的0.75MKHSO4的22L烧瓶中，并且冷却至大约0℃，分离有机层，用3L水洗涤，用500gMgSO4干燥有机层，过滤除去干燥剂，在40℃/100托下浓缩得到半固体重量409克，在45℃下将粗产物溶于1.2L己烷中，在大约30分钟内缓慢冷却至-25℃至-30℃，过滤出结晶出的固体，在-30℃下用250ml己烷洗涤，所得的MDL101，286真空干燥得到(25℃/100托)得到176.7g。在35℃/100托下浓缩滤液得到残余物重量153.5g，将产物置于Kugelrohr蒸馏器上，收集至多40℃/0.6托下的初馏物，更换接受器，在40℃-60℃/0.6托下收集总计为100.5g粗MDL101，286。在大约50℃下，将粗产物溶于500mL己烷中，所得的溶液冷却至-30℃，过滤出结晶出的固体，用100mL冷的(-30℃)己烷洗涤，产物在25℃/100托下真空干燥得到另外的68.0g MDL101，286，总产量为244.7g(70％产率)，经GC测量纯度为99.9％。
元素分析：C12H18F5NO3(319.28)；
理论值：C，45.14，H，5.68，N，4.39；
实测值：C，45.30，H，5.50，N，4.26，4.35
                       实施例9
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1- 甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺的制备
Figure C9519337600471
a) H-Val-CF2CF3·盐酸盐的制备
将Boc-Val-CF2CF3(350mg，1.1mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，冷却至0℃。用氯化氢气体处理5分钟，搅拌30分钟，真空除去溶剂得到标题化合物。
b) Boc-Val-Pro-Val-CF2CF3的制备
将Boc-Val-Pro-OH(314mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入N-甲基吗啉(252mg，2.5mmol)。冷却至-22℃，加入氯甲酸异丁基酯(136mg，1.0mmol)。搅拌20分钟，加入H-Val-CF2CF3·盐酸盐(1.1mmol)。在-22℃下搅拌1小时后，加热至室温，并且搅拌3小时。用硅胶色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(405mg)。
c) H-Val-Pro-Val-CF2CF3·盐酸盐的制备
将Boc-Val-Pro-Val[CF2CF3](385mg，0.74mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，冷却至0℃。用氯化氢气体处理5分钟，搅拌30分钟，真空蒸发溶剂得到标题化合物(334mg)。
d) N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，4，4，4-五氟- 1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺的制备
将3-(3-吡啶基)丙酸(174mg，1.15mmol，Walker，F.A.etal.，J.Amer.Chem.Soc.，102，5530-5538(1989))的二氯甲烷(15mL)中，加入N-甲基吗啉(0.38mL，3.45mmol)和三乙胺(0.32mL，2.30mmol)，冷却所得的清澄无色溶液至-18℃。加入氯甲酸异丁基酯(0.15mL，1.15mmol)并且搅拌20分钟，接着加入N-甲基吗啉(0.13ml，1.15mmol)和H-Val-Pro-Val-CF2CF3·盐酸盐(520mg，1.15mmol)并且在-20℃下搅拌1小时。将反应混合物加热至室温，再用二氯甲烷(35mL)稀释反应混合物，接着依次用1N HCl(3×20mL)，饱和的NaHCO3(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，干燥和浓缩粗产物。粗产物用快速色谱纯化(75∶25∶∶丙酮∶EtOAc)得到白色固体泡沫状的标题化合物(产量：470mg，74％，3∶1∶∶LLL∶LLD)。TLC Rf0.42(3∶1∶∶acetone∶EtOAc)；
1H NMRδ8.49(brs，1H，aryl)，8.45(brd，1H，J＝4.2Hz，aryl)，7.84(brd，1/4H，J＝7.7Hz，NH)，7.53(dt，1H，J＝7.8，1.7Hz，aryl)，7.50(brd，3/4H，NH)，7.21(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz，aryl)，6.31(brd，3/4H，J＝8.9Hz，NH)，6.24(brd，1/4H，J＝8.9Hz，NH)，5.02-4.92(m，1H，CH)，4.67(dd，1/4H，J＝8.1，2.1Hz，α-CH of Pro)，4.63-4.55(m，13/4H，α-CH of Pro and α-CH of Val)，3.87-3.72 and 3.70-3.55(prm，2H，CH2N)，3.07-2.87and2.63-2.50(prm，4H，aryl CH2CH2CO)，2.50-1.80(m，6H，2X β-CH and CH2CH2)，1.12-0.79(series of d，12H，4X CH3)；19F NMRδ-82.13(s，CF3，major isomer)，-82.17(s，CF3，minor isomer)，-121.53 and -122.71(AB quartet，J＝295 Hz，CF2，minor isomer)，-121.59and-122.61(AB quartet，J＝295 Hz，CF2，major isomer)；MS(EI)m/z(rel intensity)548(M+，4)，401(6)，233(6 5)，205(100)，134(45)，106(35)，70(77).
Anal.(C25H33F5N4O4·0.3H2O)C，H，N.
                    实施例10
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，4，4，4，5，5， 5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺的制备
Figure C9519337600491
a) Boc-Val-Pro-Val-OCH3的制备
在-20℃下将氯甲酸异丁基酯(1.30mL，0.01mol)加到Boc-Val-Pro-OH(3.1g，0.01mol，Advanced ChemTech)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并且搅拌20分钟。再加入等当量的N-甲基吗啉(1.10mL，0.01mol)。一次性加入固体L-缬氨酸甲基酯盐酸盐(1.67g，0.01mol，Aldrich)，在-20℃下搅拌反应混合物1小时，然后加热至室温。再用二氯甲烷(50mL)稀释，接着用1N HCl(3×50mL)，饱和的NaHCO3(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)所得的有机萃取液并且真空浓缩得到白色泡沫状的标题化合物(产率：4.27g，100％)。
TLC Rf0.33(3∶1Et2O-hexane)；FT-IR(KBr)3553，3537，3520，3510，3310，2968，2935，2876，1741，1687，1631，1527，1440，1390，1367，1338，1309，1244，1203，1172，1114，1093，1043，1016，962，923，883，831，754，665，628，603cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(brd，1H，J＝8.4Hz，NH)，5.24(brd，1H，J＝11.0Hz，NH)，4.62(dd，1H，J＝8.2，2.9Hz，CHof Val)，4.43(app.dd，1H，J＝8.6，5.1Hz，CH of Pro)，4.30(dd，1H，J＝9.5，6.4Hz，CH of Val)，3.75-3.70 and3.63-3.59(prm，2H，CH2N)，3.7(s，3H，OMe)，2.36(m，1H，β-CH of Val)，2.17-1.91(m，5H，CH2CH2 and β-CH of Val)，1.43(s，9H，t-Bu)，1.00(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，0.95-0.90(m，9H，3X CH3)；13C CMRδ172.5，172.1，170.9，155.8，79.5，77.4，77.1，76.9，76.8，76.5，59.9，57.5，56.7，52.0，47.6，31.4，31.0，28.3，28.2，27.1，25.1，19.5，18.9，17.8，17.3；MS(CI/CH4)m/z(rel intensity)428(MH+，22)，372(68)，328(100).Anal.Calcd.for C21H37N3O6：C，58.99；H，8.72；N，9.83.Found：C，58.68；H，8.79；N，9.55.
b) Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3的制备
在氮气氛下向-78℃下的Boc-Val-Pro-Val-OCH3(3.8g，9.0mmol)的无水乙醚(100mL)溶液中滴加入全氟丙基碘(6.6mL，48.0mmol，得自Aldrich，用Cu稳定)。以保持内部反应温度低于-70℃的速度加入甲基锂-溴化锂配合物(28.5mL，42.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，撤去冷却浴并且继续搅拌5分钟，将混合物倾入H2O(100mL)中，用1N HCl酸化水相，水相再用乙醚(100mL)萃取，将合并的乙醚萃取液干燥(Mg2SO4)。真空除去溶剂将所得的黄色泡沫状物通过快速色谱纯化(4.0×25cm柱，用3∶1Et2O-己烷洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(产量：654mg，13％)；
FT-IR(KBr)3423，3292，2972，2937，2879，2823，2771，2739，2253，1755，1687，1635，1525，1444，1392，1367，1348，1313，1232，1178，1126，1041，1018，966，922，910，877，837，798，756，736，667，650，632，596cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，J＝8.2Hz，NH)，5.44(d，1H，J＝9.2Hz，NH)，5.02(dd，1H，J＝7.8，4.5Hz，CH of Val)，4.64(dd，1H，J＝8.0，3.0Hz，CH of Pro)，4.30(dd，1H，J＝9.2，6.8Hz，α-CH of Val)，3.80-3.74 and 3.66-3.60(prm，2H，CH2N)，2.31-1.92(series of m，6H，β-CH of Val，CH2CH2)，1.44(s，9H，t-Bu)，1.02(d，3H，J＝7.0Hz，CH3)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，0.94(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，0.88(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)；13C NMR δ193.3，193.0，192.7，172.9，171.1，155.7，118.7，115.8，111.3，108.9，108.6，108.2，105.9，79.6，77.3，77.2，76.9，76.6，59.7，59.3，56.8，47.8，31.4，29.0，28.3，26.9，25.1，19.9，19.8，19.7，19.5，19.4，17.5，17.4，16.3，16.1；19F NMR(376.3MHz，CDCl3)δ-80.91(t，CF3)，-119.03 and -120.43(AB quartet，J＝297Hz，CF2)，-126.62(s，CF2)；MS(CI/CH4)m/z(rel.intensity)566(MH+，100).HRMS(C23H34F7N3O5)(M+)calcd 566.2492，obsd 566.2475.
c) H-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3·盐酸盐的制备
鼓泡通入HCl气体至搅拌下的Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3(0.21g，0.37mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，并且在冰水浴中冷却，用氯化氢气体处理4分钟，将反应混合物搅拌1小时，加热至室温。浓缩反应混合物，用CCl4共沸，在高真空下放置，得到白色固体的标题化合物(产率：185mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(brs，2H，NH2)，7.88(brs，1H，NH)，5.70(m，1H，CH)，4.89(m，1H，CH)，4.16-3.55(aseries of m，4H，CH，CH，CH2N)，2.40-1.94(a series of m，5H，β-CH of Val and CH2CH2)，1.13(br s，6H，2X CH3)，1.01(d，3H，J＝5.8Hz，CH3)，0.94(d，3H，J＝4.8Hz，CH3)；19F NMR δ-81.02(s，CF3)，-120.11(s，CF2)，-126.75(s，CF2).
d) 3-(3-吡啶基)丙酰氯的制备
将亚硫酰氯(0.05mL，0.53mmol)加到搅拌着的3-(3-吡啶基)丙酸(80.2mg，0.53mmol)和氯化苄基三乙基铵(1mg，0.004mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)悬浮液中，加热回流2.5小时，将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩，将残余物与CCl4共沸，并且在真空下放置，不必进一步纯化则可使用所得的酰氯。
e) N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，4，4，5，5， 5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺的制备
在搅拌下将H-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3·盐酸盐(185mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并且冷却至-20℃。加入N-甲基吗啉(0.2mL，2.0mmol)，接着马上以保持内部反应温度处于-10℃或低于-10℃的速度滴加入3-(3-吡啶基)丙酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液。加完后，将反应混合物加热至室温，在室温下1.5小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，接着用1N HCl(2×20mL)，饱和的NaHCO3(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩得到粗状的标题化合物。粗产物马上用快速色谱纯化(2×15cm柱，用1∶27MeOH-CH2Cl2洗脱)得到标题化合物。
                     实施例11
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，4，4，5，5，6， 6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺的制备
a) Boc-Val-Pro-Val[CF2CF2CF2CF3]的制备
在氮气氛下向-78℃下的Boc-Val-I-Val[CO2CH3](3.8g，9.0mmol)的无水乙醚(100mL)溶液中滴加入全氟丁基碘(7.6mL，48.0mmol，得自Aldrich)。以保持内部反应温度低于-70℃的速度加入甲基锂-溴化锂配合物(28.5mL，42.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，撤去冷却浴并且继续搅拌5分钟，将混合物倾入H2O(100mL)中，用1N HCl酸化水相，水相再用乙醚(100mL)萃取，将合并的乙醚萃取液干燥(Mg2SO4)。真空除去溶剂将所得的黄色粗油状物通过快速色谱纯化(4.0×25cm柱，用3∶1Et2O-己烷洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物(产量：493mg，9％)。
FT-IR(KBr)3421，3292，2972，2937，2879，2773，1755，1687，1637，1525，1444，1392，1367，1309，1238，1174，1138，1093，1043，1016，960，927，875，848，744，709，690，667，653，632，599，574cm-1；13C NMR δ173.0，170.9，155.7，79.7，77.2，77.1，76.9，76.6，59.7，59.3，56.8，47.8，31.3，28.9，28.3，26.7，25.1，19.8，19.5，17.4，16.2；19F NMR(376.2MHz，CDCl3)δ-81.35(s，CF3)，-118.27 and -119.91(ABquartet，J＝297Hz，CF2)，-123.09(s，CF2)，-125.97(s，CF2)；MS(CI/CH4)m/z(rel.intensity)616(MH+，68)，560(100)，516(31).Anal.Calcd.for C24H34F9N3O5：C：46.83；H，5.57；N，6.83.Found：C，46.32；H，5.65；N，6.66.HRMS(C24H34F9N3O5)(M+)calcd 616.2433，obsd 616.2435.
b) H-Val-Pro-Val-CF2CF2CF2CF3·盐酸盐的制备
鼓泡通入HCl气体至搅拌下的Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF2CF3(245mg，0.40mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，并且在冰水浴中冷却，用氯化氢气体处理4分钟，将反应混合物搅拌1小时，加热至室温。浓缩反应混合物，用CCl4共沸，在高真空下放置，得到白色固体的标题化合物。
c) N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，4，4，5，5， 6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺的制备
在搅拌下将H-Val-Pro-Val-CF2CF2CF2CF3·盐酸盐(221.0mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并且冷却至-20℃。加入N-甲基吗啉(0.2mL，2.0mmol)，接着马上以保持内部反应温度处于-10℃或低于-10℃的速度滴加入3-(3-吡啶基)丙酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液。加完后，将反应混合物加热至室温，在室温下1.5小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，接着用1N HCl(2×20mL)，饱和的NaHCO3(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩得到粗状的标题化合物。粗产物马上用快速色谱纯化(2×15cm柱，用1∶27MeOH-CH2Cl2洗脱)得到标题化合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供了治疗患有与中性白细胞有关炎症的患者的方法，包括给患者施用治疗有效量的式(I)-(IV)化合物。术语“与中性白细胞有关的炎症”是指特征在于中性白细胞迁移至炎症部位并且参与生物基质的蛋白降解的疾病或病症。用式(I)-(IV)化合物治疗特别有用的与中性白细胞有关的炎症包括：气肿、囊纤维变性、成年人呼吸窘迫综合征、败血症、慢性细支气管炎、肠炎疾病(特别是溃疡性结肠炎或节肠性回肠炎)、散播的血管内的凝固、痛风、风湿性关节炎。特别优选治疗与中性白细胞有关的炎症的式(I)-(IV)化合物包括：
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；
N-[4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，6、6、6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代己基]-L-脯酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5-七氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，5，5，5，6，6，6-九氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-脯酰胺；-1-(1-甲基乙基)-2-氧代戊基]-L-噻唑烷-4-羧酸；
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺；
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-D，L-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰胺；
N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-噻唑烷-4-羧酸。
本文所用的术语“患者”是指患有特别的炎症的温血动物如哺乳动物，当然豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人是在术语含义范围内的动物的实例。
术语“治疗有效量”是指当单剂量或多剂量给药于患者能够减轻与中性白细胞有关的炎症的有关症状时为有效的量。本文所用的呼吸疾病症状的减轻是指减少在没有治疗时所预期的严重性，但不是指完全去除或治愈疾病。在决定治疗有效量或剂量时，主治医生考虑的各种因素包括但不局限于：哺乳动物的种类；大小；年龄和一般的健康状态；所涉及的具体疾病；疾病的复杂或严重的程度；个体患者的反应；所施用的具体化合物；给药途径；施用的制剂的生物适应特征；所选择的剂量使用规则，伴随的药疗法的使用；以及其他有关的情况。
式(I)-(IV)化合物的治疗有效量预期在大约0.1毫克/千克体重/天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天变化，优选的剂量预期在大约0.5至大约10mg/kg/天内变化。
本发明的化合物为弹性蛋白酶特别是人中性细胞弹性蛋白酶的高效抑制剂。可以相信本发明的化合物在抑制酶促弹性蛋白酶中产生抑制作用，从而能够减轻弹性蛋白酶介导的疾病，它包括但不局限于：气肿、囊纤维变性、成年人呼吸窘迫综合征、败血症、慢性细支气管炎、肠炎疾病(特别是溃疡性结肠炎或节肠性回肠炎)、散播的血管内的凝固、痛风、风湿性关节炎。然而，应当理解本发明不受解释在最终应用中其效果的任何特别理论或预期的机理的限制。
在有效治疗患有上述病症的患者时，式(I)-(IV)化合物可以使有效量的化合物生物利用的任何形式或方式给药，包括口服、气雾剂和胃肠外途径。例如，式(I)-(IV)化合物可以口服、气雾化、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、局部等给药。制备制剂的本领域技术人员可容易选择合适的给药形式和方式，它取决于所选择的化合物的具体特征，所治疗的病症、疾病的阶段和其他有关的情况。Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Editon，Mack Publishing Co.(1990)。
本发明化合物可以单独给药或以与可药用载体或赋形剂混合的药物组合物形式给药，载体或赋形剂的比例和性质可由所选择的化合物的溶解性和化学性质、所选择的给药途径和常规药理实践来决定，尽管本发明的化合物本身是有效的，但为了稳定性、适宜结晶、提高溶解性等，它们可以配制和以其可药用盐例如酸加成盐形式给药。
在另一实施方案中，本发明提供了组合物，它包括式(I)-(IV)化合物与一种或多种惰性载体混合或结合。这些组合物可用作试验标准、作为制备大容量载货的合适手段或作为药物组合物。可测定的式(I)-(IV)化合物的量为本领域技术人员公知的和可理解的标准试验方法和技术容易测量的量，可测定的式(I)-(IV)化合物的量为一般为组合物重量的大约0.001％至大约75％。惰性载体可为不降解或另外共价地与式(I)-(IV)化合物反应的任何物质，合适的惰性载体的实例为水；水缓冲液如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析的缓冲液；有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；以及可药用载体或赋形剂。
更具体地，本发明提供了药物组合物，它包括治疗有效量的式(I)-(IV)化合物与一种或多种惰性载体混合或结合。
药物组合物可按药物领域公知的方法制备，载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体，它们可以作为活性成分的载体或介质。合适的载体或赋形剂在本领域是公知的。药物组合物可合适于口服、胃肠外或局部使用，它们可以以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、悬浮液等给药于患者。
本发明的化合物可以口服给药，例如与惰性稀释剂或与可食的载体混合。它们可以包含在明胶胶囊中，或压入片剂中。为了口服治疗给药，本发明的化合物可与赋形剂混合，并且可以片剂、锭剂、胶囊剂、剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、嚼胶等。这些制剂含有至少4％本发明化合物即活性成分，但可根据形式而变化，合适地为4％至大约70％重量单位。在组合物中化合物的量为使能得到合适的剂量。制备优选的本发明的组合物和制剂以便口服剂量单位形式含有5.0-300mg本发明化合物。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可含有一种或多种下列辅助剂：粘合剂如微结晶纤维素、黄蓍胶、明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、淀粉羟乙羧钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；滑动剂如胶状二氧化硅；以及也可加入增甜剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷、水杨酸甲基酯或橙调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述物质外，它可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他剂量单位可含有其他各种改变剂量单位物理形式如包覆的物质，因此片剂或丸剂可用糖、虫胶或其他包肠衣剂。除了本发明的化合物外，糖浆剂可含有作为增甜剂的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。在制备各种组合物时所用的物质应该是药物纯的并且在使用量下无毒。
为了胃肠外治疗给药，本发明化合物可加入到溶液或悬浮液中，这些制剂可含有至少0.1％本发明化合物，但可在0.1至大约50％重量的范围内变化。在这些组合物中本发明化合物的量应使能得到合适的剂量。所制备的优选的本发明组合物和制剂应使胃肠外剂量单位含有5.0至100mg本发明化合物。
本发明的式(I)-(IV)化合物也可通过喷雾给药。所用术语喷雾是指胶状性质至由加压包装组成的装置的各种系统。给药可以通过液化或压缩气体或合适的分散活性成分的泵装置进行。式(I)-(IV)化合物的气雾剂可以单相、双相或三相体系给药以便给出活性成分。气雾剂给药装置包括必须的容器、激活器、阀门、子容器等。本领域技术人员能够确定优选的气雾剂。
本发明的式(I)-(IV)化合物也可以局部给药，如果这样的话，载体可合适地包括溶液、软膏剂或凝胶基质。例如，基质可包括一种或多种下列成分：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜜蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇以及乳化剂和稳定剂。典型的制剂可含有的式1化合物或其可药用盐的浓度为大约0.1至大约10％w/v(单位体积重量)。
溶液或悬浮液也可含有一种或多种下列辅助剂：无菌稀释剂如注射水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂；抗菌剂如如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或硫酸氢钠；偶合剂如亚乙基二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及强壮调节剂如氯化钠和葡萄糖。胃肠外制剂可包含在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、可处理的注射器或多剂量小瓶中。
使用市售的N-MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺作为底物体外测定人中性细胞弹性蛋白酶。试验的缓冲液、pH和试验技术类似于Mehdi等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，166，595(1990)所描述的。从人痰中纯化出酶，尽管最近它已经可从市场上购买，用Dixon图表示直接抑制剂的动力学特征，而缓慢和/或紧密结合的抑制剂的特征使用Williams和Morrison综述的数据分析技术。高敏感的和合适的弹性蛋白酶底物的合成和分析使用被描述在J.Bieth，B.Spiess和C.G.Wermuth，Biochemical Medicine，11(1974)350-375。表2总结了所选择的化合物抑制弹性蛋白酶的能力。对于此表来说，MCBz是指4-(4-吗啉羰基)苯甲酰基和Pyr是指3-(3-吡啶基)丙酰基。
                      表2
化合物 酶人中性弹性蛋白酶Ki(nM)
Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3 490
Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2CF2CF3 590
MCBz-Val-Pro-Val-CF2CF2CF3 18
Pyr-Val-Pro-Val-CF2CF3 29
                      体内试验
在啮齿动物气管中滴入HNE产生急性肺损伤，它可在支气管洗出液(“BAL”)中通过测量血红蛋白(“Hgb”)而定量测定；Fletcher，D.S.，等.，Am.Rev.Resp.Dis.141，672-677(1990)。用Fletcher，D.S.，等，Id.和Shah，S.K.等J.Med.Chem.35，3745-3754(1992)所述的方法，用啮齿动物的肺出血模型体内测定式(I)-(IV)化合物降低肺出血和/或表示出抑制人中性白细胞弹性蛋白酶(“HNE”)的功效。
例如，用N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺(“Pyr-Val-Pro-Val-CF2CF3”)预处理仓鼠(10，25或50mg/kg，口服)，然后用HNE激发(20μg，气管内给药)。在激发后1小时后杀死动物，在气管内用HNE激发之前30分钟给仓鼠服用25mg/kg口服剂量的Pyr-Val-Pro-Val-CF2CF3，通过BAL Hgb测定可得到HNE诱导的肺出血的抑制率为67±6％。
                         序列表
(1)一般资料：
    (I)申请人：
        (A)名称：Merrell Dow Pharmacuticals Inc.
        (B)街道：2110E.Galbraith Road
        (C)城市：辛辛那提
        (D)州：俄亥俄
        (E)国家：美国
        (F)邮政编码(ZIP)：45215
        (G)电话：513-948-7960
        (H)传真：513-948-7961
        (I)电传：214320
    (ii)发明名称：弹性蛋白酶的全氟烷基酮抑制剂及其制备方法
    (iii)序列数量：6
    (iv)计算机读取形式：
         (A)介质：软盘
         (B)计算机：IBM PC兼容机
         (C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
         (D)软件：PatenIn Release#1.0，Version#1.30(EPO)
(2)关于SEQ ID NO：1的资料：
    (I)序列特征：
        (A)长度：4个氨基酸
        (B)类型：氨基酸
        (D)拓扑结构：直链
    (ii)分子类型：肽
    (xi)序列描述：SEQ ID NO：1：
      Xaa Xaa Xaa Xaa
      1
(2)关于SEQ ID NO：2：的资料：
    (I)序列特征：
        (A)长度：4个氨基酸
        (B)类型：氨基酸
        (D)拓扑结构：直链
    (ii)分子类型：肽
    (xi)序列描述：SEQ ID NO：2：
      Xaa Xaa Xaa Xaa
      1
(2)关于SEQ ID NO：3：的资料：
    (I)序列特征：
        (A)长度：4个氨基酸
        (B)类型：氨基酸
        (D)拓扑结构：直链
    (ii)分子类型：肽
    (xi)序列描述：SEQ ID NO：3：
       Xaa Xaa Xaa Xaa
       1
(2)关于SEQ ID NO：4：的资料：
    (I)序列特征：
        (A)长度：4个氨基酸
        (B)类型：氨基酸
        (D)拓扑结构：直链
    (ii)分子类型：肽
    (xi)序列描述：SEQ ID NO：4：
       Xaa Xaa Xaa Xaa
       1
(2)关于SEQ ID NO：5：的资料：
    (I)序列特征：
        (A)长度：4个氨基酸
        (B)类型：氨基酸
        (D)拓扑结构：直链
    (ii)分子类型：肽
    (xi)序列描述：SEQ ID NO：5：
     Xaa Xaa Xaa Xaa
     1
(2)关于SEQ ID NO：6：的资料：
    (I)序列特征：
    (A)长度：4个氨基酸
        (B)类型：氨基酸
        (D)拓扑结构：直链
        (ii)分子类型：肽
    (xi)序列描述：SEQ ID NO：6：
      Xaa Xaa Xaa Xaa
      1

Claims (20)

1、下式化合物或其水合物、等排物或可药用盐，
Figure C9519337600021
其中：
P1为Ala、Val、Nva、bVal、Leu、Ile或Nle；
P2为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、Nle、Gly、Phe、Tyr、Trp、或Nal(l)其中α-氨基基团的氮原子未被取代或被R基团取代，其中的R为(C1-6)烷基，(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-6)烷基，(C4-11)双环烷基，(C4-11)双环烷基(C1-6)烷基，(C6-10)芳基，(C6-10)芳基(C1-6)烷基，(C3-7)杂环基，(C3-7)杂环基(C1-6)烷基，(C5-9)杂芳基、(C5-9)杂芳基(C1-6)烷基，稠合的(C6-10)芳基(C3-11)环烷基，稠合的(C6-10)芳基(C3-12)环烷基(C1-6)烷基，稠合的(C5-9)杂芳基(C3-12)环烷基或稠合的(C5-9)杂芳基(C3-12)环烷基(C1-6)烷基，或P2为Pro、Ind、Tic或Tca；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal或Nle；
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键。
2、权利要求1的化合物，其中P1为Val或Nva；P2为Pro、Tic或Tca；P3为Val、Nva、Ala或bVal；以及P4为Ala或一条键。
3、权利要求2的化合物，其中P1为Val；P3为Val；以及P4为一条键。
4、权利要求1的化合物，其中化合物为N-[3-(3-吡啶基)丙酰基]-L-缬氨酰基-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-脯酰胺。
5、一种组合物，它包括权利要求1的化合物和载体。
6、一种药物组合物，它包括权利要求1的化合物和可药用载体。
7、权利要求1-4之一的化合物，其用作药物活性化合物。
8、权利要求1-4之一的化合物与或不与可药用载体混合制备人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途。
9、权利要求1-4之一的化合物与或不与可药用载体混合制备治疗与中性白细胞有关的炎症的药物组合物的用途。
10、权利要求1-4之一的化合物与或不与可药用载体混合制备治疗肺气肿的药物组合物的用途。
11、下式化合物或其水合物、等排物或可药用盐，
      K-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X′
其中：
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，
Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基团取代的Orn；
P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-Obzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；
R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；
X’为-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；
K为
12、权利要求11的化合物，其中R1为-CH(CH3)2；P2为pro，pip，pro(4-OBzl)或Aze；P3为Ile，val或Ala；和P4为Ala或一个键。
13、权利要求12的化合物，其中P2为pro；P3为val和P4为一个键。
14、一种药物组合物，它包括权利要求11的化合物和可药用载体。
15、权利要求11-13任一化合物，其用作药物活性成份。
16、权利要求11-13的任一的化合物与或不与药用载体混合用于制备人类中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途。
17、权利要求11-13任一中的化合物与或不与药用载体混合用于制备治疗与中性白细胞有关的炎症的药物组合物的用途。
18、权利要求11-13任一的化合物与或不与药用载体混合用于制备治疗肺气肿的药物组合物的用途。
19、制备下式化合物或其水合物，等排物或药用盐的方法：
                 K′-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X
其中：
P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；
P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal或Nle；
P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；
R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；
X为-CF2CF3、-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；
K′为
该方法包括：
(a)在合适偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使式NH2CH(R1)C(＝O)OR2，其中R2为C1-6烷基，与式K’-P4-P3-P2-OH的合适N-保护的肽偶合得到合适的N-保护的肽酯；
(b)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使合适N-保护的肽酯与合适的全氟化试剂反应。
20、制备权利要求19的化合物的方法，包括下列步骤：
(a)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使具有式Pg-NH-CH(R1)C(＝O)OR2的合适保护的氨基酸酯与合适的全氟化剂反应，其中R2为C1-6烷基并且Pg为合适的保护基，得到合适的N-保护的全氟烷基酮；
(b)在合适的有机溶剂存在下用合适的脱保护剂使合适的N-保护的全氟烷基酮脱保护得到全氟烷基酮；
(c)在合适偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使全氟烷基酮与式K′-P4-P3-P2-OH的合适保护的肽偶合。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057287A (en) 1994-01-11 2000-05-02 Dyax Corp. Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof
MX9606034A (es) * 1994-06-02 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Derivados enolicos acilados como profarmacos de inhibidores de elastasa.
AU690986B2 (en) * 1994-06-02 1998-05-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
US6001814A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors
US6100238A (en) * 1994-11-21 2000-08-08 Cortech Inc. Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6159938A (en) * 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
US20020119985A1 (en) 1994-11-21 2002-08-29 Albert Gyorkos Serine protease inhibitors
US5998379A (en) * 1994-11-21 1999-12-07 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-proline analogs
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
US6015791A (en) * 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US6001813A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6150334A (en) * 1994-11-21 2000-11-21 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs
US6001811A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
CN1247542A (zh) * 1996-12-06 2000-03-15 康泰驰公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6656910B2 (en) 1997-12-04 2003-12-02 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors
WO1999062538A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Cortech Inc. Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
CA2483102C (en) * 2002-04-25 2013-06-18 The Scripps Research Institute Treatment and prevention of pulmonary conditions
US7153829B2 (en) 2002-06-07 2006-12-26 Dyax Corp. Kallikrein-inhibitor therapies
DK1531791T3 (da) 2002-06-07 2010-11-01 Dyax Corp Forebyggelse og begrænsning af iskæmi
EP1663279A4 (en) * 2003-08-29 2009-02-18 Dyax Corp MODIFIED PROTEASE INHIBITORS
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
CA2635589C (en) * 2005-12-29 2017-01-17 Dyax Corp. Protease inhibition
CA2696208A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Genzyme Corporation Treatment with kallikrein inhibitors
WO2010080833A1 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Dyax Corp. Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors
RS57870B1 (sr) 2010-01-06 2018-12-31 Dyax Corp Proteini koji vezuju kalikrein plazme
KR102107695B1 (ko) 2011-01-06 2020-05-07 다이액스 코포레이션 혈장 칼리크레인 결합 단백질
BR112016022318A2 (pt) 2014-03-27 2017-10-31 Dyax Corp método, composição farmacêutica para uso no tratamento de doenças de retina e uso de um anticorpo
BR112018011622A2 (pt) 2015-12-11 2018-11-27 Dyax Corp método para tratar ataque de angioedema hereditário (hae) ou reduzir a taxa de ataque de hae
CN114650819A (zh) 2019-09-17 2022-06-21 美莱奥生物制药第四有限公司 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
AU2022373971A1 (en) 2021-10-20 2024-04-04 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308384A (en) * 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
US4277395A (en) * 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
DE3324534A1 (de) * 1983-07-07 1985-01-17 Ciba-Geigy Ag, Basel Modifizierte protease-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und daraus bereitete pharmazeutische mittel
CA1267499A (en) * 1983-07-12 1990-04-03 Cedric H. Hassall Peptide amides and aldehydes
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4643991A (en) * 1984-12-18 1987-02-17 The University Of Kentucky Research Foundation Peptide elastase inhibitors and methods
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
US5496927A (en) * 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) * 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
GB8613703D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Ici America Inc Difluoro peptide compounds
US4935405A (en) * 1986-10-31 1990-06-19 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
US4855303A (en) * 1987-07-01 1989-08-08 Pfizer Inc. Fluorine containing renin inhibitors
EP0318318A1 (en) * 1987-11-27 1989-05-31 Sensititre Limited Urine assay process and kit
US5162307A (en) * 1988-09-09 1992-11-10 Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Polymer bound elastase inhibitors
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
EP0369391A3 (en) * 1988-11-15 1991-09-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. N-substituted amides
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5221665A (en) * 1989-10-27 1993-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. N-substituted amides
EP0518955A4 (en) * 1990-03-05 1993-09-22 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5204462A (en) * 1990-03-30 1993-04-20 Japan Tobacco, Inc. 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative
EP0564561A4 (en) * 1990-12-28 1994-08-10 Georgia Tech Res Inst Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
US5296591A (en) * 1990-12-31 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
CA2105304C (en) * 1991-03-01 2005-10-04 Arthur C. Ley Inhibitors of human neutrophil elastase and human cathepsin g
EP0587799B1 (en) * 1991-05-23 1999-07-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of cathepsin g and elastase for preventing connective tissue degradation
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
AU655831B2 (en) * 1991-08-22 1995-01-12 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel orally-active elastase inhibitors
AU687449B2 (en) * 1993-10-01 1998-02-26 Aventis Inc. Inhibitors of beta-amyloid protein production
MX9606034A (es) * 1994-06-02 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Derivados enolicos acilados como profarmacos de inhibidores de elastasa.
AU690986B2 (en) * 1994-06-02 1998-05-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
WO1995033763A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel elastase inhibitors

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