CN1027640C - 生产新型的三氟甲基酮取代的肽衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药上使用的三氟甲基酮，它由在下文所指出的按化学式Ia、Ib、Ic构成的二-、三-、四-肽衍生物及其盐类所取代，这些衍生物是人的白血球弹性蛋白酶的抑制剂。在此也描述了含有肽衍生物的医药成分和制造方法以及在制造肽衍生物过程中使用的中间产品。

Description

本发明涉及某些三氟甲基酮取代的肽衍生物，该衍生物是人的白血球弹性蛋白酶抑制剂，使它们成为人们希望的有用抑制物，例如，在药物学，诊断学和有关的学科以及组织变态疾病，如温血动物的肺气肿、动脉粥样硬化、类风湿关节炎和骨关节炎等的治疗方面中用作研究工具。本发明还包括用於合成这些肽衍生物的中间体，其制备工艺，含有这样的肽衍生物的药物成分以及该药物的使用方法。
本发明中的取代的肽可以用下面的结构式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc表示：
Figure 861010663_IMG3
其中，
R1为烷基;
R2和R5为烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、取代的芳烷基或者取代的芳基;
R3为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、脂族杂环、取代的脂族杂环、芳族杂环或者取代的芳族杂环;
R4和R6为氢或者甲基;
A选自如下基团，
Figure 861010663_IMG4
而n为0、1或者2;
并且，它们的酸-碱加成盐也是合适的。
结构式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物这里分别表示为二肽、三肽和四肽。
本发明的化合物包括那些，其中
R1为含有1至5个碳原子的烷基，而更好的是含有2至5个碳;
R2和R5各由下面的基团中选择;
（Ⅰ）含有1至10个碳的烷基;
（Ⅱ）含有1至6个碳原子的烷基，至少同一个选自下面的基团取代;
（a）羟基;
（b）氨基;
（c）含有1至6个碳的烷基氨基;
（d）二烷基氨基，其中的每个烷基都含有1至6个碳;
（e）含有1至6个碳的链烷醇基;
（f）芳基羰基，其中的芳基含有6、10或12个碳;
（g）含有8至13个碳的芳链烷醇基;
（h）酰氨基，通过该酰氨基的氮或者碳可以与烷基结合;
（i）烷基碳酰氨基，其中的烷基含有1至6个碳;
（j）烷基碳酰氨基，其中的烷基含有1至6个碳;
（k）芳基碳基氨基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（l）芳烷基羰氨基，其中的芳烷基含有7至13个碳;
（m）芳基氨基羰基，其中的芳基含有6、10或12个碳;
（n）芳烷基氨基羰基，其中的芳烷基含有7至13个碳;
（o）羧基;
（p）芳氧基羰基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（q）芳烷氧基羰基，其中的芳烷氧基含有7至13个碳;
（r）含有1至6个碳的链烷醇氧基;
（s）芳酰氧基，其中的芳基部分含有6、10或者12个碳;
（t）含有8至14个碳的芳链烷醇基氧基;
（u）烷基亚磺酰氨基，其中的烷基含有1至6个碳;
（v）芳烷基亚磺酰氨基，其中的芳烷基含有7至13个碳;
（w）芳基亚磺酰氨基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（x）酰基亚磺酰氨基（即，酰氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基），包括的酰基亚磺酰氨基中，当酰基为酰基氨磺酰的末端部分时该酰基含有1至7个碳，而只要酰基亚磺酰氨基含有一个芳基时，该芳基可由选自氟、氯、溴、碘和硝基之中的取代基进一步取代取代;
（y）烷氧基羰基，其中的烷氧基含有1至6个碳;
（z）芳烷氧基羰基氨基，其中的芳烷氧基含有8至13个碳（例如，苄氧基羰基氨基）;
（aa）芳氧基羰基氨基，其中的芳氧基含有6、10或者12个碳;
（bb）烷氧基羰基氨基，其中的烷氧基含有1至6个碳;
（cc）含有6、10，或者12个碳的芳基（例如，苯基、萘基、联苯基）;
（dd）含有6、10或者12个碳，并用1至3个取代基取代的芳基，该取代基由氯、溴、碘、氟、三氟甲基、羟基、烷基（1至6个碳）、烷氧基（1至6个碳）、烷氧基羰基（1至6个碳）、羧基、5-四唑并、以及酰基亚磺酰氨基（即、酰基氨磺酰基和磺酰氨基羰基）（1至15个碳）中选择，并且只要酰基亚磺酰氨基含有一个芳基时，该芳基可用选自氟、氯、溴、碘和硝基之中的取代基进一步取代，
（ee）含有3至15个碳的环烷基（例如，环己基、金刚基（adamantyl）、降冰片基（norborngl））;
（ff）烷基脲基，其中的烷基含有1至6个碳;
（gg）芳烷基脲基，其中的芳烷基含有8至13个碳;
（hh）芳基脲基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（Ⅲ）含有6个碳的芳基，如苯基。
R3由下面的基团中选择;
（Ⅰ）含有1至12个碳的烷基;
（Ⅱ）含有1至12个碳和1至4个杂原子的烷基，其中的每个杂原子是分别由含有氮和氧的基团中选择;
（Ⅲ）含有1至12个碳的烷基，也可含有或不含有1至4个杂原子，其中的每个杂原子分别是从含有氮和氧的基团中选择，并且在碳或者氮上其中至少有一个由分别选自以下基团中的1至3个取代基取代;
在碳上的取代基：
（a）羟基;只要该羟基不在直接与A结合的碳原子上;
（b）氨基;只要该氨基不在直接与A结合的碳原子上;
（c）含有1至6个碳的烷基氨基，只要该烷基氨基不在直接与A结合的碳上;
（d）二烷基氨基，其中的每个烷基含有1至6个碳，并且只要它不在直接与A结合的碳上;
（e）含有1至6个碳的链烷醇基;
（f）芳基羰基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（g）含有8至13个碳的芳链烷醇基;
（h）酰氨基，通过该酰氨基的氮或者碳可以与烷基结合;
（i）烷基碳酰氨基，其中的烷基含有1至6个碳;
（j）烷基氨基羰基，其中的烷基含有1至6个碳;
（k）芳基羰氨基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（k）-（l）芳基羰基氨基，其中的芳基含有6、10或者12个碳，并用选自羧基、烷氧基羰基，（其中的烷氧基为1至3个碳）、5-四唑并以及含有1至15个碳的酰基亚磺酰氨基（即，酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基）之中的取代基取代，而且只要该酰基亚磺酰氨基含有一个芳基的时候，该芳基可由氟、氯、溴、碘和硝基中选择的取代基进一步取代;
（l）芳烷基羰基氨基，其中的芳烷基含有7至13个碳;
（l）-（l）芳烷基羰基氨基，其中的芳烷基含有7至13个碳，并由选自羧基、烷氧基羰基，（此处烷氧基具有1至3个碳）、5-四唑并、以及含有1至15个碳的酰基亚磺酰氨基（即，酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基）之中的取代基取代，并且只要酰基亚磺酰氨基含有一 个芳基时，该芳基可由氟、氯、溴、碘和硝基之中选择的取代基进一步取代;
（m）芳基氨基羰基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（n）芳烷基氨基羰基，其中的芳烷基含有7至13个碳;
（o）羧基;
（p）芳氧基羰基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（q）芳烷氧基羰基，其中的芳烷氧基含有7至13个碳;
（r）含有1至6个碳的链烷醇氧基;
（s）芳酰氧基，其中的芳基部分含有6、10或者12个碳;
（t）含有8至13个碳的芳链烷醇氧基;
（u）烷基亚磺酰氨基，其中的烷基含有1至6个碳;
（u）-（l）环烷基亚磺酰氨基，其中的环烷基部分含有3至15个碳（例如，环己基、金刚基、降冰片基）;
（v）芳烷基亚磺酰氨基，其中的芳烷基含有7至13个碳;
（w）芳基亚磺酰氨基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（x）酰基亚磺酰氨基（即，酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基）（1-15个碳），包括酰基亚磺酰氨基，当酰基为酰基氨磺酰的末端部分的时候，该酰基含有1至7的碳，而只要酰基亚磺酰氨基含有一个芳基时，该芳基可由选自氟、氯、溴、碘和硝基之中的取代基进一步取代;
（y）烷氧基羰基，其中的烷氧基含有1至6个碳;
（z）芳烷氧基羰基氨基，其中的芳烷氧基含有8至13个碳（例如，苄氧基羰基氨基）;
（z）-（1）芳烷基氨基羰基氧基，其中的芳烷基含有8至13个碳;
（z）-（2）芳氧基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（z）-（3）芳氧基，其中的芳基含有6、10或者12个碳，并由选自氨基羰基、氨基碳酰烷基（此处的烷基含有1至3个碳）、具有1至3个碳的烷氧基羰基、以及羧基之中的取代基取代;
（aa）芳氧基羰基氨基，其中的芳氧基含有6、10或者12个碳;
（aa）-（1）芳基氨基羰基氧基，其中的芳基含有6、10或者12个碳;
（bb）烷氧基羰基氨基，其中的烷氧基含有1至6个碳;
（bb）-（1）烷氧基羰基氨基，其中的烷氧基含有1至6个碳，并接到与R3下的（gg）中所描述的芳族杂环基团的碳结合的碳上或者可以不结;
（bb）-（2）烷氧基羰基氨基，其中的烷氧基含有1至6个碳，并用R3下（ff）中所描述的脂族杂环基团取代;
（bb）-（3）芳氧基烷基羰基氨基，其中的芳基含有6或10个碳，而烷基具有1至6个碳;
（bb）-（4）烷基氨基羰基氧基，其中的烷基含有1至6个碳;
（cc）含有6、10或者12个碳的芳基（例如，苯基、萘基、联苯基）;
（cc）-（1）含有6、10或者12个碳的芳氧基;
（dd）含有6、10或者12个碳的芳基，并由分别选自以下基团的1至3个取代基取代，该基团包括，氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1至6个碳）、烷氧基（1至6 个碳）、烷氧基羰基（2至6个碳）、羧基、氨基羰基烷基（2至6个碳）、氨基羰基、5-四唑并、以及酰基亚磺酰氨基（即，酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基）（1至15个碳）并且只要酰基亚磺酰氨基含有一个芳基时，该芳基可用选自氟、氯、溴、碘和硝基之中的取代基进一步取代，
（dd）-（1）含有6、10或12个碳的芳氧基且在碳上由1到3个基团取代，这些取代基团分别选自氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）、烷氧基（1到6个碳原子），烷氧羰基（2到6个碳）、羟基、氨基羰基烷基（2到6个碳）、氨基羰基、5-四唑并、酰基亚磺酰氨基（即、酰基氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基）（1到15个碳）假如酰基亚磺酰氨基含有一个芳基则该芳基可以被氟、氯、溴、碘和硝基之一进一步取代;
（ee）含有3到15个碳原子的环烷基（例如环己基、金刚基、降冰片基）;
（ee）-（1）环烷氧基含有3到15个碳;
（ff）至少有4个原子的脂肪族杂环基团包括1到5个碳原子和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自氧和氮（例如，吗啉、哌嗪），而且脂肪族杂环基团可以有1或2个双键也可以没有双键，脂肪族杂环基团在任何氮上都可以被以下基团取代：包括1到6个碳的烷基，1到6个碳的链烷醇基，芳氧羰基其中芳基含有6、10或12个碳原子，芳基烷氧基羰基其中芳烷基含有7到13个碳或烷氧基羰基其中烷基含有1到6个碳;
（ff）-（1）脂族杂环氧基，其中氧键直接连在脂族杂环基团的一个碳原子上。该脂族杂环基团至少有5个原子包括1到5个碳原子和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自氮和氧（例如，吗啉、哌嗪），而且脂族杂环基团可以有1或2个双键也可以没有双键，脂族杂环基团在任何氮上都可以被下列基团取代：包括1到6个碳的烷基、1到6个碳的链烷醇基，芳氧羰基，其中芳基含有6、10或12个碳、芳基烷基氧基羰基，其中芳基烷基含有7到13个碳或烷氧基羰基其中烷基含有1到6个碳;
（gg）芳香族的杂环基团，含有（1）1到15个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自硫、氮和氧，和（2）1到3个五或六节环，其中至少有一个是芳环，另外如果需要，芳环中至多有三个碳原子，可以由下述基团之一取代或不取代;氟、氯、溴、碘、三氟甲基、1到6个碳的烷基，1到6个碳的烷氧基，2到6个碳的链烷醇基、羧基、氨基羰基烷基（2到6个碳）和氨基羰基、此外，任何氮原子都可以被1到6个碳的烷基取代;
（gg）-（1）芳香族杂环氧基，氧键是直接连在芳香族杂环基团的一个碳原子上，该芳香族杂环基团含有（1）1到15个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自硫、氮和氧，和（2）1到3个五或六节环其中至少有一个是芳环，另外如果需要芳环中至多有3个碳原子可以被下述基团取代或不取代，包括氟、氯、溴、碘、三氟甲基、1到6个碳的烷基、1到6个碳的烷氧基、2到6个碳的链烷醇基，羧基、氨基羰基烷基（2到6个碳）和氨基羰基、此外任何氮原子都可以被1到6个碳的烷基取代;
（hh）烷脲基，其中烷基含有1到6个碳;
（hh）-（1）环烷脲基，其中烷基含有3到15个碳;
（ii）芳烷脲基，其中芳烷基含有7到13个碳;
（jj）芳脲基，其中芳基含有6、10或12个碳;
（jj）-（1）芳脲基，其中芳基含有6、10或12个碳且被1到3个基团取代，这些基团分别选自氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）烷氧基（1到6个碳），烷 氧基羰基（2到6个碳），羧基、氨基羰基烷基（2到6个碳）、氨基羰基、5-四唑并，和酰基亚磺酰氨基（即，酰基氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基）（1到15个碳）包括酰基亚磺酰氨基其中当酰基处于酰基亚磺酰基氨基的末端时酰基含有1到7个碳，假如酰基亚磺酰氨基含有芳基，该芳基还可以被下列基团之一取代，包括氟、氯、溴、碘和硝基。在氮上可取代的基：
（a）1到3个碳的烷基;
（b）含有2到6个碳的链烷醇基;
（c）芳基羰基，其中芳基含有6、10或12个碳;
（d）含有8到14个碳的芳链烷醇基;
（e）甲酰基;
（f）脂肪族杂环基团其中氨基键直接连到在（ff）中所指定对碳取代的脂族杂环基团的碳上;
（g）芳香族杂环基团其中氨基键直接连到在（gg）中所指定对碳取代的芳香族杂环基团的碳上。
（Ⅳ）含有6、10或12个碳原子的芳基;
（Ⅴ）含有6、10或12个碳原子的芳基，并适当地被1到3个基团取代，这些基团分别选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、1到6个碳的烷基、1到6个碳的烷氧基、2到6个碳的烷氧羰基、羧基、烷基羰基氨基其中烷基含有1到6个碳，5-四唑并、和含有1到15个碳的酰基亚磺酰氨基（即酰基氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基）该基团假如酰基亚磺酰氨基含有芳基，则芳基还可以被选自氟、氯、溴、碘和硝基中之一取代;
（Ⅵ）含有3到15个碳的环烷基（例如，环己基、金刚基、降冰片基）;
（Ⅵ）-（1）含有3到15个碳的环烷基（例如，环己基、金刚基、降冰片基），并被下述基团之一取代，包括羧基和烷氧羰基其中烷氧基含有1到4个碳;
（Ⅶ）至少有5个原子的脂族杂环基团，该基团含有1到5个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自氮和氧，（例如，吗啉、哌嗪）脂族杂环基团在任何氮上都可以由选自以下的基团取代：1到6个碳的烷基、1到6个碳的链烷醇基、芳氧羰基其中芳基含有6、110或12个碳原子;芳基烷氧基羰基其中芳烷基含有7到13个碳而烷氧基羰基的碳原子为2到7，假如A是OCO或NHCO则A必定接在脂族杂环基团的碳原子上;
（Ⅷ）芳香族杂环基团含有（a）1到15个碳原子和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自硫、氮和氧，和（b）1到3个五或六节环，其中至少有一个是芳环，另外如果需要，芳环中至多有三个碳原子中可以在任何碳上由下述基团取代：氟、氯、溴、碘、三氟甲基，1到6个碳的烷基，1到6个碳的烷氧基，2到6个碳的链烷醇基，羧基、此外任何氮原子都可以被1到6个碳原子的烷基取代，假如A是OCO或NHCO则A必定接在芳香族杂环的碳原子上;
（Ⅸ）2到10个碳的链烯基，其中至少有一个双键;
（Ⅹ）2到10个碳的链烯基，至少具有一个双链，而且被下述基团之一取代;包括：
（a）6或10个碳的芳基
（b）6或10个碳的芳基而且被1到3个基团取代，这些基团分别选自氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）烷氧基（1到6个碳）、烷氧羰基（2到6个 碳）、羧基，5-四唑并、和酰基亚磺酰氨基（即，酰基氨基磺酰基和磺酰基氨基羰基）（1到15个碳）另外假如芳基亚磺酰氨基含有芳基，芳基还可以被取代，这个取代基选自氟、氯、溴、碘和硝基;
（c）脲基羰基
R4和R6分别从氢或甲基中选出;
n为0，1或2;
A从下列基团中选择：
其酸和碱的加成盐也是合适的。
本发明化合物中特有价值的包括下列上述基团：
R1为含有3个碳的烷基;
R2和R5分别选自下述基团包括：
（Ⅰ）1到4个碳的烷基;
（Ⅱ）1到4个碳的烷基，且至少被一个选自下列的基团取代：
（e）1到3个碳的链烷醇基;
（f）芳基羰基，其中芳基含有6或10个碳（例如，苯基或萘基）;
（g）含有8个碳的芳烷醇基（例如，苯乙酰）
（h）氨基，它可以借助于该氨基上的氮或碳与烷基相连;
（i）烷基羰基氨基，其中烷基含有1到2个碳;
（j）烷基氨基羰基，其中烷基含有1到2个碳;
（k）芳基羰基氨基，其中芳基含有6个碳（例如，苯基）;
（l）芳烷基羰基氨基，其中芳烷基含有7个碳;
（m）芳基氨基羰基，其中芳基含有6个碳;
（n）芳烷基氨基羰基，其中芳烷基含有7个碳;
（o）羧基;
（p）芳氧基羰基，其中芳基含有6个碳;
（q）芳基烷氧基羰基，其中芳基烷氧基含有7个碳;
（r）含有1到2个碳的链烷醇氧基;
（s）芳酰基氧基，其中芳基含6个碳;
（t）含有8个碳的芳基链烷醇氧基;
（u）烷基亚磺酰氨基，其中烷基含有1到6个碳;
（v）芳基烷基亚磺酰氨基其中芳烷基含有7到13个碳（即，1-萘基甲基磺酰基氨基或 4-苯基丁基磺酰基氨基）;
（w）芳基亚磺酰氨基，其中芳基含有6或10个碳;
（x）含有1到15个碳的酰基亚磺酰氨基（例如，苯基磺酰基氨基羰基）;
（y）烷氧基羰基，其中烷氧基含有1到2个碳;
（z）芳基烷氧基羰基氨基，其中芳基烷氧基含有7个碳（例如，苄基氧基羰基氨基）;
（aa）芳氧基羰基氨基，其中芳氧基含6个碳;
（bb）烷氧基羰基氨基，其中烷氧基含有1到3个碳;
（cc）含有6或10个碳的芳基（例如，苯基或萘基）;
（dd）含有6或10个碳的芳基，且被1到3个选自下列的基团取代，包括：氯、溴、碘、氟、三氟甲烷、羟基，烷基（1到2个碳）烷氧基（1到2个碳），烷氧羰基（2到3个碳），羧基，5-四唑并和酰基亚磺酰氨基（1到15个碳）;
（ee）含3到15个碳的环烷基（例如，环己烷，金刚基、降冰片基）;
（ff）烷基脲基，其中烷基基团含1到2个碳;
（gg）芳烷基脲基，其中芳烷基基团含7个碳;
（hh）芳基脲基，其中芳基基团含6或10个碳，并且（Ⅲ）为6个碳的芳基基团。
R3从下列基团中选出：
（Ⅰ）含1到12个碳的烷基基团;
（Ⅱ）含1到12个碳和1到4个杂原子的烷基基团，每个杂原子分别选自氮和氧;
（Ⅲ）含1到12个碳原子和可以含有1到4个杂原子或没有杂原子的烷基，每个杂原子分别选自氮和氧，烷基中至少在一个碳或氮上由1到3个分别从下列基团中选出的基团取代，该基团为：
在碳上的取代基：
（e）含1到6个碳的链烷醇;
（f）芳基羰基，其中芳基含6、10或12个碳;
（g）含8到13个碳的芳链烷醇;
（h）酰氨基经该酰氨基的氮或者碳连到烷基基团上;
（i）烷基羰基氨基，其中烷基基团含1到6个碳;
（j）烷基氨基羰基，其中烷基基团含1到6个碳;
（k）芳基羰基氨基，其中芳基基团含6或10个碳;
（k）-（1）芳基羰基氨基，其中芳基基团含6或10个碳，并且由从羧基、烷氧基羰基（其烷氧基为1到3个碳）、5-四唑并和含1到15个碳的酰基亚磺酰氨基选出的基团取代;
（l）芳烷基羰基氨基，其中芳烷基基团含7到13个碳;
（l）-（1）芳烷基羰基氨基，其中芳烷基基团含7到13个碳，并且被从羧酸、烷氧基羰基（其烷氧基有1到3个碳）、5-四唑并和含1到15个碳的酰基亚磺酰氨基中选出的基团取代;
（m）芳基氨基羰基，其中芳基含6或10个碳;
（n）芳烷基氨基羰基，其中的芳烷基含7到13个碳;
（o）羧基;
（p）芳氧基羰基，其中芳基含6或10个碳;
（q）芳烷氧基羰基，其中芳烷氧基基团含7到13个碳;
（r）含2到3个碳的链烷醇氧基;
（s）芳酰氧基，其中芳基部分含6或10个碳;
（t）含8到13个碳的芳链烷醇氧基;
（u）烷基亚磺酰氨基，其中烷基基团含1到6个碳;
（u）-（l）环烷基亚磺酰氨基，其中环烷基部分含3到15个碳（如，环烷基可以是环己基、金刚基、降冰片基）;如1-金刚基亚磺酰氨基;
（v）芳烷基亚磺酰氨基，其中芳烷基基团含7到13个碳;
（w）芳基亚磺酰氨基，其中芳基基团含6或10个碳;
（x）含1到15个碳的酰基亚磺酰氨基;
（y）烷氧基羰基，其中烷氧基基团含1到3个碳;
（z）芳烷氧基羰基氨基，其中芳烷氧基基团含8到13个碳（如，苄氧基羰基氨基）;
（z）-（1）芳烷基氨基羰氧基，其中芳烷基基团含7到13个碳;
（z）-（2）芳氧基，其中芳基含6、10或12个碳;
（z）-（3）芳氧基，其中芳基含6、10或12个碳;并且被从氨基羰基、氨基羰基烷基（其烷基有1到3个碳）、2到4个碳的烷氧基羰基和羧基中选出的基团取代;
（aa）芳氧基羰基氨基，其中芳氧基基团含6或10个碳;
（aa）-（1）芳基氨基羰氧基，其中芳基基团含6或10个碳;
（bb）烷氧基羰基氨基，其中烷氧基基团含1到6个碳;
（bb）-（1）烷氧基羰基氨基，其中烷氧基基团含1到6个碳，并且任意连到在（gg）下R3所描述的芳香杂环基团的碳上;
（bb）-（2）烷氧基羰基氨基，其中烷氧基基团含1到6个碳，并由在（ff）下R3中所描述的脂肪杂环基团取代;
（bb）-（3）芳氧基烷基羰基氨基，其中芳基含6或10个碳、而烷基含1到6个碳;
（bb）-（4）烷基氨基羰氧基，其中烷基基团含1到6个碳;
（cc）含6或10个碳的芳基（如，苯或萘）;
（cc）-（1）含6或10个碳的芳氧基;
（dd）含6、10或12个碳的芳基并由1到3个分别选自下列的基团所取代，包括氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）、烷氧基（1到6个碳）、烷氧基羰基（2到6个碳）、羧基、氨基羧基烷基（2到6个碳）、氨基羰基、5-四唑并和酰基亚磺酰基氨基（1到15个碳）;
（dd）-（1）含6、10或12个碳的芳氧基并由1到3个分别选自氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）、烷氧基（1到6个碳）、烷氧基羰基（2到6个碳）、羧基、酰基亚磺氨基（1到15个碳）、氨基羰基烷基（2到6个碳）、氨基羰基、5-四唑并中的基团所取代;
（ee）含3到15个碳的环烷基（如，环己烷、金刚基或降冰片基）;
（ee）-（1）含3到15个碳的环烷氧基;
（ff）至少有5个原子的脂肪杂环基团，并含1到5个碳，1到4个杂原子，每个杂原子分别选自氮和氧（如，吗啉、哌
Figure 861010663_IMG6
）其中脂肪杂环基团可任意含有或不含有1或2个双键， 在任何氮上脂肪杂环基团可被下列基团取代;含1到6个碳的烷基基团，含2到6个碳的链烷醇基团、芳氧基羰基基团（其中，芳基基团含6、10或12个碳），芳烷氧基羰基基团（其中，芳烷基基团含7到13个碳）或烷氧基羰基基团（其中烷基含1到6个碳）;
（ff）-（1）脂肪杂环氧基团，其中氧键直接连到至少由5个原子的脂肪杂环基团的碳上，该脂肪杂环基团含1到5个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自氮和氧，其中脂肪杂环基团可任意含有或不含有1或2个双键，在任何氮上其脂肪杂环基团可被以下基团所取代：含1到6个碳的烷基基团，2到6个碳原子的链烷醇基团，芳氧基羰基基团（其中，芳基基团含6、10或12个碳）、芳烷氧基羰基基团（其中芳烷基含7到13个碳）或烷氧基羰基基团（其中烷基基团含1到6个碳）（如吗啉、哌
Figure 861010663_IMG7
）;
（gg）芳香杂环基团包括：（1）1到15个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自硫、氮和氧，（2）1到2个5或6节环，其中至少有一个为芳香基，按需要，芳香环中至多有3个碳可以由以下基团之一取代或不取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、含甲基的烷基、含1到2个碳的烷氧基、含2到3个碳的链烷醇、羧基、氨基羰基烷基（2到6个碳）和氨基羰基，此外任何氮原子都可以由含1到6个碳的烷基基团取代;
（gg）-（1）芳香杂环氧基团，其中氧键直接连接到芳香杂环基团的碳原子上，该芳香杂环基团包括（1）1到15个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自硫、氮和氧，（2）1到2个至少有一个为芳香基的5或6节环，根据需要，芳香环中至多有3个碳可以由以下基团之一取代或不取代：氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、含1到2个碳的烷氧基，含2到3个碳的链烷醇、羧基、氨基羰基烷基（2到6个碳）和氨基羰基，此外任何氮原子都可以由含1到6个碳的烷基取代;
（hh）烷基脲基，其中烷基基团含1到6个碳;
（hh）-（1）环烷基脲基，其中烷基含3到15个碳;
（ii）芳烷基脲基，其中芳烷基基团含7到13个碳;
（jj）芳基脲基，其中芳基基团含6或10个碳;
（jj）-（1）芳基脲基，其中的芳基基团含6或10个碳;并且由1到3个分别由氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）、烷氧基（1到6个碳）、烷氧基羰基（2到6个碳）、羧基、酰基亚磺酰氨基（1到15个碳），氨基羰基烷基（2到6个碳），氨基羰基和5-四唑并中选出的基团取代;
在氮上的基团取代：
（a）1到3个碳的烷基;
（b）含2到6个碳的链烷基;
（c）芳基羰基，其中芳基含6、10或12个碳;
（e）甲酰基;
（f）脂肪杂环氨基基团，其中氨键直接连接到脂肪杂环的碳上，该脂肪杂环己在（ff）中指定为对碳的取代;
（g）芳香杂环氨基基团，其中氨基链直接连到已在（gg）中所指定对碳取代的芳香杂环基团的碳上。
（Ⅳ）含6或10个碳的芳基基团;
（Ⅴ）含6或10个碳的芳基基团，并适当地由1到3个分别选自氟、氯、溴、碘、三氟 甲基、1到6个碳的烷基、1到6个碳的烷氧基、2到6个碳的烷氧基羰基、羧基、烷基羰基氨基（其中，烷基基团含1到6个碳）、5-甲唑并、和含1到15个碳的酰基亚磺酰氨（如，4-〔（4-氯苯）-亚磺酰氨基羰基〕苯或4-〔（4-溴苯）亚磺酰氨基羰基〕苯基）中的基团取代;
（Ⅵ）含3到15个碳的环烷基（如，环己烷基、金刚基或降冰片基）;
（Ⅵ）-（1）含3到15个碳的环烷基基团（如，环己烷基、金刚基或降冰片基）、并由选自碳和烷氧基羰基（其中，烷氧基基团含1到4个碳）中的一个基团取代;
（Ⅷ）至少为5个原子的脂肪杂环基团，并含1到5个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自氮和氧，（如吗啉、哌
Figure 861010663_IMG8
），在任何氮上，该脂肪杂环基团可以被选自以下的基团所取代：甲基、含2到6个碳的链烷醇基、芳基基团含6或10个碳的芳氧基羰基，芳烷基基团含7个碳的芳烷氧基羰基和2到3个碳的烷氧基羰基基团，但是，如果A为OCO或NHCO，则A必须连接到脂肪杂环基团的碳上;
（Ⅷ）芳香杂环基团包括（a）1到15个碳和1到4个杂原子，每个杂原子分别选自硫、氮和氧，（b）1到2个5节或6节环，其中至少有1个为芳香环，根据需要，在任何碳上，芳香环中至多有3个碳可以分别由选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、1到2个碳的烷氧基、羟基的基团取代或不取代，此外，任何氮还可以由1到6个碳的烷基取代，但是如果A为OCO或NHCO，则A必须连接到芳香杂环的碳上;
（Ⅸ）2到10个碳的链烯基，至少有一个双键;
（Ⅹ）2到10个碳的链烯基基团，至少有1个双键和由下列基团所取代;
（a）6个或10个碳原子的芳基;
（b）6个或10个碳原子的芳基，并由1到3个分别选自以下的基团所取代：氯、溴、碘、氟、羟基、三氟甲基、烷基（1到6个碳）、烷氧基（1到6个碳）烷氧羰基（2到6个碳）、羧基、酰基亚磺酰氨基（1到15个碳）和5-四唑并;
（c）脲基羰基;
R4和R6都是氢;
n＝1;
A是从由下列各基团中选取：
特别重要的是：
选的R1是并丙基;
R2是由下列基团中选取;
（Ⅰ）含有2到3个碳的烷基;
（Ⅱ）（q）被芳烷氧基羰基取代的乙基，其中的芳烷氧基含有7个碳;
（w）被芳基亚磺酰氨基取代的丁基，其中的芳基含有6个碳;
（x）被含有7个碳的酰基亚磺酰氨基取代的乙基（例如2-（苯基磺酰基氨基羰基）乙基）;
（z）被芳烷基氧基羰基氨基取代的丁基，其中芳烷氧基含有7个碳（例如，苄基氧基羰基氨基）;
（cc）被含有6个碳的芳基取代的甲基
（Ⅲ）含有6个碳的芳基、
R3是由下列基团中选取：
（Ⅰ）含有4个碳的支链烷基;
（Ⅱ）含有5个碳和2个氧的烷基;
（Ⅲ）（k）被芳基羰基氨基取代的乙基，其中的芳基含6个碳;
（l）被一个芳烷基羰基氨基取代的乙基，其中的芳烷基含有13个碳;
（n）被芳烷基氨基羰基取代的乙基，其中的烷基含有7个碳;
（o）含有2个或10个碳的且被羧基取代的烷基;
（w）含有5个碳的烷基且被芳基亚磺酰氨基取代，其中芳基含有6个碳;
（x）被酰基亚磺酰氨基取代的乙基，该酰基亚磺酰氨基是由下列基团中选取：2-（甲基亚磺酰氨基羰基）乙基，2-（苯基亚磺酰氨基羰基）乙基，2-〔（1-金刚基）亚磺酰氨基羰基〕乙基，2-〔（1-萘基）亚磺酰氨基羰基〕乙基;
（y）含有2个或10个碳且被甲氧基羰基取代的烷基;
（z）含有2到5个碳且被芳烷氧基羰基取代的烷基，其中芳烷氧基含有7个碳;
（aa）含有5个碳且被芳氧基羰基氨基取代的烷基，其中的芳氧基含有6个碳;
（bb）被烷氧基羰基氨基取代的乙基，其中的烷基含有4个碳;含有5个碳且被烷基氧基羰基氨基取代的烷基，其中的烷氧基含有2个碳且在最末端的碳上，通过直接连接到含有5个碳有一个氮的芳香杂环上的碳原子而取代;
（bb）-（3）被芳基氧基烷基羰基氨基取代的丙基，其中芳基含有6个碳而烷基是甲基;
（cc）被含有6个碳的芳基取代的甲基或丁基;以及含有5个碳的支链烷基，且被2个各含有6个碳的芳基取代;
（dd）一个由下列基团中选取的基团：烷基：含有1个或2个碳且被一个含有6个碳的芳基取代，而该芳基又被羧基进一步取代;甲基：被一个含有6个碳的芳基所取代，而该芳基又被甲氧基羰基进一步取代;乙基：被一个含有6个碳的芳基取代，而该芳基又被乙氧基羰基进一步取代;乙基：被一个含有6个碳的芳基取代，而该芳基又被一个含有7个碳的酰基亚磺酰基氨基进一步取代;
（ee）被一个含有10个碳的环烷基取代的乙基（如：1-金刚基乙基）;
（ff）被一个含有4个碳，1个氮和一个氧的脂族杂环取代的乙基（如：2-（4-吗啉）乙基）;
（gg）一个烷基，含有1到2个碳且被一个含有4个碳和1个硫的芳香族杂环取代（如：（2-硫代苯基）甲基或在2-（3-硫代苯基）乙基）;被一个含有5个碳和1个氮的芳香族杂环取代的乙基;
（jj）-（1）一个含有5个碳且被一个芳脲基取代的烷基，其中的芳基含有6个碳且被乙氧基羰基或羧基进一步取代;
（zz）被芳氧基取代的丙基，其中的芳基含有6个碳;一个支链烷基：含有5个碳且被二个各含6个碳的芳氧基取代;
（zzz）被一个含有6个碳的芳氧基取代的甲基或丙基，其中芳氧基又被氨基羰基进一步取代;被一个含有6个碳的芳氧基取代的甲基，其中的芳氧基又被乙氧基羰基进一步取代;
（Ⅳ）一个含有6个或10个碳的芳基，如：苯基或萘基;
（Ⅴ）一个芳基：含有6个碳且被由下列基团中选取的一基团所取代：氟、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基羰基氨基、含有2个碳的酰基亚磺酰氨基（如：4-（甲基亚磺酰氨基羰基）苯基），含有7个碳的酰基亚磺酰氨基（如：4-（苯基亚磺酰氨基羰基）苯基，4-〔（4-氯代苯基）亚磺酰氨基羰基〕苯基，或〔（4-溴代苯基）亚磺酰氨基羰基〕苯基），含有11个碳的酰基亚磺酰氨基（如：4-（1-萘基亚磺酰氨基羰基苯基），一个含有14个碳的酰基亚磺酰基氨基（如：4-（4-溴代苯基亚磺酰氨基（苄基）羰基）苯基）;含有6个碳且被2个氯取代的芳基;含有6个碳且被一个氯和一个氨基取代的芳基;
（Ⅵ）含有10个碳的环烷基（如：1-金刚基）;
（Ⅵ）-（1）一个含有5个碳且被羧基或乙氧基羰基取代的环烷基;
（Ⅹ）一个链烯基，含有2个碳且由下列基团中选取的一个基团所取代：羧基、羧基苯基（如：E-4-羧基苯基），乙氧基羰基，脲羰基（如，Z-（3-氨基羰基氨基-3-氧代-1-丙烯基），酰基亚磺酰氨（如：4-〔（4-氯代苯）-亚磺酰氨基羰基〕苯基），4-羧基苯基（如：E-2-（4-羧基苯基）乙烯基）。
R4选择氢;
R5由下列基团中提取：
（Ⅰ）正丁基;
（Ⅱ）（q）被芳烷氧基羰基取代的乙基，其中的芳烷氧基含有7个碳;
（Ⅱ）（z）被芳烷氧基羰基氨基取代的丁基，其中的芳烷基含有7个碳;
A的定义同前;
n＝1
本发明的化合物有以下的条件：
（1）烷基可以是直链或支链的;
（2）烷基上的碳不允许直接结到两个杂原子;
（3）杂原子不允许直接连结到硫，氮或氧上;
（4）对R3来说Ⅸ和Ⅹ中的链烯基不可以是1.1-双取代的，而且双键的碳不允许直接连结到氧或氮上。
结构式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物的盐类包括药用合格的碱性或酸性的加成盐类，酸性加成盐如那些由无机酸、如盐酸、或有机酸、如柠檬酸、马来酸、富马酸或乙酸制得的盐类，碱性加成盐包括那些由碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠，碱金属的碳酸盐以及碳酸氢盐，碱土金属的氢氧化物和有机胺盐制得的盐类，这些盐类可以通过下面的方法来制备：将该肽衍生物溶解在水和一种水溶性有机溶剂的混合液中再加入一种碱的水溶液从而从水溶液取得其 盐。
本发明优先选用的化合物是在下面的Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc结构式中用＊标出的在手性中心具有S形状的化合物。在方法A和方法B所描述的合成方法提出了一种非对映体的混合物，这是由于在手性中心（用符号△表示）既具有R形又有S形的产品所引起的，方法C和方法D所描述的分离和合成方法所产生的化合化基本上是对映体纯和非对映体纯的化合物，较好的化合物是那些在用△符号标出的手性中心具有规定的S形状的化合物、
Figure 861010663_IMG10
正如熟悉本领域技术的人所知道的那样，各个同分异构体的活性是不一样的，因此比较喜欢使用活性较大的同分异构体，本发明既包括非对映体混合物又包括活性的S和R的同分异构体。
正如熟悉本领域技术的人所知道的那样，三氟甲基酮是以溶剂化物，尤其是以水合物的形态存在的，可以用结构式Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc表示并且包括在本发明之内。
Figure 861010663_IMG11
用市场上可以买到的α-氨基酸（即其氨基-NH2直接连结到靠近羧基-COOH的碳上）来制备本发明的肽衍生物的方法是最好的。因此，上述三肽和四肽衍生物结构式中最好的R2和R5取代基是从下列氨基酸中选择：丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、苏氨酸、丝氨酸、α-氨基丁酸和苯基甘氨酸。
化合物的最佳基团包括下面列出的各例的主标题：例6、11、15-18、20-28、51-56、58、59、62、63、65、68、71、72、74、75、77-79、82、84-91、93-111、114、115、 117、119和121-126。其中例16、24、27、52、58、71、74、77-79、85、89、93-96、98、100、104-107、110、114、115、119和123-125则是更好，而例77、95、104、114和115则是最优先的。
根据本发明的另一个特征是制备出药用组合物，它由至少是一种结构式为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc的肽衍生物的药用有效剂量与一种药用合格的稀释剂或载体所组成。
结构式为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc的化合物的制备方法如下：
方法A
第一步是氨基醇V的制备
〔如盐酸盐那样易於分离〕，一种合适的化学式为R1CH2NO2的硝基链烷烃（如果买不到可用标准法制备）和化学式为〔CF3CH（OH）OCH2CH3〕的三氟乙醛乙基半缩醛进行亨利缩合（MeBee，F.T等，美国化学协会杂志，（J Amer Chem Soc）78：4053（1956）则能生成一种化学式为Ⅵ的硝基醇：
Figure 861010663_IMG13
得到的该产物是以两种外消旋非对映体（〔2（RS），3（RS）〕、和〔2（RS），3（SR）〕）（如见例Ⅰb）的混合物。用一种合适的还原剂使化合物Ⅵ中的硝基还原就能得到两种外消旋非对映体（〔2（RS），3（RS）〕，和〔2（RS），3（SR）〕）（如见例Ⅰc）的混合物的化合物Ⅴ，其胺盐直接用于下一步的合成。
第二步是用熟悉本领域的人所普遍知道的方法将化合物Ⅴ转变成关键的结构式为Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc的中间物：
Figure 861010663_IMG15
关于该方法可见M.Bodanszky肽合成原理Springer-Verlag，柏林（1984），肽、分析、合成及生物学。（编者E.Gross    of    J.Meienhofer），Vols    1-5，（纽约学术出版社）1979-1983。使用适当的N-保护的环状氨基酸（如CBZ-脯氨酸），经过肽偶联过程及适当的氨基去除保护就能产生结构式为Ⅳa的化合物，用适当的N-保护的二肽酸和三肽酸进行类似的偶联，并去除保护则就能产生结构式各为Ⅳb、Ⅳc的化合物。另外，结构式为Ⅳa的化合物用同样的肽工艺能转变为结构式为Ⅳb或Ⅳc的化合物，如果不经过分离的话，则其产物就是所描述的（〔2（RS），3（RS）〕和〔2（RS），3（SR）〕）的混合物。
第3步：将中间产物化合物Ⅳa、Ⅳb或Ⅳc转化为中间产物Ⅶa、Ⅶb、Ⅶc：
Figure 861010663_IMG16
将中间产物化合物Ⅳa、Ⅳb或Ⅳc与能形成酰胺、脲、尿烷和磺胺的合适试剂反应，这些合适试剂包括盐酸、酸酐、混合酸酐、异氰酸盐、碳酸盐如4-硝基苯基碳酸盐（制备方法按照Kunz，H等人，Angew.Chem.Int.Ed.（英语），22卷783～784页（1983年））、氯甲酸酯、磺酰氯和亚磺酰氯，然后，按照文献中公知的方法进行氧化。如果不进行分离，所获得的上述产物是混合物（〔2（RS），3（SR）〕和〔2（RS），3（RS）〕）。
本领域的技术人员很清楚，如果适当地考虑与偶合方法、外消旋作用、去保护方法等有关事项，第2步和第3步的步骤顺序是可以改变的。这样，在合适的条件下，式Ⅶa的中间产物也可由式Ⅴ的化合物直接制备;式Ⅶb的中间产物也可由化合物Ⅴ或Ⅳa直接制备;式Ⅶc的中间产物也可由化合物Ⅴ、Ⅳa或Ⅳb直接制备。
第4步：将式Ⅶa、Ⅶb或Ⅶc的中间产物加以氧化，分别给出产物Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc。可以利用的方法包括，使用草酰氯、二甲基亚砜和叔胺（参见Marx，M等人，J.Org.Chem，49卷788～793页（1984年），用10～20当量的氧化剂可得到最佳效果）、使用乙酸酐和二甲基亚砜、在二氯甲烷中使用三氧化铬吡啶络合物、和使用Dess-Martin的Periodinane〔1.1.1-三乙酸基-2.1-苯并碘醇（benzoxiodol）-3-（3氢）-酮〕（Dess，D、B等人的方法，J.Org.Chem，48卷4155～56页（1983年））。较好的方法是使用 Dess-Martin的Periodi-nane。如果不对其进行分离，由此法所得的产物Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc将含有一种混合物〔3（RS）〕，如果对应于式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc中分别用＊号标出的中心基本上是对映体纯的，则该混合物基本上由两种非对映体组成。
第5步：将式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的产物转化成式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的其它产物，包括皂化、偶合和去保护反应。混合产物的立体化学性质与第4步中的相同。
方法B是比方法A较好的方法
第1步：包括将方法A第1步所获产物，即式Ⅵ的外消旋非对映体混合物进行分离，由分级蒸馏和结晶得到基本上纯净的外消旋非对映体〔2（RS），3（SR）〕硝基醇Ⅵ，其中基本上不含有其它的外消旋非对映体〔2（RS），3（RS）〕。最好采用在10%披钯碳催化剂上的加氢方法使硝基基团还原，给出基本上没有其它外消旋非对映体的外消旋非对映体V〔2（RS），3（SR）〕。（另一方面本领域技术人员知道，即非对映体〔2（RS），3（RS）〕也可用于本发明化合物的生产。）
第2步：与方法A中相同，但使用按方法B第1步中所述方法制备的胺Ⅴ。由此法所获产品基本上是纯净的〔2（RS），3（SR）〕混合物。
第3步：与方法A中相同，但使用根据方法B第2步所述而制备的产品。由此法所获产品基本上是纯净的〔2（RS），3（SR）〕混合物。
与在方法A中一样，在合适的条件下，第2步和第3步的步骤顺序可以改变。
第4步：与方法A中第4步相同。所获混合产品与方法A第4步所获混合产品相同。
第5步：与方法A中第5步的相同。
方法C是直接合成式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc单个（“确定的”）异构体的方法，这些异构体基本上不包含其它的非对映体，例如，对应于Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc的产物，其中心对应于＊和△处都是S。
第1步：包括将根据方法B第1步所述而制备的外消旋体Ⅴ再溶解，在相应于Ⅴ的游离碱释放后，用D-酒石酸形成非对映体盐类而进行再溶解。并用分步结晶方法分离这些盐。然后，通过分离碱便可从分离的盐类中得到所期望的胺，以提供例如化合物式Ⅴ中相应于2（R）3（S）的游离碱，这样得到的产物基本上是对映体纯和非对映体纯的。
第2步和第3步：与方法A和B中的第2步和第3步基本相同，但是限于要避免中心的外消旋作用的方法，这些中心即式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc中标有＊号的地方。这样获得的产物基本上是对映体纯和非对映体纯的。
第4步：限于要避免式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc中标有＊和△的中心的外消旋作用的方法。较好的方法是使用Dess-Martin的Periodinane。这样获得的产物Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc基本上是对映体纯和非对映体纯的。
第5步：限于要避免式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc中标有＊和△的中心的外消旋作用的方法。
方法D
第1步：分离由方法A或B制备的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，使它们从非对映体混合物（由于3（RS）中心）变为基本上是非对映体纯的单一异构体。完成此分离的较好的方法，是使用制备性色谱法，如中压液相色谱MPLC和高压液相色谱。
第2步：与方法C第5步相同。
抑制测定：
本发明化合物作为弹性蛋白酶抑制剂的抑制能力，最初是由本发明的一种化合物抑制人类白血球弹性蛋白酶（HLE）对低分子肽基质作用能力而测定的。抑制剂的抑制能力是由动力学测定解离常数来评价，该常数是抑制剂与HLE相互作用时形成的复合物的解离常数Ki。所用的基质是K.Nakajima等人在J.Biol.Chem，254卷4027～4032页（1979页）和T.Teshima等在J.Biol.Chem，257卷第9期，5085～5091页（1982年）中所述的酰苯胺甲氧琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-缬氨酰-对-硝基酰苯胺。这些研究中所用的HLE酶可从St.Louis，Missouri的弹性蛋白产品中得到，也可根据B.R.Viscarello等人在《生物化学制备》（Preparative    Biochemistry），第13卷57～67页（1983）中所述的如下方法而纯化，所有操作都是在4℃的冷室内完成的。
盐提取及DN酶处理：将作为起始材料的193克脓痰，用200毫升冷蒸馏水均匀化，在4℃下用30，000g（30000×gravity）离心20分钟。去掉上清液，用高浓度盐提取沉淀，根据D.Y.Twumasi等人在J.Biol Chem 252卷1917～1926页（1977年）所述方法用DN酶处理。在弹性蛋白琼脂糖上进行色谱分析：将从DN酶水解所得沉淀，加入到两份40毫升的50mm Tris，1.0M NaCl，pH8的溶液中;将悬浮液离心，所得上清液直接加到可溶的弹性蛋白-Sepharose琼脂糖4B的柱中（25×20厘米）。用平衡缓冲液（50mM Tris，50mM Nacl，pH8.0）洗柱，直到洗脱液在280毫微米处的光密度（OD280）回到基线为止。用两倍于柱体积的50mM乙酸，1.0M NaCl，pH5.0的溶液洗去其它的杂蛋白。最后用50mM乙酸，1.0M NaCl，20%二甲基亚砜，pH5.0的溶液洗脱弹性蛋白酶和组织蛋白酶G（HLC-G）。柱的洗脱速度每分钟6毫升，分部收集为每管10毫升。将活性部分集中，用每次6升的50mM乙酸，0.1M NaCl，pH5.5溶液透析两次（dialyzed vs two6 liter changes of 50mM…）在Amicon超滤装置（YM-10超滤膜）上浓缩至40毫升。羧甲基纤维素色谱分析：将浓缩的活性部分上到羧甲基纤维素-Sephadex葡聚糖凝胶C-50柱中（2.2×10厘米），层析柱已先用50mM乙酸，0.1M NaCl，pH5.5溶液平衡好，然后用此缓冲液洗柱以去掉杂蛋白。继续用50mM乙酸，0.2M NaCl，pH5.5溶液洗脱，在用苯甲酰-苯丙氨酰-缬氨酰-精氨酰-对-硝基苯胺检测时，发现此洗脱导致活性峰的移位。接着HLE用含有0.45M NaCl的乙酸缓冲液洗脱下来，而HLC-G的洗脱，正如R.Martodam等人在《生物化学制备》第9卷15～31页（1979年）中所述，在缓冲液中需有1.0M NaCl。柱的洗脱速度每小时30毫升，分部收集为每管5.5毫升。用通过上述方法纯化的HLE，在25℃用分光光度法测定了对-硝基苯胺生成的标准速率，测定是在410毫微米的可见光部分用从Varian Asso-Ciates公司得到的Cary 210型自动数据记录分光光度计完成。在一个3毫升的反应杯中含有2.89毫升的缓冲液（10毫摩的磷酸钠，500毫摩的NaCl.pH7.6）、50微升基质的二甲基亚砜溶液和50微升的二甲基亚砜，向里面注射10微升的HLE溶液则开始反应。最初，通过一系列对时间的线性关系实验数据以线性最小平方计算对-硝基苯胺生成的稳态反应速率。测定此速率时没有使用抑制剂，以此作为计算抑制剂常数ki的标准。
毫无例外地，发明本发明中所有的肽衍生物，都是能与HLE抑制剂“缓慢结合”，因此，要想准确测定它们抑制HLE的ki值，则要求有特殊的分析方法（这些方法的叙述参见Williams，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enz.，63卷437页（1979年））。在一个典型的实验中，在一个3毫升的反应杯中，加入2.89毫升的缓冲液（10毫摩磷酸钠，500毫摩氯化钠，pH7.6）、50微升抑制剂的二甲基亚砜溶液和50微升基质的二甲基亚砜溶液。将反应杯 盖上，倒转几次以混合内容物，于25℃放置在分光光度计中。等5分钟让反应液达到热平衡后，加10微升酶的储液到反应杯中以开始反应。在抑制剂浓度为0时，重复操作两次或三次，在抑制剂浓度不为0时，至少重复三次。根据上述Williams和Morrison参考书中的方法计算ki值。选择出来的化合物的ki值低于10-7。
动物模式
气肿动物模式包括对内气管施用弹性蛋白酶，导致肺的缓慢而具破坏性的损伤。这些损伤通常在最初用药的几周到几个月后进行测定。然而，这些蛋白酶在最初几个小时内也能导致明显的损伤。初期损伤最先是出血性的，在最初24小时后发展成炎症损伤，在损伤一周后消除。为利用这种初期损伤的有利点，使用了下面的模式。
首先，用Brevital对仓鼠进行轻度麻醉。然后，直接对气管施用pH7.4的磷酸盐缓冲的食盐溶液（PBS），其中或者不含有或者含有400微克人类白血球弹性蛋白酶（HLE）。二十四小时后处死动物，将肺取出并小心去掉外部组织。称量肺的湿重后，用PBS对肺进行灌洗，收集所有洗出的红细胞和白细胞进行测定。在施用HLE后以剂量依赖的方式，测定肺的湿重值，所有可洗的红细胞及所有可洗的白细胞。作为弹性蛋白酶的有效抑制剂的化合物，相对于单单施用HLE来说，能够防止或减弱酶诱导损伤的严重性，导致肺的湿重降低和全部可洗脱的红白细胞数值的下降。可以通过与HLE-同施用化合物，或在施用HLE之前的不同时间施用化合物对这些化合物对这些化合物进行评价，以决定它们在防止HLE损伤方面的实用性。本发明之化合物相对于单单施用HLE来说，对肺的湿重及可洗脱细胞的总数，在统计学上可产生颇为可观的降低。
本发明之化合物，至少在上面所述的抑制测定和动物模式试验之一中显示出活力。应当注意，在抑制测定试验中以ki值测得的化合物活力，和在动物模式试验中所得到的，相对于单单施用HLE来说可洗脱细胞总数和肺的湿重降低值之间，并不总是存在着直接联系。我们认为，对于这种化合物在气肿处理中的活力，动物模式试验更具有预见性。
药物动力学：用测试化合物对雄性金黄仓鼠（80至120克）进行静脉注射。在注射前和注射后的不同时间段内，用乙醚对其进行轻度麻醉，然后刺穿心脏从每一个中抽取大约0.2毫升的血样。将血样注入2毫升的离心管，让其凝集一小时，然后，将血样离心，取走血清。
首先，由钝化内源弹性蛋白酶的抑制剂而测定药物水平，钝化过程是通过将50微升血清与等体积含有50毫克/毫升牛胰蛋白酶的缓冲液培养5分钟而完成的，然后，将胰蛋白酶钝化的血清（10微升）加入到0.52毫升，含有HLE浓度为20nM的缓冲液的反应杯中。在再培养30分钟后，加入基质（350微升）（苯胺甲氧琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-缬氨酰-对-硝基苯胺，1.6mM）开始反应，并在410毫微米波长处用分光光度法监测反应的进行。为了比较，用下面的方法决定测试化合物的血清持续性：
按照下式计算血清样品的抑制百分比：
抑制百分比＝ (Vo-Vi)/(Vo) ×100
其中Vo是对照血清存在时的速率，Vi是抑制反应的速率。数据是以抑制的对数百分比对施用抑制剂后的时间表达。血清近似的半衰期（t1/2）从所得曲线中计算得出。
需要时，可以给温血动物服用本发明的化合物，尤其是用于治疗人类肺气肿，动脉粥样硬化，风湿性关节炎，特别是气肿病。给药方式可以是口服给药，不经肠胃的给药，包括借助渗透泵作皮下埋藏或用粉状或液状烟雾剂给药。这些药剂可以按常规配制成口服和不经肠胃的药剂剂型，每剂量单位大约有10～250毫克的化合物与常用载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、芳香剂或者如美国专利3，755，340所描述的被药学实践所公认的辅剂相混合。对于不经肠胃的给药，可以用1～10毫升的静脉、肌肉或皮下注剂，含大约0.02～10毫克的本发明化合物/每公斤体重，每日3～4次。注剂是将发明的化合物包含在等渗无菌水溶液或者是任意选择的如苯酚之类的防腐剂或如乙二胺四乙酸之类的加溶剂的悬浮液中。关于粉状烟雾剂，本发明的化合物给药方法可同于色甘酸钠经过贝德福德的法伊森思公司（马萨诸塞州）的Spinhaler 汽轮吸入器的方法，按每个胶囊0.1～50毫克比例，平均每人每天可用1～8个胶囊。用于Spinhaler
Figure 861010663_IMG18
的每个胶囊含有需要量的发明的化合物和20毫克药理适用的乳糖之类的载体。对于液状烟雾剂，本发明的化合物按每次喷雾或标准体积发射剂的活性释放物为100～1000微克的比率给药。液状烟雾剂剂量随处理条件的严重性，病人体重和雾剂颗粒的大小分布（因较小的颗粒能有较大的肺穿透能力）而变化，每天可以给予1～8次喷雾。用于液状烟雾剂的发射剂，如氟化烃或异丁烷，容器，阀和调节剂在勒·拉赫曼等人的“工业药学的理论与实践”利和菲比格，费拉德尔菲亚（1976）中作了描述。
在下列实施例和整个说明书中，使用了如下缩写和习惯用语：atm（大气压）;bp（沸点）;℃（摄氏度）除非另有注明，所有的温度都用℃;g（克）;hr（小时）;mg（毫克）;min（分钟）;ml（毫升）;L（升）;mol（摩尔）;mmol（毫摩尔）;mp（熔点）;bp（沸点）;N（标准的）;nm（毫微米）;nM（毫微摩尔）;Satol或Sat′d（饱和的）;ag（水的）;Conc（浓缩的）;x（倍数）;室温（20～23°）;DCC（1，3-二环己基碳二亚胺）;DMF（二甲基甲酰胺）;DMSO（二甲基亚砜）;Et2O（乙醚）;EtoAc（乙酸乙酯）;HOAc（乙酸）;HOBT（羟基苯并三唑）;MeoH（甲醇）;EtoH（乙醇）;Pdlc（披钯木炭催化剂）;PNA（对硝酰苯胺）;THF（四氢呋喃）;CBZ（苄氧基羰基）;t-BOC（叔-丁氧基羰基）;DMF（二甲基甲酰胺）;TEA（三乙胺）;DCC（1，3-二环己基碳二亚胺）;ACOH（乙酸）;S.M（原料）;NMM（正-甲基吗啉）;≤（小于或等于）;TEA（三乙胺）;TFA（三氟乙酸）;AC2O（乙酸酐）;CDI（羰基二咪唑）;WSCDI（水溶性碳化二亚胺：1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸）;DMAP（4-二甲氨基吡啶）;
Dess-Martin periodinane（1，1，1-三乙酸基-2，1-苯并碘醇（ben3oxiodol）-3（3H-酮）;HCl气（气体氯化氢）-另外，HCl是水溶液;Rh/C（披铑木炭催化剂）;φ（苯基）;TLC（硅胶薄层色谱，除非另有规定）;Rf（TLC的相对迁移率）;MPLC（中压液相色谱）;HPLC（高压液相色谱）;tR（HPLC的保留时间、分钟）;FR（HPLC的流速，毫升/分钟）;COLA（Zorbax ODS分析柱，4.6毫升×25厘米）;COLB（Phenomenex Zorbax
Figure 861010663_IMG21
C-8分析柱，4.6毫升×35厘米）;COLC（Altex Ultrasphere
Figure 861010663_IMG22
/OCtyl10毫米内径×25厘米，5微米分析和制备柱）;瞬间色谱（硅胶瞬间柱色谱，除非另有规定）;吸入色谱（硅胶吸入柱色谱）;另外使用C，H，N等（常用元素符号）;133.3帕斯卡＝1托作为760托＝14.7磅/平方英寸（Psi）的转换系数;HNMR（核磁共振）谱是由或用80兆赫或用250兆赫仪器和四甲基硅烷（TMS）作为内标物（特殊实 施例中的溶剂在实施例中有注明）所得到的δ（来自TMS的每百万低磁场的份数）;和S（单峰）;d（双峰）;dd（双峰的双峰）;m（多峰）。
术语：为了一致和清楚起见，尽可能用“氨基酸顺序类型”的名称，另外，结构式Ⅴ的胺和形式上从Ⅴ衍生出来的结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅶ的C-末端酰胺的N-取代基排列顺号如下所示：
Figure 861010663_IMG23
如果需要更多的材料，当需要或注明时，重复各种实施例。
实施例1
2（RS），3（SR）-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇盐酸盐
a.2-甲基-1-硝基丙烷
将1-碘-2-甲基丙烷（94.0克，0.51摩尔）滴加到预先冷却（0℃）的含有AgNO2（100.0克，0.65摩尔）的Et2O（180毫升）悬浮液中，防止反应受光，并搅拌过夜使温度回暖到室温。用Celite
Figure 861010663_IMG24
过滤反应混合物后，在真空中浓缩滤液，并在真空中蒸馏残留物（注意：潜在性的爆炸）即得产物（37.7克，0.366摩尔）;在6913.6帕斯卡（52毫米汞柱）下b.p为61-65℃。
b.2（RS），3（SR）-4-甲基-3-硝基-1，1，1-三氟-2-戊醇
将实施例1a得到的1-硝基-2-甲基丙烷（37.7克，0.366摩尔），三氟乙醛乙基半缩醛（58.5克，0.366摩尔），90%纯度）和K2CO3（3.4克，0.025摩尔）混合，并于60℃下搅拌3小时，再于室温下搅拌3天，之后加入卤水（75毫升）和1N的HCl溶液（50毫升）;分离出较低的有机层，用Et2为（两次，每次250毫升）萃取水溶液层，并且用卤水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩，利用硅胶瞬间色谱，用CH2Cl2∶己烷（50∶50），CH2Cl2∶己烷（75∶25）;CH2Cl2（100%）和MeOH∶CH2Cl（5∶95）梯度洗脱从而将残留物提纯，得到产物（44.9克）;TLC，Rf＝0.65，硅胶，EtOAC∶CHCl3（5∶95）。
C.2（RS），3（SR）-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇盐酸盐
将含有实施例1b部分产物（37.0克，0.184摩尔）的Et2O（200毫升）溶液滴加到含有氢化铝锂（22.0克，0.58摩尔）的Et2O（800毫升）的悬浮液中，搅拌反应混合物45分钟，并且仔细加入饱和Na2SO4水溶液（110毫升），将所得悬浮液过滤;用乙醚-HCl处理滤液并于真空中浓缩，即得产物（37.6克），该产物无需进一步提纯。1HNMR数据（CD3COCD3）（250兆赫）：1.2δ，m，6H;2.3δ，m，1H;3.58δ，m，1H;4.98δ，m， 2H;7.78δ，m，（NH2）。
实施例2
2（RS），3（SR）-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊烷基）〕-L-脯氨酰胺
a.2（RS），3（SR）-1-〔（苯甲氧基）羰基〕-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊烷基）〕-2-脯肽酰胺
将含有异丁基氯甲酸酯（11.01克，0.08摩尔）的无水THF（30毫升）溶液在5分多钟内滴加到在氮气氛下预先冷却的含有CBZ-L-脯氨酸（19.21克，0.077摩尔）和N-甲基吗啉（8.18克，0.081摩尔）的THF（300毫升）溶液（-15℃）中，将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟，然后将反应温度降低至-40℃，并且将含有实施例1C的部分产物（16.00克，0.077摩尔）和N-甲基吗啉（8.18克，0.081摩尔）的THF（200毫升）溶液滴加到反应物中，于-40℃下搅拌反应混合物1小时，其后使温度逐渐回暖到室温，并再多搅拌1小时，过滤反应物并于真空中浓缩，将所得浆液溶解在CHCl3中，并用20%柠檬酸水溶液洗涤（两次，每次75毫升），在真空中浓缩有机层，得到白云状浆液粗产物，用乙醚∶己烷（1∶2）研制粗产物得到3批白色粉产物（17.11克）;TLC，Rf＝0.47，硅胶，MeOH∶CHCl3（3∶97）;m.p为152°-154℃;HPLC，tR＝14.06，16.63，18.23，19.00，Zorbax
Figure 861010663_IMG25
ODS分析柱，H2O∶CH3CN（70∶30），流速＝3毫升/分钟。
b.2（RS），3（SR）-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊烷基）〕-L-脯氨酰胺
将实施例2a的产物（2.00克，4.97毫摩尔）溶解在无水乙醇（0.5毫升）中，加入10%的Pd/C（0.5克），于室温下氢解（310126.53帕斯卡，45磅/英寸2氢气）该反应混合物3小时，用Celite 过滤反应混合物，并在真空中除去溶剂即得到产物（1.36克），该产物无需进一步提纯。
实施例3
2（RS），3（SR）-L-缬氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊烷基）〕-L-脯氨酰胺
a.N-〔（苯甲氧基）羰基〕-L-缬氨酰-L-脯氨酸甲酯
将1-羟基苯并三唑（163.3克，1.2摩尔）加到预先冷却（0℃）的含N-苄氧基羰基-L-缬氨酸（151.8克，0.6摩尔）的DMF（1.3升）溶液中，搅拌15分钟，再加入含L-脯氨酸甲酯盐酸（100.0克，0.6摩尔）和TEA（64.2克，0.63摩尔）的DMF（0.7升）悬浮液，随后加入DCC（137.1克，0.66摩尔），将反应混合物先于0℃下搅拌3小时。再于室温下搅拌3天，过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，并将残留物与EtOAc（0.75升）混合过滤，并依次用20%的柠檬酸水溶液（0.75升），饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液，在MgSO4上干燥有机相，过滤和真空浓缩后即得到粗产物（271.3克）。利用硅胶瞬间色谱，先用CH2Cl2后用MeOH∶CH2Cl2（4∶96）梯度洗脱硅胶，从而将产物提纯，得到产物（218.1克）;TLC，Rf＝0.48，硅胶，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.N-〔（苯甲氧基）羰基〕-L-缬氨酰-L-脯氨酸
将1N的NaOH水溶液（500毫升）加到含有实施例3a的部分产物（158.8克，0.438摩尔）的MeOH溶液（1.6升）中，并于室温下搅拌17小时，再加入1N    NaOH水溶液（100毫升）继续搅拌5小时，另外再加入1N    NaOH水溶液（50毫升）将反应物搅拌过 夜。在真空中浓缩反应物以除去MeOH，加水（1.0升），用Et2O萃取水溶液，用1N NHCl水溶液（700毫升）酸化水溶液，并用EtOAC萃取用卤水洗涤EtoAC萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩后即得产物（159.2克），TLC，Rf＝0.34硅胶，MeOH∶CHCl3∶ACoH（5∶94∶1）。
C.2（RS），3（SR）-〔（苯甲氧基）羰基〕-2-缬氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊烷基）〕-L-脯肽酰胺
将异丁基氯甲酸酯（77.3克，0.566摩尔）加到预先冷却（-15℃）的含N-甲基吗啉（59.25克，0.566摩尔）和实施例3b的产物的无水THF（2.5升）溶液中，将反应物搅拌10分钟，降温至-40℃后再加入N-甲基吗啉（59.25克，0.566摩尔），随后滴加含有实施例1C产物（117.5克，0.566摩尔）的THF（2.5升）溶液，使反应物回暖到室温并搅拌3天。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液，将残留物溶解在EtoAC中，并依次用H2O，1NHCl水溶液和卤水洗涤，将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩后即得粗产物（267.8克）。利用硅胶瞬间色谱，用THF∶甲苯（5∶95）至THF∶甲苯（25∶75）梯度洗脱硅胶，从而提纯产物（183.8克），TLC，Rf＝0.4硅胶。THF∶甲苯（20∶80）。
d.2（RS），3（SR）-L-缬氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊烷基）〕-L-脯肽酰胺
在帕尔摇动器上（303.924帕斯卡，3大气压H2）氢化含实施例3C部分产物和10%Pd/c（10%，50%水分）之混合物的EtoH（0.6升）溶液，1小时后将反应容器放空，并再用H2加压，过0.5小时后用Celite
Figure 861010663_IMG27
过滤反应混合物，并在真空中浓缩即得产物（26.0克），TLC，Rf＝0.16，硅胶，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
例4
2（RS），3（SR）-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇盐酸盐。
a.2-用基-1-硝基丙烷
制备例1a化合物的另一种方法如下。
5升三颈的圆底烧瓶，配备有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和氮气入口。把含亚硝酸银（1006.8克，6.54摩尔）的2.5升乙醚加入这个烧瓶中，然后，把异丁基碘（927.2克，5.03摩尔）放入加料漏斗。并用铝箔把烧瓶和加料漏斗包裹住，以保护反应物免受光的照射。在悬浮液搅拌并被冷却到5℃左右之后（冰浴），在2小时内逐滴加入碘化物。在加料的整个过程中，反应温度保持在5℃或5℃以下。碘化物加完的时候，将反应器放入冰浴，使之慢慢地升温到室温过夜。在搅拌48小时后，从反应混合物中取一份均匀试样进行核磁共振分析证明，所有的异丁基碘都消耗完了。反应混合物通过硅藻土过滤除去银盐，滤饼用乙醚洗涤三次，每次用乙醚500毫升。把收集的滤液在硫酸镁上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上（槽温等于35℃）浓缩到600毫升左右，分馏（大气压），（注意：发生爆炸的可能性）得到提纯的硝基化合物（350.4克，收率68%），沸点：135°-142℃
b.2（RS），3（SR）-4-甲基-3-硝基-1，1，1-三氟-2-戊醇
把碳酸钾（470.0克，3.4摩尔）、例4a的产品（350.0克，3.4摩尔）和三氟乙醛乙基半缩醛（708.0克，4.4摩尔）加入配备有机械搅拌器和氮气入口的三升三颈圆底烧瓶内。在室温下，混合物剧烈地搅拌76小时。在此期间内，1H-核磁共振分析证明，硝基烷几乎完全消耗了。反应混合物用二氯甲烷稀释并过滤，滤液用盐酸溶液调pH值到3。分相，水 相用500毫升二氯甲烷洗涤。收集的二氯用烷用一升水和一升盐水洗涤。在硫酸镁上干燥并浓缩，得到一种黄色油状的粗产品854.6克。1H-核磁共振分析证明有两种非对映体的硝基醇（大约以321比例存在，用醇质子峰的积分来定量），当含溶剂和少量原料的样品注入丙酮-d6的时候，其波谱持续出现在δ6.0-6.5范围内。
在减压下蒸馏，得到如下馏分。
重量    沸点（℃）
A    191.7克    42°-50℃/大气压    S.M+溶剂
B    34.8克    35°/1托-45℃/5托
C    213.6克    45°/5托-95℃/1.5托
D    337.8克    95°/1.5托-105℃/2托
E    114.0克    残存的挥发物
为使后面含成阶段中的提纯简化，就要努力获得较多的基本上纯的非对映体对，在整个过程中尽量提高该物质的产率。大部分非对映体对从非对映体混合物和冷戊烷中析出结晶，得到无色的针状晶体。因此，在上述蒸馏过程中产生的馏过程中产生的馏分C可以在冰箱内结晶过夜，收集产物并用冷的戊烷洗涤，在真空干燥箱内干燥几小时（注意：该物质具有一定挥发性，延长真空干燥时间，就可以产生相当量的损失）得到基本上纯的物质52.0克。以这样的方式（和再蒸馏以提供所希望异构体的进一步富集的新馏分）反复地处理含大量所需异构体的已知馏分（用核磁共振分析），最后得到基本上纯的硝基醇，其总量为197.7克。这一数值只代表这一类实验的结果，并不表示收率的上限。
C.2（RS），3（SR）-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇盐酸盐
在氮气气氛下，把232毫升无水乙醇加入2.30克10%pd/c催化剂中＊。加入例4b的产品（22.93克，0.144摩尔），生成的混合物放在一台Parr氢化装置上（大约480000牛顿/米2，55磅/平方英寸H2）过夜。催化剂通过硅藻土
Figure 861010663_IMG28
过滤除去。然后，滤饼用乙醇洗涤。氯化氢气体鼓泡通过收集的滤液，直到吸收了8克左右（大约0.22摩尔）为止。溶液在旋转式蒸发器上浓缩，生成的残余物用乙醚浓缩几次，得到一种白色固体。这种固体用乙醚洗涤，在真空干燥箱中干燥过夜，得到胺氢氯化物20.79克（88%），测熔点时，缓慢加热，在90℃这种物质开始软化，在118°-120℃溶化。样品浸入预热到110℃的热浴内，立即溶化。＊如果催化剂（例如10%pd/BaSO4，湿的10%pa/c）活性较低，或反应时间不够，可能导致产生一种或一种以上的副产物。
例5
2（左右），3（左右）-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.N-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸甲酯
把含CBZ-L-α-氨基异戊酸（100.0克，0.40摩尔）的1升二甲基甲酰胺溶液（在分子筛上干燥）加入一个配备机械搅拌器、氮气入口和温度计的三升三颈圆底烧瓶中。反应混合物冷却到0℃，然后加入HOBT水合物（108.1克，0.80摩尔）。在加入一份含L-脯氨酸甲酯氢氯化物（66.2克，0.40摩尔）和三乙胺（41.8克，0.42摩尔）的500毫升二甲基甲酰胺粘液之前，使其搅拌15分钟左右，再加入500毫升二甲基甲酰胺以完成粘液的转移。把二环己基碳化二亚胺（90.8克，0.44摩尔）加入反应混合物，并用100毫升二甲基甲酰胺 洗涤，反应混合物在升温到室温之前，在0℃搅拌3小时，并在室温下搅拌3天。然后过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，每次用乙酸乙酯1升。浓缩收集的滤液，将得到的物质与浓缩二甲基甲酰胺浓液的残余物合并，收集的产品混合物（2.5升左右）用2升乙醚稀释，并在冰箱中贮存过夜。过滤除去沉淀。滤液用1升1当量的盐酸溶液洗涤的时候，又产生了沉淀，并用过滤除去。滤液用1升1当量的盐酸溶液、0.5升水、碳酸氢钠的饱和溶液（洗涤二次，每次用碳酸氢钠饱和溶液1升）和0.5升盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品587.2克。这种物质在3.5公斤硅胶柱上，用快速色谱法提纯，梯度洗提〔二氯甲烷到5%乙醇∶二氯甲烷（5∶95）〕。混合馏分反复地进行色谱法提纯以除去杂质。收集含所希望产物的馏分得到被少量Rf值较小的杂质污染的物质500.7克（87%）;薄层色谱分析，Rf＝0.37，硅胶为固定相，乙醚∶己烷（3∶1）为流动相;Rf＝0.53，硅胶为固定相，乙醇∶三氯甲烷（5∶95）为流动相。
b.N-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸
把含例5a产品（500.7克，1.38摩尔）的4升甲醇溶液加入配备有机械搅拌器和氮气入口的12升三颈圆底烧瓶中。1.4升1当量氢氧化钠溶液加入搅拌溶液，调pH值为13左右，在反应混合物搅拌3小时后，pH值降到11。再加入0.1升1当量氢氧化钠溶液把pH值调到12，然后，反应混合物在室温下搅拌过夜。在旋转式蒸发器上浓缩反应混合物除去甲醇。在除去溶剂的过程中，加入1升水以降低碱的浓度。水溶液在用1.5升1当量的盐酸溶液酸化到pH值为3.5左右之前，用乙醚洗涤。分相，水相用乙酸乙酯萃取三次（每次用乙醚1升）。收集的有机相用1升盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到一种白色固体产品493.0克（100%）;薄层色谱分析，Rf＝0.51，硅胶为固定相，乙醇∶三氯甲烷（5∶95）（其中加入乙酸）为流动相。
C.2（RS），3（SR）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在氮气气氛下，在配备有机械搅拌器、温度计、氮气入口和加料漏斗的三升三颈圆底烧瓶中。把例5b产品（105.3克，0.302毫升）溶于1.5升无水四氢呋喃。这种溶液冷却到-35℃，并用1当量NMM（34毫升，0.309摩尔）处理。保持在小于等于-35℃的温度下，在20分钟内逐滴加入氯甲酸异丁酯（39毫升，0.307摩尔），在加料完成之后，反应混合物在-35℃搅拌1小时。再加入34毫升1当量NMM。然后，以保持反应物温度小于等于-35℃的速度加入含例4C产品（62.8克，0.302摩尔）的300毫升四氢呋喃。加料完成之后，在混合物升温到室温之前，在≤-35℃的温度下，保持1小时。然后，混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，滤饼用1升四氢呋喃洗涤。浓缩收集的滤液，得到粗产品189克。这种物质在5升硅胶柱上，用快速色谱法提纯，用四氢呋喃∶甲苯（1∶9）洗提。一但产品开始洗脱的时候，就以梯度洗提方式改变溶剂的极性：四氢呋喃∶甲苯（15∶85）;四氢呋喃∶甲苯（20∶80）;最后，甲醇∶四氢呋喃∶甲苯（2.5∶30∶70）（将甲醇用量减到最小，以防止洗脱出Rf值较小杂质）。浓缩柱馏分继之在真空下干燥过夜，得到含微量杂质的产品12.0克（8%）和基本上纯的物质131.6克（87%）（注意：当完全干燥的时候，这种物质的溶液产生泡沫。在延长真空处理时间时，最后完全固化。完成这种操作必须小心进行。为适应泡沫的膨胀，在操作时必须用一个足够大的烧瓶。）。薄层色谱分析，Rf＝0.25，硅胶为固定相，乙醇∶三氯甲烷（5∶95）为流动相;Rf＝0.37，硅胶为固定 相，四氢呋喃∶甲苯（20∶80）为流动相。当这种物质点上一小滴时，分开的两种异构物分别在Rf＝0.37和Rf＝0.46处显出色斑。硅胶为固定相，四氢呋喃∶甲苯（20∶80）为流动相。（注意：在这个操作过程中，为得到基本上纯的产品，要将温度严格保持在方法本身所要求的温度下。）
d.（RS），3（SR）-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在氮气气氛下，把例5C的产品（131.6克，0.262摩尔溶于750毫升乙醇中，与10%pd/c催化剂（50%H20，13.0克）一起加入一个大的Parr氢化瓶中。反应混合物在Parr装置上，在480000牛顿/米2，55磅/平方英寸的氢气压力下振动，用氢气继续加压至到观察不到压力上升为止。用薄层色谱分析考察反应表明，原料完全消耗了。反应混合物通过硅藻土
Figure 861010663_IMG29
过滤，并浓缩到生成泡沫。把这种物质溶于乙醚、过滤、干燥得到淡灰色固体;薄层色谱分析。Rf＝0.41，硅胶为固定相，三氯甲烷∶甲醇（10∶1）为流动相。
例6
3左旋（或右旋）-苯基甲氧基羰基-L-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3。R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
a.2右旋，3左旋-3-氨基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-戊醇D-酒石酸盐
把例4C中制备的胺氢氯化物溶于水中，并用固体碳酸氢钠中和，水溶液用二氯甲烷萃取几次，收集的萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，得到一种白色固体的胺的游离碱14.04克。把这种物质加入含12.31克D-酒石酸的100毫升沸腾的无水乙醇，把生成的混浊溶液趁热用滤纸过滤，滤液首先慢慢地冷却到室温过夜，然后，在冰箱内放置几小时，把沉淀收集在多孔玻璃漏斗上，用冷乙醇洗涤，在真空干燥箱内在40℃干燥过夜，得到在127°-130℃熔化的干的白色固体样品4.56克。4.05克这种物质大部分溶于20毫升沸腾乙醇，然后该溶液慢慢地冷却到室温。把沉积的白色似胶状的固体收集在烧结玻璃漏斗上，并用几份乙醇洗涤，在真空干燥箱内在40℃干燥几小时，得到一种白色固体，其熔点为132°-134℃。
b.2左旋，3右旋-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
在氮气气氛下，在配有温度计、氮气入口、隔板和磁力搅拌棒的50毫升三颈圆底烧瓶中，把根据例5b制备的酸（1.00克，2.87毫摩尔）溶于16毫升无水四氢呋喃，加入NMM（0.34毫升，3.09毫摩尔），将生成的搅拌溶液冷却到-35℃的内温，在2分钟内加入氯甲酸异丁酯（0.37毫升，2.85毫摩尔），决不允许温度高于-35℃的内温。反应混合物在-45℃到-35℃搅拌1小时，用0.68毫升NMM处理含例6aD-酒石酸盐（0.92克，2.86毫摩尔）的5毫升四氢呋喃和2毫升二甲基亚砜的混合物，把混浊液以这样的速度（即加入的速度应使反应混合物的温度低于-40℃）加入反应混合物，在反应混合物升温到室温过夜之前，在-45℃到-15℃搅拌1小时。用三氯甲烷稀释反应混合物，然后用水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩得到一种白色固体状的标题产品（1.15克，80%）。在二甲基亚砜-db中，这种物质的1H-核磁共振谱在δ6.43处显示出双峰。这种情况，与具有确定相关结构的物质的醇质子的化学位移相符合。
C.3左旋（或右旋）-苯基甲氧基羰基-L-异戊氨酸基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3。R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
把例6b中制备的一部分醇（0.25克，0.5毫摩尔）溶于二氯甲烷中，用一份Dtss-Martin Periodinane（0.42克，0.99毫摩尔）处理，加入三氟乙酸（0.08毫升，1.04毫摩尔），然后，稍微混浊的混合物搅拌过夜，在反应混合物中生成白色悬浮物，薄层色谱分析证明原料基本上不存在。加入含水的硫代硫酸钠（0.78克）和碳酸氢钠（0.4克），然后搅拌反应混合物。当有机相中的白色固体的悬浮物消失后，将其与水相分离。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥、浓缩得到一种油状物。把这种物质再溶解，用乙醚/己烷浓缩，得到一种白色固体（0.21克，收率84%）。从热的乙醚/己烷再结晶，得到了基本上纯的标题化合物样品。该化合物实际上是纯的异构体，在高压液相色谱图中只有一个峰，其保留时间与按例117中的方法制备的标题化合物的确证样品的保留时间相同：HPLC，tR＝5.65，分析柱A，H2O∶CH3CH（55∶45），FR＝2.0
例7
1-〔2-（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1）乙氧羰基〕-N-〔3-（RS）-3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.碳酸4-硝基苯基2-〔三环（3，3，1，13，7）癸烷基-1〕乙酯
在0℃，把5毫升吡啶加入含氯甲酸对-硝基苯酯（1.17克，5.82毫摩尔）的25毫升乙醚溶液，继之在1小时内逐滴加入含2-（1-金刚烷基）乙醇（1.00克，5.54毫摩尔）的20毫升乙醚。生成的混合物在室温下搅拌12小时。并在水和乙醚之间分配。乙醚层用5%盐酸水溶液洗涤、用pH值为7.0的磷酸缓冲液洗涤。在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下除去溶剂，粗产品在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用乙酸乙酯∶己烷（5∶95）洗提，得到一种白色粉末状的产品（1.10克）;薄层色谱分析，Rf＝0.29，硅胶为固定相，乙酸乙酯∶己烷（5∶95）为流动相。
b.1-〔2-（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1）乙氧基羰基〕-N-〔2（RS），3（RS）-3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
把含例7a产品（731.0毫克，2.98毫摩尔）、用例2b步骤制备的产品（500毫克，1.80毫摩尔）和碳酸钾（2.57克，18.6毫摩尔）的50毫升二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌18小时，过滤和在真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，用3份10%氢氧化钠溶液洗涤，在固体K2CO3∶Na2SO4（10∶90）上干燥，过滤和在减压下除去溶剂，粗产品在硅胶柱上用色谱法提纯，用甲醇∶三氯甲烷（1∶99）洗提，得到的固体用己烷洗涤，得到白色固体产品340毫克。高压液相色谱分析，tR＝5.86，6.38，Zorbax
Figure 861010663_IMG30
ODS分析柱，流速＝2毫升/分，甲基氰∶水∶三氟乙酸（70∶30∶0.1）为流动相。
C.1-〔2-（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1）乙氧基羰基〕-N-3（RS）-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在15分钟内，把含二甲基亚砜（1.37克，17.3毫摩尔）的10毫升无水二氯甲烷加入冷却到-43℃含草酰氯（1.09克，8.60毫摩尔）的15毫升无水二氯甲烷中，该溶液搅拌10分钟。在30小时内，以同样的方式加入例7b产品（340毫克，0.72毫摩尔），在-43℃溶液继续搅拌1小时后，慢慢地加入三乙胺（4.80毫升，34.5毫摩尔）。并且把溶液温度慢慢地 升到室温，再搅拌2小时。溶液用二氯甲烷稀释，用10%盐酸溶液、5%次氯酸钠溶液洗涤。在固体K2CO3∶NaSO4（10∶90）上干燥，过滤并在真空下除去溶剂，粗产品在硅胶柱上用快速色谱法连续提纯2次，各自用甲醇∶三氯甲烷（0.1∶99.9）和乙酸乙酯∶己烷（1∶5）洗提，得到一种白色固体产品（130毫克）;薄层色谱分析，Rf＝0.50，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）为流动相;高压液相色谱分析，tR＝5.31，Zorbax
Figure 861010663_IMG31
ODS分析柱，流速＝2毫升/分，甲基氰∶水∶三氟乙酸（70∶30∶0.1）
理论值
C24H35H2F3O4·0.25H20C60.43;H7.50;N5.87
实验值    C60.50;H7.45;N5.74
例8
3（RS）-1-（4-苯基丁基羰基）-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟二氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-1-（4-苯基丁基羰基）-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
把含5-苯基戊酸（0.330克，1.86毫摩尔）和N-甲基吗啉（0.280克，2.79毫摩尔）的120毫升四氢呋喃溶液冷却到-15℃，逐滴加入含氯甲酸异丁酯（0.280克，2.05毫摩尔）的5毫升四氢呋喃溶液，然后这种混合物在-15℃搅拌10分钟。此后，把混合物温度降到-40℃，逐滴加入含用例26步骤制备的产品（0.500克，1.86毫摩尔）的25毫升四氢呋喃溶液，这个混合物在-40℃搅拌1小时，并在室温下过夜，过滤这种混合物，滤液在真空下浓缩，粗产品在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用甲醇∶三氯甲烷（3∶97）洗提，得到一种白色固体产品。薄层色谱分析，Rf＝0.40-0.51，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（3∶97）为流动相。
b.3（RS）-1-（4-苯基丁基羰基）-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在10分钟内，在氮气气氛下，把含二甲基亚砜（4.22克，54.0毫摩尔）的80毫升无水二氯甲烷溶液逐滴加入预先冷却到（-60℃）含草酰氯（3.43克，27.0毫摩尔）的10毫升二氯甲烷的搅拌溶液中。在加料过程中，溶液温度决不允许超过-55℃。混合物在-60℃搅拌15分钟，然后，在10分钟内，在-60℃逐滴加入含例8a产品（0.58克，1.35毫摩尔）的100毫升二氯甲烷溶液，反应混合物在-60℃搅拌1小时。在10分钟内在-60℃，逐滴加入二异丙基乙基胺（6.98克，54.0毫摩尔）。反应混合物搅拌1小时并把它升温到室温，反应混合物相继用1当量盐酸水溶液和盐水洗涤，在真空下浓缩，得到橙色糖浆状的粗产品0.85克。这种粗产品在硅胶柱上用快速色谱法连续提纯3次，分别用1）甲醇∶三氯甲烷（3∶97）2）甲醇∶三氯甲烷（3∶97），3）乙醚∶己烷（90∶10）洗提，得到一种白色泡沫状的产品3.9毫克;薄层色谱分析，Rf＝0.33-0.40，硅胶为固定相，乙醚∶己烷（90∶10）为流动相;高压液相色谱分析，tR＝17.93，18.55，Zorbax
Figure 861010663_IMG32
ODS分析柱，H2O∶甲基氰（55∶45），流速＝2毫升/分。
理论值
C22H29N2O3F3·1.25H20C58.85;H7.07;N6.24
实验值    C58.91;H6.83;N6.13
例9
3（RS）-1-〔（苯基甲氧基）羰基〕-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在氮气气氛下，在-60℃把含二甲基亚砜（0.890克，11.4毫摩尔）的5毫升无水二氯甲烷的溶液逐滴加入含草酰氯（0.75克，5.9毫摩尔）的5毫升无水二氯甲烷的搅拌溶液中，反应混合物升温到-25℃，然后加入含用例2a方法制备的产品（0.200克，0.497毫摩尔）的5毫升无水二氯甲烷溶液，生成的混合物在-25℃搅拌0.5小时，加入三乙胺（1.94克，19.2毫摩尔），并且把反应混合物升温到室温，过滤反应混合物，蒸发滤液，把残余物溶于氯仿，用1当量盐酸溶液和盐水相继洗涤氯仿溶液，然后在硫酸钠上干燥，过滤溶液，在真空下除去溶剂，得到粗产品0.147克。粗产品在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用三氯甲烷∶甲醇（97∶3）洗提，得到产品0.11克3薄层色谱分析，Rf＝0.25，三氯甲烷∶乙酸乙酯（90∶10）。
理论值
C19H23F3N2O4·1.5H20：C53.39;H6.13;N6.55
实验值    C53.55;H5.78;N6.56
例10
2（RS），3（SR）-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
（分子式）
a.N-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸甲酯
重复例3a的步骤。
b.N-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸
采用例1.0a物质重复例3b步骤。
C.2-甲基-1-硝基丙烷
重复例1a步骤。
d.2（RS），3（SR）-4-甲基-3-硝基-1，1，1-三氟-2-戊醇
采用例10C物质重复例1b步骤。
e.2（RS），3（SR）-3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇氢氯酸盐
采用例10d物质重复例1C的步骤。
f.2（RS），3（SR）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基-L-脯氨酸酰胺〕
采用10b和10e的化合物重复例3C的步骤。
g.2（RS），3（SR）-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
采用例10f的化合物重复例3d步骤。
例11
3（RS）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.-f.
如同在10a-f中说明的那样重复步骤a-f。
g.3（RS）-〔苯基甲氧基）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在10分钟内，在氮气气氛下，把含二甲基亚砜（12.46克，159.50毫摩尔）的12毫升无水二氯甲烷溶液逐滴加入预先冷却到-60℃含草酰氯（10.12克，79.75毫摩尔）的160毫升二氯甲烷的搅拌溶液中。在加料期间反应混合物的温度决不允许超过-50℃。在10分钟内在-60℃逐滴加入含例11f中的醇（2.00克，3.99毫摩尔）的160毫升二氯甲烷溶液，反应混合物在-60℃搅拌1小时，在10分钟内在-60℃逐滴加入二异丙基乙基胺（20.6克，159.50毫摩尔），反应混合物搅拌1小时，并把它升温到室温，反应混合物先用1当量盐酸溶液洗涤，然后用盐水洗涤，并且在真空下浓缩得到橙色糖浆状的粗产品（2.76克）。这种粗产品在硅胶柱上用快速色谱法相继提纯三次，分别用1）乙醚∶己烷（80∶20），2）甲醇∶三氯甲烷（2.5∶97.5），3）甲醇∶三氯甲烷（2.5∶97.5）洗提，得到一种白色泡沫状的产品（0.88克）;薄层色谱分析，Rf＝0.45，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（3∶97）为流动相;高压液相色谱分析，tR＝6.45，11.10，Zorbax
Figure 861010663_IMG33
ODS分析柱，水∶甲基氰（55∶45）和0.1%三氟乙酸，流速＝2毫升/分。
理论值
C24H32N3O5F3·0.5H2O：C，56.68;H，6.50;N，8.26
实验值    C，56.58;H，6.52;N，8.21
例12
3（RS）-〔2-（2-氧代吡咯烷基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰氨
a.碳酸4-硝基苯基-2-（2-氧代吡咯烷基）乙酯
在氮气气氛下，把N-（2-羟基乙基）吡咯烷酮（3.00克，23.2毫摩尔）溶于20毫升乙醚并在室温下搅拌，在2小时内，把含氯甲酸对-硝基苯基酯（4.68克，23.2毫摩尔）的25毫升乙醚逐滴加入混合物。然后这种混合物在室温下继续搅拌2小时，在真空下浓缩该混合物，得到粗产品7.90克，这种粗产品在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用甲醇∶三氯甲烷（5∶95）洗提，得到一种白色粉末状的产品4.62克;薄层色谱分析，Rf＝0.51，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（3∶97）为流动相。
b.2（RS），3（SR）-〔2-（2-氧代吡咯烷基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在氮气气氛下，在室温下把碳酸钾（2.820克，40.80毫摩尔）加入含碳酸乙基-2-吡咯烷酮-对-硝基苯基酯（1.20克，4.08毫摩尔）和采用例3d步骤制备的产品（1.50克，4.08毫摩尔）的100毫升二甲基甲酰胺溶液。反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤分离掉过剩的碳酸钾，滤液在真空下浓缩，得到溶于乙酸乙酯的残余物相继用10%碳酸氢钠溶液、水、5%柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空下浓缩得到粗的醇。这种醇在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用甲醇∶三氯用烷（5∶95）洗提，得到产品0.72克;薄层色谱分析，Rf＝0.46，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（7∶93）为流动相。
C.3（RS）-〔2-（2-氧代吡咯烷基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基 -1，1，1-三氟-2-氧代戊基）]-L-脯氨酸酰胺
在氮气气氛下，在10分钟内，把含二甲基亚砜（4.310克，55.20毫摩尔）的6毫升无水二氯甲烷溶液逐滴加入预先冷却到-60℃，含草酰氯（3.500克，27.60毫摩尔）的80毫升二氯甲烷的搅拌溶液中。在加料期间，反应混合物的温度决不允许超过-50℃。在10分钟内，在-60℃逐滴加入含例12b的醇（0.720克，1.38毫摩尔）的80毫升二氯甲烷溶液，反应混合物在-60℃搅拌1小时，在10分钟内在-60℃逐滴加入含二异丙基乙基胺（7.13克，55.2毫摩尔）的50毫升二氯甲烷溶液。反应混合物搅拌1小时，并把它升温到室温，用1当量的盐酸溶液和盐水洗涤反应混合物，然后在真空下浓缩得到一种橙色糖浆状的粗产品。这种粗产品在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用甲醇∶三氯甲烷（5∶95）洗提，得到白色泡沫状产品;薄层色谱分析，Rf＝0.35，硅胶为固定相;甲醇∶三氯甲烷（5∶95）为流动相;高压液相色谱分析，tR＝3.50，4.63，Zorbax ODS分析柱，水∶甲基氰（55∶45），流速＝1毫升/分。
理论值
C23H35N4O6F3·H2O：C，51.29;H，6.92;N，10.40
实验值    C，51.20;H，6.86;N，10.03
例13
3（RS）-〔（2-甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.N-苄氧基羰基-（-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔-丁基酯
把含N-苄氧基羰基-L-α-氨基异戊酸（56.25克，0.244摩尔）和HOBT（60.67克，0.45摩尔）的565毫升二甲基甲酰胺溶液冷却到5℃，加入一份二环己基碳化二亚胺（50.89克，0.247摩尔）。该混合物在5℃继续搅拌15分钟，然后加入L-脯氨酸叔-丁基酯（38.36克，0.224摩尔）。该混合物在5℃再搅拌2小时，最后在室温下反应48小时，过滤混合物并在真空下浓缩，把油状的残余物溶于1升乙酸乙酯，并相继地用20%的柠檬酸溶液、碳酸氢钠的饱和溶液和盐水洗涤，有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩，得到一种白色泡沫状的产品92.0克;薄层色谱分析，Rf＝20.9，硅胶为固定相，三氯甲烷∶乙酸乙酯（85∶15）为流动相。
b.L-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔-丁基酯
在室温下，在牛顿/米2，60磅/平方英寸压力下，把含例13a的产品（92.0克，0.227摩尔）和10克10%pd/e催化剂及1升乙醇的混合物放在Parr振动器上氢化6小时，混合物用硅藻土
Figure 861010663_IMG35
过滤，在真空下浓缩得到一种粘的黄色油状的产品62克;薄层色谱分析，Rf＝0.3，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（10∶90）为流动相。
c.N-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸-1.1-二甲基乙基酯
把8.0毫升1当量的氢氧化钠溶液加入预先冷却到0℃的含例13b产品（2.1克，7.8毫摩尔）的60毫升二氯甲烷溶液，搅拌混合物并加入3-甲酯基丙酰氯（0.96毫升，7.8毫摩尔）。反应物在0℃剧烈搅拌15分钟，在冰浴上除去溶液，用30毫升水稀释，再用1当量盐酸溶液酸化，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩，生成的残余物在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用乙醚和乙酸乙酯洗提，得到产品2.68克，薄层色谱分析，Rf＝0.28，硅胶为固定相，乙醚为流动相。
d.N-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-异戊氨酰基-1-脯氨酸
把三氟乙酸（11.0毫升，143毫摩尔）加入含例13c产品（2.86克，6.98毫摩尔）的11毫升二氯甲烷溶液，该混合物搅拌4小时，在真空下浓缩，得到产品2.13克，不需进一步提纯即可使用。
e.2（RS），3（SR）-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
把氯甲酸异丁基酯（0.85毫升，6.5毫摩尔）加入预先冷却到-15℃的含N-甲基吗啉（0.71毫升，6.5毫摩尔）和含例13d产品（2.13克，6.5毫摩尔）的50毫升四氢呋喃溶液中，反应物搅拌10分钟，然后把温度降到-50℃，加入1份含N-甲基吗啉（0.71毫升，6.5毫摩尔）和用例1C步骤制备的产品（1.39克，6.5摩尔的50毫升四氢呋喃悬浮液，反应物搅拌过夜，并把它升温到室温，过滤反应物，在真空下浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，并相继地用1当量的盐酸溶液和盐水洗涤，有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在真空下浓缩。生成的残余物在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用甲醇∶三氯甲烷（5∶95）洗提，得到产品（1.92克）;薄层色谱分析，Rf＝0.24，硅胶为固定相，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）为流动相。
f.3（RS）-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-异戊氨酰基〕-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
把含二甲基亚砜（11.2毫升，0.158摩尔）的12毫升二氯甲烷溶液慢慢地加入预先冷却到-60℃的含草酰氯（6.9毫升，0.079摩尔）的160毫升二氯甲烷溶液，再把含例13e产品（1.90克，3.95毫摩尔）的160毫升二氯甲烷溶液加入反应混合物，并在-60℃搅拌1小时，慢慢地加入二异丙基乙基胺（28.0毫升，0.158摩尔），并随后把反应混合物的温度升到室温，用1当量盐酸溶液洗涤三次，每次用盐酸溶液80毫升和用盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，得到粗产品3.5克。该产品用带乙酸乙酯的硅胶过滤，继之在硅胶柱上用快速色谱法提纯，用甲醇∶三氯甲烷（5∶95）洗提，得到产品1.49克;薄层色谱分析，Rf＝0.31，硅胶为固定相，甲醇为流动相;特征的1H核磁共振谱位移（CD3SOCD3，250兆赫）：0.9，m，12H;3.54，S.3H;3.54-3.68，m，2H;4.34，m，1H;4.40，m，1H;4.48，dd，1/2H;4.58，dd，1/2H;8.1，d，1H;8.58，dd，1H。
实施例14
3（RS）-〔（2-羧乙基）羰基〕-L-异戊氨酸-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
将1N NaOH（0.92毫升）水溶液加入到实施例13f所得产品（0.20克，0.42毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液中，反应物在环境温度下搅拌过夜。再加入1NHCl（1毫升）水溶液，反应混合物在真空下浓缩以除去甲醇。剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤在真空下浓缩，得到产物（0.18克）;薄层色谱，Rf＝0.2，硅胶，甲醇∶三氯甲烷∶三氟乙酸（5∶94∶1）;高压液相色谱，tR＝2.9，5.86，应用科学Absorbosphere
Figure 861010663_IMG36
C8，4.6毫米×10厘米，CH3CN∶H2O∶三氟乙酸（20∶80∶0.1），流速＝1.6毫升/分。
实施例15
3（RS）-〔（4-乙氧基羰基）苯基）氨基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-〔（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基苯基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将4-异氰酸根合苯甲酸乙酯（0.86克，4.5毫摩尔）的CHCl3（2毫升）溶液滴状加入到按实施例3d的方法制得的产品（1.65克，4.5毫摩尔）的CHCl3（20毫升）中，反应物在环境温度下搅拌过夜。反应物在真空下浓缩，得到粗产品。该产品在硅胶上快速色谱分离，用甲醇∶三氯甲烷（2.5∶97.5）和甲醇∶三氯甲烷（5∶95）作洗脱液，提纯后得产品（1.76克）;薄层色谱，Rf＝0.34，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）。
b.3（RS）-〔（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二甲基亚砜（4.5毫升，63毫摩尔）的二氯甲烷（5毫升）溶液缓慢加入到预冷的（-60℃）草酰氯（2.75毫升，31.5毫摩尔）的二氯甲烷（60毫升）溶液中。反应物在-60℃下搅拌15分钟。再将实施例15a所得产品（1.76克，3.15毫摩尔）的二氯甲烷溶液加入到反应混合物中，在-60℃下搅拌1小时。再缓慢加入二异丙基乙胺（11毫升，63毫摩尔），把该反应物加热到环境温度。溶液用1NHCl水溶液洗涤两次，每次用量60毫升，再用盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，真空下浓缩，得到粗产品（2.3克）。该产品在硅胶上快速色谱分离提纯，分别用CHCl3，甲醇∶CHCl3（2.5∶97.5）和甲醇∶CHCl3（5∶95）梯度洗脱，得到产品（0.91克）;薄层色谱，Rf＝0.42，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）;高压液相色谱，tR＝6.77，11.27，Zorbax
Figure 861010663_IMG37
ODS分析柱，CH3CN∶H2O（45∶55），流速＝2毫升/分。
实施例16
3（RS）-〔（4-羧基苯基）氨基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
将1NNaOH水溶液（1毫升）加入到实施例15b所得产品（0.48克，0.86毫摩尔）的甲醇∶水（8毫升∶7毫升）溶液中。反应物搅拌3小时，再加入1N NaOH水溶液（1毫升），反应物在环境温度下搅拌过夜。再加入1N HCl水溶液（2.5毫升），在真空下除去甲醇。向残余物中加入水（10毫升），用乙酸乙酯（2×50毫升）萃取。用盐水洗涤收集的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，真空下浓缩，得到产品（0.42克）;薄层色谱，Rf＝0.17，硅胶，甲醇∶三氯甲烷∶醋酸（5∶94∶1）;高压液相色谱，tR＝2.38，2.78，Zorbax ODS分析柱，CH3CN∶H2O（30∶70），流速＝1毫升/分。
实施例17
3（RS）-〔（4-苯基丁基）羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-〔（4-苯基丁基）羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二环己基碳二亚胺（0.906克，4.4毫摩尔）在0℃下加入到5-苯戊酸（0.728克，4.08毫摩尔），由实施例3d的方法制得的产品（1.5克，4.08毫摩尔）和HOBT（1.19克，8.8毫摩尔）的四氢呋喃（75毫升）溶液中。搅拌混合物，缓慢加热到室温过夜，混合物在 真空下浓缩，形成的残余物用CHCl3（60毫升）溶解，依次用20%柠檬酸水溶液（30毫升）、H2O（30毫升）、5%NaHCD3水溶液（30毫升）和盐水（30毫升）洗涤。收集有机相，在Na2SO4上干燥，过滤真空下浓缩，得到粗产品（2.0克）。在硅胶上用快速色谱法分离提纯，用甲醇∶CHCl3（5∶95）洗脱，得到白色泡沫体产品（1.0克）;薄层色谱，Rf＝0.5-0.55，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）。
b.3（RS）-〔（4-苯基丁基）羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二甲基亚砜（3.4毫升，48毫摩尔）的无水CH2Cl2（4毫升）溶液，在氮气气氛下，滴状加入到已搅拌的冷却到-60℃的草酰氯（2.10毫升，24毫摩尔）的无水CH2Cl2（50毫升）溶液中。溶液在-60℃下搅拌15分钟。将实施例17a所得产品（1.00克，1.89毫摩尔）的无水CH2Cl2（30毫升）溶液，缓慢加入到前一溶液中，使溶液温度保持在-50℃以下。混合物在-50℃下搅拌1小时。再滴状加入二异丙基乙胺（8.48毫升，48毫摩尔），反应混合物缓慢加热到室温。再依次用1N HCl水溶液和盐水洗涤。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩，得到粗制的酮。通过在硅胶上的三次连续快速色谱分离提纯，（洗脱液为MeOH∶CHCl3（5∶95）、CHCl3（100%）-MeOH∶CHCl3（3∶97），和乙醚（100%）-MeOH∶乙醚（10∶90）得到最终产品（0.2克），呈白色蜡状固体;高压液相色谱，tR＝6.80，8.90，Zorbax
Figure 861010663_IMG39
ODS柱：H2O∶CH3CN∶三氟乙酸（40∶60∶0.1），流速＝0.75毫升/分。
对C27N3O4F3H38·0.5H20分析：
计算值：C，60.65;H，7.35;N，7.85
实测值：C，60.68;H，7.30;N，7.67
实施例18
3（RS）-2〔2-（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.碳酸4-硝基苯基2-（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1）-乙酯
该产品可由实施例7a的方法得到。
b.2（RS），3（SR）-〔2（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
由实施例18a所得产品（0.758克，2.19毫摩尔），由实施例3d的方法制得的产品（0.768克，2.09毫摩尔）和K2CO3（2.89克，20.9毫摩尔）的二甲基甲酰胺（75毫升）混合溶液，在室温下搅拌18小时，过滤，真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，再用3份10%NaOH水溶液和盐水洗涤，在固体K2CO3∶Na2SO4（10∶90）上干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗产品在硅胶上快速色谱分离提纯，用甲醇∶三氯甲烷（2∶98）洗脱，得到白色泡沫体产品（0.965克）;薄层色谱，Rf＝0.14和0.18，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（2∶98）。
c.3（RS）-〔2-（三环〔3，3，1，13，7〕癸烷基-1）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
向冷却到-43℃的草酰氯（2.14克，16.8毫摩尔）的无水CH2Cl2（30毫升）溶液中，在1小时内，滴状加入二甲基亚砜（2.66克，33.6毫摩尔）的CH2Cl2（20毫升）溶液，接 着再以相同的方式，在30分钟内，加入实施例18b的产品（0.965克，1.68毫摩尔）。在-43℃下搅拌溶液1小时后，加入三乙胺（8.50克，84.0毫摩尔），该溶液缓慢加热到室温。溶液用CH2Cl2稀释，再用5%HCl水溶液，5%Naocl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，真空下除去溶剂。粗产品在硅胶上用快速色谱分离提纯，用CHCl3洗脱，（硅胶先用甲醇∶三氯甲烷（1∶99）预处理）得到白色泡沫体产品（410毫克）;薄层色谱，Rf＝0.39，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（2∶98）;高压液相色谱，tR＝8.12和10.75，Zorbax
Figure 861010663_IMG40
ODS柱，流速＝1.5毫升/分，CH3CN∶H2O∶三氟乙酸（70∶30∶0.1）。
对C29H44N3F3O5·0.75H2O分析：
计算值：C，59.52;H，7.83;N，7.18
实测值：C，59.48;H，7.70;N，7.17
实施例19
3（RS）-〔（2-甲氧基乙氧基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.碳酸2-（2-甲氧基乙氧基）乙基4-硝基苯基酯。
在0℃下，向氯甲酸对硝基苯基酯（2.00克，9.92毫摩尔）的乙醚（50毫升）溶液，加入吡啶（8毫升），接着在1小时内，滴状加入2-（2-甲氧基乙氧基）乙醇（1.14克，9.45毫摩尔）的乙醚溶液。形成的混合物在室温下搅拌12小时，在水和乙醚之间分配。醚层用5%HCl水溶液和pH7.0的磷酸盐缓冲液洗涤，在Mgso4上干燥，过滤并在真空下除去溶剂。粗产品在硅胶上用快速色谱法分离提纯，用乙酸乙酯∶己烷（30∶70）洗脱，得到无色透明油状产品（1.30克）;薄层色谱，Rf＝0.11，硅胶，乙酸乙酯∶己烷（30∶70）。
b.2（RS），3（SR）-〔（2-甲氧基乙氧基乙氧基）羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
将实施例19a所得产品（1.11克，3.90毫摩尔）、由实施例3d的方法所得的产品（1.37克，3.72毫摩尔），和K2CO3（5.14克，3.72毫摩尔）的二甲基甲酰胺（100毫升）溶液，在室温下搅拌18小时，过滤并在真空下除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯溶解，用3份10%的NaOH水溶液和盐水洗涤，在固体K2CO3∶Na2SO4（10∶90）上干燥，过滤并在真空下除去溶剂。粗产品在硅胶上快速色谱分离提纯，在用三乙醇胺∶己烷（1∶9）预处理硅胶后，用乙酸乙酯洗脱，得到无色透明玻璃体产品（1.13克）;薄层色谱，Rf＝0.43和0.48，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（1∶9）。
对C22H38N3O7F3分析：
计算值：C，51.45;H，7.45;N，8.18
实测值：C，51.48;H，7.35;N，8.01
C.3（RS）-〔（2-甲氧基乙氧基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
向已冷却到-43℃的草酰氯（3.26克，2.57毫摩尔）的无水CH2Cl2（70毫升）溶液中，在1小时内，滴状加入二甲基亚砜（4.07克，51.4毫摩尔）的CH2Cl2（20毫升）溶液，然后再以相同的方式，在30分钟内，加入实施例19b所得产品（1.10克，2.14毫摩尔）的CH2Cl2溶液。溶液在-43℃下搅拌1小时后，再加入三乙醇胺（10.80克，107.0毫摩尔），溶液再缓慢加热到室温。该溶液用CH2Cl2稀释，用5%HCl水溶液、5%Naocl水 溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空下除去溶剂。粗产品在硅胶上用快速色谱法分离提纯，用甲醇∶三氯甲烷（2∶98）洗脱，得到浅黄色透明的浆状产品（420毫克）;薄层色谱，Rf＝0.32和0.37，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）;高压液相色谱，tR＝7.38，和9.55，Zorbax ODS分析柱，流速＝0.5毫升/分，CH3CN∶H2O∶三氟乙酸（50∶50∶0.1）。
对C22H36N3O7F30.75H2O分析：
计算值：C，50.33;H，7.20;N，8.00
实测值：C，50.34;H，7.21;N，7.58
实施例20
3（RS）-〔（4-甲氧基苯基）-羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-〔（4-甲氧基苯羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
向已冷却到0℃的由实施例3d的方法所得的产品（1.50克，4.08毫摩尔）和三乙醇胺（2.06克，20.4毫摩尔）的CHCl3（50毫升）溶液中，在1小时内，滴状加入4-甲氧基苯甲酰氯（0.766克，4.49毫摩尔）的CHCl3（40毫升）溶液，该溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，再用5%HCl水溶液，20%NaOH水溶液洗涤，在固体K2CO3∶Na2SO4（10∶90）上干燥，过滤，在真空下除去溶剂。粗产品在硅胶上快速色谱分离提纯，用甲醇∶三氯甲烷（5∶95）洗脱，得到白色泡沫状产品（1.84克）;薄层色谱，Rf＝0.33，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）。
对C24H34O5N3F30.3H2O分析：
计算值：C，56.86;H，6.88;N，8.29
实测值：C，56.80;H，6.88;N，8.07
b.3（RS）-〔（4-甲氧基苯基）羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
向已冷却到-43℃的草酰氯（3.79克，29.9毫摩尔）的无水CH2Cl2（50毫升）溶液中，在40分钟内，滴状加入二甲基亚砜（4.73克，59.8毫摩尔）的CH2Cl2（20毫升）溶液，然后以相同的方式，在30分钟内，加入实施例20a所得产品（1.50克，2.99毫摩尔）的CH2Cl2（20毫升）溶液。溶液在-43℃下搅拌1小时后，加入三乙醇胺（15.10克，149.5毫摩尔）。该溶液再缓慢加热到室温。溶液用CH2Cl2稀释，用5%HCl水溶液，5%NaOCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，在真空下除去溶剂。粗产品在硅胶上快速色谱分离提纯，在用三乙醇胺∶己烷（10∶90）对硅胶预处理后，用乙酸乙酯∶己烷（1∶1）洗脱，得到白色泡沫体产品（489毫克）;薄层色谱，Rf＝0.15和0.19，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（2∶98）;高压液相色谱，tR＝6.62和9.72，Zorbax ODS柱，流速＝1毫升/分，CH3CN∶H2O∶三氟乙酸（50∶50∶0.1）。
对C24H32O5N3F3分析：
计算值：C，57.71;H，6.46;N，8.41
实测值：C，57.39;H，6.67;N，8.18
实施例21
3（RS）-N2，N6-二〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
由实施例2b的方法所得的产品。
b.2（RS），3（SR）-N2，N6-二〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二环己基碳二亚胺（0.84克，4.09毫摩尔），在0℃和氮气气氛下，加入到已搅拌的（N2，N6-二苄氧基羰基）-L-赖氨酸（1.54克，3.72毫摩尔）、实施例21a所得产品（1.0克，3.72毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（1.01克，7.44毫摩尔）、和无水的四氢呋喃（70毫升）溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，缓慢加热到室温过夜。反应混合物过滤，在真空下除去溶剂，用CHCl3溶解剩余物。CHCl3溶液用20%柠檬酸水溶液洗涤，有机相在Na2SO4上干燥，过滤。在真空下除去溶剂，得到粗产物（3.14克）。该产品在硅胶上快速色谱分离提纯，用三氯甲烷∶甲醇（97∶3）洗脱，得到1.50克最终产品，Rf＝0.33-0.45，三氯甲烷∶甲醇（95∶5），硅胶。
C.3（RS）-N2，N6-二〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二甲基亚砜（3.59克，46毫摩尔）和无水的CH2Cl2（30毫升）的溶液，在-60℃，氮气气氛下，加入到已搅拌的草酰氯（3.04克，24毫摩尔）和无水CH2Cl2（50毫升）的溶液中。反应混合物在-60℃下搅拌5分钟，加热到-30℃。再滴状加入实施例21b（1.32克，2.0毫摩尔）的产品和无水CH2Cl2（30毫升）的溶液。形成的反应混合物在-25℃下搅拌1小时。再加入三乙醇胺（7.8克，77.4毫摩尔），反应混合物缓慢加热到室温。该反应混合物用1NHCl水溶液和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到产品（2.6克）。该产品用快速色谱法分离提纯（硅胶，三氯甲烷∶甲醇，97∶3），得到产品（0.99克），薄层色谱，Rf＝0.4～0.52，三氯甲烷∶甲醇（95∶5），硅胶。
实施例22
3（RS）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-苯丙氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-苯丙氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二环己基碳二亚胺（1.01克，4.92毫摩尔）在0℃，氮气气氛下，加入到一部分实施例21a所得产品（1.41克，4.47毫摩尔）、N-（苄氧基羰基）-L-苯丙氨酸（1.20克，4.47毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（1.21克，8.94毫摩尔）和无水的四氢呋喃（75毫升）溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，加热到室温，搅拌过夜。该反应混合物过滤，在真空下除去溶剂，得到粗品剩余物，把它溶解到CHCl3中。CHCl3溶液用20%柠檬酸水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。该CHCl2溶液过滤，在真空下除去溶剂，得到粗产品（3.57克）。该产品在硅胶上用快速色谱法分离提纯，用三氯甲烷∶甲醇（97∶3）洗脱，得到白色泡沫体产品（1.45克）;薄层色谱，Rf＝0.39～0.60，三氯甲烷∶甲醇（95∶5）硅胶，高压 液相色谱：Zorbax
Figure 861010663_IMG43
ODS分析柱，CH2CN∶H2O（50∶50），流速＝2.5毫升/升，tR＝6.47和7.63。
b.3（RS）-苯基甲氧基）羰基〕-L-苯丙氨酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二甲基亚砜（2.33克，29.9毫摩尔）和无水的CH2Cl2（40毫升）溶液，在-60℃，氮气气氛下，滴状加入到已搅拌的草酰氯（1.89克，14.9毫摩尔）和无水CH2Cl2（40毫升）的溶液中。反应物在-60℃下搅拌0.5小时。再在-50℃下加入实施例22a的产品（1.43克，2.49毫摩尔）和无水的CH2Cl2（40毫升）的溶液。形成的混合物在-60℃下搅拌1小时。再加入二异丙基乙胺（7.70克，59.7毫摩尔），反应混合物加热到室温。该混合物用1N HCl水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到粗产品（1.87克）。该产品在硅胶上快速色谱分离提纯，用三氯甲烷∶甲醇（98∶2）洗脱，得到白色泡沫体产品（0.771克）;薄层色谱，Rf＝0.62-0.69，三氯甲烷∶甲醇（95∶5），硅胶∶高压液相色谱：Zorbax ODS分析柱，CH2CN∶H2O（50∶50），流速＝2.5毫升/分，tR＝6.11和6.21。
对C28H32F3N3O5分析;
计算值：C，61.41;H，5.84;N，7.67
实测值：C，61.53;H，5.82;N，7.67
实施例23
3（RS）-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-正亮氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.N-〔2-甲氧基羰基）-乙基羰基〕-L-正亮氨酸。
将1N氢氧化钠（100毫升，100毫升）的溶液，在0℃，氮气气氛下，滴状加入到剧烈搅拌的L-正亮氨酸（6.55克，50毫摩尔）和二氯甲烷的（250毫升）混合物中。再滴状加入甲氧甲酰丙酰氯（7.52克，50毫摩尔）。所形成的混合物在0下搅拌15分钟。移去冷浴，加入水（100毫升）。用3N HCl水溶液调节pH为1。加入乙酸乙酯（200毫升）。分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。将溶液过滤。真空下除去溶剂，得到粗产品（10.73克）。部分粗产品（6.47克，26.4毫摩尔）在硅胶上快速色谱分离提纯，用CHCl3∶MeOH（97∶3）洗脱，得到产品（5.31克）;薄层色谱，Rf＝0.45，硅胶，三氯甲烷∶甲醇∶醋酸（95∶4.75∶0.25）。
b.2（RS），3（SR）-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-正亮氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羧基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二环己基碳化二亚胺（3.46克，16.8毫摩尔）加入到预冷的（0℃）由实施例3d的方法所得的产品（5.60克，15.3毫摩尔）、实施例23a所得的产品（3.75克，15.3毫摩尔）和1-羟基苯并三唑（4.13克，30.6毫摩尔）的四氢呋喃（70毫升）溶液中。形成的溶液缓慢加热到室温，搅拌过夜。将反应物过滤。真空下浓缩。剩余物用乙酸乙酯稀释，形成的溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗产品。该产品用硅胶柱快速色谱分离提纯，用乙醚（100%），乙醚∶乙酸乙酯（90∶10），乙醚∶乙酸乙酯（75∶25），乙醚∶乙酸乙酯（50∶50）梯度洗脱，得到产品（5.6克）;薄层色谱，Rf＝0.45，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（1∶9）。
c.3（RS）-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-L-正亮氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺。
将二甲基亚砜（27.0毫升，0.378摩尔）的CH2Cl2（27毫升）溶液，缓慢加入到预冷的（-65℃）草酰氯（16.5毫升，0.189摩尔）的CH2Cl2（350毫升）溶液中。形成的溶液搅拌15分钟，再加入实施例23b所得产品（5.60克，0.00943摩尔）的CH2Cl2（250毫升）溶液。反应产物在-65℃下搅拌1小时，滴状加入二异丙基乙胺（67.0毫升，0.378摩尔）。反应产物加热到室温，然后用1N HCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗产品。该粗产品在硅胶柱上快速色谱分离提纯，用乙醚（100%）、乙醚∶乙酸乙酯（50∶50）、乙酸乙酯（100%）梯度洗脱，得到不完全纯的产品，再在硅胶上快速色谱分离提纯，分别用三氯甲烷（100%）、甲醇∶三氯甲烷（2.5∶97.5）和甲醇∶三氯甲烷（5∶95）梯度洗脱，得到最终产品（3.24克）;高压液相色谱，tR＝6.80和12.98，Zorbax
Figure 861010663_IMG45
ODS分析柱，H2O∶CH3CN（65∶35），流速＝2毫升/分。
实施例24
3（RS）-〔（2-羧乙基）羰基〕-L-正亮氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
将1N NaOH水溶液（9.5毫升）加入到实施例23c所得产品（2.60克，4.39毫摩尔）的甲醇（95毫升）溶液中。反应物在室温下搅拌过夜，加入1N HCl水溶液（10.5毫升）。在真空下浓缩反应物，再加入水（35毫升），悬浮液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下浓缩，得到产品（2.1克）。高压液相色谱，tR＝12.63和19.05，Zorbax
Figure 861010663_IMG46
ODS分析柱，H2O∶CH3CN（65∶35），流速＝0.5毫升/分。
实施例25
3（RS）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-α-谷氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺苯甲基酯
a.2（RS），3（SR）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-α-谷氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺苯甲基酯。
将氯甲酸异丁基（0.53毫升，4.1毫摩尔）加入到预冷的（-15℃）N-苄氧基羰基-L-谷氨酸-α-苄酯（1.52克，4.1毫摩尔）和N-甲基吗啉（0.45毫升，4.1毫摩尔）的四氢呋喃（30毫升）溶液中。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却到-40℃。再滴状加入实施例3d所得产品（1.5克，4.1毫摩尔）的四氢呋喃（30毫升）溶液，反应物搅拌过夜，缓慢加热到室温。过滤在真空下浓缩，剩余物用乙酸乙酯溶解，用1NHCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩得到粗产品，该产品在硅胶柱上快速色谱分离提纯，用三氯甲烷（100%），甲醇∶三氯甲烷（2.5∶97.5）和甲醇∶三氯甲烷（5∶95）梯度洗脱，得到产品（2.13克）;薄层色谱，Rf＝0.43，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）。
b.3（RS）-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-α-谷氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺苯甲基酯。
将二甲基亚砜（8.40毫升，0.118摩尔）的CH2Cl2（8毫升）溶液，小心地加入到预冷的（-65℃）草酰氯（5.2毫升，0.059摩尔）的CH2Cl2（100毫升）溶液中。溶液搅拌15分钟。再滴状加入实施例25a所得产品（2.13克，2.96毫摩尔）的CH2Cl2（100毫升）溶液、反应物在-60℃下搅拌1小时，再滴状加入N，N-二异丙基乙胺（20.9毫升。0.118摩 尔，反应产物加热到室温，用1NHCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗产品，该产品在硅胶柱上快速色谱部分提纯，用乙醚（100%），乙醚∶乙酸乙酯（50∶50）和乙酸乙酯（100%）梯度洗脱。该产品最终在硅胶柱上快速色谱提纯，所用梯度洗脱剂为：三氯甲烷（100%），甲醇∶三氯甲烷（1∶99），甲醇∶三氯甲烷（2∶98），和甲醇∶三氯甲烷（3∶97），和甲醇∶三氯甲烷（5∶95），得到产品（1.35克）;高压液相色谱，tR＝7.2和11.5，Zorbax
Figure 861010663_IMG47
ODS分析柱，H2O∶CH3CN（50∶50），流速＝2毫升/分。
实施例26
3（RS）-N2-〔2-（甲氧基羰基）-乙基羰基〕-N6-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.N2-〔（2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-N6-苯基甲氧基羰基赖氨酸。
将1N NaOH水溶液（43毫升）加入到预冷的（0℃）N-苄氧基羰基-L-赖氨酸（6.06克，0.0216摩尔）的CH2Cl2（160毫升）溶液中，反应物剧烈搅拌，再加入3-甲氧甲酰丙酰氯（2.66毫升，0.0216摩尔）。反应物在0℃下剧烈搅拌15分钟。相继加入水（100毫升），1NHCl水溶液（25毫升）和乙酸乙酯（500毫升）分相。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，得到产品（6.78克）。该产品无需进一步提纯即可使用。
b.2（RS），3（RS）-N2-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕脯氨酸酰胺。
将二环己基碳二亚胺（2.85克，13.9毫摩尔）加入到预冷到0℃的由实施例3d的方法所得的产品（4.63克，12.6毫摩尔）、实施例26a所得的产品（5.00克，12.6毫摩尔）、和HOBT（3.76克，27.8毫摩尔）的四氢呋喃（65毫升）的混合物中。混合物在0℃下搅拌1小时，加热到室温，搅拌过夜。真空下除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，并相继用饱和NaHOC3和盐水洗涤。有机相在固体K2CO3∶Na2SO4（10∶90）上干燥，过滤，在真空下除去溶剂。在硅胶上快速色谱提纯，用甲醇∶三氯甲烷（1∶99）洗脱，得到白色泡沫体产品（6.22克）;薄层色谱，Rf＝0.40，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（5∶95）。
c.3（RS）-N2-〔2-（甲氧基羰基）乙基羰基〕-N6-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰基-L-异戊酰基-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
将二甲基亚砜（15.9克，100毫摩尔）的无水CH2Cl2（50毫升）溶液，在氮气气氛下，滴状加入到预冷到-43℃的已搅拌的草酰氯（8.8毫升，200毫摩尔）之无水CH2Cl2（150毫升）溶液中。再以相同的方式，加入实施例26b的产品（6.22克，8.37毫摩尔）的CH2Cl2（60毫升）溶液。反应混合物在-20℃下搅拌1小时，滴状加入三乙醇胺（70毫升，400毫摩尔）。该混合物缓慢加热到室温，再搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释，用5%NaOCl水溶液洗涤，用固体K2CO3∶Na2SO4（10∶90）干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到粗产品。在硅胶上快速色谱分离提纯，用甲醇∶三氯甲烷（1∶99）洗脱，得到浅黄色泡沫体产品（4.5克）;薄层色谱，Rf＝0.51，硅胶，甲醇∶三氯甲烷（1∶9）;高压液相色谱，tR＝6.99和12.01，流速＝1毫升/分，Zorbax
Figure 861010663_IMG48
ODS分析柱，H2O∶CH3CN∶三氟乙酸（50∶50∶0.1）。
实施例27
3（RS）-N2-〔（2-羧乙基）羰基〕-N6-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰基-L-异 戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
由实施例26C所得产品（2.0克，2.7毫摩尔）的甲醇（60毫升）和1N NaOH（5.4毫升，5.4毫摩尔）的溶液，在室温下搅拌12小时，然后用1N HCl水溶液（6.0毫升，6.0毫摩尔）调节pH为7。在真空下除去甲醇;所形成的剩余物用乙酸乙酯溶解，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到粗产品，在硅胶上（pH5.5，BakerR）快速色谱分离提纯，用氯仿洗脱，得到白色泡沫体产品（1.7克）;高压液相色谱，tR＝4.06和5.56，流速＝1毫升/分，Zorbax
Figure 861010663_IMG49
ODS分析柱，H2O∶CH3CN∶三氟乙酸（50∶50∶0.1）。
对C34H48N5O9F31.75H2O分析：
计算值：C，53.78;H，6.83;N，9.22
实测值：C，53.46;H，6.39;N，9.03
实施例28
3S（或R）-N2，N6-二（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
a.2（RS），3（SR）-N2，N6-二〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基-1，1，1-三氟-2-羟基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在0℃，氮气氛下，将二环己基碳化二亚胺（0.93克，4.49毫摩尔）加入到搅拌的含有N2-，N6-苄氧基羰基-L-赖氨酸（1.69克，4.08毫摩尔），由实施例3d的步骤得到的产物（1.50克，4.08毫摩尔），1-羟基苯并三唑（1.10克，8.16毫摩尔）和无水的四氢呋喃（75毫升）的溶液中。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温到室温并搅拌过夜，过滤反应混合物，滤液在真空下蒸发，将残留物溶于CHCl3并用1NHCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤N2SO4，滤液在真空下浓缩得到粗制品（3.94克），该粗制品在硅胶柱上通过快速色谱法提纯，CHCl3∶MeOH（甲醇）（95∶5），从而得到2.48g产品，薄层色谱分析，Rf＝0.36-0.56，CHCl3∶MeOH（95∶5），用硅胶柱;高压液相色谱法，用Zorbax
Figure 861010663_IMG50
ODS分析柱，流速＝1.5毫升/分，CH3CN∶H2O（50∶50）tR＝18.33，14.99。
理论值：C33H41F3N4O7：
C，59.01，H，6.24;N，8.45
实测值：C，58.89;H，6.33;N，7.89
b.3S（或R）-N2，N6-二〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-赖氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（4-甲基）-1，1，1-三氟-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺
在-60℃，氮气氛下，将二甲基亚砜（2.8克，36.13毫摩尔）和无水的CH2Cl2（40ml）溶液加到搅拌的乙二酰氯和无水的CH2Cl2（40毫升）溶液中，然后，在-50℃下将含有实施例28a的产品（2.03g，3.01毫摩尔）和无水的CH2Cl2（40毫升）的溶液加到上述反应混合物中，得到的反应混合物在-60℃下搅拌1小时，加入三乙基胺（7.290克，72.26毫摩尔），然后，使该反应升温到室温，用1N盐酸水溶液洗涤混合物二次，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。过滤Na2SO4，滤液在真空下浓缩，得到粗制品（2.67克该产品在硅胶柱上用CHCl3∶MeOH（97∶3）的洗脱液进行快速色谱提纯，得到64mg产品，产品用下列方法分析：薄层色谱分离法，Rf＝0.6，CHCl3∶MeOH（95∶5）;高压液相色谱法，用Zorbax
Figure 861010663_IMG51
ODS分析柱，CH3CN∶H2O（60∶40），流速＝1.5毫升/分，tR＝5.29
理论值：C38H50F3N5O8·H2O：
C，58.53;H，6.72;N，8.98
实测值：C，58.95;H，6.59;N，8.74
实施例29
3（RS）-1-（12-甲氧基-12-氧代+二烷基氧基）羰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3OCO（CH2）11，A＝OCO，n＝1）
a.12-羟基+二烷酸甲酯
含有1-羟基+二烷酸（4.0克，18.5毫摩尔），MeOH（450毫升）浓H2SO4（2.5毫升）和3A分子筛（3毫升）的混合物在回流条件下搅拌16小时，混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和，在真空下浓缩，在乙醚和水之间分配，含乙醚的溶液用水，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，真空下浓缩得到白色固体的产品（3.94克），用核磁共振法分析，（二甲基亚砜-d6）δ83.65（3H，S）;1.7-1.0（22H，m）。
b.11-甲氧基羰基+-烷基4-硝基苯基碳酸酯。
用实施例7a介绍中的方法，将实施例29a得到的产品转化成标题化合物，用快速色谱提纯产品（乙酸乙酯∶己烷）（1∶9），得到收率为59%的标题化合物，用薄层色谱分离法分析：Rf＝0.20，乙酸乙酯∶己烷（1∶9）。c.2（RS）3（SR）-1-（12-甲氧基-12-氧代+二烷基氧基）羰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3OCO（CH2）11，A＝OCO，n＝1）
用实施例7b介绍的方法，使实施例29b的产品与由实施例2b的方法制备的产品反应，经过快速色谱提纯（丙酮∶己烷）（3∶7）后得到标题化合物（45%）;用高压液相色谱法分析，tR＝4.43，柱A、CH3CN∶H2O（35∶65）FR＝2.0。
d.3（RS）-1-（12-甲氧基-12-氧代+二烷基氧基）羰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3OCO（CH2）11，A＝OCO，n＝1）
将二甲基亚砜（65毫升）和醋酸酐（50毫摩尔）加入到实施例29C的产品（1.1毫摩尔）中，生成的溶液在室温下搅拌18小时，用乙醚稀释，用饱和NaHCO3水溶液（3次），水，和盐水洗涤该有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下浓缩，用快速色谱提纯（乙醚∶己烷（1∶1）得到标题化合物（100%）;用高压液相色谱法分析，tR＝12.73，柱A，CH3CN∶H2O（60∶40），FR＝2.0
理论值：C22H28F3N3O5·0.4H2O：C，55.91;H，8.00;N，5.21
实测值：C，56.05;H，8.00;N，5.19
实施例30
3（RS）-1-（12-羟基-12-氧代+二烷基氧基）羰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝HOCO（CH2）11，A＝OCO，n＝1）
用实施例14介绍的方法，将实施例29d的产品转化成标题化合物，用快速色谱提纯（乙酸乙酯∶己烷（1∶1））得到收率为10%的标题化合物，用高压液相色谱法分析， tR＝4.55，柱A，CH3CN∶H2O:（60∶40）FR＝2.0
理论值：C24H39F3N2O6·0.1H2O：C，56.48;H，7.74;N，5.49
实测值：C，56.48;H，7.96;N，5.23
实施例31
3（RS）-1-〔1-氧代-5-（苯基甲氧基羰基氨基）戊基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）4，A＝CO，n＝1）
a.5-（苯基甲氧基羰基氨基）戊酸
将氯甲酸苄酯（7.65克6.40毫升，44.81毫摩尔）和2N的NaOH（32.0毫升，32.0毫摩尔），同时加到搅拌的冷却了的含有5-氨基戊酸（5.00克，42.68毫摩尔）和2N的NaOH（32.0毫升，32.0毫摩尔）的溶液（0°）中，在0°下搅拌0.5小时后，用乙醚洗涤该溶液，乙醚层用6N的HCl酸化到pH2.0，使产品从溶液中沉淀出来，过滤标题化合物，用H2O洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到白色固体纯品（8.55克，80.0%）熔点104-105°;用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.48，MeOH∶CHCl3∶ACOH（3∶97∶0.1）
b.2（RS），3（SR）-1-〔1-氧代-5-（苯基甲氧基羰基氨基）戊基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）4，A＝CO，n＝1）
将用实施例2b的方法制备的产品（0.50克，1.86毫摩尔）加入到搅拌的冷却了的由实施例31a的产品（0.47克，1.86毫摩尔，HOBT（0.50克，3.72毫摩尔）和二环己基碳化二亚胺（0.40克，1.95毫摩尔）的CHCl3（50毫升）溶液组成的溶液（0°）中，该反应混合物在室温下搅拌过夜后，过滤，浓缩得到可部分溶于乙酸乙酯浓缩液，将不溶物从乙酸乙酯溶液中滤出，然后，用饱和NaHCO3水溶液，5%柠檬酸水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩得到混合物，用快速色谱提纯（MeOH∶CHCl3（4∶96）得到白色泡沫状的标题化合物;（0.78克84%）;用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.4，MeOH∶CHCl3（4∶94）
C.3（RS）-1-〔1-氧代-5-（苯基甲氧基羰基氨基）-戊基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）4，A＝CO，n＝1）
将二甲基亚砜（85毫摩尔）和醋酸酐（64毫摩尔）加入到实施例31b的产品（1毫摩尔中，得到的溶液在室温下搅拌18小时，倒入冰水（50毫升）中并搅拌1到4小时，用乙酸乙酯萃取出粗制品;用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤乙酸乙酯溶液，在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下浓缩后，用快速色谱提纯（CHCl3∶MeOH（97∶3））得到产品（58%）;用高压液相色谱分析，tR＝6.56和7.79，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝2.0。
理论值：C24H32F3N6O5·1.5H2O：C，54.74;H，6.69;N，7.98
实测值：C，54.87;H，6.20;N，8.02
实施例32
3（RS）-1-（1-氧代-4-苯氧基丁基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊 基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φO（CH2）3，A＝CO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-1-（1-氧代-4-苯氧基丁基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φO（CH2）3，A＝CO，n＝1）
将等摩尔量的CDI一次加入到0.25M的4-苯氧基丁酸的四氢呋喃溶液中，该反应混合物在室温搅拌1小时后，一次加入等摩尔量的由实施例2b的方法制备的产品，反应搅拌过夜后，加入过量的饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，洗涤乙酸乙酯萃取液（HCl，盐水），在MgSO4上干燥，过滤，在真空下浓缩得到标题化合物（88%）;用薄层色谱分离法分析。
Rf＝0.53和0.61，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
b.3（顺反）-1-（1-氧代-4-苯氧基丁基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φO（CH2）3，A＝CO，n＝1）
用实施例31C的方法，将实施例32a的产品转化成标题化合物，从水中结晶出的产物收率为39%，用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.68和0.64，CH2Cl2∶MeOH（9∶1）
理论值：C21H27F3N2O4·1.25H2O：C，55.93;H，6.59;N，6.21
实测值：C，55.88;H，6.67;N，6.15
实施例33
3（RS）-1-〔2-（4-（吗啉基）乙氧基羰基〕-N-〔3-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-吗啉基-（CH2）2，A＝OCO，n＝1）
a.2-（4-吗啉基）乙基4-硝基苯基碳酸酯氯氢化物。
用实施例7a介绍的方法，但不用吡啶（和酸洗），使2-（4-吗啉基乙醇与氯甲酸4-硝基苯基酯反应，滤出粗制品，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得到的产品（91%）无其他特性数据用于下一个反应。
b.2（RS），3（SR）-1-〔2-（4-吗啉基）乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-吗啉基-（CH2）2，A＝OCO，n＝1）
用实施例7b的方法，将实施例33a的产品与由实施例2b的方法制备的产品反应，用快速色谱提纯后（MeOH∶CHCl3（1∶99））得到标题产品（68%）用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.34，MeOH∶CHCl3（5∶95），FR＝2.0。
C.3（RS）-1-〔2-（4-吗啉基）乙氧基羰基〕-N-〔3-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊苯）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-吗啉基-（CH2）2，A＝OCO，n＝1）
将二甲基亚砜（65毫摩尔）和醋酸酐（50毫摩尔）加入到实施例33b的产品（1.1毫摩尔）中，生成的溶液在室温下搅拌18小时并用CH2Cl2稀释，经饱和NaHCO3（3X）水溶液洗三次再用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥;过滤，在真空下浓缩后，用快速色谱提 纯（MeOH∶CHCl3（2∶98）得到标题产品（37%），用高压液相色谱法分析，tR＝8.44和9.88，柱A，CH3CN∶H2O（60∶40），FR＝2.0。
理论值：C18H28F3N3O5·1.0H2O：C，48.97;H，6.85;N，9.51
实测值：C，48.97;H，6.61;N，9.73
实施例34
3（RS）-1-〔1-氧代-6-〔2-（2-吡啶基）乙氧基〕羰基氨基己基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（2-吡啶基）-（CH2）2OCONH-（CH2）5，A＝CO，n＝1）
a.4-硝基苯基2-（2-吡啶基）乙基碳酸酯
在0°氮气氛下1小时内，将含有2-吡啶乙醇（1.38克，11毫摩尔）的乙醚（2毫摩尔溶液加入到搅拌的氯甲酸对-硝基苯基酯（2.26克11毫摩尔）溶液中，生成的混合物在0°下搅拌1小时后，在氮气氛中收集析出的沉淀，使之在无水乙醇中重结晶，得到1.53克（58%）的灰白色结晶的标题化合物。溶点：125-127°。
b.2（RS），3（SR）-1-〔1-氧代-6-〔2-（2-吡啶基）乙氧基〕羰基氨基己基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（2-吡啶基）-（CH2）2OCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）
含有实施例50b的胺产品（0.75克1.8毫摩尔），实施例34a的产品（0.675克，1.8毫摩尔），三乙醇胺（0.52毫升，3.6毫摩尔）CH3CN（25毫升）和水（25毫升）的溶液在室温下搅拌2天后，在真空下除去溶剂，得到粗制品，用快速色谱提纯（CH3OH∶CHCl3（2.5∶97.5））得到浅黄色固体产品（1.13毫摩尔60%）用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.5，CH3OH∶CHCl3（5∶95）
c.3（RS）-1-〔1-氧代-6-〔2-（2-吡啶基）乙氧基〕羰基氨基己基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（2-吡啶基）-（CH2）2OCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
用实施例31C的方法，将实施例34C的产品转化成标题产物，用快速色谱提纯后（MeOH∶CH2Cl2（3∶97）），得到收率为10%的标题产品;用高压液相色谱法分析，tR＝1.84，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40）FR＝2.0
理论值：C25H35F3N4O5·0.5H2O：C，55.85;H6.75;N，10.40
实测值：C，56.08;H，6.82;N，10.43
实施例35
3（RS）-1-〔2-苯基甲氧基-1-（苯基甲氧基甲基）乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（φCH2OCH2）2CH，A＝OCO，n＝1）
a.4-硝基苯基2-苯基甲氧基-1-（苯基甲氧基甲基）乙基碳酸酯
在0°～5°之间，将三乙醇胺（0.74克，7.34毫摩尔）逐滴加入到搅拌的含有氯甲酸对-硝基苯基酯（1.48克，7.34毫摩尔）和乙醚（30毫升）的溶液中，在0°～5°之间，将含有1，3-二苯甲基丙三醇（2.0克7.34毫摩尔）和乙醚（20毫升）的溶液加入到上面的反应混合物中，生成的混合物在0°～5°之间的温度下搅拌2小时后，使混合物升温到室 温，搅拌过夜，过滤该反应混合物，在真空下浓缩，得到3.6克黄色油状物，再用快速色谱提纯（己烷∶乙醚（8∶2））得到2.19克（68%）的清油状的标题化合物;用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.33，己烷∶乙醚（7∶3）
b.2（RS），3（SR）-1-〔2-苯基甲氧基-1-（苯基甲氧基甲基）乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（φCH2OCH2）CH，A＝OCO，n＝1）
用实施例7b的方法，将实施例35a的产品与用实施例2b的方法制备的产品反应，用快速色谱提纯（CHCl3∶乙酸乙酯（95∶5））后，得到标题产品（62%）;用高压液相色谱法分析，tR＝5.81和6.29，柱A，H2O∶CH3CN（40∶60），FR＝2.0
C.3（RS）-1-〔2-苯基甲氧基-1-（苯基甲氧基甲基）-乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（φCH2OOH2）2CH，A＝OCO，n＝1）
用实施例31c的方法，氧化实施例35b的产品，用快速色谱提纯（CHCl3∶乙酸乙酯（98∶2）），后，得到标题产品（13%）;用高压液相色谱法分析，tR＝5.62，柱A，H2O∶CH3CN（40∶60）FR＝2.0
理论值：C29H35F3N2O6·0.25H2O：C，61.20;H，6.28;N，4.92
实测值：C，61.28;H，6.34;N，5.16
实施例36
3（RS）-1-〔1-氧代-4-（1-氧代-2-苯氧基乙基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φOCH2CONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）
a.4-（1-氧代-2-苯氧基乙基氨基）丁酸乙酯
将一份NaHCO3（4.2克）加入到搅拌的含有4-氨基丁酸乙酯盐酸盐（3.4克）和存在于50毫升乙醚中的苯氧基乙酰氯（2.76毫升）和50毫升水的混合物中，2小时后，分相，有机相用1NHCl和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂，得到3.1克（53%）油状标题化合物。
b.4-（1-氧代-2-苯氧基乙基氨基）丁酸
将1NNaOH（15毫升）与实施例36a产品的混合物在室温下搅拌6小时，得到的溶液用2NHCl酸化，收集析出的固体，沉淀物用水洗涤，在高真空下干燥，得到2.5克（95%）白色固体状的标题化合物，溶点：91-94°。
c.2（RS），3（SR）-1-〔1-氧代-4-（1-氧代-2-苯氧基乙基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（φOCH2CONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）
用实施例32a的方法，将实施例36b的产品与由实施例2b的方法制备的产品反应，经酸和碱洗去杂质的纯化处理，得到标题产品（92%）用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.43和0.48，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
d.3（RS）-1-〔1-氧代-4-（1-氧代-2-苯甲基乙基氨基）丁基〕N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-2-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φOCH2CONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）
用实施例61C的方法，氧化实施例36d的产品，用快速色谱提纯后（MeOH∶CH2Cl2（3∶97）），得到标题产品（75%）用高压液相色谱法分析，tR＝4.62和6.02，柱A，CH3CN∶H2O（65∶35）FR＝2.0
理论值：C23H30F3N3O5;C，56.26;H，6.28;N，8.56
实测值：C，56.28;H，6.40，N，8.30
实施例37
3（RS）-1-（4-甲氧基-1，4-二氧代丁基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3OCO（CH2）2，A＝CO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-1-（4-甲氧基-1，4-二氧代丁基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3OCO（CH2）2，A＝CO，n＝1）
将3-甲氧羰基丙酰氯（0.75克滴加到搅拌过的在冰-水浴中冷却了的由CH2Cl2（50毫升）和1NNaOH（6毫升）与实施例2b的方法制备的产品（1.3克）组成的混合物中，1小时后，分相，在Na2SO4上干燥有机相，过滤，蒸发，得到白色粉末状的标题化合物1.1g（58%），用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.57，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
b.3（RS）-1-（4-甲氧基-1，4-二氧代丁基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3OCO（CH2）2，A＝CO，n＝1）
用实施例61C的方法，氧化实施例37a的产品，用快速色谱提纯（MeOH∶CH2Cl2（2∶98），得到标题产品（71%），用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.58，MeOH∶CH2Cl2（1∶9），
理论值：C16H23F3N2O5·0.75H2O;C，48.79;H，6.27;N，7.11
实测值：C，49.04;H，6.12;N，6.83
实施例38
3（RS）-1-〔3-（1，1-二甲基乙氧基羰基）氨基-1-氧代丙基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（CH3）3COCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-1-〔3-（1，1-二甲基乙氧基羰基）氨基-1-氧代丙基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（CH3）3COCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
用实施例32a的方法，将3-（BOC-氨基）丙酸与用实施例2b的方法制备的产品反应，得到标题化合物（80%）用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.35，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
b.3（RS）-1-〔3-（1，1-二甲基乙氧基羰基）氨基-1-氧代丙基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝（CH3）3COCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
用实施例61C的方法，氧化实施例38a的产品，用快速色谱提纯（MeOH∶CH2Cl2（2∶98））后，得到标题产品（61%）用薄层色谱分离法分析，Rf＝0.46，MeOH∶CH2Cl2（1 ∶9）
理论值：C19H30F3N3O5·0.75H2O：C，50.83;H，6.62;N，9.39
实测值：C，51.18;H，7.00;N，9.28
实施例39
3（RS）-1-（3-苯甲酰氨基-1-氧代丙基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-1-（3-苯甲酰氨基-1-氧代丙基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
利用实施例32a的方法，使3-（苯甲酰氨基）丙酸与用实施例2b的方法所制备的产物反应得到标题产品（83%），薄层色谱分离法，Rf＝0.39和0.42，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
b.3（RS）-1-（3-苯甲酰氨基-1-氧代丙基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
利用实施例61C的方法，氧化实施例39a的产品，用快速色谱提纯（MeOH∶CH2Cl2（2∶98）后得到标题产物（48%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.54，MeOH∶CH2Cl2（1∶9），
理论值：C21H26F3N3O4：C，57.14;H，5.94;N，9.52
实测值：C，57.12;H，6.59;N，9.45
实施例40
3（RS）-1-〔3-（1-氧代-2，2-二苯基乙基）氨基〕-1-氧代丁基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φ2CHCONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）。
a.3-（1-氧代-2，2-二苯基乙基）氨基丁酸乙酯
在已搅拌的4-氨基丁酸乙酯盐酸盐（2.51克）和二苯基乙酰氯（3.46克）的CH2Cl2（50毫升）溶液中加50毫升水，然后加入一份NaHCO3（3.4克）。2小时之后，分相有机相经过干燥，（Na2SO4）、过滤和蒸发，得到白色固体的标题化合物3.5克（72%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.71，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）。
b.3-（1-氧代-2，2-二苯基乙基）氨基丁酸。
将实施例40a的产物（3.5g）与1NNaOH（30毫升）与EtOH（10毫升）组成的混合物搅拌10小时。然后用乙醚萃取该溶液。水相用2N盐酸酸化;收集沉淀的固体，用水洗涤，在高真空下干燥，得到白色粉末的标题化合物2.9g（93%）。
c.2（RS），3（SR）-1-〔3-（1-氧代-2，2-二苯基乙基）氨基〕-1-氧代丁基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φ2CHCONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）
利用实施例32a的方法，使实施例40b的产物与用实施例2b方法制备的产物反应，得到标题产品（81%），薄层色谱分离法，Rf＝0.13，MeOH∶CH2Cl2（5∶95），
d.3（RS）-1-〔3-（1-氧代-2，2-二苯基乙基）氨基〕-1-氧代丁基-N-〔3-（1， 1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φ2CHCONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）
利用实施例61C的方法，氧化实施例40c的产品，用快速色谱提纯（MeOH∶CH2Cl2（2∶98））后，得到标题产品（27%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.24，MeOH∶CH2Cl2（5∶95），
理论值：C29H34F3N3O4·1.0H2O：C，61.31;H，6.48;N，7.39
实测值：C，61.58;H，6.77;N，7.43
实施例41
3（RS）-1-〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3O（CH2）2O（CH2）2，A＝OCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-1-〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3O（CH2）2O（CH2）2，A＝CO，n＝1）
利用实施例7b的方法，使实施例19a的产物与用实施例2b的方法制备的产物反应，然后在硅胶柱上进行干柱快速色谱提纯，用梯度洗脱丙酮∶己烷从（10∶90）到（50∶50），得到标题产品（75%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.30和0.35，丙酮∶己烷（40∶60）。
b.3（RS）-1-〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基羰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3O（CH2）2O（CH2）2，A＝OCO，n＝1）。
利用实施例61C的方法，氧化实施例41a的产物，用快速色谱层分离法（丙酮∶CHCl3（1∶3））进行提纯后，得到标题产品42%;薄层色谱分离法，tR＝5.69，柱A，H2O∶CH3CN（75∶25），FR＝2.0。
理论值：C17H27F3N2O6：C，49.39;H，6.83;N，6.78
实测值：C，49.27H，6.80;N，6.48
实施例42
3（RS）-1-〔1，4-二氧代-4-（苯基甲基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2NHCO（CH2）2，A＝CO，n＝1）。
a.4-氧代-4-（苯基甲基氨基）丁酸
将苄胺（10.7克）和丁二酸酐（10克）与四氢呋喃（1升）的混合物搅拌2天。滤出固体使其溶于1NNaOH（110毫升）中。用乙醚洗涤水相，然后置冰水浴中冷却并用浓盐酸酸化。收集固体，用水洗涤并在高真空下干燥，得到白色粉末的标题化合物10.9克（53%），熔点137.5-138°。
b.2（RS），3（SR）-1-〔1，4-二氧代-4-（苯基甲基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2NHCO（CH2）2，A＝CO，n＝1）。
利用实施例32a的方法，使实施例42a的产物与用实施例2b的方法制备的产物反应，得到标题化合物（74%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.48，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
c.3（RS）-1-〔1，4-二氧代-4-（苯基甲基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2NHCO（CH2）2，A＝CO，n＝1）。
利用实施例61c的方法，氧化实施例42b的产物，用快速色谱提纯（MeOH∶CH2Cl2（2∶98）后得到标题产品（40%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.56，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）
理论值：C22H28F3N3O4：C，58.10;H，6.20;N，9.23
实测值：C，57.90;H，6.36;N，9.27
实施例43
3（RS）-1-〔1-氧代-3-（苯基甲氧基羰基氨基）丙基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-1-〔1-氧代-3-（苯基甲氧基羰基氨基）丙基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）。
利用实施例32a的方法，使CBZβ-丙氨酸与用实施例2b的方法制备的产物反应得到标题产品（82%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.59，MeOH∶CH2Cl2（1∶9）。
b.3（RS）-1-〔1-氧代-3-（苯基甲氧基羰基氨基）丙基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-丙氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）2，A＝CO，n＝1）
利用实施例61c的方法，氧化实施例43a的方法，用快速色谱提纯（MeOH∶CH2Cl2（2∶98））后得到标题产品（35%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.23，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）
理论值：C22H28F3N3O5·0.4H2O：C，55.20;H，6.06;N，8.77
实测值：C，55.28;H，6.25;N，8.55
实施例44
3（RS）-1-〔1-氧代-4-（苯基甲氧基羰基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-1-〔1-氧代-4-（苯基甲氧基羰基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）。
利用实施例32a的方法，使CBZ-4-氨基丁酸与用实施例2b的方法所制备的产物反应。得到标题产品（72%）;薄层色谱分离法，Rf＝0.47，Et2O∶EtOAC（1∶1）。
b.3（RS）-1-〔1-氧代-4-（苯基甲氧基羰基氨基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）3，A＝CO，n＝1）。
（CBZ等缩写全名，见说明书部分，校对注）
利用实施例61C的方法，氧化实施例44a的产物，用预备好的薄层色层分离法（MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5））提纯后，得到标题产品（32%）;薄层色层分离法，Rf＝0.65和 0.68，MeOH∶CHCl3（1∶9）。
实施例45
3R（或S）-1-〔1-氧代-4-苯氧基-2-（2-苯氧基乙基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝〔φO（CH2）2〕2CH，A＝CO，n＝1）。
a.二乙基2，2-二（2-苯氧基乙基）丙二酸酯。
向被搅拌的含钠（2.3g）无水酒精（50ml）溶液中，加入丙二酸二乙酯（15.2毫升），再加入2-苯氧基乙基氯（15.7克）。然后使反应混合物回流12小时，乙醇在真空条件下蒸发，而混合物用水（40ml）稀释。水相用乙醚抽提。混合乙醚抽提物经过洗涤（盐水），干燥（MgSO4），过滤和蒸发。球形蒸馏以得到12.2g（27%）标题二元酸酯的纯净液，沸点155-175°（106帕斯卡，0.8托）;薄层色层分离法，Rf＝0.34，CH2Cl2。
b.4-苯氧基-2-（2-苯氧基乙基）丁酸。
使实施例45a的产物（10.0g）和在水（22毫升）中的氢氧化钾（17.7克）的混合物回流4小时。反应混合物经过冷却和用浓盐酸酸化，把析出的固体聚集起来，用水洗涤，在空气中干燥，得到固体（8.44g）在177°下加热2小时，然后冷却。固体在环己烷中进行重结晶，得到4.1g（93%）标题化合物是白色细粒针状结晶;熔点85-86°。
理论值：C18H20O4：C，71.98;H，6.71
实测值：C，71.92;H，6.71
c.4-苯氧基-2-（2-苯氧基乙基）丁酰基氯。
使实施例45b的产物（1.5克）和亚硫酰（二）氯（0.73毫升）的混合物在蒸汽浴中加热1小时。然后洗提反应混合物，酰基氯标题产品能作为纯净油而定量获得，并能直接使用。
d.2（RS），3（SR）-1-〔1-氧代-4-苯氧基-2-（2-苯氧基乙基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝〔φO（CH2）2〕2CH，A＝CO，n＝1）。
利用实施例37a的方法，使实施例45C的产物与用实施例2b的方法所制备的产物进行反应，得到标题产品（95%）;薄层色层分离法，Rf＝0.47和0.54，乙醚。
e.3R（或S）-〔1-氧代-4-苯氧基-2-（2-苯氧基乙基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝〔φO（CH2）2〕2CH，A＝CO，n＝1）。
利用实施例61C的方法，氧化实施例45d的产物，得到粗制品即非对映体的混合物，该混合物用瞬间色层法分离（乙醚∶己烷梯度洗脱，60∶40到75∶25））。较快洗提出来的非对映体是标题化合物，产量为27.7%;高效液体色谱，tR＝6.94，柱A，CH3CN∶H2O（65∶35），FR＝2.0。
理论值：C29H35F3N2O5：C，63.49;H，6.43;N，5.11
实测值：C，63.39;H，6.47;N，5.07
实施例46
3S（或R）-〔1-氧代-4-苯氧基-2-（2-苯氧基乙基）丁基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝ 〔φO（CH2）2〕2CH，A＝CO，n＝1）。
对实施例45e所述的粗制品非对映体进行分离，较慢的洗提出来的非对映体是该实施例的标题化合物，产量为28.3%;高效液体色谱，tR＝5.04，柱A，CH3OH∶H2O（65∶35），FR＝2.0。
理论值：C29H35F3N2O5：C，63.49;H，6.43;N，5.11
实测值：C，63.50;H，6.45;N，5.26
实施例47
3（RS）-1-〔6-〔（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基氨基〕-1-氧代〕己基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（CH3CH2OCO）φNHCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-1-〔6-〔（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基氨基〕-1-氧代〕己基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（CH3CH2OCO）φNHCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
在室温和有氮气存在的条件下，把乙基对-异氰酸根络苯甲酸酯（0.288克，1.5毫毫升）加到已搅拌的实施例50b产物（0.6克，1.5毫摩尔）、四乙基胺（0.15g，1.5mmol）和二甲基甲酰胺（20ml）的溶液中。所得混合物在真空中浓缩成不溶于羧酸乙酯的淡黄色沉淀物之前，必须在室温下搅拌过夜。羧酸乙酯溶液在真空条件下经过洗涤（1当量HCl），干燥（MgSO4），过滤和浓缩，得到1.5克油状沉淀物，该沉淀物用瞬间色层分离法提纯（CHCl3∶CH3OH（97.3）），得到的0.62g（70%）标题化合物是白色固体;薄层色层分离法Rf＝0.28和0.35，CHCl3∶CH3OH（95∶5）。
b.3（RS）-1-〔6-〔（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基氨基〕-1-氧代〕己基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（CH3CH2OCO）φNHCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
利用实施例61C的方法，氧化实施例47a的产物，经过瞬间色层分离法提纯后（CHCl3∶甲醇（97∶3）），得到标题产品（43%）;高效液体色谱，tR＝12.39和15.79，柱A，H2O∶CH3CN（65∶35），FR＝2.0。
理论值：
C27H37F3N4O6：1.0H2O：C，55.09;H，6.68;N，9.51
实测值：C，54.75;H，6.63;N，9.29
实施例48
3（RS）-1-〔6-（苯基甲氧基羰基氨基）-1-氧代己基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
利用实施例31C的方法，氧化实施例50a的产物，经过瞬间色层分离法提纯后（CHCl3∶甲醇（97∶3）），得到标题产品（31%）;高效液体色谱，tR＝4.06，柱A，CH3CN∶H2O（1∶1），FR＝2.0。
理论值：C25H34F3N3O5：0.5H2O：C，57.46;H，6.75;N，8.04
实测值：C，57.87;H，6.24;N，7.86
实施例49
3（RS）-1-〔6-（4-羟基羰基苯基）氨基羰基氨基〕-1-氧代己基-N-〔3-（1， 1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（HOCO）φNHCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
利用实施例14的方法，实施例47b的产物被转变成标题产品，产量为38%;高效液体色谱，tR＝6.24和8.0，柱A，H2O∶CH3CN（75∶25），FR＝2.0。
理论值：C25H33F3N4O6：2.5H2O：C，51.1;H，6.50;N，9.50
实测值：C，51.34;H，5.93;N，8.95
实施例50
3（RS）-1-[6-（苯硫酰氨基-1-氧代己基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φS（O2）NH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-1〔6-（苯基甲氧基羰基氨基）-1-氧代己基]-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2OCONH（CH2）5，A＝CO，n＝1）。
在0℃和氮气存在的条件下，把二环己基碳二亚胺（6.35克，30.8毫摩尔）加到已搅拌的N-CBZ-氨基癸酸（6.84克，25.7毫摩尔）、实施例2b的方法所制备的物质（6.89克，25.7毫摩尔）、HOBT（6.94克，51.4毫摩尔）和无水四氢呋喃（250ml）溶液中。所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，升温到室温，并且在过滤之前快速搅拌。滤液在真空中浓缩成不溶于CHCl3的棕色沉淀物该棕色沉淀物溶于CHCl3中，使CHCl3溶液经过洗涤（用20%柠檬酸溶液）、干燥（用Na2SO4）、过滤和在真空下浓缩。用瞬间色层分离法（CHCl3∶MeOH（97∶3）），提纯沉淀物，得到的8.0g（61%）标题化合物是蜡状固体;薄层色谱分离法，Rf＝0.35，CHCl3∶（MeOH）（95∶5）。
b.2（RS），3（SR）-1-（6-氨基-1-氧代己基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝H2N（CH2）5，A＝CO，n＝1）
在帕斯卡（45磅/平方英寸）氢气的条件下，使实施例50a的产物（2.06克，3.99毫摩尔）、乙醇（100ml）和10%的pd/C（0.3g）的混合物放在ParrR振动器中3小时，混合物滤过CeliteR，用乙醇洗涤CeliteR滤饼。乙醇洗涤液与上述滤液合在一起，在真空下浓缩，得到1.36克（86%）的标题化合物是苍绿色的蜡状油;薄层色谱分离法，Rf＝0.2，CHCl3∶MeOH（85∶15）。
c.2（RS），3（SR）-1-（6-苯基磺酰基氨基-1-氧代己基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φS（O2）NH（CH2）5，A＝CO，n＝1）
在室温和氮气存在的条件下，把苯磺酰氯（0.6克，1.5毫摩尔）加到已搅拌的实施例50b产物（0.26克，1.5毫摩尔）、二乙醇胺（0.3克，3.0毫摩尔）、和无水二甲基甲酰胺（20毫升）的混合物中，所得混合物在室温下搅拌过夜。在真空条件下除去二甲基甲酰胺得到不溶于羧酸乙酯的淡棕色沉淀物。沉淀物用醋酸乙酯溶解，该羧酸乙酯溶液经过洗涤（用1当量HCl）、干燥（用MgSO4）和过滤。滤液在真空条件下浓缩所得沉淀物用瞬间色层分离法（CH3Cl3∶MeOH（97∶3））提纯，得到0.48克（60%）标题化合物是白色粉末;薄层色层分离法，Rf＝0.30和0.40，CHCl3∶MeOH（95∶5）。
d.3（RS）-1-（6-苯基磺酰基氨基-1-氧代己基）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φS（O2）NH（CH2）5，A＝CO，n＝1）
利用实施例8b的方法，氧化实施例50C的产物，用快速色层分离法提纯（乙醚∶乙烷（3∶1）再经过第二色层柱用CHCl3∶MeOH（97∶3）），得到标题产物（36%）;高效液体色谱，tR＝8.48和10.33，CH3CN∶H2O（35∶65），FR＝2.0。
实施例51
3（RS）-1（1-萘基羰基）-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ib，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝1-萘基，R4＝H，A＝CO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-（1-萘基羰基）-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝1-萘基，R4＝H，A＝CO，n＝1。
依照实施例20a的方法，使实施例3d的方法所制备的物质与1-萘羰基氯反应得到标题化合物。经过预备好的薄层色层分离法（已烷∶乙醚（4∶6））提纯后分离出产量为38%的标题化合物。薄层色层分离法，Rf＝0.46和0.41，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
理论值：C27H32F3N3O4：C，60.32;H，6.37;N，7.82
实测值：C，60.89;H，6.21;N，7.68
b.3（RS）-1（1-萘基羰基）-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ib，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝1-萘基，R4＝H，A＝CO，n＝1）
把存在于CH2Cl2（81毫升）中的二甲亚砜溶液（29.7克，380毫摩尔）慢慢加入存在于CH2Cl2（350ml）中的乙二酰氯（24.0克，190毫摩尔）预冷却的溶液中（-43℃），把所得的溶液搅拌15分钟，然后加入存在于CH2Cl2（83毫升）中的实施例51b的产物（9.4mmol）。反应物在-30°下搅拌1小时后，一滴一滴地加入二异丙基乙基氨（48.9克，380毫摩尔）;反应混合物升温到室温，然后经过洗涤Cl当量HCl，5%含水NaOCl，盐水）、干燥（Na2SO4）、过滤和在真空中浓缩。所得沉淀物用预备好的薄层色层分离法（已烷∶乙醚（40∶60））提纯得到标题产物38%;高效液体色谱，tR＝5.21和7.31，柱A，CH3CN∶H2O∶TFA（50∶50∶0.1），FR＝1.5。
理论值：C27H32F3N3O4·0.75H2O：C，60.32;H，6.37;N，7.82
实测值：C，60.69;H，6.21;N，7.68
实施例52
3（RS）-〔4-（甲基磺酰基氨基羰基）苯基氨基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ib，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-〔CH3S（O2）NHCO〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
利用实施例89的方法，使实施例16的方法所制备的物质与甲烷氨磺酰反应，在pH为5的硅胶G柱烘干器上用瞬间色层分离法逐级洗提，CHCl3∶MeOH（97∶3）到（90∶10））提纯得到标题产物（59%），高效液体色谱，tR＝2.60和3.33，柱C，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝6.0。
理论值：C25H34F3N5O7S·0.5H2O：C，48.85;H，5.74;N，11.39
实测值：C，49.03;H，5.74;N，10.86
实施例53
3（RS）-〔2-（4-吗啉基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ib，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-吗啉基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-〔2-（4-吗啉基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝吗啉基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
利用实施例7b的方法，使实施例3d的方法所制备的物质与实施例33a的方法所制备的物质反应，用瞬间色层分离法（甲醇∶CHCl3（2.5∶97.5））提纯后，分离出来的命名化合物产量为55%;高效液体色谱，tR＝4.62和5.85，柱A，CH3CN∶H2O（1∶1）;FR＝2.0。
理论值：C23H39F3N4O6H2O：C，50.91;H，7.61;N，10.32
实测值：C，50.95;H，7.20;N，10.02
b.3（RS）-〔2-（4-吗啉基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ib，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-吗啉基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
把存在于CH2Cl2（135毫升）中的二甲亚砜（29.7克，380毫摩尔）溶液加到预冷却（-43℃）的存在于CH2Cl2（350毫升）中的草酰氯（24.0克，190毫摩尔）溶液中。所得溶液搅拌15分钟，然后加入存在于CH2Cl2（125毫升）中的实施例53a的产物（9.4毫摩尔）。反应混合物搅拌1小时，温度从-43°升到-20°，一滴一滴地加入二异丙乙胺（48.9克，380毫摩尔）使反应混合物升温至室温）、然后进一步用CH2Cl2稀释，洗涤（pH＝10的NaOH水溶液）、干燥（K2CO3/Na2SO4）和在真空条件下浓缩。用快速色层分离法（MeOH∶CHCl3（2∶98））提纯沉淀物得到标题产品（18%）;高效液体色谱，tR＝2.00和2.60，柱A，H2O：CH3CN（1∶1），FR＝2.0。
理论值：C23H37F3N4O6·1.5H2O：C，50.26;H，7.34;N，10.19
实测值：C，50.49;H，6.96;N，9.96
实施例54
3（RS）-〔（2，4-二氯苯基）羰基〕-1-异戊酰氨-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2，4-二氯φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-〔（2，4-二氯苯基）羰基〕-1-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2，4-二氯φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
利用实施例20a的方法，使实施例3d的方法制备的产品与2，4-二氯苯甲酰氯反应得到标题产品，分离后产量为98%;薄层色层分离法，Rf＝0.54，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-〔（2，4-二氯苯基）羰基〕-1-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲 基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2，4-二氯φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
把存在于CH2Cl2（27ml）中的二甲亚砜（29.7克，380毫摩尔）溶液慢慢加到预冷却（-65℃）的存在于CH2Cl2（350毫升）中的乙二酰氯（24.0克，190毫摩尔）溶液中。把所得到的溶液搅拌15分钟，然后加入存在于CH2Cl2（250毫升）溶液中由实施例54a的方法所制备的产物（9.4毫摩尔）。反应物在-65°下搅拌1小时，一滴一滴地加入二异丙乙胺（48.9克，380毫摩尔）;反应混合物升温至室温，然后经过洗涤（1当量HCl，盐水）、干燥（Na2SO4）过滤和在真空条件下浓缩。沉淀物用瞬间色层分离法（MeOH∶CHCl3（3∶97））提纯得到标题产品（15%）;高效液体色谱，tR＝17.93和18.55，柱A，H2O∶CH3CN（55∶45），FR＝2.0。
理论值：C23H28Cl2F3N3O4·H2O：C，49.65;H，5.43;N，7.55
实测值：C，49.95;H，5.31;N，7.35
实施例55
3（RS）-苯氧基羰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝φ，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-苯氧基羰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝φ，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
利用实施例20a的方法，使实施例3d的方法所制备的产物与苯氯甲酰酯反应得到标题化合物，用瞬间色层分离法（甲醇∶CHCl3（5∶95））提纯后，分离，得到产量为61%的标题产品;薄层色层分离法，Rf＝0.31和0.36，MeOH∶CHCl3（3∶97）。
b.3（RS）-苯氧基羰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝φ，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
利用实施例54b的方法，氧化实施例55a的产物，用瞬间色层分离法（己烷∶乙醚（15∶85））提纯后得标题产品（37%;高效液体色谱，tR＝2.72和3.55，柱A，H2O∶CH3CN（1∶1），FR＝2.0。
理论值：C23H30F3N3O5·0.5H2O：C，55.86;H，6.32;N，8.50
实测值：C，56.07;H，6.30;N，8.48
实施例56
3（RS）-〔2-（2-吡啶基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2-吡啶基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-〔2-（2-吡啶基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（结构式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2-吡啶基-CH2CH2，R4＝H，A＝0，n＝1]。
使用例34b的方法，使通过例3d方法制备的产物同通过例34a方法所制备的产物进行反应以得到命名的化合物。在用瞬间色谱〔MeOH∶CHCl3（4∶96），TLC，Rf＝0.30和 0.34，CHCl3MeOH（95∶5）〕纯化之后，分离出50%的产量。
b.3（RS）-〔2-（2-吡啶基）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2-吡啶基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例54b的方法，省略酸洗，使例56a的产物氧化，在用瞬间色谱二次〔己烷∶Et2O（1∶1），然后MeOH∶CHCl3（5∶95）〕纯化之后，得到标题产物（19%）;高效液体色谱，tR＝9.52和14.58，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝1.0。
C24H33F3N4O5·0.75H2O：
理论值：C，54.59;H，6.58;N，10.61
实测值：C，54.63;H，6.47;N，10.55
例57
3（RS）-〔（4-氟代苯）氨基羰基）〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-Fφ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-〔（4-氟代苯）氨基羰基）〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-Fφ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
使用例15a的方法，使通过例3d方法制备的产物同4-氟苯异氰酸酯反应得到标题化合物，在用瞬间色谱〔梯度，MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5）-（5∶95）〕纯化之后，分离出产物，收率84%。薄层色谱法Rf＝0.37，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-〔（4-氟代苯）氨基羰基）〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-Fφ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
使用例54b的方法，使例57a的产物氧化，在用瞬间色谱〔MeOH∶CHCl3（3∶97）〕，纯化之后得到标题产物（42%）;高效液体色谱，tR＝8.87和12.10，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝1.0。
理论值：C23H30F4N4O4：C，54.9;H，6.02;N，11.15
实测值：C，55.18;H，6.15;N，11.08
例58
3（RS）-〔4-〔苯磺酰氨基羰基）苯基氨基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝4-〔φS（O2）NHCO〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
使用例89的方法，使按照例16方法制备的产物同提供的苯磺酰胺反应，在用快速色谱〔在烘干器上，pH＝5.0硅胶G柱上（CHCl3∶MeOH（97∶3）〕纯化之后，得到标题产物（42%）;高效液体色谱，tR＝4.05和5.93，柱C，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝6.0。
理论值：C30H36F3N5O7·0.5H2O
C，53.25;H，5.51;N，10.34
实测值：C，53.38;H，5.61;N，10.02;
例59
3（RS）-〔2-（3-硫代苯）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅰb，R1＝CH（H3CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝3-硫代苯基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.4-硝基苯2-（3-硫代苯）碳酸乙酯。
使用例7a的方法，将3-硫代苯乙醇用4-硝基苯氯甲酸酯处理，在瞬间色谱〔EtoAC∶己烷（1∶9）〕纯化之后，得到标题产物（56%）;薄层色谱，Rf＝0.25EtoAC∶己烷（1∶9）。
b.2（RS），3（SR）-〔2-（3-硫代苯）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝3-硫代苯-CH2CH2，R4＝H，A＝0，n＝1）。
使用例7b的方法，使通过例3d方法制备的产物同例59a的产物反应来得到标题化合物，在用瞬间色谱〔醋酸∶己烷（3∶7）〕纯化之后，分离出58%的产品;薄层色谱，Rf＝0.23和0.27，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
C24H34F3N3O5OS的理论值：
C，52.96;H，6.57;N，8.06;
实测值：C，53.28;H，6.46;N，7.77
c.3（RS）-〔2-（3-硫代苯）乙氧基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝3-硫代苯基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1]。
将溶有DMSO（29.7克，380毫摩尔）的CH2Cl2（135ml）溶液慢慢地加入到预冷却的（-43°）溶有乙二酰氯（24.0克，190毫摩尔）的CH2Cl2（350毫升）溶液中。在用例59b的方法制备溶有9.4毫摩尔的在CH2Cl2（125ml）溶液中的产品溶液加入之前，将所得到溶液搅拌15分钟。反应在-43℃又搅拌1小时，将二异丙基乙胺（48.9克，380毫摩尔）滴加进去，使反应混合物保持室温，然后洗涤〔用1N液态HCl，5%液态NaOCl，盐水〕，干燥（用Na2SO4），过滤和真空浓缩。用快速色谱丙酮∶己烷（1∶4）〕纯化残余物得到标题产物（23%），高效液体色谱，tR＝5.09和7.61，柱A，H2O∶CH3CN（1∶1），FR＝2.0，
C24H32F3N3O5OS的理论值：
C，53.17;H，6.21;N，8.09;
实测值：C，52.92;H，6.26;N，8.09
例60
3（RS）-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝CH3C（CH3）2，R4＝H，A＝OCO，n＝1]
a.2（RS），3（SR）-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝CH3C（CH3）2，R4＝H，A＝OCO，n＝1]。
将DCC（5.9克，28.7毫摩尔）加入到HOBT（7.76克，57.4毫摩尔）BOC-α-氨基丁酸（5.60克，27.4毫摩尔）和在0℃和通氮条件下用例2b的方法在无水四氢呋喃 （130ml）中制备的产物（2.00克，26.1毫摩尔）的搅拌溶液中。所得到的反应混合物于0℃搅拌1小时之后，使它加热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物过滤;在真空条件下滤液浓缩，将残余物重新溶解在EtoAC中。得到的溶液用饱和的NaHCO3盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，最后用瞬间色谱〔EtoAC∶CH2Cl2（1∶3）〕将残余物纯化，得到标题化合物（95%）;薄层色谱（TLC），Rf＝0.29，EtOAC∶CH2Cl2（3∶7）。
b.3（RS）-（1，1-二甲基乙氧基羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）-CH3，RR2＝CH2CH3，R3＝CH3C（CH3）2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例61C的方法使例60a的产物氧化，在快速色谱（MeOH∶CHCl3（1.5∶98.5）纯化之后，得到标题产物（47%）;高效液体色谱（HPLC），tR＝10.21和14.54，柱A，H2O∶CH3CN（65∶35），FR＝2.0。
C20H32F3N3O5理论值：
C，53.21;H，7.14;N，9.31;
实测值：C，53.65;H，7.21;N，9.51
例61
3（RS）-〔1-氧代-2-（2-硫代苯）乙基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝（2-硫代苯）CH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺三氟醋酸盐〔结构式Ⅳb，R1＝CH-（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使通过例60a方法制备的产物（4.0克，8.84毫摩尔）溶液同在CH2Cl2（32ml）中的三氟乙酸（TFA）（32ml，4415毫摩尔）在室温下搅拌22小时，在降低压力的条件下除去溶剂，使粗产物作为一个不经进一步纯化或鉴定就使用的无色玻璃体。
b.2（RS），3（SR）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅶb，RR1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝（2-硫代苯）CH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
将1.3-二环己基碳二亚胺（DCC）〔0.315克，1.53毫摩尔〕于0℃，在氮气存在条件下加入到一个搅拌的HOBT（0.413克，3.06毫摩尔）、2-硫代苯醋酸（0.222克，1.53毫摩尔），NMM（0.154克，1.53毫摩尔）和按照例61a的方法在无水四氢呋喃（THF）（20ml）中制备的产物（0.650克，1.39毫摩尔）溶液中。在所得到的反应混合物已于0°搅拌1小时之后，使它温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液在真空条件下浓缩，使残余物溶解在EtoAC中。得到的溶液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，残余物用瞬间色谱〔丙酮∶己烷（1∶1）〕纯化，得到标题化合物（33%）;薄层色谱Rf＝0.40和0.44，MeOH∶CHCl3（1∶9）
C21H30F3N3O4S理论值：
C，52.82;H，6.33;N，8.80;
实测值：C，52.43;H，6.53;N，8.08
C.3（RS）-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子 式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝（2-硫代苯基）CH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
向一个在无水CH2Cl2（50ml）中的CrO3（0.84克，8.4毫摩尔）的悬浮液中加入干燥的吡啶（1.36毫升，17毫摩尔），混合物在室温下搅拌30分钟。向得到的白色悬浮液中加入1克的硅藻土（Celite）
Figure 861010663_IMG52
，随后加入从例61b得到的在CH2Cl2（5ml）中的产物（0.20克，0.42毫摩尔）。将混合物搅拌，直到薄层色谱法（TLC）指示出所有的乙醇均消耗了。然后混合物通过一个具有甲醇∶氯仿（1∶9）的硅胶G板过滤，在真空条件下过滤除去溶剂。通过准备的TLC（MeOH∶CHCl3（5∶95）〕使粗产物纯化，所得到产物（150毫克）为白色固体。高效液体色谱（HPLC），tR＝4.18和5.65，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝2.0。
C21H28F3N3O4S·0.5H2O理论值：
C，52.06;H，6.03;N，8.67;
实测值：C，52.03;H，6.19;N，8.38
例62
3（RS）-（苯基甲氧基羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2-CH3，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-〔苯基甲氧基羰基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例20a的方法，使按照例61a方法制备的产品同在1/4量的CHCl3中1.5当量的苯氯甲酸酯反应，使用例20a的方法生产标题化合物，在用瞬间色谱〔丙酮∶己烷（1∶4）〕纯化之后，分离出51%的产品;薄层色谱法，（TLC），Rf＝0.38和0.43，丙酮∶己烷（40∶60）。
b.3（RS）-〔苯甲氧基羰基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例61C的方法，使例62a的产物氧化，在用瞬间色谱〔丙酮∶己烷（30∶70）〕纯化之后，得到标题产物（64%）;高效液体色谱（HPLC），tR＝5.69和7.75，柱A，H2O∶CH3CN（55∶45），FR＝2.0。
C23H30F3N3O5·0.80H2O理论值：
C，55.26;H，6.37;N，8.40;
实测值：C，55.10;H，6.19;N，8.77;
例63
3（RS）-（苯氧基羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝φ，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-（苯氧代羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅷb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3， R3＝φ，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
使用例20a的方法，但用NMM代替TEA，使按照例61a方法制备的原料同1.5当量的苯氧甲酸酯反应以生成标题化合物。在用预备好的薄层色谱（TLC）〔丙酮∶己烷（3∶7）〕纯化之后分离出18%的产品：TLC，Rf＝0.32和0.37，丙酮∶己烷（3∶7）。
b.3（RS）-（苯氧基羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝φ，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例61C的方法，使例63a的产物氧化，在用瞬间色谱〔EtoAC∶己烷（1∶9）〕纯化之后，得标题产物（60%）;HPLC，tR＝4.57和6.51，柱A，H2O∶CH3CN（55∶45）。
C22H28F3N3O5的理论值：
C，56.04;H，5.98;N，8.90;
实测值：C，56.04;H，6.18;N，8.85;
例64
3（RS）-〔4-（1-氧代乙基氨基）苯磺酰〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2（CH3）CH3，R3＝4-（CH3CONH）φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1〕。
a.2（RS），3（SR）-〔4-（1-氧代乙基氨基）苯磺酰〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2（CH3）CH3，R3＝4-（CH3CONH）φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1〕。
在通氮条件下，向按照例3d制备的产品（1.00克，2.72毫摩尔）和在CH2Cl2（50ml）中的NMM（0.28克，0.30ml，2.80毫摩尔）的搅拌溶液中加入4-乙酰氨基苯磺酰氯〔0.64克，2.72毫摩尔〕。在室温下，反应混合物搅拌过夜之后，将溶液洗涤〔用5%柠檬酸水溶液，盐水〕，干燥〔Na2SO4〕，过滤，浓缩得到黄色糖浆，该糖浆在硅胶柱（350克）上经过瞬间色谱〔MeOH∶CHCl3（7∶93）〕纯化得到标题产物（810毫克，52.60%）;薄层色谱，Rf＝0.34和0.45，MeOH∶CHCl3（7∶93）。
b.3（RS）-〔4-（1-氧代乙基氨基）苯磺酰〕-2-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（CH3CONH）φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1〕。
使用例31C的方法，使例64a的产物氧化，在用瞬间色谱〔MeOH∶CHCl3（5∶95）〕纯化之后，得到标题产物（84%）;高效液体色谱，（HPLC），tR＝3.22和4.58，柱A，CH3CN∶H2O（40∶60），FR＝2.0。
C24H33F3N4O4S·H2O理论值：
C，49.65;H，6.08;N，9.65;
实测值：C，49.73;H，5.86;N，9.53;
例65
3（RS）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2OCONH（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2OCONH（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例84b的方法，使N2-BOC-N6-（CBZ）苄基羰基-L-赖氨酰同用例2b提供的方法制备的产物反应，在用快速色谱〔梯度洗脱，MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5）到（5∶95）〕纯化之后，得标题产物（73%）;薄层色谱（TLC），Rf＝0.57，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2OCONH（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例31C的方法，使例65a的产物氧化，在用快速色谱〔逐级洗提，MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5）-（5∶95）〕纯化之后，得标题产物（65%）;高效液体色谱（HPLC），tR＝4.15和5.14，柱A，H2O∶CH3CN（45∶55），FR＝2.0。
C30H43F3N4O7.0.5H2O理论值：
C，56.51;H，6.95;N，8.79;
实测值：C，56.45;H，6.58;N，8.42;
例66
3（RS）-〔（2-氨基-5-氯苯）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2-NH2-5-Cl-φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-〔（2-氨基-5-氯苯）羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2-NH-5-Cl-φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
将按照例3d制备的在CH2Cl2（50ml）中（1克，2.7毫摩尔）的产品溶液在室温条件下用5-同位素氯酐（0.54克，2.7毫摩尔）处理，在洗涤（用5%液态NaHCO3，盐水），干燥（Na2SO4），真空浓缩之前，混合物搅拌过夜，用瞬间色谱（MeOH∶CHCl3（3∶97）〕纯化，得到标题产物（1.4克，78%）呈白色泡沫状。薄层色谱，（TLC），Rf＝0.30和0.25，MeOH∶CHCl3（5∶95），
b.3（RS）-〔（2-氨基-5-氯苯）羰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）2，R3＝2-NH2-5-Cl-φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用例31C的方法，使例66a的产物氧化，在用瞬间色谱〔MeOH∶CHCl3（3∶97）〕纯化之后，得标题产物（76%）;高效液体色谱，（HPLC）-tR＝3.41和4.62，柱A，H2O∶CH3CN（50∶50），FR＝2.0。
C23H30F3N4O4·H2O理论值：C，51.45;H，6.01;N，10.43;
实测值：C，51.65;H，5.74;N，9.68;
例67
3（RS）-（4-甲氧基苯羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2CH3，R3＝4-（CH3O）-φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-[4-甲氧基苯羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝4-（CH3O）-φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用例20a的方法，使按照例61a的方法制备的产品同4-甲氧基举甲酰氯反应以提供标题化合物，在用瞬间色谱〔EtoAC∶己烷（60∶40）〕纯化之后分离出34%产品;薄层色谱（TLC）Rf＝0.71和0.73，MeOH∶CHCl3（1∶9）。
C23H32F3N3O5·0.3H2O理论值：C，56.04;H，6.67;N，8.52;
实测值：C，56.06;H，6.60;N，8.14;
b.3（RS）-（4-甲氧基苯羰基）-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝-4-（CH3O）-φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
除了将乙醇溶解在5倍的溶剂中外，使用实施例61C的方法，使例67a的产物氧化，在用预备好的薄层色谱（TLC）〔MeOH∶CHCl3（1∶9）〕纯化之后，得到标题产物（40%）;高效液体色谱，（HPLC），tR＝8.89和11.75，柱A，H2O∶CH3CN（70∶30），FR＝2.0。
C23H30F3N3O5·H2O理论值：C，54.86;H，6.41;N，8.35;
实测值：C，54.89;H，6.38;N，7.48;
例68
3（RS）-〔2-〔三环〔3，3，1，13，7〕-癸-1-基（dec-L-YI〕-乙氧基羰基〕-L-2-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基）〕-2氧代戊基-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝（1-金刚烷基-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-〔2-三环〔3，3，1，1，3，7〕-癸-1-基）乙氧基羰基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-α羟基-4甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式ⅦB，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝（1-金刚烷基）-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
使用例34b的方法，使按照例61a方法制备的产物同按照例7a制备的产物反应来得到标题化合物，在用快速色谱〔EtoAC∶己烷（20∶80），然后是（50∶50）〕纯化之后分离出42%的产品;薄层色谱（TLC），Rf＝0.33和0.44，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-〔2-三环〔3，3，1，13，7〕-癸-1-基乙氧基羰基〕-L-2-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝（1-C10H15）-CH2CH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例61C的方法，使例68a的产物氧化，在用瞬间色谱〔Et2O∶己烷（50∶50），然 后（90∶10）〕纯化之后，得标题产物（66%）;高效液体色谱（HPLC），tR＝4.64和5.63，柱A，H2O∶CH3CN（25∶75），FR＝2.0。
C28H42F3N3O5·0.15H2O理论值：
C，60.01;H，7.60;
实测值：C，59.76;H，7.65;
例69
3（RS）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-N6-苯磺酰基-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φS（O2）NH（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH2，R2＝H2N（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
向按照例65a制备的在无水乙醇（60毫升）中的原料（3.0克，4.8毫摩尔）溶液里加入10%Pd/C（0.6克）在一个氢气压（帕斯卡）的条件下，把所得到的悬浮液搅拌过夜。又加入10%Pd/C（0.3克），继续搅拌并7个小时。通过硅藻土 过滤反应物并在真空条件下浓缩，得到可以直接使用的产物（2.48克）。
b.2（RS），3（SR）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-N6-苯磺酰-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φS（O2）NH（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例72b的方法，除使用NMM代替TEA外，将例69a的产物用苯磺酰氯化物处理，生成标题产物，用瞬间色谱〔CHCl3∶MeOH（95∶5）〕纯化，产量69%;（TLC）薄层色谱，RRf＝0.29，MeOH∶CHCl3（95∶5）。
c.3（RS）-N2-（1.1-二甲基乙氧基羰基）-N6-苯磺酰基-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φS（O2）NH（CH2）4，R3＝（CH3）3C，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用例31C的方法，使例69b的产物氧化，在用瞬间色谱〔梯度洗脱，MeOH∶CHCl3（0∶100）到（2.5∶97.5）〕纯化之后，得标题产物（57%）;HPLC，tR＝7.48和9.11，COLA，CH3CNH2O（1∶1），FR＝1.0，
C78H16F3N4O7S·H2O理论值：
C，51.52;H，6.64;N，8.58;
实测值：C，51.47;H，6.46;N，7.80;
例70
3（RS）-（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔结构式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
使用例15a的方法，使按照例61a方法制备的产物同乙基4-异-氰酰基苯甲酸酯反应以 得到标题化合物，分离出46%产品;（TLC），薄层色谱法，Rf＝0.53，MeOE∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH2，R2＝CH3CH2，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
使用例61C的方法，使例70a的产物氧化，在用瞬间色谱〔CHCl3∶MeOH（97∶3）〕纯化之后，得标题产物（68%）;（HPLC），高效液体色谱，tR＝6.35和8.70，柱A，H2O∶CH2CN（60∶40），FR＝2.0。
C25H33F3N4O6·0.5H2O理论值：
C，54.44;H，6.21;N，10.15;
实测值：C，54.76;H，6.13;N，10.27;
例71
3（RS）-（4-羟基羰基苯）氨基羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝4〔HOC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
使用例14的方法，将按照例70b方法制备的产物转变成标题产物，在pH为5.0的硅胶G柱烘干器上，用快速色层分离法（CHCl3∶MeOH（97∶3）〕分离，产品收率为61%，tR＝3.68和4.69，柱A，H2O∶CH3CN（3∶1），FR＝2.0。
理论值：C23H29F3N406·H20：
C，51.88;H，5.86;N，10.52;
实测值：C，51.98;H，5.69;N，10.19;
实施例72
3（RS）-N6-苯基甲氧羰基-N2-苯磺酰-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHCOOCH2φ，R3＝φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
a.2（RS）3（SR）-N6-苯基甲氧羰基-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺三氟乙酸盐〔分子式Ⅳb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2O（ONH（CH2）4-，R4＝H，n＝1）。
把TFA（10.4克，90毫摩尔）加到按例65a制备的在CH2Cl2（7毫升）中的产品（2.75克，4.4毫摩尔）溶液中，在室温下搅拌1小时，然后加入10毫升的甲苯并在真空条件下浓缩反应混合物以提供不需要再进一步精制的标题产物。
b.2（RS），3（SR）-N6-苯基甲氧羰基-N2-苯磺酰-L-赖氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHC（O）OCH2φ，R3＝φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
（0.39克，39摩尔）TFA和（0.25克，1.4毫摩尔）苯磺酰氯加到（0.83克，1.3摩尔）实施例72a在6.5毫升的CH2Cl2的产品中，室温条件下搅拌过夜。真空条件下浓缩反应混合物后，将剩余物溶解在EtoAC中，把EtoAC溶液过滤，真空浓缩所得到的产品用瞬间色谱法精制，梯度洗脱，MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5）到（5∶95）以得到标题产品（81%）。TLC，Rf＝0.52，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
c.3（RS）-N6-苯基甲氧羰基-N2-苯磺酰-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHC（O）OCH2φ，R3＝φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
应用实施例31C的方法，氧化实施例72b的产物，在用瞬间色谱法精制后（梯度洗脱CHCl3到CHCl3∶MeOH（97.5∶2.5）），测得标题产物（63%）;高效液体色谱，tR＝5.0和6.3，柱A，CH3CN∶H2O（3∶2），FR＝1.0。
理论值：C31H39F3N4O7S·H2O：
C，54.22;H，6.02;N，8.16;
实测值：C，54.17;H，5.80;N，7.86;
实施例73
3（RS）-〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧羰基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝CH3O（CH2）2O（CH2）2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS）-〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基羰基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝CH3O（CH2）2O（CH2）2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例34b的方法，使根据实施例61a所制备的产物和根据实施例19a制备的产物进行反应以制得标题化合物，经瞬间色谱法（梯度洗脱，丙酮∶己烷（1∶9）至（7∶3））精制后以75%的得率进行分离，TLC，Rf＝0.30～0.35，丙酮∶己酮（40∶60）。
理论值：C17H29F3N2O6·0.5H2O：
C，48.22;H，7.14;N，6.61;
实测值：C，48.13;H，6.90;N，6.07;
b.3（RS）-〔2-（2-甲氧乙氧基）乙氧羰基〕-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2，R3＝CH3O（CH2）2O（CH2）2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例61的方法，氧化实施例73a的产品，在用瞬间色谱纯化之后（梯度洗脱，醋酸乙酯∶己烷（1∶1）到醋酸乙酯至丙酮∶醋酸乙酯（1∶9））得到标题产品（80%）高速液体色谱，tR＝5.7和8.95，柱A，H2O∶CH3CN（72∶35）FR＝2.0
理论值：C21H34F3N3O7：C，48.77;H，7.14;N，6.61;
实测值：C，48.13;H，6.90;N，6.09;
实施例74
3（RS）-〔2-（4-氨基羰酰氨基-1，4-双氧代-2-丁烯基）〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）CH3，R3＝2-H2NC（O）NHC（O）CH＝CH-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-〔2-（4-氨基羰酰氨基-1，4-双氧代-2-丁烯基）〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝Z-H2NC（O）NHC（O）CH＝CH-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例21b的方法，使按实施例3d的步骤制备的产物与Z-4-氨基羰酰氨基-4-氧代-2-丁烯酸反应以制取标题化合物，在经过瞬间色法（MeOH∶CHCl3（5∶95））精制后以26%的得率进行分离;TLC，Rf＝0.17～0.25;MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-〔Z-（4-氨基羰酰氨基-1，4-双氧代-2-丁烯基）〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝Z-H2NC（O）NHC（O）CH＝CH-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例31C的方法，氧化实施例74a的产物，在经过瞬间色谱法精制后（MeOH∶CHCl3（4∶96）），制得标题产物;HPLC（高效液体色谱）），tR＝1.78～2.45，柱A，H2O∶CH3CN（65∶35），FR＝2.0。
理论值：C21H30F3N5O6·1.5H2O：C，47.37;H，6.25;N，13.15;
实测值：C，47.29;H，5.77;N，13.02;
实施例75
3（RS）-苯胺羰基-L-缬氨酰（或称异戊氨酰）基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-苯胺羰基-L-缬氨酰（或称异戊氨酰）基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例15a的方法，将按实施例3d的步骤制备的产品与异氰酸苯酯反应以提供标题化合物，在经过瞬间色谱法（MeOH∶CHCl3（2∶98））纯化后分离，收率62%，TLC，Rf＝0.24和0.32，MeOH∶CHCl3（2∶98））。
b.3（RS）-苯胺羰基-L-缬氨酰基或称异戊氨酰）基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
采用实施例31C的方法，氧化实施例75a的产物，经过瞬间色谱法（MeOH∶CHCl3（2∶98））纯化之后，以制得标题所示的产物（75%）;HPLC，tR＝5.70及8.77，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝2.0。
理论值：C23H31F3N4O4·0.75H2O：C，55.47;H，6.58;N，11.25;
实测值：C，55.46;H，6.50;N，10.72;
实施例76
3（RS）-（4-乙氧羰基苯基）氨基羰基-L-苯基-丙氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-1-苯基甲氧基羰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶa，R1＝CH（CH3）CH3，R3＝φ，CH2-，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例2a的方法，把按实施例4的方法制备的产品与CBZ-L-脯氨酸反应以制得标题化合物（100%）;TLC，Rf＝0.37和0.45，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）。
b.2（RS），3（SR）-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅳa，R1＝CH（CH3）CH3，n＝1）。
采用实施例2b的方法，把实施例76a的产物转变成标题所示的产物（100%）;TLC，Rf＝0.73和0.81，用NH4OH浸透的MeOH∶CH2Cl2比例为（15∶85）。
c.2（RS），3（SR）-苯基甲氧基羰基-L-苯丙氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
在将DCC（2.27克，11.0毫摩尔）加入经过搅拌的CBZ-L-苯丙氨酰溶液（2.29克，10.0摩尔），HOBT（2.70克，17.6毫摩尔）以及按实施例76b制备的冷却到-17℃在干的THF（45毫升）中的产物（2.68克，10毫摩尔），在室温下将混合物静置过夜，进行过滤，再进行浓缩并在溶解在Et2O和EtoAC之前除去THF。用饱和NaHCO3（2X）（1克当量HCl，盐水）洗涤最终的溶液，用MgSO4干燥，再进行过滤和浓缩，并溶解在微量的CH2Cl2。在N，N′-二环己脲进行过滤后，在真空条件下对溶液进行浓缩，并在真空条件下干燥以制得状如白泡沫的一定量的标题化合物;TLC，Rf＝0.37和0.45，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）。
d.2（RS），3（SR）-L-苯丙氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅳb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH2φ，R4＝H，n＝1）。
在氢气（1大气压，101，325帕斯卡）中搅拌实施例76C的产物（501.3毫克，0.898摩尔）和50%水润湿的10%的pd/c（50毫克）在无水乙醇（17毫升）中搅拌过夜，过滤，浓缩并在真空条件下进行干燥以制得一定量的标题化合物;TLC，Rf＝0.14，MaOH∶CH2Cl2（5∶95）;Rf＝0.43和0.48，MaOH∶NH4OH饱和的CH2Cl2溶液（5∶95）。
e.2（RS），3（SR）-（4-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-苯丙氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ-，R4＝H，H＝NHCO，n＝1）。
采用实施例15a的方法，把按照实施例76d的步骤制备的产品与乙基-4-异氰酸苯甲酸酯反应以制得标题化合物，以95%的收率进行分离;TLC;Rf＝0.21和0.28，MaOH∶CH2Cl2（5∶95）。
f.3（RS）-（4-乙氧羰基苯基）氨基羰基-L-苯丙氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ-，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例61C的方法，氧化实施例76e的产物，用瞬间色谱法纯化后，梯度洗脱，Et2O∶戊烷（11∶1）至Et2O制得标题产物（94%）;HPLC，tR＝10.26和13.52，柱A，CH3CN∶H2O（45∶55），FR＝2.0。
理论值：C30H35F3N4O6·1.24H2O：
C，57.47;H，6.03;N，8.94;
实测值：C，57.43;H，6.02;N，8.97;
实施例77
3（RS）-〔（4-〔（1-萘璜酰基）氨基羰基〕苯基〕-氨基羰基〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔1-萘基-S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
a.1-萘璜酰胺
将氨气通入1-萘璜酰氯（5.0克，22毫摩尔）和-78℃的无水Et2O（400毫升）的搅拌溶液中通氨气时间为5分钟。并在-78℃下将最终混合物搅拌1小时，加热使之升高到室温，并搅拌过夜。在真空条件下除去Et2O以留下经过水洗的白色粉末，在真空条件下使之干燥给出白色粉末状的标题化合物3.2克（70%），m.p.152-153℃。
b.3（RS）-〔（4-〔（1-萘璜酰基）氨基羰基〕-苯〕-氨基羰基〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔1-萘甲酰-S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
按实施例77a制备的1-萘磺酰胺（0.64克，3.09摩尔）在充氮气及室温的条件下将其加入到按实施例16制备的经搅拌的溶液（1.5克，2.84毫摩尔），DMAP（0.38克，3.1毫摩尔），WSCDI（0.59克，3.08毫摩尔）以及干燥CH2Cl2（40毫升）的混合溶液中。将最终反应混合物室温下搅拌过夜，洗涤（1NHCl）用MgSO4干燥并进行过滤，滤液在真空条件下浓缩以得到胶状产物，该产品经瞬间色谱纯化，（先用CH2Cl2，然后用CH2Cl2∶MeOH∶ACOH（98∶1.9∶0.1）以制得白色粉末状的0.76克（36%）的标题化合物;HPLC，tR＝10.08和16.38，柱A，CH3CN∶H2O为30∶70，FR＝2.5。
理论值：C34H38F3N5O7S·OH2O：
C，54.25;H，5.49;N，9.30;
实测值：C，54.56;H，5.68;N，8.85;
实施例78
3（RS）-N2-（4-羟基羰基苯基）氨基羰基-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHC（O）OCH2φ，R3＝4-〔HOC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
a.2（RS），3（SR）-N2-（4-乙氧羟基苯基）氨基羰基-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHC（O）OCH2φ，R3＝4-〔EtOC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例15a的方法，按实施例72a的步骤制备的材料与乙基4-异氰酸根合苯甲酸酯反应制得标题化合物，在进行瞬间色谱法纯化（梯度洗脱，用CHCl3，后用MeOH∶CHCl3（2∶98），然后用（5∶95））分离，收率95%;TLC，Rf＝0.41，MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5）。
b.3（RS）-N2-（4-乙氧基羰基苯基）氨基羰基-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHC（O）OCH2φ，R3＝4-〔EtOC（O）〕φ，R4＝H， A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例31C的方法，氧化实施例78a的产物并在进行瞬间色谱法梯度洗脱CHCl3及MeOH∶CHCl3（2.5∶97.5）至5∶95）纯化后，制得标题产物（77%），TLC，Rf＝0.48，MeOH∶CHCl3为2.5∶97.5。
c.3（RS）-N2-（4-羟基羰基苯基）氨基羰基-N6-苯基甲氧基羰基-L-赖氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）4NHC（O）OCH2φ，R3＝4-〔HOC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例14的方法，按照实施例78b的步骤制备的材料转变成标题产物并以85%的得率分离;HPLC，tR＝4.71和6.76，柱A，CH3CN∶H2O（40∶60），FR＝2.5。
理论值：C33H40F3N5O8·1.5H20：
C，55.15;H，6.03;N，9.74;
实测值：C，54.90;H，5.92;N，9.29;
实施例79
3（RS）-（4-羟基羰基苯基）-羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔HOC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
采用实施例14的方法，按实施例84C的步骤制备的材料生成标题产物并以72%的得率进行分离;HPLC，tR＝3.48和5.31，柱A，H2O∶CH3CN（3∶1），FR＝2.0。
理论值：C24H30F3N3O6·1.0H2O：
C，54.23;H，6.07;N，7.91;
实测值：C，54.46;H，6.05;N，7.69;
实施例80
3（RS）-苯璜酰-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-苯璜酰-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
将0.24克2.4毫摩尔的NMM和0.21克1.2毫摩尔的苯璜酰氯加到5毫升CH2Cl2和0.5克1.1毫摩尔的按实施例61a制备的产品溶液中，室温下反应搅拌过夜。在真空条件下浓缩反应物;浓缩产物加到EtoAC中，并进行过滤;真空条件下浓缩滤液以制得粗制品。用瞬间色谱法（梯度洗脱，MeOH∶CHCl3为（2.5∶97.5）至（5∶95））部分纯化产物并最终用瞬间色谱法（梯度洗脱，Et2O∶己烷为80∶20至90∶10最后用Et2O）纯化以制得标题产物（0.118克）;TLC，Rf＝0.33，Et2O。
b.3（RS）-苯璜酰-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝φ，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
采用实施例31C的方法，氧化实施例80a的产物并在进行光瞬间色谱法（梯度洗脱， MeOH∶CHCl3为0∶100到2∶98及5∶95）纯化后制得标题产物（42%）;HPLC，tR＝4.97和6.17，柱A，H2O∶CH3CN（1∶1），FR＝1.0。
理论值：C21H28F3N3O5SH2O：
C，49.50;H，5.93;N，8.25;
实测值：C，49.70;H，6.24;N，7.67;
实施例81
3（RS）-〔1-乙氧基羰基）环戊基-1-某基〕羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝1-〔CH3CH2OC（O）〕环戊基-1-基，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.1-（乙氧基羰基）环戊烷羧酸
向二乙基-1，1-环戊烷二羧酸盐（2.5克，11.68摩尔）的乙醇液（10毫升）中，一滴滴地加入在乙醇（10毫升）中的KOH（645毫克，11.68毫摩尔）溶液，加入时间在半小时以上，所得到的混合物在室温搅拌96小时，在真空条件下浓缩并使之分布在H2O和EtoAC中。用浓盐酸酸化水层并用EtoAC进行萃取，EtoAC萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下条件下浓缩以制得类似清油状的产物（1.73克）。
b.2（RS），3（RS）-〔1-乙氧基羰基）环戊基-1-基〕羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝1-〔CH3CH2OC（O）〕-环戊基-1-基，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例50a的方法，其试剂相对于一当量的按实施例81a制备的产物的比例如下：HOBT（3.3当量），DCC（1.65当量），TEA（1.5当量）以及按实施例61a步骤制备的产物（1.0当量），省去用柠檬酸酸洗，制备标题所示的产物，并用抽吸色谱法（梯度洗脱，Et2O∶己烷（1∶1），后用Et2O，以46%的得率进行分离;TLC，Rf＝0.47，MeOH∶CHCl3为5∶95。
理论值：C24H38F3N3O6：
C，55.27;H，7.34;N，8.06;
实测值：C，54.74;H，5.93;N，7.88;
c.3（RS）-〔1-（乙氧基羰基）环戊基-1-基〕羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-α-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝1-〔CH3CH2OC（O）〕-环戊基-1-基-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例33C的方法，氧化实施例81b的产物并在进行了瞬间色谱法（丙酮∶己烷（1∶4））精制后以制得标题产物（37%）。HPLC，tR＝6.68和8.31，柱A，H2O∶CH3CN（70∶30），FR＝2.0。
理论值：C24H36F3N3O6·1.1H2O：
C，53.44;H，7.13;N，7.80;
实测值：C，53.48;H，6.97;N，7.60;
实施例82
3（RS）-（三环〔3，3，1，13.7〕癸-1-基）-璜酰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3， R2＝CH3CH2-，R3＝L-金刚烷基，R4＝H，A＝S（O2），n＝1]
a.1-金刚烷亚硫酰氯
将三氯化铝（40克，3摩尔）缓慢地加到亚硫酰氯（200毫升，2.7摩尔）中，并将混合物冷却至-20℃。金刚烷加入其中时间为2.5小时以上，所得到的混合物搅拌1小时并加热使其温度提高到室温，在真空条件下除去亚硫酰氯后，用CCl4稀释剩余物;三氯化铝由冰和水而分解。分离层状物;用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空条件下浓缩，在真空条件（1托，133.3帕斯卡）下用维格罗分馏柱蒸馏剩余物以制得蜡状固体产物（28.8克;沸点118-128°）;TLC，Rf＝0.6-0.4，EtoAC∶己烷（15∶85）。
b.2（RS），3（SR）-（三环〔3，3，1，13.7〕癸-1-基）-璜酰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝L-金刚烷基，R4＝H，A＝S（O），n＝1]。
采用实施例20a的方法，按实施例61a的步骤制备的产物与按实施例82a制备的产物进行反应以制得标题化合物，在抽吸瞬间色谱法（梯度洗脱，Et2O∶EtoAC（1∶1），及用EtoAC）纯化后，以61%的得率而分离;TLC，Rf＝0.53，MeOH∶eHCl3（5∶95）。
理论值：C25H40F3N3O4S.0.45H2O：
C，55.22;H，7.58;
实测值：C，55.05;H，7.57;
c.2（RS），3（SR）-（三环〔3，3，1，13.7〕癸-1-基）-璜酰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝L-金刚烷，R4＝H，A＝S（O2），n＝1]。
在回流下，将KMnO4（60毫升）的饱和丙酮溶液一滴滴地加入到存在于25毫升丙酮中的实施例82b的产物（277毫克，0.515摩尔）溶液中，滴入时间在1小时以上。该混合物在回流中搅拌15分钟，冷却，经过Celite过滤并在真空条件下浓缩。粗制品用瞬间色谱法（EtoAC∶Et2O（4∶6））精制以制得固状的标题产物;TLC，Rf＝0.67和0.70，MeOH∶CHCl3（1∶9）。
理论值：C25H40F3N3O5S：
C，54.43;N，7.31;N，7.62;
实测值：C，54.49;N，7.33;N，7.39;
d.3（RS）-（三环〔3，3，1，13，7〕癸-1-基）-璜酰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝L-金刚烷基，R4＝H，A＝S（O2），n＝1]。
采用实施例33C的方法，氧化实施例82C的产物，用瞬间色谱法精制后（丙酮∶己烷15∶85），制得标题产物，HPLC，tR＝6.27和8.29，ColA，H2O∶CH3CN（1∶1），FR＝2.0。
理论值：C25H38F3N3O5S：0.5H2O
C，53.75;H，7.04;N，7.30;
实测值：C，53.91;H，7.11;N，6.97;
实施例83
3（RS）-〔1-（羟基羰基）环戊基-1-基〕-羰基-L-α-氨基丁酰-N-〔3-（1，1， 1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH3CH2-，R3＝-〔HOC（O）〕环戊基-1-基，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例14的方法，按实施例81C的步骤制备的材料替代标题所示的产物并以79%的得分离;HPLC，tR＝3.74和4.92，ColA，H2O∶CH3CN（3∶1），FR＝2.0。
理论值：C22H32F3N3O6：0.35H2O
C，53.08;H，6.62;N，8.44;
实测值：C，53.04;H，6.58;N，8.16;
实施例84
3（RS）-（4-甲氧基羰基苯基）羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3OC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.4-甲氧基羰基苯甲酸
将浓硫酸（277.5毫升，5.2摩尔）一滴滴地加入到氧化铬（Ⅵ）（299.5克，2.99摩尔）和水（925毫升）在0℃的搅拌溶液中加入时间在半小时以上。所得到的溶液一滴滴地加入到甲基-4-（羟甲基）苯甲酸酯（92.5克，0.564摩尔）和丙酮（4.61升）的搅拌的溶液中并使之在0℃下，滴加时间在1小时以上。反应混合物加热使之温度提高到室温并搅拌过夜。在用丙酮对黑色焦油状剩余物萃取之前先滗去上层清液。滗去的上层清液和丙酮萃取物混合并在真空条件下浓缩以留下深褐色的剩余物，该剩余物用冷水粉化（4升）。收集所形成的沉淀物用水（1升）洗涤三次，干燥以制得94.6克（94%）白色晶体状的标题化合物，熔点，218°-221℃。
b.2（RS），3（SR）-（4-甲氧基羰基苯基）羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基-戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3OC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
WSCDI（10.27克，53.6毫摩尔，加入到按实施例3d（17.54克，47.8毫摩尔）制备的化合物、实施例84a的产品（8.6克，47.8毫摩尔），HOBT（12.86克，95.3毫摩尔）以及无水THF（400毫升）的搅拌溶液中并使该过程保持在氮气气中和0℃的条件下。最终反应混合物在0℃下搅拌1小时;然后使其温度达到室温并搅拌过夜。在真空条件下除去THF并留下油状剩余物。该剩余物溶于EtoAC中，EtoAC溶液用（IN）HCl，饱和NaHCO3水溶液，及盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空条件下浓缩以制得无水白色泡沫状粗制品，（24.45克）。用瞬间色谱法（CHCl3∶MeOH（97∶3））精制以制得标题产物（79%）;HPLC，tR＝4.62和5.80，柱A，H2O∶CH3CN（55∶45）;FR＝3.0。
c.3（SR）-（4-甲氧基羰基苯）羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺〔分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3OC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例31C的方法，氧化实施例84b的产物并在经过光瞬间色谱法（CHCl3∶MeOH（98∶2））精制后以制得标题产物（69%）;HPLC，tR＝4.51和6.82，柱A，H2O∶CH3CN（55∶45），FR＝2.0。
理论值：C25H32F3N3O6：0.5H2O
C，55.96;H，6.19;N，7.83;
实测值：C，55.90;H，6.30;N，7.93;
d.3（RS）-（4-甲氧基羰基苯）羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3-，R3＝4-〔CH3OCO）φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
为制备标题化合物用于氧化的较好方法，在DB Dess和J.C.Mantin，有机化学杂志（J.Org Chem），48，4155-4156（1983）中描述如下：TFA（1.82克，1.23毫升，15.96摩尔）加入Dess-Mantin Peciodinane（6.76克，15.96摩尔）和用实施例84b制备的存在于80毫升CH2Cl2中的产物（6.49克，12.25毫摩尔）的搅拌溶液中。反应在氮气中进行。反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入30毫升的Et2O，并将混合物倾注到饱和NaHCO3和Na2S2O3（17.63克，111.5毫摩尔）的水溶液中。搅拌15分钟后，分离有机液层，用饱和NaHCO3和盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以制得白色泡沫状标题产物（6.42克，99.4%）;TLC，Rf＝0.67和0.76;MeOH∶CHCl3（3∶97）;HPLC，tR＝4.64至6.84，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝2.0。
实施例85
3（RS）-（4-羧基羰基苯）氨基羰基-L-苯丙氨酰基-N-〔3-（1.1.1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φCH2，R3＝4-〔HOC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
采用实施例14的方法，按实施例76f的步骤制备的产品转变成标题产物并作瞬间色谱法（梯度洗脱，MeOH∶CH2Cl2（4∶96）到（10∶90））以48%的收率进行分离;HPLC，tR＝5.52～8.12，ColA，CH3CN∶H2O（35∶65），FR＝2.0。
理论值：C28H31F3N4O6：H2O
C，56.56;H，5.59;N，9.42;
实测值：C，56.58;H，5.59;N，9.22;
实施例86
3（RS）-（4-甲氧基羰基苯）甲氧基羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3OC（O）〕φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
a.4-甲氧基羰基苯）甲基-4-硝基苯碳酸酯。
采用实施例7a的方法，但省略pH7.0的洗涤，甲基4-羧甲基苯甲酸盐转变成标题化合物并用己烷研制剂将其分离，用1∶1的己烷和EtoAC洗涤，真空条件下干燥以制得50%的产物;TLC，Rf＝0.75，EtoAC∶己烷（1∶1）。
b.2（RS）-3（SR）-（4-甲氧基羰基苯）甲氧基羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH，R3＝4-〔CH3OC（O）〕φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例7b的方法，按实施例3d的步骤制备的产物与按实施例86a制备的产物反应以制得标题化合物，在进行瞬间色谱法（丙酮∶己烷（2∶3））精制后以48%收率而分离，TLC，Rf＝0.63～0.68，MeOH∶CHCl3（1∶9）。
理论值：C26H36F3N3O7：
C，55.81;H，6.48;N，7.51;
实测值：C，55.54;H，6.39;N，7.29
c.3（RS）-（4-甲氧基羰基苯）甲氧基羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3OC（O）〕φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例33C的方法，氧化实施例86b的产物，并用配制的薄层色谱液（EtoAC∶Et2O（3∶2））精制，以制得标题化合物（10%）;HPLC，tR＝4.32～6.44，H2O∶CH3CH（1∶1），FR＝2.0。
理论值：C26H34F3N3O7·0.65H2O;
C，54.86;H，6.25;N，7.38;
实测值：C，54.87;H，6.25;N，7.05
实施例87
3（RS）-〔E-3-（4-甲氧羰基苯）-1-氧代丙-2-烯基〕-1-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝E-4-〔CH3CH2O-C（O））〕-φCH＝CH，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.乙基4-甲酰苯甲酸酯
4-甲酰苯甲酸（25克），浓硫酸（2毫升）以及EtOH（19.5毫升）的混合物在100毫升的1.2-二氯乙烯中缓慢地回流5天。然后搅拌溶液并将Et2O加入剩余物中。Et2O溶液用饱和含水NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。球管蒸馏以制得20.1克（68%）的清液，即标题所示的酯，沸点145～150℃（2900帕斯卡，22托）。
b.E-（4-乙氧基羰基）苯丙烯酸
在蒸汽浴中加热存在于25毫升吡啶中的实例87a的产物（8.9克），丙二酸（10.4克）以及哌啶（1毫升）的混合溶液并使加热维持3小时。蒸发溶剂并使剩余物在200毫升水中形成浆状，用乙酸将pH值调节到6。收集沉淀物并用空气干燥。产物用EtOH结晶给出10.1克（92%）的发亮晶体状标题酸，熔点220.5-221℃。
c.2（RS），3（SR）-〔E-3-（4-乙氧基羰基苯）-1-氧代丙-2-烯〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝E-4-〔CH3CH2O-C（O）〕φCH＝CH，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例32a的方法，按实施例3d步骤制备的产物与按实施例87b制备的产物反应制得标题化合物，以88%的收率将其分离;TLC，Rf＝0.14～0.18，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）。
d.3（RS）-〔E-3-（4-乙氧基羰基苯）-1-氧代丙-2-烯〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝E-〔4-CH3CH2OC（O）〕φ-HC＝CH，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例61C的方法，氧化实施例87C的产物并在经过瞬间色谱法（MeOH∶CH2Cl2（2∶98））精制后制得标题产物（65%）;TLC，Rf＝0.23，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）。
理论值：C28H36F3N3O6：
C，59.25;H，6.39;N，7.40;
实测值：C，59.14;H，6.75;N，7.21
实施例88
3（RS）-（2-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝2-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-（2-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝2-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例15a的方法，按实施例3d步骤制备的产品与乙基2-异氰酸根合苯甲酸酯反应以制得标题化合物，在进行瞬间色谱法（EtO-AC∶己烷（60∶40））精制以后66%的收率而分离;TLC，Rf＝0.48～0.57，MeOH∶CHCl3（5∶95）。
b.3（RS）-（2-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3-，R3＝2-〔CH3CH2O（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
改进实施例54b的方法，采用如下指示的比例：实施例88a的产物（1当量）、草酰氯（2当量）、DMSO（4当量），针对上面列出的加入量将反应混合物冷却至-45℃并相对TEA的加入量加热使之升温到-20℃（代替二异丙基乙胺）。反应过程包括洗涤（1当量HCL，饱和NaHCO3水溶液，10%的NaOCl水溶液，盐水）。在进行瞬间色谱法（Et2O∶己烷（4∶1））精制后以74%的收率得到标题产物;HPLC，tR＝6.95～10.46，柱A，CH3CN∶H2O（35∶65），FR＝2.0。
计算分析如下：
理论值：C26H35F3N4O6：0.75H2O;
C，54.78;H，6.45;N，9.83;
实测值：C，54.73;H，6.34;N，9.51
实施例89
3（RS）-4-〔（4-硝基苯）璜酰胺羰基〕苯-羰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔（4-NO2φ）S（O2）NHCO〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
在充氮气及室温条件下将4-硝基苯璜酰胺（0.196克，0.97毫摩尔）加入到实施例79的产物（0.5克，0.97毫摩尔）、DMAP（0.12克，0.97毫摩尔）、DCC（0.22克，0.97毫摩尔）及干的CH2Cl2（30毫升）的搅拌溶液中、室温下将最终混合物搅拌过夜并过滤。用1当量的HCl酸洗过滤物，用MgSO4干燥，再过滤并在真空条件下浓缩得到黄色剩余物并用瞬间色谱法（CHCl3∶MaOH∶AcOH（90∶9.8∶0.2））精制以制得白色粉末状的标题化合物（0.29克，43%）;HPLC，tR＝4.26～8.42，柱A，H2O∶CH3CN（4∶1），FR＝2.0。
理论值：C30H34F3N5O9：H2O：
C，50.34;H，5.06;N，9.78;
实测值：C，50.03;H，4.92;N，9.43
实施例90
3（RS）-苯基甲氧基羰基-L-谷氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺苯甲基酯（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝-（CH2）2C-（O）-OCH2φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-苯基甲氧基羰基-L-谷氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）2-C（O）-OCH2φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例84b的方法，CBZ-谷氨酸γ-苄基酯与按实施例2b的方法制备的产物反应制得标题化合物，在进行瞬间色谱法（梯度洗脱己烷∶Et2O（1∶3）及Et2O）精制后分离，收率为64%的，TLC，Rf＝0.61，Et2O。
b.3（RS）-苯甲氧基羰基-L-谷氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺苯甲酯（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH2）2C-（O）CH2φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例54b的方法，氧化实施例90a的产物并在进行瞬间色谱法（梯度洗脱，己烷∶Et2O（2∶8）～（1∶9））精制后以制得标题产物（30%）;HPLC，tR＝6.12～8.48，COlA，CH3CN∶H2O（1∶1），FR＝3.0。
理论值：C31H36F3N3O7：2H2O;
C，56.78;H，6.15;N，6.41;
实测值：C，56.98;H，5.74;N，6.12
实施例91
3S（或R）-（三环〔3，3，1，13，7〕癸基-1-（某）基）-璜酰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝1-金刚烷，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-（三环〔3，3，1，13，7〕癸基-1-（某）基）-璜酰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH，R3＝1-金刚烷，R4＝H，A＝S（O），n＝1）。
采用实施例20a的方法，按实施例3d步骤制备的产物与按实施例82a制备的产物反应以制得标题化合物，并用瞬间色谱法（EtoAC∶Et2O（2∶3））进行分离;TLC，Rf＝0.75，MeOH∶CHCl3（1∶9）。
b.2（RS），3（SR）-（三环〔3，3，1，13，7〕癸-1-基）璜酰-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH-（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝1-金刚烷，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
采用实施82C的方法，将实施例91a的产物转变成标题化合物，在进行瞬间色谱法（EtoAC∶己烷（2∶3））精制后，分离收率为60%;TLC，Rf＝0.29～0.35，EtoAC∶己烷（1∶1）。
理论值：C26H42F3N3O5S：2.5H2O：
C，51.13;H，7.75;N，6.88;
实测值：C，51.12;H，7.03;N，6.40
c.3S（或R）-（三环〔3，3，1，13，7〕癸-1-基）-璜酰基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝1-金刚烷，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
采用实施例33C的方法，氧化实施例91b的产物并在进行瞬间色谱法（EtoAC∶己烷（1∶1））精制之后制得基本上是纯的异构体的标题产物（57%）;HPLC，tR＝3.01，柱A，H2O∶CH3CN（45∶55），FR＝2.0。
理论值：C26H40F3N3O5S：0.4H2O：
C，54.70;H，7.20
实测值：C，54.89;H，7.17
实施例92
3（RS）-（4-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-苯基甘氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φ，R3＝4-〔CH3CH2O-C（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-苯甲氧羰基-L-苯基甘氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例50a的方法，按实施例76b的步骤制备的产品与CBZ-L-苯基-甘氨酰反应，在进行瞬间色谱法（MeOH∶CH2Cl2（5∶95））精制后制得标题产物（95%）;TLC，Rf＝0.13～0.19，MeOH∶CH2Cl2（5∶95）。
b.2（RS），3（SR）-L-苯基甘氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅳb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φ，R4＝H，n＝1）。
采用实施例2b的方法，将按照实施例92a步骤制备的产品100%的转变成标题产物。
c.2（RS），3（SR）-（4-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-苯基甘氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φ，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例15a的方法，按实施例92b的步骤所制备的产品与乙基4-异氰酸根合苯甲酸酯反应以制得标题所示的产物（86%）;TLC，Rf＝0.24～0.27，MeOH∶Et2O（1∶99）。
d.3（RS）-（4-乙氧基羰基苯）氨基羰基-L-苯基甘氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）-CH3，R2＝φ，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
采用实施例31C的方法，氧化实施例92C的产物并在进行瞬间色谱法（梯度洗脱，Et2O至CH3CN∶Et2O（1∶99））精制后制得标题产物（82%）;HPLC，tR＝8.88～10.82，ColA，CH3CN∶H2O（45∶55）;FR＝2.0。
理论值：C29H33F3N4O6：0.64H2O：C，56.77;H，5.80;N，8.75
实测值：C，56.62;H，5.78;N，8.78
实施例93
3（RS）-苯甲氧基羰基-L-〔5-苯璜酰胺）谷氨酰基〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φS（O2） NH-C（O）（CH2）2，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
a.3（RS）-苯甲氧基羰基-L-谷氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝HOCO（CH2）2，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例14的方法，将按实施例90b的步骤所制备的产品转变成标题产物;TLC，Rf＝0.27，MeOH∶CHCl3∶AcOH（2.5∶95∶0.1）
b.2（RS）-苯甲氧基羰基-L-〔5-（苯璜酰胺）甘氨酰基-〕-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）-CH3，R2＝φS（O2）-NHC（O）（CH2）2，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
采用实施例77b的方法，按实施例93a步骤制备的材料与苯璜酰胺反应并在经过瞬间色谱法（梯度洗脱，MeOH∶Et2O（2.5∶97.5～（5∶95））精制后制得标题产物（40%）;HPLC，tR＝7.38～10.35，ColA，H2O∶（H3CN（65∶35），FR＝2.5。
理论值：C30H35F3N4O8S·1.5H2O：
C，51.79;H，5.51;N，8.19
实测值：C，51.70;H，5.24;N，789
实施例94
3（RS）-〔4-苯璜酰胺羰基）苯基羰基〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔φS（O2）NH-C（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
采用实施例89的方法，将按实施例79步骤制备的产品与苯璜酰胺反应并在经过瞬间色谱法EtoAC∶Et2O∶ACOH（25∶74.9∶0.1）精制后制得标题产物（33%）;HPLC，tR＝3.71～5.65，柱A，H2O∶CH3CN（3∶1）;FR＝2.0。
理论值：C30H35F3N4O7S·1.25H2O：C，53.36;H，5.59;N，8.29
实测值：C，53.75;H，5.64;N，7.72
实施例95
3（RS）-〔4-〔（4-溴苯）璜酰胺羰基〕苯基羰基〕-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2-CH-，R3＝4-〔（4-Brφ）S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
a.溴苯璜酰胺
采用实施例77a的方法，将4-溴苯璜酰氯（10.0克，39.6毫摩尔）转化成白色晶体状的标题产物（8.45克，92%）;熔点163～165℃。
b.3（RS）-〔4-〔（4-溴苯）璜酰胺羰基〕苯基羰基〕-L-缬氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2-CH-，R3＝4-〔（4-Br-φ）S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例89的方法，将按实施例79的步骤制备的产物与实施例95a的产物进行反应并在从己烷/Et2O重结晶精制后制备标题产物（50%）;HPLC，tR＝5.25～7.84，柱A， H2O∶CH3CN（77.5∶22.5），FR＝2.0。
理论值：C30H34BrF3N4O7S·0.75H2O：C，48.36;H，480;N，7.52
实测值：C，48.61;H，4.89;N，7.18
实施例96
3（RS）-4-（1-萘基璜酰胺）-1，4-二氧代丁基-L-缬氨酰基-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊烷）〕-L-脯氨酸酰胺（分子式Ⅰb，R1＝CH（CH3）-CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝1-萘基-S（O2）NHC（O）（CH2）2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
采用实施例89的方法，按实施例14制备的产品与1-萘璜酰胺反应并进行瞬间色谱法（MeOH∶CHCl3（5∶95））精制后制得标题产物（46）%）;HPLC，tR＝4.09和6.57，柱A，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝2.0，
理论值：C30H37F3N4O7S·0.5H2O：
C，54.29;H，5.77;N，8.44
实测值：C，54.33;H，6.01;N，8.09
实施例97
3（RS）-〔2-（4-氨基羰基苯氧基）-1-氧代乙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔H2N（CO）〕φOCH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）
a.4-氨基羰基苯氧基乙酸甲基醚。
一种由3.43克的P-羟基苯甲酰胺，2.37毫升的甲基溴代乙酸盐和3.45克的K2CO3的混合物在25毫升的二甲基甲酰胺中搅拌12小时。该反应混合物用150毫升的水稀释;固态物质被过滤出来，用水洗涤，然后再吹风干燥。3.3克（63%）的标题所述的化合物以白色的晶体从乙醇中结晶出来。
b.4-氨基羰基苯氧基乙酸。
实施例97a的产品3.3克在0.5当量浓度的NaOH（30毫升）中的混合物被搅拌3小时。该溶液被过滤，并且滤液被1当量浓度的HCl酸化（PH1）。该固态物质被过滤出来，并吹风干燥，产出3.0克的呈白色粉末的标题所说的酸（97%）;其溶点：255-256°。
c.2（RS），3（SR）-〔2-（4-氨基羰基苯氧基）-1-氧代乙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羧基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，RR1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔H2NC（O）〕φOCH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用实施例32a所述的方法，将按照实施例5a中所述的工艺所制得的材料和按照实施例97b中所述的方法制得的材料进行反应，得到标题所说的化合物，该化合物以33%的生产率被分离出来;薄层色谱分离：Rf＝0.27和0.31，甲醇∶CH2Cl2（1∶9）。
d.3（RS）-〔2-（4-氨基羰基苯氧基）-1-氧代乙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔H2NC（O）〕φOCH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用实施例61C中所述的方法，实施例97C的产品，在用快速色谱分离法提纯后（甲醇∶CH2Cl2（4∶96）），被加以氧化，以得到标题所说的产物（35%）;薄层色谱， Rf＝0.37，甲醇∶CHCl3（1∶9）。
计算分析为：C25H33F3N4O6·1.5H2O：
C，52.72;H，6.37;N，9.83
实测为：C，52.78;H，6.03;N，9.65
实施例98
3（RS）-（4-羧基羰基苯基）甲氧羰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔HOC（O）〕φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
使用实施例14中所述的方法，按照实施例86C中所述的工艺所制得的材料被转变成标题所述的产物，并且用制备性薄层色谱法（甲醇∶CHCl3（15∶85））以45%的生产率被分离出来;高压液相色谱分离，tR＝2.27和3.02，ColA，H2O∶CH3CN（60∶40），FR＝2.0。
计算分析为：C25H32F3N3O7·2H2O：
C，51.81;H6.26;N，7.25
实测为：C，51.75;H，5.63;N，7.15
实施例99
3（RS）-〔4-〔4-（2-氨基-2-氧代乙基）苯氧基〕-1-氧代丁基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH，R3＝4-〔H2NC（O）CH2〕φO（CH2）3，R4＝H，A＝CO，n＝1）
a.4-（4-氨基羰基苯氧基）丁酸乙基酯。
一种P-羧基苯基乙酰胺（3.8克），3.6毫升的乙基-4-溴代丁酸盐和3.45克的K2CO3的混合物在二甲基甲酰胺中搅拌12小时。该混合物被用100毫升的水稀释;其中的固态物质被滤出、并用吹风干燥。从乙醇中结晶出4克的标题所述的化合物（60%），它是一种白色的固态晶体;熔点：144.5-145.5°。
b.4-（4-氨基羰基苯氧基）丁酸。
一种实施例99a的3.97克的产物在1当量浓度的20毫升的氢氧化钠中的混合物，在室温下被搅拌一整夜。该溶液被过滤，并且一当量浓度的盐酸酸化。其中的固态物质被滤出并在高真空度下被吹风干燥以得到82%的标题所述的化合物3克，它是一种白色的粉末;其熔点：162.5-164°。
c.2（RS），3（RS）-〔4-〔4-（2-氨基-2-氧代乙基）苯氧基〕-1-氧代丁基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羧基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔H2NC（O）CH2〕φO（CH2）3，R4＝H，A＝CO，N＝1）。
使用实施例32a中所述的方法，将按照实施例5d中所述的工艺而制得的材料，与实施例99b的产物进行反应，以71%的生产率分离得到标题所述的化合物;薄层色谱分离，Rf＝0.28和0.31，甲醇∶CHCl3（1∶9）。
d.3（RS）-〔4-（2-氨基-2-氧代乙基）苯氧基〕-1-氧代丁基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH （CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔H2NC（O）CH2〕φO（CH2）3，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用实施例61C中所述的方法，实施例99C中的产物，在通过快速色谱分离（甲醇∶CH2Cl2（4∶96））提纯后，被加以氧化而得到标题所示的产物（32%）;高压液相色谱，tR＝2.11和3.01，ColB，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酸丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝2.0。
计算分析值：C28H39F3N4O6·5H2O：C，56.65;H，6.79;N，9.43
实测值：C，56.83;H，6.98;N，9.24
实施例100
3（RS）-E-〔3-（4-羟基羰基苯基）-1-氧代丙-2-烯基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝E-4-〔HOC（O）〕φCH＝CH-，R4＝H，A＝CO，n＝1）
使用在实施例14中所述的方法，按照实施例87d的工艺规程所制备出来的材料，以88%的生产率被转变成标题所示的产物;高压液相色谱，tR＝2.6和3.4，ColB，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝1.5。
计算分析值：C26H32F3N3O6·0.35H2O：
C，57.21;H，6.03;N，7.96
实测值：C，57.40;H，6.40;N，7.38
实施例101
3（RS）-〔2-（4-乙氧羰基苯氧基）-1-氧代乙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φOCH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）
a.乙基4-〔2-氧代-2-（苯基甲氧基）乙氧基〕苯甲酸盐。
一种4.98克的乙基P-羟基苯甲酸盐，及4.75毫升的苯甲基溴代乙酸盐，和4.14克的K2CO3的混合物在30毫升的二甲基甲酰胺中搅拌15小时。该反应混合物用200毫升水加以稀释，然后用一种乙醚∶己烷＝1∶1的混合物提取。该结合了的有机提取物被用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再过滤，然后蒸发出9.3克的残留物，即99%的重油状的标题所示的化合物;薄层色谱，Rf＝0.71，Et2O∶己烷（1∶1）。
b.乙基4-（2-羟基-2-氧代乙氧基）苯甲酸盐。
一种实施例101a的2.0克的产物在50毫升EtOH中的溶液，在170，000帕斯卡的压力（10磅/英寸2）下氢化（用10%的pd/c200毫克催化）。反应在20分钟后完成，并且该反应混合物通过一块次乙酰塑料过滤，并且在真空下浓缩。该残留物从甲基叔-丁基乙醚/己烷中结晶，得到900毫克63%的标题所示的化合物，这是一种细小的白色的针状晶体，溶点：129～130°。
c.2（RS），3（SR）-〔2-（4-乙氧羰基苯氧基）-1-氧代乙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ-OCH2，R4＝H， A＝CO，n＝1）
使用实施例32a中所述的方法，将按照在实施例5d中所述的工艺而制备成的材料和实施例101b的产物进行反应，以92%的产出率分离出标题所述的化合物;薄层色谱分析，Rf＝0.47和0.53，甲醇∶CH2Cl2（1∶9）。
d.3（RS）-〔2-4（-乙氧羰基苯氧基）-1-氧代乙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φOCH2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用在实施例61C中所用的方法，在使用快速色谱法提纯后，实施例101C的产物被氧化以得到41%的标题所述的产物;薄层色谱，R＝0.37，甲醇∶CHCl3（1∶9）。
计算分析值：C27H36F3N3O7：
C，56.74;H，6.35;N，7.35
实测值：C，56.40;H，6.50;N，7.12
实施例102
3（RS）-〔3-（4-乙氧羰基苯基）-1-氧代丙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ（CH2）2-，R4＝H，A＝CO，n＝1）
a.4-乙氧羰基苯丙酸
一种4.9克的乙氧甲酰肉桂酸在120毫升的EtOH中的溶液，以485毫克的超过5%的Rh/C催化，在大气压下被氢化12小时。该溶液被加以过滤和搅拌。残留物从环己烷中结晶出来而得到2.23克的标题所述的化合物（46%），它是一种白色的结晶体;溶点，108.5-110.5°。
b.2（RS），3（SR）-〔3-（4-乙氧羰基苯基）-氧代丙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3CH2OC（O）〕φ-（CH2）2-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用在实施例32a中所述的方法，将按照实施例5d所用的工艺而制得的材料与实施例102a的产物进行反应，在经快速色谱分离法提纯后甲醇∶CH2Cl2（4∶96）），以83%的产出率分离出标题所述的化合物;薄层色谱，Rf＝0.33和0.38，甲醇∶CH2Cl2（5∶95）。
c.3（RS）-〔3-（4-乙氧羰基苯基）-1-氧代丙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔CH3CH2（OC（O）〕φ（CH2）2-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用在实施例84d中所述的方法，实施例102b的产物被氧化以得到97%的标题所示的产物。
计算分析值：C28H38F3N3O6.0.65H2O：
C，57.85;H，6.81;N，7.23
实测值：C，57.89;H，6.83;N，6.98
实施例103
3（RS）-4-羟苯甲酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4- （HO）φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.2（RS），3（SR）-4-羟苯甲酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-（HO）φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用在实施例84b中所述的方法，将按照在实施例5d中所述的工艺所制成的材料与4-羟苯甲酸反应以得到标题所示的化合物，它是在用快速色谱分离法（EtoAC∶Et2O（15∶85））提纯后而得到的，其产出率是65%;薄层色谱，Rf＝0.43，EtoAC∶Et2O（15∶85）。
计算分析值：C23H32F3N3O5·0.6H2O：
C，55.43;H，6.71;N，8.43
实测值：C，55.76;H，6.62;N，8.03
b.3（RS）-4-羟苯甲酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-（HO）φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
实施例103a的产物通过在实施例33c中所述的方法，用下列物质加以氧化，改性处理：粗制的残留物被溶解于甲醇之中，然后和含水的K2CO3C5毫升），在室温下搅拌16小时。在该混合物于真空中部分地被浓缩后，它被用浓缩了的盐酸加以酸化，然后再用EtoAC提取。该EtoAC的溶液用食盐水洗涤，用Na2SO4加以干燥，再过滤，然后浓缩成一种残留物，该残留物通过快速色谱分离（EtoAC∶EtO（1∶9））提纯，以得到标题所示的化合物，其产出率为38%;高压液相色谱，tR＝3.54和4.92，色柱A，CH3CN∶H2O（35∶65），FR＝2.0。
计算分析值：C23H30F3N3O5：1.2H2O：
C，54.47;H，6.44;N，6.29
实测值：C，54.83;H，6.49;N，7.89
实施例104
3（RS）-〔4-〔（4-氯代苯基）磺酰氨基羰基〕苯基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH，R3＝4-〔（4-Clφ）S（O2）NHC（O）〕φ-，R4＝H，A＝CO，n＝1）
使用在实施例77b中所述的方法，将按照在实施例79中所述的工艺而制得的材料与4-氯代苯氨磺酰反应，在通过快速色谱法提纯后（甲醇∶CH2Cl2（3∶97）），得到66%的标题所述的产物，高压液相色谱法，tR＝4.26和6.07，色柱A，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1）
计算分析值：C30H34ClF3N4O7S·0.9H2O：
C，51.23;H，5.13;N，7.60
实测值：C，51.23;H，5.11;N，7.96
实施例105
3（RS）-〔3-（4-羟基羰基苯基）-1-氧代丙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝ （CH3）2CH-，R3＝4-〔HOC（O）〕φ（CH2）2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用在实施例14中所述的方法，按照实施例102C中所述的工艺所制成的材料，以81%的产出率被转变成标题所示的产物，高压液相色谱法，tR＝2.6和3.4，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1）
计算分析值：C26H34F3N4O6：
C，57.66;H，6.33;N，7.76
实测值：C，56.98;H，6.49;N，7.35
实施例106
3（RS）-〔3-〔4-〔（4-氯苯基）磺酰氨基羰基〕-苯基〕-1-氧代丙基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔（4-Clφ）S（O2）NHC（O）φ-（CH2）2，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用实施例77b中所述的方法，将按照在实施例105中所述的工艺而制成的材料与4-氯苯氨磺酰反应，在经快速色谱法（甲醇∶CH2Cl2（5∶95））提纯后，得到标题所示的产物（90%）;高压液相色谱法，tR＝3.96和5.73，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
计算分析值：C32H36ClF3N4O7S：1.7H2O
C，51.53;H，5.59;N，7.51
实测值：C，51.72;H，5.40;N，7.24
实施例107
3（RS）-E-〔3-〔4-〔（4-氯苯基）磺酰氨基羰基〕-苯基〕-1-氧代丙-2-烯基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代苯基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝E-〔4-（4-Clφ）S（O2）NHC（O）〕φ-CH＝CH-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
使用在实施例77b中所述的方法，将按照在实施例100中所述的方法而制成的材料与4-氯苯氨磺酰进行反应，经快速色谱法（甲醇∶CH2Cl2（5∶95）），提纯后，得到97%的标题所示的产物;高压液相色谱法，tR＝4.73和6.68，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
计算分析值：C32H36ClF3N4O7S：1.7H2O
C，51.67;H，5.33;N，7.53。
实测值：C，51.72;H，5.40;N，7.24
实施例108
3（RS）-〔1-〔4-〔〔（4-溴代苯基）磺酰〕〔苯基甲基〕氨基羰基〕苯基〕-1-氧代甲基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代苯基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）CH2-，R3＝4-〔（4-Brφ）S（O2）N（CH2φ）C（O）〕φ-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
a.4-溴代-N-（苯基甲基）苯氨磺酰。
14.05克，55毫摩尔4-溴代苯氨磺酰的氯化物被加到搅拌过的5.36克，50毫摩尔的苯甲基胺和400毫升的吡啶溶液中（在室温下，在氮气气氛下）。这一得到了的混合物被搅拌 1小时;然后此混合物被注入到冰/水之上，以形成黄色的沉淀物，此沉淀物被过滤出来，并以灰白色的针状晶体从EtOH水中再结晶而得到53%的，9.44克的标题所示的化合物，溶点：116-117℃。
计算分析值：C13H12BrNO2S：
C，47.87;H，3.71;N，4.29
实测值：C，48.02;H，3.78;N，4.25
b.1，1-二甲基乙基4-〔〔（4-溴代苯基）磺酰〕-〔苯基甲基〕氨基羰基〕苯甲酸酯。
在室温下，14.84毫摩尔的DMAP1.81克被加入到13.49毫摩尔的4.4克的实施例108a的产物和150毫升的CH2Cl2的被搅拌过的溶液中去。14.84毫摩尔的2.84克的WSCDI和13.49毫摩尔的3.0克的对苯二酸单体t-丁基酯被依次加入上述的已得到的溶液中去。该反应混合物在室温下被搅拌一夜，并在真空下浓缩而留下一种残留物，该残留物被溶于EtoAC之中。该EtoAC溶液用20%的含水柠檬酸溶液，食盐水，和水加以洗涤，用MgSO4加以干燥，再过滤，然后在真空下浓缩后而留下一种油状的残留物。这种残留物被溶解于温热的EtoH之中，然后使之冷却，这种已形成的白色晶体经过滤，再用冷的EtoH加以洗涤，并在高真空下进行干燥而以白色晶体的形式得到80%的5.72克的标题所示的化合物;溶点：120-122℃。
计算分析值：C25H24BrNO5S：
C，56.61;H，4.56;N，2.64
实测值：C，56.84;H，4.68;N，2.60
c.4-〔〔（4-溴代苯基）磺酰〕-〔苯基甲基〕氨基羰基〕苯甲酸。
实施例108b的产物（5.30克，10毫摩尔）被加入到三氟乙酰丙酮（50毫升）中（温度：0℃），并且就在加入之时立即溶解。大约在10分钟后，形成了白色的沉淀物;在混合物被过滤之前持续搅拌半小时。这一被分离出来的固态物使用水洗涤，并从热的无水EtoH中以白色粉状物再晶结出来，得到4.0克（84%）的标题所示的化合物;溶点：193～194℃。
d.2（RS），3（RS）-〔1-〔4-〔〔（4-溴代苯基〕磺酰〕-〔苯基甲基〕氨基羰基〕苯基〕-1-氧代甲基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟基-4-甲基-戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-〔（4-Brφ）S（O）2）〕-〔φCH2〕NCO〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
WSCDI（0.44克，2.3毫摩尔）被加到一种搅拌过的包括实施例108C的产物（1.0克，2.1毫摩尔），与按照在实施例5d中所述的工艺而制得的材料（0.85克，2.3毫摩尔），以及HOBT（0.28克，2.1毫摩尔），和干燥的四氢呋喃的混合溶液中（温度：0℃;在氮气气氛下）。该得到的反应混合物在0℃的温度下被搅拌15分钟;然后此混合物被加热至室温，并被搅拌4小时。其中的四氢呋喃于真空下被除去而留下一种带有褐色的残留物，此残留物溶解在EtoAC中。此种EtoAC溶液被用1当量浓度的盐酸，饱和的碳酸氢钠，食盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，再过滤，并在真空下浓缩而留下一种1.6克的残留物。这种残留物的一部分（1.27克）以白色粉末状物的形状从甲基t-丁基乙基/己烷中再结晶出来，得到0.64克的标题所示的化合物，其总共的产出率为49%。薄层色谱，Rf＝0.59和0.64，CHCl3∶CH3OH（95∶5）;高压液相色谱;tR＝14.34和15.26，色柱B，H2O∶CH3CN∶ 四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
e.3（RS）-〔1-〔4-〔〔（4-溴代苯基）磺酰〕〔苯基-甲基〕氨基羰基〕苯基〕-1-氧代甲基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔（4-Brφ）S（O2）N（CH2φ）C（O）〕φ-，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
一种实施例108d的产物（300毫克，0.364毫摩尔）在CH2Cl2（2毫升）中的溶液，在氮气气氛中和室温下加入到一种Dess-Martin过碘烷（1.54克，3.63毫摩尔）和干燥的CH2Cl2（10毫升）的被搅拌过的混合物中。三氟乙酰丙酮（0.41克，3.63毫摩尔）被加入到这一制得的混合物中;在此之后，该混合物立即变得透明了;然后，在10分钟后混合物又变成混浊状。搅拌持续一整夜后，加入EtoAC（50毫升），然后这一制得的混合物被注入到含有4克Na2S2O3的饱和的含水碳酸氢钠（100毫升）中去。这种两相的混合物被强力搅拌10分钟。该有机层被分离出来，用100毫升的饱和NaHCO3，100毫升的食盐水洗涤，用MgSO4干燥，再过滤，在真空下提浓，然后在高真空下干燥，以白色粉状物的形态得到0.24克的标题所示的化合物（80%）;薄层色谱，Rf＝0.62和0.75，CHCl3∶甲醇（95∶5）;高压液相色谱;tR＝14.88和21.56，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
计算分析值：C37H40BrF3N4O7S·0.25H2O：
C，53.78;H，4.94;N，6.78
实测值：C，53.84;H，4.98;N，6.45
实施例109
3R（或S）-（三环〔3，3，1，13，7〕癸-1-基）磺酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代苯基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝1-金刚基，R4＝H，A＝S（O2），n＝1）。
通过在实施例91C中所述的快速色谱分离，以另外的基本上是纯的同分异构体（84%）的形态得到标题所述的化合物;高压液相色谱，tR＝3.89，色柱A，H2O∶CH3CN（45∶55），FR＝2.0。
计算分析值：C26H40F3N3O5S·0.5H2O：
C，54.57;H，7.22;N，7.34
实测值：C，54.52;H，7.15;N，7.33
实施例110
3S（或R）-〔4-（苯基磺酰氨羰基）苯基氨-羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔φS（O2）NHC（O））φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）。
实施例58的两个非对映体通过中压液相色谱在LichrorepRRP-8色柱上分离，用甲醇∶H2O（50∶50）作为洗脱剂。这被聚集起来的部分通过高压液相色谱法进行分析，而适宜的部分被结合起来，然后经冰冻干燥以得到标题所示的产物;高压液相色谱，tR＝4.5，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝2.0。
实施例111
3S（或R）-苯基甲氧羰基-L-苯基氨基乙酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2氧 代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
使用在实施例61C中所述的方法，按照在实施例92a中所述的方法而制成的产物，在通过快速色谱分离（甲醇∶CH2Cl2（1.5∶98.5））提纯后被加以氧化，而以一种基本上纯的同分异构体的形式得到标题所示的产物（80%）;薄层色谱法，Rf＝0.26，戊烷∶甲醇∶Et2O（25∶1∶99）。
计算分析值：C27H30F3N3O5：
C，60.78;H，5.67;N，7.88
实测值：C，60.64;H，5.85;N，7.96。
实施例112
3R（或S）-苯基甲氧羰基-L-苯基氨基乙酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝φ，R3＝φCH2-，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
通过在实施例111中所述的快速色谱分离法，以另外的基本上是纯的同分异构体的形式得到标题所述的产物（83%）;薄层色谱法，Rf＝0.30，戊烷∶甲醇∶EtO（25∶1∶99）。
计算分析值：C27H30F3N3O5：
C，60.78;H，5.67;N，7.88
实测值：C，59.43;H，5.65;N，7.48
实施例113
3R（或S）-〔4-〔（4-溴代苯基）磺酰氨基羰基〕-苯基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代-戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔4-（溴φ）S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
实施例95b的产物（0.5克，0.7毫摩尔）在LichroprepRRP-8色柱上（目录，B级尺寸40-63微米）通过中压色谱法分离，用甲醇∶H2O（60∶40）作洗脱剂。其聚集的部分通过高压液相色谱法而被评定，经结合，然后经冰冻干燥而得到两种产物。该标题所示的产物以一种基本上是纯的同分异构体的形式而获得;高压液相色谱法，tR＝12.38，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
实施例114
3S（或R）-〔4-〔（4-溴代苯基）磺酰氨基羰基〕-苯基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔（4-溴φ）S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
在实施例113中所描述的分离中所得到的另外的产物，是以一种基本上是纯的同分异构体的形态而得到的标题所示的产物（0.065克）;高压液相色谱法，tR＝8.44，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
实施例115
3S（或R）-4〔-〔（4-氯代苯基）磺酰氨羰基〕-苯羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3） CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔（4-Clφ）S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
按照在实施例104中所述的方法而制得的材料的一部分被溶解于H2O∶CH3CN∶四氢呋喃（2.2毫升∶3.3毫升∶0.5毫升）之中，并且通过中压液相色谱法在一个Lobar B级Lichroprep RP-8色柱上分离，用H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶32.5∶12.5∶0.1）作洗脱剂。在经高压液相色谱法分析后，其适当的部分被结合，在真空下提浓，并在43°的温度下于高真空中干燥，得到标题所示的化合物2.55毫克，它是一种白色的非晶体的固态物质。高压液相色谱法，tR＝5.67，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶32.5∶12.5∶0.1），FR＝3.0。
计算分析值：C30H34ClF3N4O7S·1.3H2O：
C，50.71;H，5.19;N，7.89
实测值：C，50.88;H，4.89;N，7.70
实施例116
3R（或S）-〔4〔（4-氯代苯基）磺酰氨羰基〕-苯基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝（CH3）2CH-，R3＝4-〔（4-Clφ）S（O2）NHC（O）〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
按照在实施例104中所描述的方法而制得的材料的一部分（573.8克）被溶解于H2O∶四氢呋喃（2毫升∶3毫升）之中，然后通过中压液相色谱法在Lo-barRB级Lichroprep RP-8色柱上分离，用四氢呋喃∶H2O∶三氟乙酰丙酮（41∶59∶0.1）作洗脱剂。在经高压液相色谱法分析之后，其适当的部分被结合，并经冰冻干燥后以一种基本纯的同分异构体的形式得到标题所示的化合物（51.8毫克），经高压液相色谱法分析出的该异构体纯度为99∶1;高压液相色谱法，tR＝8.8，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶32.5∶12.5∶0.1），FR＝3.0。
实施例117
3S（或R）-苯基甲氧羰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）
按照在实施例11中所述的方法而制得的材料的一部分（10克，0.02摩尔）通过快速色谱法（1公斤硅胶、Eto∶己烷（80∶20））被分离为其单种的，基本上是旋光纯的同分异构体。适宜的部分经结合，以基本上是纯的同分异构体的形式得到标题所示的化合物（3.17克）;高压液相色谱，tR＝5.65，色柱A，H2O∶CH3CN∶（55∶45），FR＝2.0。
计算分析值：C24H32F3N3O5·H2O：
C，55.47;H，6.46;N，8.08
C，55.50;H，6.77;N，7.99
实施例118
3R（或S）-苯甲氧羰基-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2，R4＝H，A＝OCO，n＝1）。
按照在实施例117中所描述的分离，将适宜的部分结合以得到标题化合物（3.67克），它是另外一种基本上是纯的同分异构体。
计算分析值：C24H32F3N3O5：
C，57.71;H，6.46;N，8.41
C，57.61;H，6.34;N，7.96
实施例119
3S（或R）-〔（4-羧基苯基）氨羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（HOOC）φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
按照在实施例16中所述的方法而制成的产物的一部分（500毫克），通过中压液相色谱在LobarRB级Lichroprep RP-8色柱上分离，用甲醇∶H2O（1∶1）作为洗脱剂。在经高压液相色谱法分析后，其适宜的部分进行结合以得到标题所示的化合物（150毫克），它是一种基本上是纯的同分异构体;高压液相色谱法，tR＝6.58，色柱A，CH3CN∶H2O（25∶75），FR＝2.0。
实施例120
3R（或S）-〔（4-羧苯基）氨羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-（HOOC）φ，R4＝H，A＝NHCO，n＝1）
通过结合从实施例119中所述的分离而得到的适宜部分，得到了标题所示的化合物，它是以高度浓缩的同分异构体的形式而得到的，它与在实施例119中所述同分异构体的比例为90.4∶9.5;高压液相色谱法，tR＝11.09，色柱A，CH3CN∶H2O（25∶75），FR＝2.0。
实施例121
3（RS）-〔4-〔（4-氯代苯基）磺酰氨羰基〕苯基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-〔（4-Clφ）S（O2）NHCO〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）
一种将使用实施例5d所述方法而制得的材料，转化为标题所示化合物的推荐方法如下：
a.1.1-二甲基乙基4-〔4-氯代苯基）磺酰氨羰基〕苯甲酸酯。
在一个5升的三颈圆底烧瓶上按装上一个机械搅拌器和一根氮气的导入管。CH2Cl2（2升）被置入反应烧瓶之中，然后将对苯二酸单-t-叔丁基酯（127.5克）0.574摩尔），DMAP（70.06克，0.574摩尔）和4-氯代苯氨磺酰（110.4克，0.574摩尔）按次加入，用CH2Cl2（400毫升）将固态物质洗下。WSCDT（110.10克，0.574摩尔）在长于10分钟的时间内分批被加入，用CH2Cl2（100毫升）洗下固态物质。当反应混合物在室温下被搅拌一整夜后，该混合物在真空下被提浓而得以干燥。残留物被分布在EtoAC和水之间。此EtoAC溶液被加以洗涤（用20%含水柠檬酸，饱和含水碳酸氢钠，食盐水），干燥（用Na2SO4），而后在真空下提浓后而成为一种白色的固态物质。在一座真空烘箱中，和在50°的温度下进行干燥后，得到标题所示的化合物（227克，100%），该化合物以相当纯的状态被直接用于下一步的反应;薄层色谱法，Rf＝0.43，甲醇∶CHCl3（15∶85）。（从EtoH∶水中经再结晶后而达到进一步的纯化是可能的;溶点，300°以上）。
b.4-〔（4-氯代苯基）磺酰氨羰基〕苯甲酸。
在一个3升容量的三颈圆底烧瓶中安装一个机械搅拌器和一个氯化钙干燥管。加入1300克三氟乙酰丙酮，然后冷却至0°;再加入实施例121a的产物（79.5克，0.20摩尔）。最初此固态物质被溶解，得到一个透明的溶液。经过10-15分钟后，形成了产物的重的沉淀物，并且它是难于搅动反应混合物。使用机械搅拌器强有力的搅拌能根本上促使反应完成。该混合物在0-5°下被搅拌1小时之后，被倾注于1500毫升的冰/水之上，并被搅动2小时，所得到的固态物质被加以过滤和干燥。所得到的白色的固态物质（61.5克，91%）从1600毫升的纯的EtoH/1600毫升H2O中经再结晶后而得到此标题所示的产物（54克，80%），它是一种白色的针状晶体;溶点＝286-288°;薄层色谱法，Rf＝0.7，甲醇∶CHCl3∶AcoH（10∶90∶1）。
c.2（RS），3（SR）-〔4-〔（4-氯代苯基）磺酰氨基羰基〕苯基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-2-羟-4-甲基丙基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅶb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-〔（4Cl-φ）S（O2）NHCO〕φ，R4＝H，A＝CO、n＝1）。
在一个容量为250毫升的三颈圆底烧瓶中按装上一个磁性搅拌器和一条氮气引入管。实施例121b的产物（5.45克，16.07毫摩尔），DMAP（1.96克，16.07毫摩尔），和按照实施例5d所述的方法而制得的材料（6.20克，16.87毫摩尔）被加入置于反应烧瓶中的125毫升的CH2Cl2中去，用20毫升的CH2Cl2将固态物质洗下;然后，加入WSCDI（3.24克，16.87毫摩尔），用5毫升的CH2Cl2洗去固态物质。反应混合物被搅拌5小时后，再被洗涤（用1当量浓度HCl、饱和含水NaHCO3，食盐水），干燥（用Na2SO4），然后在真空下提浓以得到白色固态物质的初级产物（11克，100%），这种初级产物的一部分（3.39克）被溶解于甲醇（40毫升）之中，然后用水（9毫升）稀释。所得到的溶液用K2CO3加以饱和，并在室温下搅拌一整夜。在大部分的甲醇在真空下已被去除之后，其残留物被分布于EtoAC和水之间。该EtoAC溶液被洗涤（用饱和含水NaHCO3，食盐水），经干燥（用Na2SO4），提浓而得到基本上是纯的本标题所示的产物（3.13克，92%）;薄层色谱法，Rf＝0.38和0.46，甲醇∶CHCl3∶AcoH（5∶95∶1）;高压液相色谱法，tR＝6.20和6.25，色柱A，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1），FR＝3.0。
d.3（RS）-〔4-〔（4-氯代苯基）磺酰氨基羰基〕-苯基羰基〕-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰb，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝4-〔（4-Clφ）S（O2）-NHCO〕φ，R4＝H，A＝CO，n＝1）。
将按照在实施例121C中所述的方法而制成的，在四氢呋喃（500毫升）中的产物（351克，0.50摩尔）加入到DeSS-Martin过碘烷（636克，1.50摩尔）在CH2Cl2（5升）内的被搅拌过的溶液之中，所得到的悬浮液用2升的CH2Cl2;加以稀释，接着再加入三氟乙酰丙酮（171克，1.50摩尔）。该反应混合物在室温下被搅拌一整夜之后，其中的CH2Cl2在真空下被去除，剩下的残留物用RtoAC加以稀释，用1∶1的饱和的含水的NaHCO3和饱和的含水Na2S2O3的混合物加以处理。当所有的固态物质均已溶解时，其中的含水层被分离出来，而EtoAC层被加以洗涤（用一种饱和的含水NaHCO3∶饱和的含水Na2SO3（1∶1）的混合物，饱和的含水NaHCO3，食盐水），干燥（用NaSO4），然后在真空下加以提浓。 该残留物被溶解于1.5升的甲醇之中，并且用1.5升的一当量浓度的HCl处理，然后这甲醇在真空下被去除掉。而遗留下来的含水悬浮液用CH2Cl2提取，然后结合了CH2Cl2的提取物用食盐水洗涤，干燥（用Na2SO4），在真空下提浓，在通过快速色谱法（梯度，Et2O至Et2O∶甲醇（95∶5））提纯后，得到本标题所示的产物（37%）;高压液相色谱法，tR＝6.68和9.27，色柱B，H2O∶CH3CN∶四氢呋喃∶三氟乙酰丙酮（55∶35∶15∶0.1）。FR＝2.0。
实施例122
3（RS）-N2，N6-2（苯基甲氧羰基）-L-赖氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰc，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φCH2，R4＝H，R5＝φCH2OCONH（CH2）4，R6＝H，A＝OCO，n＝1）
使用在实施例54b中所述的方法，实施例28a的产物，在经快速色谱法（己烷∶Et2O（1∶1），然后EtO，然后是Et2O∶EtoAC（3∶1））纯化后，被加以氧化而得到本标题所示的产物（56%）;高压液相色谱法，tR＝4.19和6.02，色柱A、CH3CN∶H2O（60∶40），FR＝1.5。
计算分析值：C38H50F3N5O8·0.5H2O：
C，59.21;H，6.67;N，9.03
实测值：C，58.93;H，6.62;N，8.75
实施例123
3（RS）-〔1，4-二氧-4-（苯基磺酰氨基）丁基〕-L-亮氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰc，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φS（O2）NHCO（CH2）2，R4＝H，R5＝（CH2）3CH3，R6＝H，A＝CO，n＝1）。
一种实施例24的产物（0.5克，0.87毫摩尔），苯氨磺酰（0.14克，0.87毫摩尔），DMAP（0.11克，0.87毫摩尔），和二环己基碳二亚胺（0.18克，0.87毫摩尔）在CH2Cl2（20毫升）中的溶液，在室温下被搅拌四天。该反应混合物被加以过滤，然后在真空下提浓后而得到一个初级产物。该产物通过快速色谱法在Baker pH5.0硅胶上（梯度，CHCl3至甲醇∶CHCl3（2∶98）至甲醇∶CHCl3（5∶95））提纯而得到本标题所示的产物（0.37克）;高压液相色谱法，tR＝3.84和5.03，色柱A，H2O∶CH3CN（65∶35）FR＝1.0。
计算分析值：C32H46F3N5O8S：
C，52.23;H，6.57;N，9.52
实测值：C，51.94;H，6.29;N，9.37
实施例124
3（RS）-〔4-甲基磺酰氨基）-1，4-二氧丁基〕-L-亮氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰc，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝CH3S（O2）NHCO（CH2）2，R4＝H，R5＝（CH2）3CH3，R6＝H，A＝CO，n＝1）
一种实施例24的产物（0.5克，0.87毫摩尔），甲氨磺酰（0.082克，0.87毫摩尔）， DMAP（0.11克，0.87毫摩尔）和二环己基碳二亚胺（0.18克，0.87毫摩尔）在20毫升的CH2Cl2中的溶液，在室温下被搅拌四天。该反应混合物经过滤及在真空下提浓后而得到一种初级产物。该产物通过快速色谱法在Baker pH5.0硅胶上（梯度，CHCl3，甲醇∶CHCl3（1∶99）至（2.5∶97.5））被部分提纯。这种被部分提纯的产物被分布在EtoAC和含水的1当量浓度的HCl和食盐水之间。该有机相被加以干燥（用Na2SO4），过滤和提浓而得到本标题所示的产物（0.28克）;高压液相色谱法，tR＝5.99和8.95，色柱A，H2O∶CH3CN（65∶35）FR＝1.0。
计算分析值：C27H44F3N5O8S：
C，49.46;H，6.76;N，10.68
实测值：C，49.07;H，6.79;N，10.34
实施例125
3（RS）-N2-〔1，4-二氧-4-（苯基磺酰氨）丁基〕-N6-苯基甲氧羰基-L-赖氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰc，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝φS（O2）NHCO（CH2）2，R4＝H，R5＝φCH2OCONH（CH2）4，R6＝H，A＝CO，n＝1）
一种实施例27的产物（493毫克，0.670毫摩尔），苯氨磺酰（117毫克，0.745毫摩尔），DMAP（91毫克，0.745毫摩尔）和二环己基碳二亚胺（153毫克，0.745毫摩尔）在20毫升的CH2Cl2中的溶液，在室温下被搅拌24小时。该溶液被用EtoAC加以稀释，再洗涤（用水），干燥（用MgSO4），过滤，然后在真空下加以提浓。所得到的初级产物通过快速色谱法在Baker pH5.5硅胶（CH3OH∶CHCl3（2.5∶97.5））上加以提纯后得到一种白色粉末状的本标题所示的产物（243毫克）;薄层色谱法，Rf＝0.50，CH3OH∶CHCl3∶AcoH（5∶94∶1）。
计算分析值：C40H53F3N6O10S：0.75H2O
C，54.56;H，6.24;N，9.54
实测值：C，54.52;H，6.23;N，9.48
实施例126
3（RS）-〔1，4-二氧-4〔（三环（3，3，1，13，7〕癸-1-基）-磺酰氨〕丁基〕-L-亮氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰc，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝（1-金刚基）-S（O2）NHCO（CH2）2，R4＝H，R5＝（CH2）3CH3，R6＝H，A＝CO，n＝1）。
a.1-金刚烷亚磺酰氨。
浓缩的氢氧化氨（300毫升）被缓慢地加入实施例82a的产物（10.0克，45.7毫摩尔）中去，然后该混合物被回流加热3小时。氢氧化氨被蒸馏后，残留物被溶解于水中，然后用Eto提取。该Eto层被洗涤（用食盐水），干燥（用Na2SO4），过滤，然后在真空下被提浓，所得的初级产物通过吸收色谱法在硅胶（Eto至EtoAC）上被提纯后而得到白色的固体状的产物（4.2克）;溶点：139-141°（参考文献：141-142°）。
b.1-金刚烷磺酰氨
将KMnO4的饱和的丙酮溶液加入到实施例126a的产物（4.0克，20.0毫摩尔）在150毫升丙酮的在回流中的溶液中去，直到保持淡紫色为止。该溶液被冷却，通过CeliteR（塞 里塑料）被过滤，然后在真空中被提浓后得到该产物（3.2克），它是一种固态物质;溶点＝191-193°（参考文献：197-198°），薄色层谱法，Rf＝0.80，EtoAC。
c.3（RS）-〔1，4-2氧-4-〔（三环〔3，3，1，13，7〕癸-1-基）-磺酰氨〕丁基〕-L-亮氨酰-L-异戊氨酰-N-〔3-（1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊基）〕-L-脯氨酸酰胺（化学式Ⅰc，R1＝CH（CH3）CH3，R2＝CH（CH3）CH3，R3＝（1-金刚基）-S（O2）NHCO（CH2）2，R4＝H，R5＝（CH2）3CH3，R6＝H，A＝CO，n＝1）。
一种实施例24的产物（300毫克，0.51毫摩尔），DMAP（62毫克，0.51毫摩尔），WSCDI（99毫克，0.51毫摩尔）和实施例126b的产物（110毫克，0.51毫摩尔）在30毫升CH2Cl2中的溶液，在室温下被搅拌16小时。该CH2Cl2溶液被洗涤（用1当量浓度HCl，食盐水），干燥（用MgSO4），过滤，然后在真空下被提浓。其初级产物通过制备薄层色谱甲醇∶CHCl3（1∶9））被提纯后得到固体的本标题所示的产物;薄层色谱法，Rf＝0.56，甲醇∶CHCl3（5∶95）;高压液相色谱法，tR＝4.23和7.05，色柱A，H2O∶CH3CN（1∶1），FR＝2.0
计算分析值：C36H56F3N5O8S：1.2H2O
C，54.22;H，7.38;N，7.78
实测值：C，54.28;H，7.84;N，7.71

Claims (2)

1、一种制备以下所示的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物或其可作药用的盐的方法
Figure 861010663_IMG1
式中：n是1；R1是C1-4-烷基；A是选自-NH·CO-、-O-CO-或-CO-的一个基团；
R2是苯基，苄基或者是任选地带有选自苄氧羰基、苄氧羰基氨基、苯基磺酰氨基和(苯基磺酰氨基)羰基基团中的一个基团的C1-4烷基；R4和R6是氢；R5是任选地带有一个苄氧羰基或苄氧羰基氨基基团的C1-4烷基；而且其中R3是选自以下所示的一个基团：
(1)C1-6-烷基，该烷基任选地带有以下所示的一个基团：C1-4烷氧羰基，(C1-4-烷氧羰基)氨基，羧基，2-(C1-4烷氧基)乙氧基、金刚烷基、吗啉基、吡啶基、噻吩基、氧吡咯烷基、苯基(C1-4烷氧羰基)苯基、羧苯基、苯氧基、(C1-4烷氧羰基)苯氧基，(氨基甲酰基)苯氧基，(氨基甲酰甲基)苯氧基，苯磺酰氨基，(甲磺酰氨基)羰基，(苯磺酰氨基)羰基，(萘磺酰氨基)羰基，(金刚烷磺酰氨基)羰基和(氯苯磺酰氨基羰基)苯基；
(2)萘基，氨基氯苯基，任选地被羟基取代的苯基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷氧羰基，羧基，卤素，二卤素，(甲磺酰基氨基)羰基，(萘磺酰基氨基)羰基和[N-苄基-(4-溴苯磺酰基)氨基]羰基；
(3)一个以式W·SO2·NH·CO·苯基表示的基团，其中W是任选地带有卤素或硝基的苯基；
(4)一个以式Y·CO·NH·(CH2)m-表示的基团，其中m是2-5而Y是以下的基团之一：苯基，苄基，二苯基甲基，苯氧甲基，苄氧基，C1-4-烷氧基，(C1-4-烷氧羰基)苯氨基，(2-吡啶基)乙氧基，羧苯基氨基；
(5)环戊基或十一烷基，任选地被C1-4-烷氧羰基或羧基取代；
(6)在苯环上任选地被C1-4-烷氧羰基、羧基或(氯苯磺酰氨基)羰基取代的2-苯基乙烯基；以及
(7)2-(脲基羰基)乙烯基，二(苄氧甲基)甲基或二(2-苯氧乙基)甲基
其特征在于氧化以下所示的式Ⅶa、Ⅶb或Ⅶc的一种醇
Figure 861010663_IMG2
式中：n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和A的定义如上所述，该氧化作用通过以下的反应进行：
(a)在温度约为-20至-70℃和一种适宜的溶剂中与一种草酰氯、二甲基亚砜和一种叔胺的混合物反应；
(b)在温度约为15至30℃与一种乙酸酐与二甲基亚砜的混合物反应；
(c)在温度约为15至30℃，在一种适宜的溶剂中与三氧化铬-吡啶复合物反应；或者
(d)在温度约为15至30℃，在一种适宜的溶剂中与Dess-Martin过碘烷反应；
然后，任选地进行以下反应：
为了制备在R3基团含有一个羧基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，再将在R3基团含有一个羧酸酯的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物水解，该水解作用包括在温度约为15至30℃，在一种适宜的含水溶剂中使该含酯化合物与一种氢氧化碱金属反应；以及
为了制备在R3基团含磺酰氨基羰基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，再将在R3基团含羧基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物在温度约为15至30℃和在一种适宜的溶剂中以及在碳化二亚胺的存在下与磺酰胺的氨基缩合；以及
当需要制备式Ⅰ化合物的药用盐时，再进一步进行常规的盐形成步骤。
2、根据权利要求1的方法，其中在式Ⅶa、Ⅶb或Ⅶc的原料醇中，R1和R2是异丙基;A是羰基;而R3基团是选自下式的一个基团：
4-氯苯基·SO2·NH·CO·苯基，
4-溴苯基·SO2·NH·CO·苯基或
1-萘基·SO2·NH·CO·苯基·NH-。
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