DE3686172T2

DE3686172T2 - Peptid-derivate.

Info

Publication number: DE3686172T2
Application number: DE8686300379T
Authority: DE
Inventors: Scott Haven Bergeson; Philip Duke Edwards; John Anthony Schwartz; Andrew Shaw; Mark Morris Stein; Diane Amy Trainor; Richard Alan Wildonger; Donald John Wolanin
Original assignee: ICI Americas Inc
Current assignee: AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Priority date: 1985-01-22
Filing date: 1986-01-20
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2006-01-21
Also published as: PL150268B1; KR910002689B1; HU206370B; CN86101066A; FI84171C; CZ278063B6; DE3686172D1; HUT39464A; NO860190L; PL257573A1; EP0189305A2; CA1341023C; JPH0680039B2; NO169493B; ES557048A0; AU594658B2; HK18097A; CN1027640C; PH26575A; GB8600263D0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf gewisse mit Trifluoromethylketon substituierte Peptid-Derivate, die Inhibitoren für menschliche Leukocytenelastase (HLE) sind, weshalb sie immer dann verwendet werden können, wenn eine solche Inhibierung erwünscht ist, wie z.B. als Forschungswerkzeuge in pharmakologischen, diagnostischen und verwandten Studien und bei der Behandlung von degenerativen Gewebeerkrankungen, wie z.B. PulmonaremphyseM, Atheriosklerose, rheumatische Arthritis und Osteoarthritis bei Warmblütern. Die Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte, die bei der Synthese dieser Peptid-Derivate brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Peptid-Derivate enthalten, und Verfahren für deren Anwendung.
Die substituierten Peptide der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Formelm Ia, Ib und Ic dargestellt werden:
worin
R¹ für Alkyl steht;
R² und R&sup5; für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl oder substituiertes Aryl stehen;
R³ für Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, einen aliphatischen Heterozyklus, einen substituierten aliphatischen Heterozyklus, einen aromatischen Heterozyklus oder einen substituierten aromatischen Heterozyklus steht;
R&sup4; und R&sup6; für Wasserstoff oder Methyl stehen;
A ausgwählt ist aus
und n für 0, 1 oder 2 steht;
wobei die Erfindung, sofern möglich, auch die Säure- und Basenadditionssalze davon umfaßt.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic werden hier als Dipeptide, Tripeptide bzw. Tetrapeptide bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen solche Verbindungen, worin
R¹ für eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht;
R² und R&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Mitglied aus der folgenden Gruppe substituiert ist:
(a) Hydroxy;
(b) Amino;
(c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(d) Dialkylamino, worin jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;
(h) Amido, welches an die Alkyl-Gruppe über entweder ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom von diesem Amido gebunden sein kann;
(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(l) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(n) Aralkylaminocarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(o) Carboxy;
(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatoine enthält;
(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen;
(u) Alkylsulfonamido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(v) Aralkylsulfonamido, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(w) Arylsulfonamido, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl), einschließlich Acylsulfonamido, worin die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, (z.B. Benzyloxycarbonylamino);
(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(cc) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl);
(dd) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) , Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome),und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);
(ff) Alkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(gg) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(hh) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; und (III) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl;
R³ ausgewählt ist aus
(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff;
(III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, die an mindestens einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom durch 1 bis 3 unabhängig aus der folgenden Gruppe ausgewählte Mitglieder substituiert ist:

Für Kohlenstoff:

(a) Hydroxy, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;
(b) Amino, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;
(c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;
(d) Dialkylamino, worin jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;
(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;
(h) Amido, welches an die Alkyl-Gruppe über entweder ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom von diesem Amido gebunden sein kann;
(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(k)-(1) Arylcarbonylamino, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(l) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(l)-(1) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(n) Aralkylaminocarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(o) Carboxy;
(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;
(u) Alkylsulfonamido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(u) - (1) Cycloalkylsulfonamido, worin der Cycloalkyl-Teil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);
(v) Aralkylsulfonamido, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(w) Arylsulfonamido, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome), einschließlich Acylsulfonamido, worin die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, (z.B. Benzyloxycarbonylamino);
(z) - (1) Aralkylaminocarbonyloxy, worin die Aralkyl-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(z) - (2) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(z) - (3) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, worin das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome und Carboxy substituiert ist;
(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(aa) - (1) Arylaminocarbonyloxy, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome ententhält;
(bb) - (1) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einem Kohlenstoffatom an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, wie sie in (gg) unter R³ beschrieben ist;
(bb)-(2) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und durch eine aliphatische heterocyclische Gruppe substituiert ist, wie sie in (ff) unter R³ beschrieben ist;
(bb) - (3) Aryloxyalkylcarbonylamino, worin das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) - (4) Alkylaminocarbonyloxy, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(cc) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl);
(cc)-(1) Aryloxy mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen;
(dd) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) , Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(dd)-(1) Aryloxy mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert an Kohlenstoff durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo, Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);
(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;
(ff) eine aliphatische heterocyclische Gruppe mit mindestens 4 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, (z.B. Morpholin, Piperazin), worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl- Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;
(ff)-(1) eine aliphatische heterocyclische Oxy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen gebunden ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, (z.B. Morpholin, Piperazin), worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;
(gg) eine aromatische heterocyclische Gruppe, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
(gg)-(1) eine aromatische heterocyclische Oxy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
(hh) Alkylureido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(hh)-(1) Cycloalkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;
(ii) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(jj) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(jj)-(1) Arylureido, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome), einschließlich Acylsulfonamido, worin die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(b) Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(c) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(d) Aralkanoyl mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen;
(e) Formyl;
(f) eine aliphatische heterocyclische Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;
(g) eine aromatische heterocyclische Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;
(IV) einer Aryl-Gruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffen;
(V) einer Aryl-Gruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, die in geeigneter Weise durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;
(VI) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);
(VI)-(1) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl), die durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy und Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist;
(VII) einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig aus Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist, (z.B. Morpholin, Piperazin), welche an irgendeinem Stickstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;
(VIII) einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die folgendes enthält: (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist, und (b) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe an irgendeinem Kohlenstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Carboxy substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jeder Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;
(IX) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung; und
(X) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung, die durch ein aus der folgenden Gruppe ausgewähltes Mitglied substituiert ist:
(a) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;
(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, das durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonymaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann; und
(c) Ureidocarbonyl;
R&sup4; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl;
n für 0, 1 oder 2 steht; und
A ausgewählt ist aus
oder, sofern geeignet, Säure- oder Basenadditionssalze davon.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb der obigen Gruppe sind Verbindungen, worin
R¹ für eine Alkyl-Gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen steht;
R² und R&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Mitglied aus der folgenden Gruppe substituiert ist:
(e) Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatomen enthält (z.B. Phenyl oder Naphthyl);
(g) Aralkanoyl mit 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenylacetyl);
(h) Amido, welches an die Alkyl-Gruppe über entweder ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom von diesem Amido gebunden sein kann;
(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält (z.B. Phenyl);
(l) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;
(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;
(n) Aralkylaminocarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;
(o) Carboxy;
(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;
(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;
(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;
(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;
(t) Aralkanoyloxy mit 8 Kohlenstoffatomen;
(u) Alkylsulfonamido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(v) Aralkylsulfonamido, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält (z.B. 1-Naphthylmethylsulfonylamino oder 4-Phenylbutylsulfonylamino);
(w) Arylsulfonamido, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenylsulfonylaminocarbonyl);
(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält (z.B. Benzyloxycarbonylamino);
(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
(cc) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl oder Naphthyl);
(dd) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 3 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome);
(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);
(ff) Alkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
(gg) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;
(hh) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält; und
(III) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen;
R³ ausgewählt ist aus
(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff;
(III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, die an mindestens einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom durch 1 bis 3 unabhängig aus der folgenden Gruppe ausgewählte Mitglieder substituiert ist:

Für Kohlenstoff:

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;
(h) Amido, welches an die Alkyl-Gruppe über entweder ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatomen von diesem Amido gebunden sein kann;
(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(k)-(1) Arylcarbonylamino, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo, und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
(l) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(l)-(1) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo, und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(n) Aralkylaminocarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(o) Carboxy;
(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(r) Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;
(u) Alkylsulfonamido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(u) - (1) Cycloalkylsulfonamido, worin der Cycloalkyl-Teil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält (das Cycloalkyl kann beispielsweise Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl sein), z.B. 1-Adamantylsulfonylaminod;
(v) Aralkylsulfonamido, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(w) Arylsulfonamido, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen;
(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 3 bis 13 Kohlenstoffatome enthält (z.B. Benzyloxycarbonylamino);
(z)-(1) Aralkylaminocarbonyloxy, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(z)-(2) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(z)-(3) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, worin das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Carboxy substituiert ist;
(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(aa) - (1) Arylaminocarbonyloxy, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb)-(1) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, wie sie in (gg) unter R³ beschrieben ist;
(bb) - (2) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und durch eine aliphatische heterocyclische Gruppe substituiert ist, wie sie in (ff) unter R³ beschrieben ist;
(bb) - (3) Aryloxyalkylcarbonylamino, worin das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) - (4) Alkylaminocarbonyloxy, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(cc) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;
(cc)-(1) Aryloxy mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;
(dd) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind;
(dd)-(1) Aryloxy mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo ausgewählt sind;
(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl oder Norbornyl);
(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;
(ff) eine aliphatische heterocyclische Gruppe mit mindestens 5 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, (z.B. Morpholin, Piperazin), worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;
(ff)-(1) eine aliphatische heterocyclische 0xy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen gebunden ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann (z.B. Morpholin, Piperazin);
(gg) eine aromatische heterocyclische Gruppe, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl, das Methyl enthält, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit bis 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
(gg)-(1) eine aromatische heterocyclische Oxy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 2 fünf oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein;
(hh) Alkylureido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
(hh)-(1) Cycloalkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;
(ii) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;
(jj) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;
(jj)-(1) Arylureido, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(b) Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(c) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;
(d) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;
(e) Formyl;
(f) eine aliphatische heterocyclische Amino- Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;
(g) eine aromatische heterocyclische Amino- Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;
(IV) einer Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;
(V) einer Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, die in geeigneter Weise durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, 5- Tetrazolo und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. 4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl oder 4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl;
(VI) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl oder Norbornyl);
(VI)-(1) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl oder Norbornyl), die durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy und Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist;
(VII) einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig aus Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist (z.B. Morpholin, Piperazin), welche an irgendeinem Stickstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Methyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält, Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoff der aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;
(VIII) einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die folgendes enthält: (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist, und (b) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe an irgendeinem Kohlenstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Carboxy substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jeder Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;
(IX) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung;
(X) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung, die durch ein aus der folgenden Gruppe ausgewähltes Mitglied substituiert ist;
(a) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;
(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, das durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) und 5-Tetrazolo ausgewählt sind; und
(c) Ureidocarbonyl;
R&sup4; und R&sup6; jeweils für Wasserstoff stehen;
n für 1 steht; und
A ausgewählt ist aus
Ganz besonders umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen solche Verbindungen, worin
R¹ für Isopropyl steht;
R² ausgewählt ist aus:
(I) einer Alkyl-Gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(II) (q) Ethyl, das durch Aralkoxycarbonyl substituiert ist, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;
(w) Butyl, das durch Arylsulfonamido substituiert ist, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Ethyl, das durch Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist (z.B. 2-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)ethyl);
(z) Butyl, das durch Aralkyloxycarbonylamino substituiert ist, worin der Aralkoxy-Teil 7 Kohlenstoffatomen enthält (z.B. Benzyloxycarbonylamino);
(cc) Methyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
(III) Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen;
R³ ausgewählt ist aus:
(I) verzweigtem Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen;
(II) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 2 Sauerstoffatomen;
(III) (k) Ethyl, das durch Arylcarbonylamino substituiert ist, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;
(l) Ethyl, das durch Aralkylcarbonylamino substituiert ist, worin der Aralkyl-Teil 13 Kohlenstoffatome enthält;
(n) Ethyl, das durch Aralkylaminocarbonyl substituiert ist, worin der Alkyl- Teil 7 Kohlenstoffatome enthält;
(o) einer Alkyl-Gruppe mit 2 oder 10 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Carboxy;
(w) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Arylsulfonamido, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;
(x) Ethyl, das durch Acylsulfonamido substituiert ist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe 2-(Methylsulfonylaminocarbonyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)ethyl, 2-[(1-Adamantyl)sulfonylaminocarbonyl]ethyl und 2-[(1-Naphthyl)sulfonylaminocarbonyl]ethyl;
(y) einer Alkyl-Gruppe mit 2 oder 10 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Methoxycarbonyl;
(z) einer Alkyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Aralkoxycarbonyl, worin der Aralkoxy-Teil 7 Kohlenstoffatome enthält;
(aa) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Aryloxycarbonylamino, worin der Aryloxy-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;
(bb) Ethyl, das durch Alkoxycarbonylamino substituiert ist, worin die Alkyl-Gruppe 4 Kohlenstoffatome enthält; und einer Alkyl- Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Alkyloxycarbonylamino, worin die Alkoxy- Gruppe 2 Kohlenstoffatome enthält und am endständigen Kohlenstoffatom über eine direkte Bindung mit einem Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom substituiert ist;
(bb)-(3) Propyl, das durch Aryloxyalkylcarbonylamino substituiert ist, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Gruppe aus Methyl besteht;
(cc) Methyl oder Butyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und einer verzweigten Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 2 Aryl- Gruppen mit jeweils 6 Kohlenstoffatomen;
(dd) einem Mitglied aus der Gruppe Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, worin das Aryl weiter durch Carboxy substituiert ist; Methyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryl weiter durch Methoxycarbonyl substituiert ist; Ethyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryl weiter durch Ethoxycarbonyl substituiert ist; und Ethyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryl weiter durch Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
(ee) Ethyl, das durch Cycloalkyl mit 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist (z.B. 1-Adamantylethyl);
(ff) Ethyl, das durch eine aliphatische heterocyclische Gruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom substituiert ist (z.B. 2-(4-Morpholinyl)ethyl);
(gg) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 4 Kohlenstoffatomen und 1 Schwefelatom (z.B. (2- Thiophenyl)methyl oder 2-(3-Thiophenyl)ethyl); und Ethyl, das durch eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom substituiert ist;
(jj)-(1) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Arylureido, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält und worin der Aryl-Teil weiter durch Ethoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist;
(zz) Propyl, das durch Aryloxy substituiert ist, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält; einer verzweigten Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 2 Aryloxy-Gruppen, von denen jede 6 Kohlenstoffatome enthält;
(zzz) Methyl oder Propyl, das durch Aryloxy mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryloxy weiter durch Aminocarbonyl substituiert ist; und Methyl, das durch Aryloxy mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryloxy weiter durch Ethoxycarbonyl substituiert ist;
(IV) einer Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl oder Naphthyl;
(V) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, Acylsulfonamido mit 2 Kohlenstoffatomen (z.B. 4-(Methylsulfonaminocarbonyl)phenyl), Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen (z.B. 4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenyl, 4-[14-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl oder [(Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl), Acylsulfonamido mit 11 Kohlenstoffatomen (z.B. 4-(1-Naphthylsulfonylaminocarbonylphenyl), Acylsulfonamido mit 14 Kohlenstoffatomen (z.B. 4-(4-Bromophenylsulfonylamino(benzyl)carbonyl)phenyl), Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert durch zwei Chloro; und Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Chloro und ein Amino substituiert ist;
(VI) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 10 Kohlenstoffatomen (z.B 1-Adamantyl);
(VI)-(1) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Carboxy oder Ethoxycarbonyl; und
(X) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Carboxyphenyl (z.B. E-4-Carboxyphenyl), Ethoxycarbonyl, Ureidocarbonyl (z.B. Z-(3-Aminocarbonylamino-3-oxo-1-propenyl), Acylsulfonamido (z.B. 4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl) und 4-Carboxyphenyl (z.B. E-2-(4-Carbocyphenyl)ethenyl);
R&sup4; für Wasserstoff steht;
R&sup5; ausgewählt ist aus
(I) n-Butyl;
(II) (q) Ethyl, das durch Aralkoxycarbonyl substituiert ist, worin das Aralkoxy 7 Kohlenstoffatome enthält;
(II) (z) Butyl, das durch Aralkoxycarbonylamino substituiert ist, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;
A die oben angegebene Bedeutung besitzt; und n für 1 steht.
Die folgenden Einschränkungen gelten für die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich daß
1. Alkyle gerade oder verzweigt sein können;
2. kein Kohlenstoffatom eines Alkyls direkt an zwei Heteroatome gebunden sein kann;
3. kein Heteroatom direkt an Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff gebunden sein; und
4. Alkenyle von (IX) und (X) für R³ nicht 1,1- disubstituiert sein können und ein Kohlenstoff einer Doppelbindung nicht direkt an Sauerstoff oder Stickstoff gebunden sein kann.
Die Salze der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic umfassen pharmazeutisch zulässige Basen- oder Säureadditionssalze, wie z.B. solche, die mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder einer organischen Säure, z.B. Zitronen-, Malein-, Fumar- oder Essigsäure, hergestellt werden. Basenadditionssalze umfassen solche, die mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten, Erdalkalimetallhydroxiden und organischen Aminsalzen hergestellt werden. Solche Salze können dadurch hergestellt werden, daß man das Peptid-Derivat in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst, eine wäßrige Lösung der Base zugibt und das Salz aus der wäßrigen Lösung gewinnt.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die S-Configuration (d.h. diejenige der natürlich vorkommenden L-Aminosäuren) an den chiralen Zentren, die in den weiter unten stehenden Formeln IIa, IIb und IIc mit * gekennzeichnet sind. Die weiter unten bei Methode A und Methode B beschriebenen Syntheseverfahren liefern ein diastereoisomeres Gemisch, da sowohl Produkte mit der R- Configuration als auch mit der S-Configuration an dem durch das Symbol Δ identifizierten chiralen Zentrum entstehen. Die unten bei Methode C und Methode D beschriebenen Verfahren der Trennung und Synthese ergeben Verbindungen, die im wesentlichen in enantiomerer als auch in diastereoisomerer Hinsicht rein sind. Die bevorzugten Verbindungen sind solche, denen an dem durch das Symbol Δ identifizierten Zentrum die S-Configuration zugeschrieben wird.
Wie Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt ist, ist die Aktivität der einzelnen Isomere nicht die gleiche, es wird deshalb bevorzugt, das aktivere Isomer zu verwenden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl das diastereoisomere Gemisch als auch die aktiven S- und R-Isomere.
Es ist allgemein bekannt, daß Trifluoromethylketone als Solvate, insbesondere Hydrate, existieren können, die durch die Formeln IIIa, IIIb und IIIc repräsentiert werden. Diese liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Es wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen Peptid-Derivate aus handelsüblichen alpha-Aminosäuren herzustellen (d.h. aus solchen, bei denen die NH&sub2;-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das der HOOC-Gruppe benachbart ist). Aus diesem Grunde sind die bevorzugten R²- und R&sup5;-Substituenten in den obigen Formeln für Tri- und Tetrapeptid- Derivate diejenigen, die mit einer der folgenden Aminosäuren erhalten werden: Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Threonin, Serin, α-Aminobuttersäure und Phenylglycin.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, die in den Haupttiteln der folgenden Beispiele aufgeführt sind: 6, 11, 15-18, 20-28, 51-56, 58, 59, 62, 63, 65, 68, 71, 72, 74, 75, 77-79, 82, 84-91, 93-111, 114, 115, 117, 119 und 121-126. Von diesen werden stärker bevorzugt die Verbindungen der folgenden Beispiele: 16, 24, 27, 52, 58, 71, 74, 77-79, 85, 89, 93-96, 98, 100, 104-107, 110, 114, 115, 119 und 123-125. Am meisten werden diejenigen der folgenden Beispiele bevorzugt: 77, 95, 104, 114 und 115.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines Peptid-Derivats der Formeln Ia, Ib oder Ic sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic können wie folgt hergestellt werden:

Methode A

Stufe 1 ist die Herstellung des Aminoalkohols V
(zweckmäßig isoliert als Hydrochloridsalz). Henry-Kondensation (McBee, E.T et al, J. Amer. Chem. Soc., 78:4053 (1956)) eines entsprechenden Nitroalkans der Formel R¹CH&sub2;NO&sub2; (hergestellt durch Standard-Methoden, sofern nicht anderweitig verfügbar) mit Trifluoroacetaldehyd-ethyl-hemiacetal der Formel [CF&sub3;CH(OH)OCH&sub2;CH&sub3;] liefert einen Nitroalkohol der Formel VI
der als Gemisch von zwei racemischen Diastereoisomeren ([2(RS),3(RS)] und [2(RS), 3(SR)] erhalten wird. (Siehe z.B. Beispiel 1b). Reduktion der Nitro-Gruppe in der Verbindung VI mit einem geeigneten Reduktionsmittel liefert die Verbindung V als Gemisch von zwei racemischen Diastereoisomeren ([2(RS),3(RS)] und [2(RS),3(SR)]). (Siehe z.B. Beispiel 1c). Dieses Aminsalz wird direkt für die weitere Synthese verwendet.
Stufe 2 ist die Umwandlung der Verbindung V in Schlüsselzwischenprodukte der Formeln IVa, IVb und IVc
wobei Verfahren verwendet werden, die Fachleuten im allgemeinen bekannt sind, wie z.B. solche, die in M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, (1984), und The Peptides: Analysis, Synthesis and Biology (Herausgeber E. Gross von J. Meienhofer), Bände 1-5, (Academic Press, New York) 1979-1983, beschrieben sind. Die Verwendung von entsprechend N-geschützten cyclischen Aminosäuren (wie z.B. CBZ-Prolin) und anschließende Peptid-Kupplungsverfahren und entsprechende Schutzgruppenabspaltung vom Amino liefern Verbindungen der Formel IVa. In ähnlicher Weise liefern Kupplung mit entsprechenden N-geschützten Dipeptidsäuren und Tripeptidsäuren und anschließende Schutzgruppenabspaltung Verbindungen der Formeln IVb bzw. IVc. Weiterhin können Verbindungen der Formel IVa in Verbindungen der Formel IVb oder IVc umgewandelt werden, indem die gleichen Peptid-Methoden verwendet werden. Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte sind Gemische ([2(RS),3(RS)] und [2(RS),3(SR)]), sofern nicht eine Trennung ausgeführt wird.
Stufe 3 ist die Umwandlung von Zwischenprodukten der Formeln IVa, IVb und IVc in Zwischenprodukte VIIa, VIIb und VIIc:
durch deren Umsetzung mit entsprechenden Reagenzien für die Bildung von Amiden, Harnstoffen, Urethanen und Sulfonamiden, einschließlich Säurechloriden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Isocyanaten, Carbonaten, wie z.B. 4-Nitrophenylcarbonaten (hergestellt wie in Kunz, H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. (Eng), 22, 783-784 (1983) beschrieben), Chloroformiaten, Sulfonylchloriden und Sulfinylchloriden, sowie durch anschließende Oxidation durch aus der Literatur allgemein bekannte Verfahren. Die auf diese Weise erhaltenen Produkte sind Gemische ([2(RS),3(SR)] und [2(RS),3(RS)]), sofern nicht eine Trennung ausgeführt wird.
Für einen Fachmann ist es klar, daß die Reihenfolge der Stufen 2 und 3 verändert werden kann, wenn entsprechende Überlegungen hinsichtlich der Kupplungsverfahren, der Racemisierung, der Schutzgruppenabspaltungsverfahren usw. beachtet werden. So können unter geeigneten Bedingungen Zwischenprodukte der Formel VIIa auch direkt aus Verbindungen der Formel V hergestellt werden; können Zwischenprodukte der Formel VIIb auch direkt aus Verbindungen der Formel V oder IVa hergestellt werden; und können Zwischenprodukte der Formel VIIc auch direkt aus Verbindungen der Formel V, IVa oder IVb hergestellt werden.
Stufe 4 ist die Oxidation von Zwischenprodukten der Formeln VIIa, VIIb oder VIIc zur Herstellung von Produkten Ia, Ib bzw. Ic. Brauchbare Verfahren umfassen die Verwendung von Oxalylchlorid, DMSO und einem tertiären Amin (siehe Marx, M. et al, J. Org. Chem., 49, 788-793 (1984), wobei die besten Resultate mit 10 bis 20 Equivalenten Oxidationsmittel erhalten werden), die Verwendung von Essigsäureanhydrid und DMSO, die Verwendung von Chromtrioxid/Pyridin-Komplex in Methylenchlorid und die Verwendung von Dess-Martin-Perjodinan- [1,1,1-Triacetoxy-2,1-benzoxjodol-3(3H)-on] (Methode von Dess, D.B. et al, J. Org. Chem., 48, 41-55-56 (1983)). Das bevorzugte Verfahren ist die Verwendung von Dess-Martin- Perjodan. Wenn sie nicht getrennt werden, enthalten die durch dieses Verfahren erhaltenen Produkte Ia, Ib und Ic ein Gemisch [3(RS)], das im wesentlichen aus zwei Diastereoisomeren besteht, sofern die Zentren, die denjenigen entsprechen, welche in den Formel IIa, IIb bzw. IIc mit * gekennzeichnet sind, im wesentlichen in einer enantiomer reinen Form vorliegen.
Stufe 5 ist die Umwandlung von Produkten der Formeln Ia, Ib oder Ic in andere Produkte der Formeln Ia, Ib oder Ic, beispielsweise durch Verseifungs-, Kupplungs- und Schutzgruppenabspaltungsreaktionen. Die Stereochemie des Produktgemischs ist das gleiche wie bei Stufe 4.
Methode B, welche der Methode A vorgezogen wird.
Stufe 1 umfaßt die Trennung des Gemischs von racemischen Diastereoisomeren der Formel VI, das als Produkt bei Methode A in Stufe 1 erhalten wird, durch fraktionierte Destillation und Kristallisation, wobei der Nitroalkohol VI als im wesentlichen reines racemisches Diastereoisomer [2(RS),3(SR)] erhalten wird, das im wesentlichen frei vom anderen racemischen Diastereoisomer [2(RS),3(RS)] ist. Reduktion der Nitro- Gruppe durch das bevorzugte Verfahren der Hydrierung über einem 10 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator liefert V als ein racemisches Diastereoisomer [2(RS),3(SR)], das weitgehend frei von dem anderen racemischen Diastereoisomer ist. (Fachleuten auf diesem Gebiete ist es klar, daß alternativ das Diastereoisomer [2(RS),3(RS)] ebenfalls für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann.)
Stufe 2 entspricht derjenigen bei Methode A, verwendet aber das Amin V, das gemäß der Vorschrift von Methode B, Stufe 1, hergestellt wird. Die durch dieses Verfahren erhaltenen Produkte sind weitgehend reine [2(RS),3(SR)]-Gemische.
Stufe 3 entspricht derjenigen bei Methode A, verwendet aber das Produkt, das gemäß Methode B, Stufe 2, hergestellt wird. Die durch dieses Verfahren erhaltenen Produkte sind im wesentlichen reine [2(RS),3(SR)]-Gemische.
Wie bei Methode A kann die Reihenfolge der Stufen in Stufe 2 und Stufe 3 unter entsprechenden Bedingungen verändert werden.
Stufe 4 ist die gleiche wie die Stufe 4 von Methode A. Das erhaltene Produktgemisch ist das gleiche Produktgemisch, wie es in Methode A, Stufe 4, erhalten wird.
Stufe 5 ist die gleiche wie die Stufe 5, Methode A.
Methode C ist ein Verfahren für die direkte Synthese von einzelnen ("getrennten") Isomeren der Formeln Ia, Ib und Ic, die weitgehend frei von den anderen Diastereoisomeren sind, beispielsweise für Produkte, die IIa, IIb und IIc entsprechen, bei welchen die Zentren, die mit * und Δ bezeichnet sind, alle die S-Configuration haben.
Stufe 1 umfaßt die Trennung des Racemats V, das durch Methode B, Stufe 1, hergestellt worden ist. Nachdem die V entsprechende freie Base in Freiheit gesetzt worden ist, wird die Trennung dadurch ausgeführt, daß die diastereoisomeren Salze mit D-Weinsäure hergestellt werden und diese Salze durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Das gewünschte Amin wird dann aus den getrennten Salzen durch Freisetzung der Base erhalten, wobei beispielsweise die freie Base entsprechend 2(R)3(S) in einer Verbindung der Formel V geliefert wird. Das so erhaltene Produkt ist in enantiomerer und diastereoisomerer Hinsicht im wesentlichen rein.
Stufe 2 und Stufe 3 sind im wesentlichen die gleichen Stufen 2 und 3 wie bei den Methoden A und B, aber unter Beschränkung auf Methoden, die eine Racemisierung der Zentren vermeiden, die denjenigen entsprechen, die in den Formeln IIa, IIb und IIc mit * markiert sind. Die so erhaltenen Produkte sind in enantiomerer und diastereoisomerer Hinsicht im wesentlichen rein.
Stufe 4 ist auf Verfahren beschränkt, die eine Racemisierung an den mit * und Δ in den Formel IIa, IIb und IIc markierten Zentren vermeiden. Das bevorzugte Verfahren liegt in der Verwendung von Dess-Martin-Perjodinan. Die dabei erhaltenen Produkte Ia, Ib und Ic sind in enantiomerer und diastereoisomerer Hinsicht im wesentlichen rein.
Stufe 5 ist auf Verfahren beschränkt, die eine Racemisierung an den in den Formeln IIa, IIb und IIc mit * und Δmarkierten Zentren vermeiden.

Methode D

Stufe 1 ist eine Trennung von Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic, welche durch Verfahren A oder B hergestellt werden und welche diastereoisomere Gemische (aufgrund des 3(RS)Zentrums) darstellen, in ihre einzelnen Isomere, die in diastereoisomerer und enantiomerer Hinsicht im wesentlichen rein sind. Das bevorzugte Verfahren für die Durchführung dieser Trennung liegt in der Verwendung von präparativer Chromatographie, z.B. MPLC und HPLC.
Stufe 2 ist die gleiche wie die Stufe 5, Methode C.

Inhibierungsmessungen

Die Wirkungsstärke von erfindungsgemäßen Verbindungen als Elastaseinhibitoren wurde zunächst durch das Vermögen einer erfindungsgemäßen Verbindung, die Wirkung von menschlicher Leukocytenelastase (HLE) auf einem niedermolekularen Peptid- Substrat zu inhibieren, gemessen. Die Wirkungsstärke eines Inhibitors wird dadurch bestimmt, daß eine kinetische Bestimmung der Dissoziationskonstante, Ki, des Komplexes durchgeführt wird, der durch Reaktion des Inhibitors mit HLE gebildet wird. Das verwendete Substrat war das Anilid Methoxysuccinyl-alanyl-alanyl-prolyl-valin-p-nitroanilid, wie es von K. Nakajima et al in J. Biol. Chem., 254: 4027- 4032 (1979) und von T. Teshima et al in J. Biol. Chem., 257: Nr. 9, 5085-5091 (1982) beschrieben ist. Das in diesen Studien verwendete HLE-Enzym kann von Elastin Products in St. Louis, Missouri, erhalten oder gemäß B.R. Viscarelleo et al, Preparative Biochemistry, Band 13, Seiten 57-67 (1983) wie folgt gereinigt werden, wobei alle Aufarbeitungen in einem kalten Raum mit 4ºC gemacht wurden.
Salzextraktion-DNase-Behandlung; Das Ausgangsmaterial, 193 g eitriges Sputum, wurden mit 200 ml kaltem destillierten Wasser homogenisiert und bei 30 000 g 20 min bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und das Pellet wurde mit hochkonzentrierter Salzsäure extrahiert und mit DNase durch das Verfahren von D.Y. Twumasi et al, J. Biol. Chem., 252: 1917-1926 (1977) behandelt. Chromatographie auf Elastinagarose: Die Ausfällung von der DNase-Digerierung wurde in zwei 40 ml-Portionen von 50 mM-Tris, 1,0 M NaCl, pH 8, aufgenommen, die Suspension wurde zentrifugiert, und der erhaltene Überstand wurde auf eine Kolonne von löslicher Elastin-Sepharose 4B (2,5 x 20 cm) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit Gleichgewichtspuffer (50 mM Tris, 50 mM NaCl, pH 8,0) gewaschen, bis die optische Dichte bei 280 nm (OD&sub2;&sub8;&sub0;) des Eluats zur Basislinie zurückkehrte. Weiteres verunreinigendes Protein wurde mit zwei Kolonnenvolumina 50 mM Acetat, 1,0 M NaCl, pH 5,0, eluiert. Elastase und Cathepsin G (HLC-G) wurden schließlich mit 50 mM Acetat, 1,0 M NaCl, 20 % DMSO, pH 5,0, eluiert. Die Kolonne wurde mit 6 ml/min entwickelt, wobei 10 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die aktiven Fraktionen wurden gepoolt, gegen zwei 6 l Chargen von 50 mM Acetat, 0,1 M NaCl, pH 5,5, dialysiert und auf einer Amicon -Ultrafiltrationseinheit (YM-10 Membrane) konzentriert. CM-Chromatographie: Die konzentrierte aktive Fraktion wurde auf eine Kolonne von CM-Sephadex C-50 (2,2 x 10 cm) aufgegeben, die vorher mit 50 mM Acetat, 0,1 M NaCl, pH 5,5, ins Gleichgewicht gebracht worden war, und die Kolonne wurde dann mit diesem Puffer gewaschen, um verunreinigendes Protein zu entfernen. Die Elution wurde mit 50 mM Acetat, 0,2 M NaCl, pH 5,5, fortgesetzt und ergab eine Verschiebung der gegen Bz-Phe-Val-Arg-pNA ermittelten Aktivitätsspitze. HLE wurde anschließend mit dem Acetatpuffer, der 0,45 M NaCl enthielt, eluiert, während die Elution von HLC-G die Anwesenheit von 1,0 M NaCl im Puffer erforderte, wie es von R. Martodam et al, Preparative Biochemistry, Band 9, Seiten 15-31 (1979), beschrieben ist. Diese Kolonne wurde mit 30 ml/h entwickelt, wobei 5,5 ml- Fraktionen gesammelt wurden. Aus dem dermaßen gereinigten HLE, wurde eine Standardgeschwindigkeit der Bildung von p-Nitroanilin bei 25ºC spektralphotometrisch im sichtbaren Spektrum bei 410 nm gemessen, wobei eine automatische Datenaufnahme aus einem Carry 210-Spektralphotometer gemacht wurde, der von Varian Associates stammte. Die Reaktionen wurden durch Injektionen von 10 ul der HLE-Lösung in eine 3 ml-Küvette injziiert, welche 2,89 ml Puffer (10 mM Natriumphosphat, 500 mM NaCl, pH 7,6), 50 ul Substratlösung in DMSO und 50 ul DMSO enthielt. Anfänglich wurden stetige Reaktionsgeschwindigkeiten der Bildung von p-Nitroanilin errechnet, und zwar aus einer Gegenüberstellung der experimentellen Daten gegenüber einer linearen Abhängigkeit von der Zeit durch lineare letzte Quadrate. Diese Geschwindigkeit, die ohne anwesendem Inhibitor bestimmt wurde, wurde als Standard bei der Errechnung der Inhibitor-Ki-Werte verwendet.
Ohne Ausnahme wurde gefunden, daß alle erfindungsgemäßen Peptid-Derivate "langsam bindende" Inhibitoren von HLE sind und deshalb spezielle Analysenmethoden erforderten, um genaue Ki-Werte für deren Inhibierung von HLE zu ermitteln (siehe Williams, J.W. und Morrison, J.F., Meth. Enz., 63, 437 (1979) hinsichtlich der Beschreibung dieser Verfahren). In einem typischen Experiment wurden 2,89 ml Puffer (10 mM Natriumphosphat, 500 mM Natriumchlorid, pH 7,6), 50 ul Inhibitorlösung in DMSO und 50 ul Substratlösung in DMSO in eine 3 ml-Küvette eingebracht. Die Küvette wurde verstöpselt, mehrere Male umgedreht, um den Inhalt zu mischen, und im Spektralphotometer auf 25ºC gehalten. Nach einer Zeitdauer von 5 min, um die Reaktionslösung in das thermische Gleichgewicht einstellen zu lassen, wurden 10 ul Grundenzymlösung in die Küvette eingebracht, um die Reaktion zu initiieren. Duplikat- oder Triplikatläufe wurden bei einer Inhibitorkonzentration von Null und bei mindestens drei Inhibitorkonzentrationen von nicht Null gemacht. Ki-Werte wurden durch die Verfahren berechnet, die oben bei dem Hinweis auf Williams and Morrison angegeben wurden. Die Ki-Werte für ausgewählte Verbindungen waren kleiner als 10&supmin;&sup7; M.

Tiermodelle

Bei den tierischen Emphysemmodellen erfolgte eine intratracheale (i.t.) Verabreichung einer elastolytischen Protease, um eine langsame progressive destruktive Lesion der Lunge hervorzurufen. Diese Lesionen werden normalerweise einige Wochen bis einige Monate nach der ersten Verabreichung bestimmt. Diese Proteasen induzieren aber auch eine Lesion, die in den ersten Stunden offenkundig ist. Die frühe Lesion ist zunächst hämorrhagisch, schreitet zu einer inflammatorischen Lesion am Ende der ersten 24 h fort und löst sich in der ersten Woche nach der Hervorrufung auf. Um den Vorteil dieser frühen Lesion zu nutzen, wurde das folgende Modell verwendet:
Hamster werden zunächst etwas mit Brevital anästhetisiert. Mit Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS) pH 7,4, entweder alleine oder mit einem Gehalt von 400 ug menschlicher Leukocytenelastase (HLE) wird dann direkt in die Trachea verabreicht. 24 h später werden die Tiere getötet, und die Lungen werden entnommen und sorgfältig von äußerem Gewebe befreit. Im Anschluß an die Bestimmung des nassen Lungengewichts werden die Lungen mit PBS gewaschen, und die gesamten auswaschbaren roten und weißen Zellen werden bestimmt. Die Werte für die nassen Lungengewichte, die totalen auswaschbaren roten Zellen und die totalen auswaschbaren weißen Zellen werden in einer dosisabhängigen Weise im Anschluß an die Verabreichung von HLE bestimmt. Verbindungen, die wirksame Elastaseinhibitoren sind, können die Schwere der durch das Enzym induzierten Lesion verhindern oder verringern, was ein niedrigeres nasses Lungengewicht und verringerte Werte für die gesamten auswaschbaren Zellen, sowohl rote als auch weiße, gegenüber der Verabreichung von HLE alleine zur Folge hat. Die Verbindungen können dadurch geprüft werden, daß sie entweder gemeinsam mit der oder verschiedene Zeiten vor der Verabreichung von HLE verabreicht werden, um ihren Nutzen bei der Verhinderung einer HLE-Lesion zu bestimmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugten statistisch wesentliche Verringerungen bei den nassen Lungengewichten und den gesamten auswaschbaren Zellen gegenüber HLE allein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Aktivität zumindest bei einem der oben unter Inhibierungsmessungen und Tiermodell beschriebenen Tests. Es wird darauf hingewiesen, daß nicht immer eine direkte Korrelation zwischen den Aktivitäten der Verbindungen, die als Ki-Werte beim Inhibierungsmeßtest gemessen wurden, und den reduzierten Werten für die gesamten auswaschbaren Zellen und nassen Lungengewichte relativ zur Verabreichung von HLE alleine, die beim Tiermodelltest erhalten wurden, bestand. Es wird jedoch angenommen, daß der Tiermodelltest mehr über die Aktivität solcher Verbindungen bei der Behandlung von Emphysem aussagt.
Pharmakokinetik: Männliche syrische Hamster (80 bis 120 g) erhalten eine intravenöse Injektion der Testverbindung. Vor der Injektion und verschiedene Zeiten nachher werden sie leicht mit Ether anästhesiert, und es werden Blutproben von jeweils 0,2 ml durch eine Herzpunktur gezogen. Das Blut wird in 2 ml fassende Zentrifugenröhrchen ausgespritzt und 1 h gerinnen lassen. Die Probe wird dann zentrifugiert, und das Serum wird entfernt.
Wirkstoffwerte werden dadurch bestimmt, daß zunächst endogene Elastaseinhibitoren durch Inkubation von 50 ul Serum mit einem gleichen Volumen Puffer, der 5 mg/ml Rinderpankreastrypsin enthält, 5 min inaktiviert werden. Das mit Trypsin inaktivierte Serum (10 ul) wird dann in eine 0,52 ml- Küvette eingebracht, die Puffer enthält, der hinsichtlich HLE 20 nM gemacht worden war. Nach einer weiteren 30 min dauernden Inkubation wird die Reaktion durch Zugabe von Substrat (350 ul) (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA, 1,6 mm) gestartet, und die Reaktion wird spektralphotometrisch bei einer Wellenlänge von 410 nm überwacht. Für Vergleichszwecke wird die Serumperistenz der Testverbindungen in der folgenden Weise bestimmt:
Die prozentuale Inhibierung von Serumproben wurde wie folgt errechnet:
Prozentuale Inhibierung = Vo - Vi/Vo x 100,
worin Vo die in Anwesenheit von Kontrollserum erhaltene Geschwindigkeit und Vi die Geschwindigkeit der inhibierten Reaktion ist. Die Daten werden als Logarithmus der prozentualen Inhibierung gegen die Zeit nach der Inhibitorverabreichung ausgedrückt. Eine annähernde Serumhalbwertszeit (t¹/2) wird aus der erhaltenen Kurve errechnet.
Erfindungsgemäße Verbindungen können an Warmblüter, die ihrer bedürfen, und zwar insbesondere an Menschen, zur Behandlung von Zuständen von Pulmonaremphysem, Atherosclerose, rheumatische Arthritis und Osteoarthritis, insbesondere bei Emphysem, verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral, einschließlich eines subkutanen Depots mit Hilfe einer osmotischen Pumpe, oder mit Hilfe eines pulverisierten oder flüssigen Aerosols erfolgen. Sie können in geeigneter Weise in orale oder parenterale Dosierungsformen formuliert werden, wobei ungefähr 10 bis 250 mg je Einheitsdosierung gemischt werden mit üblichen Trägern, Exzipienzien, Bindern, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln und dergleichen, wie es in der pharmazeutischen Praxis üblich ist, siehe beispielsweise US-PS 3 755 340. Für eine parenterale Verabreichung würde eine 1 bis 10 ml ausmachende intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion gegeben, die ungefähr 0,02 bis 10 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Erfindung enthält, und zwar 3- oder 4mal täglich. Das Injektionsmittel könnte eine erfindungsgemäße Verbindung in einer wäßrigen isotonischen sterilen Lösung oder Suspension enthalten, gegebenenfalls mit einem Schutzmittel, z.B. Phenol, oder einem Solubilisierungsmittel, wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA). In einem pulverisierten Aerosol können erfindungsgemäße Verbindungen in der gleichen Weise verabreicht werden wie Cromolyn-Natrium, und zwar über einen Spinhaler - Turboinhaler, der von Fisons Corp. in Bedford, Massachusetts, erhalten wird, und zwar mit einer Rate von ungefähr 0,1 bis 50 mg je Kapsel, wobei bei einem durchschnittlichen Menschen 1 bis 8 Kapseln je Tag verabreicht werden. Jede in einem Spinhaler zu verwendende Kapsel enthält die gewünschte Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei der Rest der 20 mg-Kapseln aus einem pharmazeutisch zulässigen Träger, wie z.B. Lactose, besteht. In einem flüssigen Aerosol werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Rate von ungefähr 100 bis 1000 ug je "Ausstoß" oder je aktivierte Abgabe eines Standardvolumens eines Treibmittels verabfolgt. Das flüssige Aerosol wird mit einer Rate von 1 bis 8 Ausstößen je Tag gegeben, wobei Veränderungen in den Dosierungen vorgenommen werden können, und zwar entsprechend der Schwere des zu behandelnden Zustands, des Gewichts des Patientens und der Teilchengrößenverteilung des Aerosols, da kleinere Teilchen eine größere Eindringung in die Lunge erzielen. Treibmittel, wie z.B. fluorierte Kohlenwasserstoffe oder Isobutan, Behälter, Ventile und Aktuatoren für flüssige Aerosole sind von L. Lachman et al in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea und Febiger, Philadelphia (1976), beschrieben.
In den folgenden Beispielen und in der gesamten Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen und Konventionen verwendet: at (Atmosphären); Kp (Kochpunkt); ºC (Grad Celsius), wobei alle Temperaturen in ºC angegeben sind, wenn nichts anderes festgestellt wird; g (Gramm); h (Stunden); mg (Milligramm); min (Minuten); ml (Milliliter); l (Liter); mol (Mol); mmol (Millimol); Fp (Schmelzpunkt); Kp (Siedepunkt); N (normal); nm (Nanometer); nM (Nanomolar); Raumtemperatur (20-23ºC); DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid); DMF (Dimethylformamid); DMSO (Dimethylsulfoxid); Et&sub2;O (Diethylether); EtOAc (Ethylacetat); HOAc (Essigsäure); HOBT (Hydroxybenzotriazol); MeOH (Methanol); EtOH (Ethanol); Pd/C (Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator); pNA (Paranitroanilid); THF (Tetrahydrofuran); CBZ (Benzyloxycarbonyl); t-BOC (Tertiärbutyloxycarbonyl); DMF (Dimethylformamid); TEA (Triethylamin); DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid); AcOH (Essigsäure); S.M. (Ausgangsmaterial); NMM (N-Methylmorpholin); ≤ (kleiner als oder gleich); TEA (Triethylamin); TFA (Trifluoroessigsäure); Ac&sub2;O (Essigsäureanhydrid); CDI (Carbonyldiimidazol); WSCDI (wasserlösliches Carbodiimid: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid); DMAP (4-Dimethylaminopyridin); Dess-Martin-Perjodinan (1,1,1-Triacetoxy- 2,1-benzoxjodol-3(3H)-on); HCl-Gas (gasförmiges HCl) - ansonsten bezeichnet HCl eine wäßrige Lösung; Rh/C (Rhodiumauf-Holzkohle-Katalysator); (Phenyl-Gruppe); TLC (Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, sofern nichts anderes angegeben ist); Rf (relative Mobilität bei TLC); MPLC (Mitteldruckflüssigkeitschromatographie); HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie), tR (HPLC-Retensionszeit in min); FR (HPLC-Strömungsgeschwindigkeit in ml/min); Col A (Zorbax ODS-Analysenkolonne, 4,6 mm x 25 cm); Col B (Phenomenex Zorbax C-8-Analysenkolonne, 4,6 mm x 35 cm); Col C (Altex Ultrasphere /0ctyl 10 mm Innendurchmesser x 25 cm 5 um analytische und präparativische Kolonne); Blitzchromatographie (Blitzkolonnenchromatographie auf Silicagel, sofern nichts anderes angegeben ist); Saugchromatographie (Saugkolonnenchromatographie auf Silicagel). Weiterhin werden C, H, N usw. (die üblichen Symbole für die Elemente) verwendet; 133,3 Pa = 1 Torr, da der Umwandlungsfaktor mit 760 Torr = 14,7 Pounds je Quadrat Inch (psi) gilt; ¹H NMR (magnetische Kernresonanz) -Spektren wurden erhalten unter Verwendung entweder eines 80 MHz- oder 250 MHz-Instruments, wobei Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard (das Lösungsmittel für das jeweilige Beispiel ist in dem Beispiel angegeben) verwendet wird, δ(Teile je Million Downfield von TMS) ; mit s (Singlet); d (Doublet); dd (Doublet von Doublets); m (Multiplet).
Nomenklatur: Wegen der Gleichförmigkeit und der Klarheit werden "Aminosäure-Sequenztypen"-Namen verwendet, immer wenn möglich. Weiterhin sind Amine der Formel V und die N-Substituenten von C-endständigen Amiden der Formeln I, II, III, IV und VII, die formell von V abgeleitet sind, wie folgt bezeichnet:
Wenn nötig oder angegeben, wurden verschiedene Beispiele wiederholt, wenn weiteres Material erforderlich war.

Beispiel 1

2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-pentanol- hydrochloridsalz

2-Methyl-1-nitropropan

1-Jodo-2-methylpropan (94,0 g, 0,51 mol) wurde tropfenweise zu einer vorgekühlten (0ºC) Suspension von AgNO&sub2; (100,0 g, 0,65 mol) in Et&sub2;O (180 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vor Licht geschützt und über Nacht gerührt, währenddessen es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert (Vorsicht: möglicherweise explosiv), wobei das Produkt (37,7 g, 0,366 mol) erhalten wurde; Kp 61-65ºC bei 6913,6 Pa (52 mm Hg).

b. 2(RS),3(SR)-4-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluoro-2- pentanol

1-Nitro-2-methylpropan (37,7 g, 0,366 mol) von Beispiel 1a, Trifluoroacetaldehyd-ethyl-hemiacetal (58,5 g, 0,366 mol, 90 % Reinheit) und K&sub2;CO&sub3; (3,4 g, 0,025 mol) wurden gemischt und 3 h bei 60ºC und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Kochsalzlösung (75 ml) und 1N wäßrige HCl (50 ml) wurden zugegeben, und die untere organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Et&sub2;O extrahiert (zweimal mit jeweils 250 ml), und hierauf wurden die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einer Gradientenelution von CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan (50:50), CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan (75:25), CH&sub2;Cl&sub2; (100 %) und MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt (44,9 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,65, Silicagel, EtOAc:CHCl&sub3; (5:95).

c. 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- pentanol-hydrochloridsalz

Eine Lösung eines Teils des Produkts von Beispiel 1b (37,0 g, 0,184 mol) in Et&sub2;O (200 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (22,0 g, 0,58 mol) in Et&sub2;O (800 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min gerührt, und eine gesättigte wäßrige Lösung von Na&sub2;SO&sub4; (110 ml) wurde sorgfältig zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit etherischer HCl behandelt und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (37,6 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR-Daten (CD&sub3;COCD&sub3;) (250 MHz): 1,2δ, m, 6H; 2,3δ, m, 1H; 3,58δ, m, 1H; 4,98δ, m, 2H; 7,78δ, m, (NH&sub2;).

Beispiel 2

2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von Isobutyl-chloroformiat (11,01 g, 0,08 mol) in trockenem THF (30 ml) wurde tropfenweise während 5 min zu einer vorgekühlten Lösung (-15ºC) von CBZ-L-Prolin (19,21 g, 0,077 mol) und N-Methylmorpholin (8,18 g, 0,081 mol) in THF (300 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei -15ºC gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde dann auf -40ºC abgesenkt, und eine Lösung eines Teils des Produkts von Beispiel 1c (16,00 g, 0,077 mol) und N-Methylmorpholin (8,18 g, 0,081 mol) in THF (200 ml) wurde tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -40ºC gerührt und dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Sirup wurde in CHCl&sub3; aufgelöst und mit wäßriger 20 %iger Zitronensäure (zweimal mit jeweils 75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt als weißer trüber Sirup erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit Ether:Hexan (1:2) trituriert, wobei 3 Ernten des Produkts als weißes Pulver (17,11 g) erhalten wurden; TLC, Rf=0,47, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (3:97); Fp, 152-154ºC; HPLC, tR = 14,06, 16,63, 18,23, 19,00, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN (70:30), Fließgeschwindigkeit = 3 mi/min.

b. 2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Das Produkt von Beispiel 2a (2,00 g, 4,97 mmol) wurde in absolutem Ethanol (50 ml) aufgelöst, 10 %iges Pd/C (0,5 g) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur hydrogenolysiert (310126,53 Pa, 45 psi Wasserstoff). Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das Produkt (1,36 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 3

2(RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- hydroxypentyl)]-L-prolinamid

a. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin-methylester

1-Hydroxybenzotriazol (163,3 g, 1,2 mol) wurde zu einer vorgekühlten (0ºC) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-valin (151,8 g, 0,6 mol) in DMF (1,3 l) zugegeben und 15 min gerührt. Eine Lösung von L-Prolin-methylester-hydrochlorid (100,0 g, 0,6 mol) und TEA (64,2 g, 0,63 mol) in DMF (0,7 l) wurde zugegeben, worauf sich der Zusatz von DCC (137,1 g, 0,66 mol) anschloß. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (0,75 l) gemischt und filtriert. Das Filtrat wurde aufeinanderfolgend mit 20 %iger wäßriger Zitronensäure (0,75 l), gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurd über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (271,3 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei eine Gradientenelution verwendet wurde, und zwar beginnend mit CH&sub2;Cl&sub2; und endend mit MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (4:96), wobei das Produkt (218,1 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,48, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin

Zu einer Lösung eines Teils des Produkts von Beispiel 3a (158,8 g, 0,438 mol) in MeOH (1,6 l) wurde 1N wäßriges NaOH (500 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. 1N wäßriges NaOH (100 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 5 h fortgeführt. Weiteres 1N wäßriges NaOH (50 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um MeOH zu entfernen. H&sub2;O (1,0 l) wurde zugegeben, und die wäßrige Lösung wurde mit Et&sub2;0 extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 1N wäßriger HCl (700 ml) angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (159,2 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,34, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3;:AcOH (5:94:1).

c. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl]-L- prolinamid

Isobutylchloroformiat (77,3 g, 0,566 mol) wurde zu einer vorgekühlten (-15ºC) Lösung von N-Methylmorpholin (59,25 g, 0,566 mol) und dem Produkt von Beispiel 3b (197,2 g, 0,566 mol) in trockenem THF (2,5 l) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. Die Temperatur wurde auf -40ºC abgesenkt, und N-Methylmorpholin (59,25 g, 0,566 mol) wurde zugegeben, worauf sich der tropfenweise Zusatz einer Lösung des Produkts von Beispiel 1c (117,5 g, 0,566 mol) in THF (2,5 l) anschloß. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und aufeinanderfolgend mit H&sub2;O, 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das rohe Produkt (267,8 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei eine Gradientenelution mit THF:Toluol (5:95) bis THF:Toluol (25:75) verwendet wurde. Dabei wurde das Produkt (183,8 g) erhalten; TLC, Rf=0,4, Silicagel, THF:Toluol (20:80).

d. 2(RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Ein Gemisch eines Teils des Produkts von Beispiel 3c (36,7 g, 0,073 mol) und 10 %igem Pd/C (10 %, 50 % wasserfeucht) in EtOH (0,6 l) wurde auf einem Parr-Schüttler (303,924 Pa, 3 at H&sub2;) hydriert. Nach 1 h wurde der Reaktionsbehälter evakuiert und mit H&sub2; unter Druck gesetzt. Nach weiteren 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (26,0 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,16, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

Beispiel 4

2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-pentanolhydrochloridsalz

a. 2-Methyl-1-nitropropan

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 1a ist wie folgt:
Eine 5 l fassender Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Zugabetrichter und einem N&sub2;-Einlaß ausgerüstet. Der Kolben wurde mit AgNO&sub2; (1006,8 g, 6,54 mol) in Et&sub2;O (2,5 l) beschickt, und Isobutyljodid (927,2 g, 5,03 mol) wurde in den Zugabetrichter eingebracht. Sowohl der Kolben als auch der Zugabetrichter wurden mit einem Aluminiumfolie umwickelt, um das Reaktionsgemisch vor Licht zu schützen. Nachdem die gerührte Suspension auf annähernd 5ºC (Eisbad) abgekühlt worden war, wurde die tropfenweise Zugabe des Jodids, die 2 h dauerte, begonnen. Das Reaktionsgemisch wurde während der gesamten Zugabe auf 5ºC oder weniger gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde der Reaktionsbehälter in Eis gepackt und langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. NMR-Analyse einer Probe, die aus dem Reaktionsgemisch nach 48 h Rühren entnommen worden war, zeigte, daß das gesamte Isobutyljodid verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, um Silbersalze zu entfernen, und der Filterkuchen wurde mit Et&sub2;O (3 x 500 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden über MgSO&sub4; getrocknet, fiiltriert und auf einem Roationsverdampfer (Badtemperatur = 35ºC) auf ungefähr 600 ml konzentriert. Fraktionierte Destillation (atmosphärischer Druck) (Vorsicht: möglicherweise explosiv) ergab die gereinigte Nitroverbindung (350,4 g, 68 % Ausbeute); Kp 135-142ºC.

b. 2(RS)3,(SR)-4-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluoro-2- pentanol

Ein 3 l fassender Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rühren und einem N&sub2;-Einlaß ausgerüstet war, wurde mit K&sub2;CO&sub3; (470,0 g, 3,4 mol), dem Produkt von Beispiel 4a (350,0 g, 3,4 mol) und schließlich mit Trifluoroacetaldehyd-ethylhemiacetal (708,0 g, 4,4 mol) beschickt. Das Gemisch wurde heftig 76 h bei Raumtemperatur gerührt, zu welchem Zeitpunkt ¹H-NMR zeigte, daß das Nitroalkan nahezu vollständig verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßriger HCl behandelt, bis der pH 3 betrug. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) gewaschen. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Portionen wurden mit H&sub2;O (1 l) und Kochsalzlösung (1 l) gewaschen. Trocknung (MgSO&sub4;) und Konzentration ergab 854,6 g des rohen Produkts als gelbes Öl. ¹H NMR zweigte die beiden diastereoisomeren Nitroalkohole (anwesend im Verhältnis von ungefähr 3:1, was durch Integration der Alkoholprotonen quantifiziert wurde), die übereinstimmend im Bereich δ6,0-6,5 erscheinen, wenn sie in Aceton-d&sub6; laufen gelassen werden, das durch Lösungsmittel und kleine Mengen Ausgangsmaterialien verunreinigt ist.
Destillation bei vermindertem Druck ergab die folgenden Fraktionen: Gewicht S.M. + Lösungsmittel flüchtige Stoffe in der Falle
Um die Reinigungen in nachfolgenden synthetischen Stufen zu vereinfachen, wurde zu diesem Zeitpunkt versucht, das hauptsächliche diastereoisomere Paar in einem im wesentlichen reinen Zustand zu erhalten und nur dieses Material durch die weiteren Schritte hindurchzuschicken. Das hauptsächliche diastereoisomere Paar kristallisiert aus dem Gemisch der Diastereoisomeren wie auch aus kaltem Pentan, wobei farblose Nadeln erhalten werden. Somit wurde die Fraktion C aus der obigen Destillation über Nacht in einem Kühlschrank kristallisieren gelassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit kaltem Pentan gewaschen und mehrere Stunden in einem Vakuumofen getrocknet (Vorsicht: Dieses Material ist etwas flüchtig und beträchtliche Mengen können durch eine ausgedehnte Vakuumbehandlung verlorengehen), wobei 52,0 g eines im wesentlichen reinen Materials erhalten wurden. Die Fraktionen, von denen (gemäß NMR) bekannt war, daß sie beträchtliche Mengen des gewünschten Isomers enthielten, wurden wiederholt auf diese Weise behandelt (und Umdestilliert, um neue Fraktionen zu erhalten, die weiter an dem gewünschten Diastereoisomer angereichert waren), wobei schließlich insgesamt 197,7 g des im wesentlichen reinen Nitroalkohols erhalten wurden. Diese Menge entspricht der verwendeten Arbeitsweise, bedeutet aber keineswegs die obere Grenze der Ausbeute.

c. 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- pentanol-hydrochloridsalz

Wäßriges EtOH (232 ml) wurde zu einem 10 %igen Pd/C-Katalysator (2,30 g) unter N&sub2;* zugegeben. Das Produkt von Beispiel 4d (22,93 g, 0,144 mol) wurde zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht in einen Parr-Hydrierapparat (ungefähr 480 000 Pa, 55 psi H&sub2;) eingebracht. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch Celite entfernt. Der Filterkuchen wurden dann mit EtOH gewaschen. HCl-Gas wurde durch die vereinigten Filtrate geblasen, bis annähernd 8 g (ungefähr 0,22 mol) absorbiert waren. Die Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mehrere Male aus Et&sub2;O konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Et&sub2;O gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, wobei 20,79 g (88 %) Aminhydrochlorid erhalten wurden. Bei der Feststellung des Fp zeigte sich, daß bei einem langsamen Erhitzen das Material bei 90ºC erweicht und bei 118-120ºC schmilzt. Wenn eine Probe in ein auf 110ºC vorerhitztes Bad eingebracht wird, schmilzt sie augenblicklich.

Beispiel 5

*Weniger aktive Katalysatoren (z.B. 10 %iges Pd/BaSO&sub4;, nasses 10 %iges Pd/C) oder zu kurze Reaktionszeiten können zur Bildung von einem oder mehreren Nebenprodukten führen.

a. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin-methylester

Eine Lösung von CBZ-L-Valin (100,0 g, 0,40 mol) in DMF (1 l, getrocknet über Sieben) wurde in einen 3 l fassenden Dreihalskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer, einem N&sub2;-Einlaß und einem Thermometer ausgerüstet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und HOBT-Hydrat (108,1 g, 0,80 mol) wurde zugegeben. Nach einem annähernd 15 min dauernden Rühren wurde eine Aufschlämmung von L- Prolin-methylester-hydrochlorid (66,2 g, 0,40 mol) und TEA (41,8 g, 0,42 mol) in DMF (500 ml) in einer Portion zugegeben. Weiteres DMF (500 ml) wurde verwendet, um die Überführung der Aufschlämmung zu vervollständigen. DCC (90,8 g, 0,44 mol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und mit DMF (100 ml) hinuntergewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0ºC gerührt, worauf es auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Tage gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Filterkuchen wurde mit EtOAc (3 x 1 l) gewaschen, und Konzentrierung des erhaltenen Filtrats ergab ein Material, das mit dem Rückstand aus der Konzentrierung der DMF-Lösung vereinigt wurde. Das vereinigte Produktgemisch (ungefähr 2,5 l) wurde mit Et&sub2;O (2 l) verdünnt und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Die Ausfällung wurde durch Filtration entfernt. Nachdem das Filtrat mit 1N HCl (1 l) gewaschen worden war, bildete sich weitere Ausfällung, die durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann mit 1N HCl (1 l), H&sub2;O (0,5 l) , gesättigter NaHCO&sub3; (2 x 1 l) und Kochsalzlösung (0,5 l) gewaschen. Trocknung über MgSO&sub4; und Konzentrierung ergab 587,2 g rohes Produkt. Dieses Material wurde auf Silicagel (3,5 kg) mit einer Gradientenelution (CH&sub2;Cl&sub2; bis 5 % MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95)) einer Blitzchromatographie unterworfen. Gemischte Fraktionen wurden einer wiederholten Chromatographie unterworfen, um die Reinheiten zu verbessern.. Vereinigung der Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, ergab 500,7 g (87 %) Material, das mit einer kleinen Menge einer Verunreinigung mit niedrigem Rf- Wert verunreinigt war; TLC, Rf=0,37, Silicagel, Et&sub2;O:Hexan (3:1); Rf=0,53; Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin

Eine methanolische (4 l) Lösung des Produkts von Beispiel 5a (500,7 g, 1,38 mol) wurde in einen 12 l fassenden Dreihalskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer und einem N&sub2;-Einlaß ausgerüstet war. Zur gerührten Lösung wurde 1N NaOH (1,4 l) zugegeben, wodurch der pH auf annähernd 13 gebracht wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h gerührt worden war, war der pH auf 11 gefallen. Weitere 1N NaOH (0,1 l) wurde verwendet, um den pH auf 12 zu bringen, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. MeOH wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Konzentrierung auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der während der Entfernung des Lösungsmittels wurde insgesamt 1 l H&sub2;O zugegeben, um die Konzentration der Base zu verringern. Die wäßrige Lösung wurde mit Et&sub2;O gewaschen, worauf mit 1N HCl (1,5 l) auf einem pH von annähernd 3,5 angesäuert wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 x 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Kochsalzlösung (1 l) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 493,0 g (100 %) Produkt als weißer Feststoff erhalten wurden; TLC, Rf=0,51, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95) mit zugesetzter AcOH.

c. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L- prolinamid

Das Produkt von Beispiel 5b (105,3 g, 0,302 mol) wurde in trockenem THF (1,5 l) unter N&sub2; in einen 3 l fassenden Dreihalskolben aufgelöst, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem N&sub2;-Einlaß und einem Zugabetrichter ausgerüstet war. Die Lösung wurde auf -35ºC abgekühlt und mit 1 Equivalent (34 ml, 0,309 mol) NMM behandelt. Isobutylchloroformiat (39 ml, 0,307 mol) wurde tropfenweise während 20 min zugegeben, währenddessen die Temperatur auf ≤ -35ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei -35ºC gerührt. Ein zweites Equivalent NMM (34 ml) wurde zugegeben. Das Produkt von Beispiel 4c (62,8 g, 0,302 mol) in THF (300 ml) wurde dann mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur auf ≤-35ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur noch 1 h auf ≤ -35ºC gehalten, worauf das Gemisch unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter der Filterkuchen wurde mit THF (1 l) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden konzentriert, wobei 189 g rohes Produkt erhalten wurden. Dieses Material wurde auf Silicagel (5000 ml) einer Blitzchromatographie unterworfen und mit THF:Toluol (1:9) eluiert. Nachdem das Produkt begonnen hatte zu eluieren, wurde die Lösungsmittelpolarität in einer Gradientenweise verändert, nämlich THF:Toluol (15:85); THF:Toluol (20:80); und schließlich MeOH:THF:Toluol (2,5:30:70) (die Verwendung von MeOH wurde gering gehalten, um die Elution von Verunreinigungen mit niedrigem Rf-Wert zu verhindern. Konzentrierung der Kolonnenfraktionen und anschließende Trocknung unter Vakuum über Nacht ergaben 12,0 g (8 %) eines leicht verunreinigten Produkts und 131,6 g (87 %) im wesentlichen reines Material. (Anmerkung: Lösungen dieses Materials ergaben bei einer vollständigen Trocknung einen Schaum, der sich unter fortgesetzter Vakuumbehandlung schließlich verfestigte. Es war Sorgfalt nötig, diesen Vorgang in einem Kolben ausreichender Größe durchzuführen, um die Expansion des Schaums zu berücksichtigen.) TLC, Rf=0,25, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95); Rf=0,37, Silicagel, THF:Toluol (20:80). Wenn das Material leicht angefärbt wurde, dann zeigte sich, daß sich die beiden Isomere getrennt hatten, wobei Flecken bei Rf=0,37 und Rf=0,46 erhalten wurden, Silicagel, THF:Toluol (20:80).
(Anmerkung: Die Aufrechterhaltung der in diesem Verfahren angegebenen Innentemperaturen scheint für die Erzielung eines im wesentlichen reinen Produkts wichtig.)

Das Produkt von Beispiel 5c (131,6 g, 0,262 mol) wurde in EtOH (750 ml) aufgelöst und mit 10 %igem Pd/C-Katalysator (50 % H&sub2;O, 13,0 g) unter N&sub2; in einer großen Parr-Hydrierungsflasche vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Atmosphäre von H&sub2; auf einem Parr-Apparat unter 480 000 Pa, 55 psi, geschüttelt. Das Unterdrucksetzen mit H&sub2; wurde fortgesetzt, bis keine weitere Aufnahme mehr beobachtet wurde. Untersuchung des Reaktionsgemischs durch TLC zeigte einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und in einen Schaum konzentriert. Dieses Material wurde mit Et&sub2;O trituriert, filtriert und getrocknet, wobei 81,4 g (84 %) eines hellgrauen Feststoffs erhalten wurden; TLC, Rf=0,41, Silicagel, CHCl&sub3;:MeOH (10:1).

Beispiel 6

3S(oderR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2R,3S-3-Amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pentanol- D-weinsäuresalz

Wie in Beispiel 4e erzeugtes Aminhydrochlorid (20 g) wurde in H&sub2;O aufgelöst und mit festem NaHCO&sub3; neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde mehrere Male mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei die von Amin freie Base (14,04 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde mit D-Weinsäure (12,31 g) in siedendem wasserfreien EtOH (100 ml) vereinigt, und die erhaltene trübe Lösung wurde durch Filterpapier filtriert. Die Lösung wurde zunächst langsam über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mehrere Stunden in einen Kühlschrank gestellt, Die Ausfällung wurde auf einem Frittentrichter gesammelt, mit kaltem EtOH gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 40º getrocknet. Eine Probe des getrockneten weißen Feststoffs (4,56 g) schmolz bei 127-130º. Der größte Teil dieses Materials (4,05 g) wurde in siedendem EtOH (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der weiße, gelartige Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde auf einem gesinterten Glastrichter gesammelt und mit mehreren Portionen EtOH gewaschen. Trocknung im Vakuumofen bei 40ºC während mehrerer Stunden ergab einen weißen Feststoff, Fp 132-134ºC.

b. 2S,3S-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel 4 VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Gemäß Beispiel 5b hergestellte Säure (1,00 g, 2,87 mmol) wurde in trockenem THF (16 ml) unter N&sub2; in einem 50 ml fassenden Dreihalskolben aufgelöst, der mit einem Thermometer, einem N&sub2;-Einlaß, einem Septum und einem magnetischen Rührer ausgerüstet war. NMM (0,34 ml, 3,09 mmol) wurde zugegeben, und die erhaltene gerührte Lösung wurde auf eine Innentemperatur von -35º abgekühlt. Isobutyl-chloroformiat (0,37 ml, 2,85 mmol) wurde während 2 min zugegeben, wobei die Temperatur niemals über -35º steigen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 1 h bei -45 bis -35º gerührt. Das D-Weinsäuresalz von Beispiel 6a (0,92 g, 2,86 mmol) in einem Gemisch aus THF (5 ml) und DMSO (2 ml) wurde mit NMM (0,68 ml) behandelt, und die trübe Lösung wurde dem Reaktionsgemisch mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb -40º blieb. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -45 bis -15º gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit CHCl&sub3; verdünnt und dann gewaschen (H&sub2;O, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei das Titelprodukt (1,15 g, 80 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. Das ¹H NMR-Spektrum dieses Materials in DMSO-d&sub6; zeigte ein Doublet bei δ6,43, welches die entsprechende chemische Verschiebung des Alkoholprotons in einem Material mit der zugeschriebenen relativen Konfiguration bedeutet.

c. 3S (oderR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Ein Teil des in Beispiel 6b hergestellten Alkohols (0,25 g, 0,5 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und mit Dess-Martin- Perjodinan (0,42 g, 0,99 mmol) in einer einzigen Portion behandelt. TFA (0,08 ml, 1,04 mmol) wurde zugegeben, und die etwas trübe Mischung wurde über Nacht gerührt. Es bildete sich im Reaktionsgemisch eine weiße Suspension. Ausgangsmaterial war weitgehend abwesend, was durch TLC demonstriert wurde. Wasser, das Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (0,78 g) und NaHCO&sub3; (0,42 g) enthielt, wurde zugegeben und mit dem Reaktionsgemisch gerührt. Nachdem die organische Schicht sich schließlich von der weißen Feststoffsuspension abgetrennt hatte, wurde sie von der wäßrigen Phase abgeschieden. Die organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in ein Öl konzentriert. Dieses Material wurde wieder aufgelöst und aus Et&sub2;O/Hexan konzentriert, wobei ein weißer Feststoff (0,21 g, 84 % Ausbeute) erhalten wurde. Umkristallisation aus heißem Et&sub2;O/Hexan ergab eine im wesentlichen reine Probe der Titelverbindung als im wesentlichen reines Isomer, das eine einzige Spitze bei HPLC mit einer Verweilzeit zeigte, die identisch mit derjenigen einer authentischen Probe des Titelprodukts war, das gemäß Beispiel 117 hergestellt worden war; HPLC, tR= 5,65, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CH (55:45), FR=2,0.

Beispiel 7

1-[2-(Tricyclo[3.3.1. 13,7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-N- [3(RS)-3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 4-Nitrophenyl-2-[tricyclo(3.3.1,13,7)dec-1-yl]ethyl-carbonat

Zu einer Lösung von p-Nitrophenyl-chloroformiat (1,17 g, 5,82 mmol) in Et&sub2;O (25 ml) mit 0ºC wurden Pyridin (5 ml) und dann 2-(1-Adamantyl)ethanol (1,00 g, 5,54 mmol) in Et&sub2;O (20 ml) während 1 h tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt und zwischen H&sub2;O und Et&sub2;O verteilt. Die etherische Schicht wurde mit 5 %iger wäßriger HCl und pH 7,0-Phosphatpuffer gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc: Hexan (5:95) gereinigt, wobei das Produkt (1,10 g) als weißes Pulver erhalten wurde; TLC, Rf=0,29, Silicagel, EtOAc:Hexan (5:95).

b. 1-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]- N-[2(RS),3(SR)-3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 7a (731,0 mg, 2,98 mmol), eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b erhaltenen Produkts (500 mg, 1,80 mmol) und von K&sub2;CO&sub3; (2,57 g, 18,6 mmol) in DMF (50 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit 3 Portionen 10 %iger wäßriger NaOH gewaschen, über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution mit MeOH:CHCl&sub3; (1:99) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, wobei das Produkt (340 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde; HPLC, tR = 5,86, 6,38, Zorbax ODS-Analysenkolonne, Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min, CH&sub3;CN:H&sub2;O:TFA (70:30:0,1).

c. 1-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]- N-3(RS)-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,09 g, 8,60 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml), die auf -43ºC gekühlt war, wurde DMSO (1,37 g, 17,3 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) tropfenweise während 15 min zugegeben. Die Lösung wurde 10 min gerührt, und das Produkt von Beispiel 7b (340 mg, 0,72 mmol) wurde in der gleichen Weise während 30 min zugesetzt. Nachdem die Lösung noch 1 h bei -43ºC gerührt worden war, wurde TEA (4,80 ml, 34,5 mmol) langsam zugegeben, und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 10 %iger wäßriger HCl und 5 %igem wäßrigen NaOCl gewaschen, über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch zwei aufeinanderfolgende Blitzchromatographien auf Silicagel gereinigt, wobei mit MeOH:CHCl&sub3; (0,1:99,9) bzw. EtOAc:Hexan (1:5) eluiert wurde und wobei das Produkt (130 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde; TLC, Rf=0,50, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95); HPLC, tR = 5,31, Zorbax ODS-Analysenkolonne, Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min, CH&sub3;CN:H&sub2;O:TFA (70:30:0,01).
Analyse berechnet für:
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub2;F&sub3;O&sub4;.0,25H&sub2;O: C, 60,43; H, 7,50; N, 5,87
Gefunden: C, 60,50; H, 7,45; N, 5,74

Beispiel 8

3(RS)-1-(4-Phenylbutylcarbonyl)-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-1-(4-Phenylbutylcarbonyl)-N-[3-(4-methyl- 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von 5-Phenylvaleriansäure (0,330 g, 1,86 mmol) und N-Methylmorpholin (0,280 g, 2,79 mmol) in THF (100 ml) wurde auf -15ºC abgekühlt. Eine Lösung von Isobutyl-chloroformiat (0,280 g, 2,05 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei -15ºC gerührt, worauf die Temperatur auf -40ºC abgesenkt und eine Lösung eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkts (0,500 g, 1,86 mmol) in THF (25 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei -40ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit MeOH:CHCl&sub3; (3:97) gereinigt, wobei das Produkt (0,60 g) als weißer Feststoff erhalten wurde; TLC, Rf=0,40-0,51, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (3:97).

b. 3(RS)-1-(4-Phenylbutylcarbonyl)-N-[3-(4-methyl-1,1,1- trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (4,22 g, 54,0 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wurde tropfenweise während 10 min zu einer vorgekühlten (-60ºC) gerührten Lösung von Oxalylchlorid (3,43 g, 27,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur stieg während der Zugabe niemals über -55ºC. Das Gemisch wurde 15 min bei -60ºC gerührt, und eine Lösung des Produkts von Beispiel 8a (0,580 g, 1,35 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde während 10 min bei -60ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -60ºC gerührt. Diisopropylethylamin (6,98 g, 54,0 mmol) wurde tropfenweise während 10 min bei -60ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, währenddessen es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit zwei Portionen 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (0,85 g) als oranger Sirup erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch drei aufeinanderfolgende Blitzchromatographien auf Silicagel gereinigt, wobei mit 1) MeOH: CHCl&sub3; (3:97), 2) MeOH:CHCl&sub3; (3:97) und 3) Et&sub2;O:Hexan (90:10) eluiert wurde und das Produkt (319 mg) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,33-0,40, Silicagel, Et&sub2;O:Hexan (90:10); HPLC, tR = 17,93, 18,55, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min.
Analyse berechnet für:
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;F&sub3;.1,25H&sub2;O: C, 58,85; H, 7,07; N, 6,24
Gefunden: C, 58,91; H, 6,83; N, 6,13

Beispiel 9

3(RS)-1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-N-[3-(4-methyl-1,1,1- trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,890 g, 11,4 mmol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,75 g, 5,9 mmol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) bei -60ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -25ºC erwärmen gelassen, worauf eine Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 2a hergestellten Produkts (0,200 g, 0,497 mmol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 0,5 h bei -25ºC gerührt. Triethylamin (1,94 g, 19,2 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde aufeinanderfolgend mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt (0,147 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem Eluiermittel aus CHCl&sub3;:MeOH (97:3) gereinigt, wobei das Produkt (0,11 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,25, CHCl&sub3;:EtOAc (90:10).
Analyse berechnet für:
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;.1,5H&sub2;O: C, 53,39; H, 6,13; N, 6,55
Gefunden: C, 53,55; H, 5,78; N, 6,56

Beispiel 10

a. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolinmethylester

Das Verfahren von Beispiel 3a wurde wiederholt.

b. N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-L-prolin

Das Verfahren von Beispiel 3b wurde wiederholt, wobei das Material von Beispiel 10a verwendet wurde.

c. 2-Methyl-1-nitropropan

Das Verfahren von Beispiel 1a wurde wiederholt.

d. 2(RS),3(SR)-4-Methyl-3-nitro-1,1,1-trifluoro-2- pentanol

Das Verfahren von Beispiel 1b wurde wiederholt, wobei das Material von Beispiel 10c verwendet wurde.

e. 2(RS),3(SR)-3-Amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- pentanol-hydrochloridsalz

Das Verfahren von Beispiel 1c wurde wiederholt, wobeo das Material von Beispiel 10d verwendet wurde.

f. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L- prolinamid

Das Verfahren von Beispiel 3c wurde wiederholt, wobei die Verbindungen der Beispiele 10b und 10e verwendet wurden.

g. 2(RS),3(SR)-L-Valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Das Verfahren von Beispiel 3d wurde wiederholt, wobei die Verbindung von Beispiel 10f verwendet wurde.

Beispiel 11

3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl- 1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a.-f. Die Stufen a-f wurden wiederholt, wie es in den Beispielen 10a-f beschrieben ist.

g. 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1 1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (12,46 g, 159,50 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) wurde tropfenweise während 10 min zu einer vorgekühlten (-60ºC) gerührten Lösung von Oxalylchlorid (10,12 g, 79,75 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg während der Zugabe niemals über -50ºC. Eine Lösung des Alkohols in Beispiel 11f (2,00 g, 3,99 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) wurde tropfenweise während 10 min bei -60ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -60ºC gerührt. Diisopropylethylamin (20,62 g, 159,50 mmol) wurde tropfenweise während 10 min bei -60ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, währenddessen es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N wäßriger HCl und dann Kochsalzlösung gewaschen und hierauf unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt als oranger Sirup (2,76 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit drei aufeinanderfolgenden Blitzchromatographien auf Silicagel gereinigt, wobei mit 1) Ether:Hexan (80:20), 2) MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5), 3) MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) eluiert wurde und wobei das Produkt als weißer Schaum (0,88 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,45, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (3:97); HPLC, tR = 6,45, 11,10, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O: CH&sub3;CN (55:45) mit 0,1 % Trifluoroessigsäure, Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min.
Analyse berechnet für:
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub5;F&sub3;.0,5 H&sub2;O: C, 56,68; H, 6,54; N, 8,26
Gefunden: C, 56,58; H, 6,52; N, 8,21

Beispiel 12

3(RS)-[2-(2-Oxopyrrolidinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3- (4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxypentyl)]-L-prolinamid

a. 4-Nitrophenyl-2-(2-oxopyrrolidinyl)ethyl-carbonat

N-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidon (3,00 g, 23,2 mmol) wurde in Diethylether (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und dann bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von p-Nitrophenyl-chloroformiat (4,68 g, 23,2 mmol) in trockenem Ether (25 ml) wurde tropfenweise dem Gemisch während 2 h zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (7,90 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt als weißes Pulver (4,62 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,51, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (3:97).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Oxopyrrolidinyl)ethoxycarbonyl]- L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Kaliumcarbonat (2,820 g, 40,80 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-pyrrolidon-p-nitrophenyl-carbonat (1,20 g, 4,08 mmol) und einem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (1,50 g, 4,08 mmol) in DMS (100 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, und das überschüssige K&sub2;CO&sub3; wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in EtOAc aufgelöst und aufeinanderfolgend mit wäßriger 10 %iger NaHCO&sub3;, Wasser, wäßriger 5 %iger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei der rohe Alkohol erhalten wurde. Der Alkohol wurde unter Verwendung von Blitzchromatographie auf Silicagel mit MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt (0,72 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,46, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (7:93).

c. 3(RS)-[2-(2-Oxopyrrolidinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxypentyl)]-L- prolinamid

Eine Lösung von DMSO (4,310 g, 55,20 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (6 ml) wurde tropfenweise während 10 min zu einer vorgekühlten (-60ºC) gerührten Lösung von Oxalylchlorid (3,500 g, 27,60 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg während der Zugabe niemals über -50ºC. Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 12b (0,720 g, 1,38 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wurde tropfenweise während 10 min bei -60ºc zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -60ºC gerührt. Eine Lösung von Diisopropylethylamin (7,13 g, 55,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde tropfenweise während 10 min bei -60ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, währenddessen es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen und dann unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt als oranger Sirup erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt als weißer Schaum (0,43 g) erhalten wurde; TLC, Rf= 0,33, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95); HPLC, tR = 3,50, 4,63, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), Fließgeschwindigkeit = 1 mol/min.
Analyse berechnet für:
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub6;F&sub3;.H&sub2;O: C, 51,29; H, 6,92; N, 10,40
Gefunden: C, 51,20; H, 6,86; N, 10,03

Beispiel 13

3(RS)-[2-Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-prolin-t-butylester

Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-valin (56,25 g, 0,244 mol) und HOBT (60,67 g, 0,45 mol) in DMF (565 ml) wurde auf 5ºC abgekühlt. DCC (50,89 g, 0,247 mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 min bei 5ºC gerührt, und dann wurde L-Prolin-t-butylester (38,36 g, 0,224 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 5ºC und dann 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in EtOAc (1 l) aufgelöst und aufeinanderfolgend mit 20 %iger wäßriger Zitronensäure, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (92,0 g) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,9, Silicagel, CHCl&sub3;:EtOAc (85:15).

b. L-Valyl-t-prolin-t-butylester

Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 13a (92,0 g, 0,227 mol) und 10 %igem Pd/C (10 g) in EtOH (1 l) wurde auf einem Parr-Schüttler 6 h bei 413400Pa, 16 psi, bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (62 g) als viskoses gelbes Öl erhalten wurde; TLC, Rf=0,3, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (10:90).

c. N-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-L- prolin-1,1-dimethylethylester

1N wäßrige NaOH (8,0 ml) wurde zu einer vorgekühlten (0ºC) Lösung des Produkts von Beispiel 13b (2,1 g, 7,8 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 3-Carbomethoxypropionylchlorid (0,96 ml, 7,8 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde heftig während 15 min bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde vom Eisbad weggenommen, mit H&sub2;O (30 ml) verdünnt und mit 1N wäßriger HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, wobei mit Et&sub2;O und dann mit EtOAc eluiert wurde, wodurch das Produkt (2,68 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,28, Silicagel, Et&sub2;O.

d. N-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl-L- prolin

Trifluoroessigsaure (11,0 ml, 143 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 13c (2,68 g, 6,98 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (11 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h gerührt und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (2,13 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

e. 2(RS),3(SR)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Isobutylchloroformiat (0,85 ml, 6,5 mmol) wurde zu einer vorgekühlten (-15ºC) Lösung von N-Methylmorpholin (0,71 ml, 6,5 mmol) und des Produkts von Beispiel 13d (2,13 g, 6,5 mmol) in THF (50 ml) zugegeben Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und die Temperatur wurde auf -50ºC abgesenkt. Eine Suspension von N-Methylmorpholin (0,71 ml, 6,5 mmol) und eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1c hergestellten Produkts (1,39 g, 6,5 mmol) in THF (50 ml) wurde in einer Portion zugegeben. und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, währenddessen es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und aufeinanderfolgend mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt (1,92 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,24, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

f. 3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L- prolinamid

Eine Lösung von DMSO (11,2 ml, 0,158 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) wurde langsam zu einer vorgekühlten (-60ºC) Lösung von Oxalylchlorid (6,9 ml, 0,079 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) zugegeben. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 13e (1,90 g, 3,95 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben und 1 h bei -60ºC gerührt. Diisopropylethylamin (28,0 ml, 0,158 mol) wurde langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit 1N wäßriger HCl (2 x 80 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das rohe Produkt (3,5 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Filtration durch Silicagel mit EtOAc und anschließende Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt (1,49 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,31, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95); diagnostische ¹H NMR-Verschiebungen (CD&sub3;SOCD&sub3;, 250 MHz): 0,9, m, 12H; 3,54, s, 3H; 3,54-3,68, m, 2H; 4,34, m, 1H; 4,40, m, 1H; 4,48, dd, 1/2H; 4,58, dd, 1/2H; 8,1, d, 1H; 8,58, dd, 1H.

Beispiel 14

3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl- 1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

1N wäßrige NaOH (0,92 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 13f (0,20 g, 0,42 mmol) in MeOH (10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 1N wäßrige HCl (1 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um MeOH zu entfernen. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (0,18 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,2, Silicagel, MeOH: CHCl&sub3;:TFA (5:94:1); HPLC, tR = 2,9, 5,86, Applied Science Absorbosphere C8, 4,6 mm x 10 cm, CH&sub3;CN:H&sub2;O:TFA (20:80:0,1), Fließgeschwindigkeit = 1,6 ml/min.

Beispiel 15

3(RS)-[(4-(Ethoxycarbonyl)phenyl)aminocarbonyl]-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl]- L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von Ethyl-4-isocyanatobenzoat (0,86 g, 4,5 mmol) in CHCl&sub3; (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellten Produkts (1,65 g, 4,5 mmol) in CHCl&sub3; (20 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von MeOH: CHCl&sub3; (2,5:97,5) und MeOH:CHCl&sub3; (5:95) als Eluiermittel gereinigt, wobei das Produkt (1,76 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,34, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl]-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (4,5 ml, 63 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde langsam zu einer vorgekühlten (-60ºC) Lösung von Oxalylchlorid (2,75 ml, 31,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei -60ºC gerührt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 15a (1,76 g, 3,15 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, worauf dieses 1 h bei -60ºC gerührt wurde. Diisopropylethylamin (11 ml, 63 mmol) wurde langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit 1N wäßriger HCl (2 x 60 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (2,3 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Stufengradienten von CHCl&sub3;, MeOH:CHCl&sub3; (2,5 :-97,5) und MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Produkt (0,91 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,42, Silicagel, MeOH: CHCl&sub3; (5:95); HLPC, tR = 6,77, 11,27, Zorbax ODS-Analysenkolonne, CH&sub3;CN:H&sub2;O (45:55), Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min.

Beispiel 16

3(RS)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

1N wäßrige NaOH (1 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 15b (0,48 g, 0,86 mmol) in MeOH:H&sub2;O (8 ml:7 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt, weitere 1N wäßrige NaOH (1 ml ) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1N wäßrige HCl (2,5 ml) wurde zugegeben, und das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. H&sub2;O (10 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, worauf mit EtOAc (2 x 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (0,42 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,17, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3;:AcOH (5:94:1); HPLC, tR = 2,38, 2,78, Zorbax ODS-Analysenkolonne, CH&sub3;CH: H&sub2;O (30:70), Fließgeschwindigkeit = 1 ml/min.

Beispiel 17

3(RS)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl- 1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L- prolinamid

DCC (0,906 g, 4,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Phenylvaleriansäure (0,728 g, 4,08 mmol), einem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (1,5 g, 4,08 mmol) und von HOBT (1,19 g, 8,8 mmol) in THF (75 ml) bei 0ºC zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in CHCl&sub3; (60 ml) aufgenommen und aufeinanderfolgend mit 20 %iger wäßriger Zitronensäure (30 ml), H&sub2;O (30 ml), 5 %iger wäßriger NaHCO&sub3; (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (2,0 g) erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit MeOH: CHCl&sub3; (5:95) ergab das Produkt (1,0 g) als weißer Schaum; TLC, Rf = 0,5-0,55, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (3,4 ml, 48 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (2,10 ml, 24 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml), die auf -60ºC gekühlt worden war, unter einer N&sub2;-Atmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 15 min bei -60ºC gerührt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 17a (1,00 g, 1,89 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde langsam zugegeben, wobei die Lösungstemperatur unterhalb -50ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei -50ºC gerührt. Diisopropylethylamin (8,48 ml, 48 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen . Die organische Phase wurde gesammelt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Keton erhalten wurde. Das Keton wurde durch drei aufeinanderfolgende Blitzchromatographien auf Silicagel gereinigt, wobei als Eluiermittel MeOH:CHCl&sub3; (5:95), CHCl&sub3; (100 %) - MeOH:CHCl&sub3; (3:97) und Et&sub2;O (100 %) - MeOH:Et&sub2;O (10:90) verwendet wurden und das fertige Produkt (0,2 g) als weißer wachsartiger Feststoff erhalten wurde; HPLC, tR = 6,80, 8,90, Zorbax ODS- Kolonne; H&sub2;O:CH&sub3;CN:TFA (40:60:0,1), Fließgeschwindigkeit = 0,75 ml/min.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;F&sub3;H&sub3;&sub8;.0,5 H&sub2;O: C, 60,65; H, 7,35; N, 7,85
Gefunden: C, 60,68; H, 7,30; N, 7,67

Beispiel 18

3(RS)-2-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]- L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L- prolinamid

a. 4-Nitrophenyl-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)- ethyl-carbonat

Ein Produkt wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7a erhalten.

b. 2(RS),3(SR)-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1 ,1-trifluoro-2- hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 18a (0,758 g, 2,19 mmol), eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (0,768 g, 2,09 mmol) und von K&sub2;CO&sub3; (2,89 g, 20,9 mmol) in DMF (75 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit drei Portionen 10 %iger wäßriger NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entferntq Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatigraphie auf Silicagel unter Elution mit MeOH:CHCl&sub3; (2:98) gereinigt, wobei das Produkt (0,965 g) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, TLC, Rf=0,14 und 0,18, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (2:98).

c. 3(RS)-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (2,14 g, 16,8 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml), die auf -43ºC abgekühlt war, wurde DMSO (2,66 g, 33,6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) tropfenweise während 1 h zugegeben, worauf sich der Zusatz des Produkts von Beispiel 18b (0,965 g, 1,68 mmol) in der gleichen Weise während 30 min anschloß. Nachdem die Lösung noch 1 h bei -43ºC gerührt worden war, wurde Triethylamin (8,50 g, 84,0 mmol) zugegeben, worauf die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 5 %igem wäßrigen HCl und 5 %igem wäßrigen NaOCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit CHCl&sub3;, nachdem das Silicagel mit MeOH:CHCl&sub3; (1:99) vorbehandelt worden war, gereinigt, wobei das Produkt (410 mg) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,39, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (2:98); HPLC tR = 8,12 und 10,75, Zorbax ODS-Kolonne, Fließgeschwindigkeit = 1,5 ml/min, CH&sub3;CN:H&sub2;O:TFA (70:30:0,1).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub3;F&sub3;O&sub5;.0,75 H&sub2;O: C, 59,52; H, 7,83; N, 7,18
Gefunden: C, 59,48; H, 7,70; N, 7,17

Beispiel 19

3(RS)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl-4-nitrophenyl-carbonat

Zu einer Lösung von p-Nitrophenyl-chloroformiat (2,00 g, 9,92 mmol) in Et&sub2;O (50 ml) mit 0ºC wurde Pyridin (8 ml) zugegeben, worauf sich der tropfenweise Zusatz von 2-(2- Methoxyethoxy)ethanol (1,14 g, 9,45 mmol) in Et&sub2;O (25 ml) während 1 h anschloß. Das erhaltene Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt und zwischen H&sub2;O und Et&sub2;O verteilt. Die etherische Schicht wurde mit 5 %igem wäßrigen HCl und pH 7,0-Phosphatpuffer gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc:Hexan (30:70) gereinigt, wobei das Produkt (1,30 g) als klares farbloses Öl erhalten wurde; TLC, Rf=0,11, Silicagel, EtOAc:Hexan (30:70).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Methoxyethoxyethoxy)carbonyl]-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]- L-prolinamid

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 19a (1,11 g, 3,90 mmol), eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (1,37 g, 3,72 mmol) und von K&sub2;CO&sub3; (5,14 g, 37,2 mmol) in DMF (100 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 3 Portionen 10 %iger wäßriger NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc, nachdem das Silicagel mit TEA:Hexan (1:9) vorbehandelt worden war, gereinigt, wobei das Produkt (1,13 g) als klares farbloses Glas erhalten wurde; TLC, Rf=0,43 und 0,48, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub7;F&sub3;: C, 51,45; H, 7,45; N, 8,18
Gefunden: C, 51,48; H, 7,35; N, 8,01

c. 3(RS)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L- prolinamid

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (3,26 g, 2,57 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml), die auf -43ºC gekühlt war, wurde DMSO (4,07 g, 51,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) tropfenweise während 1 h zugegeben, worauf sich der Zusatz des Produkts von Beispiel 19b (1,10 g, 2,14 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) in der gleichen Weise während 30 min anschloß. Nach einem weiteren Rühren der Lösung bei -43ºC während 1 h wurde TEA (10,08 g, 107,0 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 5 %iger wäßriger HCl und 5 %igem wäßrigen NaOCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit MeOH:CHCl&sub3; (2:98) gereinigt, wobei das Produkt (420 mg) als klarer, hellgelber Sirup erhalten wurde: TLC, Rf=0,32 und 0,37, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95); HPLC, tR = 7,38 und 9,55, Zorbax ODS-Analysenkolonne, Fließgeschwindigkeit = 0,5 ml/min, CH&sub3;CN:H&sub2;O: TFA (50:50:0,1).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub7;F&sub3;.0,75 H&sub2;O: C, 50,33; H, 7,20; N, 8,00
Gefunden: C, 50,34; H, 7,21; N, 7,58

Beispiel 20

3(RS)-[(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl- 1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]- L-prolinamid

Zu einer Lösung eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (1,50 g, 4,08 mmol) und von TEA (2,06 g, 20,4 mmol) in CHCl&sub3; (50 ml), die auf 0ºC gekühlt worden war, wurde 4-Methoxybenzoyl-chlorid (0,766 g, 4,49 mmol) in CHCl&sub3; (40 ml) tropfenweise während 1 h zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit 5 %iger wäßriger HCl und 20 %iger wäßriger NaOH gewaschen, über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit MeOH:CHCl&sub3; (5.95) gereinigt, wobei das Produkt (1,84 g) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,33, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;O&sub5;N&sub3;F&sub3;.0,3 H&sub2;O: C, 56,86; H, 6,88; N, 8,29
Gefunden: C, 56,80; H, 6,88; N, 8,07

b. 3(RS)-[(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (3,79 g, 29,9 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml), die auf -43ºC gekühlt worden war, wurde DMSO (4,73 g, 59,8 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) tropfenweise während 40 min zugegeben, worauf sich der Zusatz des Produkts von Beispiel 20a (1,50 g, 2,99 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) in der gleichen Weise während 30 min anschloß. Nachdem die Lösung noch 1 h bei -43ºC gerührt worden war, wurde TEA (15,10 g, 149,5 mmol) zugegeben, worauf die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 5 %iger wäßriger HCl und 5 %igem wäßrigen NaOCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc:Hexan (1:1), nachdem das Silicagel mit TEA:Hexan (10:90) vorbehandelt worden war, gereinigt, wobei das Produkt (489 mg) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,15 und 0,19, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (2:98); HPLC tR = 6,62 und 9,72, Zorbax ODS-Kolonne, Fließgeschwindigkeit = 1 ml/min, CH&sub3;CN:H&sub2;O:TEA (50:50:0,1).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;O&sub5;N&sub3;F&sub3;: C, 57,71; H, 6,46; N, 8,41
Gefunden: C, 57,39; H, 6,67; N, 8,18

Beispiel 21

3(RS)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-N-[3-(4-Methyl-1,1,1-trifluoro-2- hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Es wurde ein Produkt unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b erhalten.

b. 2(RS),3(SR)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L- lysyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

DCC (0,84 g, 4,09 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (N²,N&sup6;-Dibenzyloxycarbonyl)-L-lysin (1,54 g, 3,72 mmol) dem Produkt von Beispiel 21a (1,0 g, 3,72 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol (1,01 g, 7,44 mmol) in trockenem THF (70 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt und über Nacht langsam erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CHCl&sub3; aufgelöst. Die CHCl&sub3;-Lösung wurde mit 20 %iger wäßriger Zitronensäure gewaschen, und die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt (3,14 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit CHCl&sub3;:MeOH (97:3) gereinigt, wobei 1,50 g des Endprodukts erhalten wurden, Rf=0,33-0,45, CHCl&sub3;:MeOH (95:5), Silicagel.

c. 3 (RS)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (3,59 g, 46 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (3,04 g, 24 mmol) und trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) bei -60ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei -60ºC gerührt und dann auf -30ºC erwärmen gelassen. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 21b (1,32 g, 2,0 mmol) und trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -25ºC gerührt. TEA (7,8 g, 77,4 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Argon entfernt, wobei das Produkt (2,6 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Silicagel, CHCl&sub3;:MeOH, (97:3)) gereinigt, wobei das Produkt (0,99 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,4-0,52, CHCl&sub3;:MeOH (95:5), Silicagel.

Beispiel 22

3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbony]-L-phenylalanyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L- prolinamid

DCC (1,101 g, 4,92 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung eines Teils des Produkts von Beispiel 21a (1,41 g, 4,47 mmol), von N-(Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanin (1,20 g, 4,47 mmol), und 1-Hydroxybenzotriazol (1,21 g, 8,94 mmol) in trockenem THF (75 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei der rohe Rückstand erhalten wurde, der CHCl&sub3; aufgelöst wurde. Die CHCl&sub3;-Lösung wurde mit 20 %iger wäßriger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die CHCl&sub3;-Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt (3,57 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit CHCl&sub3;: MeOH (97:3) gereinigt, wobei das Produkt (1,45 g) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,39-0,60, CHCl&sub3;:MeOH (95:5), Silicagel, HPLC:Zorbax ODS-Analysenkolonne, CH&sub3;CN:H&sub2;O (50:50), Fließgeschwindigkeit = 2,5 ml/min, tR = 6,47 und 7,63.

b. 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (2,33 g, 29,9 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0xalylchlorid (1,89 g, 14,9 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) bei -60ºC unter Stickstoff zugegeben, Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei -60ºc gerührt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 22a (1,43 g, 2,49 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde bei -50ºC zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei -60ºC gerührt. Diisopropylethylamin (7,70 g, 59,7 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde zweimal mit 1N wäßriger HCl und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt (1,87 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit CHCl&sub3;:MeOH (98:2) gereinigt, wobei das Produkt (0,771 g) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,62-0,69, CHCl&sub3;:MeOH (95:5), Silicagel; HPLC:Zorbax ODS-Analysenkolonne, CH&sub3;CN:H&sub2;O (50:50), Fließgeschwindigkeit = 2,5 ml/min, tR = 6,11 und 6,21.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 61,41; H, 5,84; N, 7,67
Gefunden: C, 61,53; H, 5,82; N, 7,67

Beispiel 23

3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucyl-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L- prolinamid

a. N-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucin

Eine Lösung von 1N Natriumhydroxid (100 ml, 100 mmol) wurde tropfenweise zu einem heftig gerührten Gemisch von L-Norleucin (6,55, 50 mmol) und Methylenchlorid (250 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. 3-Carbomethoxypropionyl-chlorid (7,52 g, 50 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 0ºC gerührt. Das Kühlbad wurde weggenommen und Wasser (100 ml) wurde zugegeben. Der pH wurde mit 3N wäßriger HCl auf 1 eingestellt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt (10,73 g) erhalten wurde. Ein Teil des rohen Produkts (6,47 g, 26,4 mmol) wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit CHCl&sub3;: MeOH (97:3) gereinigt, wobei das Produkt (5,31 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,45, Silicagel, CHCl&sub3;:MeOH:AcOH (95:4,75: 0,25).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L- norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- hydroxypentyl)]-L-prolinamid

Dicyclohexylcarbodiimid (3,46 g, 16,8 mmol) wurde zu einer vorgekühlten (0ºC) Lösung eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (5,60 g, 15,3 mmol) des Produkts von Beispiel 23a (3,75 g, 15,3 mmol) und von 1-Hydroxybenzotriazol (4,13 g, 30,6 mmol) in THF (70 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gradient von Et&sub2;O (100 %), Et&sub2;O:EtOAc (90:10), Et&sub2;O:EtOAc (75:25) und Et&sub2;O:EtOAc (50:50) verwendet wurde und wobei das Produkt (5,6 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,45, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).

c. 3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- oxopentyl]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (27,0 ml, 0,378 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (27 ml) wurde langsam zu einer vorgekühlten (-65ºC) Lösung von Oxalylchlorid (16,5 ml, 0,189 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt, und eine Lösung des Produkts von Beispiel 23b (5,60 g, 0,00943 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -65ºC gerührt, und Diisopropylethylamin (67,0 ml, 0,378 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf einer Silicagelkolonne unter Elution mit einem Stufengradienten von Et&sub2;O (100 %), Et&sub2;O:EtOAc (50:50) und EtOAc (100 %) gereinigt, wobei ein teilweise gereinigtes Produkt erhalten wurde, das weiter durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Stufengradienten von CHCl&sub3; (100 %), MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) und MeOH:CHCl&sub3; (5:95) gereinigt, wobei das Endprodukt (3,24 g) erhalten wurde; HPLC, tR = 6,80 und 12,98, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min.

Beispiel 24

3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3- (4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

1N wäßrige NaOH (9,5 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 23c (2,60 g, 4,39 mmol) in MeOH (95 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und 1N wäßrige HCl (10,5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, und H&sub2;O (35 ml) wurde zugegeben. Die Suspension wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (2,1 g) erhalten wurde. HPLC, t = 12,63 und 19,05, Zorbax ODS Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), Fließgeschwindigkeit = 0,5 ml/min.

Beispiel 25

3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-glutamyl-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid- phenylmethylester

a. 2(RS),3(SR)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-alphaglutamyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- hydroxypentyl)]-L-prolinamid-phenylmethylester

Isobutylchloroformiat (0,53 ml, 4,1 mmol) wurde zu einer vorgekühlten (-15ºC) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L- glutaminsäure-α-benzylester (1,52 g, 4,1 mmol) und N-Methylmorpholin (0,45 ml, 4,1 mmol) in THF (30 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und dann auf -40ºC abgekühlt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3d (1,5 g, 4,1 mmol) in THF (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Gradient von CHCl&sub3; (100 %), MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) und MeOH:CHCl&sub3; (5:95) verwendet wurde. Dabei wurde das Produkt (2,13 g) erhalten; TLC, Rf=0,43, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-glutamyl- L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid-phenylmethylester

Eine Lösung von DMSO (8,40 ml, 0,118 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) wurde sorgfältig zu einer vorgekühlten (-65ºC) Lösung von Oxalylchlorid (5,2 ml, 0,059 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 15 min gerührt und eine Lösung des Produkts von Beispiel 25a (2.13 g, 2,96 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -60ºC gerührt, und N,N-Diisopropylethylamin (20,9 ml, 0,118 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde teilweise durch Blitzchromatographie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Stufengradient von Et&sub2;O (100 %), Et&sub2;O:EtOAc (50:50) und EtOAc (100 %) verwendet wurde. Das Produkt wurde abschließend durch Blitzchromatographie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Stufengradient von CHCl&sub3; (100 %), MeOH:CHCl&sub3; (1:99), MeOH:CHCl&sub3; (2:98), MeOH:CHCl&sub3; (3:97) und MeOH:CHCl&sub3; (5:95) verwendet wurde. Dabei wurde das Produkt (1,35 g) erhalten; HPLC, tR = 7,2 und 11,5, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN (50:50), Fließgeschwindigkeit = 2 ml/min.

Beispiel 26

3(RS)-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N&sup6;-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1- trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

a. N²-[(2-Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-lysin

1N wäßrige NaOH (43 ml) wurde zu einer vorgekühlten (0ºC) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin (6,06 g, 0,0216 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde heftig gerührt, und 3-Carbomethoxypropionylchlorid (2,66 ml, 0,0216 mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC heftig 15 min gerührt. Wasser (100 ml), 1N wäßrige HCl (25 ml) und EtOAc (500 ml) wurden aufeinanderfolgend zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das Produkt (6,78 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

b. 2(RS),3(SR)-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]- N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypentyl)]-L-prolinamid

DCC (2,85 g, 13,9 mmol) wurde zu einem Gemisch eines unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (4,63 g, 12,6 mmol) des Produkts von Beispiel 26a (5,00 g, 12,6 mmol) und von HOBT (3,76 g, 27,8 mmol) in THF (65 ml) die auf 0ºC vorgekühlt war, zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und aufeinanderfolgend mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das Produkt erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem Eluiermittel aus MeOH:CHCl&sub3; (1:99) ergab das Produkt (6,22 g) als weißen Schaum; TLC, Rf=0,40, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

c. 3(RS)-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-N&sup6;- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4- methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (15,9 g, 100 ml) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (8,8 ml, 200 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) die auf -43ºC gekühlt war, unter Stickstoff zugegeben. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 26b (6,22 g, 8,37 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) wurde in der gleichen Weise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -20ºC gerührt, und TEA (70 ml, 400 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann noch 1 h gerührt und schließlich mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 5 %igem wäßrigen NaOCl gewaschen, über festem K&sub2;CO&sub3;:Na&sub2;SO&sub4; (10:90) getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem Eluiermittel aus MeOH:CHCl&sub3; (1:99) ergab das produkt (4,5 g) als hellgelben Schaum; TLC, Rf=0,51, Silicagel, MeOH:CHCl&sub3; (1:9); HPLC, tR = 6,99 und 12,01, Fließgeschwindigkeit = 1 ml/min, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN:TFA (50:50:0,1).

Beispiel 27

3(RS)-N²-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-N&sup6;-[(phenylmethoxy)- carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 26c (2,0 g, 2,7 mmol) in MeOH (60 ml) und 1N NaOH (5,4 ml, 5,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt und dann mit 1N wäßriger HCl (6,0 ml, 6,0 mmol) auf pH 7 gebracht. Das MeOH wurde unter Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel (pH 5,5, Baker ) mit Chloroform ergab das Produkt (1,7 g) als weißen Schaum; HPLC, tR= 4,06 und 5,56, Fließgeschwindigkeit = 1 ml/min, Zorbax ODS-Analysenkolonne, H&sub2;O:CH&sub3;CN:TFA (50:50:0,1).
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub5;O&sub9;F&sub3;.1,75 H&sub2;O: C, 53,78; H, 6,83; N, 9,22
Gefunden: C, 53,46; H, 6,39; N, 9,03

Beispiel 28

3S(oder R)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L- prolinamid

a. 2(RS),3(SR)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L- lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- hydroxypentyl)]-L-prolinamid

DCC (0,93 g, 4,49 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N²,N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin (1,69 g, 4,08 mmol), einem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3d hergestellten Produkts (1,50 g, 4,08 mmol) und von 1-Hydroxybenzotriazol (1,10 g, 8,16 mmol) in trockenem THS (75 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert.
Das Filtrat wurde unter Vakumm eingedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1N wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Na&sub2;SO&sub4; wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (3,94 g) erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit CHCl&sub3;:MeOH (95:5) gereinigt wurde. Dabei wurden 2,48 g des Produkts erhalten; TLC, Rf=0,36-0,56, (CHCl&sub3;: MeOH (95:5), Silicagel; HPLC, Zorbax ODS-Analysenkolonne, Fließgeschwindigkeit = 1,5 ml/min, CH&sub3;CN:H&sub2;O (50:50); tR = 18,33, 14,99.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub7;: C, 59,01; H, 6,24; N, 8,45
Gefunden: C, 58,89; H, 6,33; N, 7,89

b. 3S (oder R)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L- lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2- oxopentyl)]-L-prolinamid

Eine Lösung von DMSO (2,8 g, 36,13 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) bei -60ºC unter Stickstoff zugegeben. Dann wurde eine Lösung des Produkts von Beispiel 28a (2,30 g, 3,01 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) zum Reaktionsgemisch bei -50ºC zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -60ºC gerührt. Triethylamin (7,290 g, 72,26 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde zweimal mit 1N wäßriger HCl und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Na&sub2;SO&sub4; wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (2,67 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem Eluiermittel aus CHCl&sub3;:MeOH (97:3) gereinigt, wobei 64 mg Produkt erhalten wurden; TLC, Rf=0,6, CHCl&sub3;:MeOH (95:5); HPLC, Zorbax ODS-Analysenkolonne, CH&sub3;CN:H&sub2;O (60:40), Fließgeschwindigkeit = 1,5 ml/min, tR = 5,29.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub8;.H&sub2;O: C, 58,53; H, 6,72; N, 8,98
Gefunden: C, 58,95; H, 6,59; N, 8,74

Beispiel 29

3(RS)-1-(12-Methoxy-12-oxododecyloxy)carbonyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub1;&sub1;, A=OCO, n=1)

a. 12-Hydroxydodecansäure-methylester

Ein Gemisch aus 1-Hydroxydodecansäure (4,0 g, 18,5 mmol), MeOH (450 ml), konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (2,5 ml) und 3A Molekularsieben (3 ml) wurde 16 h bei Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; neutralisiert, unter Vakuum konzentriert und zwischen Et&sub2;O und Wasser verteilt. Die etherische Lösung wurde gewaschen (Wasser, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (3,94 g) als weißer Feststoff erhalten wurde; NMR (DMSO-d&sub6;) δ83,65 (3H, s); 1,7-1,0 (22H, m).

b. 11-Methoxycarbonylundecyl-4-nitrophenyl-carbonat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7a wurde das Produkt von Beispiel 29a in die Titelverbindung umgewandelt und durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (1:9)) gereinigt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,20, EtOAc:Hexan (1:9).

c. 2(RS),3(SR)-1-(12-Methoxy-12-oxododecyloxy)carbonyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub1;&sub1;, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7b wurde das Produkt von Beispiel 29b mit Material reagieren gelassen, das unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b erhalten worden war, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (3:7)) das Titelprodukt (45 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,43, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (35:65), FR = 2,0.

d. 3(RS)-1-(12-Methoxy-12-oxododecyloxy)carbonyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub1;&sub1;, A=OCO, n=1)

Zu dem Produkt von Beispiel 29c (1,1 mmol) wurde DMS0 (65 ml) und Ac&sub2;O (50 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Et&sub2;O verdünnt. Die organische Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (dreimal), Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie (Et&sub2;O:Hexan (1:1)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (100 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 12,73, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,4 H&sub2;O: C, 55,91; H, 8,00; N, 5,21
Gefunden: C, 56,05; H, 8,00; N, 5,19

Beispiel 30

3(RS)-1-(12-Hydroxy-12-oxododecyloxy)carbonyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=HOCO(CH&sub2;)&sub1;&sub1;, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde das Produkt von Beispiel 29d in das Titelprodukt umgewandelt, durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (1:1)) gereinigt und in einer Ausbeute von 10 % erhalten; HPLC, tR = 4,55, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub6;.0,1 H&sub2;O: C, 56,48; H, ,74; N, 5,49
Gefunden: C, 56,48; H, 7,96; N, 5,23

Beispiel 31

3(RS)-1-[1-Oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentyl]-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, A=CO, n=1)

a. 5-(Phenylmethoxycarbonylamino)valeriansäure

Zu einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von 5-Amino- valeriansäure (5,00 g, 42,68 mmol) und 2N NaOH (32,0 ml, 32,0 mmol) wurden gleichzeitig Benzyl-chloroformiat (7,65 g, 6,40 ml, 44,81 mmol) und 2N NaOH (32,0 ml, 32,0 mmol) zugegeben. Nach einem 0,5 h dauernden Rühren bei 0ºC wurde die Lösung mit Et&sub2;O gewaschen. Die Et&sub2;O-Schicht wurde mit 6N HCl auf 2,0 angesäuert, was zur Folge hatte, daß das Produkt aus der Lösung ausfiel. Die Titelverbindung wurde abfiltriert, gewaschen (H&sub2;O) und getrocknet (Vakuumofen), wobei das reine produkt als weißer Feststoff (8,55 g, 80,0 %), Fp 104-105º, erhalten wurde; TLC, Rf=0,48, MeOH;CHCl&sub3;:AcOH (3:97:0,1).

b. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)- pentyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, A=CO, n=1)

Zu einer gerührten und gekühlten (0º) Lösung des Produkts von Beispiel 31a (0,47 g, 1,86 mmol), von HOBT (0,50 g, 3,72 mmol) und von DCC (0,40 g, 1,95 mmol) in CHCl&sub3; (50 ml) wurde ein unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestelltes produkt (0,50 g, 1,86 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde es filtriert und konzentriert, wobei ein Sirup erhalten wurde, der teilweise in EtOAc aufgelöst wurde. Das unlösliche Material wurde von der EtOAc- Lösung abfiltriert, worauf diese gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, 5 %ige wäßrige Zitronensäure und Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in ein Gemisch konzentriert wurde, das durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (4:96)) gereinigt wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als weißer Schaum (0,78 g, 84 %) erhalten; TLC, Rf=0,4, MeOH:CHCl&sub3; 4:94).

c. 3(RS)-1-[1-Oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)- pentyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, A=CO, n=1)

Zu dem Produkt von Beispiel 31b (1 mmol) wurden DMSO (85 mmol) und Ac&sub2;O (64 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser (50 ml) geschüttet und 1 bis 4 h gerührt. Das rohe Produkt wurde in EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, worauf das Produkt durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) gereinigt wurde. Dabei wurde das Produkt (58 %) erhalten; HPLC, tR = 6,56 und 7,79, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR-2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.1,5 H&sub2;O: C, 54,74; H, 6,69; N, 7,98
Gefunden: C, 54,87; H, 6,20; N, 8,02

Beispiel 32

3(RS)-1-(1-Oxo-4-phenoxybutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= O(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-(1-Oxo-4-phenoxybutyl)-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= O(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Zu einer 0,25M Lösung von 4-Phenoxybutansäure in THF wurde ein molares Äquivalent CDI in einer Portion zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde ein molares Äquivalent des unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkts in einer Portion zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt worden war, wurde überschüssiges wäßriges NaHCO&sub3; zugegeben, worauf das Gemisch mit EtOAc extrahiert wurde. Die EtOAc-Extrakte wurden gewaschen (HCl, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Titelprodukt (88 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,53 und 0,61, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

b. 3(RS)-1-(1-Oxo-4-phenoxybutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R= O(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Durch das Verfahren von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 32a in die Titelverbindung in einer Ausbeute von 39 % nach Umkristallisation aus Wasser umgewandelt; TLC; Rf=0,68 und 0,64, CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH (9:1).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;.1,25 H&sub2;O: C, 55,93; H, 6,59; N, 6,21
Gefunden: C, 55,88; H, 6,67; N, 6,15

Beispiel 33

3(RS)-1-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1- Trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R=4-Morpholinyl-(CH&sub2;)&sub2;, A=OCO, n=1)

a. 2-(4-Morpholinyl)ethyl-4-nitrophenyl-carbonathydrochlorid

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7a, aber unter Weglassung des Pyridins (und der Säurewaschung) wurde 2-(4- Morpholinyl)ethanol mit 4-Nitrophenyl-chloroformiat behandelt. Das rohe produkt wurde abfiltriert, mit Et&sub2;O gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt (91 %) wurde für die nachfolgende Reaktion ohne weitere Charakterisierung verwendet.

b. 2(RS),3(SR)-1-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]- L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-Morpholinyl-(CH&sub2;)&sub2;, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7b wurde das Produkt von Beispiel 33a mit einem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkts reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH/CHCl&sub3; (1:99)) das Titelprodukt (68 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,34, MeOH: CHCl&sub3; (5:95), FR = 2,0.

c. 3(RS)-1-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-Morpholinyl-(CH&sub2;)&sub2;, A=OCO, n=1)

Zu dem Produkt (1,1 mmol) von Beispiel 33b wurde DMSO (65 mmol) und Ac&sub2;O (50 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die organische Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (dreimal), Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, worauf sich eine Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH: CHCl&sub3; (2:98)) anschloß. Dabei wurde das Titelprodukt (37 %) erhalten; HPLC, tR = 8,44 und 9,88, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.1,0 H&sub2;O: C, 48,97; H, 6,85; N, 9,51
Gefunden: C, 48,97; H, 6,61; N, 9,73

Beispiel 34

3(RS)-1-[1-Oxo-6-[2-(2-pyridyl)ethoxy]carbonylaminohexyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R³=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(2-Pyridyl)-CH&sub2;)&sub2;OCONH-(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

a. 4-Nitrophenyl-2-(2-pyridyl)ethyl-carbonat

Eine Lösung von 2-Pyridinethanol (1,38 g, 11 mmol) in Et&sub2;O (20 mol) wurde während 1 h zu einer gerührten Lösung von p-Nitrophenyl-chloroformiat (2,26 g, 11 mmol) bei 0º unter Stickstoff zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0º gerührt, worauf die Ausfällung, die sich gebildet hatte, unter eier Stickstoffdecke gesammelt und aus absolutem Et0H umkristallisiert wurde. Dabei wurden 1,53 g (53 %) der Titelverbindung als nahezu weiße Kristalla, Fp 125- 127º, erhalten.

b. 2(RS),3(SR)-1-[1-0xo-6-[2-(2-pyridyl)ethoxy]- carbonylaminohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prlinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(2-Pyridyl)- (CH&sub2;)&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Eine Lösung des Aminprodukts von Beispiel 50b (0,75 g, 1,8 mmol), des Produkts von Beispiel 34a (0,675 g, 1,8 mmol) und von TEA (0,52 ml, 3,6 mmol) in CH&sub3;CN (25 ml) und Wasser (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Dabei wurde das rohe Produkt erhalten, das durch Blitzchromatographie (CH&sub3;OH:CHCl&sub3; (2,5:97,5)) gereinigt wurde, um das Produkt (1,13 mmol, 60 %) als blaßgelben Feststoff herzustellen; TLC, Rf=0,5, CH&sub3;OH:CHCl&sub3; (5:95).

c. 3(RS)-1-[1-Oxo-6-[2-(2-pyridyl)ethoxy]carbonylaminohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(2-Pyridyl)- (CH&sub2;)&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 34c in das Titelprodukt umgewandelt, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH: CH&sub2;Cl&sub2; (3:97)) das Titelprodukt in einer Ausbeute von 10 % erhalten wurde; HPLC, tR = 1,84, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub5;.0,5 H&sub2;O: C, 55,85; H, 6,75; N, 10,40
Gefunden: C, 56,08; H, 6,82; N, 10,43

Beispiel 35

3(RS)-1-[2-Phenylmethoxy-1-(phenylmethoxymethyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CHC(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=( CH&sub2;OCH&sub2;)&sub2;CH, A=OCO, n=1)

a. 4-Nitrophenyl-2-phenylmethoxy-1-(phenylmethoxymethyl)ethyl-carbonat

TEA (0,74 g, 7,34 mmol) wurde tropfenweise zu einer geührten Lösung von p-Nitrophenyl-chloroformiat (1,48 g, 7,34 mmol) und Et&sub2;O (30 ml) zwischen 0 und 5º zugegeben. Zum obigen Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 1,3-Dibenzylglycerin (2,0 g, 7,34 mmol) in Et&sub2;O (20 ml) zwischen 0 und 5º zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch 2 h zwischen 0 und 5ºC gerührt und dieses dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 3,6 g gelbes Öl zurückblieben, das durch Blitzchromatographie (Hexan: Et&sub2;O (8:2)) gereinigt wurde. Dabei wurden 2,19 g (68 %) der Titelverbindung als klares Öl erhalten; TLC, Rf=0,33, Hexan:Ether (7:3).

b. 2(RS),3(SR)-1-[2-Phenylmethoxy-1-(phenylmethoxy. methyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=( CH&sub2;OCH&sub2;)CH, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7a wurde das Produkt von Beispiel 35a gemäß dem Verfahren von Beispiel 2b hergestellten Produkt umgesetzt, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:EtOAc (95:5)) das Titelprodukt (62 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,81 und 6,29, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (40:60), FR = 2,0.

c. 3(RS)-1-[2-Phenylmethoxy-1-(phenylmethoxymethyl)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=( CH&sub2;OCH&sub2;)&sub2;CH, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 35b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:EtOAc (98:2)) das Titelprodukt (13 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,62, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (40:60), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub6;.0,25 H&sub2;O: C, 61,20; H, 6,28; N, 4,92
Gefunden: C, 61,28; H, 6,34; N, 5,15

Beispiel 36

3(RS)-1-[1-0xo-4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butyl]-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= OCH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

a. 4-(1-Oxo-2-phenoxyethylamino)butansäure-ethylester

Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Aminobutansäure-ethylesterhydrochlorid (3,4 g) und Phenoxyacetylchlorid (2,76 ml) in 50 ml Et&sub2;O und 50 ml Wasser wurde eine Portion NaHCO&sub3; (4,2 g) zugegeben. Nach 2 h wurden die Schichten getrennt, worauf die organische Phase gewaschen (1N HCl, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert wurde. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 3,1 g (53 %) der Titelverbindung als Öl.

b. 4-(1-Oxo-2-phenoxyethylamino)butansäure

Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 36a (3,1 g) und 1N NaOH (15 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 2N HCl angesäuert. Der Feststoff, der ausfiel, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,5 g (95 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp 91-94º, erhalten.

c. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= OCH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde das Produkt von Beispiel 36b mit dem durch das Verfahren von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch eine Aufarbeitung mit einer Säure- und einer Basenwaschung das Titelprodukt (92 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,43 und 0,48, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

d. 3(RS)-1-[1-Oxo-4-(1-oxo-2-phenoxyethylamino)butyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= OCH&sub2;CONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 36d oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (3:97)), das Titelprodukt (75 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,62 und 6,02, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (65:35), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 56,26; H, 6,28; N, 8,56
Gefunden: C, 56,29; H, 6,40; N, 8,30

Beispiel 37

3(RS)-1-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-N-[3- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Zu einem gerührten Gemisch des unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkts (1,34 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) und 1N NaOH (6 ml), das in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise 3-Carboxymethoxypropionylchlorid (0,75 g) zugegeben. Nach 1 h wurden die Schichten getrennt, worauf die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft wurde, wobei 1,1 g (58 %) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden; TLC, Rf=0,57, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

b. 3(RS)-1-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 37a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das Titelprodukt (71 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,58, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;.0,75 H&sub2;O: C, 48,79; H, 6,27; N, 7,11
Gefunden: C, 49,04; H, 6,12; N, 6,83

Beispiel 38

3(RS)-1-[3-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino-1-oxopropyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(CH&sub3;)&sub3;COCONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[3-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino- 1-oxopropyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(CH&sub3;)&sub3;COCONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde 3-(BOC-Amino)propansäure mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei das Titelprodukt (80 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,35, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9.

b. 3(RS)-1-[3-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino-1- oxopropyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(CH&sub3;)&sub3;COCONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 38a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das genannte Produkt (61 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,46, MeOH: CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,75 H&sub2;O: C, 50,83; H, 6,62; N, 9,39
Gefunden: C, 51,18; H, 7,00; N, 9,28

Beispiel 39

3(RS)-1-(3-Benzoylamino-1-oxopropyl)-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-(3-Benzoylamino-1-oxopropyl)-N-[3- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde 3-(Benzoylamino)propansäure mit dem durch das Verfahren von Beispiel 2b erhaltenen Produkt reagieren gelassen, wobei das Titelprodukt (83 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,39 und 0,42, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

b. 3(RS)-1-(3-Benzoylamino-1-oxopropyl)-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 39a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das Titelprodukt (48 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,54, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 57,14; H, 5,94; N, 9,52
Gefunden: C, 57,12; H, 6,59; N, 9,45

Beispiel 40

3(RS)-1-[3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)amino]-1-oxobutyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= &sub2;CHCONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

a. 3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)aminobutansäure-ethylester

Zu einer gerührten Lösung von 4-Aminobutansäure-ethylesterhydrochlorid (2,51 g) und Diphenylacetylchlorid (3,46 g) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 50 ml Wasser und dann in einer Portion NaHCO&sub3; (3,4 g) zugegeben. Nach 2 h wurden die Schichten getrennt, worauf die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft wurde. Auf diese Weise wurden 3,5 g (72 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; TLC, Rf=0,71, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

b. 3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)aminobutansäure

Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 40a (3,5 g) in 1N NaOH (30 ml) und EtOH (10 ml) wurde 10 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit Et&sub2;O extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2N HCl angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,9 g (93 %) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.

c. 2(RS),3(SR)-1-[3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)amino]-1- oxobutyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= &sub2;CHCONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde das Produkt von Beispiel 40b mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung (81 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,13, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

d. 3(RS)-1-[3-(1-Oxo-2,2-diphenylethyl)amino]-1-oxobutyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= &sub2;CHCONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 40c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das Titelprodukt (27 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,24, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; 5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub4;.1,0 H&sub2;O: C, 61,31; H, 6,48; N, 7,39
Gefunden: C, 61,58; H, 6,77; N, 7,43

Beispiel 41

3(RS)-1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl]-L- prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7b wurde das Produkt von Beispiel 19a mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Trockenkolonnenblitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution mit Aceton:Hexan von (10:90) bis (50:50) das Titelprodukt (75 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,30 und 0,35, Aceton:Hexan (40:6ü).

b. 3(RS)-1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 41a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:CHCl&sub3; (1:3)) das Titelprodukt (42 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,69, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (75:25), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub6;: C, 49,39; H, 6,83; N, 6,78
Gefunden: C, 49,27; H, 6,80; N, 6,48

Beispiel 42

3(RS)-1-[1,4-Dioxo-4-(phenylmethylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;NHCO(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

a. 4-Oxo-4-(phenylmethylamino)butansäure

Ein Gemisch aus Benzylamin (10,7 g) und Bernsteinsäureanhydrid (10 g) wurde in THF (1 l) 2 Tage lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in 1N NaOH (110 ml) aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Et&sub2;O gewaschen und dann mit konzentrierter HCl angesäuert, wahrenddessen in einem Eiswasserbad gekühlt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 10,9 g (53 %) der Titelverbindung als weißes Pulver, Fp 137,5-138º, erhalten.

b. 2(RS),3(SR)-1-[1,4-Dioxo-4-(phenylmethylamino)butyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;NHCO(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde das Produkt von Beispiel 42a mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung (74 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,48, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

c. 3(RS)-1-[1,4-Dioxo-4-(phenylmethylamino)butyl]-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;NHCO(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 42b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98) das Titelprodukt (40 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,56, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 58,10; H, 6,20; N, 9,23
Gefunden; C, 57,90, H, 6,36; N, 9,27

Beispiel 43

3(RS)-1-[1-Oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde CBZ- β-Alanin mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b erhaltenen Produkt reagieren gelassen, wobei das Titelprodukt (82 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,59, MeOH: CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

b. 3(RS)-1-[1-Oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R³CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub2;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 43a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das Titelprodukt (35 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,23, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,4 H&sub2;O: C, 55,20; H, 6,06; N, 8,77
Gefunden: C, 55,28; H, 6,26; N, 8,55

Beispiel 44

3(RS)-1-[1-Oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butyl]-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]- L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde CBZ- 4-Aminobutansäure mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei das Titelprodukt (72 %) erhalten wirde; TLC, Rf=0,47, Et&sub2;O:EtOAc (1:1).

b. 3(RS)-1-[1-Oxo-4-(Phenylmethoxycarbonylamino)butyl]- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub3;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 44a oxidiert, wobei nach Reinigung durch präparative TLC (MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5)) das Titelprodukt (32 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,65 und 0,68, MeOH: CHCl&sub3; (1:9).

Beispiel 45

3R(oder S)-1-[1-Oxo-4-phenoxy-2(2-phenoxyethyl)butyl]-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=[ O(CH&sub2;)&sub2;]&sub2;CH, A=CO, n=1)

a. 2,2-Di(2-phenoxyethyl)malonsäure-diethylester

Zu einer gerührten Lösung von Natrium (2,3 g) in absolutem EtOH (50 ml) wurden Malonsäure-diethylester (15,2 ml) und dann 2-Phenoxyethylchlorid (15,7 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 12 h auf Rückfluß gehalten. Das EtOH wurde unter Vakuum abgedampft und das Gemisch wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten Et&sub2;O-Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) filtriert und eingedampft. Eine Destillation von Kolben zu Kolben ergab 12,2 g (27 %) des Titel-Diesters als klare Flüssigkeit, Kp 155- 175º (106 Pa, 0,8 Torr); TLC, Rf=0,34, CH&sub2;Cl&sub2;.

b. 4-Phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butansäure

Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 45a (10,0 g) und Kaliumhydroxid (17,7 g) in Wasser (22 ml) wurde 4 h auf Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der erhaltene Feststoff (8,44 g) wurde 2 h auf 170º erhitzt und dann abgekühlt. Umkristallisation des Feststoffs aus Cyclohexan ergab 4,1 g (93 %) der Titelverbindung in Form feiner weißen Nadeln, Fp 85-86º.
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub4;: C, 71,98; H, 6,71
Gefunden: C, 71,92; H, 6,71

c. 4-Phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butanoylchlorid

Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 45b (1,5 g) und Thionylchlorid (0,73 ml) wurde 1 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgestreift. Das Säurechlorid-Titelprodukt wurde als klares Öl in einer quantitativen Ausbeute erhalten und direkt weiterverwendet.

d. 2(RS),3(SR)-1-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=[ O(CH&sub2;)&sub2;]&sub2;CH, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 37a wurde das Produkt von Beispiel 45c mit dem unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b hergestellten Produkt reagieren gelassen, wobei das Titelprodukt (95 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,47 und 0,54, Et&sub2;O.

e. 3R(oder S)-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)butyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=[ O(CH&sub2;)&sub2;]&sub2;CH, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 45d oxidiert, wobei das rohe Produkt als Diastereoisomerengemisch erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie (Et&sub2;O:Hexan (Gradientenelution, 60:40 bis 75:25)) getrennt wurde. Das schneller eluierende Diastereoisomer war die Titelverbindung, welche in einer Ausbeute von 27,7 % erhalten wurde; HPLC, tR = 6,94, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (65:35), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub5;: C, 63,49; H, 6,43; N, 5,11
Gefunden: C, 63,39; H, 6,47; N, 5,07

Beispiel 46

3S(oder R)-[1-Oxo-4-phenoxy-2-(2-phenoxyethyl)buty]-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=[ O(CH&sub2;)&sub2;]&sub2;CH, A=CO, n=1)

Bei der Trennung der Diastereoisomeren des rohe Produkts von Beispiel 45e war das langsamer eluierende Diastereoisomer die hiesige Titelverbindung, welche in einer Ausbeute von 28,3 % erhalten wurde; HPLC, tR = 5,04, Col A, CH&sub3;CH:H&sub2;O (65:35), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub5;: C, 63,49; H, 6,43; N, 5,11
Gefunden: C, 63,50; H, 6,45; N, 5,26

Beispiel 47

3(RS)-1-[6-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]- 1-oxo]hexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-(CH&sub3;CH&sub2;OCO) NHCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[6-[(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]-1-oxo]-hexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-(CH&sub3;CH&sub2;OCO) NHCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

p-Isocyanatobenzoesäure-ethylester (0,288 g, 1,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 50b (0,6 g, 1,5 mmol), von TEA (0,15 g, 1,5 mmol) und von DMS (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, worauf es unter Vakuum konzentriert wurde. Dabei blieb ein bernsteinfarbener Rückstand zurück, der in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1N HCl), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,15 g eines öligen Rückstands zurückblieben. Dieser Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH (97:3)) gereinigt, wobei 0,62 g (70 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden; TLC, Rf=0,28 und 0,35, CHCl&sub3;:CH&sub3;OH (95:5).

b. 3(RS)-1-[6-[4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]-1-oxo]hexyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-(CH&sub3;CH&sub2;OCO) NHCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 47a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) das Titelprodukt (43 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 12,39 und 15,79, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.1,0 H&sub2;O: C, 55,09; H, 6,68; N, 9,51
Gefunden: C, 54,75; H, 6,63; N, 9,29

Beispiel 48

3(RS)-1-[6-(Phenylmethoxycarbonylamino)-1-oxohexyl]-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 50a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) das Titelprodukt (31 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,06, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,5 H&sub2;O: C, 57,46; H, 6,75; N, 8,04
Gefunden: C, 57,87; H, 6,24; N, 7,86

Beispiel 49

3(RS)-1-[6-[(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino]- 1-oxohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-(HOCO) NHCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde das Produkt von Beispiel 47b in einer Ausbeute von 38 % in das Titelprodukt umgewandelt; HPLC, tR 3 6,24 und 8,0, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (75:25), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.2,5 H&sub2;O: C, 51,1; H, 6,50; N, 9,50
Gefunden: C, 51,34; H, 5,93; N, 8,95

Beispiel 50

3(RS)-1-(6-Phenylsulfonylamino-1-oxohexyl)-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= S(O&sub2;)NH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-[6-(Phenylmethoxycarbonylamino)-1- oxohexyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

DCC (6,35 g, 30,8 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von N-CBZ-Aminocapronsäure (6,84 g, 25,7 mmol) eines durch das Verfahren von Beispiel 2b hergestellten Materials (6,89 g, 25,7 mmol) und von HOBT (6,94 g, 51,4 mmol) in trockenem THF (250 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0ºc gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt, worauf es filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum in einem braunen Rückstand konzentriert, der in CHCl&sub3; aufgelöst wurde. Die CHCl&sub3;-Lösung wurde gewaschen (20 %ige Zitronensäurelösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH) (97:3)) gereinigt, wobei 8,0 g (61 %) der Titelverbindung als wachsartiger Feststoff erhalten wurden; TLC, Rf=0,35, CHCl&sub3;:MeOH (95:5).

b. 2(RS),3(SR)-1-(6-Amino-1-oxohexyl)-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=H&sub2;N(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 50a (2,06 g, 3,99 mmol), EtOH (100 ml) und 10 %igem Pd/C (0,3 g) wurde in einem Parr -Schüttler 3 h unter einem Druck von 310275 Pa (45 psi) H&sub2; gesetzt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und der Celite-Kuchen wurde mit EtOH gewaschen. Die EtOH-Waschflüssigkeiten und das obige Filtrat wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,36 g (86 %) der Titelverbindung als blaßgrünes wachsartiges Öl erhalten wurden; TLC, Rf=0,2, CHCl&sub3;.MeOH (85:15).

c. 2(RS),3(SR)-1-(6-Phenylsulfonylamino-1-oxohexyl)-N- [3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= S(O&sub2;)NH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Benzolsulfonylchlorid (0,6 g, 1,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 50b (0,26 g, 1,5 mmol) und TEA (0,3 g, 3,0 mmol) in trockenem DMF (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein bräunlicher Rückstand zurückblieb, der in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1N HCl), getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) gereinigt wurde. Dabei wurden 0,48 g (60 %) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten; TLC, Rf=0,30 und 0,40, CHCl&sub3;:MeOH (95:5).

d. 3(RS)-1-(6-Phenylsulfonylamino-1-oxohexyl)-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ia, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= S(O&sub2;)NH(CH&sub2;)&sub5;, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 8b wurde das Produkt von Beispiel 50c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Et&sub2;O:Hexan (3:1) und dann eine zweite Kolonne unter Verwendung von CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) das Titelprodukt (36 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 8,48 und 10,33, CH&sub3;CN:H&sub2;O (35:65), FR = 2,0.

Beispiel 51

3(RS)-(1-Naphthylcarbonyl)-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=1-Naphthyl, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(1-Nephthylcarbonyl)-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;), R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=1-Naphthyl, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 20a wurde ein Material, das durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellt worden war, mit 1-Naphthalincarbonylchlorid reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 38 % nach Reinigung durch präparative TLC (Hexan:Et&sub2;O (4:6)) isoliert wurde; TLC, Rf=0,46 und 0,41, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 60,32; H, 6,37; N, 7,82
Gefunden: C, 60,89; H, 6,21; N, 7,68

b. 3(RS)-(1-Naphthylcarbonyl)-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=1-Naphthyl, R&sup4;=H, A=CO, 1=1)

Eine Lösung von DMSO (29,7 g, 380 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (81 ml) wurde langsam zu einer vorgekühlten Lösung (-43º) Oxalylchlorid (24,0 g, 190 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt, worauf eine Lösung des Produkts von Beispiel 51b (9,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (83 ml) zugegeben wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei -30º gerührt worden war, wurde Diisopropylethylamin (48,9 g, 380 mmol) tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser (1N HCl, 5 %iges wäßriges NaOCl, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (Hexan: Et&sub2;O (40:60)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (38 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,21 und 7,32, Col A, CH&sub3;CH:H&sub2;O:TFA (50:50:o,1), FR = 1,5.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub4;.0,75 H&sub2;O: C, 60,32; H, 6,37; N, 7,82
Gefunden: C, 60,69; H, 6,21; N, 7,68

Beispiel 52

3(RS)-[4-(Methylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=4-[CH&sub3;S(O&sub2;)NHCO] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 89 wurde ein gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestelltes Produkt mit Methansulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie über Baker-pH 5,0-Silicagel (Gradient CHCl&sub3;:MeOH (97:3) bis (90:10)) das Titelprodukt (59 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 2,60 und 3,33, Col C, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 6,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub7;S.0,5 H&sub2;O: C, 48,85; H, 5,74; N, 11,39
Gefunden: C, 49,03; H, 5,74; N, 10,86

Beispiel 53

3(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= 4-Morpholinyl-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= 4-Morpholinyl-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7b wurde durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit dem durch das Verfahren von Beispiel 33a hergestellten Material reagieren gelassen, wobei die angegebene Verbindung erhalten wurde, welche in einer Ausbeute von 55 % nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5)) isoliert wurde; HPLC, tR = 4,62 und 5,85, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.H&sub2;O: C, 50,91; H, 7,61; N, 10,32
Gefunden: C, 50,95; H, 7,20; N, 10,02

b. 3(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= 4-Morpholinyl-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Eine Lösung von DMSO (29,7 g, 380 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (135 ml) wurde zu einer vorgekühlten (-43º) Lösung von Oxalylchlorid (24,0 g, 190 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt, worauf eine Lösung des Produkts von Beispiel 53a (9,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 1 h von -43º auf -20º erwärmen gelassen, wobei es gerührt wurde. Hierauf wurde Diisopropylethylamin (48,9 g, 380 mmol) tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann weiter mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, gewaschen (wäßriges NaOH auf pH = 10), getrocknet (K&sub2;CO&sub3;/Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (2:98)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (18 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 2,00 und 2,60, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.1,5 H&sub2;O: C, 50,26; H, 7,34; N, 10,19
Gefunden: C, 50,49; H, 6,96; N, 9,96

Beispiel 54

3(RS)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2,4-Dichloro , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2,4- Dichloro , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20a wurde das durch das Beispiel 3d hergestellte Material mit 2,4-Dichlorobenzoylchlorid reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 98 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,54, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= 2,4-Dichloro , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Eine Lösung von DMSO (29,7 g, 380 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (27 ml) wurde langsam zu einer vorgekühlten (-65ºC) Lösung von 0xalylchlorid (24,0 g, 190 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt, worauf eine Lösung des durch das Verfahren von Beispiel 54a hergestellten Produkts (9,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) zugegeben wurde. Nach dem das Reaktionsgemisch 1 h bei -65ºC gerührt worden war, wurde Diisopropylethylamin (48,9 g, 380 mmol) tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann gewaschen (1N HCl, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (MeOH: CHCl&sub3; (3:97)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (15 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 17,93 und 18,55, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub4;.H&sub2;O: C, 49,65; H, 5,43; N, 7,55
Gefunden: C, 49,95; H, 5,31; N, 7,35

Beispiel 55

3(RS)-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= , R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= , R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20a wurde das durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellte Material mit Phenyl-chloroformiat reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach einer Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (5:95)) in einer Ausbeute von 61 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,31 und 0,36, MeOH:CHCl&sub3; (3:97).

b. 3(RS)-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= , R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54b wurde das Produkt von Beispiel 55a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Hexan:Et&sub2;O (15:85)) das Titelprodukt (37 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 2,72 und 3,55, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,5 H&sub2;O: C, 55,86; H, 6,32; N, 8,50
Gefunden: C, 56,07; H, 6,30; N, 8,48

Beispiel 56

3(RS)-[2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2-Pyridyl- CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H. A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]- L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2- Pyridyl-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=O, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 34b wurde das durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellte Material mit durch das Verfahren von Beispiel 34a hergestelltes Material reagieren gelassen, wobei die angegebene Verbindung erhalten wurde, welche nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (4:96)) in einer Ausbeute von 50 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,30 und 0,34, CHCl&sub3;:MeOH (95:5).

b. 3(RS)-[2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2-Pyridyl- CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54b, aber unter Weglassung der Säurewaschung wurde das Produkt von Beispiel 56a oxidiert, wobei nach zweimaliger Reinigung durch Blitzchromatographie (Hexan:Et&sub2;O (1:1), dann MeOH:CHCl&sub3; (5:95)) das Titelprodukt (19 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 9,52 und 14,58, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub5;.0,75 H&sub2;O: C, 54,59; H, 6,58; N, 10,61
Gefunden: C, 54,63; H, 6,47; N, 10,55

Beispiel 57

3(RS)-[(4-Fluorophenyl)aminocarbonyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=4-F , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[(4-Fluorophenyl)aminocarbonyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=4-F , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde das durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellte Material mit 4-Fluorophenylisocyanat reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient, MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) bis 5:95)) in einer Ausbeute von 84 % isoliert wurde; TLC, Rf= 0,37, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[(4-Fluorophenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=4-F , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54b wurde das Produkt von Beispiel 57a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH :CHCl&sub3; (3:97)) das Titelprodukt (42 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 8,87 und 12,10, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub4;N&sub4;O&sub4;: C, 54,97; H, 6,02; N, 11,15
Gefunden: C, 55,18; H, 6,15; N, 11,08

Beispiel 58

3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=4-[ S(O&sub2;)NHCO] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 89 wurde das durch das Verfahren von Beispiel 16 hergestellte Material mit Benzolsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie auf Baker-pH 5,0-Silicagel (CHCl&sub3;: MeOH (97:3)) das Titelprodukt (42 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,05 und 5,93, Col C, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 6,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub7;.0,5 H&sub2;O: C, 54,25; H, 5,51; N, 10,34
Gefunden: C, 53,38; H, 5,61; N, 10,02

Beispiel 59

3(RS)-[2-(3-Thiophenyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=3-Thiophenyl- CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 4-Nitrophenyl-2-(3-thiophenyl)ethyl-carbonat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7a wurde 3. Thiophenethanol mit 4-Nitrophenyl-chloroformiat behandelt, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc: Hexan (1:9)) das Titelprodukt (56 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,25, EtOAc:Hexan (1:9).

b. 2(RS),3(SR)-[2-(3-Thiophenyl)ethoxycarbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=3- Thiophenyl-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=O, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 59a reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (3:7)) in einer Ausbeute von 58 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,23 und 0,27, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C, 52,96; H, 6,57; N, 8,06
Gefunden: C, 53,28; H, 6,46; N, 7,77

c. 3(RS)-[2-(3-Thiophenyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= 3-Thiophenyl-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Eine Lösung von DMSO (29,7 g, 380 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (135 ml) wurde langsam zu einer vorgekühlten (-43ºC) Lösung von Oxalylchlorid (24,0 g, 190 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt, worauf eine Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 59b hergestellten Materials (9,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) zugegeben wurde, und das Reaktionsgemisch dann noch 1 h bei -43º gerührt wurde. Diisopropylethylamin (48,9 g, 380 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf es gewaschen (1N wäßrige HCl, 5 % wäßriges NaOCl, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert wurde. Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (1:4)) ergab das Titelprodukt (23 %); HPLC, tR = 5,09 und 7,61, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C, 53,17; H, 6,21; N, 8,09
Gefunden: C, 52,92; H, 6,26; N, 8,09

Beispiel 60

3(RS)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3- 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³=CH&sub3;C(CH&sub3;)&sub2;, R4=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³=CH&sub3;C(CH&sub3;)&sub2;. R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

DCC (5,90 g, 28,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von HOBT (7,76 g, 57,4 mmol), BOC-α-Aminobutansäure (5,60 g, 27,4 mmol) und eines durch das Verfahren von Beispiel 2b hergestellten Materials (7,00 g, 26,1 mmol) in trockenem THF (130 ml) bei 0º unter Stickstoff zugegeben. Nachdem das erhaltene Reaktionsgemisch 1 h bei 0º gerührt worden war, wurde es auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der wieder in EtOAc aufgelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde gewaschen (gesättigtes NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der durch Blitzchromatographie (EtOAc:CH&sub2;Cl&sub2; (1:3)) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (95 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,29, EtOAc: CH&sub2;Cl&sub2; (3:7).

b. 3(RS)-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³=CH&sub3;C(CH&sub3;)&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 60a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (1,5:98,5)) das Titelprodukt (47 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 10,21 und 14,54, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 53,21; H, 7,14; N, 9,31
Gefunden: C, 53,65; H, 7,21; N, 9,51

Beispiel 61

3(RS)-[1-Oxo-2-(2-thiophenyl)ethyl]-L-α-aminobutyryl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³=(2-Thiophenyl)CH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-L-α-Aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid-trifluoro- essigsäuresalz (Formel IVb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R&sup4;=H, n=1)

Eine Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 60a hergestellten Materials (4,0 g, 8,84 mmol) und von TFA (32 ml, 415 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (32 ml) wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurden und das rohe Produkt (5 g, > 100 %) als farbloses Glas erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet wurde.

b. 2(RS),3(SR)-N-[3-(1,1,1-Trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³= (2-Thiophenyl)CH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

DCC (0,315 g, 1,53 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von HOBT (0,413 g, 3,06 mmol), 2-Thiophenessigsäure (0,222 g, 1,53 mmol), NMM (0,154 g, 1,53 mmol) und von durch Beispiel 61a hergestelltes Material (0,650 g, 1,39 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei 0º unter Stickstoff zugegeben. Nachdem das erhaltene Reaktionsgemisch 1 h bei 0º gerührt worden war, wurde es auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum in einen Rückstand konzentriert, der in EtOAc aufgelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde gewaschen, (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (1:1)) gereinigt wurde. Dabei wurde die Titelverbindung (33 %) erhalten; TLC, Rf= 0,40 und 0,44, MeOH:CHCHl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S: C, 52,82; H, 6,33; N, 8,80
Gefunden: C, 52,43; H, 6,53; N, 8,08

c. 3(RS)-N-[3-(1,1,1-Trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³= (2-Thiophenyl)CH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Zu einer Suspension von CrO&sub3; (0,84 g, 8,4 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde trockenes Pyridin (1,36 ml, 17 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zur erhaltenen burgunderfarbenen Suspension wurde 1 g Celite und dann das Produkt von Beispiel 61b (0,20 g, 0,42 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis TLC anzeigte, daß der gesamte Alkohol verbraucht war. Das Gemisch wurde dann durch aus Silicagel mit Methanol: Chloroform (1:9) filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum vom Filtrat entfernt. Das rohe Produkt wurde durch präparative TLC (MeOH:CHCl&sub3; (5:95)) gereinigt, wobei das Produkt (150 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde; HPLC, tR = 4,18 und 5,65, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S.0,5 H&sub2;O: C, 52,06; H, 6,03; N, 8,67
Gefunden: C, 52,03; H, 6,19; N, 8,38

Beispiel 62

3(RS)-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R² =CH&sub2;CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit 1,5 Äquivalenten Benzyl-chloroformiat in einem Viertel der im Verfahren von Beispiel 20a verwendeten Menge CHCl&sub3; reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (1:4)) in einer Ausbeute von 51 % isoliert wurde; TLC, Rf= 0,38 und 0,42, Aceton:Hexan (40:60).

b. 3(RS)-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 62a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (30:70)) das Titelprodukt (64 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,69 und 7,75, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,80 H&sub2;O: C, 55,26; H, 6,37; N, 8,40
Gefunden: C, 55,10; H, 6,19; N, 8,77

Beispiel 63

3(RS)-(Phenoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CHC(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³= , R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(Phenoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R² =CH&sub2;CH&sub3;, R³= , R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20a, aber unter Verwendung von NMM anstelle von TEA, wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit 1,5 Äquivalenten Phenyl-chloroformiat reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche nach Reinigung durch präparative TLC (Aceton:Hexan (3:7)) in einer Ausbeute von 18 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,32 und 0,37, Aceton: Hexan (3:7).

b. 3(RS)-(Phenoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-ocopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³= , R&sup4;=H, A"OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 63a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (1:9)) des Titelprodukts (60 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,57 und 6,51, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 56,04; H, 5,98; N, 8,90
Gefunden: C, 56,04; H, 6,18; N, 8,85

Beispiel 64

3(RS)-[4-(1-Oxoethylamino)phenylsulfonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-(CH&sub3;CONH) , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[4-(1-Oxoethylamino)phenylsulfonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]- L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4- (CH&sub3;CONH) , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Zu einer gerührten Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellten Materials (1,00 g, 2,72 mmol) und von NMM (0,28 g, 0,30 ml, 2,80 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde unter N&sub2; 4-Acetoamidobenzolsulfonylchlorid (0,64 g, 2,72 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung gewaschen (5 %ige wäßrige Zitronensäure, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei ein oranger Sirup zurückblieb, der einer Blitzchromatographie auf Silicagel (350 g) (MeOH:CHCl&sub3; (7:93)) zugeführt wurde, wobei das Titelprodukt (810 mg, 52,60 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,34 und 0,45, MeOH:CHCl&sub3; (7:93).

b. 3(RS)-[4-(1-Oxoethylamino)phenylsulfonyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4- (CH&sub3;CONH) , R³=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 64a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (5:95)) das Titelprodukt (84 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 3,22 und 4,58, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (40:60), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub6;S.H&sub2;O: C, 49,65; H, 6,08; N, 9,65
Gefunden: C, 49,73; H, 5,86; N, 9,53

Beispiel 65

3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, R³=(CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;- phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, R³=(CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 84b wurde N²-BOC-N&sup6;-CBZ-L-Lysin mit einem durch das Verfahren von Beispiel 2b hergestellten Material reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) bis (5:95)) das Titelprodukt (73 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,57, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, R³=(CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 65a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) bis (5:95)) das Titelprodukt (65 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,15 und 5,14, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (45:55), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub7;.0,5 H&sub2;O: C, 56,51; H, 6,95; N, 8,79
Gefunden: C, 56,45; H, 6,58; N, 8,42

Beispiel 66

3(RS)-[(2-Amino-5-chlorophenyl)carbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2-NH&sub2;-5-Cl- , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[(2-Amino-5-chlorophenyl)carbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb), R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³= 2-NH&sub2;-5-Cl- , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Eine Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestellten Materials (1 g, 2,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde mit 5-Chloroisotinsäureanhydrid (0,54 g, 2,7 mmol) bei Raumtemperatur behandelt, worauf das Gemisch über Nacht gerührt und dann gewaschen (5 %iges wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum konzentriert und schließlich durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (3:97)) gereinigt wurde, wobei das Titelprodukt (1,4 g, 78 %) als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,30 und 0,25, MeOH: CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[(2-Amino-5-chlorophenyl)carbonyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formal Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)&sub2;, R³=2-NH&sub2;- 5-Cl- , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 66a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (3:97)) das Titelprodukt (76 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 3,41 und 4,62, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (50:50), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub4;O&sub4;.H&sub2;O: C, 51,45; H, 6,01; N, 10,43
Gefunden: C, 51,65; H, 5,74; N, 9,68

Beispiel 67

3(RS) (4-Methoxyphenylcarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2;CH&sub3;, R³=4-(CH&sub3;O)- , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=4- (CH&sub3;O)- , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit 4-Methoxybenzoylchlorid reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (60:40)) in einer Ausbeute von 34 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,71 und 0,73, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,3 H&sub2;O: C, 56,04; H, 6,67; N, 8,52
Gefunden: C, 56,06; H, 6,60; N, 8,14

b. 3(RS)-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-L-α-aminobutyryl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=4-(CH&sub3;O)- , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c, wobei jedoch der Alkohol in der fünffachen Menge des Lösungsmittels aufgelöst wurde, wurde das Produkt von Beispiel 67a oxidiert, wobei nach Reinigung durch präparative TLC (MeOH:CHCl&sub3; (1:9)) das Titelprodukt (40 %) erhalten wurde" HPLC, tR = 8,89 und 11,75, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (70:30), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.H&sub2;O: C, 54,86; H, 6,41; N, 8,35
Gefunden: C, 54,89; H, 6,38; N, 7,48

Beispiel 68

3(RS)-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-yl)ethoxycarbonyl]- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=(1-Adamantyl)- CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-[2-Tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=(1- Adamantyl)-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 34b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit durch das Verfahren von Beispiel 7a hergestelltem Material reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (20:80) und dann (50:50)) in einer Ausbeute von 42 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,33 und 0,44, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamido

(Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³= (1-Adamantyl)-CH&sub2;CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61 wurde das Produkt von Beispiel 68a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Et&sub2;O:Hexan (50:50) und dann (90:10)) das Titelprodukt (66 %) erhalten wurde; HPLC, TR = 4,64 und 5,63, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (25:75), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,15 H&sub2;O: C, 60,01; H, 7,60
Gefunden: C, 59,76; H, 7,65

Beispiel 69

3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;-phenylsulfonyl- L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= S(O&sub2;)NH(CH&sub2;)&sub4;, R³=(CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L- lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=H&sub2;N(CH&sub2;)&sub4;, R³= (CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Zu einer Lösung eines durch das Verfahren von Beispiel 65a hergestellten Materials (3,0 g, 4,8 mmol) in absolutem EtOH (60 ml) wurde 10 %iges Pd/C (0,6 g) zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht unter einer H&sub2;-Atmosphäre gerührt. Weiteres 10 %iges Pd/C (0,3 g) wurde zugegeben, und das Rühren wurde mehrere Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (2,48 g) erhalten wurde, welches direkt verwendet wurde.

b. 2(RS),3(SR)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;- phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamido (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= S(O&sub2;)NH(CH&sub2;)&sub4;, R³=(CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 72b, außer daß NMM anstelle von TEA verwendet wurde, wurde das Produkt von Beispiel 69a mit Benzolsulfonylchlorid behandelt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (95:5)) gereinigt und in einer Ausbeute von 69 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,29, MeOH:CHCl&sub3; (95:5).

c. 3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;-phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= S(O&sub2;)NH(CH&sub2;)&sub4;, R³= (CH&sub3;)&sub3;C, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 69b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution MeOH:CHCl&sub3; (0:100) bis (2,5:97,5)) das Titelprodukt (57 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 7,48 und 9,11, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (1:1), FR = 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub4;O&sub7;S.H&sub2;O: C, 51,52; H, 6,64; N, 8,58
Gefunden: C, 51,47; H, 6,46; N, 7,80

Beispiel 70

3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-α-aminobutanoyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-α-aminobutyroyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=4- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit 4-Isocyanatobenzoesäure-ethylester reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 46 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,53, MeOH:CHCl&sub3; 5:95).

b. 3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-α- aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=4- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 70a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) das Titelprodukt (68 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 6,35 und 8,70, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.0,5 H&sub2;O: C, 54,44; H, 6,21; N, 10,15
Gefunden: C, 54,76; H, 6,13; N, 10,27

Beispiel 71

3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³=4[HOC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 70b hergestelltes Material in das Titelprodukt überführt und durch Blitzchromatographie auf Baker-pH-5,0-Silicalgel (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) in einer Ausbeute von 61 % isoliert; HPLC, tR = 3,68 und 4,69, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (3:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.H&sub2;O: C, 51,88; H, 5,86; N, 10,52
Gefunden: C, 51,98; H, 5,69; N, 10,19

Beispiel 72

3(RS)-N&sup6;-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl-L-lysyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHCOOCH&sub2; , R³= , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

a. 2(RS).3(SR)-N&sup6;-Phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamidtrifluoroessigsäuresalz (Formel IVb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;-, R&sup4;=H, n=1)

Zu einer Lösung des durch das Verfahren von Beispiel 65a hergestellten Produkts (2,75 g, 4,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (7 ml) wurde TFA (10,4 g, 90 mmol) zugegeben, worauf die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Toluol (10 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das Titelprodukt (3,4 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

b. 2(RS),3(SR)-N&sup6;-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHC(O)OCH&sub2; , R³=φ, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 72a (0,83 g, 1,3 mmol)) in CH&sub2;Cl&sub2; (6,5 ml) wurden TEA (0,39 g, 3,9 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (0,25 g, 1,4 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert worden war, wurde der Rückstand in EtOAc aufgelöst. Die EtOAc- Lösung wurde filtriert und unter Vakuum in einen Rückstand konzentriert, der durch Blitzchromatographie (Gradientenelution, MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) bis (5:95)) gereinigt wurde, wobei das Titelprodukt (81 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,52, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

c. 3(RS)-N&sup6;-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl- L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHC(O)OCH&sub2; , R³= , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 72b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution CHCl&sub3; bis CHCl&sub3;:MeOH (97,5:2,5)) das Titelprodukt (63 %) erhalten wurde; HPLC. TR = 5,0 und 6,3, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (3:2), FR = 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub7;S.H&sub2;O: C, 54,22; H, 6,02; N, 8,16
Gefunden: C, 54,17; H, 5,80; N, 7,86

Beispiel 73

3(RS)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-α-aminobutyryl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;), R&sup4;=H, A=OCO, n=1

a. 2(RS),3(SR)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L- α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIB, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 34b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit nach dem Verfahren von Beispiel 19a hergestellten Material reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient Aceton:Hexan (1:9) bis (7:3)) in einer Ausbeute von 75 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,30 und 0,35, Aceton:Hexan (40:60)
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub6;.0,5 H&sub2;O: C, 48,22; H, 7,14; N, 6,61
Gefunden: C, 48,13; H, 6,90; N, 6,07

b. 3(RS)-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxycarbonyl]-L-α- aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2; R³=CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 73a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution EtOAc:Hexan (1:1) bis EtOAc bis Aceton:HEtOAc (1:9)) das Titelprodukt (40 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,70 und 8,95, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (75:25), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub7;: C, 48,77; H, 7,14; N, 6,61
Gefunden: C, 48,13; H, 6,90; N, 6,09

Beispiel 74

3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolin amid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=Z-H&sub2;NC(O)NHC(O)- CH=CH-, R&sup4;=H, A=CO, n=1

a. 2(RS),3(SR)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2- butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy- 4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= Z-H&sub2;NC(O)NHC(O)CH=CH-, R&sup4;=H, A=CO, n=1

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 21b wurde durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit Z-4-Aminocarbonylamino-4-oxo-2-butensäure reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MePH:CHCl&sub3; (5:95)) in einer Ausbeute von 26 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,17 und 0,25, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2-butenyl)]- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prol L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=Z-H&sub2;NC(O)NHC(O)CH=CH-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 74a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (4:96)) das Titelprodukt (29 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 1,78 und 2,45, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub6;.1,5 H&sub2;O: C, 47,37; H, 6,25; N, 13,15
Gefunden: C, 47,29; H, 5,77; N, 13,02

Beispiel 75

3(RS)-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1

a. 2(RS,3(SR)-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R&sub2;=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R&sub3;= , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit Phenylisocyanat reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (2:98)) in einer Ausbeute von 62 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,24 und 0,32, MeOH:CHCl&sub3; (2:98).

b. 3(RS)-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 75a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (2:98)) das Titelprodukt (75 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,70 und 8,77, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub4;.0,75 H&sub2;O: C, 55,47; H, 6,58; N, 11,25
Gefunden: C, 55,46; H, 6,50; N, 10,72

Beispiel 76

3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;-, R³=4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-1-Phenylmethoxycarbonyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;-, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2a wurde durch das Verfahren von Beispiel 4 hergestelltes Material mit CBZ-L-Prolin reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung (100 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,37 und 0,45, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

b. 2(RS),3(SR)-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel IVa, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b wurde das Produkt von Beispiel 76a in das Titelprodukt (100 %) umgewandelt; TLC, Rf=0,73 und 0,81, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; gesattigt mit NH&sub4;OH (15:85).

c. 2(RS),3(SR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylalanyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]- L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2; , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Nachdem DCC (2,27 g, 11,0 mmol) zu einer gerührten Lösung von CBZ-L-Phenylalanin (2,29 g, 10,0 mmol), von HOBT (2,70 g, 17,6 mmol) und eines durch das Verfahren von Beispiel 76b hergestellten Materials (2,68 g, 10,0 mmol) in trockenem THF (45 ml), welche auf -17ºC gekühlt war, zugegeben worden war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, filtriert und konzentriert, worauf das THF entfernt wurde und der Rückstand in Et&sub2;O und EtOAc aufgenommen wurde. Die erhaltene Lösung wurde gewaschen (gesättigtes NaHCO&sub3; (zweimal), 1N HCl, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, konzentriert und in der kleinstmöglichen Menge CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Nachdem N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert worden war, wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als weißer Schaum erhalten wurde; TLC, Rf=0,37 und 0,45, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

d. 2(RS),3(SR)-L-Phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel IVb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub2; , R&sup4;=H, n=1)

Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 76c (501,3 mg, 0,898 mmol) und 50 %igem wasserfeuchten 10 % Pf/C (50 mg) in absolutem EtOH (17 ml) wurde unter Wasserstoff (1 at, 101,325 Pa) über Nacht gerührt, filtriert, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde; TLC, Rf=0,14, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95); Rf=0,43 und 0,48 MeOH:NH&sub4;OH gesättigtes CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

e. 2(RS),3(SR)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;-, R³= 4-/CH&sub3;CH&sub2;OC(O)/ -, R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde Material, das durch das Verfahren von Beispiel 76d hergestellt worden war, mit 4-Isocyanatobenzoesäure-ethylester reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 85 % isoliert wurde; TLC, Rf= 0,21 und 0,26, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

f. 3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L- phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;-, R³ = 4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] -, R&sup4;=H, A=NHCO, n=1

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 76e oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution Et&sub2;O:Pentan (11:1) bis Et&sub2;O) das Titelprodukt (94 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 10,26 und 13,52, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (45:55), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.1,24 H&sub2;O: C, 57,47; H, 6,03; N, 8,94
Gefunden: C, 57,43; H, 6,02; N, 8,97

Beispiel 77

3(RS)-[[4-[(1-Naphthylsulfonyl)aminocarbonyl]phenyl]aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[1-Naphthyl- S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 1-Naphthalinsulfonamid

Ammoniak wurde (5 min) in eine gerührte Lösung von 1- Naphthalinsulfonylchlorid (5,0 g, 22 mmol) in wasserfreiem Et&sub2;O (400 ml) bei -78ºC eingeleitet. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei -78ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Et&sub2;O wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein weißes Pulver zurückblieb, das mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Dabei wurden 3,2 g (70 %) der Titelverbindung als weißes Pulver, Fp 152- 153ºC, erhalten.

b. 3(RS)-[[4-[(1-Naphthylsulfonyl)aminocarbonyl]phenyl]aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[1- Naphthyl-S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

1-Naphthalinsulfonamid, das gemäß Beispiel 77a hergestellt worden war, (0,64 g, 3,09 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung eines gemäß Beispiel 16 hergestellten Materials (1,5 g, 2,84 mmol), von DMAP (0,38 g, 3,1 mmol) und WSCDI (0,59 g, 3,08 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, worauf es gewaschen (1N HCl), getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum in einen gummiartigen Rückstand konzentriert, der durch Blitzchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2; dann CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH:AcOH (98:1,9:0,1)) gereinigt wurde. Dabei wurden 0,76 g (36 %) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten; HPLC, tR = 10,08 und 16,38, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (30:70), FR = 2,5.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;F&sub3;N&sub5;O&sub7;S.O H&sub2;O: C, 54,25; H, 5,49; N, 9,30
Gefunden: C, 54,56; H, 5,68; N, 8,85

Beispiel 78

3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHC(O)OCH&sub2; , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-N²-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHC(O)OCH&sub2; , R³=4-[EtOC(0)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 72a hergestelltes Material mit 4-Isocyanatobenzoesäure-ethylester reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution CHCl&sub3; bis MeOH:CHCl&sub3; (2:98) und dann (5:95)) in einer Ausbeute von 95 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,41, MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5).

b. 3(RS)-N²-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N&sup6;- phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHC(O)OCH&sub2; , R³=4-[EtOC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 78a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution CHCl&sub3; bis MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) bis (5:95)) das Titelprodukt (77 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,48, MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5).

c. 3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub4;NHC(O)OCH&sub2; , R³=4-[HOC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 41 wurde ein gemäß dem Beispiel 78b hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und in einer Ausbeute von 85 % isoliert; HPLC, tR = 4,71 und 6,76, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (40:60), FR = 2,5.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub8;.1,5 H&sub2;O: C, 55,15; H, 6,03; N, 9,74
Gefunden: C, 54,90; H, 5,92; N, 9,29

Beispiel 79

3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[HOC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein gemäß dem Verfahren von Beispiel 84c hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und in einer Ausbeute von 72 % isoliert; HPLC, tR = 3,48 und 5,31, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (3:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub6;.1,0 H&sub2;O: C, 54,23; H, 6,07; N, 7,91
Gefunden: C, 54,46; H, 6,05; N, 7,69

Beispiel 80

3(RS)-Phenylsulfonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³= , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylsulfonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³= , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

NMM (0,24 g, 2,4 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (0,21 g, 1,2 mmol) wurden zu einer Lösung eines gemäß Beispiel 61a hergestellten Materials (0,5 g, 1,1 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde mit EtOAc aufgenommen und filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde teilweise durch Blitzchromatographie (Gradient MeOH:CHCl&sub3; (2,5:97,5) bis (5:95)) gereinigt und schließlich durch Blitzchromatographie (Gradient Et&sub2;O: Hexan (80:20) bis Et&sub2;O:Hexan (90:10) bis Et&sub2;O) gereinigt, wobei das Titelprodukt (0,118 g) erhalten wurde; TLC, Rf=0,33, Et&sub2;O.

b. 3(RS)-Phenylsulfonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³= , R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 80a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient MeOH:CHCl&sub3; (0ß100) bis (2:98) bis (5:95)) das Titelprodukt (42 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,97 und 6,17, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (1:1), FR = 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S.H&sub2;O: C, 49,50; H, 5,93; N, 8,25
Gefunden: C, 49,70; H, 6,24; N, 7,67

Beispiel 81

3(RS)-[1-(Ethoxycarbonyl)cyclopent-1-yl]carbonyl-L-α- aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)]- cyclopent-1-yl-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 1-(Ethoxycarbonyl)cyclopentancarbonsäure

Zu einer Lösung von 1,1-Cyclopentan-dicarbonsäure-diethylester (2,5 g, 11,68 mmol) in EtOH (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von KOH (654 mg, 11,68 mmol) in EtOH (10 ml) während 0,5 h zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 96 h bei Raumtemperatur gerührt, unter Vakuum konzentriert und zwischen H&sub2;O und EtOAc verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (1,73 g) als klares Öl erhalten wurde.

b. 2(RS),3(SR)-[1-Ethoxycarbonyl)cyclopent-1-yl)]carbonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)Cyclopent-1-yl, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 50a wurde mit den folgenden Verhältnissen der Reagenzien auf ein Äquivalent des gemäß Beispiel 81a hergestellten Produkts: HOBT (3,3 Äquivalente), DCC (1,65 Äquivalente), TEA (1,5 Äquivalente) und gemäß Beispiel 61a hergestelltes Material (1,0 Äquivalente), und unter Weglassung der Waschung mit Zitronensäure das Titelprodukt hergestellt, das durch Saugchromatographie (Gradientenelution Et&sub2;O:Hexan (1:1) bis Et&sub2;O) in einer Ausbeute von 46 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,47, MeOH:CHCl&sub3; (5:85).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6;: C, 55,27; H, 7,34; N, 8,06
Gefunden: C, 54,74; H, 5,93; N, 7,88

c. 3(RS)-[1-(Ethoxycarbonyl)cyclopent-1-yl]carbonyl- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;, R³-1- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)]-Cyclopent-1-yl, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 33c wurde das Produkt von Beispiel 81b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (1:4)) das Titelprodukt (37 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 6,68 und 8,31, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (70:30), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;.1,1 H&sub2;O: C, 53,44; H, 7,13; N, 7,80
Gefunden: C, 53,48; H, 6,97; N, 7,60

Beispiel 82

3(RS)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1-Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), N=1)

a. 1-Adamantansulfinylchlorid

Aluminiumtrichlorid (40 g, 3 mol) wurde langsam zu Thionylchlorid (200 ml, 2,7 mol) zugegeben, und das Gemisch wurde auf -20º gekühlt. Adamantan wurde in Portionen während 2,5 h zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 h gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nachdem das Thionylchlorid unter Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand mitCCl&sub4; verdünnt, worauf das Aluminiumtrichlorid mit Eis und Wasser versetzt wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) , filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Vakuum (1 torr, 133,3 Pa) mit einer Vigreaux-Kolonne destilliert, wobei das Produkt (28,8 g; Kp 118-128º) als wachsartiger Feststoff erhalten wurde; TLC? Rf= 0,6-0,4, EtOAc:Hexan (15:85).

b. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1- Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20a wurde ein gemäß dem Verfahren von Beispiel 61a hergestelltes Material mit einem gemäß Beispiel 82a hergestellten Material reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Saugblitzchromatographie (Gradient Et&sub2;O:EtOAc (1:1) bis EtOAc) in einer Ausbeute von 61 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,53, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S.0,45 H&sub2;O: C, 55,22; H, 7,58
Gefunden: C, 55,05; H, 7,57

c. 2(RS),3(SR)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy- 4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1- Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Zu einer Lösung des produkts von Beispiel 82b (277 mg, 0,515 mmol) in Aceton (25 ml) wurde bei Rückfluß eine gesättigte Acetonlösung van KMmO&sub4; (60 ml) tropfenweise während 1 h zugegeben. Das Ganze wurde 15 min bei Rückfluß gerührt, gekühlt und durch Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (EtOAc:Et&sub2;O (4:6)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (180 mg) als Feststoff erhalten wurde; TLC, Rf=0,67 und 0,70, MeOH :-CHCl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C, 54,43; N, 7,31; N, 7,62
Gefunden: C, 54,49; N, 7,33; N, 7,39

d. 3(RS)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl-L-α- aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1-Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 33c wurde das Produkt von Beispiel 82c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (15:85)) das Titelprodukt (40 %) erhalten wurde; HPLC, tR=6,27 und 8,29, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S.0,5 H&sub2;O: C, 53,75; H, 7,04; N, 7,32
Gefunden: C, 53,91; H, 7,11; N, 6,97

Beispiel 83

3(RS)-[1-(Hydroxycarbonyl)cyclopent-1-yl]carbonyl-L-α- aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH&sub3;CH&sub2;-, R³=1-[HOC(O)- Cyclopent-1-yl, R&sup4;=, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein gemäß dem Verfahren von Beispiel 81c hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und in einer Ausbeute von 79 % isoliert; HPLC, tR = 3,74 und 4,92, Col A, H&sub2;O: CH&sub3;CN (3:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6;.0,35 H&sub2;O: C, 53,08; H, 6,62; N, 8,44
Gefunden: C, 53,04; H, 6,58; N, 8,16

Beispiel 84

3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[CH&sub3;OC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-Methoxycarbonylbenzolcarbonsäure

Konzentrierte Schwefelsäure (277,5 ml, 5,2 mol) wurde tropfenweise während 0,5 h zu einer gerührten Lösung von Chrom(VI)-oxid (299,25 g, 2,99 mol) und Wasser (925 ml) bei 0º zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise während 1 h zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-(hydroxymethyl)benzoat (92,5 g, 0,564 mol) in Aceton (4,6 l) bei 0º zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Der Überstand wurde abdekantiert, worauf der schwarze teerartige Rückstand mit Acetan extrahiert wurde. Der abgeschüttete Überstand und die Acetonextrakte wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei ein dunkelbrauner Rückstand zurückblieb, der mit kaltem Wasser (4 l) trituriert wurde. Die gebildete Ausfällung wurde gesammelt, dreimal mit Wasser (1 l) gewaschen und getrocknet, wobei 94,6 g (94 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, Fp 218-221ºC, erhalten wurden.

b. (RS),3(SR)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= 4-[CH&sub3;OC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

WSCDI (10,27 g, 53,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung einer gemäß Beispiel 3d hergestellten Verbindung (17,54 g, 47,8 mmol) dem Produkt von Beispiel 84a (8,6 g, 47,8 mmol) und von HOBT (12,86 g, 95,3 mmol) in trockenem THF (400 ml) bei 0º unter Stickstoff zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0º gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das THF wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1N HCl, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 24,45 g des rohen Produkts als trockener weißer Schaum erhalten wurden. Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (97:3)) ergab die Titelverbindung (97 %); HPLC, tR = 4,62 und 5,80, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), FR = 3,0.

c. 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= 4-/CH&sub3;OC(O)/ , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 84b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH (98:2)) das Titelprodukt (69 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,51 und 6,82, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6;.0,5 H&sub2;O: C, 55,96; H, 6,19; N, 7,83
Gefunden: C, 55,90; H, 6,30; N, 7,93

d. 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= 4-(CH&sub3;OCO) , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Ein bevorzugtes Verfahren, bei welchem die von D.B. Dess und J.C. Martin, J. 0rg. Chem., 48, 4155-4156 (1983) beschriebene Oxidation verwendet wird, ist bei der Herstellung der Titelverbindung wie folgt: Zu einer gerührten Lösung von Dess-Martin-Perjodinan (6,76 g, 15,96 mmol) und einem gemäß dem Verfahren von Beispiel 84b hergestellten Produkts (6,49 g, 12,25 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wurde unter Stickstoff TFA (1,82 g, 1,23 ml, 15,86 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Et&sub2;O ( 240-400 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von NaHCO&sub3; und Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (17,63 g, 111,51 mmol) geschüttet. Nach 15 min Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen (gesättigtes NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei das Titelprodukt als weißer Schaum (6,42 g, 99,4 %) erhalten wurde TLC, Rf= 0,67 und 0,76; MeOH:CHCl&sub3; (3:97); HPLC, tR = 4,64 und 6,84, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.

Beispiel 85

3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= CH&sub2;, R³=4-[HOC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein gemäß dem Verfahren von Beispiel 76f hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und durch Blitzchromatographie (Gradient MeOH:CH&sub2;Cl&sub2;(4:96) bis (10:90)) in einer Ausbeute von 48 % isoliert; HPLC, tR = 5,52 und 8,12, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (35:65), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.H&sub2;O: C, 56,56; H, 5,59; N, 9,42
Gefunden; C, 56,58; H, 5,59; N, 9,22

Beispiel 86

3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[CH&sub3;OC(O)]- CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. (4-Methoxycarbonylphenyl)methyl-4-nitrophenylcarbonat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7a, aber unter Weglassung der Waschung mit pH 7,0 wurde 4-Hydroxymethylbenzoesäure-methylester in die Titelverbindung umgewandelt, die durch Triturierung mit Hexan isoliert, mit Hexan:EtOAc (1:1) gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei das Produkt in einer Ausbeute von 50 % erhalten wurde; TLC, Rf=0,75, EtOAc:Hexan (1:1).

b. 3(RS),3(SR)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH, R³= 4-[CH&sub3;OC(O)] CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 86a reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Aceton:Hexan (2:3)) in einer Ausbeute von 48 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,63 und 0,68, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7;: C, 55,81; H, 6,48; N, 7,51
Gefunden: C, 55,54; H, 6,39; N, 7,29

c. 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= 4-[CH&sub3;OC(O)] CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 33c wurde das Produkt von Beispiel 86b oxidiert, wobei nach Reinigung durch präparative TLC (EtOAc:Et&sub2;O (3:2)) das Titelprodukt (10 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 4,32 und 6,44, H&sub2;O;CH&sub3;CH (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub7;.0,65 H&sub2;O: C, 54,86; H, 6,25; N, 7,38
Gefunden: C, 54,87; H, 6,25; N, 7,05

Beispiel 87

3(RS)-[E-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=E-4-[CH&sub3;CH&sub2;O- C(O)] CH=CH, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-Formylbenzoesäure-ethylester

Ein Gemisch von 4-Formylbenzoesäure (25 g) konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) und EtOH (19,5 ml) wurde 5 Tage in 100 ml 1,2-Dichloroethan mäßig auf Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann abgestreift, und Et&sub2;O wurde dem Rückstand zugegeben. Die Et&sub2;O-Lösung wurde gewaschen (gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Eine Destillation von Kolben zu Kolben ergab 20,1 g (68 %) des Titelesters als klare Flüssigkeit, Kp 145-150º, (2900 Pa, 22 torr).

b. E(4-Ethoxycarbonyl)benzolpropensäure

Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 87a (8,9 g), Malonsäure (10,4 g) und Piperidin (1 ml) in 25 ml Pyridin wurde auf einem Dampfbad 3 h erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgeschlämmt worden war, wurde der pH mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Die Ausfällung wurde gesammelt und an der Luft getrocknet. Kristallisation des Materials aus EtOH ergab 10,1 g (92 %) der Titelsäure in Form glänzender weißer Kristalle, Fp 220,5-221º.

c. 2(RS),3(SR)-[1-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy- 4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=E-[4- CH&sub3;CH&sub2;O-C(O)] CH=CH, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Naterial mit dem Produkt von Beispiel 87b reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 88 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,14 und 0,18, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

d. 3(RS)-[E-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2- enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=E-[4- CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] HC=CH, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 87c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das Titelprodukt (65 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,23, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;: C, 59,25; H, 6,39; N, 7,40
Gefunden: C, 59,14; H, 6,75; N, 7,21

Beispiel 88

3(RS)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=2- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=2- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit 2-Isocyanatobenzoesäure-ethylester reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (60:40)) in einer Ausbeute von 66 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,48 und 0,57, MeOH:CHCl&sub3; (5:95).

b. 3(RS)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=2- (CH&sub3;CH&sub2;OCO) , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Es wurde eine Abwandlung des Verfahrens von Beispiel 54b gemacht, wobei die angegebenen Verhältnisse des Produkts von Beispiel 88a (1 Äquivalent), Oxalylchlorid (2 Äquivalente), DMSO (4 Äquivalente) verwendet wurden. Das Reaktionsgemisch wurde für die oben genannten Zugaben auf -45º gekühlt und für die Zugabe des TEA (anstelle von Diisopropylethylamin) auf -20º erwärmt. Die Aufarbeitung umfaßte eine Waschung (1N HCl, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, 10 %iges wäßriges NaOCl, Kochsalzlösung). Das Titelprodukt wurde nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Et&sub2;O:Hexan (4:1)) in einer Ausbeute von 74 % erhalten; HPLC, tR = 6,95 und 10,46, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (35:65), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.0,75 H&sub2;O: C, 54,78; H, 6,45; N, 9,83
Gefunden: C, 54,73; H, 6,34; N, 9,51

Beispiel 89

3(RS)-4-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4- NO&sub2; )S(O&sub2;)NHCO] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

4-Nitrobenzolsulfonamid (0,196 g, 0,97 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 79 (0,5 g, 0,97 mmol), von DMAP (0,12 g, 0,97 mmol), und von DCC (0,22 g, 0,97 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde gewaschen (1N HCl), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde, der durch Blitzchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH :-AcOH (90:9,8:0,2)) gereinigt wurde. Dabei wurden 0,29 g (43 %) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten; HPLC, tR=4,26 und 8,42, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (4:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub9;.H&sub2;O: C, 50,34; H, 5,06; N, 9,78
Gefunden: C, 50,03; H, 4,92; N, 9,43

Beispiel 90

3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid-phenylmethylester (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=-(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2; , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2; , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 84b wurde CBZ- Glutaminsäure-gamma-benzylester mit einem durch das Verfahren von Beispiel 2b hergestellten Material reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradientenelution Hexan:Et&sub2;O (1:3) bis Et&sub2;O) in einer Ausbeute von 64 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,61, Et&sub2;O.

b. 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid-phenyl-methylester (Formel Ib, R¹ =CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub2;)&sub2;C(O)OCH&sub2; , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54b wurde das Produkt von Beispiel 90a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient Hexan:Et&sub2;O (2:8) bis (1:9)) das Titelprodukt (30 %) erhalten wurde; HPLC, tR= 6,12 und 8,48, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (1:), FR = 3,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7;.2 H&sub2;O: C, 56,78; H, 6,15; N, 6,41
Gefunden: C, 56,98; H, 5,74; N, 6,12

Beispiel 91

3S(oder R)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)=sulfonyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=1-Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

a. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH, R³=1- Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 3d hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 82a reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die durch Blitzchromatographie (EtOAc:Et&sub2;O (2:3)) isoliert wurde; TLC, Rf=0,75, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).

b. 2(RS),3(SR)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=1- Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 82c wurde das Produkt von Beispiel 91a in das Titelprodukt umgewandelt, welches nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc :-Hexan (2:3)) in einer Ausbeute von 60 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,29 und 0,35, EtOAc:Hexan (1:1).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S.2,5 H&sub2;O: C, 51,13; H, 7,75; N, 6,88
Gefunden: C, 51,12; H, 7,03; N, 6,40

c. 3S(oder R)-Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=1- Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 33c wurde das Produkt von Beispiel 91b oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Hexan (1:1)) das Titelprodukt (57 %) als im wesentlichen reines Isomer erhalten wurde; HPLC, tR = 3,01, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (45:55), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S.0,4 H&sub2;O: C, 54,70; H, 7,20
Gefunden: C, 54,89; H, 7,17

Beispiel 92

3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylglycyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= , R³=4-[CH&sub3;CH&sub2;O-C(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 50a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 76b hergestekktes Material mit CBZ-L-Phenyl-glycin reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95)) das Titelprodukt (95 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,13 und 0,19, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

b. 2(RS),3(SR)-L-Phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel IVb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= , R&sup4;=H, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 92a hergestelltes Material in das Titelprodukt in einer Ausbeute von 100 % überführt.

c. 2(RS),3(SR)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4- methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= , R³=4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 92b hergestelltes Material mit 4-Isocyanatbenzoesäure-ethylester reagieren gelassen, wobei das Titelprodukt (86 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,24 und 0,27, MeOH:Et&sub2;O (1:99).

d. 3(RS)-(4-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)-CH&sub3;, R²= , R³=4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31c wurde das Produkt von Beispiel 92c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient Et&sub2;O bis CH&sub3;CN:Et&sub2;O (1:99)) das Titelprodukt (82 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 8,88 und 10,82, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (45:55), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.0,64 H&sub2;O: C, 56,77; H, 5,80; N, 8,75
Gefunden: C, 56,62; H, 5,78; N, 8,78

Beispiel 93

3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-[5-(phenylsulfonyla,ino)glutamyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= S(O&sub2;)NHC(O)(CH&sub2;)&sub2;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

a. 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=HOCO(CH&sub2;)&sub2;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 90b hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt; TLC, Rf=0,27, MeOH :-CHCl&sub3;:AcOH (2,5:95:0,1).

b. 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-[5-(phenylsulfonylamino)glutamyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)-CH&sub3;, R²= S(O&sub2;)NHC(O)(CH&sub2;)&sub2;, R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiele 77b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 93a hergestelltes Material mit Benzolsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient MeOH:Et&sub2;O (2,5 :-97,5) bis (5:95)) das Titelprodukt (40 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 7,38 und 10,35, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), FR = 2,5.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub8;S.1,5 H&sub2;O: C, 51,79; H, 5,51; N, 8,19
Gefunden: C, 51,70; H, 5,24; N, 7,89

Beispiel 94

3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R&sup4;=4-[ S(O&sub2;)NH- C(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 89 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 79 hergestelltes Material mit Benzolsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Et&sub2;O:AcOH (25:74,9 :-0,1) das Titelprodukt (33 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 3,71 und 5,65, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (3:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub7;S.1,25 H&sub2;O: C, 53,36; H, 5,59; N, 8,29
Gefunden: C, 53,75; H, 5,64; N, 7,72

Beispiel 95

3(RS)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4-Br S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-Bromobenzolsulfonamid

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77a wurde 4-Bromobenzolsulfonylchlorid (10,0 g, 39,6 mmol) in das Titelprodukt umgewandelt, welches in Form weißer Kristalle (8,45 g, 92 %) erhalten wurde; Fp 163-165º.

b. 3(RS)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4- Br- )S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 89 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 79 hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 95a reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Umkristallisation aus Hexan/Et&sub2;O das Titelprodukt (50 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 5,25 und 7,84, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (77,5:22,5), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;BrF&sub3;N&sub4;O&sub7;S.0,75 H&sub2;O: C, 48,36; H, 4,80; N, 7,52
Gefunden: C, 48,61; H, 4,89; N, 7,18

Beispiel 96

3(RS)-4-(1-Naphthylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=1-Naphthyl- S(O&sub2;)NHC(O)(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 89 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 14 hergestelltes Material mit 1-Naphthalinsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CHCl&sub3; (5:95)) das Titelprodukt (46 %) erhalten wurde; HPLC, tR=4,09 und 6,57, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub7;S.0,5 H&sub2;O: C, 54,29; H, 5,77; N, 8,44
Gefunden: C, 54,33; H, 6,01; N, 8,09

Beispiel 97

3(RS)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= 4-[H&sub2;NC(O)]OCH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-Aminocarbonylphenoxyessigsäure-methylester

Ein Gemisch von p-Hydroxybenzamid (3,43 g), Methyl-bromoacetat (2,37 ml) und K&sub2;CO&sub3; (3,45 g) wurde 12 h in 25 ml DMF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Kristallisation aus Ethanol ergab 3,3 g (63 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.

b. 4-Aminocarbonylphenoxyessigsäure

Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 97a (3,3 g) in 0,5N NaOH (30 ml) wurde 3 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 1N HCl auf pH 1 angesauert. Der Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,0 g (97 %) der Titelsäure in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden; Fp 225-256º.

c. 2(RS),3(SR)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[H&sub2;NC(O)] OCH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestelltes Material mit einem durch Beispiel 97b hergestellten Material reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 33 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,27 und 0,31, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

d. 3(RS)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- [H&sub2;NC(O)] OCH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 97c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (4:96)) das Titelprodukt (35 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,37, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.1,5 H&sub2;O: C, 52,72; H, 6,37; N, 9,83
Gefunden: C, 52,78; H, 6,03; N, 9,65

Beispiel 98

3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[HOC(O)] CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 86c hergestelltes Material in das Titelprodukt umgewandelt und durch präparative TLC (MeOH:CHCl&sub3; (15:85)) in einer Ausbeite von 45 % isoliert; HPLC, tR=2,27 und 3,02, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (60:40), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub7;.2 H&sub2;O: C, 51,81; H, 6,26; N, 7,25
Gefunden: C, 51,75; H, 5,63; N, 7,15

Beispiel 99

3(RS)-[4-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxy]-1-oxobutyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH, R³= 4-[H&sub2;NC(O)CH&sub2;]O(CH&sub2;)&sub3;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

4-(4-Aminocarbonylphenoxy)butansäure-ethylester

Ein Gemisch von p-Hydroxyphenylacetamid (3,8 g), 4-Bromobutyrat-ethylester (3,6 ml) und K&sub2;CO&sub3; (3,45 g) wurde 12 h in DMF (30 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, und der Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Kristallisation des Feststoffs aus Ethanol ergab 4 g (60 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle; Fp 144,5-145,5º.

b. 4-(4-Aminocarbonylphenoxy)butansäure

Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 99a (3,97 g) in 1N NaOH (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und mit 1N HCl angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 3 g (82 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden; Fp 162,5-164º.

c. 2(RS),3(SR)-[4-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxy]-1- oxobutyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy- 4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- [H&sub2;NC(O)CH&sub2;] O(CH&sub2;)&sub3;, R&sup4;=H, A=CO, N3;)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 99b reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 71 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,28 und 0,31, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).

d. 3(RS)-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxy]-1-oxobutyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- [H&sub2;NC(O)CH&sub2;] O(CH&sub2;)&sub3;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 99c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (4:96)) das Titelprodukt (32 %) erhalten wurde; HPLC, tR = 2,11 und 3,01, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN;THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub6;.5 H&sub2;O: C, 56,65; H, 6,79; N, 9,43
Gefunden: C, 56,83; H, 6,98; N, 9,24

Beispiel 100

3(RS)-E-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= E-4-[-HOC(O)]CH=CH-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 87d hergestelltes Material in einer Ausbeute von 88 % in das Titelprodukt umgewandelt; HPLC, tR=2,6 und 3,4, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 1,5.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub6;.0,35 H&sub2;O: C, 57,21; H, 6,03; N, 7,96
Gefunden: C, 57,40; H, 6,40; N, 7,38

Beispiel 101

3(RS)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] OCH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-[2-Oxo-2-(phenylmethoxy)ethox]benzoesäure-ethylester

Ein Gemisch aus p-Hydroxybenzoesäure-ethylester (4,98 g), Benzyl-bromoacetat (4,75 ml) und K&sub2;CO&sub3; (4,414 g) wurde 15 h in 30 ml DMF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit einem 1:1-Gemisch aus Ether und Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei 9,3 g (99 %) der Titelverbindung als schweres Öl zurückblieben; TLC, Rf=0,71, Et&sub2;O;Hexan (1:1).

b. 4-(2-Hydroxy-2-oxoethoxy)benzoesäure-ethylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 101a (2,0 g) in EtOH (50 ml) wurde bei 170 000 Pa (10 psi) unter Verwendung von 10 %igem Pd/C (200 mg) hydriert. Nach 20 min war die Reaktion zu Ende, worauf das Reaktionsgemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde aus Methyl-tert-butyl-ether/Hexan kristallisiert, wobei 900 mg (63 %) der Titelverbindung in Form feiner weißer Nadeln erhalten wurden;Fp 129-130º.

c. 2(RS),3(SR)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] OCH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 101b reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in einer Ausbeute von 92 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,47 und 0,53, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1:9).

d. 3(RS)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹ =CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH, R³= 4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] OCH&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das Produkt von Beispiel 101c oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (2:98)) das Titelprodukt (41 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,37, MeOH:CHCl&sub3; (1:9).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub7;: C, 56,74; H, 6,35; N, 7,35
Gefunden: C, 56,40; H, 6,50; N, 7,12

Beispiel 102

3(RS)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH, R³= 4-[CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] (CH&sub2;)&sub2;-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-Ethoxycarbonylbenzolpropansäure

Eine Lösung von 4-Carbethoxyzimtsäure (4,9 g) in EtOH (120 ml) wurde über 5 %igem Rh/C (485 mg) 21 h bei atmosphärischem Druck hydriert. Die Lösung wurde filtriert und abgestreift. Der Rückstand wurde aus Cyclohexankristallisiert, wobei 2,23 g (46 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Fp 108,5-110,5º.

b. 2(RS),3(SR)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-ocopropyl]- L-valyl-N-[3-(1,1 1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] 6ch&sub2;)&sub2;-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32a wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestelltes Material mit dem Produkt von Beispiel 102a reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (4:96)) in einer Ausbeute von 83 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,33 und 0,38, MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95).

c. 3(RS)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- [CH&sub3;CH&sub2;OC(O)] (CH&sub2;)&sub2;-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 84d wurde das Produkt von Beispiel 102b oxidiert, wobei das Titelprodukt (97 %) erhalten wurde.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub6;.0,65 H&sub2;O: C, 57,85; H, 6,81; N, 7,23
Gefunden: C, 57,89; H, 6,83; N, 6,98

Beispiel 103

3(RS)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-ocopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-(HO) , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 2(RS),3(SR)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4- (HO) , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 84b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestelltes Material mit 4-Hydroxybenzoesäure reagieren gelassen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die nach Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc:Et&sub2;O (15:85)) in einer Ausbeute von 65 % isoliert wurde; TLC, Rf=0,43, EtOAc:Et&sub2;O (15:85).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,6 H&sub2;O: C, 55,43; H, 6,71; N, 8,43
Gefunden: C, 55,76; H, 6,62; N, 8,03

b. 3(RS)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-(HO) , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Das Produkt von Beispiel 103a wurde durch das Verfahren von Beispiel 33c mit der folgenden modifizierten Aufarbeitung oxidiert: Der rohe Rückstand wurde in MeOH aufgelöst und mit wäßrigem K&sub2;CO&sub3; (5 ml) bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nachdem das Gemisch teilweise unter Vakuum konzentriert worden war, wurde es mit konzentrierter HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Blitzchromatographie (EtOAc:Et&sub2;O (1:9)) gereinigt wurde. Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 38 % erhalten; HPLC, tR=3,54 und 4,92, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (35:65), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.1,2 H&sub2;O: C, 54,47; H, 6,44; N, 6,29
Gefunden: C, 54,83; H, 6,49; N, 7,89

Beispiel 104

3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;,R²=(CH&sub3;)&sub2;CH, R³=4-[(4-Cl )S(O&sub2;)NHC(O)] -, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 79 hergestelltes Material mit 4-Chlorobenzolsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (3:97)) und Ansäuerung des chromatographierten Produkts mit MeOH und 1N HCl, wie es im Beispiel 121d beschrieben ist, das Titelprodukt (66 %) erhalten wurde; HPLC, tR=4,26 und 6,07, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1).

Beispiel 105

3(RS)-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[HOC(O)] (CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 102c hergestelltes Material in einer Ausbeute von 81 % in das Titelprodukt umgewandelt; HPLC, tR=2,6 und 3,4, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15 :-0,1).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6;: C, 57,66; H, 6,33; N, 7,76
Gefunden: C, 56,98; H, 6,49; N, 7,35

Beispiel 106

3(RS)-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]- 1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4-Cl )S(O&sub2;)NHC(O)] (CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 105 hergestelltes Material mit 4-Chlorobenzolsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95)) das Titelprodukt (90 %) erhalten wurde; HPLC, tR=3,96 und 5,73, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 3,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;ClF&sub3;N&sub4;O&sub7;S.1,7 H&sub2;O: C, 51,53; H, 5,59; N, 7,51
Gefunden: C, 51,72; H, 5,40; N, 7,24

Beispiel 107

3(RS)-E-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=E-[4-[(4-Cl )S(O&sub2;)NHC(O)] -CH=CH-, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77b wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 100 hergestelltes Material mit 4-Chlorobenzolsulfonamid reagieren gelassen, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95)) das Titelprodukt (97 %) erhalten wurde; HPLC, tR=4,73 und 6,68, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 3,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;ClF&sub3;N&sub4;O&sub6;S.1,7 H&sub2;O: C, 51,67; H, 5,33; N, 7,53
Gefunden: C, 51,72; H, 5,40; N, 7,24

Beispiel 108

3(RS)-[1-[4-[[4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4-Br )S(O&sub2;)N(CH&sub2; )C(O)] -, R&sup4;=H, A=CO, n=1)

a. 4-Bromo-N-(phenylmethyl)benzolsulfonamid

4-Bromobenzolsulfonylchlorid (14,05 g, 55 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Benzylamin (5,36 g, 50 mmol) und Pyridin (400 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Hierauf wurde es auf Eis/Wasser (800 ml) geschüttet, wobei gelbe Ausfällung erhalten wurde, die abfiltriert und aus EtOH/Wasser umkristallisiert wurde. Dabei wurden 9,44 g (53 %) der Titelverbindung als nahezu weiße Nadeln, Fp 116- 117ºC, erhalten.
Analyse berechnet für
C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;BrNO&sub2;S: C, 47,87; H, 3,71; N, 4,29
Gefunden: C, 48,02; H, 3,78; N, 4,25

b. 4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]benzoesäure-1,1-dimethylethylester

DMAP (1,81 g, 14,84 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkt von Beispiel 108a (4,4 g, 13,49 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Zur erhaltenen Lösung wurde WSCDI (2,84 g, 14,84 mmol) und Terephthalsäure- mono-t-butylester (3,0 g, 13,49 mmol) aufeinanderfolgend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (20 %ige wäßrige Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung, Wasser), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde in warmem EtOH aufgelöst und abkühlen gelassen. Die sich bildenden weißen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem EtOH gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 5,72 g (80 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Fp 120-122ºC.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;BrNO&sub5;S: C, 56,61; H, 4,56; N, 2,64
Gefunden: C, 56,84; H, 4,68; N, 2,60

c. 4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]benzoesäure

Das Produkt von Beispiel 108b (5,30 g, 10 mmol) wurde zu TFA (50 ml) bei 0º zugegeben und unmittelbar nach der Zugabe aufgelöst. Nach ungefähr 10 min bildete sich eine weiße Ausfällung. Das Rühren wurde 0,5 h fortgesetzt, worauf das Gemisch filtriert wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus heißem absoluten EtOH umkristallisiert, wobei 4,0 g (84 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde;Fp 193-194ºC.

d. 2(RS),3(SR)[1-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]-L-valyl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentyl)]-L- prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= 4-[[(4-Br )S(O&sub2;)]] CH&sub2;[NCO] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

WSCDI (0,44 g, 2,3 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 108c (1,0 g, 2,1 mmol), des durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestellten Materials (0,85 g, 2,3 mmol) und von HOBT (0,28 g, 2,1 mmol) in trockenem THF unter Stickstoff bei 0ºC zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 0ºC gerührt. Es wurde hierauf auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 h gerührt. Das THF wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein bräunlicher Rückstand zurückblieb, der in EtOAc aufgelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (1N HCl, gesättigtes NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung) und getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand (1,6 g) zurückblieb. Ein Teil (1,27 g) des Rückstands wurde aus Methyl-t-butyl-ether/Hexan umkristallisiert, wobei 0,64 g (49 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden; TLC, Rf=0,59 und 0,64, CHCl&sub3;:CH&sub3;OH (95:5); HPLC, tR=14,34 und 15,26, Col B, H&sub2;O: CH&sub3;CN:THF;TFA (55:35:15:0,1), FR = 3,0. e. 3(RS)-[1-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³= 4[[(4-Br )S(O&sub2;)]N(CH&sub2; )C(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 108d (300 mg, 0,364 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von Dess-Martin-Perjodinan (1,54 g, 3,63 mmol) und trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Zum erhaltenen Gemisch wurde TFA (0,41 g, 3,63 mmol) zugegeben, worauf das Gemisch augenblicklich klar wurde. 10 min später wurde es wolkig. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, worauf EtOH (50 ml) zugegeben wurde, unddas erhaltene Gemisch in gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (100 ml) das 4 g Na&sub2;S&sub2;O&sub3; geschüttet wurde. Das Zweiphasengemisch wurde heftig 10 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen (gesättigtes NaHCO&sub3; (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, unter Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,24 g (80 %) der Titelverbindung als weites Pulver erhalten wurden; TLC, Rf=0,62 und 0,75, CHCl&sub3;:MeOH (95:5); HPLC, tR314,88 und 21,56, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 3,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub0;BrF&sub3;N&sub4;O&sub7;S.0,25 H&sub2;O: C, 53,78; H, 4,94; N, 6,78
Gefunden: C, 53,84; H, 4,98; N, 6,45

Beispiel 109

3R(oder S)-(Tricyclo[3.3.1.13,7dec-1-yl)sulfonyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=1-Adamantyl, R&sup4;=H, A=S(O&sub2;), n=1)

Durch die in Beispiel 91c beschriebene Blitzchromatographie wurde die Titelverbindung als das andere im wesentlichen reine Isomer (84 %) erhalten; HPLC, tR=3,89, Col A, H&sub2;O: CH&sub3;CN (45:55), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S.0,5 H&sub2;O: C, 54,57; H, 7,22; N, 7,34
Gefunden: C, 54,52; H, 7,15; N, 7,33

Beispiel 110

3S(oder R)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid

(Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[ S(O&sub2;)NHC- (O)] , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Die beiden Diastereoisomere von Beispiel 58 wurden durch MPLC auf einer LiChroprep RP-8-Kolonne (Merck, Größe B 40-63 um) unter Verwendung von MeOH:H&sub2;O (50:50) als Eluiermittel getrennt. Die Fraktionen wurden gesammelt und durch HPLC analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei das Titelprodukt erhalten wurde; HPLC, tR=4,5, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 2,0.

Beispiel 111

3S(oder R)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 61c wurde das durch das Verfahren von Beispiel 92a hergestellte Produkt oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; (1,5:98,5)) das Titelprodukt (80 %) als im wesentlichen reines Isomer erhalten wurde; TLC, Rf=0,26, Pentan:MeOH:Et&sub2;O (25:1:99).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 60,78; H, 5,67; N, 7,88
Gefunden; C, 60,64; H, 5,85; N, 7,96

Beispiel 112

3R(oder S)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²= , R³= CH&sub2;-, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Durch die in Beispiel 111 beschriebene Blitzchromatographie wurde das Titelprodukt (83 %) als das andere im wesentlichen reine Isomer erhalten; TLC, Rf=0,30, Pentan:MeOH:Et&sub2;O (25: 1:99).
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 60,78; H, 5,67; N, 7,88
Gefunden: C, 59,43; H, 5,65; N, 7,48

Beispiel 113

3R(oder S)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[4-(Br )S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Das Produkt von Beispiel 95b (0,5 g, 0,7 mmol)wurde durch MPLC auf einer LiChroprep RP-8-Kolonne (Merck, Größe B 40 -63 um) unter Verwendung von MeOH:H&sub2;O (60:40) als Eluiermittel chromatographiert. Die gesammelten Fraktionen wurden durch HPLC bestimmt, vereinigt und lyophilisiert, wobei zwei Produkte erhalten wurden. Das Titelprodukt (0,147 g) wurde als im wesentlichen reines Isomer erhalten; HPLC, tR=12,38, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 3,0.

Beispiel 114

3S(oder R)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4-Br )S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Das andere Produkt, das bei der in Beispiel 113 beschriebenen Trennung erhalten wurde, war das Titelprodukt (0,065 g), welches als im wesentlichen reines Isomer anfiel; HPLC, tR=8,44, Col B, H&sub2;O;CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 3,0.

Beispiel 115

3S(oder R)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4-Cl )S- (O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Ein Teil (544,8 mg) des gemäß Beispiel 104 hergestellten Materials wurde in H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF (2,2 ml:3,3 ml:0,5 ml) aufgelöst und durch MPLC auf einer Lobar Größe B LiChroprep Rp-8-Kolonne unter Verwendung von H&sub2;O:CH&sub3;CN :-THF:TFA (55:32,5:12,5:0,1) getrennt. Nach Analyse durch HPLC wurden die entsprechenden Fraktionen vereinigt, unter Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum bei 43º getrocknet, wobei die Titelverbindung (255 mg) als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde; HPLC, tR=5,76, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN :-THF:TFA (55:32,5:12,5:0,1), FR = 3,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;ClF&sub3;N&sub4;O&sub7;S.1,3 H&sub2;O: C, 50,71; H, 5,19; N, 7,89
Gefunden: C, 50,88; H, 4,87; N, 7,70

Beispiel 116

3R(oder S)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]carbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=(CH&sub3;)&sub2;CH-, R³=4-[(4-Cl )S(O&sub2;)NHC(O)] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Ein Teil (573,8 mg) des durch die Vorschrift von Beispiel 104 hergestellten Materials wurde in H&sub2;O:THF (2 ml:3 ml) aufgelöst und durch MPLC auf einer Lobar Größe B Lichroprep RP-8-Kolonne unter Verwendung von THF:H&sub2;O:TFA (41:59:0,1) als Eluiermittel getrennt. Nach Analyse durch HPLC wurden die entsprechenden Fraktionen vereinigt und lyophilisiert, wobei die Titelverbindung (51,8 mg) als im wesentliches reines Isomer (99:1 gemäß HPLC) erhalten wurde; HPLC, tR=8,8, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:32,5:12,5:0,1), FR = 3,0.

Beispiel 117

3S(oder R)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-tri- fluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Ein Teil (10, g, 0,02 mol) des durch das Verfahren von Beispiel 11 hergestellten Materials wurde in seine im wesentlichen optisch reinen Isomere durch Blitzchromatographie (1 kg Silicagel, Et&sub2;O:Hexan (80:20)) getrennt. Vereinigung der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindung (3,17 g) als im wesentlichen reines Isomer; HPLC, tR=5,65, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (55:45), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;.H&sub2;O: C, 55,47; H, 6,46; N, 8,08
Gefunden: C, 55,50; H, 6,77; N, 7,99

Beispiel 118

3R(oder S)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, A=OCO, n=1)

Bei der in Beispiel 117 beschriebenen Trennung ergab die Kombination der entsprechenden Fraktionen die Titelverbindung (3,67 g) als das andere im wesentlichen reine Isomer.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 57,71; H, 6,46; N, 8,41
Gefunden: C, 57,61; H, 6,34; N, 7,96

Beispiel 119

3S(oder R)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-(HOOC) , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Ein Teil (500 mg) des gemäß Vorschrift von Beispiel 16 hergestellten Materials wurde durch MPLC auf einer Lobar Größe B LicChroprep RP-8-Kolonne unter Verwendung von MeOH:H&sub2;O (1:1) als Eluiermittel getrennt. Nach Analyse durch HPLC wurden die entsprechenden Fraktionen vereinigt, wobei die Titelverbindung (150 mg) als eine im wesentlichen reines Isomer erhalten wurde: HPLC, tR=6,58, Col A, CH&sub3;CN :-H&sub2;O (25:75), FR = 2,0.

Beispiel 120

3R(oder S)-[4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3- 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3; R³=4-(HOOC) , R&sup4;=H, A=NHCO, n=1)

Durch Kombination der entsprechenden Fraktionen aus der in Beispiel 119 beschriebenen Trennung wurde die Titelverbindung als stark angereichertes Isomer (220 mg) in einem Verhältnis von 90,4:9,5 mit dem in Beispiel 119 beschriebenen Isomer erhalten; HPLC, tR=11,09, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (25:75), FR = 2,0.

Beispiel 121

3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-/(4-Cl )S(O&sub2;)NHCO/ , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung eines durch das Verfahren von Beispiel 5d hergestellten Materials in die Titelverbindung ist wie folgt:

a. 4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzoesäure-1,1-dimethylethylester

Ein 5 l fassender Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer und einer Stickstoffeinleitung ausgerüstet. CH&sub2;Cl&sub2; (2 l) wurde in den Reaktionskolben eingebracht, und Terephthalsäure-mono-t-butylester (127,5 g, 0,574 mol), DMAP (70,06 g, 0,574 mol) und 4-Chlorobenzolsulfonamid (110,04 g, 0,574 mol) wurden in dieser Reihenfolge zugegeben, wobei CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) zum Hinunterwaschen der Feststoffe verwendet wurde, WSCDI (110,10 g, 0,574 mol) wurde in Portionen während 10 min zugegeben wobei CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verwendet wurde, um die Feststoffe hinunterzuwaschen. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperaturgerührt worden war, wurde es unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (20 %ige wäßrige Zitronensäure, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum in einen weißen Feststoff konzentriert. Nach Trocknung in einem Vakuumofen bei 50º wurde das Titelprodukt (227 g, 100 %) in einem ausreichend reinen Zustand erhalten, daß es direkt für die nächste Stufe verwendet werden konnte; TLC, Rf=0,43, MeOH:CHCl&sub3; (15:85). (Weitere Reinigung war möglich durch Umkristallisation aus EtOH:Wasser; Fp über 300º).)

b. 4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzolcarbonsäure

Ein 3 l fassender Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer und einem CaCl&sub2;-Trocknungsrohr ausgerüstet. TFA (1300 g) wurde eingebracht und auf 0º abgekühlt, und das Produkt von Beispiel 121a (79,5 g, 0,20 mol) wurde zugegeben. Zunächst löste sich der Feststoff auf, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Nach 10 bis 15 min bildete sich eine schwere Ausfällung, und es war schwierig, das Reaktionsgemisch zu rühren. Heftiges Rühren mit dem mechanischen Rührer war wesentlich, um die Reaktion zu Ende zu treiben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 bis 5º gerührt, worauf es auf 1500 ml Eis/Wasser geschüttet und 2 h gerührt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff (61,5 g, 91 %) wurde aus 1600 ml absolutem EtOH/1600 ml H&sub2;O umkristallisiert, wobei das Titelprodukt (54 g, 80 %) in Form weißer Nadeln erhalten wurde; Fp 286-288º; TLC, Rf=0,7, MeOH:CHCl&sub3;:AcOH (10:90:1).

c. 2(RS),3(SR)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-2- hydroxy-4-methylpentyl)]-L-prolinamid (Formel VIIb, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-[(4-Cl- )S(O&sub2;)NHCO] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Ein 250 ml fassender Dreihalskolben wurde mit einem magnetischen Rührer und einer Stickstoffeinleitung ausgerüstet. Zu CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml), welches sich im Reaktionskolben befand, wurden das Produkt von Beispiel 121b (5,45 g, 16,07 mmol), DMAP (1,96 gl 16,07 mmol) und ein durch Beispiel 5d hergestelltes Material (6,20 g, 16,87 mmol) zugegeben, wobei CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verwendet wurde, um die Feststoffe hinunterzuwaschen. Dann wurde WSCDI (3,24 g, 16,87 mmol) zugegeben, wobei CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verwendet wurde, um die Feststoffe hinunterzuwaschen. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 h gerührt worden war, wurde es gewaschen (1N HCl, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt (11,0 g, 100 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. Ein Teil (3,39 g) die ses rohen Produkts wurden in MeOH (40 ml) aufgelöst und mit Wasser (9 ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit K&sub2;CO&sub3; gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der größte Teil des MeOH unter Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Lösung wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei ein im wesentlichen reines Titelprodukt (3,13 g, 92 %) erhalten wurde; TLC, Rf=0,38 und 0,46, MeOH:CHCl&sub3;:AcOH (5:95 :-1); HPLC, tR=6,20 und 6,25, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55: 35:15:0,1), FR = 3,0.

d. 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ib, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=4-[(4- Cl )S(O&sub2;)NHCO] , R&sup4;=H, A=CO, n=1)

Zu einer gerührten Lösung von Dess-Martin-Perjodinan (636 g, 1,50 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 l) wurde ein durch das Verfahren von Beispiel 121c hergestelltes Produkt (351 g, 0,50 mol) in THF (500 ml) zugegeben, und die erhaltene Suspension wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 l) verdünnt, worauf sich der Zusatz von TFA (171 g, 1,50 mol) anschloß. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das CH&sub2;Cl&sub2; unter Vakuum entfernt, worauf der Rückstand mit EtOAc verdünnt und mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; und gesättigtem wäßrigen Na&sub2;S&sub2;O&sub3; behandelt wurde. Nachdem die gesamten Feststoffe aufgelöst waren, wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, worauf die EtOAc-Schicht gewaschen (ein Gemisch aus gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; und gesättigtem waßrigen Na&sub2;SO&sub3; (1:), gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in MeOH (1,5 l) aufgelöst und mit 1N HCl (1,5 l) behandelt, und das MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Suspension wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum konzentriert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Gradient Et&sub2;O bis Et&sub2;O:MeOH (95:5)) und Ansäuerung des chromatographierten Produkts mit methanolischer 1N HCl, wie es oben beschrieben wurde, das Titelprodukt (37 %) erhalten wurde; HPLC, tR=6,68 und 9,27, Col B, H&sub2;O:CH&sub3;CN:THF:TFA (55:35:15:0,1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;ClF&sub3;N&sub4;O&sub7;S: C, 52,44; H, 4,99; N, 8,15
Gefunden: C, 52,31; H, 5,20; N, 8,20

Beispiel 122

3(RS)-N²,N&sup6;-Di(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ic, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub2;, R&sup4;=H, R&sup5;= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, R&sup6;=H, A=OCO, n=1)

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 54b wurde das Produkt von Beispiel 28a oxidiert, wobei nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Hexan:Et&sub2;O (1:1), dann Et&sub2;O, dann Et&sub2;O:EtOAc (3:1)) das Titelprodukt (56 %) erhalten wurde; HPLC, tR=4,19 und 6,02, Col A, CH&sub3;CN:H&sub2;O (60:40), FR = 1,5.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub8;.0,5 H&sub2;O: C, 59,21; H, 6,67; N, 9,03
Gefunden: C, 58,93; H, 6,62; N, 8,75

Beispiel 123

3(RS)-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)butyl]-L-norleucyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ic, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= S(O&sub2;)NHCO(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, R&sup5;=(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, R&sup6;=H, A=CO, n=1)

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 24 (0,5 g, 0,87 mmol), von Benzolsulfonamid (0,14 g, 0,87 mmol), von DMAP (0,11 g, 0,87 mmol) und von DCC (0,18 g, 0,87 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Baker pH 5,0 Silicagel (Gradient CHCl&sub3; bis MeOH:CHCl&sub3; (2:98) bis MeOH:CHCl&sub3; (5:95)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (0,37 g) erhalten wurde; HPLC, tR= 3,84 und 5,03, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), FR = 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub8;S: C, 52,23; H, 6,57; N, 9,52
Gefunden: C, 51,94; H, 6,29; N, 9,37

Beispiel 124

3(RS)-[4-(Methylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl]-L-norleucyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid (Formel Ic, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= CH&sub3;S(O&sub2;)NHCO(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, R&sup5;=(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, R&sup6;=H, A=CO, n=1)

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 24 (0,5 g, 0,87 mmol), von Methansulfonamid (0,082 g, 0,87 mmol), von DMAP (0,11 g, 0,87 mmol) und von DCC (0,18 g, 0,87 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das teilweise durch Blitzchromatographie auf pH 5,5 Silicagel (Gradient CHCl&sub3;, MeOH :-CHCl&sub3; (1:99) bis (2,5:97,5)) gereinigt wurde. Das teilweise gereinigte Produkt wurde zwischen EtOAc und einem Gemisch aus wäßrigem 1N HCl und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurdegetrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei das Titelprodukt (0,28 g) erhalten wurde; HPLC, tR=5,99 und 8,95, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (65:35), FR = 1,0.
Analyse berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub8;S: C, 49,46; H, 6,76; N, 10,68
Gefunden: C, 49,07; H, 6,79; N, 10,43

Beispiel 125

3(RS)-N²-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)butyl]-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ic, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= S(O&sub2;)NHCO(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, R&sup5;= CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub4;, R&sup6;=H, A=CO, n=1)

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 27 (483 mg, 0,670 mmol), von Benzolsulfonamid (117 mg, 0,745 mmol), von DMAP (91 mg, 0,745 mmol) und von DCC (153 mg, 0,745 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, gewaschen (Wasser), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Baker pH 5,5 Silicagel (CH&sub3;OH:CHCl&sub3; (2,5:97,5)) gereinigt, wobei das Titelprodukt (243 mg) als weißes Pulver erhalten wurde; TLC, Rf=0,05, CH&sub3;OH:CHCl&sub3;:AcOH (5:94:1).
Analyse berechnet für
C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub3;F&sub3;N&sub6;O&sub1;&sub0;S.0,75 H&sub2;O: C, 54,56; H, 6,24; N, 9,54
Gefunden: C, 54,52; H, 6,23; N, 9,48

Beispiel 126

3(RS)-[1,4-Dioxo-4-[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonylamino]butyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ic, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³= (1-Adamantyl)S(O&sub2;)NHCO(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, R&sup5;=(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, R&sup6;=H, A=CO, n=1)

a. 1-Adamantansulfinamid

Zu dem Produkt von Beispiel 82a (10,0 g, 45,7 mmol) wurde langsam konzentriertes Ammoniumhydroxid (300 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h auf Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillation des Ammoniumhydroxids wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O-Schicht wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Saugchromatographie auf Silicagel (Et&sub2;O bis EtOAc) gereinigt, wobei das Produkt (4,2 g) als weißer Feststoff, Fp 139-141º (Literatur 141-142º), erhalten wurde.

b. 1-Adamantansulfonamid

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 126a (4,0 g, 20,0 mmol) in Aceton (150 ml) wurde bei Rückfluß eine gesättigte acetonische Lösung von KMnO&sub4; zugegeben, bis eine schwache violette Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (3,2 g) als Feststoff, Fp 191-193º (Literatur 197-198º) erhalten wurde; TLC, Rf=0,80, EtOAc.

c. 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-[(tricyclo[3,3,1,13,7]dec-1-yl)sulfonylamino]butyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid (Formel Ic, R¹=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R²=CH(CH&sub3;)CH&sub3;, R³=(1- Adamantyl)S(O&sub2;)NHCO(CH&sub2;)&sub2;, R&sup4;=H, R&sup5;=(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;, R&sup6;=H, A=CO, n=1)

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 24 (300 mg, 0,51 mmol), von DMAP (62 mg, 0,51 mmol), von WSCDI (99 mg, 0,51 mmol) und des Produkts von Beispiel 126b (110 mg, 0,51 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde gewaschen (1N HCl, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative TLC (MeOH:CHCl&sub3; (1:9)) gereinigt, wobei das Titelprodukt als Feststoff erhalten wurde; TLC, Rf=0,56, MeOH:CHCl&sub3; (5:95); HPLC, tR=4,23 und 7,05, Col A, H&sub2;O:CH&sub3;CN (1:1), FR = 2,0.
Analyse berechnet für
C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub6;F&sub3;N&sub5;O&sub8;S.1,2 H&sub2;O: C, 54,22; H, 7,38; N, 7,78
Gefunden: C, 54,28; H, 7,84; N, 7,71

Claims

1. Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic,

worin

R¹ für eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht;

R² und R&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Mitglied aus der folgenden Gruppe substituiert ist:

(a) Hydroxy;

(b) Amino;

(c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(d) Dialkylamino, worin jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(h) Amido, welches an die Alkyl-Gruppe über entweder ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom von diesem Amido gebunden sein kann;

(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(l) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Aralkylaminocarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(o) Carboxy;

(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen;

(u) Alkylsulfonamido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(v) Aralkylsulfonamido, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(w) Arylsulfonamido, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl), einschließlich Acylsulfonamido, worin die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, (z.B. Benzyloxycarbonylamino);

(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Biphenyl, Naphthyl);

(dd) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome),und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(ff) Alkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(gg) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(hh) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält; und (III) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl;

R&sub3; ausgewählt ist aus

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff;

(III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, die an mindestens einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom durch 1 bis 3 unabhängig aus der folgenden Gruppe ausgewählte Mitglieder substituiert ist:

Für Kohlenstoff:

(a) Hydroxy, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;

(b) Amino, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;

(c) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;

(d) Dialkylamino, worin jede Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, daß es nicht an einem Kohlenstoffatom vorliegt, das direkt an A gebunden ist;

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(k)-(1) Arylcarbonylamino, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(l)-(1) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(o) Carboxy;

(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(u)-(1) Cycloalkylsulfonamido, worin der Cycloalkyl-Teil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(x) Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome), einschließlich Acylsulfonamido, worin die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(1) Aralkylaminocarbonyloxy, worin die Aralkyl-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(2) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(3) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, worin das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome und Carboxy substituiert ist;

(aa)-(1) Arylaminocarbonyloxy, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome ententhält;

(bb)-(1) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einem Kohlenstoffatom an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, wie sie in (gg) unter R³ beschrieben ist;

(bb)-(2) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und durch eine aliphatische heterocyclische Gruppe substituiert ist, wie sie in (ff) unter R³ beschrieben ist;

(bb)-(3) Aryloxyalkylcarbonylamino, worin das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatome und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(bb)-(4) Alkylaminocarbonyloxy, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl);

(cc)-(1) Aryloxy mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen;

(dd) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(dd)-(1) Aryloxy mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert an Kohlenstoff durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo, Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ff) eine aliphatische heterocyclische Gruppe mit mindestens 4 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, (z.B. Morpholin, Piperazin), worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl- Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;

(ff)-(1) eine aliphatische heterocyclische Oxy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen gebunden ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, (z.B. Morpholin, Piperazin) , worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;

(gg) eine aromatische heterocyclische Gruppe, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg)-(1) eine aromatische heterocyclische Oxy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(hh) Alkylureido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(hh)-(1) Cycloalkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;

(ii) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(jj) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(jj)-(1) Arylureido, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) , einschließlich Acylsulfonamido, worin die Acyl-Gruppe 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn sie den Endteil des Acylsulfonamids bildet, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(b) Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(c) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(d) Aralkanoyl mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen;

(e) Formyl;

(f) eine aliphatische heterocyclische Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;

(g) eine aromatische heterocyclische Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;

(IV) einer Aryl-Gruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffen;

(V) einer Aryl-Gruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, die in geeigneter Weise durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann;

(VI) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z .B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl);

(VI)-(1) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl), die durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy und Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist;

(VII) einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig aus Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist, (z.B Morpholin, Piperazin), welche an irgendeinem Stickstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;

(VIII) einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die folgendes enthält: (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist, und (b) 1 bis 3 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe an irgendeinem Kohlenstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Carboxy substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jeder Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;

(IX) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung; und

(X) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung, die durch ein aus der folgenden Gruppe ausgewähltes Mitglied substituiert ist:

(a) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, das durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (nämlich Acylaminosulfonyl und Sulfonymaminocarbonyl) (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl weiter durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo und Nitro substituiert sein kann; und

(c) Ureidocarbonyl;

R&sup4; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl;

n für 0, 1 oder 2 steht; und

A ausgewählt ist aus

oder, sofern geeignet, ein Säure- oder Basenadditionssalz davon; mit der Maßgabe, daß,

1. Alkyle gerade oder verzweigt sein können;

2. kein Kohlenstoffatom eines Alkyls direkt an zwei Heteroatome gebunden sein kann;

3. kein Heteroatom direkt an Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff gebunden sein; und

4. Alkenyle von (IX) und (X) für R³ nicht 1,1- disubstituiert sein können und ein Kohlenstoff einer Doppelbindung nicht direkt an Sauerstoff oder Stickstoff gebunden sein kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1,

worin

R¹ für eine Alkyl-Gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen steht;

R² und R&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Miglied aus der folgenden Gruppe substituiert ist:

(e) Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6 oder 10 Kohlenstoffatomen enthält;

(g) Aralkanoyl mit 8 Kohlenstoffatomen;

(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(l) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Aralkylaminocarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(o) Carboxy;

(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(q) Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 Kohlenstoffatomen;

(w) Arylsulfonamido, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkyloxy-Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(dd) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkyl (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 2 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 3 Kohlenstoffatome), Carboxy, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome);

(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ff) Alkylureido, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

(gg) Aralkylureido, worin die Aralkyl- Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(hh) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält; und

(III) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen;

R³ ausgewählt ist aus

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;

(III) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatomen, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, die an mindestens einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom durch 1 bis 3 unabhängig aus der folgenden Gruppe ausgewählte Mitglieder substituiert ist

Für Kohlenstoff:

(e) Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(f) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(g) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(h) Amido, welches an die Alkyl-Gruppe über entweder ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatomen von diesem Amido gebunden sein kann;

(i) Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(j) Alkylaminocarbonyl, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(k) Arylcarbonylamino, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(k)-(1) Arylcarbonylamino, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo, und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(l)-(1) Aralkylcarbonylamino, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo, und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(m) Arylaminocarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(o) Carboxy;

(p) Aryloxycarbonyl, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(r) Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(s) Aroyloxy, worin der Aryl-Teil 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(t) Aralkanoyloxy mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(u)-(1) Cycloalkylsulfonamido, worin der Cycloalkyl-Teil 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(y) Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy- Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

(z) Aralkoxycarbonylamino, worin die Aralkoxy-Gruppe 8 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(1) Aralkylaminocarbonyloxy, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(2) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(z)-(3) Aryloxy, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält und durch ein Mitglied aus der Gruppe Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, worin das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Carboxy substituiert ist;

(aa) Aryloxycarbonylamino, worin die Aryloxy-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(aa)-(1) Arylaminocarbonyloxy, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(bb)-(1) Alkoxycarbonylamino, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, wie sie in (gg) unter R³ beschrieben ist;

(cc) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(cc)-(1) Aryloxy mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(dd) Aryl mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind;

(dd)-(1) Aryloxy mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo ausgewählt sind;

(ee) Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ee)-(1) Cycloalkyloxy mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(ff) eine aliphatische heterocyclische Gruppe mit mindestens 5 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl- Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl- Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;

(ff)-(1) eine aliphatische heterocyclische 0xy-Gruppe, worin die Oxy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen gebunden ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff und Sauerstoff, worin die aliphatische heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, welche aliphatische heterocyclische Gruppe an irgendeinem Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe, worin die Aralkyl-Gruppe 7 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sein kann;

(gg) eine aromatische heterocyclische Gruppe, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bin 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl, das Methyl enthält, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit bis 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

(gg)-(1) eine aromatische heterocyclische Oxy-Gruppe, worin die 0xy-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die folgendes enthält: (1) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig ausgewählt ist aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, und (2) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome) und Aminocarbonyl substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jedes Stickstoffatom durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein;

(hh) Alkylureido, worin die Alkyl- Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

(jj) Arylureido, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält;

(jj)-(1) Arylureido, worin die Aryl- Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome), Aminocarbonylalkyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Aminocarbonyl und 5-Tetrazolo;

Für Stickstoff:

(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(b) Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

(c) Arylcarbonyl, worin das Aryl 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

(d) Aralkanoyl mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen;

(e) Formyl;

(f) eine aliphatische heterocyclische Amino- Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (ff) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;

(g) eine aromatische heterocyclische Amino- Gruppe, worin die Amino-Gruppierung direkt an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden ist, die in (gg) für die Kohlenstoff-Substituenten definiert ist;

(IV) einer Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(V) einer Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, die in geeigneter Weise durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, 5-Tetrazolo und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(VI) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

(VI)-(1) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, die durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy und Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxy-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist;

(VII) einer aliphatischen heterocyclischen Gruppe mit mindestens 5 Atomen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, von denen jedes unabhängig aus Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt ist, welche an irgendeinem Stickstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Methyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, worin die Aryl-Gruppe 6 oder 10 Kohlenstoffatome enthält, Aralkoxycarbonyl, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoff der aliphatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;

(VIII) einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die folgendes enthält: (a) 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, von denen jedes unabhängig aus Schwefel, Stickstoff und

Sauerstoff ausgewählt ist, und (b) 1 bis 2 fünf- oder sechsgliedrige Ringe, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome des aromatischen Rings oder der aromatischen Ringe an irgendeinem Kohlenstoffatom durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Carboxy substituiert sein können, und mit der weiteren Maßgabe, daß jeder Stickstoff durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und daß, wenn A für OCO oder NHCO steht, das A an ein Kohlenstoffatom der aromatischen heterocyclischen Gruppe gebunden sein muß;

(IX) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung;

(X) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Doppelbindung, die durch ein aus der folgenden Gruppe ausgewähltes Mitglied substituiert ist;

(a) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(b) Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, das durch 1 bis 3 Mitglieder substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe Chloro, Bromo, Jodo, Fluoro, Hydroxy, Trifluoromethyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome)Alkoxycarbonyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome)Carboxy, Acylsulfonamido (1 bis 15 Kohlenstoffatome) und 5-Tetrazolo ausgewählt sind; und

(c) Ureidocarbonyl;

R&sup4; und R&sup6; jeweils für Wasserstoff stehen;

n für 1 steht; und

A ausgewählt ist aus

3. Verbindung nach Anspruch 1,

worin

R¹ für Isopropyl steht;

R² ausgewählt ist aus:

(I) einer Alkyl-Gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

(II) (q) Ethyl, das durch Aralkoxycarbonyl substituiert ist, worin die Aralkoxy-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

(w) Butyl, das durch Arylsulfonamido substituiert ist, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Ethyl, das durch Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(z) Butyl, das durch Aralkyloxycarbonylamino substituiert ist, worin der Aralkoxy-Teil 7 Kohlenstoffatome enthält;

(cc) Methyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(III) Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen; R³ ausgewählt ist aus:

(I) verzweigtem Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen;

(II) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 2 Sauerstoffatomen;

(III) (k) Ethyl, das durch Arylcarbonylamino substituiert ist, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(l) Ethyl, das durch Aralkylcarbonylamino substituiert ist, worin der Aralkyl-Teil 13 Kohlenstoffatome enthält;

(n) Ethyl, das durch Aralkylaminocarbonyl substituiert ist, worin der Alkyl- Teil 7 Kohlenstoffatome enthält;

(o) einer Alkyl-Gruppe mit 2 oder 10 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Carboxy;

(w) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Arylsulfonamido, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(x) Ethyl, das durch Acylsulfonamido substituiert ist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe 2-(Methylsulfonylaminocarbonyl)- ethyl, 2-(Phenylsulfonylaminocarbonyl) ethyl, 2-[(-Adamantyl)sulfonylaminocarbonyl]ethyl und 2-[(1-Naphthyl)sulfonylaminocarbonyl]ethyl;

(y) einer Alkyl-Gruppe mit 2 oder 10 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Methoxycarbonyl;

(z) einer Alkyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Aralkoxycarbonyl, worin der Aralkoxy-Teil 7 Kohlenstoffatome enthält;

(aa) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Aryloxycarbonylamino, worin der Aryloxy-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält;

(bb) Ethyl, das durch Alkoxycarbonylamino substituiert ist, worin die Alkyl-Gruppe 4 Kohlenstoffatome enthält; und einer Alkyl- Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Alkyloxycarbonylamino, worin die Alkoxy- Gruppe 2 Kohlenstoffatome enthält und am endständigen Kohlenstoffatom über eine direkte Bindung mit einem Kohlenstoffatom einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom substituiert ist;

(bb)-(3) Propyl, das durch Aryloxyalkylcarbonylamino substituiert ist, worin die Aryl- Gruppe 6 Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Gruppe aus Methyl besteht;

(cc) Methyl oder Butyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und einer verzweigten Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 2 Aryl- Gruppen mit jeweils 6 Kohlenstoffatomen;

(dd) einem Mitglied aus der Gruppe Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen, worin das Aryl weiter durch Carboxy substituiert ist; Methyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryl weiter durch Methoxycarbonyl substituiert ist; Ethyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryl weiter durch Ethoxycarbonyl substituiert ist; und Ethyl, das durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryl weiter durch Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(ee) Ethyl, das durch Cycloalkyl mit 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

(ff) Ethyl, das durch eine aliphatische heterocyclische Gruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom substituiert ist;

(gg) einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 4 Kohlenstoffatomen und 1 Schwefelatom; und Ethyl, das durch eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoffatom substituiert ist;

(jj)-(1) einer Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Arylureido, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält und worin der Aryl-Teil weiter durch Ethoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist;

(zz) Propyl, das durch Aryloxy substituiert ist, worin der Aryl-Teil 6 Kohlenstoffatome enthält; einer verzweigten Alkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch 2 Aryloxy-Gruppen, von denen jede 6 Kohlenstoffatome enthält;

(zzz) Methyl oder Propyl, das durch Aryloxy mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryloxy weiter durch Aminocarbonyl substituiert ist; und Methyl, das durch Aryloxy mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, worin das Aryloxy weiter durch Ethoxycarbonyl substituiert ist;

(IV) einer Aryl-Gruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen;

(V) einer Aryl-Gruppe mit 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein Mitglied aus der Gruppe Fluoro, Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, Acylsulfonamido mit 2 Kohlenstoffatomen, Acylsulfonamido mit 7 Kohlenstoffatomen, Acylsulfonamido mit 11 Kohlenstoffatomen, Acylsulfonamido mit 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert durch zwei Chloro; und Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Chloro und ein Amino substituiert ist;

(VI) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 10 Kohlenstoffatomen;

(VI)-(1) einer Cycloalkyl-Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen und substituiert durch Carboxy oder Ethoxycarbonyl; und

(X) einer Alkenyl-Gruppe mit 2 Kohlenstoffatomen und substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe Carboxy, Carboxyphenyl, Ethoxycarbonyl, Ureidocarbonyl, Acylsulfonamido und 4-Carboxyphenyl;

R&sup4; für Wasserstoff steht;

R&sup5; ausgewählt ist aus

(I) n-Butyl;

(II) (q) Ethyl, das durch Aralkoxycarbonyl substituiert ist, worin das Aralkoxy 7 Kohlenstoffatome enthält;

(II) (z) Butyl, das durch Aralkoxycarbonylamino substituiert ist, worin die Aralkyl-Gruppe 7 Kohlenstoffatome enthält;

A die oben angegebene Bedeutung besitzt; und n für 1 steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus

1) 3S(oderR)-phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

2) 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid;

3) 3(RS)-[(4-(Ethoxycarbonyl)phenyl)aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

4) 3(RS)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

5) 3(RS)-[(4-Phenylbutyl)carbonyl]-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid;

6) 3(RS)-2[2-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)- ethoxycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(4-methyl- 1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

7) 3(RS)-[(4-Methoxyphenyl)carbonyl]-L-valyl- N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

8) 3(RS)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl-L- lysyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

9) 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl)-L-phenylalanyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

10) 3(RS)-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]-L- norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopen-tyl)]-L-prolinamid;

11) 3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

12) 3(RS)-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-alpha-glutamyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid-phenylmethylester;

13) 3(RS)-N²-[2-(Methoxycarbonyl)ethylcarbonyl]- N&sup6;-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

14) 3(RS)-N²-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-N&sup6;- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid;

15) 3S(oderR)-N²,N&sup6;-Di[(phenylmethoxy)carbonyl]-L- lysyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

16) 3(RS)-(1-Naphthylcarbonyl)-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

17) 3(RS)-[4-(Methylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

18) 3(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethoxycarbonyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

19) 3(RS)-[(2,4-Dichlorophenyl)carbonyl)]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid; 20) 3(RS)-Phenoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

21) 3(RS)-[2-(2-Pyridyl)ethoxycarbonyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-metnyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid;

22) 3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

23) 3(RS)-[2-(3-Thiophenyl)ethoxycarbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

24) 3(RS)-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

25) 3(RS)-(Phenoxycarbonyl)-L-α-aminobutyryl-N- [3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid;

26) 3(RS)-N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N&sup6;- phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

27) 3(RS)-[2-(Tricylo[3.3.1.13,7]-dec-1-yl)ethoxycarbonyl]-L-α-aminobutryrl-N-[3-1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

28) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

29) 3(RS)-N&sup6;-Phenylmethoxycarbonyl-N²-phenylsulfonyl-L-lysyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

30) 3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2- butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

31) 3(RS)-Phenylaminocarbonyl-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

32) 3(RS)-[[4-[(1-Naphthylsulfonyl)aminocarbonyl] phenyl]aminocarbonyl]-L-valyl-N-(3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

33) 3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

34) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonlylphenyl)carbonyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

35) 3(RS)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

36) 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)carbonyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

37) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

38) 3(RS)-(4-Methoxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

39) 3(RS)-[E-3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

40) 3(RS)-(2-Ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid;

41) 3(RS)-4-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

42) 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-glutamyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid-phenylmethyl ester;

43) 3S(oderR)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

44) 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-[5-(phenylsulfonylamino)glutamyl]-N-[(3-1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

45) 3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

46) 3(RS)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

47) 3(RS)-4-(1-Naphthylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

48) 3(RS)-[2-(4-Aminocarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

49) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

50) 3(RS)-[4-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenoxy]-1- oxobutyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

51) 3(RS)-E-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

52) 3(RS)-[2-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-oxoethyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

53) 3(RS)-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

54) 3(RS)-4-Hydroxybenzoyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

55) 3(RS)-[4-(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

56) 3(RS)-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

57) 3(RS)-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

58) 3(RS)-E-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

59) 3(RS)-[1-[4-[[(4-Bromophenyl)sulfonyl][phenylmethyl]aminocarbonyl]phenyl]-1-oxomethyl]- L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- oxopentyl)]-L-prolinamid;

60) 3R(oderS)-(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)sulfonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

61) 3S(oderR)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)- phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

62) 3S(oderR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-phenylglycyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

63) 3S(oderR)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenlycarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

64) 3S(oderR)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

65) 3S(oderR)-Phenylmethoxycarbonyl-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

66) 3S(oderR)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

67) 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

68) 3(RS)-N²,N&sup6;-Di(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

69) 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)butyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

70) 3(RS)-[4-Methylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

71) 3(RS)-N²-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)- butyl]-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid; und

72) 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-[(tricyclo[3.3.1.13,7]decl-yl)sulfonylamino]butyl]-L-leucyl-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]- L-prolinamid.

5. Verbindung nach Anspruch 4, welche ausgewählt ist aus

1) 3(RS)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L- valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

2) 3(RS)-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-L-norleucyl-L-valyl-N-[3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

3) 3(RS)-N²-[(2-Carboxyethyl)carbonyl]-N&sup6;- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl-L-valyl-N- [3-(4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-oxopentyl)]- L-prolinamid;

4) 3(RS)-[4-(Methylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

5) 3(RS)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

6) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl- L-α-aminobutyryl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

7) 3(RS)-[Z-(4-Aminocarbonylamino-1,4-dioxo-2- butenyl)]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

8) 3(RS)-[[4-[(1-Naphthylsulfonyl)aminocarbonyl] phenyl]aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

9) 3(RS)-N²-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

10) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)carbonyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

11) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)aminocarbonyl-L-phenylalanyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

12) 3(RS)-4-[(4-Nitrophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

13) 3(RS)-Phenylmethoxycarbonyl-L-[5-(phenylsulfonylamino)glutamyl]-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

14) 3(RS)-[4-Phenylsulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

15) 3(RS)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

16) 3(RS)-4-(1-Naphthylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

17) 3(RS)-(4-Hydroxycarbonylphenyl)methoxycarbonyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

18) 3(RS)-E-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

19) 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

20) 3(RS)-[3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl- 2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

21) 3(RS)-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxopropyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

22) 3(RS)-E-[3-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenyl]-1-oxoprop-2-enyl]-L-valyl- N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

23) 3S(oderR)-[4-(Phenylsulfonylaminocarbonyl)- phenylaminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

24) 3S(oderR)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

25) 3S(oderR)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid;

26) 3S(oderR)-[(4-Carboxyphenyl)aminocarbonyl]-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

27) 3(RS)-[1,4-Dioxo-4-(phenylsufonylamino)butyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

28) 3(RS)-[4-(Methylsulfonylamino)-1,4-dioxobutyl]-L-leucyl-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

und

29) 3(RS)-N²-[1,4-Dioxo-4-(phenylsulfonylamino)- butyl]-N&sup6;-phenylmethoxycarbonyl-L-lysyl-L- valyl-N-[3-(1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid.

6. Verbindung nach Anspruch 5, welche ausgewählt ist aus

1) 3(RS)-[[4-[(1-Naphthylsulfonyl)aminocarbonyl] phenyl]aminocarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

2) 3(RS)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

3) 3(RS)-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid;

4) 3S(oderR)-[4-[(4-Bromophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1- trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid; und

5) 3S(oderR)-[4[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentyl)]-L- prolinamid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher das Säureadditionssalz mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Zitronen-, Malein-, Fumar- oder Essigsäure gebildet ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher das Basenadditionssalz mit einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, einem Alkalimetallbicarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxid oder einem organischen Aminsalz gebildet ist.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem eine Verbindung der Formel VIIa, VIIb oder VIIc

oxidiert wird, wobei eine erste Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic erhalten wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem die Oxidation unter Verwendung eines der folgenden Mittel ausgeführt wird:

(a) Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und tertiäres Amin in Methylenchlorid;

(b) Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid;

(c) Chromtrioxid/Pyridin-Komplex in Methylenchlorid; und

(d) Dess-Martin-Perjodinan in Methylenchlorid.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem die Oxidation unter Verwendung von Dess-Martin-Perjodinan in Methylenchlorid ausgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem eine zweite Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic, die eine Carboxy-Gruppe in R², R³ oder R&sup5; enthält, aus der genannten ersten Verbindung der Formel Ia, Ib bzw. Ic hergestellt wird, wobei die erste Verbindung eine Carbonsäureester-Gruppe in R², R³ oder R&sup5; enthält, bei welchem Verfahren die Carbonsäureester-Gruppe in die entsprechende Carboxy-Gruppe umgewandelt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, bei welchem die genannte Carbonsäureester-Gruppe durch Hydrolyse in die entsprechende Carboxy-Gruppe überführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 9 oder 12, bei welchem eine dritte Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic, die eine Sulfonylaminocarbonyl-Gruppe in R², R³ oder R&sup5; enthält, aus der ersten oder zweiten Verbindung der Formel Ia, Ib bzw. Ic, wobei die erste oder zweite Verbindung eine Carboxy-Gruppe in R², R³ oder R&sup5; enthält, durch Kuppeln dieser Carboxy-Gruppe mit der Amino-Gruppe eines Sulfonamids hergestellt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem das Kupplungs-Verfahren mit einem der folgenden Mittel ausgeführt wird:

(a) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid; und

(b) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon gemeinsam mit einem nichtgiftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.

17. Verbindung der Formel IVa, IVb oder IVc

worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.