DE69216713T2

DE69216713T2 - Neue oral wirksame Elastase-Inhibitoren

Info

Publication number: DE69216713T2
Application number: DE69216713T
Authority: DE
Inventors: Michael R Angelastro; Joseph P Burkhart; Norton P Peet
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-08-22
Filing date: 1992-08-24
Publication date: 1997-05-28
Anticipated expiration: 2012-08-25
Also published as: IL102858A; FI923787A; KR930004280A; EP0529568A1; ZA926185B; NO923280D0; ES2099186T3; DK0529568T3; HU208703B; ATE147756T1; FI923787A0; AU2106592A; AU655831B2; HUT62014A; NZ243998A; IL102858A0; JPH05213991A; CA2076307A1; NO308999B1; JP3311392B2

Description

Diese Erfindung betrifft oral wirksame Elastase-Inhibitoren und sie enthaltende Arzneimittel.
Im weitesten Sinne betrifft diese Erfindung Analoge von Peptidase-Substraten, worin die carboxyterminale Carboxygruppe durch eine Pentafluorethylcarbonyl(-C(O)C&sub2;F&sub5;)- Gruppe ersetzt wurde und die aminoterminale Aminosäure durch verschiedene Heterocyclusenthaltende Gruppen, wie eine 4-Morpholincarbonylgruppe, geschützt ist. Diese Elastase- Inhibitoren üben wertvolle pharmakologische Aktivitäten aus und deshalb weisen sie enthaltende Arzneimittel nützliche physiologische Wirkungen bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen auf.
Im engeren Sinne betrifft diese Erfindung Pentafluorethylcarbonyl-Analoge bestimmter Elastase-Substrate, welche verschiedene Heterocyclus-enthaltende Schutzgruppen aufweisen, die bei der Elastase-Hemmung nützlich sind, wobei deren Hemmung wertvolle physiologische Wirkungen bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen hat.
Die in Betracht gezogenen Elastase-Inhibitoren werden aus der allgemeinen Formel
ausgewählt, wobei
P&sub1; Ala, bAla, Leu, Ile, Val Nva, bVal, Met, Nle, Gly oder ein N-Methylderivat ist;
P&sub2; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp oder Nal(1) ist,
wobei der Stickstoff der α-Aminogruppe durch einen Rest R ersetzt sein kann, wobei R ein (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)- Bicycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, fusionierter (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl-, fusionierter (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, füsionierter (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl- oder ein fusionierter (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Rest ist oder P&sub2; Pro, 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (Tic), Thiazolidin- 4-carbonsäure (Tca) oder Ind ist;
P&sub3; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder ein N-Methylderivat, Pro, Ind, Tic oder Tca, Lys oder Orn ist, die jeweils an ihrer ω-Aminogruppe mit einer Morpholin-B-Gruppe substituiert sind;
P&sub4; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder ein N-Methylderivat oder eine Bindung ist; und
B ein Rest der Formeln
ist;
R' Wasserstoff oder ein verzweigter oder geradkettiger C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
X N oder CH ist;
oder ein Hydrat, Isoster oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Isostere der Verbindungen von Formel 1 umfassen jene, worin (a) eine oder mehrere der α-Aminogruppen der P&sub1;-P&sub4;-Substituenten in ihrer unnatürlichen Konfiguration (falls eine natürliche Konfiguration vorhanden ist) vorliegt oder (b) worin die normale peptidische Amidbindung modifiziert ist, wie zum Beispiel zur Bildung einer -CH&sub2;NH- (reduziert), -COCH&sub2;- (Keto-), -CH(OH)CH&sub2;- (Hydroxy-), -CH(NH&sub2;)CH&sub2;- (Amino-), -CH&sub2;CH&sub2;- (Kohlenwasserstoff-), -CH=CH- (Alkenyl-)-Bindung. Vorzugsweise sollte eine erfindungsgemäße Verbindung nicht in der Isosterform vorliegen; besonders bevorzugt wird, daß keine modifizierte peptidische Amidgruppe vorhanden ist, jedoch, falls eine vorhanden ist, ist es vorzuziehen, die Isostermodifikationen gering zu halten. Es ist natürlich auch selbstverständlich, daß in jenen Fällen, wobei die Carbonyleinheit von P&sub1; in ihrer reduzierten Form vorliegt, solche Verbindungen folglich keine Hydrate sind.
Der hier verwendete Begriff "(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest" bezieht sich auf einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, sec-Pentyl- iso-Pentyl- und n-Hexylgruppe. Der Begriff "(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)- Cycloalkylrest" bezieht sich auf einen cyclischen Alkylrest mit einem 3- bis 8-gliedrigen Ring, der durch einen Niederalkylrest, zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 4-Ethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe, substituiert sein kann. Der hier verwendete Begriff "(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" bezieht sich auf einen (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest, die durch einen (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkylrest wie eine Cyclohexylmethyl- oder Cyclopentylethylgruppe substituiert ist. Der hier verwendete Begriff "(C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkylrest" bezieht sich auf einen Alkylrest mit einem Paar von Brückenkopf- Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Bicyclo[1.1,0]butyl-, 2-Bicyclo[2.2.1]1-hexyl- und 1-Bicyclo- [2.2.2]octangruppe. Der Begriff "(C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" bezieht sich auf einen (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest, der durch einen (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkylrest wie eine 2-Bicyclohexylmethylgruppe substituiert ist. Der hier verwendete Begriff "(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Arylrest" bezieht sich auf eine cyclische aromatische Gruppierung konjugierter Kohlenstoffatome, zum Beispiel eine Phenyl-, 1-Naphtyl- und 2-Naphtylgruppe. Der hier verwendete Begriff "(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" bezieht sich auf einen (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest, der durch einen (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Arylrest wie eine Benzyl-, Phenethyl- und 1-Naphtylmethylgruppe substituiert ist. Der Begriff "(C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkylrest" bezieht sich auf einen nicht-aromatischen, Kohlenstoff enthaltenden, cyclischen Rest, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, welche aus Sauerstof{ Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie eine Morpholinyl- und Piperidinylgruppe. Der Begriff "(C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" bezieht sich auf einen (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest, der durch einen (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkylrest substituiert ist, zum Beispiel eine Morpholinomethylgruppe. Der Begriff "(C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroarylrest" bezieht sich auf eine cyclische oder bicyclische, aromatische Gruppierung von konjugierten Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, zum Beispiel eine Pyridinyl-, 2-Chinoxalinyl- und Chinolinylgruppe. Der hier verwendete Begriff "(C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" bezieht sich auf einen (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Arylrest, der durch einen (C&sub5;&submin;&sub9;) Heteroarylrest substituiert ist, wie eine 3-Chinolinylmethylgruppe. Der Begriff "fusionierter (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkylrest" bezieht sich auf einen "(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkylrest", der eine oder mehrere Seiten mit einem "(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl"-Rest gemeinsam hat, und kann beispielsweise Gruppen einschließen, die von der Fusion von Benzol und Cyclopentan abgeleitet werden, d.h. eine 2-Indanylgruppe. Der Begriff "fusionierter (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" bezieht sich auf einen "(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest", der durch einen fusionierten (&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkylrest substituiert ist. Der hier verwendete Begriff "fusionierter (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkylrest" bezieht sich auf einen (C&sub5;.&sub9;)Heteroarylrest, der eine oder mehrere Seiten mit einem (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkylrest gemeinsam hat und kann beispielsweise Gruppe einschließen, die durch die Fusion von Cyclohexan und Pyridin abgeleitet werden, d.h. Tetrahydrochinolin. Schließlich bezieht sich der hier verwendete Begriff "fusionierter (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest" auf einen (C&sub1; &sub6;)Alkylrest, der durch einen fusionierten (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkylrest substituiert ist.
Wenn nicht anders angegeben, liegen die α-Aminosäuren dieser Peptidase-Substratanalogen vorzugsweise in ihrer L-Konfiguration vor; jedoch können die Aminosäuren der Verbindungen der Formel 1 entweder in den D- oder L-Konfigurationen oder als Gemische der D- und L-Isomere, einschließlich des racemischen Gemisches, vorliegen. Ebenfalls kann das Kohlenstoffatom, das der Carboxy-endständigen -C(=O)CF&sub2;CF&sub3;-Einheit benachbart ist, auch das optische D- oder L-Isomer und auch ein Gemisch solcher Isomere sein. Die bekannten Abkürzungen für die α-Aminosäuren sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle I
Einige der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Morpholinoharnstoff-Derivate da die aminoterminale Aminogruppe der Peptidkette durch eine 4-Morpholincarbonylgruppe geschützt ist. Die 4-Morpholincarbonylschutzgruppe der Formel
wird als MC abgekürzt. Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-Morpholincarbonylbenzoyl, abgekürzt als MCBz, und Derivate, worin die Morpholin-B-Gruppe die Formel
aufweist.
Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-Morpholinsulfonylbenzoyl-Derivate, worin die Morpholin-B-Gruppe die Formel
aufweist.
Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-(N-Morpholinocarbonyl)-3- methylbutanoyl-Derivate, worin die Morpholin-B-Gruppe die Formel
aufweist.
Von den Verbindungen der Formel 1 bevorzugen die hier genannten Anmelder jene Verbindungen, worin P&sub1; Norvalin oder Valin ist. Ebenfalls bevorzugt werden jene Verbindungen der Formel 1, worin P&sub2; Pro Im oder Glycin ist; worin P&sub3; Isoleucin, Valin oder Alanin bedeutet; und worin P&sub4; Alanin oder eine Bindung ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind jene, worin die α-Aminogruppe des Restes P&sub2; durch einen Rest R substituiert ist, besonders jene, worin der Rest R eine Methylgruppe oder eine 2-Indanylgruppe ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind:
Menschliche Leukocyten-Elastase wird durch polymorphkernige Leukocyten an Entzündungsstellen freigesetzt und trägt so zu einer Anzahl von Erkrankungszuständen bei. Folglich besitzen Arzneimittel, welche die Peptidase-Substrate der Formel 1 enthalten, eine entzündungshemmende Wirkung, die bei der Behandlung von Gicht, rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen, wie akuter respiratorischer Insuffizienz, Blutvergiftung und disseminierter intravaskulärer Koagulation, cystischer Fibrose, und bei der Behandlung von Emphysemen wertvoll sind. Bei ihrem Verwendungszweck werden die Enzymhemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel 1 durch auf dem Fachgebiet gut bekannte biochemische Standardverfahren leicht bestimmt. Der mögliche Dosisbereich für ihren Verwendungszweck hängt natürlich von der Art und der Schwere des durch den behandelnden Arzt festgestellten Erkrankungszustands ab, wobei der Bereich von 0,01 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag für die vorstehend erwähnten Erkrankungszustände nützlich ist, wobei 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag bevorzugt werden.
Menschliche Elastase wird in vitro unter Verwendung chromogener Peptide, Succinylalanylalanylalanyl-p-nitroanilid, Methoxysuccinylalanylalanylprolylvalyl-p-nitroanilid und anderen Stoffen nachgewiesen, die alle im Handel erhältlich sind. Der Testpuffer (pH 8,0) und die Testverfahren entsprechen jenen, die von Lottenberg R. et al., Biochimica et Biophysica Acta 742 (1983), 539-557, beschrieben wurden. Das Enzym wird aus menschlichem Sputum gereinigt, obwohl es seit kurzem im Handel erhältlich ist. Die kinetische Charakterisierung von direkten Inhibitoren erfolgt mit Hilfe des Dixon-Diagramms, während zur Charakterisierung der langsam- und/oder festbindenden Inhibitoren von Williams und Morrison beschriebene Datenanalyseverfahren verwendet wurden. Die Synthese und analytische Verwendung eines hochempfindlichen und einfachen Substrats der Elastase wird von Bieth J., Spiess B. und Wermuth C.G., Biochemical Medicine 11 (1974), 350-375, beschrieben. Tabelle 2 faßt die Fähigkeit ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen und einer Verbindung aus dem Stand der Technik zur Hemmung von Elastase zusammen. Tabelle 3 faßt die orale Aktivität verschiedener Verbindungen bei der Bewertung im Elastase-induzierten Blutungsmodell in Hamstem zusammen. Tabelle 2
* Für menschliche neutrophile Elastase Verwendung von N-MeOSucAlaAlaProVal-pNA als Substrat. Tabelle 2 (Fortsetzung)
* Für menschliche neutrophile Elastase Verwendung von N-MeOSucAlaAlaProVal-pNA als Substrat. Tabelle 3
* Bedeutet signifikant bei P < 0,05.
Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel 1 mit auf dem Fachgebiet bekannten chemischen Standardreaktionen hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, worin B -CO- ist, wird in Schema A beschrieben, wobei P&sub1;, P&sub2;, P&sub3; und P&sub4; die vorher angegebene Bedeutung haben oder funktionelle Äquivalente dieser Gruppen sind und Pg eine Aminoschutzgruppe wie eine Carbamatgruppe, vorzugsweise eine t-Butyloxycarbonyl(Boc)-Gruppe ist. Die Verbindungen der Formel 1, worin B eine andere Bedeutung hat als -CO-, kann analog einfach durch die Substitution der geeigneten Zwischenverbindung hergestellt werden, welche die korrespondierende Säure oder das Sulfonylchlorid oder die Säure der Verbindung der Formel 6 in Schema A sein kann. Schema A Entfernung der Schutzgruppen
Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Kupplung der aminoterminalen, Amino-ungeschützten Pentafluorethylverbindungen der Formel 5 mit einem Säurechlorid (6) in Gegenwart von einem bis vier Moläquivalenten eines geeigneten Amins hergestellt, das als Wasserstoffhalogenid-Akzeptor wirken kann. Geeignete Amine für die Verwendung als Wasserstoffhalogenid-Akzeptoren sind tertiäre organische Amine wie Tri(niederalkyl)amine, zum Beispiel Triethylamin, oder aromatische Amine, wie Picoline, Collidine und Pyridin. Falls Pyridine, Picoline oder Collidine verwendet werden, können sie in einem hohen Überschuß verwendet werden und deshalb als Reaktionslösungsmittel wirken. Besonders geeignet für die Umsetzung ist N-Methylmorpholin ("NMM"). Die Kupplungsreaktion kann durch Zugabe eines Überschusses, z.B. von einem ein- bis fünf-, vorzugsweise etwa einem vierfachen molaren Überschuß des Amins, und im Anschluß daran des Säurechlorids zu einer Lösung der Formel 5 von Pentafluorethylketon durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel sein, zum Beispiel Petrolether; ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Kohlenstoffietrachlorid, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform; ein chiorierter Aromat wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol; Kohlenstoffdisulfid; ein ätherisches Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofüran oder 1,4-Dioxan; oder ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol. Toluol oder Xylol. Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösungsmittel für diese Kupplungsreaktion. Man läßt die Umsetzung etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden voranschreiten, abhängig von den Reaktanten, dem Lösungsmittel, den Konzentrationen und anderen Faktoren wie der Temperatur, die etwa 0ºC bis etwa 60ºC, üblicherweise etwa Raumtemperatur, d.h. 25ºC, beträgt. Das Produkt der Formel 1 kann aus dem Reaktionsgemisch durch jedes geeignetes Verfahren isoliert werden, wie durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit zum Beispiel einer Mischung von Aceton und Ethylacetat.
Das Pentafluorethylpeptid der Formel 5 kann zum Beispiel durch Entfernung der Schutzgruppe von dem entsprechenden Pentafluorethylpeptid der Formel 4 hergestellt werden, das wiederum durch die Umsetzung des Di- oder Tripeptids der Formel 2 und des Pentafluorethyl-Derivats der Aminosäure P&sub1; (3) hergestellt wird. Die Umsetzung des Di- oder Tripeptids der Formel 2 mit der Verbindung der Formel 3 kann durch Verfahren gesteigert werden, die dafür bekannt sind, daß sie die Peptidamidbindungsbildung fördern, z.B. durch Umsetzen des Di- oder Tripeptids der Formel 2 mit Isobutylchlorformiat ("IBCF"), vorzugsweise in Gegenwart eines HC1-Akzeptors, wie vorstehend erwähnt, vorzugsweise NMM, und dann Zugeben der Verbindung der Formel 3. Die Umsetzung des Peptids der Formel 2 mit IBCF wird zum Beispiel durch Zugabe einer äquimolaren Menge von IBCF zu einer gekühlten (-10 bis -20ºC) Lösung des Peptids der Formel 2 und bis zu etwa 5 Moläquivalenten NMM durchgeführt. Nach einem kurzen Zeitraum (15 Minuten bis mehrere Stunden) wird das Peptid der Formel 3 zugegeben und man läßt die Umsetzung etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden, abhängig von den Reaktanten, dem Lösungsmittel und der Konzentration der Reaktanten, voranschreiten. Nach diesem ersten Reaktionszeitraum läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Produkt wird auf eine geeignete Weise isoliert, z.B. durch Waschen des Reaktionsgemisches mit Säure, einer leicht basischen Lösung, wie eine verdünnte Natriumbicarbonatlösung, und Salzwasser, und anschließendem Trocknen der organischen Phase, gefolgt vom Abdampfen eines vorhandenen Lösungsmittels. Das Losungsmittel für diese Umsetzung kann jedes gunstige und geeignete Lösungsmittel sein, z.B. die vorstehend erwähnten, und ist vorzugsweise Methylenchlorid oder ein Methylenchlorid/Acetonitril-Gemisch.
Die Schutzgruppe wird von der Verbindung der Formel 4 auf irgendeine geeignete Weise entfernt und das Verfahren hängt natürlich von der Art der Schutzgruppe und der Art aller anderen reaktiven Gruppen der Verbindung ab. Beispielsweise, falls die Schutzgruppe eine t-Butyloxycarbonyl(Boc)-Gruppe ist, kann die Verbindung der Formel 4 in das Salz der Verbindung der Formel 5 durch die Behandlung mit Chlorwasserstoff-Gas in Ethylacetat umgewandelt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Carbobenzyloxy(Cbz)-Gruppe ist, kann die Verbindung der Formel 4 in die Verbindung der Formel 5 durch katalytische Hydrierung umgewandelt werden.
Das Peptid der Formel 2 wird durch eine aufeinanderfolgende Kupplung der erforderlichen Aminosäuren mit herkömmlichen Verfahren hergestellt. In einigen Fällen sind die erforderlichen Di- und Tripeptide im Handel erhältlich.
Bei der Kupplung einzelner Aminosäuren oder Peptide werden geeignete Seitenkettenschutzgruppen verwendet. Die Wahl und die Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe für diese Seitenkettenfünktionalitäten liegt im Ermessen des Fachmanns und hängt von der zu schützenden Aminosäure und der Gegenwart anderer geschützter Aminosäurereste im Peptid ab. Die Wahl einer solchen Seitenkettenschutzgruppe ist insofern kritisch, als sie während der Entfernung der Schutzgruppe und den Kupplungsschritten der Synthese nicht entfernt werden darf Zum Beispiel, falls Boc als α-Aminoschutzgruppe verwendet wird, sind die folgenden Seitenkettenschutzgruppen geeignet: p-Toluolsulfonyl(tosyl)-Einheiten können zum Schutz der Aminoseitenketten von Aminosäuren wie Lys verwendet werden; und eine 2-Bromcarbobenzoxy(2Br-Z)-Einheit kann zum Schutz der Hydroxygruppen enthaltenden Seitenketten von Aminosäuren wie Tyr verwendet werden. Diese Seitenkettenschutzgruppen werden gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten Standardausführungen und -verfahren zugegeben und entfernt. Es wird bevorzugt, diese Seitenkettenschutzgruppen mit einer Lösung von Anisol in wasserfreiem Fluorwasserstoff (1:10) zu entfernen. Üblicherweise erfolgt die Entfernung der Seitenkettenschutzgruppen nachdem die Peptidkettensynthese beendet ist, jedoch können diese Gruppen alternativ zu irgendeinem anderen geeigneten Zeitpunkt entfernt werden. Es wird bevorzugt, die Schutzgruppen diese Seitenketten zum gleichen Zeitpunkt zu entfernen, zu dem das Peptid von dem Harz abgespalten wird, falls Festphasen- Syntheseverfahren angewendet werden.
Das Pentafluorethyl-Derivat der Formel 3 der P&sub1;-Aminosäure kann hergestellt werden, wie in der Europäischen Patentanmeldung mit der Seriennummer 90114250, veröffentlicht am 30 Januar 1991, beschrieben.
Die Verbindungen werden dann isoliert und mit Standardverfahren gereinigt. Die gewünschten Aminosäuren, Derivate und Isomere davon sind im Handel erhältlich oder können gemäß den auf dem Fachgebiet gut bekannten Standardausführungen und -verfahren synthetisiert werden.
Die folgenden spezifischen Beispielen dienen der Veranschaulichung der Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen, während der Schutzumfang der Erfindung durch die nachstehend erläuterten Verbindungen nicht begrenzt wird.

Beispiel 1

Herstellung von MC-Val-Pro-Val-CF&sub2;CF&sub3;

a) Herstellung von Boc-Val-Pro-Val-CF&sub2;CF&sub3;

Zu einer auf -17ºC gekühlten, gerührten Lösung von Boc-Val-Pro-OH (1,10 g, 3,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) unter Argon wurde NMM (0,40 ml, 3,68 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 1 Aquivalent (0,45 ml, 3,5 mmol) IBCF zugegeben, wobei sich mehrere Minuten später eine helle Suspension bildete. Nach 20 Minuten wurde NMM (0,4 ml, 3,68 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Suspension von H-Val-CF&sub2;CF&sub3;. HCl (0,88 g, 3,50 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) plus CH&sub3;CN (10 ml), die über einen Zeitraum von ca. 15 Minuten zugetropft wurde (aus einem zusätzlichen Trichter). Das Reaktionsgemisch wurde bei -14ºC bis -18ºC 1 Stunde gerührt und im Anschluß daran wurde das Kühlbad entfernt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen (ca. 40 Minuten) und verdünnte es mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml). Die organische Phase wurde mit 1N HCL (3x 75 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2x 75 ml) und Salzwasser (50 ml) gewaschen. Das Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Konzentrieren ergab ein farbloses Öl, welches unter Hochvakuum gebracht wurde, wobei das gewunschte Produkt als weißer Schaum (1,59 g, 88%) erhalten wurde.
Elementanalyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;F&sub5;N&sub3;O&sub5;: %C = 51,26; %H = 6,65; %N = 8,15.
Nachgewiesen: %C = 50,80; %H = 6,57; %N = 7,85.

b) Herstellung von H-Val-Pro-Val-CF&sub2;CF&sub3;. HCl

Eine gerührte Lösung des Produkts von Teil (a) (1,52 g, 2,95 mmol) in Ethylacetat (75 ml), gekühlt in einem Eiswasserbad, wurde mit HCl-Gas 10 Minuten durchsprudelt, danach wurde der Reaktionskolben mit einem Septum verschlossen. Eine Dünnschichtchromatographie nach 1 Stunde zeigte die Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und konzentriert (2x), wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der unter Hochvakuum über KOH-Kügelchen getrocknet wurde. Das Trockengewicht betrug 1,35 g.
Elementanalyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub5;N&sub3;O&sub3;. HCl: %C = 45,19; %H = 6,02; %N = 9,30.
Nachgewiesen: %C = 44,84; %H = 6,22; %N = 8,88. Hochauflösendes Massenspektrum berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub5;N&sub3;O&sub3; (MH&spplus;) = 416,1973; nachgewiesen MH&spplus; = 416,1972; Fehler = -0,2 ppm.

c) Herstellung von MC-Val-Pro-Val-CF&sub2;CF&sub3;

Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Teil (b) (1,06 g, 2,35 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) unter Argon wurde 4-Morpholincarbonylchlorid (1,09 ml, 9,38 mmol), gefolgt von NMM (0,52 ml, 4,69 mmol) zugegeben. Nach 105 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 5 ml konzentriert und auf eine Säule zur Chromatographie geladen. Eine Flashchromatographie (6,5 cm x 12 cm große Silicagel-Säule) unter Elution mit Aceton/EtOAc (30:70) ergab ein Öl. Ein Gemisch von Ethylether und Hexan wurde zugegeben und die Mischung wurde konzentriert, wobei ein weißer Feststoff (0,78 g) erhalten wurde.
Elementanalyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;F&sub5;N&sub4;O&sub5;: %C = 50,00; %H = 6,29; %N = 10,60.
Nachgewiesen: %C = 49,88; %H = 6,59; %N = 10,62.

Beispiel 2

Herstellung von N-[4-(4-Morpolinylsulfonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor- 1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L-prolinamid

Zu einer Lösung von Diisopropylethylamin (1,76 g, 13,6 mmol, 2,37 ml) und Morpholin (1,98 g, 22,7 mMol, 1,98 ml) in THF (40 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden eine Lösung von 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäure (2,50 g, 11,3 mMol) in THF (17 ml) zugetropft. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in H&sub2;O (150 ml) gegossen und das Gemisch wurde mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde tuft konzentrierter HCl angesäuert (pH 1) und der Niederschlag wurde gewonnen, mit kaltem H&sub2;O gewaschen und unter vermindertem Druck über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 2,68 g (87%) 4-(4-Morpholinylsulfonyl)benzoesäure als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden.
Zu einer Lösung des vorstehend hergestellten Benzoesäurederivats (0,240 g, 0,885 mMol) und NMM (0,446 g, 4,43 mMol, 0,489 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (8,9 ml) bei -22ºC unter N&sub2;-Gas wurde IBCF (0,121 g, 0,885 mmol, 0,115 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei -22ºC 20 Minuten gerührt. Das HCl. Val-Pro-Val-C&sub2;F&sub5; (0,400 g, 0,885 mMol) wurde in mehreren Portionen zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei -22ºC 0,5 Stunden gerührt, gefolgt von weiteren 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) verdünnt und im Anschluß daran aufeinanderfolgend mit 10% HCl (2x 15 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2x 15 ml) und Salzwasser (1x 15 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen gebrochen weißen Schaum, der durch Flashchromatographie (Silicagel; 25/75 Hexan/EtOAc) gereinigt wurde, wobei 0,295 g (50%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.

Beispiel 3

Herstellung von N-[2-(4-Morpholinocarbonyl-3-methylbutanoyl]-Val-Pro-CF&sub2;CF&sub3;

a) Herstellung von Methyl-2-(4-Morpholinocarbonyl)acetat

Zu einer Lösung von Methylmalonylchlorid (10,0 g, 73,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) bei 0ºC unter N&sub2;-Gas wurde eine Morpholinlösung (16,0 g, 0,183 mmol, 16,0 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) schnell zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde mit zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt und anschließend aufeinanderfolgend mit 10% HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; sowie Salzwasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo ergab ein gelbes Öl, das durch Flashchromatographie (Silicagel, EtAOc) gereinigt wurde, wobei 9,70 g (71%) der Titelverbindung 1 als hellgelbes Öl erhalten wurden.

b) Herstellung von Methyl-2-(4-Morpholinocarbonyl)-3-methylbutanoat

Zu einer Lösung der in Beispiel 3a hergestellten Verbindung (9,70 g, 51,8 mMol) in THF bei 0ºC unter N&sub2;-Gas wurde NaH (1,71 g, 07,0 mmol, 80%ige Dispersion in Mineralöl) in drei Portionen zugegeben. Nachdem die anfängliche Reaktion nachließ, ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, gab Isopropyliodid (13,2 g, 77,7 mmol, 7,77 ml) hinzu und das Reaktionsgemisch wurde bei 60ºC 8 Stunden, gefolgt von weiteren 64 Stunden bei Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) verdünnt und anschließend mit H&sub2;O und Salzwasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo ergab ein braunes Öl, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde, wobei 7,70 g (65%) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl gewonnen wurden.

c) Herstellung von 2-(4-Morpholinocarbonyl)-3-methylbutansäure

Zu einer Lösung der in Beispiel 3b hergestellten Verbindung (7,70 g, 33,6 mMol) in MeOH (150 ml) wurde LiOH (37 ml, 1M in H&sub2;O) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan digeriert, in einem mit einer Fritte ausgestatteten Trichter gewonnen, mit mehreren Portionen von Hexan gewaschen und in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 5,82 g (81%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.

d) Herstellung von N-[2-[4-Morpholinocarbonyl-3-methy]butanoyl]-Val-Pro-Val-CF&sub2;CF&sub3;

Zu einer Suspension der in Beispiel 3c hergestellten Verbindung (0,304 g, 1,33 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8,9 ml) unter N&sub2;-Gas wurde N-Methylmorpholin (0,446 g, 4,43 mmol, 0,489 ml) zugegeben und die erhaltene klare, farblose Lösung wurde auf -22ºC gekühlt. IBCF (0,182 g, 1,33 mMol, 0,173 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von HCl. Val-Pro-Val-C&sub2;F&sub5; in einer Portion. Nach dem Rühren bei -22ºC für 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit 10%iger HCl (3x 20 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2x 20 ml) sowie Salzwasser (1x 20 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels in vacuo, gefolgt von einer Reinigung durch Flashchromatographie (Silicagel; Aceton/EtOAc (20/80)), ergab 0,343 g (63%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
Das Vorstehende beschreibt ausführlich die allgemeinen und besonderen Gesichtspunkte des Schutzumfangs der Erfindung sowie die Herstellungsweise und Anwendung der Erfindung. Ergänzend hierzu, obwohl solche Verfahren auf dem Fachgebiet bekannt sind, wird Bezug genommen auf die dargelegten Verfahren gemäß dem Stand der Technik, durch die die biochemische Wirkungen der Verbindungen bewertet werden können, die hier ebenfalls eingeschlossen sind.
Durch Befolgen der vorstehend angeführten Verfahren sowie durch die Anwendung anderer bekannter Verfahren sowie durch den Vergleich mit Verbindungen, die zur Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungszustände wertvoll sind, wird angenommen, daß geeignetes Material verfügbar ist, um dem Fachmann die Durchführung der Erfindung zu ermöglichen. Selbstverständlich werden bei der Endanwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbindungen vorzugsweise in geeignete Arzneimittel wie Tabletten, Kapseln oder Elixiere zur oralen Verabreichung oder in sterile Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert. Sie können an Patienten (Tiere und Mensch), die eine solche Behandlung benotigen, in einem Dosierungsbereich von 5 bis 500 mg pro Patient im allgemeinen mehrmals verabreicht werden, so daß eine tägliche Gesamtdosis von 5 bis 2000 mg pro Tag verabreicht wird. Wie vorstehend angeführt, variiert die Dosis abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Gewicht des Patienten und andere dem Fachmann bekannte Faktoren.
Üblicherweise werden die vorstehend beschriebenen Verbindungen in Arzneimittel formuliert, wie nachstehend diskutiert.
Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel 1 oder eines physiologisch verträglichen Salzes werden mit einem physiologisch verträglichen Medium, Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff, etc. in einer Dosiseinheitsform, wie für die akzeptierte pharmazeutische Durchführung gefordert, zusammengebracht. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist so groß, daß eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erhalten wird.
Beispiele von Adjuvantien, die in Tabletten, Kapseln oder ähnliches eingebracht werden können, sind die folgenden: ein Bindemittel wie Tragant, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; ein Excipient wie mikrokristalline Cellulose; ein Sprengmittel wie Maisstärke, vorgelierte Stärke, Alginsäure und ähnliches; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; ein Geschmacksmittel wie Pfefferminze, Öl von Wintergrün oder Kirsche. Falls die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Stoffen des obigen Typs einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Überzug oder auch zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten.
Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Medium wie Wasser für die Injektion, einem natürlich vorkommenden Pflanzenöl, wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl etc. oder einem synthetischen fettigen Medium, wie Ethyloleat oder ähnliches, formuliert werden. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und ähnliches können bei Bedarf eingebracht werden. Arzneimittel mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich verabreicht werden. Dies kann durch die einfache Herstellung einer Lösung der zu verabreichenden Verbindung erreicht werden, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittel, das die transdermale Absorption tördert, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne anderen Excipienten. Vorzugsweise erfolgt die äußerliche Verabreichung mit einem Läppchen (Patch), entweder vom Reservoir- oder porösen Membrantyp, oder einer festen Matrixart.
Einige geeignete transdermale Vorrichtungen werden in den US-Patenten Nrn. 3,742,951; 3,797,494; 3,996,934; und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen einen Verstärkungsbestandteil, der eine ihrer Oberflächen definiert, eine wirkstoffdurchlässige, adhäsive Schicht, welche die anderen Oberfläche definiert, und zumindest ein zwischen den Oberflächen eingeschobenes, den Wirkstoff enthaltendes Reservoir. In einer anderen Ausführtungsform kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die über die durchlässige, adhäsive Membran verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich von dem Reservoir oder den Mikrokapseln über eine Membran in die wirkstoffdurchlässige adhäsive Schicht abgegeben, die in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers ist. Falls der Wirkstoff über die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorherbestimmter Fluß des Wirkstoffs dem Empfänger verabreicht. Bei Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran wirksam sein.
Bei einer anderen Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer Matrix enthalten, von der er in der gewünschten graduellen, konstanten oder kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt wird. Die Matrix ist gegenüber der Freisetzung der Verbindung durch Diffüsion oder mikroporösen Fluß durchlässig. Die Freisetzung erfolgt mit kontrollierter Geschwindigkeit. Ein solches System, das keine Membran erfordert, wird im US-Patent Nr.3,921,636 beschrieben. Zumindest zwei Arten der Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Die Freisetzung durch Diffüsion erfolgt, wenn die Matrix nicht porös ist. Der pharmazeutische Wirkstoff löst sich in der Matrix und diffundiert durch die Matrix von selbst hindurch. Die Freisetzung durch mikroporösen Fluß erfolgt, wenn der pharmazeutische Wirkstoff durch eine flüssige Phase in die Poren der Matrix transportiert wird.
Obwohl die Erfindung in Verbindung mit spezifischen Ausführungsformen davon beschrieben wurde, ist es selbstverständlich, daß weitere Modifikationen möglich sind; und diese Anmeldung schließt jede beliebige Variation, Anwendung oder Adaption der Erfindung ein, die im allgemeinen den Prinzipien der Erfindung folgt und sie umfaßt derartige Abweichungen von der vorliegenden Offenlegung, wie sie innerhalb der bekannten oder üblichen Anwendung auf dem Fachgebiet vorkommen, auf das sich die Erfindung bezieht, und wie sie auf die vorstehend dargelegten wesentlichen Merkmale angewendet werden können und wie aus dem Schutzumfang der beigefügten Patentansprüche folgt.

SEQUENZLISTE

(1) ALLGEMEINE INFORMATION:
(i) ANMELDER: Peet, Norton P.
Angelastro, Michael R.
Burkhart, Joseph P.
(ii) TITEL DER ERFINDUNG: Neue oral wirksame Elastase-Inhibitoren
(iii) ANZAHL DER SEQUENZEN: 5
(iv) POSTADRESSE:
(A) EMPFÄNGER: Marion Merrell Dow Inc.
(B) STRASSE: 2110 East Galbraith Rd.
(C) STADT: Cincinnati, P.O. Box 156300
(D) STAAT: Ohio
(E) LAND: USA
(F) POSTLEITZAHL: 45215-6300
(v) COMPUTERLESBARE FORM:
(A) MEDIUMTYP: Floppy-Disk
(B) COMPUTER: IBM-PC-kompatibel
(C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: PatentIn Release #1,0, Version #1,25
(vi) AKTUELLE ANMELDUNGSDATEN:
(A) ANMELDUNGSNUMMER: US
(B) EINREICHUNGSDATUM:
(C) KLASSIFIZIERUNG:
(vii) VORHERIGE ANMELDUNGSDATEN:
(A) ANMELDUNGSNUMMER: US 07/748,607
(B) EINREICHUNGSDATUM: 22. August 1991
(viii) ANWALT/BEVOLLMÄCHTIGUNGS-INFORMATION:
(A) NAME: Nesbitt, Stephen L.
(B) REGISTRIERUNGSNUMMER: 28,981
(C) REFERENZ/AKTENZEICHEN: M01627A US
(ix) TELEKOMMUNIKATIONSINFORMATION:
(A) TELEPHON: (513) 948-7965
(B) TELEFAX: (513) 948-7961
(C) TELEX: 214320
(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NR.:1
(i) SEQUENZEIGENSCHAFTEN:
(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid
(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR.: 1: Xaa Xaa Xaa Xaa 1
(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NR.:2
(i) SEQUENZEIGENSCHAFTEN:
(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid
(ix) Merkmal:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
(B) STELLE: 1
(D) ANDERE INFORMATIONEN:/Anmerkung = "Morpholinocarbonylgruppe geschützt"
(ix) Merkmal:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
(B) STELLE: 4
(D) ANDERE INFORMATIONEN:/Anmerkung = "endständige OH-Gruppe ist durch eine Perfluorethylgruppe ersetzt"
(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR.:2: Ala Ala Pro Val 1
(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NR.:3
(i) SEQUENZEIGENSCHAFTEN:
(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid
(ix) Merkmal:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
(B) STELLE: 1
(D) ANDERE INFORMATIONEN:/Anmerkung = "4-(Morpholinocarbonyl)benzoylgruppe geschützt"
(ix) Merkmal:
(A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
(B) STELLE: 4
(D) ANDERE INFORMATIONEN:/Anmerkung = "endständige OH-Gruppe ist durch eine Perfluorethylgruppe ersetzt"
(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR.:3: Ala Ala Pro Val 1
(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NR.:4
(i) SEQUENZEIGENSCHAFTEN:
(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid
(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR.:4: Xaa Xaa Xaa Xaa 1
(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NR.:5
(i) SEQUENZEIGENSCHAFTEN:
(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren
(B) TYP: Aminosäure
(D) TOPOLOGIE: linear
(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid
(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR.:5: Xaa Xaa Xaa Xaa 1

Claims

1. Verbindung der Formel

in der

P&sub1; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly oder ein N-Methylderivat ist;

P&sub2; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp oder Nal(1) ist, wobei der Stickstoff der α-Aminogruppe durch einer Rest R ersetzt sein kann, wobei R ein (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)-Aryl-, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, fusionierter (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl-, fusionierter (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, fusionierter (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl oder ein fusionierter (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Rest ist oder P&sub2; Pro, 1,2,3,4-Tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure (Tic), Thiazoiidin-4-carbonsäure (Tca) oder Ind ist;

P&sub3; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder ein N-Methylderivat, Pro, Ind, Tic oder Tca, Lys oder Orn ist, die jeweils an ihrer ω-Aminogruppe durch eine Morphoiin-B-Gruppe ersetzt sind; P&sub4; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder ein N-Methylderivat oder eine Bindung ist; und

B eine Gruppe der Formeln

ist,

X N oder CH ist;

R' Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;

oder ein Hydrat, Isoster oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B eine Gruppe mit einer der Formeln

ist,

P&sub1; Norvalin oder Valin ist;

P&sub2; Prolin ist;

P&sub3; Isoleucin, Valin oder Alanin ist;

P&sub4; Alanin oder eine Bindung ist; und

X N ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus MC-Ala-Ala-Pro-Val-C&sub2;F&sub5; (SEQ. ID 2) und MC-Val-Pro-Val-C&sub2;F&sub5;, MCBz-Ala-Ala-Pro-Val-C&sub2;F&sub5; (SEQ. ID 3) und MCBz-Val-Pro-Val-C&sub2;F&sub5;.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit den in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen, welches die Umsetzung eines Pentafluorethylpeptid-Derivats der Formel

H - P&sub4; - P&sub3; - P&sub2; - P&sub1; -CF&sub2;CF&sub3; SEQ. ID 5

mit der geeigneten Verbindung mit einer der Formeln

umfaßt, wobei B die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

5. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung einer Entzündungserkrankung wertvoll ist.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung eines Emphysems wertvoll ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 5, das die Kombination einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das hergestellte Arzneimittel für die Behandlung einer Entzündungserkrankung wertvoll ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das hergestellte Arzneimittel für die Behandlung eines Emphysems wertvoll ist.