DE69003595T2 - Mikroproteine, Verfahren zur Herstellung derselben und Anwendung dieser Mikroproteine als Arzneimittel. - Google Patents
Mikroproteine, Verfahren zur Herstellung derselben und Anwendung dieser Mikroproteine als Arzneimittel.Info
- Publication number
- DE69003595T2 DE69003595T2 DE90401432T DE69003595T DE69003595T2 DE 69003595 T2 DE69003595 T2 DE 69003595T2 DE 90401432 T DE90401432 T DE 90401432T DE 69003595 T DE69003595 T DE 69003595T DE 69003595 T2 DE69003595 T2 DE 69003595T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- residue
- microproteins
- stands
- norleucine
- resin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims abstract description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 24
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 tris-(dimethylamino)-benzotriazol-1-yloxyphosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 7
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 4
- 101001010513 Homo sapiens Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006337 Ecballium elaterium Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFZXQBDELXEPTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-carboxy-2-nitrophenyl)disulfanyl]-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(SSC=2C(=C(C(O)=O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O GFZXQBDELXEPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 1
- 101000609473 Ecballium elaterium Trypsin inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000006209 tert-butylation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
- Die vorliegende Anmeldung betrifft Mikroproteine, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Mikroproteine als Medikament.
- Man weiß, daß die Samen von Ecballium elaterium, die allgemeiner unter dem Namen "Cornichon Sauteur" bekannt sind, eine sehr wichtige Quelle für Proteine, die Proteinasen inhibieren, sind. So hat man insbesondere aus diesen Samen ein Mikroprotein, das unter dem Namen EETI II (Ecballium elaterium Trypsin Inhibitor II) bekannt ist und die folgende Struktur besitzt:
- isoliert.
- (- Protease inhibitors from Ecballium Elaterium seeds. A. Flavel, H. Mattras, M.A. Coletti-Previero, R. Zwilling, E.A. Robinson & Castro. International Journal of Peptide Protein Research.
- - 1H 2D NMR and Distance Geometry of the folding of Ecballium elaterium, a member of the squash inhibitor family. A. Heitz, L. Chiche, D. Le-Nguyen & B. Castro, Biochemistry, (1989) 28, p. 2392, 2398)
- Die verwendete Nomenklatur entspricht der IUPAC-IUB- Kommission (1984), European J. Biochem 183, 9-37.
- Dieses Mikroprotein, das 28 Aminosäurereste, 3 Disulfidbrücken und 5 Glycinreste besitzt, zeigt insbesondere die Eigenschaft, Trypsin zu inhibieren.
- Im Versuch, bestimmte Aminosäurereste dieses Mikroproteins durch andere Aminosäuren auszutauschen, hat die Anmelderin auf synthetischem Weg neue Mikroproteine hergestellt, bei denen die Anti-Trypsinaktivität von EETI II zugunsten einer Anti-Elastaseaktivität sowohl gegen die Rinder- Pankreas-Elastase als auch gegen die menschliche Leucocyten- Elastase verschwunden ist. Diese Produkte sind u.a. deshalb von Interesse, da sie vollsynthetisch in großen Mengen hergestellt werden können.
- Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit neue Mikroproteine aus 28 Aminosäuren der allgemeinen Formel (I):
- worin:
- - X in Position 4 für einen Valin-, Leucin-, Isoleucin-, Norleucin-, Alanin-, Cyclohexylalanin-, o-Methylthreonin-, Phenylglycin-, α-Aminobuttersäure oder Argininrest steht,
- - Y in Position 5 für einen Isoleucin- oder Serinrest steht,
- - Z in Position 7 für einen Methionin oder Norleucinrest steht, mit der Maßgabe, daß, Z für einen Norleucinrest steht, wenn X für einen Argininrest steht.
- Unter den vorstehend definierten Mikroproteinen sind insbesondere diejenigen zu berücksichtigen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Y in Position 5 für einen Isoleucinrest steht, X in Position 4 und Z in Position 7 wie vorstehend definiert sind.
- Unter den zuletzt genannten sind bevorzugt die Mikroprotein zu erwähnen, worin Z in Position 7 für einen Norleucinrest steht, sowie diejenigen, worin X in Position 4 für einen Valin-, Alanin- oder Norleucinrest steht.
- Unter den erfindungsgemäßen bevorzugten Mikroproteinen sind ganz besonders diejenigen zu erwähnen, worin:
- - X in Position 4 für einen Valinrest, Y in Position 5 für einen Isoleucinrest und Z in Position 7 für einen Norleucinrest steht,
- - X in Position 4 für einen Alaninrest steht, Y in Position 5 für einen Isoleucinrest steht und Z in Position 7 für einen Methioninrest steht,
- - X in Position 4 für einen Norleucinrest steht, Y in Position 5 für einen Serinrest steht, und Z in Position 7 für einen Methioninrest steht.
- Gegenstand der Erfindung ist ebenso ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Mikroproteine, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Festphasensynthese durchführt, wobei man schrittweise auf einem vernetzten Oxymethylpolystyrolharz die ordnungsgemäß geschützten Aminosäuren unter Verwendung eines Kupplungsmittels einführt, die so gebildetete Peptidkette von dem Harz freisetzt und die Schutzgruppen der Aminosäuren abspaltet, anschließend 3 Disulfidbrücken schließt, um das gewünschte Mikroprotein zu erhalten.
- Unter den bevorzugten Durchführungsbedingungen ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß
- - das vernetzte Oxymethylpolystyrolharz ein Harz vom "Boc- Gly-CM-Typ" ist, worin Boc eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ist, Gly eine Glycingruppe ist, und CM vernetztes Oxymethylpolystyrol bedeutet,
- - das Kupplungsmittel BOP oder (Benzotriazol-1- yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat ist,
- - die Freisetzung der Peptidkette von dem Harz sowie die Abspaltung der Schutzgruppen der Aminosäuren mittels Fluorwasserstoffsäure bei einer tiefen Temperatur durchgeführt wird.
- Die erfindungsgemäßen Mikroproteine besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Es ist insbesondere eine beachtliche Anti-Elastaseaktivität sowohl gegen die Rinder-Pankreas-Elastase als auch gegen die menschliche Leucocyten-Elastase festzustellen. Die Anti-Trypsinaktivität dieses Produkts ist im Gegensatz dazu verschwunden.
- Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil näher erläutert.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen Mikroproteine der vorstehenden Formel (I) als Medikamente.
- Gegenstand der Erfindung ist somit ebenso die Verwendung der neuen Mikroproteine, die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) definiert sind, als Medikamente.
- Unter den erfindungsgemäßen Medikamenten sind insbesondere die Medikamente zu erwähnen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Mikroproteinen der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin Y in Position 5 für einen Isoleucinrest steht, X in Position 4 und Z in Position 7 wie vorstehend definiert sind, bestehen.
- Unter den zuletzt genannten sind insbesondere die Medikamente zu erwähnen, die die vorstehend definierten Mikroproteine, worin Z in Position 7 für einen Norleucinrest steht sowie worin X in Position 4 für einen Valin-, Alanin- oder Norleucinrest steht, enthalten.
- Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Medikamenten sind ganz besonders diejenigen zu erwähnen, die Mikroproteine, worin:
- - X in Position 4 für einen Valinrest steht, Y in Position 5 für einen Isoleucinrest steht, und Z in Position 7 für einen Norleucinrest steht,
- - X in Position 4 für einen Alaninrest steht, Y in Position 5 für einen Isoleucinrest steht, und Z in Position 7 für einen Methioninrest steht,
- - X in Position 4 für einen Norleucinrest, Y in Position 5 für einen Serinrest, und Z in Position 7 für einen Methioninrest steht, enthalten.
- Diese Medikamente finden beispielsweise in der Pulmologie bei der Behandlung von Emphysemen, Pneumonien, Bronchitis, Lungenstörungen, die durch Tabakgebrauch oder Luftverschmutzung verursacht wurden, in der Kardiologie bei der Behandlung der Atherosklerose, in der Rheumatologie, bei der Behandlung von Arthritis ebenso wie beispielsweise in der Dermatologie bei der Behandlung von Psoriasis, Verbrennungen, Bullosen und bei der Alterung der Haut, in der Gastroenterologie, bei der Behandlung von akuter Pankreatitis und allgemein bei der Behandlung aller Erkrankungen, deren Ursache eine Elastase-Fehlfunktion ist, Anwendung.
- Die übliche Dosis, die nach dem verwendeten Produkt, den behandelten Patienten und der ursächlichen Erkrankung variiert, kann beispielsweise 1 bis 300 mg pro Tag intravenös beim Menschen betragen.
- Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate, die mindestens ein vorstehend genanntes Derivat als Wirkstoff enthalten.
- Als Wirkstoff können die Mikroproteine der allgemeinen Formel (I) in pharmazeutische Präparate, die auf dem Weg über die Verdauung, parenteral oder topisch verabreicht werden sollen, eingearbeitet sein.
- Diese pharmazeutischen Präparate können beispielsweise fest oder flüssig sein und in gegenwärtig in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Aerosole; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der bzw. die Wirkstoff/Wirkstoffe kann bzw. können in üblicher Weise in in diesen pharmazeutischen Präparaten verwendete Excipientien eingearbeitet sein, wie beispielsweise Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, diverse Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsstoffe.
- Es werden nun nichtbeschränkende Ausführungsbeispiele der Erfindung angegeben.
- Es wird das Festphasensyntheseverfahren an einem vernetzten Oxymethylpolystyrolharz (nachstehend CM-Harz) verwendet. Es wird ein Harz vom Typ "Boc-Gly-CM-Harz" verwendet, worin Boc eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, Gly eine Glycingruppe bedeutet, und CM-Harz ein vernetztes Oxymethylpolystyrolharz bedeutet.
- Ein Harz mit 0,4 mMol Gly/g wurde nach dem Cesiumsalzverfahren nach der von GISIN, BF (1973) Helv. Chim. Acta 56, 1476-1482 beschriebenen Technik hergestellt.
- Es wurden die folgenden Schutzgruppen für die Aminosäuren verwendet:
- - p-Methoxybenzyl für Cystein,
- - Cyclohexylester für Asparagisäure,
- - Xanthyl für Aspargins und Glycin,
- - Tosyl für Arginin,
- - Benzyl für Serin,
- - o-Chorbenzyloxycarbonyl für Lysin,
- - Methionin wird nicht geschützt.
- Die Kupplungsreaktion wurde unter Verwendung von BOP Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat durchgeführt.
- Ein Kupplungszyklus kann wie folgt zusammengefaßt werden:
- 1. Waschen mit 30%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan, 1 min.
- 2. Abspaltung der Schutzgruppe mit 30%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan, 30 min.
- 3. Waschen mit 3 % Ethandithiol in Isopropanol, einmal.
- 4. Waschen mit Dichlormethan, zweimal.
- 1. Zugabe des Boc-Aminosäurekomplexes und BOP.
- 2. Zugabe von Diisopropylethylamin (4 Äquivalente), anschließend des Lösungsmittels (Dichlormethan oder Dimethylformamid) unter Rühren.
- 3. Nach negativer Ninhydrinreaktion zweimaliges Waschen mit Dichlormethan.
- Zur Acylierung wird das Harz mit einem Gemisch (Essigsäureanhydrid/Dichlormethan) (50/50 Vol/Vol) 15 min lang behandelt.
- Da das Methionin nicht geschützt ist, wird die zuletzt genannte Boc-Gruppierung durch Trifluoressigsäure vor der Behandlung mit Fluorwasserstoffsäure entfernt, um eine tert.-Butylierung zu vermeiden.
- Ausgehend von 3 g "Boc-Gly-CM-Harz" werden so bei manuellem Vorgehen 9,5 g des Komplexes geschützte Peptidkette-Harz erhalten, den man direkt in der nächsten Stufe einsetzt.
- Man setzt 3 g des Komplexes geschützte Peptidkette-Harz 60 min lang mit 30 ml Fluorwasserstoffsäure bei 0ºC in Gegenwart von Anisol (3 ml) und Dimethylsulfid (1 ml) um. Das Harz wird mit Ether gewaschen; das Rohpeptid wird mit einer 20%igen waßrigen Essigsäurelösung extrahiert. Nach Lyophilisation werden 1,1 g Rohprodukt (nicht zyklisiert) erhalten, das direkt in der nachfolgenden Stufe verwendet wird.
- Es werden 400 mg des vorstehend erhaltenen Rohpeptids in 350 ml Wasser aufgelöst, heftig gerührt und mit Diisopropylethylamin bis zu einem pH-Wert von 8 versetzt (ein Tropfen des Gemisches wird stündlich entnommen und mit einem Tropfen einer Lösung aus Dithiobis(2-nitrobenzoesäure) in einem molaren K&sub2;HPO&sub4;-Puffer (pH 8) versetzt, um die Oxidationsreaktion zu verfolgen). Während der ganzen Reaktion wird der PH-Wert durch Zugabe von Diisopropylethylamin bei 8 gehalten.
- Nach 50 h wird das Fehlen einer Gelbfärbung im Dithiobis(2-nitrobenzoesäure)-Test festgestellt.
- Das Produkt wird mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC) auf einer Whatman-M20 OD&sub3;-Säule gereinigt und durch eine CH&sub3;CN/H&sub2;O-Lösung mit 0,1 % Trifluoressigsäure eluiert.
- Die erhaltene Fraktion wird lyophilisiert, und schließlich werden 40 mg des gewünschten Produkts erhalten.
- Die Aminosäurezusammensetzung ist in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben:
- Indem man wie in Beispiel 1, aber mit anderen Aminosäuren vorgeht, werden 8 andere Derivate hergestellt, die in der nachstehenden Tabelle I angegeben sind.
- Die Aminosäurezusammensetzungen sind ebenfalls in der Tabelle I angegeben. Tabelle I Produkt der Beispiele
- Es wird eine injizierbare Lösung der folgenden Formulierung hergestellt:
- - Produkt gemäß Beispiel 1 1 mg
- - Excipiens: steriles Wasser 2 ml
- Es werden Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung hergestellt:
- - Produkt gemäß Beispiel 1 2 mg
- - Excipiens q.s.p. für eine Tablette zu 150 mg (Zusammensetzung des Excipiens: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Es wird eine Salbe entsprechend der nachstehenden Formulierung hergestellt:
- - Produkt gemäß Beispiel 1 10 mg
- - Excipiens q.s.p. 100 mg
- Die Anti-Elastasewirkung wurde durch spektrofotometrische Bestimmung gegenüber Rinder-Elastase und gegenüber menschlicher Leucocyten-Elastase bestimmt (gemäß einer der von Delmar et Tolia Biochem., 19, 468, 1980 beschriebenen analogen Technik). Produkte Beispiele Elastase Menschliche Leucocytenelastase
Claims (12)
1) Mikroproteine mit 28 Aminosäuren der allgemeinen Formel (I)
worin
- X in Position 4 für einen Valin-, Leucin-, Isoleucin-,
Norleucin-, Alanin-, Cyclohexylalanin-, O-Methylthreonin-,
Phenylglycin-, α-Aminobuttersäure- oder Argininrest steht,
- Y in Position 5 für einen Isoleucin- oder Serinrest steht,
- Z in Position 7 für einen Methionin- oder Norleucinrest
steht, mit der Maßgabe, daß Z für einen Norleucinrest steht,
wenn X für einen Argininrest steht.
2) Mikroproteine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y
in Position 5 für einen Isoleucinrest steht, X in Position 4
und Z in Position 7 wie vorstehend definiert sind.
3) Mikroproteine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichet,
daß Z in Position 7 für einen Norleucinrest steht.
4) Mikroproteine nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichet, daß X in Position 4 für einen Valin-, Alanin-
oder Norleucinrest steht.
5) Mikroproteine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
in Position 4 für einen Valinrest steht, Y in Position 5 für
einen Isoleucinrest steht, und Z in Position 7 für einen
Norleucinrest steht.
6) Mikroproteine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
in Position 4 für einen Alaninrest steht, Y in Position 5 für
einen Isoleucinrest steht, und Z in Position 7 für einen
Methioninrest steht.
7) Mikroproteine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichet, daß X
in Position 4 für einen Norleucinrest steht, Y in Position 5
für einen Serinrest steht, und Z in Position 7 für einen
Methioninrest steht.
8) Verfahren zur Herstellung der neuen in Anspruch 1
definierten Mikroproteine, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Festphasensynthese durchführt, indem man stufenweise an einem
vernetzten Oxymethylpolystyrolharz die geeigneterweise geschützten
Aminosäuren unter Verwendung eines Kupplungsmittels einführt,
die so gebildete Peptidkette von dem Harz freisetzt und die
Schutzgruppen von den Aminosäuren abspaltet, anschließend die
3 Disulfidbrücken zyklisiert, um das gesuchte Mikroprotein zu
erhalten.
9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
- das vernetzte Oxymethylpolystyrolharz ein Harz vom Typ "Boc-
Gly-CM" ist, worin Boc eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ist,
Gly ein Glycinrest ist, und CM das vernetzte
Oxymethylpolystyrolharz bedeutet,
- das Kupplungsmittel BOP oder
Tris-(dimethylamino)-benzotriazol-1-yloxyphosphoniumhexafluorphosphat ist,
- die Freisetzung der Peptidkette von dem Harz, sowie die
Abspaltung der Schutzgruppen von den Aminosäuren mittels
Fluorwasserstoffsäure bei einer tiefen Temperatur durchgeführt wird.
10) Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie die neuen
Mikroproteine gemäß der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
enthalten.
11) Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie die neuen
Mikroproteine nach einem der Ansprüche 2, 3, 4, 5, 6 oder 7
enthalten.
12) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente nach einem der
Ansprüche 10 oder 11 enthalten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907155A FR2647677B1 (fr) | 1989-05-31 | 1989-05-31 | Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69003595D1 DE69003595D1 (de) | 1993-11-04 |
| DE69003595T2 true DE69003595T2 (de) | 1994-02-17 |
Family
ID=9382205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE90401432T Expired - Fee Related DE69003595T2 (de) | 1989-05-31 | 1990-05-30 | Mikroproteine, Verfahren zur Herstellung derselben und Anwendung dieser Mikroproteine als Arzneimittel. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089474A (de) |
| EP (1) | EP0401109B1 (de) |
| JP (1) | JPH0368599A (de) |
| AT (1) | ATE95195T1 (de) |
| CA (1) | CA2017803A1 (de) |
| DE (1) | DE69003595T2 (de) |
| ES (1) | ES2060100T3 (de) |
| FR (1) | FR2647677B1 (de) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5432155A (en) * | 1993-06-29 | 1995-07-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Conotoxins I |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| RU2151611C1 (ru) * | 1999-06-18 | 2000-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "МЕДБИОФАРМ" | Средство для регулирования йодного обмена или профилактики йоддефицитных состояний |
| US7297350B2 (en) * | 2002-08-09 | 2007-11-20 | Kentara Research Llc | Evaporate of Ecbalium elaterium fruit extract for treating viral symptoms |
| US7282227B2 (en) * | 2002-08-09 | 2007-10-16 | Kentara Research Llc | Method for treating hepatitis C with evaporate of Ecballium elaterium extract |
| AU2005287557B2 (en) * | 2004-09-21 | 2011-10-13 | Biontech Ag | Use of microproteins as tryptase inhibitors |
| US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| WO2007038619A2 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| US7855279B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| AU2007223855B2 (en) * | 2006-03-06 | 2013-05-16 | Amunix Operating Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| CN103298935A (zh) * | 2007-08-15 | 2013-09-11 | 阿穆尼克斯公司 | 用于改善生物活性多肽性能的组合物和方法 |
| KR101544245B1 (ko) | 2009-02-03 | 2015-08-12 | 아뮤닉스 오퍼레이팅 인코포레이티드 | 연장된 재조합 폴리펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
| EP3222287A1 (de) | 2009-08-24 | 2017-09-27 | Amunix Operating Inc. | Blutgerinnungsfaktor-ix-zusammensetzungen und verfahren zur herstellung und verwendung davon |
| EA201491388A1 (ru) | 2012-02-15 | 2015-01-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Рекомбинантные белки фактора viii |
| SI2814840T1 (sl) | 2012-02-15 | 2020-06-30 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Sestavki faktorja VIII in postopki njihove izdelave in uporabe |
| EP3033097B1 (de) | 2013-08-14 | 2021-03-10 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Faktor viii-xten fusionen sowie ihre verwendungen. |
| EA201890423A1 (ru) | 2015-08-03 | 2018-07-31 | Биовератив Терапьютикс Инк. | Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3230275A1 (de) * | 1982-08-14 | 1984-02-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Elastaseinhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| WO1986003497A1 (en) * | 1984-12-06 | 1986-06-19 | Synergen Biologicals, Inc. | Serine protease inhibitors and methods for isolation of same |
| US4829052A (en) * | 1986-06-11 | 1989-05-09 | Monsanto Company | Serine protease inhibitors |
-
1989
- 1989-05-31 FR FR8907155A patent/FR2647677B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-24 US US07/528,834 patent/US5089474A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-30 EP EP90401432A patent/EP0401109B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-30 CA CA002017803A patent/CA2017803A1/fr not_active Abandoned
- 1990-05-30 AT AT90401432T patent/ATE95195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 ES ES90401432T patent/ES2060100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-30 DE DE90401432T patent/DE69003595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 JP JP2140143A patent/JPH0368599A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0368599A (ja) | 1991-03-25 |
| US5089474A (en) | 1992-02-18 |
| ES2060100T3 (es) | 1994-11-16 |
| FR2647677B1 (fr) | 1991-09-27 |
| EP0401109B1 (de) | 1993-09-29 |
| CA2017803A1 (fr) | 1990-11-30 |
| ATE95195T1 (de) | 1993-10-15 |
| DE69003595D1 (de) | 1993-11-04 |
| EP0401109A1 (de) | 1990-12-05 |
| FR2647677A1 (fr) | 1990-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69003595T2 (de) | Mikroproteine, Verfahren zur Herstellung derselben und Anwendung dieser Mikroproteine als Arzneimittel. | |
| DE2540780C2 (de) | ||
| EP0132770B1 (de) | Neue Insulin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung sowie pharmazeutische Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
| EP0209061B1 (de) | Neue Polypeptide mit blutgerinnungshemmender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung bzw. Gewinnung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel | |
| DE3853384T2 (de) | Peptid. | |
| EP0023192B1 (de) | Cyclopeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Anwendung | |
| EP1161452B1 (de) | Kovalent verbrückte insulindimere | |
| EP0001295B1 (de) | Somatostatin-analoge Cyclopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Anwendung | |
| DE3438296A1 (de) | Neue polypeptide mit blutgerinnungshemmender wirkung, verfahren zu deren herstellung bzw. gewinnung, deren verwendung und diese enthaltende mittel | |
| DE4115468A1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien | |
| EP0017760B1 (de) | Somatostatin-analoge Peptide, ihre Herstellung und Verwendung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Herstellung | |
| DE2715803A1 (de) | Peptidderivate | |
| DE3780000T2 (de) | Peptidverbindungen. | |
| EP0427162B1 (de) | Neue Insulinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| EP0056951B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Humaninsulin oder dessen Derivaten aus Schweineinsulin oder dessen Derivaten | |
| DE68911498T2 (de) | Polypeptide, isoliert aus dem Gift von Hololena curta. | |
| DE2438352A1 (de) | Peptidcyclopropylamide mit lh-rh/fshrh-wirkung | |
| DE3884145T2 (de) | 4h-3,1-benzoxazin-4-on-verbindungen und serin protease-inhibierende arzneimittel. | |
| DE3881467T2 (de) | Vasokonstriktor-Peptid. | |
| EP0003028B1 (de) | Beta h-Endorphin-Analoge, diese enthaltende Präparate und deren Herstellung | |
| DE2633976A1 (de) | Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3883649T2 (de) | Therapeutische Analoga von Somatostatin. | |
| DE2727847A1 (de) | Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2601820A1 (de) | Kathepsin d-inhibitoren | |
| DE2532823A1 (de) | Neue polypeptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |