DE2727847A1 - Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
D R. - I N G. H. FINCKE
DIPL.- IfJG. H. BOH R
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DK. ην. ru.t. R. KNEISSL
HULLrHSIl(AbSE 31 8000 MÜNCHEN 5
Mappe 24 282
ICI Case No. PH. 28866/29143
IMPERICAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, London (England)
Polypeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Priorität Großbritannien No. 25643/76 vom 21. Juni 1976
No. 44840/76 vom 28. Oktober 1976
Die Erfindung betrifft Polypeptide mit analgetischen und sedativen
Eigenschaften.
Es ist bekannt, daß die Reste 61 bis 91 des natürlich vorkommenden
lipolytischen Polypeptidhormons Lipoprotein (die nun
auch als C-Fragment von Lipotropin oder ß-Endorphin bezeichnet werden) analgetische Eigenschaften haben, wenn sie direkt
in den dritten Ventrikel der Katze injiziert werden (A. F.
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Bradbury et al "NATURE" 1976, 260, 793). Es wurde nun gefunden,
daß die Verknüpfung der 61 bis 65-Sequenz von ß-Endorphin oder Variationen davon, bei denen der D-Aminosäurerest in Stellung
62 substituiert ist, mit gekürzten Fragmenten der 66 bis 91-Sequenz
von fortschreitend abnehmender Größe zunächst zu Verbindungen, die eine sedative Aktivität, jedoch nur eine schwach
analgetische Aktivität haben, wenn sie intravenös verabreicht werden, und sodann zu Verbindungen führt , bei denen auf Kosten
der sedativen Aktivität eine ausgeprägte analgetische Aktivität bei intravenöser Verabreichung zum Vorschein kommt.
Gegenstand der Erfindung sind daher Polypeptide der allgemeinen Formel:
H-Tyr-A-Gly-Phe-B-P-E I
worin A für D-AIa, D-Ser, D-Met oder GIy steht; B für Leu oder
Met steht; E für ein Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein AIkoxyradikal
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und P für einen Peptidrest der Formeln:
Lys-Lys II
Asn-Ala-Y-Lys-Lys III
Ala-Ile-X-Lys-Asn-Ala-Y-Lys-Lys IV
Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-IIe-X-Lys-Asn-Ala-Y-Lys-
Lys V Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-|
Ala-IIe-X-Lys-Asn-Ala-Y-Lys-Lys VI
steht, worin X für VaI oder He und Y für Tyr oder His steht;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon und im Fall, daß die Polypeptide der Formel I eine freie Carboxygruppe
enthalten, die pharmazeutisch annehmbaren Baseadditionssalze davon.
In der obigen Formel I und in der nachstehenden Beschreibung und in den nachstehenden Ansprüchen werden die Aminosäurere-
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ste anhand ihrer Standardabkürzungen (Pure and Applied Chemistry, 1974, 4J), 317-331) angegeben. Wenn die Konfiguration der jeweiligen
Aminosäure nicht angegeben ist, dann hat die Aminosäure (abgesehen von Glycin, das kein Asymmetriezentrum enthält) die natürliche
L-Konfiguration.
In der obigen Formel I ist ein besonderer Wert für A D-AIa, für
B Leu, für E ein Hydroxyradikal, für X He und für Y Tyr.
Die folgenden Gruppen von Verbindungen fallen unter die obigen Definitionen der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Verbindungen, worin P die Formel II, III, IV oder V hat. Verbindungen, worin P die Formel VI hat.
Verbindungen, worin A für D-AIa steht, bilden innerhalb der obigen
Gruppe eine Untergruppe. Innerhalb der ersten Gruppe und der Untergruppe liegen solche Verbindungen, worin P die · -rmel IV
hat.
Bei der bevorzugten Verbindung gemäß der Erfindung steht A für D-AIa, B für Leu, E für ein Hydroxyradikal, und P hat die Formel
IV wie oben angegeben, worin X für He und Y für Tyr steht.
Die erfindungsgemäßen Polypeptide können nach Methoden hergestellt
werden, die an sich zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Somit sind die folgenden Verfahren,
bei denen A, B, P, E, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung:
(a) Verfahren, bei denen die Entfernung von einer oder mehreren herkömmlichen Peptidschutzgruppen von einem geschützten Polypeptid
erfolgt, um die Verbindung der Formel I zu ergeben;
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(b) Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, worin E für ein Amino- oder Alkoxyradikal steht, bei denen eine Carbonsäure
mit der obigen Formel I, worin K für ein Hydroxylradikal steht, oder ein aktiviertes Derivat davon mit Ammoniak
oder einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird.
Bei dem Verfahren (a) kann bei der Schutzgruppenabspaltung eine Entfernung von einem Harz erfolgen, das bei einer Festphasensynthese
nach Merrifield (R. B. Merrifield "ADVANCES IN ENZYMOLOGY" 1969, 3j?, 22D verwendet wird, oder es kann alternativ eine Entfernung
von einer oder mehreren Standardschutzgruppen erfolgen, die in der Peptidchemie verwendet werden (vgl. z.B. M. Bodansky
und M. A. Ondetti "PEPTIDE SYNTHESIS", Interscience, New York, 1966, Kapitel IV).
Bei dem Verfahren (b) ist ein geeignetes aktiviertes Derivat des Ausgangsmaterials beispielsweise ein Ester oder ein Anhydrid. Im
Fall des aktivierten Derivats kann die Reaktion in der Weise durchgeführt werden, daß man das aktivierte Derivat mit Ammoniak
oder dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder eines Lösungsmittels in Berührung bringt. In solchen
Fällen, bei denen das Ausgangsmaterial die freie Säure ist, kann die Reaktion mit Ammoniak oder dem entsprechenden Alkohol
mittels eines Standard-Peptidkupplungsmittels, z.B. von Ν,Ν1-Dicyclohexylcarbodiimid,
bewirkt werden.
Die Ausgangsmaterialien, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, können nach Standard-Peptidkupplungsreaktionen, Standard-Peptidschutzreaktionen und Standard-Peptidschutzgruppenabspaltungsreaktionen,
die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien werden am zweckmäßigsten durch
eine Merrifield-Festphasensynthese hergestellt, wie sie beispielsweise
in den Beispielen beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I haben bei Warmblütlern eine analgetische
und sedative Aktivität. Die analgetische Aktivität
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kann beim Standardtest zur Erfassung einer analgetischen Aktivität
gezeigt werden, beispielsweise beim Maus-Heißplattentest (Eddy und Leimbach "J. PHARMAC. EXP. THERAP." 1953, 107, 385-393).
Dieser Test wird wie folgt durchgeführt. Gruppen von drei weiblichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 22 bis 25 g werden
zum Test jeder Verbindung verwendet. Jede Maus wird auf eine erhitzte, thermostatisch kontrollierte Kupferoberfläche von 56°C
gebracht. Der Zeitraum, bis das Versuchstier gegenüber dem thermischen Stimulus reagiert (beispielsweise durch Lecken der Hinterpfoten)
, wird aufgenommen. Normale Reaktionszeiten liegen im Bereich von 3 bis 5 Sek.
Den drei Mäusen wird sodann jeweils intravenös eine Dosis von 100 mg/kg einer Lösung der Testverbindung verabreicht. 5, 10 und
30 Min. nach der Verabreichung wird jede Maus erneut auf die heiße Platte gebracht und die Reaktionszeit wird erneut bestimmt.
Wenn die Maus nach 20 Sek. keine Reaktion zeigt, dann wird sie von der heißen Platte weggenommen. Unter diesen Umständen
wird die jeweilige Verbindung als eine solche mit maximaler Aktivität bei dieser Dosis angesehen.
Verbindungen, die eine mittlere Erhöhung der Reaktionszeit von mindestens 3 Sek. ergeben, werden als aktiv angesehen. Aktive
Verbindungen werden sodann mit niedrigeren Dosen wiedergetestet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen alle bei diesen Tests
eine analgetische Aktivität bei 100 mg/kg oder darunter, ohne daß sie zur gleichen Zeit irgendwelche offensichtlichen Anzeichen
einer Toxizität aufweisen.
Die sedative Aktivität kann mittels eines Standardtest, beispielsweise
des schockinduzierten Aggressionstests, bei Mäusen gezeigt werden (Tedeschi, Tedeschi, Mucha, Cook, Mathis und
Fellows "J. PHARMAC. EXP. THERAP." 1959, 12J5, 28). Diejenigen
Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen P die oben angegebene Formel VI hat, zeigen bei diesen Tests eine sedative
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tivität bei einer intravenös verabreichten Dosis von 50 mg/kg oder darunter.
Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine ausgeprägte sedative Aktivität, jedoch nur eine schwache analgetische Aktivität besitzen,
sind solche der obigen Formel I, bei denen P die Formel VI hat. Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine ausgeprägte analgetische
Aktivität,begleitet von verschiedenen Graden einer sedativen Aktivität haben, sind solche der obigen Formel I, bei
denen P die Formel II, III, IV oder V hat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein erfindungsgemäßes Polypeptidderivat
zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.Hierzu
kann sie nach bekannten Methoden in die Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösung oder Suspension formuliert
werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch zusätzlich zu dem Polypeptidderivat ein oder mehrere Arzneimittel
aus der Gruppe Analgetika, z.B. Aspirin,Paracetamol, Phenacetin, Codein, Pethidin und Morphin, antiinflammatorische
Mittel, z.B. Naproxen, Indomethacin und Ibuprofen, Neuroleptika,
z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin und Haloperidol,
und andere sedative Arzneimittel und Tranquillizer, wie Chlordiazepoxid, Phenobarbiton. und Amylobarbiton, enthalten.
Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung
ist eine solche, die für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignet ist, z.B. eine sterile
wässrige Lösung, die 1 bis 50 mg/ml Wirkstoff enthält.
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Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden
normalerweise dem Menschen zur Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen oder zur Erzielung einer Sedierung mit einer solchen
Dosis verabreicht, daß der Patient eine intramuskuläre oder subkutane Dosis von 2 bis 150 mg Wirkstoff oder eine intravenöse
Dosis von 1 bis 100 mg Wirkstoff erhält.
Die Zusammensetzung kann daher nach einem Verabreichungsschema gegeben werden, das durch die biologische Halbwertzeit des jeweiligen
Polypeptidderivats bestimmt wird. So kann sie z.B. in Intervallen von der 0,5 bis 4-fachen biologischen Halbwertzeit,
beispielsweise 2 bis 6 mal täglich, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sind auch von besonderem Wert zum Lindern von Schmerzen, die während und unmittelbar im Anschluß
an chirurgische Operationen auftreten. In solchen Fällen werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel normalerweise während
der Operationen selbst und der unmittelbaren Nachoperationsperiode verabreicht.
Die injizierbaren Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können
durch einen Dosisschlag entweder direkt in die Injektionsstelle oder in eine zuvor angebrachte Anordnung für eine intravenöse
Infusion verabreicht werden. Sie können aber auch in langsamerer Weise in verdünnter Form als eine Komponente einer intravenösen
Infusionsflüssigkeit verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
In den folgenden Beispielen bezieht sich der Rf-Wert jeweils
auf eine aufsteigende Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten (Kieselgel G). Die bei dieser Chromatographie verwendeten
Lösungsmittelsysteme waren Butan-1-ol/Essigsäure/Wasser
(4:1:5 V/V) (RfA), Butan-1-ol/Esoigsäure/Wasser/Pyridin
(15:3:12:10 V/V) (RfB) und Butan-2-ol/3 % Gew./V wässriges
Ammoniumhydroxid (3:1 V/V( (R^C). In allen Fällen wurden die
Platten unter UV-Licht untersucht und mit Fluorescamin, Nin-
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hydrin und Chlor-Stärke-Jodreagentien behandelt. Wenn nichts anderes
angegeben ist, dann bedeutet die Angabe eines Rf-Werts, daß
aufgrund dieser Methoden nur ein einziger Flecken erhalten wurde.
Saure Hydrolysate aller Endprodukte, die hierin beschrieben wurden,
wurden in der Weise hergestellt, daß man das Peptid mit 6N-Salzsäure,
die 1 % Phenol (Gew./V) enthielt, 16 Stunden bei 1100C
in einem abgeschlossenen evakuierten Rohr erhitzte. Die Aminosäurenzusammensetzung
jedes Hydrolysats wurde mittels eines LoCarte-Aminosäurenanalysators bestimmt.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DNP - 2,4-Dinitrophenyl
TFA - Trifluoressigsäure
TEA - Triäthylamin
BOC - t-Butyloxycarbonyl
DCCI - N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid
DMF - Dimethylformamid
ONP - p-Nitrophenoxy
mBrBzl - meta-Brombenzyl
BzI - Benzyl
"Sephadex" und "Biorex" sind Warenzeichen.
Beispiel 1
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-Lys-OH
N-t-Butyloxycarbonyl-O-t-butyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucyl-N
-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-N£-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-polystyrolharz
(1 g) wurde im Vakuum mit flüssigem wasserfreien Fluorwasserstoff (15 ml) und Anisol (1,5 ml) 1 Std. bei 0°C behandelt.
Der Fluorwasserstoff und das Anisol wurden sodann so
rasch wie möglich bei vermindertem Druck und 0 C abgedampft und der Rückstand wurde mit Äther und sodann mit 10%iger (V/V)
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wässriger Essigsäure extrahiert. Der wässrige Essigsäureextrakt wurde gefriergetrocknet. Das resultierende rohe Peptid wurde
durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei G-15 "Sephadex" und 5%ige wässrige Essigsäure (V/V) (2 Durchläufe) verwendet
wurden. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: RfA 0,18,
R^B 0,54, R^C 0,06. Papierelektrophorese bei einem pH-Wert von
2,1: Einziger gesonderter Flecken bei Rf 2,33 hinsichtlich £-
DNP-Lys.
Dansylierungsprodukte: Wie erwartet (£-Lys, bis-Tyr, O-Tyr)
Aminosäureanalyse: GIy 1,00 (1); AIa 0,98 (1); Leu 1,00 (1);
Tyr 0,97 (1); Phe 0,99 (1); Lys 2,08 (2)
Das geschützte 7-gliedrige Polypeptidpolystyrolharz, das als
Ausgangsmaterial verwendet wurde,kann wie folgt erhalten werden:
Chloriertes Polystyrolharz (Lab. Systems Inc. Batch No. LS601) (6 g, Chlorgehalt 0,75 mMol/g, T % vernetzt mit Divinylbonzol)
wurde in einem 250 ml-Rundkolben in Äthanol (40 ml) mit N*-t-Butyloxycarbonyl-N£-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysln
(2,03 g, 4,5 mMol) und Triäthylamin (0,56 ml, 4,05 mMol) 20 Std. am Rückfluß
erhitzt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Äthanol, Methanol und Methylenchlorid gewaschen. Fragmentierte Teilchen des
Harzes wurden in der Weise entfernt, daß das gesamte Harz in Methylenchlorid in einem Scheidetrichter suspendiert wurde, und
daß die feine Suspension ablaufen gelassen wurde, die unterhalb der unfragmentierten Harzschicht lag. Durch Aminosäureanalyse
wurde festgestellt, daß das Harz bis zu einem Ausmaß von 0,20 mMol von N^-t-Butyloxycarbonyl-N*-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin
pro Gramm Harz substituiert worden war (Harz I).
5 g Harz I wurden in das Reaktionsgefäß einer Beckman-Peptidsynthetisierungsvorrichtung
(Modell 990) (Kapazität 10 g) eingebracht. Es wurden die folgenden programmierten Verfahrensschritte
sodann durchgeführt:
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1. 1-min. Waschen mit CH2Cl3: 3-mal
2. 1-min. Vorwaschen mit 50 % TFA (V/V) in CH2Cl2: 1-mal
3. 30-min. Entfernen der Schutzgruppe mit 50 % TFA (V/V) in CH2Cl2: 1-mal
4. 1-min. Waschen mit CH3Cl3: 5-mal
5. 1-min. Waschen mit i-PrOH: 2-mal
6. 1-min. Waschen mit CH3Cl3: 3-mal
7. 1-min. Vorwaschen mit 10 % TEA (V/V) in CH2Cl2: 1-mal
8. 5-min. Neutralisieren mit 10 % TEA (V/V) in CH2Cl3:1-mal
9. 1-min. Waschen mit CH3Cl3: 3-mal
10.1-min. Waschen mit i-PrOH: 2-mal 11.1-min. Waschen mit CH3Cl3: 3-mal
12.Zugabe von N -BOC-N -2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin
(2,5 Äquivalente, bezogen auf die Anfangslysenzugabe) in
CH3Cl3 und 5-min. Rühren
13.Zugabe von DCCI (2,5 Äquivalente) in CH3Cl3 und 1-stund.
Kuppeln
14.1-min. Waschen mit CH3Cl3: 4-mal
15.-21. Wie die Verfahrensstufen 5.-11.
22. Zugabe von NoC-BOC-Ni-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin
(2,5 Äquivalente) in DMF-CH3Cl3 und 5-min. Rühren
23.Zugabe von DCCI (2,5 Äquivalente) in CH3Cl3 und 3-stünd.
Kupplung
24.Wie Verfahrensstufe 14.
24.Wie Verfahrensstufe 14.
Nach der Verfahrensstufe 14. wurde das gesamte Nx-BOC-N£-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysylpolystyrolharz
(Harz II) mit Ausnahme von 1 g aus dem Reaktionsgefäß entnommen.
Im Fall der Einarbeitung des Endpentapeptidfragments BOC-Tyr
(Bu )-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH (Ausgangsmaterial No. 161 von Beispiel
94 der GB-PA 14362/76) wurden dieses Fragment, 1-Hydroxybenzotriazol
und N-Methylmorpholin (jeweils 1,5 Äquivalente)
bei den Verfahrensstufen 12. und 22. verwendet. DMF (1 ml)
- 1O -
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wurde zur Auflösung des 1-Hydroxybenzotriazols in der Verfahrensstufe
12. eingesetzt. Bei den Verfahrensstufen 12. und 22.
wurde 10 Min. und bei den Verfahrensstufen 13. und 23. 24 Std.
gerührt.
Das am Ende erhaltene geschützte 7-gliedrige Polypeptid, das an
das Harz gekuppelt war, wurde mit Dimethylformamid, Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 2 5 4 3 2 1
N-t-Butyloxycarbonyl-O-t-butyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucyl-L-asparaginyl-L-alanyl-O-m-brombenzyl-L-tyrosyl-Nf-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-polystyrolharz
(1 g) wurde mit wässrigem wasserfreien Fluorwasserstoff und Anisol behandelt.
Das Produkt wurde in der Weise gereinigt, wie es im r sten Teil des Beispiels 1 beschrieben wurde. Das Produkt hatte die folgenden
Eigenschaften:
RfA 0,19, RfB 0,59, RfC 0,05. Papierelektrophorese bei einem
pH-Wert von 2,1: Einziger gesonderter Flecken bei R-; 1,89 hinsichtlich
£-DNP-Lys.
Dansylierungsprodukte: Wie erwartet (£-Lys, bis-Tyr, O-Tyr)
Aminosäureanalyse: Asp 0,99 (1); GIy 1,00 (1); Ala 1,99 (2);
Leu 0,98 (1); Tyr 1,96 (2); Phe 0,94 (1); Lys 2,15 (2).
Das geschützte 10-gliedrige Polypeptidpolystyrolharz, das als
Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
4 g Harz II (Beispiel 1) wurden in das Reaktionsgefäß überführt. Weitere Aminosäuren wurden sodann in das Harz einge-
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arbeitet, indem in jedem Fall die 24 Verfahrensstufen des Beispiels
1 wiederholt wurden. Es wurde jedoch die entsprechende BOC-Aminosäure oder das entsprechende BOC-Aminosäurederivat
in den Stufen 12. und 22. anstelle von Nei-BOC-N<f-2/4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin
verwendet. Wenn Asn (Stellung 5) eingearbeitet werden sollte, dann wurden Lösungen von BOC-Asn-ONP
(5 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol (5 Äquivalente) in DMF bei den Verfahrensstufen 12. und 22. verwendet.
In der Stufe 12. wurde 4 Std. und in der Stufe 22. 8 Std. gerührt. In diesem Fall wurden auch die Verfahrensstufen 13.
und 23. wie folgt verändert: 1-min. Waschen mit DMF: 4-mal.
Nach Einarbeitung von Asn (Stellung 5) (Verfahrensstufe 24.)
wurde das gesamte Harz (Harz III) mit Ausnahme von 1 g aus dem Reaktionsgefäß herausgenommen. Das am Ende erhaltene Pentapeptidfragment
wurde wie in Beispiel 1 eingearbeitet.
Die BOC-Aminosäure oder die BOC-Aminosäurederivate, die verwendet
wurden, und die Reihenfolge ihrer Einarbeitung war wie folgt:
BOC-Tyr(m-BrBzl)-OH
BOC-AIa-OH
BOC-Asn-ONP
Boc-Tyr(Bufc)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH
Das am Schluß erhaltene geschützte 10-gliedrige Polypeptid, das
auf das Harz gekuppelt war, wurde mit Dimethylformamid, Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
9 8 7 6 5 4 3 2 1
N-t-Butyloxycarbonyl-O-t-butyl-L-tyrosyl-D-alanylglycl-L-phenylalanyl-L-leucyl-L-alanyl-L-isoleucyl-L-isoleucyl-N*-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-O-m-brombenzyl-
70985"2Ί/2Π23
L-tyrosyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-Nf-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-polystyrolharz
(1 g) wurde mit flüssigem wasserfreien Fluorwasserstoff und Anisol behandelt
und das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet, wie es im ersten Teil des Beispiels 1 beschrieben wurde. Das Produkt wurde durch
Säulenchromatographie gereinigt, wobei
a) G-15 "Sephadex" in 5 %iger (V/V) wässriger Essigsäure
b) G-25 "Sephadex" in 5 %iger (V/V) wässriger Essigsäure
c) "Biorex" 70 (Austauscherharz mit Carbonsäuregruppen) in Wasser mit steigender Stärke der wässrigen Essig
säurelösung (bis zu 25 % V/V wässrige Essigsäure)
verwendet wurden.
Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: RfB 0,55'
Dansylierungsprodukte: Wie erwartet (£-Lys, bis-Tyr, O-Tyr)
Aminosäureanalyse: Asp 0,99 (1); GIy 0,96 (1); Ala 2,292 (2); He* 1,35 (2); Leu 1,04 (1); Tyr 2,06 (2); Phe 1,07 (D; Lys
3,00 (3).
*Die Ile-Ile-Bindung ist gegenüber einer 16-stündigen Hydrolyse
in 6N.HC1/Phenol beständig.
Das geschützte 14-gliedrige Polypeptidpolystyrolharz, das als
Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
3 g Harz III (Beispiel 2) wurden in das Reaktionsgefäß eingebracht. Weitere Aminosäuren wurden in das Harz eingearbeitet,
indem in jedem Fall die 24 Verfahrensstufen des Beispiels 1 wiederholt wurden, wobei jedoch die entsprechende BOC-Aminosäure oder das entsprechende BOC-Aminosäurederivat bei den
Verfahrensstufen 12. und 22. anstelle von if-BOC-N^-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin verwendet wurden.
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- 13 -
Nach der Einarbeitung von He (Stellung 7) (Verfahrensstufe 24.)
wurde die folgende Acetylierung durchgeführt:
25. 1-min. Waschen mit i-PrOH. 2-mal
26. 1-min. Waschen mit CH2Cl2: 3-mal
27. 1-min. Vorwaschen mit 10 % (V/V) TEA in CH2Cl2: 1-mal
28. 5-min. Neutralisieren mit 10 % TEA (V/V) in CH2Cl3: 1-mal
29. 1-min. Waschen mit CH2Cl3: 3-mal
30. 1-min. Waschen mit i-PrOH: 2-mal
31. 1-min. Waschen mit CH3Cl3: 3-mal
32. Zugabe eines zuvor ins Gleichgewicht gesetzten (30-min. Stehenlassen)
und filtrierten Gemisches von DCCI (2 Äquivalente, bezogen auf die anfängliche Lysineinarbeitung)
Essigsäureanhydrid (50 Äquivalente)
TEA (2 Äquivalente) in CH2Cl3 (20 ml): 2-stünd. Rühren
33. 1-min. Waschen mit CH3Cl2: 4-mal.
Nach Einarbeitung von He (Stellung 8) (Verfahrensstufe 24.) wurde
die obige Acetylierung durchgeführt,Nach Einarbeitung von AIa
(Stellung 9) (Verfahrensstufe 24.) wurde das gesamte Harz (Harz
IV) mit Ausnahme von 1 g aus dem Reaktionsgefäß herausgenommen. Das am Schluß erhaltene Pentapeptidfragment wurde wie in Beispiel
1 eingearbeitet.
Die verwendete BOC-Aminosäure oder das verwendete BOC-Aminosäurederivat
und die Reihenfolge ihrer Einarbeitung waren wie folgt:
rf*-BOC-^-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin
BOC-He-OH
BOC-He-OH
BOC-AIa-OH
BOC-Tyr(But)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH
Das am Schluß erhaltene geschützte 14-gliedrige Polypeptid, das
an das Harz gekuppelt war, wurde mit Dimethylformamid, Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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14 13 12 11 10 9 8 7 6 5
4 3 2 1
AIa-Tyr-Lys-Lys-OH
AIa-Tyr-Lys-Lys-OH
N-t-Butyloxycarbonyl-O-t-butyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucyl-O-benzyl-L-threonyl-L-leucyl-L-phenylalanyl-N
2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-L-isoleucyl-L-isoleucyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-Iysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-0-m-brombenzyl-L-tyrosyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-polystyrolharz
(1 g) wurde mit flüssigem wasserfreien Fluorwasserstoff und Anisol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in
der Weise aufgearbeitet wie im ersten Teil des Beispiels 1 beschrieben. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt,
wobei
a) G-15 "Sephadex" in 5 %iger wässriger Essigsäure (V/V)
b) G-25 "Sephadex" in 5 %iger wässriger Essigsäure . /V)
c) "Biorex" 70 (Austauscherharz mit Carbonsäuregruppen) in Wasser mit steigender Stärke der wässrigen Essigsäurelösung (bis
zu 25 % wässriger Essigsäure V/V)
verwendet wurde.
Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: RfA 0,21, RfB 0,56.
Dansylierungsprodukte: Wie erwartet (£-Lys, bis-Tyr, O-Tyr)
Aminosäureanalyse: Asp 2,00 (2); Thr 0,94 (1); Gly 0,95 (1);
AIa 3,00 (3); He* 1,24 (2); Leu 2,04 (2); Tyr 1,98 (2); Phe 2,05 (2); Lys 3,97 (4).
* Die Ile-Ile-Bindung ist gegenüber einer 16-stünd. Hydrolyse in
6N.HC1/Phenol beständig.
Das geschützte 19-gliedrige Polypeptidpolystyrolharz, das als
Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
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- 15 -
2 g Harz IV (Beispiel 3) wurden in das Reaktionsgefäß gebracht. Weitere Aminosäuren wurden in das Harz eingearbeitet, indem in
jedem Fall die 24 Verfahrensstufen des Beispiels 1 wiederholt wurden, wobei jedoch die entsprechende BOC-Aminosäure oder das
entsprechende BOC-Aminosäurederivat in den Stufen 12. und 22.anstelle
von NA-BOC-N£-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin verwendet
wurden. Nach Einarbeitung von Thr (Stellung 14) wurde die in den Verfahrensstufen 25. bis 33. des Beispiels 3 beschriebene
Acetylierung durchgeführt. Nach Einarbeitung von Thr (Stellung 14) und nachfolgender Acetylierung (Verfahrensstufe 33.) wurde
das gesamte Harz mit Ausnahme von 1 g (Harz V) aus dem Reaktionsgefäß herausgenommen. Das am Schluß erhaltene Pentapeptidfragment
wurde wie in Beispiel 1 eingearbeitet.
Die verwendete BOC-Aminosäure oder das verwendete BOC-Aminosäurederivat
sowie die Reihenfolge ihrer Einarbeitung waren wie folgt:
BOC-Asn-ONP
NCK-BOC-N£-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysin
BOC-Phe-OH
BOC-Leu-OH
BOC-Thr(BzI)-OH
BOC-Tyr(Bufc)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH
Das am Schluß erhaltene geschützte 19-gliedrige Polypeptid, das
an das Harz gekuppelt war, wurde mit Dimethylformamid, Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
2Q ^9
18 1? 16 15 14 13 12 n
10 98765432 1
Asn-Ala-IIe-IIe-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-OH
Asn-Ala-IIe-IIe-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-OH
N-t-Butyloxycarbonyl-O-t-butyl-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucyl-O-benzyl-L-seryl-L-glutaminyl-O-benzyl-L-threonyl-
709853/1123
L-prolyl-L-leucyl-L-valyl-O-benzyl-L-threonyl-L-leucyl-L-phenylalanyl-N*·
-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-L-isoleucyl-L-isoleucyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-alanyl-O-m-brombenzyl-L-tyrosyl-N'-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-N^-2,4-dichlorbenzyloxycarbonyl-L-lysyl-polystyrolharz
(1 g) wurde mit flüssigem wasserfreiem Fluorwasserstoff und Anisol behandelt und das Reaktionsgemisch
wurde aufgearbeitet, wie es im ersten Teil des Beispiels 1 beschrieben wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt, wobei
a) G-15 "Sephadex" in 5 %iger wässriger Essigsäure (V/V)
b) G-25 "Sephadex" in 5 %iger wässriger Essigsäure (V/V)
c) "Biorex" 70 (Austauscherharz mit Carbonsäuregruppen) in Wasser mit steigender Stärke der wässrigen Essigsäurelösung
(bis zu 25 % wässriger Essigsäure V/V)
verwendet wurden.
Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: R-B 0,56.
Dansylierungsprodukte: Wie erwartet (£-Lys, bis-Tyr, O-Tyr)
Aminosäureanalyse; Asp 2,16 (2); Thr 1,64 (2); Ser 0,70 (1);
GIu 0,80 (1); GIy 0,70 (1); AIa 3,06 (3); VaI 0,91 (1); He*
1,27 (2); Leu 3,02 (3); Tyr 1,74 (2); Phe 1,80 (2); Lys 4,58 (4).
* Die Ile-Ile-Bindung ist gegenüber einer 16-stünd. Hydrolyse in
6N.HC1/Phenol beständig.
Das als Ausgangsmaterial verwendete geschützte 25-gliedrige PoIypeptidstyrolharz
kann wie folgt erhalten werden:
1 g Harz V (Beispiel 4) wurden in das Reaktionsgefäß übergeführt.
Weitere Aminosäuren wurden in das Harz eingearbeitet, indem in
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27^7847
jedem Fall die 24 Verfahrensstufen des Beispiels 1 wiederholt
wurden, wobei jedoch die entsprechende BOC-Aminosäure oder das entsprechende BOC-Aminosäurederivat bei den Verfahrensstufen 12.
und 22. anstelle von N0^-BOC-N ^--2 ,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-L-Iysin
verwendet wurden. Zur Einarbeitung von Gin (Stellung 19) wurden Lösungen von BOC-GIn-ONP (5 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol
(5 Äquivalente) in DMF bei den Verfahrensstufen 12. und 22. verwendet. In der Verfahrensstufe 12. wurde 4 Std. und in
der Verfahrensstufe 22, 8 Std. gerührt. In diesem Fall wurden die
Verfahrensstufen 13. und 23. wie folgt geändert: 1-min. Waschen
mit DMF; 4-mal.
Nach Einarbeitung von VaI (Stellung 15) und Ser (Stellung 20)
wurde die Acetylierung durchgeführt (wie in den Verfahrensstufen 25. bis 33. des Beispiels 3).
Das am Schluß erhaltene Pentapeptidfragment wurde wie in Beispiel
1 eingearbeitet. Die BOC-Aminosäure oder die BOC-Aminosäurederivate, die verwendet wurden, sowie ihre Reihenfolge, mit
der sie eingearbeitet wurden, waren wie folgt:
BOC-VaI-OH
BOC-Leu-OH
BOC-Pro-OH
BOC-Thr(BzI) -OH
BOC-Gln-ONP
BOC-Ser(BzI)-OH
BOC-Tyr(Bufc)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH
Das am Schluß erhaltene geschützte 25-gliedrige Polypeptid, das
an das Harz gekuppelt war, wurde mit Dimethylformamid, Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Claims (11)
1. Polypeptid der allgemeinen Formel:
H-Tyr-A-Gly-Phe-B-P-E I
H-Tyr-A-Gly-Phe-B-P-E I
worin A für D-AIa, D-Ser, D-Met oder Gly steht; B für Leu oder
Met steht; E für ein Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein AIkoxyradikal
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und P für einen Peptidrest der Formeln:
Lys-Lys II
Asn-Ala-Y-Lys-Lys III
Ala-Ile-X-Lys-Asn-Ala-Y-Lys-Lys IV
Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-X-Lys-Asn-Ala-Y-Lys-
Lys V -
Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-i
•Ala-Ile-X-Lys-Asn-Ala-Y-Lys-Lys VI
worin X für VaI oder He und Y für Tyr oder His steht; sowie die
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, und im Fall, daß die Polypeptide der Formel I eine freie Carboxygruppe enthalten,
die pharmazeutisch annehmbaren Baseadditionssalze davon.
2. Polypeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für D-AIa, B für Leu, E für ein Hydroxyradikal, X für He und Y für
Tyr steht.
3. Polypeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für D-AIa, D-Ser oder GIy steht.
4. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß P die Formel II, III, IV oder V, wie in Anspruch 1 angegeben, hat.
- 19 -
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5.-Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß P die in Anspruch 1 angegebene Formel VI hat.
6. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß A für D-AIa steht.
7. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß P die in Anspruch 1 angegebene Formel IV hat.
8. Polypeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für D-Ala, B für Leu, E für ein Hydroxyradikal steht, und daß P die
in Anspruch 1 gegebene Formel IV hat, worin X für He und Y für Tyr steht.
9. Verfahren zur Herstellung von Polypeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein oder mehrere herkömmliche Peptidschutzgruppen von einem geschützten Polypeptid entfernt, um eine Verbindung der Formel
I zu erhalten; oder daß man
(b) zur Herstellung von solchen Verbindungen,bei denen E für ein
Amino- oder Alkoxyradikal steht, eine Carbonsäure mit der in Anspruch I angegebenen Formel I, worin K für ein Hydroxyradikal
steht, oder ein aktiviertes Derivat hiervon, mit Ammoniak oder einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Polypeptid nach Anspruch 1 zusammen mit einem nichttoxischen,
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form
vorliegt.
7 0 9 8 5 2/1123
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|---|---|---|---|
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