HU208703B - Process for producing orally administrable elastase inhibitors and pharamceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing orally administrable elastase inhibitors and pharamceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208703B HU208703B HU9202709A HU9202709A HU208703B HU 208703 B HU208703 B HU 208703B HU 9202709 A HU9202709 A HU 9202709A HU 9202709 A HU9202709 A HU 9202709A HU 208703 B HU208703 B HU 208703B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- val
- compound
- pro
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás sokféle fiziológiai célra alkalmazható, új, orálisan aktív (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
P, jelentése Val;
P2 jelentése Pro,
P3 jelentése Val, és
B jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol
R’ jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására.
A találmány heterogyűrűt tartalmazó védőcsoporttal ellátott elasztáz szubsztrátok pentafluor-etil-származékaikra vonatkozik, amelyek felhasználhatók az elasztáz inhibeálására, ami egy sor betegség esetén hasznos fizológiai következményekkel jár.
A találmány szerinti eljárás során egy (V) képletű penta-fluor-etil-peptidet (Via) vagy (VIb) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű elasztáz inhibitorokat vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az alkilcsoport itt egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, n-pentil-, szek-pentil-, izopentil- vagy n-hexil-csoport.
A „savaddíciós só” bármely, gyógyászatilag alkalmazható sót jelent, melyet a szabad vegyületből a szakirodalomból ismert eljárások és reagensek alkalmazásával állítunk elő. Előnyösen alkalmazhatók a hidrokloridok.
Az α-aminosavak általánosan elfogadott rövidítéseit alkalmaztuk, így a Val jelentése L-valin és a Pro jelentése L-prolin.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képezik a morfolino-karbamid-származékok, melyeknél a peptidlánc aminoterminális aminocsoportját egy 4morfolin-karbonil-csoport védi. Az (A) képletű 4-morfolino-karbonil-csoportot MC-vel jelöljük. További (I) képletű vegyületek a 4-morfolin-szulfonil-benzoilszármazékok, amelyek egy (C) képletű morfolin-B védőcsoportot tartalmaznak, valamint a 2-(N-morfolinkarbonil)-3-metil-butanoil-származékok, amelyek egy (D) képletű morfolin-B védőcsoportot tartalmaznak.
A humán leukocita elasztázt a lebenyes magvú fehérvérsejtek termelik a gyulladásos helyeken, ez tehát egy sor rendellenes állapotnak járulékos okát képezi. Ebből következően az (I) általános képletű peptidáz szubsztrátok gyulladásgátló hatásúak, s így felhasználhatók a köszvény, a reumás arthritis (idült ízületi gyulladás) és egyéb gyulladásos betegségek, mint pl. a felnőttkori nehézlégzési szindróma, szeptikémia (sepsis), szórt intravaszkuláris koaguláció, cisztás fibrózis és emfizémia kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületeknek a felhasználás során jelentkező enziminhibeáló hatása a szakmában ismert standard biológiai módszerekkel könnyen meghatározható. Az alkalmazandó dózis természetesen függ a betegség fajtájától és súlyosságától, amit a kezelőorvos határoz meg. A fent felsorolt betegségek esetén 0,01 és 200 mg/kg közötti, előnyösen 0,1 és 50 mg/kg közötti napi dózist alkalmazhatunk.
A humán elasztáz in vitro vizsgálatát végezhetjük kromofor peptidek, szukcinil-alanil-alanil-alanil-p-nitro-anilid, metoxi-szukcinil-alanil-alanil-prolil-valil-pnitro-anilid vagy más, a kereskedelemben kapható anyagok alkalmazásával. A pH = 8,0-as vizsgálati puffer és a mérési eljárások hasonlóak az R. Lottenberg és munkatársai [Biochimica et Biophysica Acta, 742, pp. 539-557 (1983)] által leírtakhoz. Az enzimet emberi köpetből nyerjük, bár újabban már a kereskedelemben is kapható. A közvetlen inhibitorok kinetikus jellemzésére a Dixon-görbét használjuk, míg a lassan és/vagy gyorsan kötődő inhibitorokat a Williams és Morrison által ismertetett adatelemzési módszerekkel jellemezzük. Az elasztáz egy igen szenzitív és jól alkalmazható szubsztrátjának szintézisét és analitikai felhasználását írja le J. Bieth, B. Spiess és C. G. Wermuth [Biochemical Medicine, 11, (1974) 350-375]. Az 1. táblázatban megadjuk néhány, a találmány szerinti vegyületek közül kiválasztott és egy ismert vegyület elasztáz-inhibeáló hatását. A 2. táblázatban az R - (d) csoportot tartalmazó vegyületeknek az elasztáz által hörcsögökben kiváltott haemorragiával (vérzés) szemben orális alkalmazással mért hatását foglaltuk össze.
1. táblázat (R - Val-Pro-Val-C2F5) (la)
MDL-szám | R | Ki (nM)* |
102,111 | (d) általános képletű csoport | 170 |
101,773 | (e) általános képletű csoport | 261 |
101,788 | (f) általános képletű csoport | 2,36 |
100,070 | (g) általános képletű csoport | 44 |
‘ humán neutrofil elasztázra, szubsziárként N-MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-pNA-t alkalmazva
2. táblázat (R-Val-Pro-Val-C2F5) (la)
MDL-szám | R | Ki (nM) | Orális hatás | |
dózis mg/kg | inhibí- ció% | |||
102,111 | (d) ált. képi. csop. | 170 | 100 50 25 10 | 79* 70* 61* 30 |
’ p < 0,5-nél szignifikáns
Az (I) általános képletű vegyületek általában a szakmában ismert kémiai reakciókkal analóg módon állíthatók elő. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, melyekben B jelentése -CO- csoport, az A reakcióvázlaton látható, ahol P,, P2, P3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal vagy azok funkcionális
HU 208 703 Β megfelelője, Pg jelentése pedig aminovédő-, pl. karbamát-csoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc). Hasonló módon állíthatók elő azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben B jelentése nem -CO- csoport, csak az A reakcióvázlaton a (Via’) általános képletű vegyületet egy alkalmas intermedierrel amely lehet a megfelelő sav- vagy szulfonilklorid kell helyettesíteni.
Célszerűen a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű pentafluor-etilszármazékot, amelynek aminoterminális aminocsoportjáról a védőcsoportot eltávolítottuk, egy hidrogénhalogenid megkötésére alkalmas amin 1-4 mólekvivalensnyi mennyiségének jelenlétében egy (Via’) általános képletű savkloriddal kapcsoljuk. Hidrogénhalogenid megkötésére alkalmas aminok a szerves tercier aminok, például a kis szénatomszámú trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin, vagy az aromás aminok, mint pl. a pikolinok, kollidinek vagy a piridin. A piridineket, pikolinokat vagy koliidineket nagy feleslegben alkalmazhatjuk, így egyben reakcióközegként is szolgálhatnak. E reakcióhoz különösen alkalmas az N-metil-morfolin (NMM). A kapcsolási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű pentafluor-etil-keton-származék oldatához 1-5-szörös, előnyösen négyszeres mólfeleslegben hozzáadjuk az amint, majd a savkloridot. Oldószerként alkalmazhatunk bármely alkalmas oldószert, így például petrolétereket; klórozott szénhidrogéneket, mint szén-tetraklorid etilén-klorid, metilén-klorid vagy kloroform; klórozott aromásokat, mint 1,2,4-triklór-benzol vagy o-diklór-benzol; szén-diszulfidot; valamely étert, mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán; vagy aromás oldószereket, mint pl. benzol, toluol vagy xilol. A kapcsolási reakcióhoz előnyösen metilén-kloridot alkalmazunk. A reakció lejátszódása a reagensektől, az oldószerektől, a koncentrációktól és egyéb tényezőktől függően - mint pl. a hőmérséklet, ami 0 és 60 ’C közötti lehet, előnyösen szobahőmérséklet, vagyis 25 ’C körüli kb. 16 perc és kb. 6 óra közötti időt vesz igénybe. A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet bármely alkalmas módszerrel izolálhatjuk, így például szilikagél-kromatográfiával, ahol az eluálást aceton és etilacetát elegyével végezzük.
Az (V) általános képletű pentafluor-etil-peptidet a védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű pentafluor-etil-peptidből, azt pedig úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű di- vagy tripeptidet a Pj aminosav (III) általános képletű pentafluor-etil-származékával reagáltatunk. Ez utóbbi reakciót ismert, a peptides aminkötés képződését elősegítő promotorokkal gyorsíthatjuk, pl. úgy, hogy a (II) általános képletű di- vagy tripeptidet - előnyösen egy fent említett sósav-akceptor, még előnyösebben NMM jelenlétében - izobutil-kloroformáttal (IBCF) reagáltatjuk, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet. A (II) általános képletű vegyület és az IBCF reakcióját például úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű peptid és kb. 5 mólekvivalens NMM -10 és 20 ’C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához kb. ekvimoláris mennyiségű IBCF-et adunk. Rövid (15 perctől néhány óráig terjedő) idő elteltével hozzáadjuk a (III) általános képletű aminosavat és a reakció lejátszódására a reagensektől, az oldószertől és a reagensek koncentrációjától függően 30 perctől 10 óráig terjedő időt hagyunk. A reakcióidő e kezdeti periódusa után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A termék kinyerését végezhetjük bármely alkalmas módszerrel, például a reakcióelegyet savval, enyhén bázisos oldattal, pl. híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután a szerves fázist megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. E reakcióhoz bármely alkalmas oldószert használhatunk, így például a fent felsoroltakat, előnyösen metilén-kloridot vagy annak acetonitriles keverékét alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyületből a védőcsoportot ismert módszerekkel távolítjuk el; az eljárás természetesen függ a védőcsoporttól és a vegyület egyéb reakcióképes csoportjaitól. Ha pl. a védőcsoport tercbutoxi-karbonil- (Boc) csoport, a (IV) általános képletű vegyületet etil-acetátban sósav-gázzal kezelve alakíthatjuk át az (V) általános képletű vegyület sójává. Ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil (Cbz) csoport, akkor ezt az átalakítást katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű pepiidet az aminosavmaradékok szekvenciális kapcsolására szolgáló hagyományos módszerekkel állítjuk elő. Bizonyos esetekben a felhasználandó di- és tripeptidek a kereskedelemben hozzáférhetők.
Az egyedi aminosavak vagy peptidek kapcsolási reakciója során oldalláncvédő csoportokat alkalmazunk. Hogy az oldallánc funkciós csoportjainak védelmére milyen védőcsoport alkalmas, az függ a védendő aminosavtól és a pepiidben található egyéb védett aminosavaktól; a védőcsoport megválasztása a szakmában jártasak köteles tudásának körébe tartozik. Ez azért lényeges kérdés, mert az oldalláncvédő csoportnak a védőcsoport-eltávolítási és kapcsolási lépések során nem szabad lehasadnia. Ha pl. az α-aminocsoport védelmére Boc csoportot alkalmazunk, akkor oldalláncvédő csoportként a következőket használhatjuk: az amino-oldalláncot tartalmazó aminosavak - mint pl. Lys - esetén p-toluolszulfonil-(tozil) csoport; a hidroxicsoportot tartalmazó aminosav-oldalláncok - pl. a Tyr esetében - 2-bróm-karbobenzoxi - (2Br-Z) csoport. Ezen oldalláncvédő csoportok beépítését és eltávolítását a szakmában ismert módszerekkel végezzük. A csoportok eltávolításához előnyösen anizol és vízmentes hidrogén-fluorid 1 : 10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldalláncvédő csoportokat általában a peptidlánc szintézisének befejezése után távolítjuk el, de ezt a műveletet elvégezhtejük bármely más alkalmas időpontban is. Szilárd fázisú szintézis esetén az oldalláncvédő csoportok eltávolítását a peptidnek a gyantáról történő lehasításával egyidejűleg végezzük.
A Pj aminosav (III) általános képletű pentafluoretil-származékát az 1991. január 30-án közzétett 90114250 számú európai szabadalmi leírásban leírtak szerint állíthatjuk elő.
HU 208 703 Β
A fenti módon előállított vegyületeket azután a szakmában ismert módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk.
A szintézishez szükséges aminosavakat a kereskedelemből szerezzük be, vagy a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. 5
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
1. példa
MC-Val-Pro-Val-CF2CF2 előállítása a) Boc-Val-Pro-Val-CF2CF2 előállítása
1,10 g Boc-Val-Pro-OH-t 20 ml metilén-kloridban oldunk, és -17 ’C-ra lehűtve, argon-atmoszférában, keverés közben 0,40 ml (3,68 mmól) NMM-et, majd 5 perc múlva 1 mólekvivalens (0,45 ml,
3,5 mmól) IBCF-et adunk hozzá. Néhány perc múlva híg szuszpenzió képződik. 20 perc elteltével hozzáadunk 0,4 ml (3,68 mmól) NMM-et, majd egy adagolótölcsérből kb. 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,88 g (3,50 mmól) H-Val-CF2CF3xHCl-t 10 ml metilén-klorid és 10 ml acetonitril elegyében szuszpendálva. A reakcióelegyet -14 és -18 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni (kb. 40 perc), majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist háromszor 75 ml 1 n sósavval, kétszer 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott színtelen olajat nagy vákuum alá helyezve 1,59 g fehér hab alakjában, 88%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti terméket.
Elemanalízis eredmények a C22H34F5N3O5 képlet alapján:
C Η N számított: 51,26 6,65 6,15 mért: 50,80 6,57 7,85.
b) H-Val-Pro-Val-CF2CF$<HCl előállítása
Az a) pont szerinti termékből 1,52 g-ot (2,95 mmól) 75 ml etil-acetátban oldunk, jégfürdőben lehűtve 10 percen át sósavgázt buborékoltatunk át rajta, majd a lombik nyakát lezárjuk egy átjárható szeleppel. Egy óra múlva a vékonyréteg-kromatográfia (TLC) azt mutatja, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd ismét bepároljuk (kétszer), így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt nagy vákuumban, kálium-hidroxid pellet fölött szárítjuk. Az anyag tömege szárítás után 1,35 g.
Elemanalízis eredmények a C17H26F5N3O3xHCl képlet alapján:
C H számított: 45,10 6,02 mért: 44,84 6,22
N
9,30
8,88.
Nagyfeloldású tömegspektrum a C17H27F5N3O3 képlet alapján (MH+) számított: 416,1973 mért: 416,1972 eltérés: -0,2 ppm.
c) MC-Val-Pro-Val-CF2CF2 előállítása
A b) pont szerinti termékből 1,06 g-ot (2,35 mmól)
100 ml metilén-kloridban oldunk, és argon-atmoszférában 1,09 ml (9,38 mmól) morfolin-karboníl-kloridot, majd 0,52 ml (4,69 mmól) NMM-et adunk hozzá. 105 perc elteltével a reakcióelegyet kb. 5 ml-re bepároljuk, 6,5x12 cm-es szilikagél oszlop tetejére töltjük, majd onnan aceton és etil-acetát 30: 70 arányú elegyével eluáljuk. Az így kapott olajhoz etil-éter és hexán elegyét adjuk, majd bepároljuk, így 0,78 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemanalízis a C22H33F5N4O5 képlet alapján:
C Η N számított%: 50,00 6,29 10,60 mért%: 49,88 6,59 10,62.
Ή-NMR δ 7,90 és 7,53 (pr br d, IH, J = 7,7 Hz, NH),
5,10 (br d, IH, J = 8,7 Hz, NH), 4,99-4,92 [m, IH, (Val) CH], 4,71 [dd, 1/8H, 1 = 7,9, 1,9 Hz, (Pro) NH], 4,61 [dd, 7/8H, J - 8,0, 2,7 Hz, (Pro) NH],
4,49 [dd, IH, J = 8,7, 7,0 Hz, (Val)CHJ, 4,95-4,76 és 3,68-3,57 (pr m, 2H, CH2N), 3,69 (t, 4H, J =
5,1 Hz, CH2OCH2), 3,47-3,24 (m, 4H, CH2NCH2), 2,53-2,25 és 2,19-1,81 (pr m, 6H, 2xCH és CH2CH2), 1,12-0,83 (m, 12H, 4xCH3).
’9F-NMR δ -82,25 (s, CF3, major izomer), -82,30 (s, CF3, minor izomer), -121,70 és -122,72 (AB quartet, τ = 296 Hz, CF2, major izomer), -121,64 és -122,82 (AB quartet, τ = 296 Hz, CF2, minor izomer).
2. példa
N-[4-(4-morfolinil-szulfonil)-benzoil]-L-valil-N[3,3,4,4,4-pentafluor-l-(1 -metil-etil)-2-oxo-butil]L-prolin-amid előállítása
1,76 g (13,6 mmól) diizopropil-etil-amint és 1,98 g (22,7 mmól, 1,98 ml) morfolint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 2,50 g (11,3 mmól) 4-klórszulfonil-benzoesavnak 17 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget tömény sósavval pH = 1-re megsavanyítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük, hideg vízzel mossuk, vákuumban, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, így 2,68 g piszkosfehér szilárd anyag alakjában, 87%os kihozatallal 4-(4-morfolinilszulfinil)-benzoesavat kapunk.
A fenti módon előállított benzoesav-származékból
0,240 g-ot (0,885 mmól) és 0,446 g (4,43 mmól) NMM-et 8,9 ml metilén-kloridban oldunk, -22 °C-on, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,121 g (0,885 mmól, 0,115 ml) IBCF-et, majd a reakcióelegyet -22 ’C-on, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd először kétszer 15 ml 10%-os sósavval, aztán kétszer 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer 15 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott piszkosfehér habot gyorskromatográfiával (szilikagélen,
HU 208 703 Β hexán és etil-acetát 25 : 75 arányú elegyével) tisztítjuk, így 0,295 g fehér szilárd anyag alakjában, 50%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Ή-NMR (CDC13): 8,02-7,93 (m, 2H, aril), 7,86-7,77 (m, 2,25H, aril és NH), 7,7 (dd, J = 7,3 Hz, 0,79H,
NH), 6,93 (d, J-9,0 Hz, IH, NH), 5,04-4,96 [m,
IH, (Val) aCH], 4,86 [dd, J = 8,7,6,7 Hz, IH, (Val) aCH], 4,71 [dd, J = 8,1, 20H, 0,25H, (Pro) aCH], 4,61 [dd, J- 81, 30H, O,75H, (Pro) aCH], 3,072,96 [m, 4H, CH2NCH2), 2,55-1,82 [m széria, 6H, (Val) 2xpCH, (Pro) CH2CH2], 1,12-0,85 (m, 12H, 4xCH3).
’9F-NMR (CDC13): -82,12 (s, CF3, major), -82,16 (s,
CF3, minor), -121,50 és -122,74 (AB quartet, J =
296 Hz’, CF2, minor), -121,56 és -122,60 (AB quartet, J - 299 Hz, CF2, major).
3. példa
N-[2-(4-motfolinkarbonil)-3-metil-butanoil]-ValPro-Val-CF2CF2 előállítása
a) Metil-2-(4-morfolinkarbonil)-acetát előállítása
10,0 g (73,2 mmól) metil-malonil-kloridot 200 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 0 ’C-on, nitrogén-atmoszférában gyorsan hozzácsepegtetjük 16,0 g (0,183 mmól) morfolinnak 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet további 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd először 10%-os sósavval, azután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott sárga olajat gyorskromatográfiával (szilikagél, etil-acetát) tisztítva 9,70 g halványsárga olaj alakjában, 71%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti (I) általános képletű vegyületet.
b) Metil-2-(4-morfolinkarbonil)-3-metil-butanoát előállítása
A 3a példa szerinti módon előállított 9,70 g (51,8 mmól) vegyületet tetrahidrofuránban oldjuk, és 0 ’C-on, nitrogén-atmoszférában 3 részletben hozzáadunk 1,71 g (7,0 mmól) 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót. A kezdetben heves reakció lecsillapodása után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, hozzáadunk 13,2 g (77,7 mmól, 77,7 ml) izopropil-jodidot, majd 8 órán át 64 ’C-on, azután 64 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott barna olajat gyorskromatográfiával tisztítva 7,70 g narancs színű olaj alakjában, 65%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
c) 2-(4-Morfolinkarbonil)-3-metil-butánsav előállítása
A 3b példa szerinti módon előállított 7,70 g (33,6 mmól) vegyületet 150 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 37 ml 1 M vizes lítium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cc. sósavval megsavanyítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot hexánnal trituráljuk, zsugorított üveg szűrőbetéten leszűrjük, hexánnal többször átmossuk, és vákuumban, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, így 5,82 g fehér szilárd anyag alakjában, 81%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
d) N-[2-(4-morfolinkarbonil)-3-metil-butanoil]-ValPro-Val-CF^CFy előállítása
A 3c példa szerinti módon előállított vegyületből 0,304 g-ot (1,33 mmól) 8,9 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,446 g (4,43 mmól, 0,489 ml) N-metil-morfolint, és a kapott átlátszó, színtelen oldatot -22 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,182 g (1,33 mmól, 0,173 ml) IBCF-et, a reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk a HCl-Val-Pro-Val-C2F5-öt. Ezután -22 ’C-on 4 órán át keverjük, további 35 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd háromszor 20 ml 10%-os sósavval, azután kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd egyszer 20 ml nátrium-kloridoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, azután gyorskromatográfiás tisztítást végzünk (szilikagélen, aceton és etilacetát 20: 80 arányú elegyével), így 0,343 g fehér hab alakjában, 63%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDClj): 7,95 (brd, J = 7,5 Hz, 0,2H, P, NH),
7,65 (brd, J = 8,5 Hz, 0,5H, P4 NH), 7,59 (brd,
7,5 Hz, 0,8H, P, NH), 7,17 (brd, J = 8,5 Hz, 0,5H,
P4NH), 4,95-4,87 [m, IH, (Val) aCH], 4,71 [dm,
J = 8,0 Hz, 0,2H, (Pro) dCH], 4,53-4,42 [m, IH, (Val), aCH], 3,91-3,47 [m, 10H, (Pro) NCH2 és
2xOCH3CH2N], 4,17 [d, J = 9,7 Hz, 0,5H, (P4) dCH], 3,15 [d, J = 10,3 Hz, 0,5H, (P4) dCH], 2,541,69 [m, 7H, (P4) 3CH, (Val) 2x£CH és (Pro) CH2CH2], 1,11-0,84 (m, 18H, 6xCH3).
19F-NMR (CDClj): -82,13 (S, CF3, major), -82,18 (S,
CF3, minor), -121,56 és -122,52 (AB quartet, J =
293 Hz, CF2, major), -121,56 és -122,62 (AB quartet, J = 293 Hz, CF2, minor).
A fentiekben részletesen ismertettük a találmány szűkebb és tágabb oltalmi körét, annak kivitelezési módját és alkalmazását. Továbbá hivatkoztunk a szakmában ismert módszerekre, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek biokémiai hatásai mérhetők.
Ezen és más ismert módszerek alkalmazásával, valamint más, a fenti betegségek kezelésére alkalmasnak ismert vegyületekkel végzett összehasonlítással a szakmában jártasak képesek lesznek a találmány alkalmazására. Természetesen, a találmány szerinti vegyületek végső felhasználását tekintve azokat előnyösen alkalmas gyógyszerkészítményekké formuláljuk, így orális beadáshoz tablettákat, kapszulákat vagy oldatokat, parenterális beadáshoz pedig steril oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk belőlük. A találmány szerinti vegyületeket az arra rászoruló páciensnek (embernek vagy állatnak) 5-500 mg-os dózisokban, általában naponta többször adjuk be, így a teljes napi dózis 5 és 2000 mg közötti mennyiség. Mind mondottuk, a dózis függ a betegség súlyosságától, a páciens testtömegétől és egyéb, a szakmában jártasak által ismert tényezőktől.
HU 208 703 Β
Az (I) általános képletű vegyületből vagy e vegyületek keverékéből vagy valamely fiziológiailag elfogadható sójából kb. 10-500 mg-ot fiziológiailag elfogadható hordozó-, töltő-, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerrel stb. a gyógyszerészeti gyakorlatban egységdózisformának nevezett alakban összekeverünk. E készítményekben a hatóanyagból annyit alkalmazunk, hogy a fent megjelölt alkalmas dózist kapjuk.
A tablettákba, kapszulákba és egyéb készítményekbe az alábbi adalékokat dolgozhatjuk be: kötőanyagként tragakant-mézgát, akáciát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; töltőanyagként mikrokristályos cellulózt; dezintegráló (a tabletta szétesését elősegítő) szerként kukoricakeményítőt, előzselatinált keményítőt, alginsavat stb.; lubrikánsként (csúsztatószer) magnézium-sztearátot; édesítőszerként szacharózt, laktózt vagy szacharint; ízesítőanyagként borsmentát, gaulteriavagy cseresznyeolajat. Ha az egységdózisforma kapszula, az a fentieken kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, pl. zsírsavolajat. Sok másféle anyag is alkalmazható, pl. bevonatként vagy az egységdózisforma fizikai megjelenésének egyéb módosítására. A tablettákat pl. bevonhatjuk sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirupok és oldatok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak édesítőszert, tartósítószerként metilvagy propil-parabent, színezőanyagot és pl. cseresznye- vagy narancs ízesítőszert.
A steril injekciós készítményt a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint úgy készítjük, hogy a hatóanyagot egy közegben, pl. injekció céljára szolgáló vízben, természetes növényolajban, pl. szezám-, kókusz-, földimogyoró- vagy gyapotmagolajban vagy egy szintetikus zsírsavas észterben, pl. etil-oleátban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Kívánt esetben puffereket, tartósítószereket, antioxidánsokat és egyéb adalékokat is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket helyileg is beadhatjuk. Ez megoldható úgy, hogy a beadandó vegyületet egyszerűen feloldjuk, előnyösen olyan oldószerben, mely a bőrön át történő felszívódást elősegíti, mint pl. etanol vagy dimetilszulfoxid (DMSO). A helyi alkalmazást előnyösen tároló (rezervoir) vagy porózus membrán típusú tapasz felragasztásával oldjuk meg.
Néhány transzdermális eszköz ismertetése megtalálható a 3742951, a 3797494, a 3996934 és a 4031894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ezek általában tartalmaznak egy hátlapot, egy, a hatóanyagot áteresztő tapadó réteget, és e két felületi réteg között legalább egy tároló réteget, mely a hatóanyagot tartalmazza. Egy másik megoldásban a hatóanyag az áteresztő tapadó réteg teljes területén, mikrokapszulákban szétoszlatva helyezkedik el. Mindkét esetben a hatóanyag a tárolóból, illetve a mikrokapszulákból egy membránon át folyamatosan érkezik az áteresztő tapadó rétegbe, amely a páciens bőrével vagy nyálkahártyájával érintkezik. Ha a hatóanyag a bőrön át szívódik fel, ez szabályozott és előre meghatározott ütemű adagolást jelent. A mikrokapszulák esetén a kapszula anyaga enyben membránként is szolgálhat.
A találmány szerinti vegyületek transzdermális beadásának egy további módja, hogy a hatóanyagot egy mátrix tartalmazza, amelyből az folyamatosan, állandó és szabályozott sebességgel szívódik fel. A mátrix az anyagot diffúzió vagy mikropórusos áramlás révén bocsátja ki. A hatóanyag-leadás szabályozza a sebességet. Egy ilyen, membrán nélkül működő rendszer leírása megtalálható a 3 921636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. E rendszerekben a hatóanyag leadásának legalább kétféle módja lehetséges. Ha a mátrix nem porózus, akkor a leadás diffúzió útján történik. A hatóanyag magában a mátrixban oldódik, és azon átdiffundál. Ha a hatóanyagot a mátrix pórusaiban folyékony fázisba visszük át, akkor a leadás mikropórusos áramlással megy végbe.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletbenP, jelentése Val,P2 jelentése Pro,P3 jelentése Val, ésB jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, aholR’ jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű pentafluor-etil-peptidet, ahol a képletben Pj-P3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992.08.19.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás MC-Val-Pro-ValC2F5 és MCBz-Val-Pro-Val-C2F5 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1992.08. 19.)
- 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletbenP1 jelentése Val,P2 jelentése Pro,P3 jelentése Val, ésB jelentése (a) képletű csoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben P]-P3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Via) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 08. 22.)
- 4. Eljárás gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben P]-P3 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és kívánt esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 08. 19.)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74860791A | 1991-08-22 | 1991-08-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT62014A HUT62014A (en) | 1993-03-29 |
HU208703B true HU208703B (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=25010166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202709A HU208703B (en) | 1991-08-22 | 1992-08-19 | Process for producing orally administrable elastase inhibitors and pharamceutical compositions containing them |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0529568B1 (hu) |
JP (1) | JP3311392B2 (hu) |
KR (1) | KR100242046B1 (hu) |
AT (1) | ATE147756T1 (hu) |
AU (1) | AU655831B2 (hu) |
CA (1) | CA2076307C (hu) |
DE (1) | DE69216713T2 (hu) |
DK (1) | DK0529568T3 (hu) |
ES (1) | ES2099186T3 (hu) |
FI (1) | FI923787A (hu) |
GR (1) | GR3022915T3 (hu) |
HU (1) | HU208703B (hu) |
IL (1) | IL102858A (hu) |
NO (1) | NO308999B1 (hu) |
NZ (1) | NZ243998A (hu) |
ZA (1) | ZA926185B (hu) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5714470A (en) * | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
WO1994003485A1 (en) * | 1992-07-29 | 1994-02-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Peptide lung surfactants and therapeutic combinations |
CA2137348C (en) * | 1992-07-31 | 2000-11-28 | Larry R. Mclean | Synthetic peptide lung surfactants having covalently bonded antioxidants |
US5977074A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-02 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-amyloid protein production |
US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
US5756810A (en) * | 1994-03-11 | 1998-05-26 | Pharmacopeia, Inc. | Process of preparing 3-nitro benzoate compounds in lower alkanol |
ATE186305T1 (de) * | 1994-06-02 | 1999-11-15 | Merrell Pharma Inc | Perfluoroalkyll ketone, inhibitoren von elastase und prozess zur deren herstellung |
AU696292B2 (en) * | 1994-06-02 | 1998-09-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors |
EP0804465B1 (en) * | 1994-06-02 | 2003-08-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel elastase inhibitors |
US6001814A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors |
US6100238A (en) * | 1994-11-21 | 2000-08-08 | Cortech Inc. | Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
US5618792A (en) * | 1994-11-21 | 1997-04-08 | Cortech, Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase |
US6015791A (en) * | 1994-11-21 | 2000-01-18 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives |
US6001811A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives |
US20020119985A1 (en) | 1994-11-21 | 2002-08-29 | Albert Gyorkos | Serine protease inhibitors |
US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
US6001813A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-14 | Cortech Inc. | Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
US6150334A (en) * | 1994-11-21 | 2000-11-21 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs |
US5998379A (en) * | 1994-11-21 | 1999-12-07 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-proline analogs |
US5691368A (en) * | 1995-01-11 | 1997-11-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors |
US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
KR100343553B1 (ko) * | 1995-03-23 | 2002-10-31 | 에스케이케미칼주식회사 | 열가소성폴리에테르에스테르블록공중합체조성물 |
US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
US6172044B1 (en) | 1995-12-01 | 2001-01-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides |
US6656910B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-12-02 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors |
KR20010071279A (ko) * | 1998-05-20 | 2001-07-28 | 추후제출 | 간세포를 표적으로하는 폴리에틸렌 글리콜-접합된폴리-l-리신 고분자로된 유전자 운반체 |
JP2003535022A (ja) | 1998-06-03 | 2003-11-25 | コーテック インコーポレーテッド | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのアルファー‐ケトオキサジアゾール含有ペプトイド及び非ペプトイド |
US20150057452A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-26 | Catylix, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0318318A1 (en) * | 1987-11-27 | 1989-05-31 | Sensititre Limited | Urine assay process and kit |
WO1991013904A1 (en) * | 1990-03-05 | 1991-09-19 | Cephalon, Inc. | Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors |
CA2056453A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-01 | Koji Kobayashi | 4h-3, 1-benzoxazin-4-one derivative |
-
1992
- 1992-08-17 AU AU21065/92A patent/AU655831B2/en not_active Ceased
- 1992-08-17 ZA ZA926185A patent/ZA926185B/xx unknown
- 1992-08-18 NZ NZ243998A patent/NZ243998A/en unknown
- 1992-08-18 IL IL10285892A patent/IL102858A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 CA CA002076307A patent/CA2076307C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-19 HU HU9202709A patent/HU208703B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 NO NO923280A patent/NO308999B1/no unknown
- 1992-08-21 KR KR1019920015028A patent/KR100242046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 FI FI923787A patent/FI923787A/fi unknown
- 1992-08-21 JP JP24409892A patent/JP3311392B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-24 DE DE69216713T patent/DE69216713T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-24 DK DK92114411.9T patent/DK0529568T3/da active
- 1992-08-24 ES ES92114411T patent/ES2099186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-24 EP EP92114411A patent/EP0529568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-24 AT AT92114411T patent/ATE147756T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-26 GR GR970400601T patent/GR3022915T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ243998A (en) | 1994-11-25 |
KR100242046B1 (ko) | 2000-03-02 |
AU2106592A (en) | 1993-02-25 |
DE69216713D1 (de) | 1997-02-27 |
GR3022915T3 (en) | 1997-06-30 |
AU655831B2 (en) | 1995-01-12 |
NO923280L (no) | 1993-02-23 |
IL102858A (en) | 1998-12-27 |
KR930004280A (ko) | 1993-03-22 |
FI923787A0 (fi) | 1992-08-21 |
FI923787A (fi) | 1993-02-23 |
IL102858A0 (en) | 1993-01-31 |
CA2076307C (en) | 2003-01-07 |
ZA926185B (en) | 1993-03-01 |
ATE147756T1 (de) | 1997-02-15 |
EP0529568B1 (en) | 1997-01-15 |
NO923280D0 (no) | 1992-08-21 |
NO308999B1 (no) | 2000-11-27 |
JP3311392B2 (ja) | 2002-08-05 |
EP0529568A1 (en) | 1993-03-03 |
DK0529568T3 (da) | 1997-02-03 |
JPH05213991A (ja) | 1993-08-24 |
DE69216713T2 (de) | 1997-05-28 |
CA2076307A1 (en) | 1993-02-23 |
HUT62014A (en) | 1993-03-29 |
ES2099186T3 (es) | 1997-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU208703B (en) | Process for producing orally administrable elastase inhibitors and pharamceutical compositions containing them | |
EP0272671B1 (en) | Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors | |
US5574017A (en) | Antibacterial agents | |
JPS62230757A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
JPH07509731A (ja) | トロンビン阻害剤としての置換されたフェニルアラニン誘導体のピペラジド | |
US20100113433A1 (en) | N-Substituted Thiomorpholine Derivatives as the Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV and the Pharmaceutical Uses Thereof | |
JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
CN101817769B (zh) | 脲基类肽氨肽酶n抑制剂及其应用 | |
CZ159197A3 (cs) | Inhibitory metalloproteinázy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
WO1992006966A1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
TW200524578A (en) | Protease inhibitors | |
US5948886A (en) | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides | |
US20090131330A1 (en) | Par-2 agonist | |
JP5248779B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
RU2181123C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного | |
JPH0741497A (ja) | レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
TW202031674A (zh) | 一類新型二肽類化合物及用途 | |
JPH069628A (ja) | ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有hivプロテアーゼインヒビター | |
US5478811A (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
US4587250A (en) | Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments | |
DE69606552T2 (de) | Acylierte enolderivate von alpha-ketoestern und alpha-ketoamiden | |
JPS63275575A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
US20070082922A1 (en) | Huperzine a prodrugs and uses thereof | |
JPH0356486A (ja) | 健忘症治療剤 | |
EP1864994B1 (en) | Par-2 agonist |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |