JPH0356486A

JPH0356486A - 健忘症治療剤

Info

Publication number: JPH0356486A
Application number: JP19074989A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Furukawa; 淳古川; Tadashi Yoshimoto; 忠芳本; Onori Tsuru; 鶴　大典; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-07-24
Filing date: 1989-07-24
Publication date: 1991-03-12
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH082791B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用なチアゾリジン誘導体に関す
るものである。

さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペブチ
ターゼ（Ｐｒｏｌｙｌ　Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ，
以下ＰＥＰという）阻害活性を有し、健忘症治療剤とし
て有用な一般式（式中のＡ『はフェニル基またはフェノキシ基であり、
ｎは１〜５の整数であり、Ｘは一〇一または−Ｎｉｌ一
であり、Ｒは窒素原子、硫黄原子または酸素原子のうち
１つないし２つを含んでいる５員環の飽和または不飽和
異項環基〉で表されるチアゾリジン誘導体およびその薬
理学的に許容される塩を提供するものである。

〔従来の技術〕

人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されてき
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。

これまで健・忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡
張作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量冗進
作用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しか
しながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有
効であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実で
ないことが難点とされていた。

ＰＥＰはブロリンを含む生理活性ペプチドや合戒基質に
作用し、ブロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾプレシン（Ｖａｓｏｐｒｅｓｓ　ｉｎ
）やサイロトロ゛ビン放出ホルモン（Ｔｈｙｒｏｔｒｏ
ｐｉｎ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　｝ｌｏｒｍｏｎｅ，　Ｔ
ＲＩ）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結果
、ＰＥＰ阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、５５巻、８号、８３１ページ
、１９８３年）。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている脳
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。

本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジン
誘導体が強いＰＥＰ阻害活性を示し、目的が達戒できる
ことを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジン誘導
体は強いＰＥＰ阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治
療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）においてＲは窒素原子、酸素
原子、硫黄原子のうち１つないし２つを含んでいる５員
環の飽和または不飽和異項環基であり、例えば２−ピロ
リジニル、４−チアゾリジニル、２−オキソー５−ピロ
リジニル、２−チェニル、２−フリル基などをあげるこ
とができる。

本発明の前記一般式（１）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。例えば、
一般式Ｒ−ＣＯＯＨ（ｎ）（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式Ｈ（式中のＡｒＳｎ，Ｘは前記と同じ意味をもつ〉で表さ
れる化合物を反応させることにより製造することができ
る。

ここで、一般式（ｎ）で表される化合物において、アミ
ノ基を保護しておく必要がある場合は、常法に従ってそ
のアミノ基を適当なアミノ保護基、例えばｔ−ブトヰシ
カルボニル基で保護した後、般式（ＩＩＩ）の化合物と
反応させ、ついでアミノ保護基を除去して目的の化合物
（１）を得る。

本発明の製造方法において、出発の原料として用いられ
る一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販品
として入手できるかあるいは文献記載の方法により容易
に製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、一
般式（ＩＩ）のカルボン酸とーＩｎ　（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物とを反応させる場合は縮合剤お般に用いられ
る縮合剤、例えばＮ，　Ｎ’−ジシクロへキシルカルポ
ジイミド、Ｎ一エトキシ力ルボニル−２−エトキシ−１
．２−ジハイドロキノリンなどがあげられ、塩基として
はトリエチルアミンなどがあげられる。

本発明の一般式（１）の化合物の製造方法にあたり、一
級式（ｎ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体
と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させる場
合は、塩基の存在下で反応を行うが、一般式（Ｉｔ）の
化合物の反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物
、・酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等をあげる
ことができ、このとき使用される塩基としては、ビリジ
ン、トリエチルアミンなどの塩基をあげることができる
。

本発明の一般式（１）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、例えば、一般式（ＩＩ）で表されるカルボン
酸または必要があればそのＮ一保護体とこれと等モルの
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、不活性有機溶
媒、例えば、塩化メチレン、エタノールなどに溶解し、
必要量の塩基および縮合剤を加えて、氷冷〜室温下、１
０〜２０時間攪拌し、常法に従って処理、精製して目的
物を得る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容される酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−｝ルエ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などをあげる
ことができる。

本発明の一般式（１）の化合物はチアゾリジン−２−カ
ルボン酸部分を含め１〜２個の不斉炭素を有するが、本
発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換基の配置
がＲＳＳのいずれでも、またそれらの混合物であっても
よい。それぞれの光学活性化合物は光学活性な化合物を
出発原料として用い、立体保持的に縮合することによっ
て得ることができる。

本発明の一般式（１）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、頚粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤として使
用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね戊人一日当た
り経口投与の場合５０〜１０００■、非経口投与の場合
１〜５００　ｍｇの範囲で使用される。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｎ一カルボベン
ゾオキシーＬ−グリシルーＬ−プロリルーβ−ナフチル
アミド（以下Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β−ＮＡ　という）
を基質とした牛脳由来プロリルエンドペブチターゼに対
する阻害活性測定試験において、概ね５　ＸＩＯ−”〜
３　ＸＩＯ−’モル濃度で５０％阻害活性を示す。

好ましくは、（Ｒ）　−　（−）−Ｎ−　（２−フロイ
ル）一チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジルまたは（
Ｒ）−（−）−（２−チェノイル）一チアゾリジン−４
−カルポン酸ベンジルであり、それらのＩＣｓｏ値はそ
れぞれ２．８×１０−６、４．３Ｘ１０−＠モルである
。このように、本発明の前記一般式（１）の化合物は強
いＰＥＰ阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全
で優れた健忘症治療剤として有用な化合物である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳細に説明するために以下の参考例およ
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　ｌ（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸１３．
３ｇおよびトリエチルアミンｌ４−をジオキサン５０−
および水５０ｍｌ！の混合溶媒に溶解し、水冷下でジー
ｔーブチルージカーボネート２４　ｇを加え、室温で２
０時間攪拌した。反応液に水１００ｍｊ！を加え、酢酸
エチルで洗浄し、水冷下、水層がｐＨ２になるまで１０
％クエン酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去して目的物２１．６ｇ　
（９３％〉　を得た。

’ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃｏ　　１７４５．　
１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．４８（ｓ．　９｝１）．　３．３０（ｓ，　
２Ｈ），　４．３５〜４．９５（ｍ，　３Ｎ）　．　１
０．　１０　（ｂｒ−ｓ，　ＩＨ）参考例　２（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸ペンジ
ル・塩酸塩（Ｒ）一（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーチアゾ
リジン−４−力．ルボン酸５．Ｏｇｌ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０−に溶解し、炭酸水素ナトリウム２．７
ｇおよびベンジルブロマイド２．８ｍｌを加えて４０℃
で２１時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ去し、減
圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層を減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／クロロホルム＝２／
１）で精製し、５．７ｇの（Ｒ）−（−）一Ｎ−ｔ−ブ
トシキカルポニルーチアゾリジン−４−カルボン酸ベン
ジルを得た。

ＩＲ　（κＯｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７５０．　１７
００　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．） δ：　ＩＪ６．　１．４７（ｓ，　ｓ，　９｝１，異性
体）．　３．１０〜３．４０（＋ｍ．　２Ｈ）．　４．
３５〜５．３０（ｍ．　５Ｈ）．７．　２０　〜７．　
４５　（ｍ，　　５Ｂ）上記のベンジルエステル５．７
ｇを酢酸エチル４〇一に溶解し、冷却下で塩化水素ガス
を１０分間吹き込み、室温で１時間攪拌した。減圧下に
溶媒を留去し、アセトンー酢酸エチルで再結晶して、目
的物２．３ｇを得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１７４０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ） δ：　３．２９（ｄｄ，　ＩＨ），　３．４１（ｄｄ．
　ＩＨ）．　４．２５〜４。３６（ｍ，　２｝１）．　
４．８３＜ｔ．　ＩＨ）．　５．２６（ｓ．２Ｈ），　
？ＪＯ〜７．５０（ｍ，　５Ｈ）．　７．９０　〜１１
．５０（ｂｒ．　２Ｈ）参考例　３ベンジルブロマイドの代わりに相当するハロゲン化物を
用いて、参考例ｌと同様の方法で以下の化合物を製造し
た。

（Ｒ）一（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸フェノ
ＩＲ　　（κＢｒ）：　　　　ｌ’ｃｏ　　１７３５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ロＭＳＯ） δ：　　３．２２（ｄｄ，　　ＩＨ）．３．３６（ｄｄ
，　　ＩＨ）．４．１０〜４．３５（ｍ．４Ｈ）．４．
５２（ｄｄ．２Ｈ），４．７５（ｔ，ＩＨ）．　　６．
９０〜７．０５（ｍ，　　３Ｎ）．　　７．２５　〜７
．４０（ｍ，　　２Ｈ）ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　　Ｗｃｏ　　１７４０　　
ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｓ） δ：　　３．００（ｔ，　　２Ｈ）．　　３．２０〜３
．４５．（ｍ，　　２Ｈ）．　　４ＪＯ〜４．６０（ｍ
．　　４Ｈ）．　　４、８５　〜４．９５（ｓ．　　１
｝１）．７．　１５　〜？．　４０　（ｍ．　　５｝１
）ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　　ｌ”Ｃｏ　　１７３０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ） δ：　　１．８５　〜２．００（ｍ．　　２Ｈ），　　
２．６８（ｔ．　　２Ｈ），　　３．２６（ｄｄ．　　
１｝１），　　３．３７（ｄｄ，　　１｝１）．　　４
．１０〜４．２５（ｍ．２Ｈ）．４．３１（ｑ．２Ｈ）
．４．７７Ｕ，　　ＩＨ），７．１５〜７．３５（ｍ．
５Ｍ）．７．７０〜ＩＩＪＯ（ｂｒ，１｝１）参考例　４フェニルプロビルアミン０．　５８　ｇおよヒ（Ｒ）−
（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルポニルーチアゾリジン−
４−カルボン酸１．０ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０−に溶解し、水冷下、ｌ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールｌ水和物０．　９８　ｇおよびＮ，　Ｎ’
−ジシクロへキシル力ルポジイミド０．　９７　ｇを加
えて、室温で１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し
、残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去した後、ろ
液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ｝　ＩＪウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、（Ｒ）　−　（　−）−Ｎ
−ｔ−ブトキシ力ルポニルーチアゾリジン−４−カルボ
ンｆｌｌフェニルプロピルアミドを得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　ｌ”Ｃｏ　　１７００．　　
１６５５　　Ｃｍ−’ＮＩＪＲ　（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．４８（ｓ．　９Ｈ），　　１．８０〜１．９
５（ｍ，　２Ｈ）．　２．６５（ｔ，　２Ｈ）．　３．
１０〜３．５５（ｍ，　４｝１），　４Ｊ２（ｄ，ｌＨ
）．　４．６０〜４．７５（ｍ．　２ｆｌ）．　５．９
０　〜６．７０（ｂｒ−ｓ，　　１｝１）．　７．１５
〜？．３５（ｏｌ，　　５｝１）．　６．２０〜６．９
０（ｂｒ−ｓ．　　ＩＨ）．　７．１０　〜７．３０（
ｍ，　５Ｈ）上記のプロピルアミドを酢酸エチル２０ｄ
に溶解し、水冷下で飽和状態になるまで塩化ガスを吹き
込み、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒−を留去し
た後、残渣をクロロホルムーメタノールーエーテル系か
ら再結晶し、目的物０．８６ｇを得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　Ｉ”Ｃｏ　　１６６０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　　（ロＭＳＯ） δ：　１．７５（ｑ．　２｝１）．　２．６０（ｔ，　
２｝１）．　３．００〜３．２０（Ｉｌｌ．　３Ｈ）．
　３．４０〜３．５０（ｍ．　１｝１），４．３０（ｄ
６．　　２Ｈ）．　　４．３９（ｔ，　　ＩＨ）．　　
７．１５〜７Ｊ５（ｍ．　　５Ｈ）．　　８．６５〜８
．７５（ｍ，　　ＬＨ）．９．００〜１０．６０（ｂｒ
．　　２Ｎ）参考例　５フェニルプロビルアミンの代わりに相当するアミン化合
物を用いて、参考例４と同様の方法で以下の化合物を製
造した。

１１’ｌ　　（κＢｒ）：　　　Ｌ／Ｃｏ　　１６６５
　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＤＭＳロ） δ：　　３．１５（ｄｄ．　　ＩＨ）．　　３．５０（
ｄｄ．　　ＩＨ）．　　４．２０〜４．４０（ｍ，　　
４Ｈ），　　４．５１（ｔ．　　１｝１）．　　７．２
０　〜？．５０（ｍ，　　５Ｈ）．　　９．２０〜９；
４０（ｍ，　　ＩＨ）．　　９．６０　〜１０．８０（
ｂｒ−ｓ．　　２｝１）点＝１７６〜１８０℃（分解）融元素分析値’　　（ＣＩＩＨＩＳＯＳＣＩＮ２として）
Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　５０．５８　　　５．９８　　　１０．７０
実測値　　５１．０６　　　５．８４　　　１０．８３
ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１６６０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ） δ：　　２．７７（ｔ，　　２Ｈ）．　　２．９６（ｄ
ｄ．　　ＩＨ）．　　３．３６（ｄｄ．ＬＨ）．　　３
．　４０　〜３．　５０　（ｍ．　　２｝１）　．　　
４．　２７　（ｄｄ，２１｛）．　　４．３４（ｔ．　
　ＩＨ）．　　７．２０　〜７．３５（＋ｎ．　　５Ｈ
）．３．６５〜８．７５（ｍ．　　１１｛）．　　８．
９０〜１０．９０（ｂｒ，２｝１）実施例ｌ（Ｒ）−（−）一チアゾリジン＝４−カルボン酸ベンジル・塩酸塩１　ｇ　，　　（Ｒ）−（　−）−１Ｉ−ｔ
−ブトキシ力ルポニルーチアゾリジン−４−カルボン酸
０．９ｇおよびトリエチルアミン０．５４−を乾燥塩化
メチレン１〇一に加え、水冷下で攪拌しながら、さらに
、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１永和物０．　８
８ｇおよびＮ，　Ｎ’−ジシクロへキシル力ルポジイミ
ド０．　８７ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。減圧
下に溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し
た。ろ液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
ベンゼン＝３／１）で精製して０．７４ｇの（Ｒ）−（
−）−Ｎ−　｛（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシ力ル
ポニルーチアゾリジン−４−カルボニル｝−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸ベンジルを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．４８（ｓ．　９Ｈ）．　２．８５〜２．　９
２　（ｍ，　ＩＨ）．３．２７（ｄｄ．　１｝１）．　
３．４０〜３．６０（Ｉｌ１．　２１１）．３．９１（
ｔ，ＩＨ）．　４．１２（ｄ．　ＩＨ）．　４．３９（
ｄ，ＩＨ）．４．５０〜４．７５（ｍ．２Ｈ）．４．９
０〜５．００（ｓ．　　ＩＨ），　　５．２２（Ｓ，　
　２Ｈ）．　　７．３７（ｓ．　　５Ｈ）上記のベンジ
ルエステル０．　７４ｇを酢酸エチルに溶解し、水冷下
で塩化水素ガスを飽和状態になるまで吹き込み、室温で
４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、０．　２０　
ｇの目的物を得た。

ＭＳ　　：　　ＭＨ”　一〇ＣＩ，　３３９ＩＲ　（Ｋ
Ｂｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７４５．　１６５５　　ｃ
＋Ｆ’融　　点：　　　１５９．５　　〜　１６１．５
℃実施例　２（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジ
ル・塩酸塩の代わりに、相当するエステル誘導体の塩酸
塩を用いて、実施例１と同様の方法で以下の化合物を製
造した。

・塩酸塩（化合物Ｂ）ＭＳＭＨ“ −ＨＣＩ，３５３ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ０１７４５．　　１６６５　　ｃ＋ｙｒ’融占：１７０１７１．５℃ ＭＳＭＨ” −ＨＣＩ，３６７ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣ０１７４０．　　１６６０　　ｃｍ−’ ＭＳＭＨ１ −ＨＣＩ，３６９ＩＲ（Ｋｅｒｂ： νＣＯ１７５０．　　１６５０　　ｃｍ−’ 融占：１５８．　５１６１．５℃ ＭＳＭＨ” −ＭＣＩ．３２１ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　ＷＣＯ　　１７５０．　　
１６５５　　Ｃｌｌｌ−’融　　点：　　　１７０　〜
　１７５℃実施例　３（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルポン酸ペンジ
ルアミド・塩酸塩０．　３　ｇ　，　　（Ｒ）　−　（
−）−Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルポニルーチアゾリジン−４
−カルボンｔｏ．　２６ｇおよびトリエチルアミン０．
１５ｒｎｅを乾燥塩化メチ、レン５−に加え、氷冷下で
撹拌しながら、さらに１−ヒド口キシベンゾトリアゾー
ル１永和物０．２５ｇおよびＮ，　Ｎ’−ジシクロへキ
シルヵルポジイミド０．　２５　ｇを加え、室温で一夜
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを
加え、不溶物をろ去した。ろ液を１規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／ベンゼン＝３／１〉で精製し
、（Ｒ）−（−）−Ｎ−　｛（Ｒ）−（−）−Ｎ一仁−
ブトキシ力ルポニルーチアゾリジン−４−カルボニル｝
一チアゾリジン−４−カルボン酸を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ＋） δ二　１．４７（ｓ，　　９Ｈ）．　　２．７０　〜３
．８０（ｍ，　　８８），４．２０〜４．８５（ｍ．　
６Ｈ）．　６．１０〜６．８０（ｂｒ−ｓ，１｝１）．
　７．１５〜７．３５（ｍ，　５Ｈ）上記のカルボン酸
を酢酸エチルに溶解し、水冷下で塩化水素ガスを飽和状
態になるまで吹き込み、室温で２時間３０分撹拌した。

減圧下に溶媒を留去し、塩化メチレンーメタノールーエ
ーテル系で再結晶し、０．　１３　ｇの目的物を得た。

ＭＳ：ＭＨ“−ＨＣＩ，　３５２ＩＲ　（κＢｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１６７０．　
１６５０　　ｃｍ−　’融　　点：　　　１７５　〜　
１７７℃実施例　４（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸ペンジ
ルアミド・塩酸塩の代わりに相当するアミド誘導体を用いて、実施例３と同様の方法で以下の化合物を製造した。

ＭＳＭｌ｛“ −ＨＣＩ，３３８ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ０１６８０．　　１６５０　　ｃｍ−’ 融占：１５６１５９℃ ＩＪｓＭＨ” −ＭＣＩ，３６６ＩＲ（ＫＢｒ）　： νＣ０１６７５．　　１６５５　　ｃｍ−’ 融占：１７３１７７℃ 実施例　５（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジ
ル塩酸塩０．３ｇ，ビログルタミン酸０．　１５　ｇお
よびトリエチルアミン０．１６ｒＲｌをエタノール６ｍ
ｌに溶解シ、Ｎ一エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジハイドロキノリン０．２８　ｇを加えて、室
温で１５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エ
チルを加えて、不溶物をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝１０／ｌ）で精製して、４６ｍｇ
の目的物を得た。

ＩＲ　（Ｋ８ｒ）：　　　！’ｃｏ　　１７４０，　１
６９０．　１６７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，
） δ　：　　　１．９０　〜２．６０（ｍ．　　　４Ｈ）
．　　　３．１０　〜３．４０（ｍ，２Ｈ）．　４．１
０〜４．９５（ｍ，　４｝１）．　５．０５〜５．３０
（ｍ，　　２｝１）．　　６．１４（ｓ，　　１｝１）
．　　６．３６（ｓ．　　ＩＨ）．７．３０〜７．４５
（ｍ，５Ｈ）実施例　６（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジ
ルの代わりに、相当するペンジルアミドを用いて、実施
例５と同様の方法で以下の化合物を製造した。

ＭＳ　　　：　　　ＭＨ０　．　３３４Ｒｆ値：　　　
０．４０（展開溶媒：クロロホルム／エタノール＝５／
１） νｃｏ　　１６６０　　ｃｍ−’ ＩＲ　　（ＫＢｒ）　：ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｓ） δ：　　１．８０〜２．５０（ｍ，　　４Ｈ）．　　３
．１０〜３．２５（ｍ，１｝１）　，　　３．　４０　
〜３．　６０　（ｍ，　　２Ｈ）．　　４．　３０　〜
５．　０５（ｍ．　　６Ｎ）．　　６．２０〜６ＪＯ（
’ｍ．　　ＬＨ）．　　６．５０　〜６．７５（ｍ．　
　ｉｆｔ），’　　７．２０〜７．４０（ｍ．　　５Ｈ
）実施例　７２−チオフエンカルボン酸０．２６　ｇをベンゼン２〇
一と少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩
化チオニル０．２１ｇを加えて、２時間還流した。

減圧下に溶媒を留去し、０．　３６　ｇの２−チエノイ
ルクロライドを得た。

（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジ
ル・塩酸塩０．　２６　ｇと炭酸カリウム０．　１４　
ｇを水１〇一とジオキサン５ｍｌの混合溶媒に溶解した
。水冷下、この溶媒に、先に得た２−チエノイルクロラ
イド・０．　１６　ｇのジオキサン５一溶液を加え、１
７時間撹拌した。反応液に、水５０−を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、ｌ規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して０．２２ｇの目
的物を得た。

ＩＲ　　（κＢｒ）：　　　　Ｌ’ＣＯ　　１７２５．
　　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１３） δ：　　３．２５　〜３．４０（ｍ，　　２Ｈ），　　
４．８０（ｄ，　　１｝１）．５、０２（ｄ，　　ＩＨ
）．　　５．２３（ｓ．　　２Ｈ），　　５Ｊ５（ｔ，
ＩＨ），　　７．０６（ｔ，　　ＩＨ）．　　７．３５
（ｓ，　　５Ｈ），　　７．４６（ｂｒ−ｓ．　　ＬＨ
）．　　７．５２（ｄ．　　ＩＨ）融　　点：　　　４
６　〜　４９　℃ 元素分析値’　　（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮＯｓＳｚ　として）
Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　５７．６４　　　４．５３　　　４、２０実
測値　　５７．８６　　　４．６４　　　４．０２実施
例　８２−チオフェンカルボン酸の代わりに、２−フランカル
ボン酸を用いて、実施例７と同様の方法で以下の化合物
を製造した。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７４５．　　１６２５　　ｃｍ−’ ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１３） δ：　　３．１０〜３．６０（ｂｒ．　　２｝１），　
　４．５０　〜５．７０（ｍ，５Ｈ）．６．４９（ｂｒ
−ｓ，　　１｝１）．　　７．１０　〜７．５０（ｍ，
６Ｈ）元素分析値’　　（Ｃ１ｓ｝Ｉ＋ｓＮＯ４Ｓとして〉Ｃ
％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６０．５５　　　４．７６　　　４．４１実
測値　　６０．２１　　　４．８６　　　４．４６実施
例　９ＰＥＰ阻害活性測定実験Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β−ＮＡを基質として用い、牛脳
由来ＰＥＰに対する阻害活性を測定した。

（測定方法）１０ｄ　　のＢＤＴＡと　１０　ｍＭの２−メルカプト
エタノールを含む２０　ｍＭ　｝リス塩酸緩衝液（２０
ｍＭ−Ｔｒｉｓ　｝ＩＣＩＢｕｆｆｅｒ，　　ｐｌ｛＝
７．０）　０．７ｍｉ２にＰＥＰ　（約０．１４　ｕ／
ｍＮ）１００−および各濃度（０、ＩＯ−９〜１０−’
　！）　　に調整した被験化合物の溶液１００　ｄを加
え、３７℃で５分間プレインキュベーション（Ｐｒｅｉ
ｎｃｕｂａｔｉｏｎ）　Ｌた。

次いでこれに１００　４の４０％ジオキサンに溶かした
各々の濃度（５．０、２．５、１．２５、０．　６２５
、０．３１２５　ｍＭ）の基質を加え、再び３７℃で１
５分間インキ二ペーションを行い、酵素反応を進行させ
た。２５％トリクロル酢酸で反応を停止させ、３０００
　ｒ．ｐ．ｍ，で１０分間遠心分離を行い、上清０．５
−を分取し、これに０．５ｍｌの０．１％亜硝酸を加え
、さらに、３分後、０．　０５　％のＮ−（１−ナフチ
ル）エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液
を加えた。混合液を３７℃で２５分放置した後、５７０
　ｎｍでの吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸
素活性を試算し、それぞれの活性値から５０％阻害濃度
（ＩＣ，。値）を求めた。

酵素活性単位（　μｍｏｌ／ｍｉｎ／　ｎｆｆｌ）　　
＝Δ００　Ｘ０．　４２　Ｘ希釈率（結果）化合物化合物　Ｆ化合物　Ｇ化合物　Ｈ化合物　Ｋ化合物　ＬＩＣ．Ｏ値４００μＶ５００μＭ２６０μＭ４．３　μＭ２．８μ！Ａ

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒはフェニル基またはフェノキシ基であり、
ｎは１〜５の整数であり、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−で
あり、Ｒは窒素原子、硫黄原子または酸素原子のうち１
つないし２つを含んでいる５員環の飽和または不飽和異
項環基）で表されるチアゾリジン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩。