JPH01160992A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な燐誘導体、それらの製法及び医薬品にお
けるそれらの用途に関する。特に、本発明は関節炎及び
他の疾患を治療するためのコラーゲナーゼ阻害削として
のそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

以下に記述されるコラゲナーゼ阻害剤の治療上の適用の
範囲は、体全体の結合組織マトリックス内のコラーゲン
の基本的な役割を反映し、そしてコラーゲン破壊に主と
して基づく多くの疾患ばかりでなく、コラゲナーゼ阻害
剤による臨床上の介入をうけ易いものなので組織の改変
を含む多くの疾患を含む。特に、溝膜及び皮膚の繊維芽
細胞、軟骨細胞、末梢単核細胞、ケラチン生成細胞及び
歯肉組織から放出されるコラゲナーゼの阻害並に多形核
の白血球（ＰＭＮＬ　）に貯蔵されるコラゲナーゼの阻
害は、治療上価値があり、そして本化合物はこれら及び
これらに関連のある哺乳動物のコラゲナーゼに対する適
用を有するものと考えられる０ 特に、コラゲナーゼ阻害剤は、関節炎の疾患例えばりウ
マチ注関節炎及び骨関節症、軟組織リウマチ、多発性軟
骨炎及び膣炎に対する有用な治！ｆ！：骨吸収疾患例え
ば骨粗しよう症、変形性骨炎、上皮小体機能先進症及び
コレステリン腫に対する有用な治療：劣性の群のジスト
ロフィーの表皮剥離水泡症に対する有用な治療；歯肉の
コラゲナーゼ主意の歯周疾患及び関連のある結果又はＰ
ＭＮＬコラゲナーゼの生産次に炎症のおる歯肉への細胞
の浸潤の歯周疾患及び関連のある結果に対する有用な治
療；角膜の潰瘍例えばアルカリ又は他の火傷により、ビ
タミンＥ欠乏又はレチノイド欠乏により、照射により誘
発されるものに対する有用な治療；そして癌の全身的化
学療法（コラゲナーゼが、腫瘍の生存及びＸ長を支持す
るのに必要な新血管新生において、さらに転移中の血管
壁の基底膜を通る腫瘍細胞の浸入において関係がある）
に対する有用な治療を提供するだろう。コラゲナーゼ阻
害剤は、又成る手術後の症状例えばコラゲナーゼの量が
上昇する結腸の吻合に有用であろう。

コラゲナーゼ阻害剤の治療師値の特別な例として、慢性
の関節炎疾患は、影響をうけた関節の軟骨及び骨内のコ
ラーゲン及びプロテオグリカンの広範囲の損失をともな
う。中性の金属プロテアーゼ特にコラゲナーゼ及びプロ
テオグリカナーゼは、最近関連のある主要な酵素と思わ
れる。

これらの酵素は、溝膜及び軟骨の組織の抽出物中に検出
されており、そして又これらの器管の組織培養疋りいて
広く研究されている。酵素の生合成又は分泌のコントロ
ールとは別に、正常及び疾患のある状態におけるコラゲ
ナーゼ及びプロテオグリカナーゼの活性の最も顕著な天
然の調節は、阻害剤例えば金属プロテアーゼの組織阻害
剤（ＴＩＭＰ　）及びα鵞−マクログロブリンの生産で
あると考えられる。蛋白分解酵素及び天然の阻害剤のレ
ベル間の不均衡が、結合組織成分の破壊を進行させるだ
ろう。

コラゲナーゼの合成阻害剤による処理により酵素阻害剤
のバランスを保つことは、従ってコラーゲン分解活性が
原因となるか又は主な原因である広い範囲の結合組織疾
患に関する有用な治療を提供する。

ヨーロッパ特許第００５４８６２号明細書は、有用なエ
ンケファリナーゼ阻害活性を有する一群の置換ジペプチ
ドを開示している。

（発明の概要〕 構造上新規な関連のある化合物が現在見いだされ、それ
らはコラゲナーゼ阻害剤でありそして従ってコラーゲン
分解活性及び組織の改変が関係している疾患の治療にお
ける有用性の可能性ヲ有する◇ 本発明によれば、式（１３ 〔式中Ｒ１は水素又はヒドロキシルであり；Ｒ２は水素
又はアルキルであり； Ｒ１はＣ３〜６アルキルで６す； Ｒ４は水素、アルキル、−ＣＨｚ−Ｚ（式中２は任意に
置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリールであ
る）であるか、又はＲ４は基 −ロー〇　−Ｒｓ （式中Ｒ８は水素、アルキル又は−ＣＨ，−ｐｈ（式中
ｐｈは任意に置換されていてもよいフェニルである）で
ありセしてＲ９は水素又はアルキルである）であり；そ
して Ｒｓ　は水素又はアルキルである〕 の化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物が提供される
。

他に特定されていない限り、各アルキル基は好ましくは
０１〜＠基さらに好ましくはＣＩ〜６でありセして直鎖
又は枝分れ鎖でもよい。

フェニル及びヘテロアリール基に関する任意の置換基は
ｓ　ＯＨ＊　ＣＩ〜６アル中ル、Ｃ１〜６アルコキシ及
びハロゲンから選択できる。

２はへテロアリールのとき５−又は６−員単環及び９−
又は１０−員二環へテロアリールを含み、その内９−又
け１〇−員二環へテロアリールが好ましい。

さらに、５−又は６−員単環及び９−又は１〇−員二環
へテロアリールは好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選
択された１又は２個のへテロ原子を含み、１個よりへテ
ロ原子の場合同−又は異ってもよい。２が９−又は１〇
−員二環へテロアリールのとき、２個の環は好ましくは
同一のへテロ原子を含む１個の５−又は６−員環と縮合
する。

Ｒ＞！”を好壕しくけヒドロキシである。

Ｒ２の例は水素、メチル、エチル及びイソプロピルを含
む。

Ｒ２は好ましくけメチル又はエチルである。

Ｒ３は好ましくけＣ４アルキル基例えばれ−ブチル、イ
ソブチル又は第二級ブチル特にイソブチルである。

Ｒ４は好ましくけベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
Ｃｔ〜６アルコキシベンジルｆｌＬｔハ４−メトキシベ
ンジル又は９−又は１〇−員縮合二環へテロアリールメ
チル例えば３−インドリルメチルであるＯ Ｒ３に関する好ましい基はメチル及びエチル特にメチル
である。

式（１）の化合物は、塩基例えば水酸化ナトリウムとの
塩を形成できる。式（１）の化合物は、塩基性窒素原子
を有しそして例えば塩酸との酸付加塩を形成できる。こ
のような化合物は、本発明の一部を形成する。

式（１）の化合物又はその塩が溶媒和物又は水和物を形
成するとき、これらは又本発明の一部を形成する。

式（１）の化合物は、１．２又は３個の不斉中心を有し
それ故１種より多い立体異性体の形で存在できる。本発
明はすべてのこのような形を包含しさらにラセミ体及び
ジアステレオ異性体混合物を含むそれらの混合物を包含
する。

好ましい異性体は式（１）において星印をつけたキラル
中心でＳ立体配置を有するものである。

式（１）の化合物又はそれらの塩、溶媒和物又は水和物
は好ましくは製薬上許容しうる形又は実質的に純粋な形
である。製薬上許容しうる形により、特に、普通の製薬
添加物例えば希釈剤及び担体全除きしかも普通の投与量
のレベルで有毒であると考えられる材料を含まない製薬
上許容しうるレベルの純度のものを意味する。

実質的に純粋な形は、一般に少くとも閣重景チ好ましく
は７５ｑ６さらに好ましくは９０％その上さらに好まし
くは９５　％又は９９％又はそれより多い式（１）の化
合物又はその塩又は溶媒和物を含むだろう。

式（１）の化合物又はそれらの塩、溶媒和物又は水和物
は、結晶性固体として又は泡又はガムの形で単離できる
。

一つの好ましｈｌｌｌ！薬上許容口上許容は結晶性の形
である。

本発明は、活性治療剤として特にコラーゲン分解活性（
ｃｏｌｌａｇｅｎｏ１７ｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔ７　）
から生ずる筋肉骨格障害特に関節炎症患及び組織改変の
治療用の削として用いられさらに癌の全身的化学療法に
用いられる式（１）の化合物又は七のＩ！築上許容しう
る塩、溶媒和物又は水和物を提供する。

本発明は又式（１）の化合物を製造する方法を提供し、
それは式（ＩＩ） （式中Ｒ＋ｏはアルギル又は任意に置換されていてもよ
いベンジルであり、Ｒ，＋はＲ１又はそれに転換しうる
基又は原子でありそしてＲｘ　ｅ　Ｒｓ　＊　Ｒ４及び
Ｒｓ　は式（１）で規定した通りである）の化合物から
基Ｒ１（１を開裂し、そして必要ならばＲ＋’ｅＲｔ　
　へ転換することよりなる。

ＲＩＯの開裂は、含水酸又はアルカリ中で又は不活性溶
媒例えばジクロロメタン中のトリメチルシリルハロゲン
化物好ましくけブロモトリメチルシランを用いて行うこ
とができる。ベンジルエステルは、又水素化分解又は他
の標準の脱ベンジル化法により除去できる。

式（１）の化合物がホスホン酸誘導体（Ｒ＋＝ＯＨ）の
とき、式（ＩＩ）の化合物のＲ，Ｉは好都合にはアルコ
キシ例えばメトキシ又はエトキシ又はベンジルオキシで
あって、Ｒ１′及びＲｈｏの両方の開裂が好都合に単一
の反応で行われる。

式（Ｉｔ）の化合物は、式（Ｉ［Ｉ） Ｒｚ　　　Ｒｓ （Ｉ［［） （式中Ｒ１’　ｅ　Ｒ２＊　Ｒｓ及びＲＩＯは式（Ｉｆ
）で規定した通りである） の化合物を式〔Ｎ） （式中Ｒ４及びＲ５は式（１）で規定した通りである） の化合物により処理することにより製造できる。

反応は好ましくは１−ヒドロ中ジベンゾトリアゾールの
存在下のカップリング削例えばジシクロへギシルカルボ
ジイミド又は１−エチル−３−〔３−（ジメチルアミン
）プロピル〕カルボジイミド塩酸塩の存在下、又は不活
性溶媒例えばジクロロメタン又はアセトニトリル中の１
．１１−カルボニルジイミダゾールを用いて行われる。

式（Ｉ［Ｉ）の中間体化合物は、式（■）（式中Ｒｔ’
　＠　Ｒｔ及びＲＩＯけ式（ＩＩ）で規定した通りであ
る） の化合物又はその塩を式（ＶＩＡ）又は（ＭＢ）（ＶＩ
Ａ）　　　　　　　　　　（ＭＢ）（式中Ｒ３は式（１
）で規定した通りであり、Ｒ１１ｔ［１ｌｌＩＪ、ｔＪ
ｆハロゲン、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−ｔ６りそしてＲ１１は水素又
はカルボキシル保護基である） の化合物又はその塩により処理し、次にＲ１！カルボキ
シル保護基を除くことにより製造できる。

式（ＭＢ）の化合物を用いるとき、還元的アミノ化が、
貴金属触媒例えば炭素上のパラジウムによる水素化によ
り又はｐＨ５〜７のナトリウムシアノボロヒドリドとの
反応により行うことができる。

低級アルキルアルコール溶媒例えばメタノール及びエタ
ノールが両方の反応に好適である。これらの反応は分子
ふるいの存在下に行うことができる。

水素化反応が好ましいが、この方法はＲ１！がベンジル
である式（ＭＢ）の化合物の使用を排除する。

好ましくはカルボキシル保護基はメチル又はエチルエス
テルである。エステル保護基は、希釈塩基例えばメタノ
ール中１規定の水酸化ナトリウムを用いて標準の塩基性
加水分解条件下に除去できる。

式（Ｖ）の化合物が遊離塩基の形のとき、式（ＶＩＢ）
の化合物は好適にはα−ケトエステル（Ｒ＋ｔ　＝　Ｈ
）である。

式（Ｖ）の化合物が塩例えば塩酸塩のとき、式（ＶＩＢ
）の化合物は好適にはα−ケト酸（Ｒ１！＝Ｈ）の壇例
えばナトリウム塩である。

式（■）の化合物を用いる式（ＩＩＩ）の化合物の製造
は、標準のアルキル化条件で行うことができる。

ハロゲン脱離基は好ましくは臭素でありそして酸素に基
づく脱離基は好ましくはトリフルオロメタンスルホニル
オキシである。

Ｒ１＋がアルコキシである式（ｌｉｔ）の化合物は、−
方式（■） （式中Ｒ３は式（１）で規定した通りでありＲＩ２はカ
ルボキシル保護基である） の化合物又はその塩をアルデヒドＲ２−ＣＨＯ（式中Ｒ
宜　は式（１）で規定した通りである）により縮合し縮
合生成物を適切なジアルキルホスファイト例えばジメチ
ルホスファイトにより処理し次にカルボキシル保護基を
除くことにより製造できる。カルホキシル基は好都合に
はアルキル又はベンジルエステルとして検眼され、それ
は標準の加水分解又は水素化条件を用いて除去できる。

式（Ｖ）の中間体化合物は、周知の化合物であるか又は
必要に応じ可変基Ｒ＋’及びＲＩＧを導入する５１の方
法ヲ用いて周知のアミノメチルホスフィン酸誘導体から
製造できる。

これらの反応中アミン官能基を保護することが必要であ
ろう。

ＲＩＧメチル基の導入は、好適な不活性溶媒中のジアゾ
メタンとの反応により行うことができる。

式（ｆＶ）及び（■）の化合物は、周知のアミノ酸誘導
体であるか又は周知の方法によりこれらの誘導体から製
造できる。式（ＶＩＡ）及び（ＶＩＢ）の化合物は周知
の化合物であるか又は周知の方法により周知の化合物か
ら製造できる。

本明細書で開示されている式ＣＩり　、　（Ｉ［ｌ）の
中間体及び式（Ｖ）の成る中間体は、新規な化合物であ
り、それらを製造する記述された方法とともに本発明の
一部を形成する。

得られるときは、式（１）の化合物の製薬上許容しうる
塩は、適切な酸又は塩基との反応により従来通りに形成
できる。溶媒和物は適切な溶媒から結晶化により形成で
きる。

前述したように、式（１）の化合物は１種より多いジア
ステレオ異性体の形で存在する。本発明の方法がそれら
の混合物を生成するとき、個々の異性体はクロマトグラ
フィ例えばＨＰＬＣにより互に分離できる。

一方、式（１）の分離したジアステレオ！１４ｔｔ体化
合物は、立体異性体的に純粋な原料を用いることにより
、又は合成工程全体の任意の段階で中間体の所望の異性
体を分離しそしてこれらの中間体を式（１）の化合物に
転換することにより得ることができる。

本発明はさらに製薬組成物を提供し、それは式（１）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物及び製
薬上許容しうる担体を含む。

本発明の組成物はリチウム及び関節炎の治療に有用であ
りさらに他のコラーゲン分解症状（ｃｏｌｌａｇｅｎｏ
ｌｙｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　）の治療に有用であ
る。

混合により製造できる本発明の組成物は、希釈へ１へ結
合削、充填剤、崩壊剤、香味料、着色剤、滑沢剤、保存
料を従来のやり方で含むことができる。これらの従来の
助剤は、従来のやり方例えば関連のあるペプチド酵素阻
害剤例えばＡＣＥ阻害阻害チエナラプリル成物の製造に
おけるやり方で用いることができる。

本発明の組成物は、経口、局所、経皮、直腸内又は非経
口（静脈内、筋肉内、皮下、皮肉又は関節内）の投与に
適合することができるが、経口投与が好ましい。

好ましくは本発明の製薬組成物は、単位投与の形であり
、そして医学的又は獣医学的分野で用いられるように適
合した形である。例えばこのような製剤は、前述の任意
の障害の治療又は予防における薬剤として用いられる手
書き又は印刷された能書を入れたバックの形である。

本発明の化合物の好適な投与量の範囲は、化合物毎に異
りそして治療される症状に依存しよう。

それは又特に効力の吸収性に対する関係及び選択され念
投与の態様に依存しよう。

本発明の化合物又は組成物は、任意の経路による投与用
に処方され、好ましい経路は治療が必要とされる障害に
依存し、さらに好ましくは単位投与の形又はヒトの患者
が単一の投与で自分自身に投与できる形である。

組成物は、例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、
粉末、顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末又は液剤例え
ば溶液又は懸濁液又は座薬の形である。

組成物例えば経口投与用に好適なものは、従来の賦形削
例えば結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガントガム又はポリビニルピロリ
ドン：充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠
用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤例え
ば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコ
ラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる硬
化剤例えばナトリウムラウリルサルフエートを含むこと
ができる。

固体組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法によ
り得ることができる。混合操作の繰返しは、多量の充填
剤を用いるこれら組成物全体に活性剤を分布するのに用
いることができる。組成物が錠剤、粉末又はトローチの
形のとき、固体の製薬組成物を処方するのに好適な任意
の担体が、用いられ、その例はステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、グルコース、ラクトース、砂糖、米粉及びチ
ョークである。錠剤は通常の製薬技術で周知の方法によ
りコーティングされ、特に腸溶性コーティングをされる
。組成物は又もし所望ならば担体又は他の賦形剤との、
消化可能なカプセル例えば化合物を含むゼラチンのもの
の形である。例えば滑沢剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム、充填剤例えば微結晶セルロース及び崩壊剤例えば
ナトリウム澱粉グリコラートとの密な混合の粉末又は顆
粒の形の本発明の化合物を所要ｆＮ含むハードゼラチン
カプルの形である。

液体としての経口投与用の組成物は、例えばエマルショ
ン、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使用前
に水又は他の好適な媒体により再溶解可能な乾燥生成物
として提供できる。このような液状組成物は、従来の添
加物例えば懸濁削例エバソルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、とドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素化食用脂；乳化剤例えばレシチン、ソル
ビタンモノオレエート又はアラビアゴム：水性又は非水
性の媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留コ
コナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステル
又はプロピレングリコール又はエチルアルコール、グリ
セリン、水又は正規の塩水；保存料例えばメチル又はプ
ロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸：そ
して所望ならば従来の香味料又は着色料を含むことがで
きる。

本発明の化合物は又非経口経路により投与できる。従来
の製薬の方法に従って組成物は処方され、例えば廃剤と
しての直腸内投与又は注射可能な形の非経口投与である
。注射例えば非常に分散した貯蔵所としての関節内注射
では、本発明の化合物は、製薬上許容しうる液体例えば
滅菌した発熱物質のない水又は非経口的に許容しうる油
又は液体の混合物中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又
はエマルション中に提供され、それらは靜菌削、抗酸化
剤又は他の保存料、バッファー又は溶液（溶液を血液と
等張注にする〕、濃化剤、懸濁剤又は他の農薬上許容し
うる添加物を含むことができる。

このような形は、滅菌単位投与物の形例えばアンプル又
はディスポーザブル注射装置で、又はマルチ投与の形例
えばそれから適切な投与物が引き出されるビン、又は注
射可能な処方物を製造するのに用いられる固体の形又は
濃縮物で提供されよう。

局所及び経皮投与には、製剤は又軟膏、りＪｌ−ム、ロ
ーション、ケル、スプレィ、エロゾル、洗滌液、スキン
ペイント又はパッチとして提供できる０ 炎症疾患用の単位投与物は、一般に１０〜１０００■好
ましくは１０〜５００ｍ９特ＶＣ１０、５０、１００、
１５０゜２００　、２５０　、３００　、３５０　、４
００　、４５０又は５００■を含むだろう。組成物は、
１日１回以上例えば１日２．３又は４回投与されて、７
０に９の成人に対する１日当り全投与量は、通常は１０
〜３０００ｍ！７の範囲であろう。一方、特に注射用で
は、単位投与物は２〜２００■の本発明の化合物を含み
そしてもし所望ならば複数で投与されて所望の１日当り
の投与量を与える。

本発明は、さらにコラーゲン分解症状例えばりウマチ及
び／又は関節炎の症状又は癌又は他の疾患（結合組織成
分の酵素仲介分解が補乳動物例えばヒトで役割を果す）
を治療する方法を提供し、それは哺乳動物に有効ｌの式
（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物
又は水和物を投与することよりなる。

本発明は又特に哺乳動物におけるコラーゲン分解症状例
えばりウマチ、癌、骨の障害、皮膚疾患、歯周疾患又は
角膜潰瘍の治療ておける活性治療物質として用いられる
薬剤の製造のための式（＋）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩、溶媒和物又は水和物の用途を提供する。

〔実施例〕

下記の参考例及び実施例は、本発明の化合物の製造を示
しそしてそれに続く生物学上のデータはそれらの薬理学
上の活性を示す。すべての温度は℃で示される。

参考例１ Ｈ３ （１−（（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕ホスホン
酸ジエチルエステル（２，７６９）　ＣＦ、Ｒ。

アテルトン（Ａｔｈｅｒｔｏｎ　）ら、ｒ　Ｊ、メト、
ケム。

（Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　Ｊ　２９　、２９　、１９８
６　の方法により製造〕をエタノール（１００ｍｔ　）
に溶解しそして大気圧下木炭上１０％パラジウムにより
水素化した。エチル（４−メチル−２−オキソ）ペンタ
ノエート（１，５８ｇ）及び分子ふるいを加えそして水
素化を４８時間続けた。触媒を戸先しそしてＰ液を真空
下蒸発させて無色の油が得られ、それを酢酸エチル溶離
のシリカゲルのクロマトグラフィにかけて異性体の混合
物として表題化合物を得た。（０，８３ｇ）参考例２ イシン（Ｄ２） Ｈｓ 方法Ａ Ｎ−（１−ホスホノエチル）−ロイシントリエチルエス
テル（ＤＩ）　（０，８１９）をメタノール（３０ｍｌ
　）に溶解しそして水（１５ｆｉｔ）中の水酸化ナトリ
ウム（０，２９）により処理した。２４時間後溶液を５
　Ｎ　ＨＣｌにより酸性としてジクロロメタンにより抽
出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し
そして溶媒を真空下除去して表題化合物を得た。（０，
ｆｉ６９　）。

方法Ｂ エタノール（４００ｄ　）中に溶解した〔１−（フェニ
ルメチル）アミン〕エチル〕ホスホン酸ジエチルエステ
ルの塩酸塩（１５ｇ）の溶液を、第一級アミンへの転換
が完了するまで、大気圧で木炭上１０％パラジウムによ
り水素化した。４−メチル−２−オキソペンタン酸ナト
リウム塩を次に最少量の水で加えそして水素化を３日間
続けた。触媒を戸先しそしてＦ液を真空下蒸発して無色
の油が得られ、それを次にクロロホルムに移し、水（３
０ｍｔ　）次に希くえん酸（２Ｘ３Ｑｆｆ１７）により
洗い、さらに水により洗った。乾燥〔ＮａｚＳＯ４）後
クロロホルム層を蒸発乾固して、方法Ａで得た材料と同
じ分光分析的性質を有する粘着性の白色固体として表題
化合物を得た。

参考例３ Ｈｓ ジクロロメタン（２５ｍｊ）中のＮ−（１−ホスホノエ
チル）−ロイシンジエチルエステルＣＤ２）（０，６６
ｇ）　’！ｋ　ＯｏＣに冷却した。１−ヒドロキンベン
ゾトリアゾール（０，３７９）及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド（０，５７ｇ）’にフロえそして溶ｆ夜を
１／２時間０℃で撹拌した。室温で１／２時間後溶液を
０℃に冷却しそしてジクロロメタン（２５，ｉｔ）中の
０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（０，５２
９）を滴下した。溶液を６時間室温で攪拌し濾過し飽和
重炭酸ナトリウム溶液により洗い、無水硫酸す）　ＩＪ
ウムにより乾燥し真空下で蒸発して無色の油をｆ）た。

２％メタノール／クロロホルム溶溶離シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィにより精製して、無色の油として表
題化合物を得た。

ｃ　ｏ、ｓ　ｙ　＞。

観察されたＭ＋４８５，２６５４　：　Ｃ２３Ｈ４ＯＮ
３０８ＰとしてＭ２Ｂ５．２６５０゜ 参考例４ 乾燥トルエン中のＮ−ベンジルへキサヒドロトリアジン
（９，２ｇ、　０．０２５モル）及びジエチルホスフィ
ト（９，８＆　、　０．０７モル）の混合物を３７時間
還流加熱しそして１晩室温で攪拌した。トルエンを真空
下除き油状の残渣を５　Ｎ　ＨＣＩによりｐＨ３〜４に
酸性にしそして酢酸エチルにより洗った。水性画分を次
に１０％炭酸ナトリウム溶液により塩基性にしそして酢
酸エチルＣ３ＸＣ５Ｘ５Ｏにより抽出した。合わせた有
機層を水洗し乾燥し蒸発乾固して黄色の油が得られ、そ
れを酢酸エチル溶離のンリカゲルのカラムクロマトグラ
フィにより精製して表題化合物を得た。（３ｇ）。

参考例５ α−アミノメチルホスホン酸ジエチルエステル（Ｄ５） フェニルメチルアミノメチルホスホン酸ジエチルエステ
ル（Ｄ４）　（１，１８）　ｔ−ｊ：夕／−”（１００
ｍｌ）に溶解しそして大気圧で木炭上１０％パラジウム
により水素化した。触媒を戸先しそしてＰ液を真空蒸発
して無色の油が得られそれ’！ｚ　１０　％メタノール
／クロロホルム溶離のシリカゲルのクロマトグラフィに
かけて表題化合物を得た。（０，６０ｇ）参考例６ ン（Ｄ６） Ｈｓ ０　　０Ｃ２Ｈ５（Ｄ６） α−アミノメチルホスホン酸ジエチルエステル（Ｄ５）
　（６００ｍ９）　’ｅ！タノー”　ｌｉ　ＨＣｌに溶
解しそして真空下蒸発して塩酸塩を得た。塩酸塩及び４
−メチル−２−オキンペンタン酸ナトリウム塩（４８０
ｍｇ、０．００３モル）ヲエタノーＡ＋１１水（５０＝
１．８０ｒｍｔ）Ｋ、溶解しそして４８時間大気圧で木
炭上１０チパラジウムにより水素化した。、触媒を戸先
し涙液を真空下蒸発した。得られた油をクロロホルムと
ともに処理し、沈でんした塩化ナトリウムを戸先した。

Ｆｇを真空下蒸発して異性体の混合物として表題化合物
を得た。（８００１ｎ９．８９チ）。

参考例７ Ｈｓ （Ｄ７） ジシクロへキシルカルボジイミドの代りに１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩を用いて参考例３の方法によりＮ−Ｃジェトキシホ
スフィニルメチル）−ロイシン及び０−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミドから白色の固体として３０　％
の収率で’３９．Ｊ化合物を製造した。

参考例８ （１−（（フェニルメチル）アミン〕プロピル〕ホスホ
ン酸ジメチルエステルＨＣｌ［（１１ｇ）　ＣＦ。

Ｒ，アテルトンら「Ｊ、メト、ケム、」怨、　２９　（
１９８６）の方法により製造〕をエタノールＬ　２００
　ｍｔ　）に溶解しそして大気圧で木炭上１０多パラジ
ウムにより水素化した。４−メチル−２−オキソペンタ
ン酸ナトリウム塩（７，０９）　’ｅ加えそして水素化
を続けた。触媒を枦去しＰ銭金真空下蒸発して油を得た
。油をクロロホルムにより処理しそして沈でんしら塩化
ナトリウムを戸先した。有機相を水洗し乾燥（Ｍｇ５Ｏ
ａ　）　Ｌ蒸発乾固して異性体の混合物として表題化合
物を得た。（５，８３９）。

参考例９ 表題化合物金参考例３の方法によりＮ−（１−ジメトキ
シホスフィニルプロピル）−ロイシン（Ｄ８）から３０
俤の収率で製造した。

参考例１０ Ｈ３ トルエン（１０（ｎｉ中の２−メチルプロピオンアルテ
ヒト（１゜ｏｓｇ）、ロイシンベンジルエステルｐ−）
ルエンスルホネー）塩（５，９，１？）及ヒ）リエチル
アミン（２，１ｍｔ　）の混合物ヲティーン・アンド・
スターク装置中で２時間還流加熱した。

ジメチルホスファイト（１，６５！９）ヲ加え溶液全２
４時間還流し念。溶液を冷却し溶媒ｔノ（空下蒸発して
黄色の油が得られ、それを酢酸エチルＩＷＡＩのシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかけて異性体の混合物として
表題化合物を得た。（３，３６ｇ）。

参考例１１ Ｈｓ （Ｄｌｌ） Ｎ−（１−ジメトキシホスフィニル−２−メチルグロビ
ル）−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（Ｄｘｏ）（３，
３９）をメタノール（１００ｍｔ）に溶解しそして大気
圧で木炭上１０％パラジウムで水素化した。触媒ｔＦ去
し溶媒を真空下除去して定量的に表題化合物を得た。

参考例１２ ＣＨｓ （Ｄ１２） ジクロロメタン（１００＃ＩＬ）中のＮ−（１−ジメト
キシホスフィニル−２−メチルプロピル）−Ｌ−ロイシ
ン（Ｄｌｌ）（２，６ｇ）を０℃に冷却した。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，５１）及び１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（２，３９）を加え溶液を＋時間Ｏ℃で
攪拌した。ジクロロメタンＣ２Ｓｍｔ）中の０−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（２，１，９）を滴下
した。溶液を１時間０℃そして２４時間室温で攪拌した
。溶液を濾過し水洗し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液
そして１０チくえん酸溶液により洗いそして無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥した。溶液を濾過し溶媒を真空下蒸
発して黄色の油を得九。１０チメタノール／酢酸エチル
溶離のシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製
して４種のジアステレオ異性体の混合物として表題化合
物を得た。（３，８９）。

参考例１３ （Ｄ１３） アセトニトリルＣ２０１ｎｔ）中のＮ−（１−ジメトＱ
”／　）ｔｃスフイニルエチル）−ロイシンＣ０２）（
１ｇ、　０．００３９篭ル）を水浴中で０℃に冷却しそ
して１．１１−カルボニルジイミダゾール（０，５５９
゜１当ｆ）を加えた。混合物を１時間この温度で攪拌し
、アセトニトリル（１（Ｉｌｊ）中のトリプトファンＮ
−メチルアミド（０，８１＆　、　１．１当（１）の溶
液を加えた。１晩室温で攪拌後溶液を蒸発乾固し酢酸エ
チルに移し、先ず希くえん酸（Ｘ２）次に水火に希水酸
化ナトリウム（×２）最後に水で洗った。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し蒸発乾固した。得られた
ガムを、溶離液として最初クロロホルム次に１俤ずつ上
昇させて５％メタノール／クロロホルムを用い、シリカ
ゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィにかけた。画分ｎ
〜路は、表題化合物の種々の割合の４種の可能なジアス
テレオマーを含んだ。（合計０．７８．９）。

実施例１ ジエチルエステル（Ｄ３　）　（０，４９）’にジクロ
ロメタンＣ１Ｏｍｔ）に溶解しそしてブロモトリメチル
シラン（５ｍ／）により処理した。溶液全４８時間室温
で攪拌し、メタノールＣ２０１ｎｔ）を加え、溶媒を真
空下蒸発させて、４秤のシフステレオ異性体の混合物と
して黄色の泡の表題化合物を得た。

（０，３７９）　（Ｅｌ　）。水中５チ〜３０チメタノ
ールの勾配でｍ離する逆相シリカを用いるカラムクロマ
トグラフィに粗生成物（１５０ｒｎ９）をかけて、２種
のジアステレオ異性体の１：１混合物を早く溶出するも
のとして得た。異性体ＥＩ　　Ａ／Ｂ　（３０ｒｎ９）
。

ａ（ＣＤＣ１ａ）：　０．８０（６Ｈ，ｍ）、１．１６
（４Ｈ，ｍ）。

１．４４（３Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｍ）、２゜７
８（ＩＨ，ｍ）。

２．９８（ＩＨ，ｍ）、３．５２（０，５Ｈ，ブロード
ｓ）、３．７１（３Ｈ。

ｓ　）　、　３．８８　（０，５Ｈ＝ブロードｓ　）Ｃ
４，４６（ＩＨ９ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｍ）、７．１
６（２Ｈ，ｍ）、８．１８（ＩＨ，ブロード８）。

８．８０（ＩＨ，ｍ）。

観察されたＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）＋４３０゜Ｃ１９Ｈ！Ｎ
３０６ＰとしてＭ４２９゜ さらに溶離すると、後で溶出する２ｆ！！のジアステレ
オ異性体の混合物を得た。

異性体ＥＩ　　Ｃ／　Ｄ　（２０ｍ９　）　ａ　ｍ察さ
れたＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０゜Ｃｌ９Ｈ３２Ｎ３０６
ＰとしてＭ４２９゜異性体ＥＩ　　Ａ／Ｂの分離 異性体ｇｘ　Ａ／Ｂを、ｐＨＦｉ、０の２５　：　７５
のメタノール／　０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液
により溶離するハミルトン（Ｈａｍｔｌｔｏｎ　）　Ｐ
ＲＰ　−１カラムの標品ＨＰＬＣにより単一のジアステ
レオ異性体に分離した。

異性体Ａ：δ（ＣＤｓＵＤ）：０．８７（３Ｈ，ｄ）、
０．９２（３Ｈ，ｄ）、１．２６（３Ｈｅｄｄ）、１．
４５（３Ｈ，ｍ）Ｃ２，６５（ＩＨ，ｄｄ）、２．７０
（３Ｈ，ａ）、２．８４（ＩＨ，ｄｄ）、３．１０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ　）、３．６３（ＩＨ，ブロードｔ）、３．７
４（３Ｔ（、ｓ）４．６０（ＩＨ，ｄｄ　）、６．８２
（２Ｈ，ｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄ）。

異性体Ｂ：δ（ＣＤｓＯＤ）　：０．９０（３Ｈ，ｄ）
、０．９４（３Ｈ。

ｄ）、１．２５（３Ｈ，ｄｄ）、１．５４（３Ｈ，ｍ）
、２．６１（ＩＨ。

ｄｄ）、２．６９（３Ｈ，ｓ　）、２．８７（ＩＨ，ｄ
ｄ）、３．０５（ＩＨ。

ｄｄ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．１６（ＨＬブロー
ドｔ）。

４．５８（ＩＨ，ｄｄ）、６．８４（２Ｈ，ｄ）、７．
１８（２Ｈ，ｄ）。

実施例２ Ｃｔ（ｓ 唱 （Ｅ２） ジエチルエステル（Ｄ７）（０，４ｇ）ｉジクロロメタ
ン（１０１ｄ）に溶解しそしてブロモトリメチルシラン
（ｌｆｆｉ／）により処理した。溶液２４８時間室温で
攪拌し、メタノール（２０ｍ　）　’ｅ加えそして溶媒
を真空下蒸発して黄色の油を得た。これを、水中５チ→
１０チメタノールの勾配により溶離する逆相シリカを用
いるカラムクロマトグラフィにより精製して白色固体と
して二酸を得た。Ｃ９２６０〜２６２℃。

観察されたＦＡＢ　（Ｍ＋　Ｈ）＋４１６゜Ｃｌ８Ｈ３
ＯＮ３０６ＰとしてＭ４１５゜ 二酸’Ｔｈ−ｙ時間メタノール（２０ｍ）中の水酸化ナ
トリウム溶液とともに攪拌した。溶媒を真空下蒸発して
異性体の混合物として白色の固体として表題化合物を得
た。（１５０ダ〕。

実施例３ 表題化合物を実施例１の方法により４種のジアステレオ
異性体の混合物として（Ｄ９）から製造した。水中１％
〜５チメタノールの勾配で溶離する逆相シリカを用いる
粗生成物のカラムクロマトグラフィにより、早く溶離す
る２種のジアステレオ異性体の混合物を得た。異性体Ｅ
３Ａ／Ｂ（１００”？　）　ｏ　ｍｐ　１６０〜１６３
℃。

観察したＦＡＢ　（Ｍ　＋　Ｈ）　　４４４ｏ　Ｃ２ｏ
Ｈｓ４ＮｓＰＯａ　としてＭ４４３゜ さらに溶離すると初めに遅く溶離する２種のジアステレ
オ異性体の混合物を得た。異性体Ｅ３Ｃ／　Ｄ　Ｃ５ｏ
Ｔｒ＆？）　ｏ　ｍｐ１６４〜１６８℃。

＋ 観察したＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　　４４４ｏ　ＣｗＨｓａ
ＮｓＰＯａとしてＭ４４３゜ 最後に単一の異性体Ｅ３　Ｄを得た。

異性体Ｅ３Ａ／Ｂの分離 実施例１に記述したＨＰＬＣ法を用いて異性体Ｅ３Ａ／
Ｂを単一のジアステレオ異性体に分離した。

異性体Ａ　：　ｍ、ｐ、１６０−１６３℃。

δ（ＣＤｓＯＤ）：０．８５（３Ｔ（、ｔ）、０．９２
（３Ｈ，ｄ）、０．９６（３Ｈ，ｄ）、１．４−１．７
２（４Ｈ，ｍ）、１．７２−１．９５（ＩＨ。

ｍ）、２．３３（ＩＨ，ｍ）、２．７（３Ｈ，ｓ）、２
．８４（ＩＨ，ｄｄ）３．０３（ＩＨ，ｄｄ）、３．７
５（３Ｈ，ｓ）、４．２２（ＩＨ，ｂｒｔ）４．５６（
ＩＨ，ｄｄ）、６．８６（２Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ
，ｄ）。

■囲体Ｂ　：　ｍ、ｐ、１４８−１５０℃。

δ（ＣＤｓＯＤ）　：０．８９（３Ｈ，ｄ）、０゜９３
（３Ｈ，ｄ）、０．９９（３Ｈ，ｔ）、１．３５−１．
９５（５Ｈａｍ）、２．６８（４Ｈ，ｍ）。

２．８７（ＩＨ，ｄｄ）、３．０８（ＩＨ，ｄｄ）、３
．７５（３Ｈ，ｓ）。

３．８２（ＩＦ（、ｂｒｔ）、４．５８（ＩＨ，ｄｄ）
、６．８４（２ｔＬｄ）７．１７（２Ｈ，ｄ）。

実施例４ ジメチルエステル（Ｄ１２）（０，５，９３ｅジクロロ
メタン＜１ａｎｔ＞に溶解しそしてブロモトリメチルシ
ラン（１，４＃１７）により処理した。溶液を４８時間
室温で攪拌し、メタノール（２ｏｔＬｔ）を加えそして
溶媒を真空下蒸発して黄色の泡として粗生成物を得た。

水中５チ→５０％メタノールの勾配により溶離する逆相
シリカを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィによ
り、異性体の混合物として表題化合物を得た。（０，３
ｇ）。

観察したＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　　４５８゜ＣｚｔＨおＮ
５ＯｓＰとしてＭ４５７゜ 実施例５ Ｎ−〔Ｎ−＜　１−ホスホノエチル）−ロイシル〕−Ｎ
−メチル−Ｌ−）リプトファンアミドのジエチルエステ
ル（Ｄ１３）の精製で得られた数種のカラム画分を、プ
ロ毫トリメチルシリランによる処理によって個々に脱エ
ステル化した〇 （ａ）　　そのｎｍｒスペクトルから少くとも３種のジ
アステレオマーを含むジエステル（Ｄ　１３　）　（２
５０ｒｎ９）の画分２５をＥｌの方法により表題化合物
に転換した。５ｏチＭｅＯＨ／　ＨｚＯに上げるＨ！０
による逆相クロマトグラフィによる精製によりｓ　　ｎ
ｍｒにより３種のジアステレオマーを含む白色の固体を
生じ、１種が非常に多かった（８０％）。

ハミルトンＰＲＰ　１カラムの標品ＨＰＬＣ（移動相７
．５　：　９２．５のアセトニトリル：０．０５Ｍ５Ｍ
酢酸アンモニラｒｌＨ５）、流速７．Ｑｍｔ１分〕によ
る精製をさらに行って、単一のジアステレオマーとして
主な成分を得意。

異性体Ｅ５　Ａδ（ＣＤ３０Ｄ　）　０．８７　（３Ｈ
０ｄ　）　、　０．９１　（３Ｈ−ｄ）、１．２２（３
ｔ（、ｄｄ）、１．３−１．７（３Ｈ，ｍ）、２．６−
２．８（１）１．ｍ）、２．６７で重複、（３Ｈ，ｓ）
、３．１２（ｄｄ、ＩＨ）。

３．２７　（ｄ　ｄ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨＤ！ＯＤにより
部分的に不明瞭）、３．７５（ｂｒｔ、ＩＨ）、４．７
２（ＩＨ，ｄｄ）、６．９５−７．０８（２Ｈ＝ｍ）７
．１１（ＩＨ，ｓ）、７．３２（ＩＨ６ｄ）、７．６（
ＩＨ，ｄ）。

（ｂ）　　そのｎｍｒスペクトルから主として単一のジ
アステレオマーであるジエステル（Ｄ１３　）　（８０
ｍ９）の画分２７を、Ｅｌの方法により表題化合物に転
換した。メタノール処理後の残渣を、溶離液として最初
水から５０％メタノール／水に上げる逆相シリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製して単一の異性体を得た
。

異性体Ｅ５　Ｂ　（１８，８ｍ９）、δ（ＣＤｓＯＤ　
）　：　０．９２　（３Ｈ，ｄ　）０．９５（３Ｈ，ｄ
）、１．１８（３Ｈ，ｄｄ）、１．５８（３Ｈ，ｍ）。

２．４５（］Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ　）、３．
１２（ＩＨ，ｄｄ）＝３．３０（ＩＨ，ｍＣＨＤ２０Ｄ
シグナルにより部分的に不明瞭）。

４．２５（ＩＨ，ｔ　）、７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．
１８（ＩＨ，ｓ　）。

７．３５（ＩＨ−ｄ）、７．６６（ＩＨ，ｍ）。

さらに４．７５　（ＨＯＤ　）の最大のピークの下にシ
グナル（ｒｎ）が示される。

観察したＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）＋４３９゜０２０Ｈ３１Ｎ
４０！ＩＰとしてＭ２Ｂ５゜ （Ｃ）　　そのｎｍｒスペクトルから２種のジアステレ
オ異性体を含むジエステル（Ｄ１３）（８０ｆｎ９）の
画分Ｚ３’ｋＥ１の方法に従って表題化合物に転換した
。

溶離液としてＨ８０から３０％ＭｅＯＨ／　ＨｚＯによ
る逆相クロマトグラフィにより、２種の異性体を含む数
種の画分が得られ、一つの画分は３．３　：　１の比で
異性体Ｃ／Ｄを含んだ。

異性体ＥＳＣ／Ｄ（合計３２．７ｆｎ９：　　上述の画
分１２ｍ９　）δ（ＣＤｓＯＤ　）　：　０．５−０．
７　（６Ｈｅｒｎ）１１．１８−１．５　（６Ｈ，ｍ）
２．７４（ｓ）、２．７７（ｓ）（３Ｈとともに）　、
　２．９３−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３−３．６（
ＩＨ，ｒｎ）、４．０３（ｔ）、４．２２（ｄｄ）（Ｉ
Ｈとともに）、４．７−５．０（ＩＨ，ｍ）、６．９５
−７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．３３（ＩＨ，ｄ）、７．
６２（ＩＨ，ｄ）。

領域３．９〜４．４の拡大は、それぞれ４．２２及び４
．０３のシグナルについて３．３　：　１のＣ／Ｄの比
を与えた。

テストはカラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ　）及びパレット
（Ｂａｒｒｅｔｔ　）　ｒアナル・バイオケム・（Ａｎ
ａｌ。

Ｂｌｏｃｈｅｍ、　）　Ｊ　９９　、３４０〜３４５　
（１９７９）に主として従って行う。テスト用の化合物
は、メタノールに溶解し、精製したウサギ骨コラゲナー
ゼ又はヒト肺繊維芽細胞系ＷＩ　−３８からの培養上澄
み液から精製したヒトコラゲナーゼに加え、好適な含水
バッファー中で希釈する。３７℃の５分間の予備インキ
ュベーション後、アッセイ管を４℃ニ冷シ、１４Ｃ−ア
セチル化うット皮膚タイプＩコラーゲンを加える。アッ
セイ管を１晩３７℃でインキュベートする。１４ｃｍコ
ラーゲンは不溶性のフィブリルを形成し、それは酵素の
基質である。

測定を停止するために、アッセイ管を５分間１２０００
　ｒｐｍで回転する。未消化１４Ｃ−コラーゲンが不溶
性のフィブリルとして残りそしてペレットになるが、消
化した１４Ｃ−コラーゲンは上澄みに可溶性のペプチド
として残る。上澄みのサンプルヲ液体シンチレーション
カウントにかける。

コラゲナーゼ阻害剤の活性（ＩＣ５ｏ　：　５０チ阻害
濃度）は、５０チ周知（標私）の濃度の酵素を阻害する
化合物の濃度として、又は化合物の示された濃度におい
て周知（標準）の濃度の酵素により生ずるコラーゲン劣
化の阻害チとして示される。

本発明の代表的な化合物の活性を下記の表に示す。

ウサギ骨コラゲナーゼの阻害

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素又はヒドロキシルであり；Ｒ＿２は
   水素又はアルキルであり； Ｒ＿３はＣ＿３＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＿４は水素、アルキル、−ＣＨ＿２−Ｚ（式中Ｚは任
   意に置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール
   である）であるか、又はＲ＿４は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿８は水素、アルキル又は−ＣＨ＿２−Ｐｈ（
   式中Ｐｈは任意に置換されていてもよいフェニルである
   ）でありそしてＲ＿９は水素又はアルキルである）であ
   り；そして Ｒ＿５は水素又はアルキルである〕 の化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物。
2. （２）Ｒ＿１がヒドロキシルである請求項１記載の化合
   物。
3. （３）Ｒ＿２が水素、メチル、エチル又はイソプロピル
   である請求項１又は２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３がｎ−ブチル、イソ−ブチル又は第二級ブ
   チルである請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物
   。
5. （５）Ｒ＿４がベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４
   −メトキシベンジル又は３−インドリルメチルである請
   求項１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿５がメチル又はエチルである請求項１〜５の
   何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿１がヒドロキシルであり；Ｒ＿２がメチル又
   はエチルであり；Ｒ＿３がイソ−ブチルであり；Ｒ＿４
   が４−メトキシベンジル又は３−インドリルメチルであ
   り；そしてＲ＿５がメチルである請求項１〜６の何れか
   一つの項記載の化合物。
8. （８）式（ I ）において星印をつけたキラル中心が￥
   Ｓ￥−立体配置を有する請求項１〜７の何れか一つの項
   記載の化合物。
9. （９）化合物が Ｎ−〔Ｎ−（１−ホスホノエチル−１−ロイシル〕−Ｎ
   ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−チロシンアミド；Ｎ−〔Ｎ−（ホ
   スホノメチル）−ロイシル〕−Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−
   チロシンアミド； Ｎ−〔Ｎ−（１−ホスホノプロピル）−ロイシル〕−Ｎ
   ，Ｏ−ジメチル−Ｌ−チロシンアミド；Ｎ−〔Ｎ−（１
   −ホスホノ−２−メチルプロピル）−ロイシル〕−Ｎ，
   Ｏ−ジメチル−Ｌ−チロシンアミド；及び Ｎ−〔Ｎ−（１−ホスホノエチル）−ロイシル〕−Ｎ−
   メチル−Ｌ−トリプトファンアミド から選ばれる化合物である請求項１記載の化合物。
10. （１０）請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物の
    製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物。
11. （１１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１＿０はアルキル又は任意に置換されていて
    もよいベンジルであり、Ｒ＿１′はＲ＿１又はそれに転
    換可能な基であり、そしてＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及び
    Ｒ＿５は請求項１の式（ I ）で規定した通りである）
    の化合物から基Ｒ＿１＿０を開裂し、そして必要ならば
    Ｒ＿１′をＲ＿１へ転換することよりなる請求項１記載
    の式（１）の化合物を製造する方法。
12. （１２）請求項１１記載の式（II）の化合物。
13. （１３）請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製
    薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物及び製薬上許容
    しうる担体を含む製薬組成物。
14. （１４）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
    式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒
    和物又は水和物。
15. （１５）哺乳動物のコラーゲン分解（膠原溶解性）症状
    の治療に用いられる請求項１記載の式（ I ）の化合物
    又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物。
16. （１６）哺乳動物のコラーゲン分解症状の治療用の薬剤
    の製造における請求項１記載の式（ I ）の化合物又は
    その製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物の用途。