JPH04210966A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なチオール−カル
ボン酸誘導体、それらの製造方法、および医療における
それらの使用に関する。より詳細には、本発明は、関節
炎や他の病気を治療するための、コラゲナーゼ属の中性
メタロプロテアーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用
に関する。 【０００２】 【従来の技術】哺乳類のコラゲナーゼ属の酵素は多くの
プロテアーゼから成り、例えば間質型（Ｉ型）コラゲナ
ーゼそれ自体、ストロメリシン（プロテオグリカナーゼ
またはトランシンとしても知られている）、線維芽細胞
および多形核白血球ゼラチナーゼ（コラーゲン−ＩＶ−
アーゼとしても知られている）、および“ｐｕｍｐ−１
”（推定上のメタロプロテアーゼ１、子宮メタロプロテ
アーゼ）により代表される〔Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ｅｔ　
ａｌ．，　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．　２６１０，　６
６００，　１９８６　；　Ｗｈｉｔｈａｍ　ｅｔ　ａｌ
．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．　２４０，　９１３，　１
９８６　；　Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．，　１５，　１
１３９，　１９８７　；Ｍｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，
　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，　２５３，　１８７，　１９
８８　；　Ｃｏｌｌｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　２６３，　６５７９，　１９８８
　；　Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ
．Ｊ．２５８，　４６３，　１９８９　；　Ｑｕａｎｔ
ｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　（Ｎ．Ｙ．
），　２８，　５３２７，　１９８９　；　Ｂｉｒｋｅ
ｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ，　Ｊ．Ｏｒａｌ．Ｐａｔｈｏｌ
．，　１７，　４４５，　１９８８　を参照されたい〕
。哺乳類のコラゲナーゼ属に含まれるプロテアーゼは、
非常に特徴的で実験的に証明しうる以下のような多くの
特性を有し、これらの性質は酵素をこの属に割り当てる
際の基準として採用されている：【０００３】 （ａ）最適蛋白分解活性が中性ｐＨ付近にある；【００
０４】 （ｂ）酵素活性が亜鉛の存在に依存する。２価金属イオ
ンキレート剤、例えば１，１０−フェナントロリン（亜
鉛の選択的キレート剤）またはＥＤＴＡ（キレート化性
質はそれほど選択的でない；ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡは
さらに酵素安定化に必要なカルシウムイオンをキレート
化することによって酵素を失活させる）で処理すると酵
素活性が消失することにより証明される；【０００５】 （ｃ）コラゲナーゼ属の酵素の生理学的調節に重要な役
割を果たすと考えられる蛋白質性阻害剤ＴＩＭＰ（メタ
ロプロテアーゼの組織阻害剤）により阻害される。他の
属のメタロプロテアーゼは、少なくとも関連研究が今ま
で追跡した限りにおいて、ＴＩＭＰによって阻害されな
い； 【０００６】 （ｄ）サーモリシン、アンギオテンシン変換酵素、およ
び“エンケファリナーゼ”（ＥＣ３．４．２４．１１）
のような、他の属の亜鉛含有中性メタロプロテアーゼの
既知阻害剤により有意な阻害を受けない。最も多く用い
られる阻害剤の一つはサーモリシンやエンケファリナー
ゼを阻害するホスホラミドンである； 【０００７】 （ｅ）潜在的前駆体（チモーゲン）として生合成・分泌
され、細胞外活性化を必要とする。活性化は多数のエン
ドプロテアーゼ、有機水銀化合物およびカオトロピック
試薬により達成される。 【０００８】コラゲナーゼ属の中性メタロプロテアーゼ
酵素は明確に異なる基質特異性をもっている。こうして
、コラゲナーゼＩ型それ自体は間質型コラーゲン（例．
Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ　型）の天然小繊維の特定のペプ
チド結合を切断するその能力において特異的である。ゼ
ラチナーゼはこれらのコラーゲンに対してほんのわずか
な活性を示すにすぎないが、変性した間質型コラーゲン
や、基底膜に存在するような非小繊維コラーゲン（例．
ＩＶ型）を切断することができる。ｐｕｍｐ−１は変性
コラーゲン（ゼラチン）に優先的に作用するが、そのプ
ロフィールはストロメリシンやコラゲナーゼＩＶ型と相
違すると報告されている。また、ストロメリシンとゼラ
チナーゼは両方とも、プロテオグリカンのコア蛋白およ
びエラスチンのような非コラーゲン様構造蛋白を分解す
ることができる。細胞−下層および細胞−細胞の相互作
用に関係する巨大分子（例．ラミニン、フィブロネクチ
ン）も数種のメタロプロテアーゼによる切断を受けやす
い。 【０００９】以下に記載するコラゲナーゼ属酵素の阻害
剤の治療上の適用範囲は、体中の結合組織マトリックス
に存在するこれらの酵素の前記基質および他の蛋白様基
質の重要な役割を反映している。コラーゲンや他の結合
組織成分の最終的破壊によるものではないが、正常組織
または損傷した組織の改造（ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）
を伴う多くの疾患および症状への臨床的介入へとその適
用範囲は広がっている。 【００１０】コラゲナーゼ属の酵素は滑膜および表皮線
維芽細胞、軟骨細胞、末梢単核細胞、ケラチノサイト（
角化細胞）および歯肉組織により生産される；さらに関
連酵素は多形核白血球（ＰＭＮＬ）の顆粒貯蔵小胞内に
も見いだせる。 【００１１】コラゲナーゼ属酵素の阻害剤は以下の症状
に対して効果的な治療をもたらすと考えられる：【００
１２】 （ｉ）関節疾患、例えばリウマチ性関節炎および骨関節
炎、軟組織リウマチ、多発性軟骨炎および腱炎；【００
１３】 （ｉｉ）骨吸収疾患、例えば骨粗しょう症、パジェット
病、上皮小体機能亢進症およびコレステリン腫；【００
１４】 （ｉｉｉ）糖尿病と関連して起こるコラーゲンの破壊；
【００１５】 （ｉｖ）劣性の栄養障害型表皮水疱症；【００１６】 （ｖ）歯周疾患およびこれに関連した歯肉のコラゲナー
ゼ生産の結果、または例えば糖尿病患者の歯周疾患に対
するより大きな感受性と戦うことによる、炎症を起こし
た歯肉への細胞浸潤後のＰＭＮＬコラゲナーゼ放出の結
果； 【００１７】 （ｖｉ）角膜潰瘍形成、例えばアルカリまたは他の熱傷
により、放射線により、ビタミンＥまたはレチノイドの
欠乏により誘発されるもの； 【００１８】 （ｖｉｉ　）皮膚および胃腸管の潰瘍形成、並びに異常
な創傷治療； 【００１９】（ｖｉｉｉ）　手術後の症状、例えばコラ
ゲナーゼレベルが上昇する結腸吻合； 【００２０】 （ｉｘ）癌、例えば腫瘍の増殖および生存をサポートす
るのに必要な血管新生に、増殖しつつある原発性および
二次腫瘍を収容するのに必要な組織改造に、または転移
の際に血管壁の基底膜を通しての腫瘍細胞の浸透に、コ
ラゲナーゼ属の酵素が関与しているもの；【００２１】 （ｘ）中枢および末梢神経系の脱髄疾患、例えばミエリ
ンの消失が主な病理学的現象である症候群および軸索萎
縮後に脱髄が起こる症候群。多発性硬化症によって代表
される、これらの疾患でのミエリンの破壊はコラゲナー
ゼ属の酵素により仲介される。 【００２２】本発明において開示されるようなコラゲナ
ーゼ属酵素の阻害剤の治療上価値ある例として、関節内
の軟骨、骨および腱のコラーゲン、プロテオグリカンお
よびエラスチン成分の極端な減少へ導く慢性関節疾患は
、コラゲナーゼ、プロテオグリカナーゼ（ストロメリシ
ン）およびゼラチナーゼ（現在のところ、これらの酵素
は関係のある主要な酵素であると考えられる）の阻害剤
による治療を受入れるであろう。 【００２３】これらの酵素は滑膜および軟骨組織の抽出
物中に検出され、広範な結合組織の組織培養により詳し
く研究されている。酵素の生合成、分泌および活性化の
制御を別にすれば、普通の状態または病気の状態でのこ
れらの酵素の最も重要な自然調節は、メタロプロテアー
ゼの組織阻害剤（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　
ｏｆ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ　）のような阻
害剤およびアルファ−２マクログロブリンの体内生産で
あると考えられる。蛋白分解酵素と天然阻害剤の局部的
レベルの不均衡は結合組織成分の破壊を起こさせるであ
ろう。 【００２４】本発明において開示される化合物（この属
の酵素の低分子量合成阻害剤である）は、阻害と酵素活
性とのより正常なまたは非病理学的なバランスを回復さ
せる治療上有効な方法を提供する：すなわち、それらは
内因性酵素阻害剤を補足・追加するように作用する。実
際に、これらの酵素は通常、血液中を循環しかつたいて
いの炎症浸出液中に存在する阻害剤により不活性化され
る前に、特定の細胞周囲環境内でのみ作用するので、こ
こに開示された低分子量阻害剤は、結合組織の局限され
た破壊領域から分子量が大きいために締め出される内因
性蛋白様阻害剤よりも効果的に作用するであろう。 【００２５】欧州特許公開第０２７３６８９号（Ｂｅｅ
ｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ）は、コラゲナーゼ阻害剤として
の活性を有しかつリウマチ性関節炎やコラーゲン分解活
性が原因である関連疾患の治療に効果的である、ある種
のチオール−カルボン酸誘導体を開示している。 【００２６】欧州特許公開第０２７６４３６号（Ｈｏｆ
ｆｍａｎｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ）は、酵素コラゲナーゼ
を阻害しかつリウマチ性関節炎や骨関節炎などの変性関
節障害の調整または予防用医薬の形で有用である、ある
種のホスフィン酸誘導体を開示している。 【００２７】この度、新規なチオール−カルボン酸誘導
体が開発され、これらの化合物はコラゲナーゼ阻害剤で
あり、それ故にコラゲナーゼ属の中性メタロプロテアー
ゼの活性が関係している疾患の治療に有用でありうる。 【００２８】 【発明の構成】本発明によれば、一般式（Ｉ），化６：
【００２９】 【化６】 【００３０】〔式中、Ｒ１　は−ＯＨ；アルコキシ；ア
リールオキシまたはアルアルキルオキシ（それぞれの基
中のアリール基は場合により置換されていてもよい）；
−ＮＲ６　Ｒ７　（ここでＲ６　およびＲ７　はそれぞ
れ独立に水素またはアルキルであるか、もしくはＲ６　
とＲ７　はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て環中に任意の酸素または硫黄原子あるいは場合により
置換された第二窒素原子を含む５、６または７員環を形
成する）；または基，化７： 【００３１】 【化７】−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ８　）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９　【
００３２】（ここでＲ８　は水素；−ＯＨ、アルコキシ
、Ｒ１　において定義した通りの−ＮＲ６　Ｒ７　、グ
アニジン、−ＣＯ２　Ｈ、−ＣＯＮＨ２　、−ＳＨ、ま
たは−Ｓ−アルキルで場合により置換されたアルキル；
または−ＣＨ２　−Ａｒ（Ａｒは場合により置換された
アリールまたはヘテロアリールである）であり；そして
Ｒ９　はアルコキシ；−ＯＨ；またはＲ１　において定
義した通りの−ＮＲ６　Ｒ７　である）であり；Ｒ２　
は水素；Ｃ２−８　アルカノイル；または場合により置
換されたアロイルであり；Ｒ３　はＣ３−６　アルキル
であり；そしてＲ４　は−（ＣＨ２　）ｍ−（ｍは４−
１２の整数）である〕で表される化合物またはその薬学
的に許容しうる塩が提供される。 【００３３】特に指定しない限り、各アルキルまたはア
ルコキシ基はＣ１−８　基、より好ましくはＣ１−６　
基であり、直鎖または分枝鎖でありうる。 【００３４】アリール基にはナフチルおよびフェニルが
含まれ、好ましくはフェニルである。ヘテロアリール基
には５または６員単環式および９または１０員二環式ヘ
テロアリール基が含まれ、後者が好適である。 【００３５】５または６員単環式および９または１０員
二環式ヘテロアリール基は好ましくは窒素、酸素および
硫黄から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を含み、
１個より多いヘテロ原子が存在する場合にそれらは同一
であっても異なっていてもよい。９または１０員二環式
ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を含む５または
６員環を含有し、例えばインドリルである。アリールお
よびヘテロアリール基のための任意の置換基は−ＯＨ、
Ｃ１−６　アルキル、Ｃ１−６　アルコキシおよびハロ
ゲンから選ぶことができる。 【００３６】−ＮＲ６　Ｒ７　が第二窒素原子を含む複
素環である場合、適当な任意の置換基にはＣ１−６　ア
ルキル、例えばメチルが含まれる。 【００３７】Ｒ１　にはヒドロキシ；Ｃ１−６　アルコ
キシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ま
たはブチルオキシ；ベンジルオキシ；Ｃ１−４　アルコ
キシベンジルオキシ、例えば４−メトキシベンジルオキ
シ；および−ＮＲ６　Ｒ７　、ここでＲ６　は水素で、
Ｒ７　は水素またはＣ１−８　アルキル（例．メチル、
エチル）であるか、−ＮＲ６　Ｒ７　はＮ’−メチル−
Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルである；が含
まれる。Ｒ１　は好ましくはヒドロキシ；アルコキシ、
例えばＣ１−４　アルコキシ、特にメトキシまたはイソ
プロピルオキシ；またはアミノである。 【００３８】Ｒ２　が場合により置換されたアロイルで
あるとき、アロイル基は好ましくは−ＯＨ、Ｃ１−６　
アルキル、Ｃ１−６　アルコキシまたはハロゲンで場合
により置換されたフェニル基である。Ｒ２の例は水素お
よびアセチルである。好ましくは、Ｒ２　は水素である
。 【００３９】Ｒ３　は好ましくはＣ４　アルキル基、例
えばｎ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチル、特
にイソブチルである。Ｒ４　は好ましくは１３員環に基
づいたラクタム構造の一部を形成する−（ＣＨ２　）ｍ
−（ただしｍ＝１０）である。 【００４０】式（Ｉ）の化合物は塩基（例．水酸化ナト
リウム）との塩を形成することができる。塩基性窒素原
子が存在する場合、式（Ｉ）の化合物は例えば塩酸との
酸付加塩を形成することもできる。このような化合物は
本発明の一部を構成する。 【００４１】式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩が水和物のような溶媒和物を形成する場合、こ
れらも本発明の一面を構成する。 【００４２】式（Ｉ）の化合物は少なくとも３個の不斉
中心をもち、それ故に１より多い立体異性体として存在
する。本発明はすべてのこのような異性体およびそれら
の混合物（ラセミ体、ジアステレオマー混合物を含む）
に及ぶものである。好適な異性体は下記の式（ＶＩ）　
の化合物の（−）鏡像体（式（Ｉ）中で星印を付けたキ
ラル中心にＳ−立体配置を与えると考えられる）から誘
導される。 【００４３】式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に
許容しうる塩は好ましくは実質的に純粋な形態をしてい
る。実質的に純粋な形態は一般に少なくとも５０重量％
、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、一層好ま
しくは９５％または９９％またはそれ以上の式（Ｉ）の
化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩を含むであろ
う。１つの好適な薬学的に許容しうる形態は結晶形態で
ある。 【００４４】本発明は、活性治療薬剤として使用するた
めの、特にコラーゲン分解活性が原因で起こる筋骨格疾
患（とりわけ、関節疾患）の治療および組織改造の調整
に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学
的に許容しうる塩を提供する。 【００４５】また、式（Ｉ）の化合物は癌を治療するた
めに；中枢および末梢神経系でのミエリン破壊を防ぐた
めに；またはコラゲナーゼ属の中性メタロプロテアーゼ
が病理学的役割または他の役割を演ずるその他の疾患を
治療するために有用でありうる。 【００４６】本発明はさらに、式（ＩＩ），化８：【０
０４７】 【化８】 【００４８】〔式中、Ｒ１　、Ｒ３　およびＲ４　は式
（Ｉ）において定義した通りである〕の化合物を、式（
ＩＩＩ　），化９：　 【００４９】 【化９】　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−ＳＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ　） 【００５０】〔式中、Ｌは通常の硫黄保護基である〕の
チオールと反応させて式（ＩＶ），化１０：【００５１
】 【化１０】 【００５２】〔式中、Ｒ１　、Ｒ３　およびＲ４　は式
（Ｉ）において定義した通りであり、Ｌは式（ＩＩＩ　
）において定義した通りである〕の化合物を製造し；そ
の後必要に応じてまたは所望により基Ｌを切断し、Ｒ１
　を相互変換することから成る式（Ｉ）の化合物の製造
方法を提供する。 【００５３】一般に、硫黄保護基Ｌは置換ベンジル基、
例えば４−メトキシベンジルのようなアルコキシベンジ
ル、または脂肪族もしくはアリールアシル基、例えばア
セチルやベンゾイルである。ＬがＣ２−８　アルカノイ
ルまたは場合により置換されたアロイルのようなアシル
基であるとき、それはもちろんＲ２　に一致し、Ｌ＝Ｒ
２　である式（ＩＶ）　の化合物はそれら自体が本発明
の化合物である。 【００５４】Ｌが４−メトキシベンジルのような置換ベ
ンジル硫黄保護基であるとき、Ｌはアニソールを含むト
リフルオロ酢酸中にて酢酸第二水銀で処理し、続いてジ
メチルホルムアミド中にて硫化水素と反応させることに
より、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ　１５７６，　
２６，　（１９７８）に記載の方法と類似した方法を使
って除去できる。 【００５５】Ｌがアシル基であるとき、それは塩基（例
えば、アンモニア水溶液または希水酸化ナトリウム水溶
液）で処理するか、あるいは酸（例えば、メタノール性
塩酸）で処理することにより除去できる。硫黄保護基の
その他の除去方法も使用できる。 【００５６】式（ＩＶ）の中間体化合物は、同一の基Ｌ
（この基はその後Ｒ２　が水素である本発明化合物を形
成するために切断しうる）を保持したままで、別の式（
ＩＶ）の化合物に変換できる。また、Ｒ１　の相互変換
は基Ｌの切断後に実施してもよい。 【００５７】例えば、Ｒ１　が−ＯＨである式（Ｉ）の
化合物は、酸性または塩基性条件下で、Ｒ１　がアルコ
キシ、アリールオキシまたはアルアルキルオキシである
化合物を加水分解するか、あるいはＲ１　がベンジルオ
キシまたは置換ベンジルオキシである化合物をパラジウ
ムブラックのような触媒の存在下で水添分解することに
より製造できる。塩基による加水分解は適当には水酸化
ナトリウムの存在下に水性アルコール中で実施される。 【００５８】Ｒ１　がアルコキシである式（Ｉ）の化合
物は、エステル化により、例えばＢＦ３　−Ｅｔ２　Ｏ
のような酸触媒の存在下に適当なアルコールで処理する
ことにより、Ｒ１　がヒドロキシである化合物から製造
できる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３１６，　１９７２）
。 【００５９】Ｒ１　が−ＮＲ６　Ｒ７　である式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ１　が−ＯＨである化合物をＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’
−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドのようなカッ
プリング剤の存在下に式ＮＨＲ６　Ｒ７　のアミンで処
理することにより製造できる。 【００６０】Ｒ６　およびＲ７　が両方とも水素である
場合は、Ｒ１　ヒドロキシル基をクロロホルメート（例
．エチルクロロホルメート）で処理し、その後過剰のア
ンモニアで処理する。別法として、Ｒ１　がアルコキシ
（例．メトキシ）である化合物は、Ｔ．Ｈｏｇｂｅｒｇ
　ｅｔ　ａｌ．，　（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　５２
，　２０３３，　１９８７）の方法に従って、触媒とし
てのシアン化ナトリウムの存在下にアルコール性溶媒中
でアンモノリシスを受けるであろう。 【００６１】Ｒ１　が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ８　）−Ｃ（Ｏ
）Ｒ９　である式（Ｉ）の化合物は、同様に、Ｒ１　が
−ＯＨである化合物を式ＮＨ２　ＣＨ（Ｒ８　）Ｃ（Ｏ
）Ｒ９　のアミン誘導体（ここでＲ９　はアルコキシま
たはアミノ基である）で処理し、その後所望により加水
分解してＲ９　ヒドロキシ基を得ることにより製造でき
る。 【００６２】さらに、Ｌがアシル基である式（ＩＶ）の
中間体化合物は、Ｒ１　の相互変換と付随するアシル基
の切断（Ｒ２　が水素である式（Ｉ）の化合物を得る）
により本発明化合物に転換できる。 【００６３】例えば、Ｒ１　が−ＯＨでＲ２　が水素で
ある式（Ｉ）の化合物は、希水酸化ナトリウムのような
塩基性条件下に、Ｒ１　がアルコキシ、アリールオキシ
またはアルアルキルオキシでＬがアシルである式（ＩＶ
）の化合物を加水分解すると得られる。 【００６４】式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（Ｖ），
化１１： 【００６５】 【化１１】 【００６６】〔式中、Ｒ１　およびＲ３　は式（Ｉ）で
定義した通りである〕の化合物を、式（ＶＩ），化１２
：【００６７】 【化１２】 【００６８】〔式中、Ｒ４　は式（Ｉ）で定義した通り
である〕の化合物で処理することにより製造できる。 【００６９】この反応は適当には１，１’−カルボニル
ジイミダゾールのようなカップリング剤の存在下で実施
される。 【００７０】式（ＶＩ）の３−アミノラクタム化合物は
既知化合物であるか、または既知の出発物質から既知方
法により製造できる。例えば、化合物３−アミノ−アザ
シクロトリデカン−２−オンはＥＰ−Ａ−０２７６４３
６に記載の方法を使って市販の２−アザシクロトリデカ
ノンから製造される。式（ＩＩＩ）のチオールは既知化
合物である。 【００７１】ここに記載した式（ＩＩ）および（ＩＶ）
の中間体化合物は新規化合物であり、本発明の一面を構
成する。いくつかの式（Ｖ）の化合物の製法はＥＰ−Ａ
−０２７３６８９に記載されている。 【００７２】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩
は適当な酸または塩基との反応により慣例的に形成しう
る。溶媒和物は適当な溶媒からの結晶化により形成され
る。先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は１より多い
ジアステレオマーとして存在する。本発明方法がこれら
の混合物をもたらす場合、個々の異性体はクロマトグラ
フィー（例．ＨＰＬＣ）を使って互いに分離できる。ま
た、個々の式（Ｉ）のジアステレオマー化合物は純粋な
立体異性体の出発物質を使用するか、あるいは全合成工
程のある段階で目的の中間体異性体を分離し、これらの
中間体を式（Ｉ）の化合物に転換することにより得られ
る。 【００７３】たとえ特定のキラル中心での絶対配置が知
られていなくとも、偏光面が回転する方向によって所定
のジアステレオマーをそのエピマーに対して特徴づける
ことが可能であるだろう。 【００５９】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しう
る担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明組成物
は筋骨格疾患（とりわけ、関節疾患）の治療および組織
改造の調整に有用である。 【００７５】本発明組成物は混合により調製され、通常
希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味剤、着色剤、滑
沢剤または防腐剤を含む。これらの慣用賦形剤は一般的
な方法で、例えばＡＣＥ阻害剤カプトプリルのような関
連したペプチド酵素阻害剤の組成物の調製と同様に、用
いられる。 【００７６】本発明組成物は経口、局所、直腸または非
経口投与に適しているが、経口投与が好ましい。非経口
組成物は静脈内、筋肉内または関節内に投与される。好
ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与形態をしてお
り、医学または獣医学分野での使用に適した形態をして
いる。例えば、このような製剤は前記疾患の治療または
予防用医薬として使用するための手書きのまたは印刷さ
れた説明書を添付した包装形態でありうる。 【００７７】本発明化合物の適切な投与量範囲は個々の
化合物により変化し、また治療しようとする疾患によっ
ても変化する。それはまた、とりわけ、効力と吸収率と
の関係および選ばれた投与方式に左右されるだろう。本
発明化合物または組成物はどのような経路での投与にも
適するように製剤化することができ、好適な経路は治療
を必要とする疾患により決まり、好ましくはそれは単位
投与形態またはヒト患者が１回で自分自身に投与しうる
形態をしている。組成物は例えば錠剤、カプセル剤、小
袋、バイアル、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、用時調製粉
剤、または液体製剤（例．溶液剤、懸濁剤）、もしくは
座剤の形でありうる。 【００７８】本発明組成物（例えば、経口投与に適する
もの）は、結合剤（例．シロップ、アラビヤゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドン）；充填剤（例．乳糖、ショ糖、トウモロコシデン
プン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン）；
滑沢剤（例．ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例
．デンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプ
ングリコレート、微結晶質セルロース）；または製剤学
的に許容しうる湿潤剤（例．ラウリル硫酸ナトリウム）
のような慣用賦形剤を含むことができる。 【００７９】固体組成物は混合、充填、打錠などの常法
に従って調製される。大量の充填剤を用いるこれらの組
成物に活性成分を均一に分配するために、反復混合操作
が採用される。組成物が錠剤、粉剤またはロゼンジ剤の
剤形である場合は、固体組成物の製剤化に適する担体が
用いられ、それらの例はステアリン酸マグネシウム、デ
ンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、米粉および白亜で
ある。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に従って、特
に腸溶皮で、被覆することができる。また、組成物は経
口摂取可能なカプセル剤、例えば本発明化合物を含む（
所望により担体や他の賦形剤も含む）ゼラチンカプセル
の剤形でありうる。例えば、硬質ゼラチンカプセルには
、粉末または顆粒状の本発明化合物の必要量と、滑沢剤
（例．ステアリン酸マグネシウム）、充填剤（例．微結
晶質セルロース）、および崩壊剤（例．ナトリウムデン
プングリコレート）との緊密混合物が含まれる。 【００８０】経口投与用の液体組成物は、例えば乳剤、
シロップ剤またはエリキシル剤のような剤形であるか、
あるいは水や他の適当なビヒクルで用時調製しうる乾燥
製剤として提供されてもよい。このような液体組成物は
懸濁化剤（例．ソルビトール、シロップ、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
、水素化食用脂）；乳化剤（例．レシチン、ソルビタン
モノオレエート、アラビヤゴム）；水性または非水性ビ
ヒクル（食用油を含む）（例．アーモンド油、分別化ヤ
シ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プ
ロピレングリコール、エチルアルコール、水、生理食塩
水）；防腐剤（例．ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまた
はプロピル）；および所望により香味剤または着色剤の
ような慣用添加剤を含むことができる。 【００８１】本発明組成物は非経口的に投与することも
できる。通常の製剤化方法に従って、組成物は例えば直
腸投与のために座剤として、または非経口投与のために
注射剤として製剤化される。例えば、関節内注射により
、または脳脊髄液への注射により、あるいは脱髄部位に
接近する他の経路により、易溶性溶液剤または貧分散性
デポー製剤として注射するために、本発明化合物は製剤
学的に許容しうる液体（例．発熱物質不含滅菌水、非経
口的に許容しうる油、またはこれらの液体の混合物）中
の水性または非水性溶液剤、懸濁剤、または乳剤として
提供される。これらの製剤はさらに静菌剤、酸化防止剤
または他の保存剤、緩衝剤またはその溶液を血液と等張
にするための溶質、増粘剤、懸濁化剤、もしくは他の製
剤学的に許容しうる添加剤を含むことができる。この種
の製剤はアンプルや使い捨て注射器具のような無菌の単
位投与形態で、または適量が取り出されるびんや注射剤
の調製に用いられる固体形態または濃縮物のような多重
投与形態で提供されるだろう。 【００８２】また、局所および経皮投与のために、本発
明組成物は例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤、洗浄剤、スキンペ
イント、または膏薬として提供される。 【００８３】コラゲナーゼ属酵素が関与する疾患および
生理学的現象を治療するための単位用量は一般に１０−
１０００ｍｇを含み、好ましくは１０−５００ｍｇ、特
に１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３０
０、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含むで
あろう。組成物は１日に１回またはそれ以上、例えば１
日に２、３または４回投与され、７０ｋｇの成人に対す
る１日の総量は通常１０−３０００ｍｇの範囲となるで
あろう。前記投与量は約０．１５−５０ｍｇ／ｋｇ／日
に相当する。これとは別に、特に注射のために、単位用
量は２−２０ｍｇの本発明化合物を含み、希望する１日
分の用量を得るために複数回投与されるであろう。 【００８４】本発明はさらに、下記治療を必要とする哺
乳類に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩を投与することから成る、哺乳類（ヒトを
含む）における身体の結合組織および蛋白様構成成分の
破壊が起こる疾患（例えば、リウマチおよび／または関
節炎）の治療方法を提供する。 【００８５】また、本発明は、身体の結合組織および蛋
白様構成成分の破壊が起こる疾患（例えば、リウマチお
よび／または関節炎）の治療に用いる医薬を製造するた
めの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩の使用を提供する。 【００８６】 【実施例】以下の製造例および実施例は本発明化合物の
製造を例示するものである。 【００８７】製造例１ 【００８８】６−メチル−４−〔（２−オキソアザシク
ロトリデク−３−イル）−アミノカルボニル〕ヘプト−
２（および３）−エン酸、メチルエステル（Ｄ１），化
１３ 【００８９】 【化１３】 【００９０】窒素下で、乾燥アセトニトリル（１００ｍ
ｌ）中の４−メトキシカルボニル−２−（２−メチルプ
ロピル）−ブト−２−エン酸（ＥＰ−Ａ−２７３６８９
のように製造したもの）（１０．０ｇ，０．０５ｍｏｌ
）の溶液を氷浴にて０°Ｃに冷却し、その後１，１’−
カルボニルジイミダゾール（１１．３ｇ，０．０６９ｍ
ｏｌ）で一度に処理した。０°Ｃで１時間後、（−）−
３−アミノ（アザシクロトリデカン−２−オン）（１２
．２ｇ，０．０５７ｍｏｌ）〔〔α〕Ｄ　２０＝−６３
．６°（ｃ＝１％，メタノール中）〕を加え、この溶液
を０°Ｃで１時間、次に室温で一晩攪拌した。この反応
混合物を真空下で蒸発乾固させ、酢酸エチル（１リット
ル）に溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液（ｘ２）、水
で洗い、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物
はシリカゲル６０（４０−６３μＭ）（５００ｇ）によ
るフラッシュ−カラムクロマトグラフィーにかけ（Ｗ．
Ｃ．Ｓｔｉｌｌ　ｅｔａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，　１９７８，　４３，　２９２３　を参照　）、溶
離剤として酢酸エチル−ペンタン（１：１）を使って表
題化合物（Ｄ１）を固体として得た（１１．５ｇ）。エ
ーテル−ペンタン（１：１）でこすった後の融点１３０
−１３３°Ｃ。（実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，９．７
３；Ｎ，６．９２．　　Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２　Ｏ４　とし
ての計算値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，９．７１；Ｎ，７．
１０％） 【００９１】実施例１ 【００９２】３−アセチルメルカプト−６−メチル−４
−〔（２−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミ
ノカルボニル〕ヘプタン酸、メチルエステル（Ｅ１），
化１４ 【００９３】 【化１４】 【００９４】チオール酢酸（１３０ｍｌ）中の６−メチ
ル−４−〔（２−オキソアザシクロトリデク−３−イル
）−アミノカルボニル〕ヘプト−２（および３）−エン
酸、メチルエステル（Ｄ１）（１１．３ｇ）の溶液を室
温で１２日間放置し、その後真空下で蒸発乾固させた。 生成物はシリカゲル６０（４００ｇ）によるフラッシュ
−カラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン次にエー
テル−ヘキサン（１：１）を使って溶離した。カラムか
ら溶離された最初の固体画分を合わせ（３．８ｇ）、酢
酸エチル−ペンタンから再結晶して表題化合物（Ｅ１Ａ
）を得た（０．５５ｇ）。単一のジアステレオマーとし
て融点２１３−２１６°Ｃ。（実測値：Ｃ，６１．４１
；Ｈ，９．０４；Ｎ，５．９８．　　Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２
　Ｏ５　Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，８．
９９；Ｎ，５．９５％） 【００９５】δ（ＣＤＣｌ３）　　０．８５（６Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２−１．９（２１Ｈ，ｂｒ．ｍ）
，２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７（３Ｈ，ｍ），２．８
５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８（１Ｈ
，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ）
，６．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）および６．５８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 【００９６】ｍ／ｚ　　４７０．　　Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２
　Ｏ５　Ｓとしての計算値：Ｍ　　４７０ 【００９７】上記再結晶からの母液を後続のカラム画分
と合わせ、エーテルでこすって追加（１．６ｇ）の表題
化合物（Ｅ１Ａ）を得た。 【００９８】実施例２ 【００９９】３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２
−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカルボ
ニル〕ヘプタン酸、メチルエステル（Ｅ２），化１５【
０１００】 【化１５】 【０１０１】窒素パージしたメタノール（２００ｍｌ）
中の３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔（２
−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカルボ
ニル〕ヘプタン酸、メチルエステル（Ｅ１）（０．５１
ｇ）の氷冷溶液を３５％アンモニア水溶液（５０ｍｌ）
で処理し、この反応混合物を窒素下で２時間攪拌し、そ
の後真空下で蒸発乾固させた。生成物はシリカゲル６０
（７０ｇ）によるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−クロロホルム（１：１）を使って溶離した。この生
成物をエーテル次にペンタンでこすって表題化合物（Ｅ
２Ａ）を得た（０．４ｇ）。単一のジアステレオマーと
して融点２２３−２２８°Ｃ。（実測値：Ｃ，６１．９
３；Ｈ，９．４９；Ｎ，６．６８．　　Ｃ２２Ｈ４０Ｎ
２　Ｏ４　Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，９
．４１；Ｎ，６．５４％） 【０１０２】δ（ＣＤＣｌ３）　　０．８８（６Ｈ，ｍ
），１．２−１．９５（２１Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８（２
Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｓ），
３．８（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），６．１５
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）および６．７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ） 【０１０３】ｍ／ｚ　　４２８．　　Ｃ２２Ｈ４０Ｎ２
　Ｏ４　Ｓとしての計算値：Ｍ　　４２８；〔α〕Ｄ　
２０＝−４９．５°（ｃ＝１％，ＣＨＣｌ３　中） 【０１０４】約２５％の同時溶離するジアステレオマー
を含む３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔（
２−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカル
ボニル〕ヘプタン酸メチルエステル（Ｅ１）（０．９３
ｇ）の試料を用いて上記方法を繰り返し行ったとき、生
成物を酢酸エチル−エーテルから再結晶した後の母液の
濃縮は、表題化合物を２種類のジアステレオマー（Ｅ２
ＡおよびＥ２Ｂ）の１：１混合物として与えた（０．２
５ｇ）。 【０１０５】δ（ＣＤＣｌ３）　　０．８８（６Ｈ，ｍ
），１．２−１．８５（２１Ｈ，ｍ），１．９０（０．
５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７
−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（１Ｈ，ｍ），
３．７０（ｓ），３．７１（ｓ）および３．８（ｍ）（
合計４Ｈ），４．４７（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），６．５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）および６．８２（
１Ｈ，ｂｒ．ｔ） 【０１０６】別の実験において、３−メルカプト−６−
メチル−４−〔（２−オキソアザシクロトリデク−３−
イル）アミノカルボニル〕ヘプタン酸、メチルエステル
（Ｅ２）（０．５８ｇ）のジアステレオマー混合物をシ
リカゲル６０でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
−クロロホルム（１：２）で溶離したとき、２種類のジ
アステレオマー（Ｅ２Ａ／Ｃ）の混合物を４：５の比で
含む画分が分離された（０．３ｇ）。この混合物を分離
用ＨＰＬＣ〔２５０ｘ１０ｍｍ　　Ｒａｉｎｉｎ　Ｍｉ
ｃｒｏｓｏｒｂ　Ｃ１８カラム；流速　　６ｍｌ／分；
アセトニトリル−水（４５：５５）；保持時間−Ｅ２Ａ
　　３１．２５分およびＥ２Ｃ３０．３６分〕で分離す
ると、表題化合物が単一のジアステレオマー（Ｅ２Ｃ）
として得られた。融点１９１−１９４°Ｃ。 【０１０７】δ（ＣＤ３　ＯＤ　）　　０．８８（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
），１．２５−１．５５（１７Ｈ，ｍ），１．６３（２
Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９，１６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．
８２（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１
６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ
），３．６９（３Ｈ，ｓ）および４．３２（１Ｈ，ｂｒ
．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 【０１０８】実施例３ 【０１０９】３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２
−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカルボ
ニル〕ヘプタン酸（Ｅ３），化１６ 【０１１０】 【化１６】 【０１１１】予め窒素でパージしたイソプロパノール（
１５ｍｌ）中の３−メルカプト−６−メチル−４−〔（
２−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカル
ボニル〕ヘプタン酸、メチルエステル（Ｅ２Ａ）（１．
０３ｇ）の懸濁液に、水（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウ
ム（０．２９ｇ）の溶液を加え、生じた溶液を窒素下に
室温で１８時間攪拌した。この溶液を過剰のエーテル性
ＨＣｌで酸性となし、その後真空下で蒸発乾固させた。 残留物はイソプロパノールで処理して真空下で蒸発乾固
させた。 【０１１２】生成物の一部を水で十分に洗い、真空下で
乾燥して表題化合物（Ｅ３Ａ）を単一のジアステレオマ
ーとして得た。融点２２６−２２９°Ｃ。実測値：Ｃ，
６０．５７；Ｈ，９．２４；Ｎ，６．７１．　　Ｃ２１
Ｈ３８Ｎ２　Ｏ４　Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．８４
；Ｈ，９．２４；Ｎ，６．７６％ 【０１１３】δ（ＣＤ３　ＯＤ　）　　１．０２（６Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３５−１．９（２１Ｈ，ｍ）
，２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，１０Ｈｚ），２．
６７（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，
３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｍ）
，３．７５（１Ｈ，ｍ）および４．４２（１Ｈ，ｍ）【
０１１４】観測されたＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋　４１５．　
　Ｃ２１Ｈ３８Ｎ２　Ｏ４　Ｓとしての計算値：Ｍ　　
４１４粗生成物はこれ以上精製せずに実施例４の製法に
おいて使用した。 【０１１５】実施例４ 【０１１６】３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２
−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカルボ
ニル〕ヘプタン酸、イソプロピルエステル（Ｅ４），化
１７ 【０１１７】 【化１７】 【０１１８】窒素下で、イソプロパノール（４０ｍｌ）
中の３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２−オキソ
アザシクロトリデク−３−イル）アミノカルボニル〕ヘ
プタン酸（Ｅ３）（実施例３からの粗生成物）の溶液を
三フッ化ホウ素−エーテラート（５ｍｌ）で処理し、そ
の後７０°Ｃで２４時間加熱した。注意して水（１ｍｌ
）を加え、この溶液を真空下で蒸発乾固させた。残留物
をクロロホルムに溶かし、水、ブラインで洗い、乾燥し
て（Ｎａ２　ＳＯ４　）、真空下で蒸発乾固させた。生
成物はシリカゲル（２０ｇ）でクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム−ペンタン（１：１）、最後にクロロ
ホルム−酢酸エチル（９：１）で溶離して表題化合物を
単一のジアステレオマー（Ｅ４Ａ）として得た（０．７
０ｇ）。（エーテルでこすった後）融点２０８−２１５
°Ｃ。（実測値：Ｃ，６３．３；Ｈ，９．８３；Ｎ，６
．０８．　　Ｃ２４Ｈ４４Ｎ２　Ｏ４　Ｓとしての計算
値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，９．７１；Ｎ，６．１３％）
【０１１９】〔α〕Ｄ　２０＝−４８．１（ｃ＝０．９
８％，ＣＨＣｌ３　中）δ（ＣＤＣｌ３）　　０．８９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），１．２−１．９０（２１Ｈ，ｍ），１．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２
．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１６Ｈｚ），２．７７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１６Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，
ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），
４．４８（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｍ），６．３
（１Ｈ，ｍ）および６．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ） 【０１２０】観測されたＣＩ　　（Ｍ＋Ｈ）＋　４５７
．　　Ｃ２４Ｈ４４Ｎ２　Ｏ４　Ｓとしての計算値：Ｍ
　　４５６【０１２１】実施例５ 【０１２２】３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２
−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカルボ
ニル〕ヘプタンアミド（Ｅ５），化１８【０１２３】 【化１８】 【０１２４】液体アンモニア（約５ｍｌ）とシアン化ナ
トリウム（１０ｍｇ）を含む窒素パージしたメタノール
（１０ｍｌ）中の３−メルカプト−６−メチル−４−〔
（２−オキソアザシクロトリデク−３−イル）アミノカ
ルボニル〕ヘプタン酸、メチルエステル（Ｅ２Ａ）（５
０ｍｇ）の溶液を密閉した容器に入れて７０°Ｃで１８
時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、シ
リカゲル６０（５０ｇ）でクロマトグラフィーにかけた
。酢酸エチル次にメタノール−酢酸エチル（１：９）で
溶離して表題化合物を単一のジアステレオマー（Ｅ５Ａ
）として得た（１５ｍｇ）。融点２４０−２５５°Ｃ（
分解）。 【０１２５】観測されたＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋　４１４．
　　Ｃ２１Ｈ３９Ｎ３　Ｏ３　Ｓとしての計算値：Ｍ　
　４１３【０１２６】 【発明の効果】コラゲナーゼ阻害剤検定【０１２７】こ
の試験は本質的に　Ｃａｗｓｔｏｎ　ａｎｄ　Ｂａｒｒ
ｅｔｔ，　Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．　　９９，　３
４０−３４５　（１９７９）　に記載されるように行っ
た。試験化合物は超音波処理によりメタノールに溶解し
、緩衝液中のコラゲナーゼ（ヒト肺線維芽細胞系列ＷＩ
−３８の培養上清から精製したもの）に加える。チオー
ルコラゲナーゼ阻害剤の酸化を防止するために、メタノ
ール溶剤および／または希釈緩衝液に９．６ｘ１０−５
Ｍの最終濃度でβ−メルカプトエタノールを加えること
ができる。ヒト・コラゲナーゼによるコラーゲン分解に
対するβ−メルカプトエタノールの直接作用は最小限度
に制御される。３７°Ｃで５分間プレインキュベーショ
ンした後、検定チューブを４°Ｃに冷却し、３　Ｈ−ア
セチル化ラット皮膚Ｉ型コラーゲンを加える。検定チュ
ーブは３７°Ｃで一晩インキュベーションする。 ３　Ｈ−コラーゲンはこの酵素の基質である不溶性の小
繊維を形成する。 【０１２８】検定を終わらせるために、検定チューブは
１２０００ｒｐｍで１５分間遠心する。未消化３　Ｈ−
コラーゲンはペレット化され、一方消化された３　Ｈ−
コラーゲンは上清中に可溶性ペプチドとして見いだせる
。上清のサンプルは液体シンチレーションカウンターに
より計数する。 【０１２９】コラゲナーゼ阻害剤の活性（ＩＣ５０：５
０％阻害濃度）は、既知（標準）濃度の酵素を５０％阻
害する化合物の濃度として表される。この試験方法によ
る代表的な本発明化合物の活性を以下の表１に示す：【
０１３０】 【表１】

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（１），化１： 【化１】 〔式中、Ｒ１　は−ＯＨ；アルコキシ；アリールオキシ
   またはアルアルキルオキシ（それぞれの基中のアリール
   基は場合により置換されていてもよい）；−ＮＲ６　Ｒ
   ７　（ここでＲ６　およびＲ７　はそれぞれ独立に水素
   またはアルキルであるか、もしくはＲ６　とＲ７　はそ
   れらが結合している窒素原子と一緒になって環中に任意
   の酸素または硫黄原子あるいは場合により置換された第
   二窒素原子を含む５、６または７員環を形成する）；ま
   たは基，化２： 【化２】−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ８　）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（こ
   こでＲ８　は水素；−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１　におい
   て定義した通りの−ＮＲ６　Ｒ７　、グアニジン、−Ｃ
   Ｏ２　Ｈ、−ＣＯＮＨ２　、−ＳＨ、または−Ｓ−アル
   キルで場合により置換されたアルキル；または−ＣＨ２
   　−Ａｒ（Ａｒは場合により置換されたアリールまたは
   ヘテロアリールである）であり；そしてＲ９　はアルコ
   キシ；−ＯＨ；またはＲ１　において定義した通りの−
   ＮＲ６　Ｒ７　である）であり；Ｒ２　は水素；Ｃ２−
   ８　アルカノイル；または場合により置換されたアロイ
   ルであり；Ｒ３　はＣ３−６　アルキルであり；そして
   Ｒ４　は−（ＣＨ２　）ｍ−（ｍは４−１２の整数）で
   ある〕で表される化合物またはその薬学的に許容しうる
   塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　はヒドロキシ；Ｃ１−４　アル
   コキシ；またはアミノである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ２　は水素またはアセチルである請
   求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３　はｎ−ブチル、イソブチルまた
   はｓｅｃ−ブチルである請求項１−３のいずれか一つの
   項記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ４　は−（ＣＨ２　）ｍ−（ただし
   ｍ＝１０）である請求項１−４のいずれか一つの項記載
   の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１　はヒドロキシ、メトキシ、イソ
   プロピルオキシまたはアミノであり；Ｒ２　は水素であ
   り；Ｒ３　はイソブチルであり；そしてＲ４　は−（Ｃ
   Ｈ２　）ｍ−（ただしｍ＝１０）である請求項１−５の
   いずれか一つの項記載の化合物。
7. 【請求項７】　　３−アセチルメルカプト−６−メチル
   −４−〔（２−オキソアザシクロトリデク−３−イル）
   アミノカルボニル〕ヘプタン酸、メチルエステル；３−
   メルカプト−６−メチル−４−〔（２−オキソアザシク
   ロトリデク−３−イル）アミノカルボニル〕ヘプタン酸
   、メチルエステル； ３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２−オキソアザ
   シクロトリデク−３−イル）アミノカルボニル〕ヘプタ
   ン酸； ３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２−オキソアザ
   シクロトリデク−３−イル）アミノカルボニル〕ヘプタ
   ン酸、イソプロピルエステル；または ３−メルカプト−６−メチル−４−〔（２−オキソアザ
   シクロトリデク−３−イル）アミノカルボニル〕ヘプタ
   ンアミド。
8. 【請求項８】　　請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物
   の製造方法であって、式（ＩＩ），化３：【化３】 〔式中、Ｒ１　、Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）に関し
   て請求項１で定義した通りである〕の化合物を、式（Ｉ
   ＩＩ　），化４：　 【化４】　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−ＳＨ　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ　） 〔式中、Ｌは通常の硫黄保護基である〕のチオールと反
   応させて式（ＩＶ），化５： 【化５】 〔式中、Ｒ１　、Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）に関し
   て請求項１で定義した通りであり、Ｌは式（ＩＩＩ　）
   において定義した通りである〕の化合物を製造し；その
   後必要に応じてまたは所望により基Ｌを切断し、Ｒ１　
   を相互変換することから成る上記の製造方法。
9. 【請求項９】　　Ｒ２　が水素でありかつＲ１　、Ｒ３
   　およびＲ４　が請求項１で定義した通りである式（Ｉ
   ）の化合物の製造方法であって、請求項８で定義した式
   （ＩＶ）の化合物から基Ｌを切断し、その後必要に応じ
   てまたは所望によりＲ１　を相互変換することから成る
   上記の製造方法。
10. 【請求項１０】　　請求項１で定義した式（Ｉ）の化合
    物またはその薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に
    許容しうる担体を含有する医薬組成物。
11. 【請求項１１】　　活性治療物質として使用するための
    請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
    に許容しうる塩。
12. 【請求項１２】　　身体の結合組織および他の蛋白質性
    成分の分解が起こる疾患の治療に使用するための請求項
    １で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
    しうる塩。
13. 【請求項１３】　　身体の結合組織および他の蛋白質性
    成分の分解が起こる疾患の治療に使用するための請求項
    １で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
    しうる塩の使用。