KR20020081465A - 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제 - Google Patents

헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제 Download PDF

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Abstract

메탈로프로테아제의 저해제이고 이들 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 유효한 화합물을 개시한다. 특히, 화합물은 화학식 I 의 구조를 가지며, 또한, 화학식 I 의 광학 이성체, 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드이다:
[화학식 I]
[식 중, R1, R2, R3, n, A, E, X, G, G', M 및 Z는 명세서 및 청구범위에 기술된 의미를 갖는다]. 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및, 상기 화합물 또는 약학 조성물을 이용한 메탈로프로테아제-관련 질병 치료 방법을 기술한다.

Description

헤테로시클릭 측쇄 함유, Ｎ-치환된 메탈로프로테아제 저해제 {HETEROCYCLIC SIDE CHAIN CONTAINING, N-SUBSTITUTED METALLOPROTEASE INHIBITORS}
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제는 구조 단백질을 파괴한다. 이들 메탈로프로테아제는 종종 세포간 매트릭스에 작용하여 조직 파괴 및 개조(remodeling)에 관여한다. 이러한 단백질을 메탈로프로테아제 또는 MP 라 칭한다.
기술 분야에 알려져 있으며, 서열 상동성에 따라 분류되고 상이한, 여러 종류의 MP 가 존재한다. 이들 MP 로는 매트릭스-메탈로프로테아제 (MMP); 아연 메탈로프로테아제; 다수의 막 결합 메탈로프로테아제; TNF 전환 효소; 안지오텐신 전환 효소 (ACE); 디스인테그린, 예컨대 ADAM (참고: 문헌 [Wolfsberg 등, 131,J. Cell Bio.275∼78, 1995]); 및 엔케팔리나제가 포함된다. MP 의 예로는 인간 피부 섬유아세포 콜라게나제, 인간 피부 섬유아세포 젤라티나제, 인간 담 콜라게나제, 아그레카나제(aggrecanase) 및 젤라티나제, 및 인간 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련 효소들은 다수 질병의 증상을 매개하는 데 중요한 것으로 생각된다.
MP 저해제의 가능한 치료 적응증은 문헌에 논의되어 있다. 예를 들면, 하기 문헌 참조 : 미국 특허 제 5,506,242 호 (Ciba Geigy Corp.) 및 제 5,403,952 호 (Merck & Co.); PCT 공개 출원 WO 96/06074 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 호 (Ciba Geigy); WO 95/35275 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 호 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 호 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 호 (Merck), WO 95/29892 호 (DuPont Merck); WO 95/24921 호 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 호 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 호 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 호 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 호 (Syntex), WO 95/09633 호 (Florida State Univ.), WO 95/09620 호 (Florida State Univ.), WO 95/04033 호 (Celltech), WO 94/25434 호 (Celltech), WO 94/25435 호 (Celltech); WO 93/14112 호 (Merck), WO 94/0019 호 (Glaxo), WO 93/21942 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 호 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10990 호 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 호 (Yamanouchi), 영국 특허 GB 2282598 호 (Merck) 및 GB 2268934 호 (British Bio Tech Ltd.); 공개 유럽 특허 출원 EP 95/684240 호 (HoffmanLaRoche), EP 574758 호 (Hoffman LaRoche) 및 EP 575844 호 (Hoffman LaRoche); 공개 일본 출원 JP 08053403 호 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) 및 JP 7304770 호 (Kanebo Ltd.); 및 문헌 [Bird 등,J.Med Chem., 제37권, pp. 158∼69 (1994)].
MP 저해제의 가능한 치료 용도의 예로는 류마티스성 관절염 (문헌 [Mullins, D.E. 등,Biochim. Biophys. Acta.(1983) 695:117∼214]); 골관절염 (문헌 [Henderson, B. 등,Drugs of the Future(1990) 15:495∼508]); 암 (문헌 [Yu, A. E. 등, Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy,Drugs & Aging, 제 11(3) 권, pp. 229-244 (1997 년 9 월)], [Chambers, A.F. 및 Matrisian, L.M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis,J. of the Nat'l Cancer Inst., 제 89(17) 권, pp. 1260-1270 (1997 년 9 월)], [Bramhall, S.R., The Matrix Metalloproteinases 및 Their Inhibitors in Pancreatic Cancer,Internat'l J. of Pancreatology, 제 4 권, pp. 1101-1109 (1998 년 5 월)], [Nemunaitis, J. 등, Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Serum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active 및 Tolerable Dose for Longer-term Studies,Clin. Cancer Res., 제 4 권, pp. 1101-1109 (1998 년 5 월)] 및 [Rasmussen, H.S. 및 McCann, P.P., Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A Review with Special Focus on Batimastat 및 Marimastat,Pharmacol. Ther., 제 75(1) 권, pp. 69-75 (1997)]); 종양 세포의 전이 (상기 동일 문헌, [Broadhurst, M.J. 등, 유럽특허 출원 제 276,436 호 (1987년 공개)], [Reich, R. 등,Cancer Res., 제 44 권, 3307∼3312 (1998)]); 다발성 경화증 ([Gijbels 등,J. Clin. Invest., 제 94 권, pp. 2177-2182 (1994)]); 및 조직의 각종 궤양 또는 궤양성 상태를 들 수 있다. 예를 들면, 궤양성 상태는 알칼리 화상 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아칸트아메바 (Acanthamoeba), 단순 포진 (Herpes simplex) 및 종두 바이러스 (vaccinia virus) 에 의한 감염의 결과로서 각막에 생성될 수 있다. 원치 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 상태의 다른 예로는 치주 질환, 표피수포증, 발열, 염증 및 공막염이 포함된다 (참조: DeCicco 등, PCT 공개 출원 WO 95/29892 호, 1995년 11월 9일자 공개).
다수의 질병 상태에 있어 이러한 메탈로프로테아제가 관여한다는 견지에서, 이들 효소에 대한 저해제를 제조하려는 시도가 있어왔다. 이러한 다수의 저해제가 문헌에 나타나있다. 예를 들면 하기와 같다: 미국 특허 제 5,183,900 호 (1993년 2월 2일자 허여, Galardy); 미국 특허 제 4,996,358 호 (1991년 2월 26일자 허여, Handa 등); 미국 특허 제 4,771,038 호 (1988년 9월 13일자 허여, Wolanin 등); 미국 특허 제 4,743,587 호 (1988년 5월 10일자 허여, Dickens 등), 유럽 특허 공개 제 575,844 호 (1993년 12월 29일자 공개, Broadhurst 등); 국제 특허 공개 제 WO 93/09090 호 (1993년 5월 13일자 공개, Isomura 등); 세계 특허 공개 제 92/17460 호 (1992년 10월 15일자 공개, Markwell 등); 및 유럽 특허 공개 제 498,665 호 (1992년 8월 12일자 공개, Beckett 등).
원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료시에 상기 메탈로프로테아제를 저해하는 것이 유리할 것이다. 각종 MP 저해제가 제조되었지만, 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료에 있어 유용한, 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제에 대한 요구는 여전히 계속되고 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 강력한 메탈로프로테아제의 저해제이고 이들 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 유효한 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I 의 구조를 갖는 화합물, 또는 화학식 I 의 광학 이성체, 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드에 관한 것이다:
[식 중,
(A)R1은 -OH 및 -NHOH 로부터 선택되고;
(B)R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; (D)에 기술된 바와 같이 A에 연결될 수 있고;
(C)R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
(D)A는 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고; 또는, A가 R2와 결합하여 함께, 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
(E)n은 0 내지 4이고;
(F)E는 공유 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R4)-, -SO2- 또는 -C(=S)N(R4)-로부터 선택되고, 여기에서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; 또는, R4와 X가 결합하여 (G)(2)에 기술된 바와 같이 고리를 형성하고;
(G)(1) X는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 또는 (2) X와 R4가 결합하여 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
(H)G는 -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- 및 -N=N- 으로부터 선택되고, 여기에서 R5및 R5'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
(I)G'은 -S-, -O-, -N(R6)-, -C(R6)=C(R6')-, -N=C(R6)- 및 -N=N- 으로부터 선택되고, 여기에서 R6및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
(J)M은 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
(K)Z는 -(CR7R7') a -L-R8이고, 식 중:
(1)a는 0 내지 4이고;
(2)R7및 R7'각각은 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
(3)L은 공유 결합, -O-, -SO b -, -C(=O)-, -C(=O)N(R9)-, -N(R9)- 및 -N(R9)C(=O)- 로부터 선택되고; 여기에서b는 0 내지 2이고, R9은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고; 또는 R7과 R9이, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 결합하여, 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
(4)R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 또는 R8과 R9이, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 결합하여, 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다].
본 발명은 또한 상기 화학식의 광학 이성체, 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 원치 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 질환 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
I.용어 및 정의:
하기는 본 명세서에서 사용되는 용어의 정의 목록이다:
"아실" 또는 "카르보닐" 은 카르복실산으로부터 히드록시의 제거에 의해 형성되는 라디칼이다 (즉, R-C(=O)-). 바람직한 아실기는 (예를 들면) 아세틸, 포르밀, 및 프로피오닐을 포함한다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 포화 탄화수소 사슬이다. "알켄" 은 하나 이상 (바람직하게는 오직 하나) 의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 탄화수소 사슬이다. "알킨" 은 하나 이상 (바람직하게는 오직 하나) 의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는, 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 탄화수소 사슬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 사슬은 (집합적으로 "탄화수소 사슬"로 언급됨) 선형 또는 분지형일 수 있고, 비치환 또는 치환일 수 있다. 바람직한 분지형 알킬, 알켄 및 알킨 사슬은 하나 또는 둘의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 가진다. 바람직한 사슬은 알킬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 각각 사슬은 비치환되거나, 또는 각각 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있고, 치환되는 경우 바람직한 사슬은 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 것이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 각각 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예를 들면, 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시 (예를 들면, 아세톡시), 카르복시, 아릴 (예를 들면, 페닐), 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로고리, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 그들의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 탄화수소기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부테닐, 및 엑소메틸레닐로 치환될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 언급한 바와 같이, "저급" 알킬, 알켄 또는 알킨부 (예를 들면, "저급 알킬") 는 알킬인 경우 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4로, 알켄 및 알킨인 경우, 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 로 구성된다.
"알콕시" 는 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 산소 라디칼이며, 여기서 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐이다 (즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐). 바람직한 알콕시기는 (예를 들면) 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.
"아릴" 은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴고리는 단환 또는 융합 이환 고리계이다. 단환 아릴 고리는 고리내 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 단환 아릴 고리는 또한 페닐 고리로서도 언급된다. 이환 아릴 고리는 고리내 8 내지 17 개, 바람직하게는 9 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 이환 아릴 고리는 하나의 고리가 아릴이고, 다른 고리가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 고리계를 포함한다. 바람직한 이환 아릴 고리는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 포함한다. 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 고리상에서 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로알킬옥시, 카바밀, 할로알킬, 메틸렌디옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 그들의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리는 나프틸, 톨릴, 자일릴 및 페닐이다. 가장 바람직한 아릴 고리 라디칼은 페닐이다.
"아릴옥시" 는 아릴 치환기를 갖는 산소 라디칼이다 (즉, -O-아릴). 바람직한 아릴옥시기는 (예를 들면) 페녹시, 나프틸옥시, 메톡시페녹시, 및 메틸렌디옥시페녹시를 포함한다.
"시클로알킬" 은 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 시클로알킬 고리는 단환, 또는 융합, 스피로, 또는 브릿지화된 (bridged) 이환 고리계이다. 단환 시클로알킬 고리는 고리상 약 3 내지 약 9 의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 의 탄소 원자를 가진다. 이환 시클로알킬 고리는 고리상 7 내지 17 의 탄소 원자, 바람직하게는 7 내지 12 의 탄소 원자를 가진다. 바람직한 이환 시클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 융합된 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 포함한다. 시클로알킬 고리는 비치환되거나, 또는 고리상 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 그들의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이고; 더욱 바람직한 것은 전형적으로 클로로 및 플루오로이며; 특히 플루오로이다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 선형, 분지형, 또는 고리형 탄화수소이다. 바람직한 것은 C1-C12할로알킬이고; 더욱 바람직한 것은 C1-C6할로알킬이며; 보다 더욱 바람직한 것은 C1-C3할로알킬이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로원자" 는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 초과의 헤테로원자를 포함하는 기는 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"헤테로알킬" 은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 불포화 사슬이며, 여기서 두 헤테로원자는 인접하지 않는다. 헤테로알킬 사슬은 사슬내 2 내지 15 개, 바람직하게는 2 내지 10 개, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 개의원자 (탄소 및 헤테로원자) 를 포함한다. 예를 들면, 알콕시 (즉, -O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼은 헤테로알킬내에 포함된다. 헤테로알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 하나 또는 둘의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 가진다. 바람직한 헤테로알킬은 포화이다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 및/또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 둘의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합, 더욱 바람직하게는 하나의 이중 결합을 가진다. 헤테로알킬 사슬은 비치환되거나, 또는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 헤테로알킬은 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 것이다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 단환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로고리, 아미노, 아실아미노, 아미도, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 그들의 조합으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 은 고리내 탄소 원자 및 1 내지 약 6 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 단환 또는 융합 이환 고리계이다. 단환 헤테로아릴 고리는 고리상 약 5 내지 약 9 개 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6 개의 원자를 포함한다. 이환 헤테로아릴 고리는 8 내지 17 개의 원자, 바람직하게는 8 내지 12 개의 원자를 고리상 포함한다. 이환 헤테로아릴 고리는 하나의 고리가 헤테로아릴이고, 다른 고리가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리계를 포함한다. 바람직한 이환 헤테로아릴 고리계는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 포함한다. 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 또는 고리상 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 그들의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
"헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴 치환기를 갖는 산소 라디칼이다 (즉, -O-헤테로아릴). 바람직한 헤테로아릴옥시기는 (예를 들면) 피리딜옥시, 푸라닐옥시, (티오펜)옥시, (옥사졸)옥시, (티아졸)옥시, (이속사졸)옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 벤조티아졸릴옥시를 포함한다.
"헤테로시클로알킬" 은 탄소 원자 및 1 내지 약 4 개 (바람직하게는 1 내지 3) 의 헤테로원자를 고리상 포함하는 포화 또는 불포화 고리이다. 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 고리는 단환, 또는 융합, 브릿지화, 또는 스피로 이환 고리계이다. 단환 헤테로시클로알킬 고리는 약 3 내지 약 9 개 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 고리상 포함한다. 이환 헤테로시클로알킬 고리는 7 내지 17 개의 원자, 바람직하게는 7 내지 12 개의 원자를 고리내 포함한다. 이환 헤테로시클로알킬 고리는 융합, 스피로, 또는브릿지화된 고리계이다. 바람직한 이환 헤테로시클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리는 비치환되거나, 또는 1 내지 4 개의 치환기로 고리상 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시 또는 그들의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬 상의 치환체는 할로 및 할로알킬을 포함한다. 바람직한 헤테로시클로알킬 고리는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
본 명세서에 사용된 "포유류 메탈로프로테아제" 는 이 출원의 "배경기술" 부분에서 개시된 프로테아제를 의미한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 동물, 바람직하게는 포유류에서 발견되는 임의의 금속 함유 (바람직하게는 아연-함유) 효소를 포함하며, 적당한 분석 조건하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉매할 수 있는 원 (sources) 인, "포유류 메탈로프로테아제" 에 대해 활성이다. 적당한 분석 조건은 예를 들면, 미국 특허 제 4,743,587 호 (이는 문헌 [Cawston 등,Anal. Biochem.(1979) 99:340-345] 의 방법을 참조로 함) 에서 찾아볼 수 있고, 문헌 [Weingarten, H 등,Biochem Biophy. Res. Comm.(1984) 139:1184-1187] 에는 합성 기질의 용도가 기재되어 있다. 또한, 문헌 [Knight, C.G. 등, "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases",FEBS Letters, 제 296 권, pp. 263-266 (1992)] 를 참고한다. 물론, 상기 구조 단백질의 분해를 분석하는 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 본 화합물은 예를 들면, 인간 스트로멜리신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제와 구조면에서 유사한 아연 함유 프로테아제에 대해 보다 바람직하게 활성이다. 후보 화합물의 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 저해 능력은 물론, 상기 분석 방법으로 시험될 수 있다. 단리된 메탈로프로테아제 효소를 본 발명의 화합물의 저해 활성을 확인하는 데 사용할 수도 있고, 조직을 분해할 수 있는 여러 효소를 함유한 조 추출물을 사용할 수도 있다.
"스피로고리" 는 알킬 또는 헤테로알킬의 알킬 또는 헤테로알킬 디라디칼 치환기이며, 여기서 상기 디라디칼 치환기는 쌍으로 결합되고, 상기 디라디칼 치환기는 고리를 형성하며, 이 고리는 4 내지 8 개 원자 (탄소 또는 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6 개 원자를 포함한다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 상기 언급한 바와같이 히드록시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있는 반면, 하기는 본 발명에 포함되지 않는다:
1. 에놀 (이중결합을 갖는 탄소에 결합된 OH).
2. 이중결합을 갖는 탄소에 결합된 아미노기 (비닐계 아미드 제외).
3. 단일 탄소에 결합된 하나 초과의 히드록시, 아미노 또는 아미도 (두 질소 원자가 단일 탄소 원자에 결합되고, 세 개의 원자가 모두 헤테로시클로알킬 고리내 원자인 경우 제외).
4. 헤테로원자가 또한 결합되어 있는 탄소에 결합된 히드록시, 아미노 또는 아미도.
5. 할로겐이 또한 결합되어 있는 탄소에 결합된 히드록시, 아미노 또는 아미도.
"약제학적으로 허용가능한 염" 은 임의의 산성 (예를 들면, 히드록삼산 또는 카르복실산) 기에 형성된 양이온성 염, 또는 임의의 염기성 (예를 들면, 아미노) 기에 형성된 음이온성 염이다. 많은 상기 염들이 본 명세서에 참고로 포함된 세계 특허 출원 87/05297 [Johnston 등, 1987. 9. 11 일자 공개] 에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속염 (예컨대 마그네슘 및 칼슘) 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이드 (예컨대 클로라이드 염), 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다.
상기 염은 당업자들에게 숙지되어 있고, 당업자는 당업계의 지침에 따라 어떠한 수의 염도 제조할 수 있다. 더욱이, 당업자는 용해도, 안정성, 제형화 용이성 등의 이유로 임의의 염을 다른 염보다 선호할 수 있는 것으로 여겨진다. 상기와 같은 염의 결정 및 최적화는 당업자의 실행 범위내에 있다.
"생가수분해가능한 아미드"는 화합물의 저해 활성을 방해하지 않거나, 또는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 대상자에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 저해제를 산출하는, 히드록삼산-함유 (즉, 화학식 I 의 R1은 -NHOH 임) 메탈로프로테아제 저해제의 아미드이다. 상기 아미드 유도체의 예로는 화학식 I 의 히드록삼산의 히드록실 수소가 알킬부로 대체된 알콕시아미드, 및 히드록실 수소가 아실부 (즉, R-C(=O)-) 로 대체된 아실옥시아미드가 있다.
"생가수분해가능한 히드록시 이미드" 는 이러한 화합물의 메탈로프로테아제 저해 활성을 방해하지 않거나, 또는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 대상자에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 저해제를 산출하는 히드록삼산-함유 메탈로프로테아제 저해제의 이미드이다. 상기 이미드 유도체의 예로는, 화학식 I 의 히드록삼산의 아미노 수소가 아실부 (즉, R-C(=O)-) 로 대체된 것들이다.
"생가수분해가능한 에스테르" 는 이러한 화합물의 메탈로프로테아제 저해 활성을 방해하지 않거나, 또는 동물에 의해 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 저해제를 산출하는 카르복실산-함유 (즉, 화학식 I 의 R1이 -OH 임) 메탈로프로테아제 저해제의 에스테르이다. 상기 에스테르의 예로는, 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르 (예컨대 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대 아세트아미도메틸 에스테르) 를 포함한다.
"용매화물" 은 용질 (예를 들면, 메탈로프로테아제 저해제) 및 용매 (예를 들면, 물) 의 조합물로 형성되는 복합체이다. [J. Honig 등,The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953)] 참고. 본 발명에 따라 사용되는 약제학적으로 허용가능한 용매는 메탈로프로테아제 저해제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것들을 포함한다 (예를 들면, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 공지되거나, 당업자들에 의해 용이하게 결정되는 다른 것들).
본 명세서에 언급된 "광학 이성체", "입체 이성체", 및 "부분입체 이성체" 는 통상적인 기술 분야에서의 의미를 갖는다 (참고:Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제11판). 본 발명의 화합물의 구체적인 보호형 또는 다른 유도체에 대한 설명은 이에 제한하려는 의도는 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등도숙련된 당업자의 능력내에서 적용된다.
II.화합물:
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중, R1, R2, R3, n, A, E, X, G, G', M 및 Z는 상기에 기술된 의미를 갖는다]. 하기는 특히 바람직한 부분의 설명을 제공하지만, 청구범위의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
R1은 -OH 및 -NHOH, 바람직하게는 -OH 로부터 선택된다.
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬; 바람직하게는 수소 또는 알킬, 보다 바람직하게는 수소로부터 선택된다.
R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬; 바람직하게는 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
n은 0 내지 약 4, 바람직하게는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0 이다.
A는 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 바람직하게는, A는 5 내지 8 개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 6 또는 8 개의 고리 원자를 가질 것이다. A는 바람직하게는 치환 또는 비치환 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 또는 퍼히드로아조신; 보다 바람직하게는 피페리딘, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로티오피란이다. 대안적으로, A와 R2는 함께, 3 내지 8 (바람직하게는 5 내지 8, 보다 바람직하게는 6 또는 8) 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. 바람직한 것은, A가 R2와 결합하여 고리를 형성하지 않는 경우 기술된 바와 같은 고리이다.
E는 공유 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R4)-, -SO2- 또는 -C(=S)N(R4)- 로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, E는 결합, C1-C3알킬, -C(=O), -C(=O)O-, -C(=O)N(R4)- 또는 -SO2- 로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 E는 C1-C2알킬, -C(=O)-, -C(=O)O- 또는 -C(=O)N(R4)- 이다.
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬; 바람직하게는 수소또는 저급 알킬로부터 선택된다.
X는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. X는 바람직하게는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; 가장 바람직하게는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 대안적으로, 그리고 바람직하게, X와 R4가 결합하여 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성한다. X와 R4가 고리를 형성할 때, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7 원 고리가 바람직하다.
G는 -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- 및 -N=N- 으로부터 선택되고; 바람직한 구현예에서, G는 -S- 또는 -C(R5)=C(R5')- 이다. R5및 R5'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R5및 R5'중 하나 이상은 수소이고, 보다 바람직하게는 둘 모두 수소이다.
G'은 -S-, -O-, -N(R6)-, -C(R6)=C(R6')-, -N=C(R6)- 및 -N=N- 으로부터 선택되고; 바람직한 구현예에서, G는 -S- 또는 -C(R6)=C(R6')- 이다. R6및 R6'각각은독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R6및 R6'중 하나 이상은 수소이고, 보다 바람직하게는 둘 모두 수소이다.
M은 -CH- 및 -N- 으로부터 선택되고; 바람직하게는 M은 -CH- 이다.
Z는 -(CR7R7') a -L-R8이고, 여기에서a는 0 내지 약 4, 바람직하게는 0 또는 1 이다. R7및 R7'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는 각각 R7은 수소이고, 각각 R7'은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
L은 공유 결합, -O-, -SO b -, -C(=O)-, -C(=O)N(R9)-, -N(R9)- 및 -N(R9)C(=O)- 으로부터 선택되고; 바람직하게는 L은 -O-, -S-, -SO2-, -C(=O)N(R9)-, -N(R9)-, 및 -N(R9)C(=O)- 이고; 보다 바람직하게는 L은 -O- 또는 -S- 이다.b는 0 내지 2이다. R9은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고; R9은 바람직하게는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다. 대안적으로, R7과 R9은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 결합하여 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R8은 할로겐, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 아릴이다. 대안적으로, R8과 R9은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 결합하여 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
III.화합물 제조:
본 발명의 화합물은 다양한 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 시판된다. 특히 바람직한 합성법은 하기 일반 반응식에 기재되어 있다. (반응식을 설명하기 위해 사용되는 R 기는 화학식 I 의 화합물의 다양한 양태를 설명하기 위해 사용되는 각각의 R 기와 반드시 관련이 있는 것은 아니다. 즉, 예컨대 화학식 I 의 R1은 여기서의 R1과 동일한 부분을 나타내는 것이 아니다.) 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정예는 하기 VII 섹션에 나와 있다.
반응식 1에서, 케톤S1a는 시판되는 물질이다. 이는, 포스포네이트S1b와 반응하여, 매우 양호한 수율로 불포화 에스테르S1c로 전환될 수 있다. 표준 조건 하에서 이 물질의 가수소분해로 아미노에스테르S1d를 수득한다. 이 단계에서, 치환체 R1및 R2는, 환원성 아민화, 이어서 술포닐화, 또는 반대로, 술포닐화, 이어서 술폰아미드 기의 알킬화를 사용하여 도입될 수 있다.
술폰아미드S1e의 Boc 보호기를 선행 기술에 잘 확립되어 있는 조건 하에서 제거하여 아미노에스테르S1f를 수득할 수 있다. 이 화합물의 메틸 에스테르 기를 표준 조건 하에서 가수분해하여 아미노산S1g를 만들 수 있다. 이 단계에서, 피페라진 질소 원자의 R3치환체는 여러가지 조건 하에서 도입될 수 있다. 따라서, 환원성 아민화, 아크릴화, 아릴화, 카바모일화, 술포닐화 및 우레아 형성의 반응은모두 양호한 수율로 표적 카르복실산S1i를 수득한다.
대안적으로, 치환체 R3는, 표준 조건 하에서, 메틸 에스테르S1f의 단계에서 도입되어 완전히 관능화된(functionalized) 화합물S1h를 제조할 수 있다.S1h의 에스테르 관능기(functionality)의 표준 가수분해로 표적 카르복실산S1i를 수득한다.
반응식 2에서, 케톤S2a는 시판되는 물질이다. 이는, 포스포네이트S2b와 반응하여, 매우 양호한 수율로 불포화 에스테르S2c로 전환될 수 있다. 헤테로원자 X (X = S)의 산화 또한 이루어져 X = SO2를 제공할 수 있다. 표준 조건 하에서 이 물질을 가수소분해하여 아미노에스테르S2d를 수득한다. 이 단계에서, 치환체 R1및 R2는, 환원성 아민화, 이어서 술포닐화, 또는 반대로, 술포닐화, 이어서 술폰아미드 기의 알킬화를 사용하여 도입될 수 있다. 그 후, 술폰아미드S2f는 표준 에스테르 가수분해 조건을 사용하여 원하는 카르복실산S2g로 변환될 수 있다.
반응식 3에서, 아미노산S3a는 시판되는 물질이다. 표준 조건을 사용하여S3a를 대응하는 메틸 에스테르S3b로 전환할 수 있다. 이 단계에서, 치환체 R1을 술포닐화 반응에 도입하여 편리한 중간체S3c를 만들 수 있다. 필요한 경우, 보다 정교한 R1치환체를 몇가지 일련의 합성 단계에 도입한다. 그 후, 치환체 R2를 표준 알킬화 조건을 통해 도입하여 중간체S3d를 수득할 수 있다.
술폰아미드S3d의 Boc 보호기를 선행 기술에 잘 확립된 조건 하에서 제거하여 아미노에스테르S3e를 수득할 수 있다. 이 화합물의 에스테르 기를 표준 조건 하에서 가수분해하여 아미노산S3f를 수득할 수 있다. 이 단계에서, 피페라진 질소 원자의 R3치환체를 여러가지 조건 하에서 도입할 수 있다. 따라서, 환원성 아민화, 아크릴화, 아릴화, 카바모일화, 술포닐화 및 우레아 형성의 반응은 모두 양호한 수율로 표적 카르복실산 에스테르S3g를 수득한다.S3g의 에스테르 관능기의표준 가수분해로 표적 카르복실산S3h를 수득한다.
메틸 에스테르 S3g는 히드록삼산(hydroxamic acid) S3h의 합성에서 편리한 중간체로서 작용한다. 따라서 메탄올 중의 히드록실아민의 염기성 용액으로 S3g를 처리하여 대응하는 히드록삼산을 단일한 단계로 수득한다. 대안적으로, 카르복실 S3h를, 1) 히드록실아민의 O-보호된 형태와의 커플링(coupling), 및 2) 보호기의 제거를 포함하는 2단계 변환을 통해 히드록삼산으로 변환시킬 수 있다. 선행 기술에 잘 알려진 보호기 (예를 들면, 벤질, tert-부틸, tert-부틸디메틸실릴)가 이러한 변환에 사용될 수 있다.
이러한 단계는 목적 생성물의 수득율을 증가시키기 위하여 변화될 수 있다. 당업자는 반응물, 용매, 및 온도의 현명한 선택이 성공적인 합성에 있어 중요한 요소임을 인식할 것이다. 최적 조건 등의 결정은 틀에 박힌 것이다. 따라서, 당업자는 상기 반응식의 지침을 사용하여 여러 가지 화합물을 제조할 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 추가 지시없이 유기 화합물의 기준 조작을 쉽게 수행할 수 있으며; 즉, 그러한 조작을 수행하는 것이 당업자의 범주 및 관습 내에 있다는 것으로 여겨진다. 이는 카르보닐 화합물의 그에 상응하는 알콜로의 환원, 히드록실 등의 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 조작의 예는 [March,Advanced Organic Chemistry(Wiley)], [Carey 및 Sundberg,Advanced Organic Chemistry(제 2 권)] 와 같은 기준 문헌 및 당업자에게 알려진 다른 기술에 논의되어 있다.
당업자는 또한 분자 내의 다른 강력하게 반응성인 관능기가 차단되거나 보호되는 경우, 특정한 반응이 가장 잘 수행되어, 원치 않는 어떤 부반응을 피하고/피하거나 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 종종 당업자는 그렇게 증가된 수율을 달성하거나 또는 원치 않는 반응을 피하기 위해 보호기를 사용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 발견되고 또한 당업자의 범주내에서 잘 이루어진다. 많은 이러한 조작의 예는 예를 들면 [T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis] 에서 찾을 수 있다. 물론 반응성 측쇄를 가진 출발 물질로서 사용된 아미노산은 원치 않는 부반응을 예방하기 위해 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 결과적으로, 하나는 또 다른 것에 대해 예를 들면 키랄 출발물질, 촉매 또는 용매에 의해, 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함하는 한 가지 광학 이성체를 선택적으로 제조할 수도 있고, 또는 동시에 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 모두 포함하는 두 가지 광학 이성체 또는 두 가지 입체 이성체를 제조할 수도 있다 (라세미 혼합물). 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수 있으므로, 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함하는 광학 이성체, 또는 입체 이성체의 혼합물은 키랄염, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함하는 한 가지 광학 이성체, 또는 입체 이성체는 서로에 대해 바람직한 특성을 가질 수 있다. 그리하여 본 발명을 개시하고 청구할 때, 하나의 라세미 혼합물이 개시된 경우, 실제적으로는 그밖의 다른 것이 없이도 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함하는 두 가지 광학 이성체, 또는 입체 이성체도 또한 분명히 개시하고 청구하고자 한다.
IV.사용 방법
메탈로프로테아제 (MP) 는 세포외 단백질 및 당단백질을 함유하는 세포외 매트릭스를 파괴함에 의해 부분적으로 신체 작용에서 발견된다. 메탈로프로테아제의 저해제는 적어도 부분적으로는 이러한 단백질 및 당단백질의 파괴에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용하다. 이러한 단백질 및 당단백질은 신체에서 크기, 형상, 구조 및 조직의 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, MP 는 조직 개조와 직접적으로 관련된다.
이러한 활성의 결과로서 이들은 하기와 관련된 많은 장애에 대해 활성을 가진다고 알려졌다: (1) 안(眼) 질환; 관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 질환을 포함하는 조직의 파괴; 신체내 조직의 이동성 또는 전이; 또는 (2) 심장 질환, 섬유증 질환, 상처, 양성 증식 등을 포함하는 조직의 개조.
본 발명의 화합물은 MP 에 의한 원치 않거나 상승된 활성을 특징으로 하는 장애, 질환 및/또는 원치 않는 상태를 치료한다. 예를 들어 이 화합물은 하기를 특징으로 하는 MP 를 저해하는데 사용될 수 있다:
1. 구조 단백질 (즉, 조직의 안정성 및 구조를 유지하는 단백질) 의 파괴;
2. 사이토카인 상승 조절, 및/또는 사이토카인 프로세싱 및/또는 염증, 조직 파괴 및 다른 질병과 관련된 것을 포함하는 세포간/세포내 신호전달 방해 [Mohler KM 등, Nature 370 (1994) 218∼220, Gearing AJH 등, Nature 370 (1994) 555∼557, McGeehan GM 등, Nature 370 (1994) 558∼561];
3. 예를 들어 정자 성숙, 난자 수정 등과 같은 작용을 치료할 대상에 있어 원치 않은 작용 촉진.
여기서 사용된 바와 같이, "MP 관련 장애" 또는 "MP 관련 질환" 은 질환 또는 장애의 생물학적 징후; 장애를 가져오는 생물학적 캐스캐이드에 있어; 또는 장애의 증상으로서 원치 않거나 상승된 MP 활성을 수반하는 것이다. 이러한 MP "관련성" 은 하기를 포함한다;
1. 그 활성이 유전적으로 상승되었건, 감염에 의해 상승되었건, 자가면역, 외상, 생물역학적 원인, 생활 양식 [예를 들면, 비만] 에 의해 상승되었건, 또는 몇가지 다른 원인에 의해 상승되었건 간에, 장애 또는 생물학적 증후의 "원인" 으로서 원치 않거나 상승된 MP 활성;
2. 질환 또는 장애의 관찰할 수 있는 증후의 부분으로서의 MP. 즉, 질환 또는 장애는 증가된 MP 의 활성으로 측정가능하다. 임상적 관점에서, 원치 않거나 상승된 MP 수준은 질환을 나타내지만, MP 가 질환 또는 장애의 "보증 (hallmark)" 일 필요는 없다;
3. 원치 않거나 상승된 MP 활성은 질환 또는 장애를 일으키거나 그와 관련되는 생화학적 또는 세포적 캐스캐이드의 부분이다. 이러한 관점에서, MP 활성의 저해는 캐스캐이드를 저지하고, 그리하여 질환을 제어한다.
여기서 "치료" 라는 용어는, 본 발명의 화합물의 투여가 포유류 대상자, 바람직하게는 인간에서 원치 않거나 상승된 MP 활성과 관련된 질환을 최소한 완화시키는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서, "치료" 라는 용어는 하기를 포함한다: 특히 포유류가 질환에 걸릴 것으로 추측되지만, 아직 그 질환으로 진단되지 않은 경우, 포유류에서 발생하는 MP-매개 질환의 예방; MP-매개 질환의 저해; 및/또는 MP-매개 질환의 완화 또는 역전. 본 발명의 방법이 원치 않는 MP 활성과 관련된 질환의 예방을 가리키는 한, "예방" 이라는 용어는 질환이 완전하게 막아 지는 것을 요구하지는 않는다 (Webster's Ninth Collegiate Dictionary 참조). 그보다는, 여기 사용되는 예방이라는 용어는, MP 관련 장애에 감수성인 집단을 확인하여, 본 발명의 화합물을 질환의 발병 이전에 투여할 수 있도록 하는 당업자의 능력을 명명한다. 상기 용어는, 질환이 완전히 방지되는 것을 의미하지 않는다. 예컨대, 골관절염 (OA) 은 55 세 초과의 사람들의 80 % 에서 방사선 검출가능한 일부 관절의 변화를 가진 가장 일반적인 류마티스성 질환이다 (Fife, R.S., "A Short History of Osteoarthritis", Osteoarthritis: Diagnosis 및 Medical/Surgical Management, R.W. Moskowitz, D.S. Howell, V.M. Goldberg 및 H.J. Mankin 편집, pp. 11-14 (1992)). OA 의 발생을 증가시키는 일반적인 위험 인자는 관절의 외상이다. 무릎 손상에 따른 메니스쿠스의 수술 제거는 방사선 검출가능한 OA 의 위험을 증가시키고, 이러한 위험은 시간에 따라 증가한다 (Roos, H 등, "Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls." Arthritis Rheum., 제 41 권, pp. 687-693; Roos, H 등, "Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament 또는 Meniscus: The Influence of Time 및 Age." Osteoarthritis Cartilege., 제 3 권, pp. 261-267 (1995)). 이에, 이러한 환자집단이 확인가능하고, 질환의 진행 이전에 본 발명의 화합물의 투여를 받을 수 있었다. 따라서, 이러한 개인에서 OA 진행이 "예방" 될 것이다.
유리하게는, 많은 MP 가 신체 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다. 그러므로, 다양한 조직내에 발현된 MP 의 분포는 종종 그러한 조직에 특이적이다. 예를 들면, 관절내 조직의 파괴와 관련된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 동일하지 않다. 그러므로, 활성 또는 효능에 있어 필수적이지 않다 할지라도, 특정한 질환, 장애 및 원치 않는 상태는 영향을 받은 신체의 조직 또는 영역에서 발견된 특이한 MP 에 작용하는 화합물로 바람직하게 치료된다. 예를 들면, 관절 (연골세포) 에서 발견된 MP 에 대해 더 높은 친화도 및 저해도를 나타내는 화합물은 덜 특이적인 다른 화합물보다, 그곳에서 발견된 질환, 장애 또는 원치 않는 상태를 치료하는데 있어 바람직하다.
또한, 특정 저해제는 특정 조직에 대해 다른 것들보다 더 생물학적 이용이 가능하다. 특정 조직에 더 생물학적 이용가능하고, 상기 조직에서 발견된 특이한 MP 에 작용하는 저해제를 선택하는 것은 장애, 질환 또는 원치않는 상태에 대한 특별한 치료를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추 신경계로 침투하는 그들의 능력에 있어 다양하다. 그러므로 특히 중추 신경계 외부에서 발견되는 MP 를 통해 매개되는 효과를 생성하기 위해 화합물을 선택할 수 있다.
특정 MP 의 저해제의 특이성을 결정하는 것은 그 분야의 당업자들에 달려있다. 적합한 분석 조건은 문헌에서 알 수 있다. 특히 스트로멜리신 및 콜라게나제에 대한 분석이 공지되어 있다. 예를 들어, U.S.특허 제 4,743,587 호는 [Cawston등,Anal Biochem(1979) 99:340∼345] 의 방법을 참고로 한다. 또한, [Knight, C.G. 등, "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases",FEBS Letters, 제 296 권, pp. 263-266 (1992)] 참조. 분석에서 합성 기질을 사용하는 것은 [Weingarten, H. 등,Biochem Biophy Res Comm(1984) 139:1184∼1187] 에 의해 기술되었다. MP 에 의한 구조 단백질의 파괴를 분석하는 어떠한 표준 방법도 사용될 수 있다. 물론, 메탈로프로테아제 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌에서 발견되는 분석, 또는 그의 변형으로 테스트할 수 있다. 본 발명의 화합물의 저해 활성을 확인하는데 단리된 메탈로프로테아제 효소를 사용될 수 있고, 또는 조직을 파괴할 수 있는 효소의 부류를 포함하는 조 추출물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 이들은 의학 또는 약리학 분야의 당업자가 원하는 임의의 방식으로 투여된다. 바람직한 투여 경로는 치료될 질환의 상태, 및 선택된 투약 형태에 좌우된다는 것은 당업자에게는 곧 명백하다. 전신성 투여의 바람직한 경로는 경구적 또는 비경구적 투여를 포함한다.
그러나, 당업자는 많은 질환, 장애 또는 원치 않는 상태에 있어 영향을 받은 국부에 MP 저해제를 직접 투여하는 것에 대한 이점을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들면, 외과적 외상 (예를 들면, 혈관성형술) 에 의해 영향을 받은 국부, 상처 또는 화상에 의해 영향을 받은 국부 (예를 들면, 피부에 국소적으로) 에, 또는 눈 및 치주 적응증에 대해 직접 MP 저해제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
뼈의 개조는 MP 와 관련되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 인공 보철물이 느슨해지는 것을 방지하는데 유용하다. 시간이 지남에 따라 인공 보철물이 느슨해지고, 고통스러워지며, 더 나아가서는 뼈의 손상을 일으킬 수 있으므로 교체가 요구된다는 것이 당분야에 알려져 있다. 그러한 인공 보철물의 교체 필요성은 예를 들면 관절 교체 (예를 들면 엉덩이, 무릎 및 어깨 교체), 의치, 상악골 및/또는 하악골에 고정된 브리지 및 인공 보철물을 포함한 치아 보철에서의 교체 필요성을 포함한다.
MP 는 또한 심혈관계 (예를 들면, 울혈성 심부전) 의 개조에서도 활성이 있다. 혈관성형술이 기대했던 장기간의 부전율 (시간에 걸친 재폐쇄) 보다 더 높은 부전율을 갖는 이유 중 하나는 신체에 의해 혈관의 기저막에 대한 "손상" 으로 인지될 수 있는 것에 대한 반응에서 MP 활성이 바람직하지 않거나 또는 상승되었기 때문이라는 것이 제안되었다. 그러므로, 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전, 동맥경화증, 플라크 파열, 재관류 손상, 허혈, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류와 같은 적응증에 있어 MP 활성을 제어하는 것은 어떤 다른 치료의 장기적 성공을 증가시킬 수 있거나, 또는 그 자체의 치료가 될 수 있다.
피부 케어에 있어, MP 는 피부의 개조 또는 "교체 (turnover)" 와 관련된다. 결과적으로, MP 의 제어는 주름 회복, 제어 및 예방 및 자외선으로 유도된 피부 손상의 회복을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 피부 상태의 치료를 향상시킨다. 그러한 치료는 예방적 치료 또는 생리학적 징후가 명백해지기 전의 치료를 포함한다. 예를 들어, MP 는 자외선에 의한 손상을 방지하기 위해 노출 전 치료로서 적용될수 있고/있거나 노출 후의 손상을 방지하거나 최소화하기 위해 노출 중 또는 노출 후에 적용될 수 있다. 또한, MP 는 메탈로프로테아제 활성을 포함하는, 비정상적인 교체에서 기인하는 비정상적인 조직에 관한 피부 장애 및 질환, 예를 들면, 표피수포증, 건선, 공피증 및 아토피성 피부염과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 상처 또는 예를 들어 화상에 뒤따르는 조직의 "수축" 을 포함하는 피부에 대한 "일반적인" 손상의 결과를 치료하는 데에도 유용하다. MP 저해는 또한 상처 예방, 및 사지 재부착 및 치료저항성 수술 (레이저 또는 절개에 의한) 과 같은 그러한 적용을 포함하는 정상적인 조직 성장의 촉진을 위한 피부 관련 외과적 처치에도 유용하다.
또한, MP 는 뼈와 같은 다른 조직의 불규칙적인 개조를 수반하는 장애, 예를 들면 골경화증 및/또는 골다공증, 또는 특수 기관에 대해서는 간경변증 및 섬유성 폐질환에 관련된다. 다발성 경화증과 같은 질환에서와 유사하게, MP 는 뇌혈관 장벽 및/또는 신경 조직의 미엘린 수초의 불규칙적인 모델링과 관련될 수 있다. 그러므로, MP 활성을 제어하는 것은 그러한 질환을 치료, 예방 및 조절하는 방법으로서 사용될 수 있다.
MP 는 또한 거대세포바이러스 [CMV]; 망막염; HIV 및 그 결과 증후군인 AIDS 를 포함하는 많은 감염과도 관련되는 것으로 생각된다.
MP 는 또한 주위 조직이 파괴되어, 맥관섬유종 및 혈관종에서와 같이 신생 혈관이 생기는 것을 필요로 하는 여분의 혈관신생과 관련이 있을 수 있다.
MP 는 세포외 매트릭스를 파괴하기 때문에, 이러한 효소의 저해제는 예를 들면 배란 방지, 난자의 세포외 환경으로, 그를 통한 정자의 침투, 수정된 난자의 착상 방지 및 정자 성숙의 방지에 있어서 발생 조절제로서 사용될 수 있다는 것이 고려된다.
또한 이들은 조산 및 유산을 방지하거나 또는 중지하는데 유용한 것으로도 여겨진다.
MP 는 염증 반응, 및 사이토카인의 프로세싱과 관련되기 때문에, 이 화합물은 또한 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증반응이 주요한 질환서 항염증제로서 사용하기에도 유용하다.
자가면역이 장애의 원인인 경우, 면역 반응은 종종 MP 및 사이토카인 활성을 이끌어낸다. 그러한 자가면역 장애를 치료하는데 있어 MP 의 제어는 유용한 치료 방법이다. 그러므로 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 장애를 치료하는데 MP 저해제를 사용할 수 있다. 때때로 자가면역성 치료의 부작용으로 MP 에 의해 매개되는 다른 상태가 악화되기도 하는데, 여기서 MP 저해제 치료법은 예를 들면, 자가면역치료에 의해 유도된 섬유증에도 효과적이다.
또한, 폐질환, 기관지염, 폐기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 억제 증후군 (특히 급성 상 (phase) 반응) 을 포함한 기타 섬유성 질환은 이러한 형태의 치료에 적합하다.
MP 가 외인성 제제에 의해 조직의 원치 않는 파괴에 관련된 경우, 이들은 MP 저해제로 처리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방울뱀에게 물린 상처의 해독제, 항발포제 (anti-vessicant)로서, 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크의 치료에 있어 유효하다. 또한, 이들은 구충제 (예컨대, 말라리아에) 및 항감염제로서도 유용하다. 예를 들어, 이들은 헤르페스(herpes), "감기" (즉, 리노바이러스성 감염), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS 의 원인이 되는 바이러스성 감염을 포함한 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다.
MP 저해제는 또한 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 당뇨에 기인하거나 당뇨로 촉발된 합병증, 특히 조직의 생존력의 손실을 유발하는 것, 응집, 이식편 대 숙주 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 단백뇨, 및 모발 성장의 제어를 치료하는 데에 유용할 것으로 여겨진다.
몇몇 질환, 상태 또는 장애에 대하여, MP 저해 작용은 바람직한 치료 방법이 될 것으로 생각된다. 상기 질환, 상태 또는 장애들은 관절염 (골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함함), 암 (특히 종양 성장 및 전이의 예방 또는 억제), 안 장애 (특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편) 및 치은 질환 (특히 치주 질환 및 치은염) 을 포함한다.
이에 제한되지 않으나, 관절염 (골관절염 및 류마티스성 관절염 포함)의 치료에 바람직한 화합물들은 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대하여 선택성이 있는 화합물들이다.
이에 제한되지 않으나, 암의 치료 (특히 종양 성장 및 전이의 예방 또는 억제) 에 바람직한 화합물들은 젤라티나제 또는 제 IV 형 콜라게나제를 선택적으로 저해하는 화합물들이다.
이에 제한되지 않으나, 안 장애 (특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화 및 익상편)의 치료에 바람직한 화합물은 메탈로프로테아제를 광범위하게 저해하는 화합물들이다. 바람직하게 상기 화합물들은 국소적으로, 더욱 바람직하게는 점적제 또는 겔로서 투여된다.
이에 제한되지 않으나, 치은 질환 (특히 치주 질환 및 치은염)의 치료에 바람직한 화합물은 콜라게나제를 선택적으로 저해하는 화합물이다.
V.조성물:
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
(a) 안전 유효량의 본 발명의 화합물; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
앞서 설명한 바와 같이, 수많은 질환들이 과도한 또는 원치 않는, 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 상기는 종양 전이, 골관절염, 류마티스성 관절염, 피부 염증, 궤양, 특히 각막의 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기의 원치 않는 활성을 수반하는 질병에 대한 치료에 있어 유용하다.
따라서, 발명의 화합물은 상기 상태들의 치료 또는 예방법에서의 사용을 위해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최근 판] 에 개시된 것과 같은 통상적인 약제학적 제형화 기술이 사용된다.
화학식 I 의 화합물의 "안전 유효량" 은 과도한 부작용 (예를 들어 독성, 자극, 또는 알레르기 반응) 없이, 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 대상자의 활성 부위에서 메탈로프로테아제를 저해하기에 유효하고, 본 발명의 방식으로 사용된 경우 합리적인 이점/독성 (benefit/risk) 비로 균형을 맞추는 양이다. 특정 "안전 유효량"은 명백하게, 치료될 특정 조건, 환자의 신체 상태, 치료 기간, (있다면) 수반되는 요법의 성질, 사용될 구체적인 투약 형태, 사용되는 담체, 화학식 I 의 화합물의 용해도, 및 조성물을 위하여 요구되는 투여법에 따라 변화한다.
주된 화합물에 추가로, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적절한 1 종 이상의 상용성있는 고체 또는 액체 충전 희석제, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 "상용성"이라는 용어는 조성분의 성분이 본 발명의 화합물과, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 물론, 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 치료되는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 대상자에게 투여하기에 적절하게 되어야 한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 물질의 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; Tweens (등록상표) 와 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 풍미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충액이다.
본 발명의 화합물과 접합하여 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액-상용성(blood-compatible) 현탁화제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH 는 약 7.4 로 조절된다.
특히, 전신 투여를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제 및 등장성 식염수, 및 발열성 물질이 없는 물을 포함한다. 비경구 투여를 위해 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 올레산에틸, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유를 포함한다. 바람직하게, 비경구용 투여를 위한 조성물에 있어, 약제학적으로 허용가능한 담체는 총 조성물의 약 90 중량% 이상을 이룬다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본 명세서에 사용된, "단위 투여 형태" 는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간대상자에 적절한 의료 행위에 따라 단일 투여량으로 투여되기에 적절한 화학식 I 의 화합물의 임의량을 함유한 본 발명의 조성물이다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg 의 화학식 I 의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 (예를 들어) 경구, 직장, 국소, 비강, 눈 또는 비경구 투여에 적합한 각종의 형태중 임의의 것일 수 있다. 원하는 투여의 특정 경로에 따라서, 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 히드로트로프, 계면 활성제 및 캡슐화제 물질을 포함한다. 화학식 I 의 화합물의 저해 활성을 실질적으로 방해하지 않는, 임의의 약제학적 활성 물질이 포함된다. 화학식 I 의 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화학식 I 의 화합물의 단위 투약 당 투여를 위한 실제적 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투약 형태를 만들기 위한 기술 및 조성물은 하기의 참고 문헌에 기재되어 있으며, 여기서 참고로 삽입된다: 문헌 [Modern Pharmaceutics, 제 9 장 및 제 10 장 (Banker & Rhodes 편집, 1979)]; [Lieberman 등,Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 [Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms제2판 (1976)].
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말(bulk powder)을 포함한 각종 경구 투약의 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전 유효량의 화학식 I 의 화합물, 통상 약 5 % 이상, 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 % 의 화합물을 함유한다. 정제는 압축, 정제 저작(triturate), 장용 코팅, 당-코팅, 필름 코팅, 또는 다중압축될 수 있으며, 적절한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 흐름-유도제, 및 용융제를 포함한다. 액체 경구 투약 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함하며, 이들은 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 풍미제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제제에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 정제는 통상 비활성의 희석제로서 기존의 약제학적으로 상용성이 있는 보조제, 예를 들면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 함유한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동성을 향상시키는데 사용될 수 있다. 외관을 위해 FD&C 염료와 같은 착색제를 사용할 수 있다. 저작성 정제용 보조제로서, 아스파르탐, 삭카린, 멘톨, 페퍼민트, 과일 향료와 같은 감미제 및 풍미제를 사용할 수 있다. 캡슐은 통상 상기에 개시된 고체 희석제 하나 이상을 함유한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성 등과 같은 제 2 의 고려 사항에 따르며, 상기는 본 발명의 목적에 중요하지 않으며, 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또한, 경구용 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조를 위해 약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야에서 공지된 것이다. 시럽, 엘릭실제, 에멀젼 및 현탁액을 위한 통상적인 담체의 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 통상의 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL (등록상표) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨을 포함하고; 통상의 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80 을 포함하고; 통상의 방부제는 메틸파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 앞서 개시한 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 추가 함유할 수도 있다.
상기의 조성물은 통상의 방법에 의해 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 도포되어, 원하는 작용을 연장하기 위해, 원하는 국소 적용 부위에 근접한 위장관 내에서 또는 다양한 시간에 목적 화합물이 방출되도록 한다. 이러한 투약 형태는 한정적이지는 않으나, 통상 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit (등록상표) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 기타의 약물 활성제를 포함한다.
목적 화합물의 전신적인 송달을 얻기 위한 기타의 조성물들은 설하 (sublingual), 협측 (buccal) 및 비강 투약 형태를 포함한다. 상기의 조성물들은 통상 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 하나 이상의 결합제를 함유한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제도 또한 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 대상자의 표피 또는 상피 조직상에 직접바르거나 펼침에 의해, 또는 "패치" 를 통해 경피적으로 대상자에 국소 적용될 수 있다. 상기 조성물들은 예를 들어, 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 포함한다. 이러한 국소 조성물은 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 안전 유효량, 통상 0.1% 이상, 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 5% 로 함유한다. 국소 투여를 위한 담체는 바람직하게는 연속적인 필름으로서 피부상의 위치에 남아있어서, 땀 또는 침수에 의해 잘 제거되지 않는 것이 적당하다. 통상, 담체는 성질에 있어 유기성이며, 화학식 I 의 화합물을 그 안에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
VI.투여 방법:
본 발명은 인간 또는 다른 동물 대상에 있어서, 상기 대상에게 안전 유효량의 화학식 I 의 화합물을 투여함에 의해 과도한 또는 원치 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 여기서 사용된 "메탈로프로테아제의 과도한 또는 원치 않는 활성에 관련된 장애" 는 매트릭스 단백질 파괴에 의해 특징지워지는 임의의 질환이다. 본 발명의 방법은 상기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는 데에 유용하다.
본 발명의 조성물은 국소적 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 I 의 화합물을 신체의 조직에 도입하는 임의의 방법, 즉, 관절내 (특히, 류마티스성 관절염의 치료에), 초내 (intrathecal), 경막외 (epidural), 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다. 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다.
치료 기간 뿐만 아니라, 투여될 저해제의 구체적인 투여량은, 치료가 국소적이든 전신적이든간에, 상호 의존적이다. 투약 및 치료법은 사용된 화학식 I 의 구체적인 화합물, 치료 적응증, 저해될 메탈로프로테아제의 위치에서 최소 저해 농도에 도달하도록 하는 화학식 I 의 화합물의 능력, 대상자의 개인적 특성 (예를 들어 체중), 치료법에 대한 순응, 및 치료의 임의의 부작용의 존재 및 심각도와 같은 인자에도 의존한다.
통상, 하루에, 성인 (체중 약 70 ㎏) 에 대해 약 5 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 화학식 I 의 화합물이 투여된다. 이러한 투약 범위는 단지 예시일 뿐이며, 1 일 투여량은 상기 나열된 인자들에 따라 조절될 수 있다.
류마티스성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 경구 또는 관절내 주사를 통한 비경구 투여이다. 당해 분야에서 공지되어 있으며 실시되고 있는 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 조성물은 멸균 상태이어야 한다. 포유류를 위해, 특히 인간의 경우 (체중을 대략 70 ㎏ 으로 가정하였을 때) 개개의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 이 바람직하다.
바람직한 전신 투여의 방법은 경구 투여이다. 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 의 개개의 투여량이 바람직하다.
국소 투여는 화학식 I 의 화합물을 전신적으로 송달하기 위해, 또는 대상자를 국소적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 국소 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은 피부 민감도, 치료될 조직의 형태 및 위치, 투여될 조성물 및 (있다면) 담체, 투여될 화학식 I 의 구체적인 화합물 뿐만 아니라 치료될 특정 질환 및 전신적 (국소적과 구별되는) 효과의 원하는 정도와 같은 인자들에 의존한다.
본 발명의 저해제는 목적하는 리간드를 사용함에 의해 메탈로프로테아제가 축적되는 특정 위치를 목적으로 할 수 있다. 예를 들어, 종양 내에 함유된 메탈로프로테아제에 대한 저해제에 초점을 맞추기 위해, 저해제는 일반적으로 면역독의 제조에서 통상 이해되는 것과 같이, 종양 마커와 면역 반응을 하는 항체 또는 그들의 분절에 접합되어 있다. 목적 리간드는 또한 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드가 될 수 있다. 의도된 목적 조직을 위해 마커와 특별히 반응하는 임의의 목적 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 목적하는 리간드와 커플링하는 방법은 공지되어 있으며 담체에 커플링하는 하기의 기재와 유사하다. 접합체는 제형화되고 상기에 기재된 바대로 투여된다.
국부적 상태를 위해서는 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어 궤양된 각막을 치료하기 위해, 감염된 눈에 직접 적용은 점안제 또는 에어로졸로서 제제를 사용할 수 있다. 각막 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 겔, 점적제 또는 연고로서 제형화되거나, 콜라겐 또는 친수성 중합체 실드 (shield) 내로 혼합될 수 있다. 재료는 콘택트 렌즈 또는 저장기 (resovoir) 로서, 또는 결막하 (subconjunctival) 조성물로서 삽입될 수 있다. 피부 염증을 위한 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 및 국소적으로 겔, 페이스트, 고약(salve) 또는 연고제로 적용된다. 구강 질환의 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 겔, 페이스트, 구강 세척제 또는 임플란트 (implant) 로 적용될 수 있다. 따라서, 치료 양식은 상태의 성질을 반영하며,임의의 선택된 경로를 위한 적절한 제제가 당해 기술 분야에서 이용 가능하다.
물론, 상기 모두에 있어 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로서 투여될 수 있고, 조성물은 나아가 적응증에 있어 적절히 추가의 약제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 박테리아 메탈로프로테아제를 저해하기도 한다. 몇몇 박테리아 메탈로프로테아제는 저해제의 입체 화학에 보다 덜 의존적으로 보이는 반면, 포유류의 프로테아제를 비활성화하는 저해제의 능력은 부분입체 이성체 간에 차이를 실질적인 나타낸다. 따라서, 이러한 활성의 패턴이 포유류와 박테리아의 효소 사이를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
VII.실시예 - 화합물 제조
여기서 하기 약어들이 사용된다:
MeOH: 메탄올Et3N: 트리에틸아민
EtOAc: 에틸아세테이트Et2O: 디에틸에테르
Ph: 페닐boc: t-부틸옥시카르보닐
DMF: N,N-디메틸포름아미드acac: 아세틸 아세테이트
DME: 디메톡시에탄dil.: 묽은
conc.: 진한wrt.: - 에 관하여
DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
화합물의 예를 설명하기 위해 사용되는 R 기는 화학식 I 의 여러가지 부분을 설명하기 위해 사용되는 각각의 R 기와 관련된 것이 아니다. 즉, 예컨대 상세한 설명의 II 섹션에서 화학식 I 을 설명하기 위해 사용된 R1및 R2는 VII 섹션에서의 R1및 R2와 동일한 부분을 나타내는 것이 아니다.
실시예 1-16
하기 차트는 실시예 1-16에 기술된 과정에 따라 제조한 화합물의 구조를 보여준다. 이러한 실시예에서, 화학식 I의 A는 피페리딘 고리이다.
실시예 1
[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산
a) 4-(벤질옥시카르보닐아미노-메톡시카르보닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.0℃로 냉각된 디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-Boc-피페리돈 (30 g) 및 포스포네이트 (50g)의 용액에 디아자비시클로운데칸 (32.16 g)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 회수하고, 혼합물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 추출물을 물 및, 이어서 브라인(brine)으로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 3/2 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
b) 4-(아미노-메톡시카르보닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.4-(벤질옥시카르보닐아미노-메톡시카르보닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (49.1g)를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 10% 카본 상의 팔라듐 (2.36 g)을 첨가하였다. 플라스크를 수소로 플러싱하고(flush), 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 플러그(plug)를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였고, 이를 다음 반응에서 정제를 거치지 않고 사용하였다.
c) 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.디클로로메탄 (80 mL) 중의 4-(아미노-메톡시카르보닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.42 g)의 용액에 트리에틸아민 (3.05 g), 이어서 4'-메톡시-비페닐-4-술포닐 클로라이드 (6.19 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 순서대로, 1N 염산, 물, 5% 수성 소듐 비카보네이트 및 브라인으로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 3/2 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
d) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 TFA 염.디클로로메탄 (60 mL) 중의 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 TFA 염 (6.7 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (60 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 방치시 고체화하는 조 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
e) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.디클로로메탄 (30 mL) 중의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 TFA 염 (5.02 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.5 mL), 이어서 모르폴린카바모일 클로라이드 (1.4 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 1N 염산, 물, 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 메탄올에서의 결정화로 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
f) [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (1.04 g)의 용액에 무수 세슘 카보네이트 (0.75 g), 이어서 요오드화메틸 (0.85 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 연속하여 물, 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용, 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
g) [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산.테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (323 mg)의 용액에 50% 소듐 히드록사이드 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 물, 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용, 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
[벤질-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산.
a) [벤질-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (493 mg)의 용액에 무수 세슘 카보네이트 (300 mg), 이어서 벤질 브로마이드 (353 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 물, 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용, 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
b) [벤질-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산.테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 [벤질-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (196 mg)의 용액에 50% 소듐 히드록사이드 (4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 물, 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용, 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1f에서 요오드화에틸을 사용하여 실시예 1e로부터 실시예 3을 제조하였다.
실시예 4
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1c에서 브로모비페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b로부터 실시예 4를 제조하였다.
실시예 5
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 5를 제조하였다.
실시예 6
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 요오드화 에틸을 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 6을 제조하였다.
실시예 7
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 요오드화 n-부틸을 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 7을 제조하였다.
실시예 8
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 2-메톡시에틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 8을 제조하였다.
실시예 9
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 9를 제조하였다.
실시예 10
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 페닐에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 10을 제조하였다.
실시예 11
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 11을 제조하였다.
실시예 12
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 1f에서 3-피콜릴 클로라이드를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 12를 제조하였다.
실시예 13
실시예 12에 기술된 과정에 따라서, 단계 1f에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 실시예 1c로부터 실시예 13을 제조하였다.
실시예 14
실시예 1에 기술된 단계 1c, 1f 및 1g에 따라서, 단계 1c에서 플루오로비페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b로부터 실시예 14를 제조하였다.
실시예 15
실시예 1에 기술된 과정에 따라서, 단계 1e에서 벤질술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1d로부터 실시예 15를 제조하였다.
실시예 16
[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-
(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아세트산
a) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르:메탄올 (30 mL) 중의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 TFA 염 (1d) (5.02 g, 9.15 mmol)의 교반 용액에 페닐아세트알데히드 (1.80 g, 15.0 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 그 후, 보란 피리딘 착물 (~8M BH3, 2 mL)을 적가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 4 시간 후, 0.5 mL의 BH3-피리딘 착물을 추가로 첨가하고, 반응을 밤새 교반되도록 방치하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트로 취하고, 1N 염산 및 물로 세척하였다. 1N 소듐 히드록사이드를 에틸 아세테이트에 첨가하여 형성된 백색 침전을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 원하는 생성물을 수득하였다.
b) [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아세트산:N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (522 mg, 1.0 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (326 mg, 1.0 mmol) 및 요오드화메틸 (142 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
c) [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르:테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-아세트산 (125 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 수성 소듐 히드록사이드 (50% w/w, 200 μL), 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 약간 뿌연 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 1N 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 프렙(prep) RP-HPLC를 사용, 정제하여 원하는 생성물을 백색 유리같은 고체로서 수득하였다.
실시예 17-22
하기 차트는 실시예 17-22에 기술된 과정에 따라 제조된 화합물의 구조를 보여준다. 이러한 식에서, 식 I의 A 및 R2는, 고리의 헤테로원자인 A'을 포함하는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
실시예 17
4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산
실시예 17은 하기 실시예 18과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 18
4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산
a) 4-아미노-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르.0℃로 냉각한 메탄올 (150 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 4-아미노-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (13.9 g)의 슬러리에 헥산 (57 mL) 중의 2 M 트리메틸실릴디아조메탄, 이어서 4-니트로페닐술포닐 클로라이드 (2.0 g)를 4 시간에 걸쳐 적가하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 조 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르.디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-아미노-피페리딘-1,4-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (155 mg)의 용액에 트리에틸아민 (125 L), 이어서p-메톡시비페닐 술포닐 클로라이드 (187 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 및 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 4/1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
c) 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 TFA 염:4-(4-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (3.12 g, 6.19 mmol)를 100 mL 플라스크에서 CH2Cl2(15 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 아니솔(anisole) (1.35 mL, 12.4 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 주사기로 적가하고, 혼합물을 22℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 황색 반응 혼합물을 약 4-5 mL로 농축시키고, 에테르/헥산 (25 mL/475 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 침전물을 여과하여 수합하고, 10:90 에테르/헥산으로 세척하여 분광학적으로 순수한 TFA 염을 수득하였다.
d) 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-1-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르:4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 TFA 염 (313 mg, 0.60 mmol)을, 200 mL 둥근 바닥 플라스크에서 CH2Cl2(25 mL)와 교반하였다. 모르폴린 카르보닐 클로라이드 (85 L, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (211 L, 1.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응을 추가의 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 물로 추출하였다 (3 x 75 mL). 추출물을 브라인으로 헹구고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고체 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 원하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
e) 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르:4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (65 mg, 0.13 mmol)를 10 mL 원뿔형 반응 바이얼(vial)에서 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 세슘 카보네이트 (82 mg, 0.25 mmol), 이어서 요오도메탄 (40 L, 1.2 mmol)을 주사기로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 4회 추출하였다. 추출물을 브라인으로 헹구고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물을 조 고체 잔류물로서 수득하였다.
f) 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-1-(모르폴린-4-카르보닐)- 피페리딘-4-카르복실산:4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (215 mg, 0.49 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 THE (5 mL)에 용해시켰다. 5 mL의 물 중의 리튬 히드록사이드 모노하이드레이트 (210 mg, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 오일 배스 (oil bath) 중에서 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 THE 대부분을 제거하여 수성층을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성층을 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 엘렌마이어 플라스크로 옮겼다. 교반하면서, 6N HCl, 이어서 1N HCl을 적가하여 수성층의 pH를 2-3으로 한다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 헹구고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 및 진공에서 농축하여 고체 잔류물을 수득하였다. 제조 HPLC에 의한 정제로 원하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
실시예 18에 기술된 과정에 따라서, 단계 18e에서 요오드화메틸 대신 벤질 브로마이드 (1.5 당량)를 대체하여 실시예 18d로부터 실시예 19를 제조하였다.
실시예 20
실시예 18에 기술된 과정에 따라서, 단계 18d에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 18e에서 벤질 브로마이드를 대체하여 실시예 18c로부터 실시예 20을 제조하였다.
실시예 21
실시예 18에 기술된 과정에 따라서, 단계 18d에서 메톡시에틸클로로카보네이트, 단계 18e에서 메톡시에틸 브로마이드를 대체하여 실시예 18c로부터 실시예 21을 제조하였다.
실시예 22
실시예 18에 기술된 과정에 따라서, 단계 18d에서 벤질 브로마이드, 단계 18e에서 벤질 브로마이드를 대체하여 실시예 18c로부터 실시예 22를 제조하였다.
실시예 23-33
하기 차트는 실시예 23-33에 기술된 과정에 따라 제조된 화합물의 구조를 보여준다.
실시예 23
N-히드록시-2-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-2-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드.[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (311 mg)를 히드록실아민의 메탄올성 용액 (1.76 M, 3 mL)으로 처리하고, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 1N 염산, 물, 브라인으로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용, 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 24-33
실시예 24-33은 실시예 23에 기술된 과정에 따라 대응하는 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 34-38
하기 차트는 실시예 34-38에 기술된 과정에 따라 제조된 화합물의 구조를 보여준다. 식 I에 관하여, 화합물은 R1이 -OH이고, n이 0이고, R2가 H이고, A가 하기에 표시된 X-함유 고리인 것이다.
실시예 34
[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산
a) 벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르.50 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (10 mL) 중의N-(벤질옥시카르보닐)-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1000 mg, 3.02 mmol)의 용액을 제조하고, 여기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.45 mL, 3.02 mmol)을 첨가하였다.혼합물을 10 분 동안 교반되도록 하고, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (299 mg, 2.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 EtOAc (75 mL)로 희석한 다음, 1N H2SO4용액으로 세척하였다. 그 후, 용액을 브라인으로 세척하고, MgSO4와 함께 교반시켜 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 회전증발(rotoevaporation)로 농축한 후, 어두운 붉은 갈색 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 희석하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켜 과량의 포스포릴글리신 에스테르를 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 원하는 화합물을 수득하였다.
b) 아미노-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (361 mg, 1.18 mmol)를 파르(Parr) 수소첨가 병에 무수 메탄올 (6 mL)과 함께 가하고, 용액을 아르곤으로 10 분 동안 탈기체화하였다. 그 후, 용기에 5% 팔라듐/탄소 촉매를 첨가하였다. 그 후, 용매를 3 Atm 수소 블랑켓(blanket) 하에 위치시키고, 밤새 진탕하였다. 그 후, 촉매를 Celite를 통한 여과로 제거하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, 이어서 진공에서 건조하여 오일성 잔류물을 수득하였고, 그 NMR 및 질량 분석은 원하는 에스테르가 만들어졌다는 것을 보여준다. 조 생성물을 추가의 정제를 거치지 않고 그대로 사용하였다.
c) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 질소 하에, 조 아미노-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (288 mg, 1.17 mmol)를 무수 CH2Cl2(8 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (330 L, 2.35 mmol)을 첨가한 후, p-메톡시비페닐 술포닐 클로라이드 (499 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후 수득한 조 물질을 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (40:60 에틸 아세테이트:헥산 용매)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
d) [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르:(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (231 mg, 0.55 mmol)을 10 mL 원뿔형 반응 바이얼에서 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 세슘 카보네이트 (359 mg, 1.12 mmol), 이어서 요오드화메틸 (343 l, 5.51 mmol)을 주사기로 첨가하고, 혼합물을 67℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 4회 추출하였다. 브라인으로 헹구고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 화합물을 조 고체 잔류물로서 수득하였다.
e) [(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트 산:[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐)-메틸-아미노]-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (215 mg, 0.49 mmol)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 5 mL의 물 중의 리튬 히드록사이드 모노하이드레이트 용액 (210 mg, 5.0 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 오일 배스 중에서 70℃에서 4 시간동안 교반하였다. 회전증발로 대부분의 THF를 제거한 후, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성층을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 엘렌마이어 플라스크에 넣었다. 교반하면서, 6N HCl, 이어서 1N HCl을 적가하여 수성층에서 pH 2-3이 되게 하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 헹구고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고체 잔류물을 수득하였다. 제조 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 35
실시예 34에 기술된 과정에 따라서, 단계 34d에서 벤질 브로마이드를 대체하여 실시예 34c로부터 실시예 35를 제조하였다.
실시예 36
실시예 34에 기술된 과정에 따라서, 단계 34d에서 메톡시에틸 브로마이드를 대체하여 실시예 34c로부터 실시예 36을 제조하였다.
실시예 37
실시예 34에 기술된 과정에 따라서, 단계 34d에서 3-피콜릴 브로마이드를 대체하여 실시예 34c로부터 실시예 37을 제조하였다.
실시예 38
실시예 34에 기술된 과정에 따라서, 단계 34d에서 모르폴리닐에틸 브로마이드를 대체하여 실시예 34c로부터 실시예 38을 제조하였다.
VIII.실시예 - 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 원치 않는 MP 활성과 관련된 질병의 치료를 위한 조성물의 제조에 유용하다. 하기 조성물 및 방법예는 본 발명을 제한하지 않으나, 본 발명의 화합물, 조성물을 제조 및 사용하기 위한 당업자에 대한 지침, 및 방법을 제공한다. 각각의 경우, 본 발명에 속한 기타 화합물들이 유사한 결과를 가지고 하기 나와 있는 예시 화합물을 대체할 수 있다. 당업자들은 실시예가 지침을 제공하며, 치료될 상태 및 환자에 따라 변화할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
하기 약어가 이 섹션에서 사용된다:
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
SDA: 합성 변성 알콜
USP: 미국 약전
실시예 A
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 경구 투여용 정제 조성물을 제조하였다:
성분 양
실시예 31 의 화합물15 mg
락토스120 mg
옥수수 전분70 mg
탈크4 mg
마그네슘 스튜어트 (Stuart)1 mg
류마티스성 관절염으로 고통받는 60 kg (132 lbs) 체중의 인간 여성 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료하였다. 구체적으로, 2 년 동안, 1 일 3 정의 요법으로 상기 대상자에 경구 투여하였다.
치료 기간의 종결시, 환자를 시험하여, 염증 감소 및 부수적인 고통 없이 이동성이 향상된 것을 발견하였다.
실시예 B
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 경구 투여용 캡슐을 제조하였다:
성분 양 (% w/w)
실시예 2 의 화합물15 %
폴리에틸렌 글리콜85 %
골관절염으로 고통받는 90 kg (198 lbs) 체중의 인간 남성 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료하였다. 구체적으로, 5 년 동안, 실시예 3 의 화합물 70 mg 을 함유하는 캡슐을 상기 대상자에 매일 투여하였다.
치료 기간의 종결시, x-선, 관절경검사 및/또는 MRI 를 통해 환자를 시험하여, 관절 연골의 침식/섬유성 연축이 더 이상 진행하지 않은 것을 발견하였다.
실시예 C
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 국부 투여용 식염수 기재 조성물을 제조하였다:
성분 양 (% w/w)
실시예 10 의 화합물5 %
폴리비닐 알콜15 %
식염수80 %
각막이 깊게 마모된 환자에 1 일 2 회 각각의 눈에 점적액을 적용하였다. 눈에 띄는 후유증 없이 치유가 가속화되었다.
실시예 D
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 국부 투여용 국소 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 21 의 화합물0.20
벤즈알코늄 클로라이드0.02
티메로살0.002
d-소르비톨5.00
글리신0.35
방향제0.075
정제수 적당량
총량100.00
화학적 화상으로 고통받는 환자에게 각각의 붕대교환시에 (1 일 2 회) 조성물을 적용하였다. 흉터가 실질적으로 감소되었다.
실시예 E
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 흡입 에어로솔 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 18 의 화합물5.0
알콜33.0
아스코르브산0.1
멘톨0.1
소듐 삭카린0.2
추진제 (F12, F114) 적당량
총량100.0
천식 환자에게 흡입과 동시에 입 속에 펌프 작동기를 통해 0.01 ml 를 분사하였다. 천식 증상이 감소되었다.
실시예 F
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 국소 안(眼) 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 30 의 화합물0.10
벤즈알코늄 클로라이드0.01
EDTA0.05
히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL M)0.50
소듐 메타비술파이트0.10
염화나트륨 (0.9 %) 적당량
총량100.0
각막 궤양으로 고통받는 90 kg (198 lbs) 체중의 인간 남성 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료하였다. 구체적으로, 2 개월 동안, 실시예 54 의 화합물10 mg 을 함유하는 식염수 용액을 상기 대상자의 병에 걸린 눈에 1 일 2 회 투여하였다.
실시예 G
하기를 함유하는 비경구 투여용 조성물을 제조하였다:
성분 양
실시예 27 의 화합물100 mg/담체 ml
담체
하기를 갖는 시트르산나트륨 완충액 (담체의 중량 백분율):
레시틴0.48 %
카르복시메틸셀룰로스0.53
포비돈0.50
메틸 파라벤0.11
프로필 파라벤0.011
상기 성분들을 현탁액을 형성시키면서 혼합하였다. 현탁액 약 2.0 ml 를 전이 전 종양을 가진 인간 대상자에 주사를 통해 투여하였다. 주사 부위를 종양과 병치시켰다. 투여를 약 30 일 동안 1 일 2 회 반복하였다. 30 일 후, 질환의 증상이 가라앉고, 환자를 유지시키기 위해 용량을 점진적으로 감소시켰다.
실시예 H
구강 세척 조성물을 제조하였다:
성분 % w/v
실시예 3 의 화합물3.00
SDA 40 알콜8.00
풍미제0.08
유화제0.08
플루오르화나트륨0.05
글리세린10.00
감미제0.02
벤조산0.05
수산화나트륨0.20
염료0.04
물총량이 100 % 가 되게 함
치은 질환을 가진 환자에게 더 이상의 구강 퇴행을 예방하기 위해 1 일 3 회 구강 세척제 1 ml 를 사용하였다.
실시예 I
구중정 (lozenge) 조성물을 제조하였다:
성분 % w/v
실시예 20 의 화합물0.01
소르비톨17.50
만니톨17.50
전분13.60
감미료1.20
풍미제11.70
착색제0.10
옥수수 시럽총량이 100 % 가 되게 함
상악골 내의 임플란트가 느슨해지는 것을 예방하기 위해 환자에게 구중정을 사용하였다.
실시예 J
츄잉 껌 조성물
성분 % w/v
실시예 6 의 화합물0.03
소르비톨 결정38.44
Paloja-T 검 베이스20.00
소르비톨 (70 % 수용액)22.00
만니톨10.00
글리세린7.56
풍미제1.00
의치가 느슨해지는 것을 예방하기 위해 환자에게 껌을 씹도록 했다.
실시예 K
성분 % w/v
실시예 33 의 화합물4.0
USP 수(水)50.656
메틸파라벤0.05
프로필파라벤0.01
잔탄검0.12
구아검0.09
탄산칼슘12.38
발포방지제1.27
수크로스15.0
소르비톨11.0
글리세린5.0
벤질 알콜0.2
시트르산0.15
냉각제0.00888
풍미제0.0645
착색제0.0014
글리세린 80 kg 및 벤질 알콜 전체를 먼저 혼합하고, 65 ℃ 로 가열한 후, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 물, 잔탄검 및 구아검을 함께 첨가하여 혼합함으로써 조성물을 제조하였다. 상기 성분들을 Silverson 인라인 믹서를 사용하여 약 12 분 동안 혼합하였다. 그 후, 다음 순서로 하기 성분들을 천천히 첨가하였다: 잔류 글리세린, 소르비톨, 발포방지제 C, 탄산칼슘, 시트르산 및 수크로스. 별도로, 풍미제 및 냉각제를 조합한 후, 기타 성분들에 천천히 첨가하였다. 약 40 분 동안 혼합하였다. 대장염의 재발을 방지하기 위해 환자에게 제형물을 복용시켰다.
실시예 L
골관절염이 걸리기 쉬운 것으로 판명된 비만 인간 여성 대상자에게 골관절염의 증상을 예방하기 위해 실시예 B 에 기재된 캡슐을 투여하였다. 구체적으로, 캡슐을 대상자에 매일 투여하였다.
x-선, 관절경검사 및/또는 MRI 를 통해 환자를 시험하여, 관절 연골의 침식/섬유성 연축의 유의성 있는 진행이 없는 것을 발견하였다.
실시예 M
무릎의 운동 손상으로 고통받는 90 kg (198 lbs) 체중의 인간 남성 대상자에 골관절염의 증상을 예방하기 위해 실시예 B 에 기재된 캡슐을 투여하였다. 구체적으로, 캡슐을 대상자에 매일 투여하였다.
x-선, 관절경검사 및/또는 MRI 를 통해 환자를 시험하여, 관절 연골의 침식/섬유성 연축의 유의성 있는 진행이 없는 것을 발견하였다.
여기 기재된 모든 참조물은 참조로 여기 포함된다.
본 발명의 특정 구현예가 기재되지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서, 본 발명의 여러가지 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 부가된 청구범위 내에서, 본 발명의 범주 이내인 모든 이같은 변형을 커버하고자 한다.

Claims (13)

  1. 화학식 I 에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 화학식 I 의 광학 이성체, 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드:
    [화학식 I]
    [식 중,
    (A)R1은 -OH 및 -NHOH 로부터 선택되고;
    (B)R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; (D)에 기술된 바와 같이 A에 연결될 수 있고;
    (C)R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    (D)A는 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고; 또는, A가 R2와 결합하여 함께, 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    (E)n은 0 내지 4이고;
    (F)E는 공유 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R4)-, -SO2- 또는 -C(=S)N(R4)-로부터 선택되고, 여기에서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; 또는, R4와 X가 결합하여 (G)(2)에 기술된 바와 같이 고리를 형성하고;
    (G)(1) X는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 또는 (2) X와 R4가 결합하여 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    (H)G는 -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- 및 -N=N- 으로부터 선택되고, 여기에서 R5및 R5'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    (I)G'은 -S-, -O-, -N(R6)-, -C(R6)=C(R6')-, -N=C(R6)- 및 -N=N- 으로부터선택되고, 여기에서 R6및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    (J)M은 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
    (K)Z는 -(CR7R7') a -L-R8이고, 식 중:
    (1)a는 0 내지 4이고;
    (2)R7및 R7'각각은 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
    (3)L은 공유 결합, -O-, -SO b -, -C(=O)-, -C(=O)N(R9)-, -N(R9)- 및 -N(R9)C(=O)- 로부터 선택되고; 여기에서b는 0 내지 2이고, R9은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고; 또는 R7과 R9이, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 결합하여, 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    (4)R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 또는 R8과 R9이, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 결합하여, 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다].
  2. 제 1 항에 있어서, A와 R2가 결합하여 고리를 형성하지 않고, A가 3 내지 8 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A와 R2가 함께 3 내지 8 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X가 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X와 R4가 결합하여 3 내지 8 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -S- 및 -CH=CH- 로부터 선택되고; G'이 -S- 및 -CH=CH- 로부터 선택되고; M이 -CH- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R4)- 및 -SO2- 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 알킬이고, n이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하기를 함유하는 약학 조성물:
    (a) 안전유효량의, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물;
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체.
  11. 포유류 대상에서 원치않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병 치료를 위한 약물 제조에 대한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 질환이 관절염이고, 골관절염 및 류마티스성 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 11 항에 있어서, 질환이 암이고, 치료가 종양 성장 및 전이를 예방 또는 저지하는 것을 특징으로 하는 용도.
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