JP3185700B2 - ペプチジルアルデヒド誘導体およびその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ペプチジルアルデ
ヒド誘導体を有効成分として含有してなるシステインプ
ロテアーゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生化学的研究により、システインプロテ
アーゼの異常亢進が種々の疾病に関与していることが判
明してきた。たとえば、システインプロテアーゼの一つ
であるカルパインは生体内に広く分布する細胞質内のタ
ンパク分解酵素の一つであり、カルシウムイオンで活性
化される。現在では、このカルパインの異常な活性化が
脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾
患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎な
どの種々の疾患に関与していることが明らかとなってい
る〔Trends in Pharmacological Sciences, １５巻, ４
１２頁（１９９４年）〕。一方、カルパイン阻害剤は水
晶体培養による実験的白内障モデルにおいて、水晶体の
透明維持に効果があり〔Curr. Eye Res., １０巻, ６５
７〜６６６頁（１９９４年）〕、白内障治療剤（ＷＯ９
３／２３０３２）などとして有用であることが分ってき
ている。これまで報告されているシステインプロテアー
ゼ阻害剤としては、エポキシコハク酸ペプチド誘導体
（特公平１−５４３４８、特開昭５５−１５３７７８な
ど）、ペプチドハロメタン誘導体（特公平６−２９２２
９）、ペプチドジアゾメタン誘導体〔Biochem. J.,２５
３巻, ７５１〜７５８頁（１９８８年）、J. Med.Che
m.,３５巻, ２１６〜２２０頁（１９９２年）〕、ペプ
チジルアルデヒド誘導体などが挙げられる。

【０００３】これらのうち、ペプチジルアルデヒド誘導
体は、Streptomycesに属する菌の培養液からロイペプチ
ンが単離されて以来、システインプロテアーゼ阻害活性
が強いことなどから、種々のロイペプチン類似体が合成
されてきた（特開平２−２６８１４５、特公昭４５−１
７１５４、特公昭４６−２２０１２、特開平６−２８７
１６７など）。しかし、上記ペプチジルアルデヒド誘導
体は、いまだ実用化されておらず、さらに強い阻害活性
を有する化合物が求められている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】強力なシステインプロ
テアーゼ阻害活性を有し、システインプロテアーゼに起
因する種々の疾患に有用なペプチジルアルデヒド誘導体
を開発することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った。その結果、下記一般
式

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４のアルキル基
を示すか、または置換基を有してもよい炭素数６〜１０
のアリール基を示し、Ｒ² とＲ³ は同一または異なっ
て、水素、炭素数１〜４のアルキル基を示すか、または
連結して炭素数３〜７の環を形成してもよく、Ｒ⁴ はア
リール基、シクロアルキル基または芳香族複素環残基で
置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩が強いシステインプロテアーゼ
阻害活性を有することを見出し本発明を完成した。な
お、本発明で使用するアミノ酸に光学異性体が存在する
場合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。

【発明の実施の形態】

【０００７】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ で表される炭素
数１〜４のアルキル基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。好
ましくはメチルである。Ｒ¹ で表される炭素数６〜１０
のアリール基としては、たとえばフェニル、ナフチル、
ペンタフェニル、インデニル、アズレニルなどが挙げら
れる。好ましくは、フェニル、ナフチルである。アリー
ル基が有してもよい置換基としてはハロゲン原子（フッ
素、塩素など）、炭素数１〜５のアルキル、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜５のアルコキシ、ヒドロキシル、
炭素数２〜５のアシルオキシ、カルボキシル及び炭素数
２〜５のアシル基が挙げられる。好ましくはハロゲン原
子および炭素数１〜５のアルキル基である。より好まし
くは、フッ素、塩素、メチルである。Ｒ¹ で表される置
換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基の好適
な具体例としては、４−フルオロフェニル、４−クロロ
フェニル、ｐ−トリル、２−ナフチルである。

【０００８】Ｒ² またはＲ³ で表される炭素数１〜４の
アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。好ましくはプ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。より
好ましくはイソプロピルである。Ｒ² とＲ³ は、好まし
くはＲ² またはＲ³ の一方が水素であって、他方がプロ
ピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ
ルであり、より好ましくは、Ｒ² がプロピル、イソプロ
ピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、Ｒ
³ が水素であり、さらに好ましくはＲ² がイソプロピル
であって、Ｒ³ が水素である。Ｒ² とＲ³ が連結して形
成してもよい炭素数３〜７の環としては、たとえばシク
ロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデンなどが挙
げられる。とりわけシクロペンチリデンおよびシクロヘ
キシリデンが好ましい。

【０００９】Ｒ⁴ で表される低級アルキル基としては、
直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のもの、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブ
チル、２−エチルブチル、などが挙げられる。好ましく
はメチルおよびイソブチルである。Ｒ⁴ で表される、該
低級アルキル基が置換されていてもよいアリール基とし
ては、たとえばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
などが挙げられる。とりわけフェニルが好ましい。Ｒ⁴
で表される、該低級アルキル基が置換されていてもよい
シクロアルキル基としては、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
挙げられる。とりわけシクロヘキシルが好ましい。Ｒ⁴
で表される、該低級アルキル基が置換されていてもよい
芳香族複素環残基としては、酸素、窒素およびイオウ原
子で置換された単環式複素環残基および縮合型複素環残
基が挙げられる。単環式複素環残基としては、たとえば
ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなどが
挙げられ、縮合型複素環残基としては、たとえばインド
リル、キノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニ
ル、インダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノ
キサリニルなどが挙げられる。とりわけインドリルが好
ましい。Ｒ⁴ で表される、アリール基、シクロアルキル
基または芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級
アルキル基の好適な具体例としては、イソブチル、ベン
ジル、シクロヘキシルメチル、インドール−３−イルメ
チルである。

【００１０】本発明における一般式（Ｉ）で表される化
合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、
たとえば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げら
れる。有機塩基との塩の好適な例としては、たとえばト
リメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえ
ばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえば
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。

【００１１】本発明の化合物は、たとえば下記反応式

【化３】

【００１２】（式中、各記号は前記と同意義を有す
る。）により製造することができる。一般式（II）で表
されるスルホニルクロリド〔以下、化合物（II）と記載
することもある。〕としては、たとえばナフタレンスル
ホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリド、クロロベンゼンスルホ
ニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ブロモベン
ゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド
などが挙げらる。

【００１３】一般式（III）で表される化合物〔以下、
化合物（III）と記載することもある。〕としては、た
とえばグリシン、アラニン、バリン、Ｄ−バリン、ノル
バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、ｔｅ
ｒｔ−ロイシン、１−アミノシクロプロパンカルボン
酸、１−アミノシクロブタンカルボン酸、１−アミノシ
クロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸などが挙げらる。化合物（II）と化合物（II
I）の反応は、通常知られうる方法、たとえばショッテ
ン−バウマン（Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応
などにより行なうことができる。

【００１４】一般式（IV）で表される化合物とＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミドは、通常使用される有機溶媒（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸エチルなど）に溶解し、縮合剤で縮合させ
る。該縮合剤としては、たとえばＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などが好適
に使用される。一般式（VI）で表されるアミノアルコー
ル〔以下、化合物（VI）と記載することもある。〕とし
ては、たとえばバリノール、ロイシノール、Ｄ−ロイシ
ノール、フェニルアラニノール、トリプトファノール、
（ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパ
ノールなどが挙げられる。

【００１５】一般式（Ｖ）で表される化合物と化合物
（VI）は、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチルなどの溶媒に溶解し、塩
基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で反応
させる。さらに、一般式（VII）で表される化合物を酸
化剤（三酸化硫黄ピリジン錯体、オキサリルクロリド、
クロム酸−ピリジンなど）で酸化すると、（Ｉ）を製造
することができる。反応温度は特に限定されないが、通
常は、冷却下、室温または加温下に行われる。後述の実
施例によって得られた化合物の構造式を下記に示す。

【００１６】

【表１】

【表２】

【表３】

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よびその塩は後記試験例に示すように優れたカルパイン
阻害活性を有するため、カルパインが関与する種々の疾
患、たとえば、哺乳類（例、マウス、ラット、ウサギ、
イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒトなど）の虚血性疾患、炎
症、筋ジストロフィー、白内障、網膜症、免疫疾患、本
態性高血圧、アルツハイマー病、クモ膜下出血および骨
粗鬆症などの予防または治療薬として有用である。

【００１８】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よびその塩を含有する医薬は全身的または局所的に投与
される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注
射、筋肉内注射などの非経口法で投与される。局所的に
は皮膚、粘膜、鼻内、眼内などに投与される。上記薬剤
組成物の製剤形態のうち、ヒトに経口的に投与される組
成物としては、たとえば粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、シロップ剤および液剤などが挙げられる。組成物が
粉末、顆粒、錠剤などとして処方される場合、固形組成
物を処方するのに好適な任意の製薬担体、たとえば賦形
剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖など）、滑沢剤（ステ
アリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（澱粉、結晶セル
ロースなど）、結合剤（澱粉、アラビアゴムなど）など
を用いることができ、コーティング剤（ゼラチン、白糖
など）でコーティングされていてもよい。また、組成物
がシロップや液剤として処方される場合、たとえば安定
剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴ
ム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ
糖など）、芳香剤などを適宜に選択して使用することが
できる。非経口的に処方される組成物としては、注射
剤、坐剤などが挙げられる。組成物が注射剤として処方
される場合、たとえば溶剤（注射用蒸留水など）、安定
化剤（エデト酸ナトリウムなど）、等張化剤（塩化ナト
リウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤
（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど）、懸濁化剤
（メチルセルロースなど）を用いることができ、坐剤と
して処方される場合、たとえば坐剤基剤（カカオ脂、マ
クロゴールなど）などを適宜に選択して使用することが
できる。外用組成物としては、たとえば軟膏、クリーム
剤、ローション剤、点鼻剤および点眼剤などが挙げられ
る。これら外用組成物には本発明の化合物（Ｉ）に加え
て、たとえば軟膏基剤（ワセリン、ラノリンなど）、溶
剤（生理食塩水、精製水など）、安定剤（エデト酸ナト
リウム、クエン酸など）、湿潤剤（グリセリンなど）、
乳化剤（ポリビニルピロリドンなど）、懸濁化剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースな
ど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油など）、保存剤（塩化ベンザルコニ
ウム、パラベン類、クロロブタノールなど）、緩衝剤
（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤、
リン酸緩衝剤など）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリ
セリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸
化ナトリウムなど）などの公知の化合物を適宜に選択し
て使用することができる。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よびその塩の投与量は対象となる疾患、症状、投与対
象、投与方法などにより異なるが、白内障に使用する場
合、一回あたりの投与量は、経口投与では通常１〜５０
０ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、注射剤では通常
０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇである。
また、局所的に使用する場合には、通常０．００１〜
１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％
に調製した点眼液を、１回２０〜５０μｌ、１日５〜６
回点眼するのがよい。

【００２０】

【実施例】本発明を以下の実施例、試験例、及び製剤例
に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより
何ら限定されるものではない。

【００２１】実施例１Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
ロイシナール ステップ１： バリン（１１．５ｇ）を１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液１００ｍｌに溶解し、さらに精製水２００
ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、氷冷下で
撹拌しながら、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌ
と２−ナフタレンスルホニルクロリド（１８．５ｇ）の
テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを同時に滴下した。
この溶液を室温で一昼夜撹拌し、反応させた。反応終了
後、反応液をpH２〜３に調整して酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残
渣をヘキサン−酢酸エチル混液（酢酸エチル１容量に対
しヘキサンを約１０〜２０容量の割合で混合した溶液、
以下ヘキサン−酢酸エチル混液というときは同様であ
る。）で洗浄し、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−
Ｌ−バリン１２．８ｇを白色結晶として得た。

【００２２】ステップ２： Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−バリン（１２．０ｇ）とＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミド（５．４ｇ）をテトラヒドロフラン２０
０ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（９．０ｇ）のジクロロメタン溶液２００ｍｌをゆっ
くりと加えた。この溶液を室温で約４時間撹拌し、反応
させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して残渣を酢酸エ
チルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水
した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢
酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル１４．１ｇを白色結晶として得た。

【００２３】ステップ３： Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル（１．８ｇ）とロイシノール（０．６３ｇ）をジ
クロロメタン１００ｍｌに加え、室温で撹拌しながらト
リエチルアミン（０．６８ｇ）を加えた。この溶液を２
時間撹拌し、反応させた。反応終了後、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで脱水した。ジクロロメタンを減圧留去
して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−
（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイ
シノール１．３ｇを白色結晶として得た。

【００２４】ステップ４： Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシノール（１．３ｇ）
をジメチルスルホキシド２０ｍｌとジクロロメタン１０
ｍｌに溶解しトリエチルアミン（１．９ｇ）を加えた。
この溶液を室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン錯体
（２．０ｇ）のジメチルスルホキシド溶液２０ｍｌを加
え、さらに２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを
加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒
を減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗
浄し、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−ロイシナール（化合物１）０．９８ｇを白色結晶
として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.42 (d, 3H, J=6.3Hz),
0.55 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.84 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.8
8 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.93-1.12 (m, 2H), 1.14-1.28
(m, 1H), 1.82-2.00 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 7.6
2-8.40 (m, 9H),9.02 (s, 1H).; Anal. (C₂₁H₂₈N₂O₄S)
C, H, N.

【００２５】実施例２Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルクロ
リドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用い、実施例１と同様の操作をしてＮ−（４−フル
オロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナ
ール（化合物２）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74 (d, 3H, J=5.9Hz),
0.80 (d, 6H, J=6.4Hz), 0.85 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.1
4-1.46 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.56-3.62 (dd,
1H, J=6.6, 9.5Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.33-7.42
(m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=9.8Hz),
8.27 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.14 (s, 1H).;Anal. (C₁₇H
₂₅FN₂O₄S) C, H, N.

【００２６】実施例３Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルクロ
リドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド
を用い、実施例１と同様の操作をしてＮ−（４−クロロ
フェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール
（化合物３）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74 (d, 3H, J=5.9Hz),
0.82 (d, 6H, J=6.8Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.1
5-1.46 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H, J=6.8, 9.3Hz), 3.82-
3.90 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.44-7.79 (m, 2
H), 8.03 (d, 1H,J=9.3Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.3Hz),
9.15 (s, 1H).; Anal. (C₁₇H₂₅ClN₂O₄S) C, H, N.

【００２７】実施例４Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルクロ
リドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを用
い、実施例１と同様の操作をしてＮ−（４−メチルフェ
ニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール（化
合物４）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.72-0.90 (m, 12H), 1.
18-1.45 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.36 (s, 3H),
3.57 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.77-3.84 (m, 1H),7.32 (d,
2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.2
6 (d, 1H, J=6.8Hz), 9.07 (s, 1H).; Anal. (C₁₈H₂₈N₂
O₄S) C, H, N.

【００２８】実施例５Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシル−Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１のバリンの代わりにｔｅｒｔ−ロ
イシンを用い、実施例１と同様の操作をしてＮ−（２−
ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ
−ロイシナール（化合物５）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.35 (d, 3H, J=6.4Hz),
0.46 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.78-0.95 (m, 2H), 0.95
(s, 9H), 1.08-1.20 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.6
7 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.82-7.86
(m, 1H), 7.97-8.10 (m, 4H), 8.17 (d, 1H, J=6.4Hz),
8.29 (m, 1H), 8.91 (s, 1H).; Anal. (C ₂₂H₃₀N₂O₄S)
C, H, N.

【００２９】実施例６Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｄ−バリル
−Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルクロ
リドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用い、バリンの代わりにＤ−バリンを用い、実施例
１と同様の操作をしてＮ−（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−Ｄ−バリル−Ｌ−ロイシナール（化合物６）
を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.78 (d, 3H, J=6.3Hz),
0.82 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.83 (d, 6H, J=6.3Hz), 1.2
4-1.50 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 3.62 (sbr, 1H),
3.84-3.92 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 3
H), 8.33 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.96 (s, 1H).; Anal. (C
₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H, N.

【００３０】実施例７Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−ノルロ
イシル−Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルクロ
リドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用い、バリンの代わりにノルロイシンを用い、実施
例１と同様の操作をしてＮ−（４−フルオロフェニルス
ルホニル）−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ロイシナール（化
合物７）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74-0.90 (m, 9H), 1.0
7-1.59 (m, 9H), 3.76(t, 1H, J=5.4Hz), 3.84-3.91
(m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.79-8.07 (m, 3H), 8.2
9 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.18 (s, 1H).; Anal. (C₂₂H₃₀N₂
O₄S) C, H, N.

【００３１】実施例８Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−ノルバ
リル−Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルクロ
リドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用い、バリンの代わりにノルバリンを用い、実施例
１と同様の操作をしてＮ−（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ロイシナール（化合物
８）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.69-0.85 (m, 9H), 1.1
4-1.66 (m, 7H), 3.78(t, 1H, J=6.3Hz), 3.84-3.92
(m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.79-8.02 (m, 3H), 8.2
8 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.18 (s, 1H).; Anal. (C₂₂H₃₀N₂
O₄S) C, H, N.

【００３２】実施例９１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロペンタ
ンカルボニル−Ｌ−ロイシナール 実施例１、ステップ１のバリンの代わりに１−アミノシ
クロペンタンカルボン酸を用い、実施例１と同様の操作
をして１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロ
ペンタンカルボニル−Ｌ−ロイシナール（化合物２４）
を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.85 (m, 6H, J=6.5Hz),
1.24-1.99 (m, 11H),3.94-4.01 (m, 2H), 7.64-7.73
(m, 2H), 7.89 (dd, 1H J=2.1, 8.7Hz), 7.97-8.17 (m,
6H, J=1.5Hz), 9.23 (s, 1H); Anal. (C₂₂H₂₈N₂O₄S)
C, H, N.

【００３３】実施例１０Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシル−Ｌ−フェニルアラニナール ステップ１： ｔｅｒｔ−ロイシン（１３．１ｇ）を１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、さらに
精製水２００ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌを加
え、氷冷下で撹拌しながら、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液１００ｍｌと２−ナフタレンスルホニルクロリド（２
０．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを同時
に滴下した。この溶液を室温で一昼夜撹拌し、反応させ
た。反応終了後、反応液をpH２〜３に調整して酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留
去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ
−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン１６．５ｇを白色結晶として得た。

【００３４】ステップ２： Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１６．０ｇ）とＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド（６．９ｇ）をテトラヒド
ロフラン２００ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（１１．５ｇ）のジクロロメタン溶液２
００ｍｌをゆっくりと加えた。この溶液を室温で約１２
時間撹拌し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去
して残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣
をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル１８．３ｇを白色結晶と
して得た。

【００３５】ステップ３： Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル（１．８ｇ）とフェニルアラニノー
ル（１．０ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに加え、室温
で撹拌しながらトリエチルアミン（０．８６ｇ）を加え
た。この溶液を２時間撹拌し、反応させた。反応終了
後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジクロ
ロメタンを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル
混液で洗浄し、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニノール１．
６ｇを白色結晶として得た。

【００３６】ステップ４： Ｎ−（２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラ
ニノール（１．６ｇ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌ
とジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
（２．１ｇ）を加え、室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピ
リジン錯体（２．２ｇ）のジメチルスルホキシド溶液１
５ｍｌを加えた。この溶液を２時間撹拌し、反応させ
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去して、残渣を
ヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（２−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−フェ
ニルアラニナール（化合物９）１．１ｇを白色結晶とし
て得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.86 (s, 9H), 2.26-2.4
0 (m, 1H), 2.63-2.77(m, 1H), 3.56 (dd, 1H, J=6.8,
13.2Hz), 3.63-3.68 (m, 1H), 6.87-6.90 (m,1H), 6.99
-7.03 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.60-7.72 (m, 2
H), 7.80-7.87(m, 1H), 7.92-8.19 (m, 4H), 8.35 (d,
1H, J=6.8Hz), 8.40-8.43 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).; An
al. (C₂₅H₂₈N₂O₄S) C, H, N.

【００３７】実施例１１Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニナール 実施例１０、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルク
ロリドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロ
リドを用い、ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにバリンを用
い、実施例１０と同様の操作をしてＮ−（４−フルオロ
フェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラ
ニナール（化合物１０）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.76 (d, 3H, J=6.4Hz),
0.77 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.69-1.86 (m, 1H), 2.67 (d
d, 1H, J=8.8, 14.2Hz), 3.02 (dd, 1H, J=5.1, 14.2H
z), 3.56 (dd, 1H, J=6.4, 9.3Hz), 3.99-4.07 (m, 1
H), 7.12-7.29 (m,7H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.92 (d,
1H, J=9.3Hz), 8.44 (d, 1H, J=6.8Hz), 9.07 (s, 1
H).; Anal. (C₂₀H₂₃FN₂O₄S) C, H, N.

【００３８】実施例１２Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニナール 実施例１０、ステップ１のｔｅｒｔ−ロイシンの代わり
にバリンを用い、実施例１０と同様の操作をしてＮ−
（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェ
ニルアラニナール（化合物１１）を白色結晶として得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.63 (d, 3H, J=6.6Hz),
0.76 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.68-1.82 (m, 1H,), 2.40-
2.92 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J=6.6, 9.2Hz),3.97-3.8
7 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H),
7.62-7.82 (m, 3H), 7.94-8.10 (m, 4H), 8.36-8.43
(m, 2H), 8.86 (s, 1H).; Anal. (C₂₄H₂₆N₂O₄S) C, H,
N.

【００３９】実施例１３Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニナール 実施例１０、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルク
ロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用い、ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにバリンを用
い、実施例１０と同様の操作をしてＮ−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニ
ナール（化合物１２）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.77 (d, 3H, J=6.8Hz),
0.79 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.70-1.87 (m, 1H), 2.67 (d
d, 1H, J=8.8, 14.2Hz), 3.01 (dd, 1H, J=5.4, 14.2H
z), 3.60 (dd, 1H, J=6.4, 9.3Hz), 4.00-4.07 (m, 1
H), 7.12-7.32 (m,5H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.68-8.00
(m, 2H), 7.98 (d, 1H, J=9.3Hz), 8.44(d, 1H, J=6.8
Hz), 9.09 (s, 1H).; Anal. (C₂₀H₂₃ClN₂O₄S) C, H, N.

【００４０】実施例１４Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−フェニルアラニナール 実施例１０、ステップ１の２−ナフタレンスルホニルク
ロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを用
い、ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりにバリンを用い、実施
例１０と同様の操作をしてＮ−（４−メチルフェニルス
ルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナール
（化合物１３）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74 (d, 6H, J=6.4Hz),
1.71-1.81 (m, 1H),2.33 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H, J=
8.8, 14.2), 2.99 (dd, 1H, J=5.4, 14.2), 3.55 (dd,
1H, J=6.4, 9.3Hz), 3.97-4.05 (m, 1H), 7.11-7.37
(m, 7H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=9.3Hz),
8.41 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.99 (s, 1H).;Anal. (C₂₁H
₂₆N₂O₄S) C, H, N.

【００４１】実施例１５１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロヘキサ
ンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール 実施例１０、ステップ１のｔｅｒｔ−ロイシンの代わり
に１−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例
１０と同様の操作をして１−（２−ナフタレンスルホニ
ルアミノ）シクロヘキサンカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニナール（化合物１４）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 1.12 (s br, 6H), 1.65
(s br, 4H), 2.28 (dd, 1H, J=8.6, 14.2Hz), 3.06 (d
d, 1H, J=5.3, 14.2Hz), 4.07-4.14 (m, 1H), 7.16-7.2
9(m, 5H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.
98-8.15 (m, 4H), 8.41 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).; Ana
l. (C₂₆H₂₈N₂O₄S) C, H, N.

【００４２】実施例１６１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロペンタ
ンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール 実施例１０、ステップ１のｔｅｒｔ−ロイシンの代わり
に１−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例
１０と同様の操作をして１−（２−ナフタレンスルホニ
ルアミノ）シクロペンタンカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニナール（化合物２５）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 1.17-1.18 (m, 4H), 1.7
2-1.87 (m, 4H), 2.88(dd, 1H, J=8.4, 14.1Hz), 3.01
(dd, 1H, J=5.1, 13.8Hz), 4.24(m, 1H), 7.17-7.29(m,
5H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.86(dd, 1H, J=1.8, 8.9H
z), 8.02-8.16(m, 6H), 8.43 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.38
(s, 1H).; Anal. (C₂₅H₂₆N₂O₄S) C, H,N.

【００４３】実施例１７Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−トリプトファナール ステップ１： バリン（１３．１ｇ）を１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液１００ｍｌに溶解し、さらに精製水２５０
ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、氷冷下で
撹拌しながら１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌと
４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１９．０ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを５回に分けて交
互に加えた。この溶液を室温で一昼夜攪拌し、反応させ
た。反応終了後、反応液をpH２〜３に調整して酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留
去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ
−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリン１
３．６ｇを白色結晶として得た。

【００４４】ステップ２： Ｎ−（４−クロロフェニル
スルホニル）−Ｌ−バリン（１３．５ｇ）とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド（６．４ｇ）をテトラヒドロフラン
２００ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（１０．６ｇ）のジクロロメタン溶液２００ｍｌ
をゆっくりと加えた。この溶液を室温で約１２時間撹拌
し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して残渣
を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサ
ン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル１４．３ｇを白色結晶として得た。

【００４５】ステップ３： Ｎ−（４−クロロフェニル
スルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル（１．５ｇ）とＬ−トリプトファノール
（０．８８ｇ）をジクロロメタン１００ｍｌに加え、室
温で撹拌しながらトリエチルアミン（１．２ｇ）を加え
た。この溶液を２時間撹拌し、反応させた。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、
希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチル
を減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗
浄し、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−トリプトファノール１．６ｇを白色結晶とし
て得た。

【００４６】ステップ４： Ｎ−（４−クロロフェニル
スルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−トリプトファノール
（１．５ｇ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌとジクロ
ロメタン１５ｍｌに溶解しトリエチルアミン（２．０
ｇ）を加え、室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン錯
体（２．１ｇ）のジメチルスルホキシド溶液２０ｍｌを
加え、さらに１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶
媒を減圧留去して、残渣をＴＬＣプレート〔展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕を用いて精製し、Ｎ
−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−トリプトファナール（化合物１５）０．１０ｇを白色
結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.81 (d, 3H, J=6.8Hz),
0.82 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.77-1.91(m, 1H), 2.82 (d
d, 1H, J=7.8, 15.1Hz), 3.07 (dd, 1H, J=5.9,15.1H
z), 3.65 (dd, 1H, J=6.8, 9.3Hz), 4.06-4.14 (m, 1
H), 6.96-7.69 (m,9H), 7.99 (d, 1H, J=9.8Hz), 8.41
(d, 1H, J=6.4Hz), 9.21 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).; An
al. (C₂₂H₂₄ClN₃O₄S) C, H, N.

【００４７】実施例１８Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−トリプトファナール 実施例１７、ステップ１の４−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニル
クロリドを用い、実施例１７と同様の操作をしてＮ−
（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−トリプトファナール（化合物１６）を白色結晶として
得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.80 (d, 3H, J=6.8Hz),
0.81 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.82 (d
d, 1H, J=8.1, 15.1Hz), 3.06 (dd, 1H, J=6.1, 15.1H
z), 3.63 (dd, 1H, J=6.8, 9.3Hz) 4.04-4.12 (m, 1H),
6.98-7.56 (m,7H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.93 (d, 1H,
J=9.3Hz), 8.41 (d, 1H, J=6.4Hz), 9.19 (s, 1H), 1
0.92 (s, 1H).; Anal. (C₂₂H₂₄FN₃O₄S) C, H, N.

【００４８】実施例１９１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロヘキサ
ンカルボニル−Ｌ−トリプトファナール 実施例１７、ステップ１の４−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロリ
ドを用い、バリンの代わりに１−アミノシクロヘキサン
カルボン酸を用い、実施例１７と同様の操作をして１−
（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロヘキサンカ
ルボニル−Ｌ−トリプトファナール（化合物１７）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 1.17 (s br, 6H), 1.72
(s br, 4H), 2.97-3.16 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H),
6.95-7.22 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=8.3Hz),7.48 (d,
1H, J=7.6Hz), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.83-8.14 (m, 6
H), 8.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).; Anal. (C₂₈H₂₉N₃O
₄S) C, H, N.

【００４９】実施例２０Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシル−Ｌ−トリプトファナール 実施例１７、ステップ１の４−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロリ
ドを用い、バリンの代わりにｔｅｒｔ−ロイシンを用
い、実施例１７と同様の操作をしてＮ−（２−ナフタレ
ンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−トリプ
トファナール（化合物１８）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.89 (s, 9H), 2.43 (d
d, 1H, J=6.8, 15.1Hz), 2.68 (dd, 1H, J=7.3, 15.1H
z), 3.64-3.75 (m, 2H), 6.93-7.16 (m, 3H), 7.19 (d,
1H, J=7.8Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.3Hz), 7,58-7.67
(m, 2H), 7.76-7.80(m, 2H), 7.88-8.01 (m, 3H), 8.05
-8.09 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J=6.4Hz), 8.43 (m, 1
H), 8.83 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).; Anal. (C₂₇H₂₉N₃O
₄S) C, H, N.

【００５０】実施例２１Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール ステップ１： バリン（１１．５ｇ）を１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液１００ｍｌに溶解し、さらに精製水２００
ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、氷冷下で
撹拌しながら１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌと
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７．５
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを同時に滴下
した。この溶液を室温で一昼夜撹拌し、反応させた。反
応終了後、反応液をpH２〜３に調整して酢酸エチルで抽
出した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去し
て、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−
（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリン１
５．５ｇを白色結晶として得た。

【００５１】ステップ２： Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ−バリン（１２．０ｇ）とＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド（７．６ｇ）をテトラヒドロフラ
ン２００ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（１２．６ｇ）のジクロロメタン溶液２００ｍ
ｌをゆっくりと加えた。この溶液を室温で約４時間撹拌
し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して残渣
を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサ
ン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（４−フルオロフェ
ニルスルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル１４．１ｇを白色結晶として得た。

【００５２】ステップ３： Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル（１．５ｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロヘキシル−１−プロパノール塩酸塩（１．５ｇ）
をジクロロメタン８０ｍｌに加え、室温で撹拌しながら
トリエチルアミン（２．０ｇ）を加えた。この溶液を２
時間撹拌し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解して、希塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残
渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（４−フ
ルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニノール１．４ｇを白色結晶として得た。

【００５３】ステップ４： Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニノール（１．３ｇ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌ
溶液とジクロロメタン１０ｍｌに溶解しトリエチルアミ
ン（１．９ｇ）を加えた。この溶液を室温で撹拌しなが
ら三酸化硫黄ピリジン錯体（２．０ｇ）のジメチルスル
ホキシド溶液１０ｍｌを加え、さらに１時間撹拌を続け
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去して、残渣を
ＴＬＣプレート〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）〕を用いて精製し、イソプロピルエーテルで
結晶化を行い、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール
（化合物１９）０．３７ｇを白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74-1.61 (m, 13H), 0.
82 (d, 3H, J=10.9Hz), 0.84 (d, 3H, J=10.9Hz), 1.80
-1,93 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1
H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.96 (d,
1H, J=8.9Hz),8.29 (d, 1H, J=6.6Hz), 9.10 (s, 1
H).; Anal. (C₂₀H₂₉FN₂O₄S) C, H, N.

【００５４】実施例２２Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
シクロヘキシルアラニナール 実施例２１、ステップ１の４−フルオロベンゼンスルホ
ニルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロ
リドを用い、実施例２１と同様の操作をしてＮ−（２−
ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニナール（化合物２０）を白色結晶として得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.52-0.82 (m, 13H), 0.
82 (d, 3H, J=6.6Hz),0.84 (d, 3H, J=5.6Hz), 1.81-1.
99 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 7.80 (dd,1H, J=1.9,
8.8Hz), 8.00-8.11(m, 4H), 8.26 (d, 1H, J=6.6Hz),
8.39 (m, 1H), 8.96 (s, 1H).; Anal. (C₂₄H₃₂N₂O₄S)
C, H, N.

【００５５】実施例２３Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−
Ｌ−シクロヘキシルアラニナール 実施例２１、ステップ１の４−フルオロベンゼンスルホ
ニルクロリドの代わりに４−クロロフェニルスルホニル
クロリドを用い、実施例２１と同様の操作をしてＮ−
（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
シクロヘキシルアラニナール（化合物２１）を白色結晶
として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74-1.61 (m, 13H), 0.
82 (d, 3H, J=10.2Hz), 0.85 (d, 3H, J=10.5Hz), 1.89
-1.93 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1
H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.05 (d,
1H, J=7.3Hz),8.40 (d, 1H, J=6.6Hz), 9.11 (s, 1
H).; Anal. (C₂₀H₂₉ClN₂O₄S) C, H, N.

【００５６】実施例２４Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｄ−バリル
−Ｄ−ロイシナール ステップ１： Ｄ−バリン（６．６ｇ）を１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｍｌに溶解し、さらに精製水２００
ｍｌとテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、氷冷下で
撹拌しながら１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌと
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（９．７ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを同時に滴下した。
この溶液を室温で一昼夜撹拌し、反応させた。反応終了
後、反応液をpH２〜３に調整して酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残
渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（４−フ
ルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリン８．３ｇを白
色結晶として得た。

【００５７】ステップ２： Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ−バリン（８．０ｇ）とＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド（４．４ｇ）をテトラヒドロフラン
１５０ｍｌに溶解し、氷冷下で撹拌しながら１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（７．３ｇ）のジクロロメタン溶液１５０ｍｌを
ゆっくりと加えた。この溶液を室温で約１２時間撹拌
し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して残渣
を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサ
ン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（４−フルオロフェ
ニルスルホニル）−Ｄ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル９．６ｇを白色結晶として得た。

【００５８】ステップ３： Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｄ−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル（１．８ｇ）とＤ−ロイシノール（０．７
４ｇ）をジクロロメタン８０ｍｌに加え、室温で撹拌し
ながらトリエチルアミン（１．５ｇ）を加えた。この溶
液を２時間撹拌し、反応させた。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去し
て、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−
（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｄ−バリル−Ｄ
−ロイシノール１．６ｇを白色結晶として得た。

【００５９】ステップ４： Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｄ−バリル−Ｄ−ロイシノール（１．
５ｇ）をジメチルスルホキシド溶液２０ｍｌとジクロロ
メタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（２．４
ｇ）を加え、室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン錯
体（２．６ｇ）のジメチルスルホキシド２０ｍｌを加
え、さらに１時間撹拌し、反応させた。反応終了後、酢
酸エチルを加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水
した。溶媒を減圧留去して、残渣をＴＬＣプレート〔展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕を用いて精
製し、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｄ−
バリル−Ｄ−ロイシナール（化合物２２）１．０ｇを白
色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.74 (d, 3H, J=6.3Hz),
0.82 (d, 6H, J=6.3Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.1
5-1.45 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.59 (t, 1H, J=
6.8Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79
-7.86 (m, 2H),7.95 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.26 (d, 1H,
J=6.9Hz), 9.14 (s, 1H).; Anal. (C₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H,
N.

【００６０】実施例２５Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｄ−ロイシナール 実施例２４、ステップ１のＤ−バリンの代わりにバリン
を用い、実施例２４と同様の操作をしてＮ−（４−フル
オロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｄ−ロイシナ
ール（化合物２３）を白色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ: 0.78 (d, 3H, J=6.3Hz),
0.82 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.83 (d, 6H, J=6.3Hz), 1.1
8-1.50 (m, 3H), 1.79-1.92 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 1
H), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.80-7.9
6 (m, 3H), 8.22 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.96 (s, 1H).; A
nal. (C₂₀H₂₉FN₂O₄S) C, H, N.

【００６１】実施例２６Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−アラニナール 実施例２１のステップ１および２と同じ操作をして得
た、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バ
リンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（２．６
ｇ）とＬ−アラニノール（０．６９ｇ）をジクロロメタ
ン１５０ｍｌに加え、室温で撹拌しながらトリエチルア
ミン（２．１ｇ）を加えた。この溶液を一昼夜撹拌し、
反応させた。反応終了後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をイソ
プロピルエーテル−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−（４
−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ア
ラニノール１．２ｇを白色結晶として得た。

【００６２】次いで、Ｎ−（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニノール（１．１ｇ）
をジメチルスルホキシド２０ｍｌとジクロロメタン１０
ｍｌに溶解しトリエチルアミン（１．９ｇ）を加えた。
室温で撹拌しながら、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．２
ｇ）のジメチルスルホキシド溶液１０ｍｌを加え、さら
に３０分撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを
減圧留去して、残渣をＴＬＣプレート〔展開溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）〕を用いて精製し、Ｎ−
（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−アラニナール（化合物２６）６５ｍｇを白色結晶とし
て得た。 1H-NMR (DMSO-d6 270MHz) δ: 0.84 (d, 3H, J=6.6Hz),
0.85 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.99 (d, 3H, J=7.2Hz), 1.7
6-1.88 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.70-3.80(m, 1
H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.00 (s,
1H), 8.39 (d, 1H, J=6.3Hz), 9.10 (s, 1H).; Anal.
(C₁₄H₁₉FN₂O₄S) C, H, N.

【００６３】実施例２７Ｎ−メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール ステップ１： バリン（１４．１ｇ）を１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液１２０ｍｌに溶解し、さらに精製水２４０
ｍｌとテトラヒドロフラン１２０ｍｌを加え、氷冷下で
撹拌しながら１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍｌと
メタンスルホニルクロリド（１４．０ｇ）のテトラヒド
ロフラン溶液１２０ｍｌを同時に滴下した。撹拌を室温
で一昼夜続けた。反応終了後、反応液をpH２〜３にして
酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を減
圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で加熱洗
浄し、Ｎ−メチルスルホニル−Ｌ−バリン９．１ｇを白
色結晶として得た。

【００６４】ステップ２： Ｎ−メチルスルホニル−Ｌ
−バリン（９．１ｇ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
（６．９ｇ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解
し、氷冷下で撹拌しながら１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１．５
ｇ）のジクロロメタン１９０ｍｌ溶液をゆっくりと加え
た。この溶液を室温で一昼夜撹拌し、反応させた。反応
終了後、溶媒を減圧留去して残渣を酢酸エチルに溶解
し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エ
チルを減圧留去して、残渣をイソプロピルエーテル−酢
酸エチル混液で加熱洗浄し、Ｎ−メチルスルホニル−Ｌ
−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル６．６
ｇを白色結晶として得た。

【００６５】ステップ３： Ｎ−メチルスルホニル−Ｌ
−バリンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（２．
９ｇ）とＬ−ロイシノール（１．５ｇ）をジクロロメタ
ン１２０ｍｌに加え、室温で撹拌しながらトリエチルア
ミン（３．０ｇ）を加えた。この溶液を一昼夜撹拌し、
反応させた。反応終了後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をイソ
プロピルエーテル−酢酸エチル混液で洗浄し、Ｎ−メチ
ルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシノール１．０ｇ
を白色結晶として得た。

【００６６】ステップ４： Ｎ−メチルスルホニル−Ｌ
−バリル−Ｌ−ロイシノール（０．８９ｇ）をジメチル
スルホキシド２０ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌに溶解
しトリエチルアミン（１．８ｇ）を加えた。室温、撹拌
下、ここへ三酸化硫黄ピリジン錯体（２．２ｇ）のジメ
チルスルホキシド溶液１０ｍｌを加え、さらに３０分撹
拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去し
て、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄後、さらに
イソプロピルアルコールで再結晶してＮ−メチルスルホ
ニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール（化合物２７）３
０ｍｇを白色結晶として得た。 1H-NMR (DMSO-d6 270MHz) δ: 0.85-0.94 (m, 12H), 1.
39-1.69 (m, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H),
3.65 (t, 1H, J=7.5Hz), 4.15-4.22 (m, 1H), 7.32 (d,
1H, J=8.7Hz), 8.47 (d, 1H, J=7.2Hz), 9.43 (s, 1
H).; Anal. (C₁₂H₂₄N₂O₄S) C, H, N.

【００６７】（試験例１）カルパイン阻害活性の測定 μーカルパイン（ナカライテスク社）の活性は文献〔An
al. Biochem. vol. 208, 387-392 (1993）〕に記載さ
れた方法に準じて測定した。即ち、０.５ｍｇ／ｍｌカ
ゼイン、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、２
０ｍＭジチオスレイトール、０.０３酵素単位μ−カル
パインを含む反応液２００μｌに種々の濃度の被験薬を
含むジメチルスルホキシド溶液２.５μｌと２０ｍＭ
ＣａＣｌ₂水溶液５０μｌを添加し、反応を開始した。
３０℃、６０分間反応させた後、反応液１００μｌを別
の容器に移し、精製水５０μｌと５０％クマシーブリリ
アントブルー溶液１００μｌを加えて室温で１５分間放
置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬を含
まないジメチルスルホキシド溶液２.５μｌを添加し、
同様に処理した後測定したものをコントロール値、２０
ｍＭ ＣａＣｌ₂ の代わりに１ｍＭ−ＥＤＴＡを添加し
たものをブランク値とし、以下の式により阻害率を計算
し、５０％阻害に必要な量（ＩＣ₅₀）を求めた。 阻害率＝｛1-(測定値−ブランク値)/(コントロール値−ブランク値) ｝×100 その結果を表４に示した。本願の化合物は、優れたカル
パイン阻害活性を示すことが分かった。

【００６８】

【表４】

【００６９】（試験例２）ラット水晶体培養における水晶体白濁防止作用 ＳＤ系雄性ラット（５週齢）から得た水晶体を、３群に
分け以下のように培養した。（１）ノーマル群は実験期
間中を通じ、基本培養液〔１０％ウシ胎児血清（ＧＩＢ
ＣＯ ＢＲＬ社製）を含むイーグルＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ
ＢＲＬ社製）〕で培養した。（２）コントロール群は
基本培養液で培養した。（３）薬物群は基本培養液にエ
タノールまたは精製水で溶解した被験薬を添加した培養
液で培養した（被験薬の濃度：１００μＭ、エタノール
の濃度 ０．５％）。被験薬は化合物２とロイペプチン
を使用した。コントロール群と薬物群には培養２時間後
にカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７；Ｃａｌｂｉ
ｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製）のエタノー
ル溶液（カルシウムイオノフォア １ｍｇをエタノール
９５５μｌに溶解）をカルシウムイオノフォア １０
μＭになるよう培養液に添加した。２４時間後、薬物群
は（３）の培養液、コントロール群は（２）の培養液に
交換した。さらに４日間培養後、実体顕微鏡下で観察を
行ない、水晶体の白濁度（ピクセル）をコンピューター
を用いた画像解析装置（Ｉｍａｇｅ １．３１ ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ，ｔｗｉｌｉｇｈｔ ｃｌｏｎｅ ＢＢＣ，
Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＭＤ）により測定し
た。その結果を表５に示す。ノーマル群の水晶体は透明
であった。コントロール群の水晶体は中央部が強く白濁
した。化合物２およびロイペプチンを添加した群では、
水晶体は混濁したが、コントロール群に比較してその混
濁の程度は少なく曇りガラス状態であった。また、その
水晶体の白濁を抑制する効果は化合物２の方がロイペプ
チンより強かった。

【００７０】

【表５】

【００７１】本願化合物はカルシウムイオンの関与する
白内障を抑制することが分かった。

【００７２】（製剤例１）錠剤 化合物１ ３０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
形する。必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００７３】（製剤例２）注射剤 化合物１５ ２．５ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 全量 １００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して注射剤とする。

【００７４】（製剤例３） 点眼剤 化合物２ ５０ ｍｇ ホウ酸 ７００ ｍｇ ホウ砂 適量 塩化ナトリウム ５００ ｍｇ ヒドロキシメチルセルロース ０．５ ｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｍｇ 滅菌精製水 全量 １００ ｍｌ

【００７５】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、優れたカルパイン阻害活性を有しているため、筋ジ
ストロフィー、筋萎縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハ
イマー病、頭部外傷時の意識障害や運動障害、多発性硬
化症、末梢神経のニューロパシー、白内障、炎症、アレ
ルギー、劇症肝炎、高カルシウム血症、乳癌、前立腺
癌、前立腺肥大、骨粗鬆症などの治療薬として、あるい
は癌の増殖抑制、転移予防薬、血小板の凝集阻害薬とし
て用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 21/04 Ａ６１Ｐ 21/04 25/28 25/28 27/12 27/12 29/00 29/00 37/00 37/00 (56)参考文献 特開 平８−151355（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−101924（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−48340（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−155764（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−268145（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−54157（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−137951（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／14857（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開731107（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 311/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）
   −Ｌ―バリル−Ｌ−ロイシナ−ルまたはその塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を含有する医薬。
3. 【請求項３】カルパイン阻害剤である請求項２記載の医
   薬。
4. 【請求項４】白内障の予防・治療剤である請求項２記載
   の医薬。