JPH08500824A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なｎ−（アルカノイルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）スルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 スクシノイルアミノ ヒドロキシエチルアミノ スルホンアミド化合物は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なＮ−（アルカノイルアミノ−２ −ヒドロキシプロピル）スルホンアミド関連出願 この出願は、１９９２年８月２５日出願の米国特許出願番号０７／９３５，４ ９０の一部継続出願である。発明の背景 １．発明の分野 本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に特定的には、レトロ ウイルスプロテアーゼの阻害のための新規化合物、および組成物および方法に関 するものである。特に、この発明はスルホンアミド−含有ヒドロキシルエチルア ミン プロテアーゼ阻害化合物、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）プロテアー ゼ等のレトロウイルスプロテアーゼの阻害のための組成物および方法、ならびに 例えばＨＩＶ感染等のレトロウイルス感染症治療のための組成物および方法に関 する。また本発明は、このような化合物の調製方法ならびにこの方法において有 用な中間体にも関する。２．関連技術 レトロウイルスの転写の際に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子生成物が蛋 白質に翻訳される。これらの蛋白質は、続いてウイルスによりコードされるプロ テアーゼ（またはプロテイナーゼ）によって処理されてウイルス性酵素およびウ イルスコアの構造蛋白質を生じる。最も普通には、ｇａｇ前駆体蛋白質が、コア 蛋白質として処理され、またｐｏｌ蛋白質が、例えば逆転写酵素およびレトロウ イルスプロテアーゼ等のウイルス性酵素として処理される。レトロウイルスプロ テアーゼによる前駆体蛋白質の正確な処理が、感染性のバイロンの組立のために 必要であることが示されている。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ 領域におけるフレーム変位突然変異は、ｇａｇ前駆体蛋白質の処理を阻害するこ とが示されている。また、ＨＩＶプロテアーゼのアスパラギン酸残基の部位指向 変異生成を介して、ｇａｇ前駆体蛋白質の処理が阻害されることが示されている 。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を阻害することにより、ウイルス 転写を阻害する試みがなされてきた。 レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、遷移状態偽症を含み得、これによってレ トロウイルスプロテアーゼは、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質との競合にお いて酵素に結合する偽症化合物に曝され、これによって構造蛋白質、更に重要な ことにレトロウイルス自体の転写を阻害する。このようにしてレトロウイルス転 写プロテアーゼは、効果的に阻害されうる。 ＨＩＶプロテアーゼの阻害等、特にプロテアーゼ阻害のために数種類の化合物 が提案されている。このような化合物は、ヒドロキシエチルアミンアイソステア および還元アミドアイソステアを含む。例えば、ＥＰ０３４６８４７；ＥＰ３４ ２，５４１；Roberts等、“Rational Design of Peptide-based Proteinase Inh ibitors”Science，２４８，３５８（１９９０）；およびErickson等、“Design Activity，and 2．８Ａ Crystal Structure oｆ a C2 Symmetric Inhibitor Co mplexed to ＨＩＶ−１ Protease”Science，２４９，５２７（１９９０）参照 。 数種類の化合物は、蛋白質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが知 られている。例えば、米国特許４，５９９，１９８；英国特許２，１８４，７３ ０；英国特許２，２０９，７５２；ＥＰ０２６４７９５；英国特許２，２００， １１５および米国特許ＳＩＲ Ｈ７２５参照。これらのうち、英国特許２，２０ ０，１１５、英国特許２，２０９，７５２、ＥＰ０２６４，７９５、米国特許Ｓ ＩＲ Ｈ７２５および米国特許４，５９９，１９８は、ウレア−含有ヒドロキシ ルエチルアミンレニン阻害剤を開示している。また英国特許２，２００，１１５ は、ある種のスルファモイル−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示 している。ＥＰ０２６４７９５は、ある種のスルホンアミド−含有ヒドロキシエ チルアミンレニン阻害剤を開示している。しかしながら、レニンおよびＨＩＶプ ロテアーゼは共にアスパルチルプロテアーゼとして分類されるものであるが、一 般に有効なレニン阻害剤である化合物が、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であ ることを予想することは出来ない。発明の簡単な記述 本発明は、ウイルス阻害化合物および組成物に向けられるものである。更に特 定的には、本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、レ トロウイルスプロテアーゼの阻害方法、該化合物の調製方法ならびにこのような 方法に有用な中間体の調製方法に向けられるものである。本発明の化合物は、ス クシノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害化合物として特徴 づけられる。発明の詳細な記述 本発明によれば、式： 式中、 Ｘは、０、１または２を表し； ｔは、０または１のいずれかを表し； Ｒ¹ は、水素、−CH₂SO₂NH₂、−CO₂CH₃、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂、−CH₂C(O)NH CH₃、−CH₂C(O)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SCH₃)、−C(CH₃)₂ (S[O]CH₃)、−C(CH₃)₂(S[O]₂CH₃)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア ルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステイ ンおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロ イシン、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニ チン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン 、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、お よびアロスレオニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ² は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO₂、 −Ｃ≡Ｎ、−CF₃、−OR⁹、−SR⁹から選択される基によって置換されていてもよ く、ここにおいてＲ⁹ は水素およびアルキル基を表し； Ｒ³ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し； Ｘ’は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｒ¹⁷）を表し、ここにおいてＲ¹⁷は水素またはアルキ ル基であり； ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR¹⁵を表し、ここにおいてＲ¹⁵は水素お よびＲ³ について定義される基であり； Ｒ⁴ 、水素を除きＲ³ によって定義される基を表し； Ｒ⁶ は、水素およびＲ³ について定義されるアルキル基を表し； Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ¹ に対して定義される基を表すか、あるいは、Ｒ¹ およびＲ³⁰の一方が、Ｒ³¹およびＲ³²の一方ならびにそれらが結合する炭素原子 と一緒になってシクロアルキル基を形成し； Ｒ³³およびＲ³⁴は、独立して水素またはＲ³ について定義される基を表すか、あ るいはＲ³³およびＲ³⁴はＸ’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ 環およびヘテロアリール基を表し、ただしＸ’がＯの場合にＲ³⁴は存在しない； を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、または医薬的に許容される塩 、そのプロドラッグまたはエステルが提供される。 本発明の好ましいレトロウイルス阻害化合物の群は、式： により表される化合物、医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステ ルであり、好ましくはヒドロキシル基に関する絶対立体化学が（Ｒ）により表さ れ； 式中、 Ｒ¹ は、水素、−CH₂SO₂NH₂、−CO₂CH₃、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂、−CH₂C(O)NH CH₃、−CH₂C(O)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SCH₃)、−C(CH₃)₂(S[O]CH₃)、−C (CH₃)₂(S[O]₂CH₃)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシ クロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスル ホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イ ソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、 ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパ ラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖から選択される アミノ酸側鎖を表し； Ｒ² は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO₂、 −Ｃ≡Ｎ、CF₃、OR⁹、SR⁹から選択される基によって置換されていてもよく、こ こにおいてＲ⁹ は水素およびアルキル基を表し； Ｒ³ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し； Ｒ⁴ は、水素を除きＲ³ によって定義される基を表し； Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ^３2は、Ｒ¹ に対して定義される基を表すか、あるいは、Ｒ¹ およびＲ³⁰の一方が、Ｒ³¹およびＲ³²の一方ならびにそれらが結合する炭素原子 と一緒になってシクロアルキル基を形成し； Ｒ³³およびＲ³⁴は、独立して水素またはＲ³ について定義される基を表すか、あ るいはＲ³³およびＲ³⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロ アルキルおよびヘテロアリール基を表し； ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR¹⁵を表し、ここにおいてＲ¹⁵は水素お よびＲ³ について定義される基を表す。好ましくは、ＹおよびＹ’はＯを表す。 本発明の更に別の好ましいレトロウイルス阻害化合物の群は、式： により表される化合物、医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステ ルであり、好ましくはヒドロキシル基に関する絶対立体化学が（Ｒ）により表さ れ； 式中、Ｙ、Ｙ’、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、式（II）に対 して定義される基を表す。好ましくは、ＹおよびＹ’はＯを表す。 ここにおいて使用されるように“アルキル”なる用語は、単独または組合せに おいて１〜約１０個の炭素原子、好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert− ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等である。“アルケニル” なる用語は、単独または組合せにおいて、１個以上の二重結合を含む直鎖または 分枝鎖の炭化水素基であり、かつ２〜約１８個の炭素原子、好ましくは２〜約８ 個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、 プロペニル、１，４−ブタジエニル等を含む。“アルキニル”なる用語は、単独 または組合せにおいて、１個以上の三重結合を有し、２〜約１０個の炭素原子を 有する直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル 、プロパルギル等を含む。“アルコキシ”なる用語は、単独または組み合わせに おいて、アルキルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意味する。好 ましいアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ 等を含む。“シクロアルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、飽 和または部分飽和の単環、二環または三環式アルキル基を意味し、ここにおいて 各環式残基は、約３個〜約８個の炭素原子を含む。“シクロアルキルアルキル” なる用語は、約３〜約８個、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含むシクロア ルキル基によって置換された上記のように定義されるアルキル基を意味する。こ のようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル等を含む。“アリール”なる用語は、単独または組み合わ せにおいて、フェニルまたはナフチル基を意味し、場合によりアルキル、アルコ キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル等から選 択される１個以上の置換基を保持していてもよく、例えばフェニル、ｐ−トリル 、４−メトキシフェニル、４−（tert−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェ ニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフ チル等を含む。“アラルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、例 えばベンジル、２−フェニルエチル等のように１個の水素原子が上記に定義され るアリール基により置換される上記に定義されるアルキル基を意味する。“アラ ルコキシカルボニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、“アラルキル” なる用語が上記の意味を有する式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルの基を意味する。 アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。“アリー ル オキシ”なる用語は、アリールなる用語が上記の意味を有する式アリール−Ｏ− の基を意味する。“アルカノイル”なる用語は、単独または組合せにおいて、ア ルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例は、アセチル、プロ ピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等を含む。“シクロアルキ ルカルボニル”なる用語は、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボ ニル、アダマンタンカルボニル等の単環または架橋シクロアルカンカルボン酸か ら誘導されるアシル基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイ ル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル等の、 場合により置換されていてもよいベンズ−融合単環シクロアルカンカルボン酸か ら誘導されるアシル基を意味する。“アラルカノイル”なる用語は、フェニルア セチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチ リル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノ ヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル等のアリール−置換アル カンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アロイル”なる用語は、 芳香族性カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。このような基の例は、 ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンゾ イルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カ ルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイ ル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、 ３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等の、芳香族カルボン酸 、場合により置換された安息香酸またはナフトイル酸を含む。ヘテロシクロカル ボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘロシクロアルコキシカルボニル、ま たはヘテロシクロアルキル基等のヘテロ環またはヘテロ環アルキル部分は、窒素 、酸素または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む飽和または部分不 飽和の単環、二環、または三環式のヘテロ環であり、場合により１個以上の炭素 原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により置換されるか、およ び／または第２窒素原子（すなわち−NH−）上で、アルキル、アラルコキシカル ボニル、アルカノイル、フェニル、またはフェニルアルキルにより置換されるか 、または第３窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドにより置換され、また炭 素 原子を介して結合する。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ま たはヘテロアラルコキシカルボニル基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を 含む芳香族性の単環、二環または三環式ヘテロ環であり、場合によりヘテロ環の 定義に関して上記に定義される様に置換されている。このようなヘテロ環および ヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ リニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール− ４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル等）、ピラゾ リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル 、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル等）、キノ リニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリ ニル等）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル 等）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２− キノリニル等）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１， ２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル等）、キノキサリニル 、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５ −ベンズイミダゾリル等である。“シクロアルキルアルコキシカルボニル”なる 用語は、シクロアルキルアルキルが上述の意味を有する式シクロアルキルアルキ ル−Ｏ−COOHのシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を 意味する。“アリールオキシアルカノイル”なる用語は、アリールおよびアルカ ノイルが上述の意味を有する式アリール−Ｏ−アルカノイルのアシル基を意味す る。“ヘテロシクロオキシカルボニル”なる用語はヘテロ環が上述の意味を有す る式ヘテロ環−Ｏ−COOHから誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロシクロア ルカノイル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有するヘテロ環置換アルカン カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロシクロアルコキシカル ボニル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有するヘテロ環置換アルカン−Ｏ −COOHから誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロアリールオキシカルボニル ”なる用語は、ヘテロアリールが上述の意味を有するヘテロアリール−Ｏ−COOH により表されるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アミノカルボ ニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、アミノ基が水素、な らびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル基から選択される置換基を含み、第１、第２または第３アミノ基であり得る アミノ−置換カルボン酸から誘導されるアミノ−置換カルボニル（カルバモイル ）基を意味する。“アミノアルカノイル”なる用語は、アミノ基が水素、ならび にアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 基から選択される置換基を含み、第１、第２または第３アミノ基であり得るアミ ノ−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“ハロゲン” なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。“脱離基”なる用語 は、一般にアミン、チオールまたはアルコール親核性試薬等の親核性試薬によっ て容易に除去される基を指す。このような脱離基は、この技術分野で周知である 。このような脱離基の例は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート等を含む。好ましい脱 離基は、ここに適切なところで示される。 式Ｉの化合物の調製方法が以下に示される。一般的方法は、特定の立体化学を 有する化合物、例えばヒドロキシル基に関する絶対立体化学が、（Ｒ）で示され る場合の調製に関連して示されていることに注意しなければならない。しかしな がら、このような方法は、一般に逆の配置を有する化合物、例えばヒドロキシル 基に関する立体化学が（Ｓ）であるものにも適用可能である。更に、（Ｒ）の立 体化学を有する化合物は、（Ｓ）の立体化学を有するものの調製にも利用可能で ある。例えば、（Ｒ）立体化学を有する化合物は、周知の方法によって（Ｓ）立 体化学に変換されうる。式Ｉの化合物の調製 上記式Ｉにより表される本発明の化合物は、以下の一般的方法を使用して調製 され得る。式： 式中、Ｐはアミノ保護基を表し、Ｒ² は上記定義に同じである、 を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤を使用して対 応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で周知であり、カ ルボベンゾキシ、ブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル等 を含む。好ましいアミノ保護基はカルボベンゾキシである。好ましいＮ−保護ク ロロケトンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメ チルケトンである。好ましい還元剤は、ナトリウムボロヒドリドである。該還元 反応は、−１０℃〜約２５℃、好ましくは約０℃の温度において、例えばテトラ ヒドロフラン等の適当な溶媒中で行われる。Ｎ−保護クロロケトン類は、例えば Bachem，INc．Torrance，California等から商業的に入手可能である。他の方法 としてクロロケトン類は、S．J．Fittkau，J．Prakt．Chem，３１５，（１９７ ３）に示される手法により調製され得、続いてこの分野で周知の方法を使用して Ｎ−保護されうる。 ハロアルコールは、以下に記述されるように直接に使用することができ、ある いは、好ましくは次いで適当な溶媒中で、好ましくは室温にて適当な塩基との反 応に付され、式： 式中、ＰおよびＲ² は上記定義に同じである、 を有するＮ−保護アミノエポキシドが生成される。該アミノエポキシドを調製す るための適当な溶媒系は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン等、およびそれらの混合物を含む。該還元クロロケト ンからエポキシドを生成するための適当な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナト リウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵ等を含む。好ましい塩基は水酸化カリ ウムである。 別法として、保護アミノエポキシドは、Ｌ−アミノ酸から出発して調製され得 、 該Ｌ−アミノ酸は、適当な溶媒中で適当なアミノ保護基との反応に付されて式： 式中、Ｐ¹ およびＰ² は、独立して水素、ベンジルおよびＰについて上記に定義 されるアミノ−保護基を表し、ただしＰ¹ およびＰ² は同時に水素であることは なく；Ｐ³ はメチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル等のカルボキシ保護基を 表し、Ｒ² は上記定義に同じである、 を有するアミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルが生成される。 次いで、該アミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルは、対応するアルコールに還元 される。例えば、該アミノ−保護Ｌ−アミノ酸エステルは、トルエン等の適当な 溶媒中、−７８℃にて、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元される 。次いで、得られたアルコールは、例えばSwern酸化によって、対応する式： 式中、Ｐ¹ 、Ｐ² およびＲ² は上記定義に同じである、 を有するアルデヒドに変換される。従って、該アルコールのジクロロメタン溶液 は、ジクロロメタン中のオキサリルクロライドおよびジクロロメタン中のＤＭＳ Ｏの冷却（−７５〜６８℃）した溶液に添加され、３５分間撹拌される。 次いで、Swern酸化にて得られるアルデヒドは、アルキルリチウムまたはアリ ールリチウム化合物と、Ｘ¹ およびＸ² が独立してＩ、ＢｒまたはＣｌを表す式 X¹CH₂X²のジハロメタンとを反応させることによりその場で生成される試薬であ るハロメチルリチウム試薬との反応に付される。例えば、ＴＨＦ中のアルデヒド およびクロロアイオドメタンの溶液が−７８℃に冷却され、ヘキサン中のｎ−ブ チルリチウム溶液が添加される。得られる生成物は、式： を有するアミノ−保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。該ジアス テレオマーは、例えばクロマトグラフィーによるか、あるいはジアステレオマー 生成物が分離できる引き続く工程で一日反応させてから分離されうる。（Ｓ）立 体化学を有する化合物については、Ｌ−アミノ酸に代えてＤ−アミノ酸が使用さ れ得る。 次いで、アミノエポキシドは、適当な溶媒系において、当量または好ましくは 過剰量の、Ｒ³ が水素または前記定義に同じである式： Ｒ³ＮＨ₂ の所望のアミンとの反応に付される。該反応は、広範囲の温度、例えば約１０℃ 〜約１００℃にて行うことができるが、必要ではないにしても好ましくは溶媒が 還流を開始する温度で行われる。適当な溶媒系は、プロトン性、非プロトン性お よび二極性の非プロトン性溶媒を含み、例えばメタノール、エタノール、イソプ ロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、 およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およ びそれらの混合物である。式R³NH₂対応するアミンの例は、ベンジルアミン、イ ソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン、イソアミルアミン、 シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミン等を含む。得られる生成 物は、３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ²）−１−（NHR³）−プロパン−２− オール誘導体（以下、アミノアルコールと称する）でありこれは式： 式中、Ｐ、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ²およびＲ³は、上記定義に同じである、 によって表される。別法としてアミノエポキシドに代えてハロアルコールが使用 され得る。 次いで、上記に定義されるアミノアルコールは、適当な溶媒中でスルホニルク ロライド(R⁴SO₂Cl)または無水スルホニルと酸除去剤の存在下で反応に付される 。該反応が行われ得る適当な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン 等を含む。適当な酸除去剤は、トリエチルアミン、ピリジン等を含む。好ましい スルホニルクロライドは、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニ ルクロライドである。得られるスルホンアミド誘導体は、使用されるエポキシド に依存して式： 式中、Ｐ、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ²およびＲ³は、上記定義に同じである、 によって表しうる。 式R⁴SO₂Xのスルホニルハライドは、適当なグリニヤールまたはアルキルリチウ ム試薬と、スルフリルクロライドまたは二酸化硫黄との反応、および引き続くハ ロゲン、好ましくは塩素を用いる酸化により調製され得る。また、チオールも水 の存在下、注意深く制御された条件で塩素を用いることによりスルホニルクロラ イドに酸化されうる。更に、スルホン酸は、PCI₅等の試薬を使用してスルホニ ルクロライドに変換でき、また適当な脱水剤を使用して無水物にも変換できる。 ここで、スルホン酸はこの技術で周知の方法を使用して調製されてもよい。この ようなスルホン酸は商業的にも入手可能である。 スルホニルハライドに代えて、スルフィニルハライド(R⁴SOX)またはスルフェ ニルハライド(R⁴SX)が、−SO₂−残基が−SO−または−Ｓ−にそれぞれ置換され た化合物を調製するために使用され得る。 スルホンアミド誘導体の調製に続いて、アミノ保護基ＰまたはＰ¹ およびＰ² は、分子の他の部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法はこの 分野で周知であり、酸加水分解、水素添加分解等を含む。好ましい方法は、アル コール、酢酸、またはそれらの混合物等の適当な溶媒中における炭素上のパラジ ウムを使用する水素添加分解による、例えばカルボベンゾキシル基の除去等の保 護基の除去に関する。保護基が、ｔ−ブトキシカルボニル基である場合に、それ は無機または有機酸、例えばHCIまたはトリフルオロ酢酸を使用して、ジオキサ ンまたはメチレンクロライド等の適当な溶媒系において除去されうる。得られる 生成物は、アミン塩誘導体である。保護基がベンジル基である場合に、それは水 素添加分解により除去されうる。塩の中和に続いて、該アミンは以下に記述され るようにコハク酸との反応に付される。 式Ｉの化合物のコハク酸部分を生成させるために、出発物質は、式： 式中、Ｐ”は、例えばエチル、メチル、ベンジル等のアルキルおよびアラルキル 基を表す、 のラクテートである。該ラクテートのヒドロキシル基は、適当な溶媒系における 適当な酸の存在下でのメチルイソプロペニルエーテル（１，２−メトキシプロペ ン）との反応により、そのケタールとして保護されている。適当な溶媒系は、メ チレンクロライド、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を含む。適当な酸 は、POCl₃等を含む。 メチルイソプロペニルエーテル以外の周知の基が、ケタールを形成するために使 用され得ることに注意しなければならない。次いで該ケタールは、ジイソブチル アルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いて−７８℃にて還元されて対応する アルデヒドが生成され、次いでこれはエチリデン トリフェニルホスホランを用 いて処理され（Wittig反応）、式： により表される化合物が生成される。 次いで、ケタール保護基は、穏和な酸加水分解等のこの分野で周知の方法で除 去される。次いで得られる化合物は、イソブチリルクロライドを用いてエステル 化されて、式： の化合物が生成される。 次いで、この化合物は、−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミドにより処 理され、続いて該反応混合物が室温まで加温され、Claisen反転（〔３，３〕） に付されて、式： により表される対応する酸が生成される。 当業者は、同様な転換を行うために異なる保護基、あるいは試薬を使用して、 このスキームの変更が可能であることを認識するであろう。また同様な類似体を 調製するためにイソブチリルクロライドに代えて、他の酸塩化物を使用すること もできる。 例えば、ＤＢＵ等の第３アミン塩基の存在下における該酸のベンジルブロマイ ドによる処理は、対応するエステルを生じ、次いでこれが酸化的に分解されて３ 置換コハク酸： を与える。 次いで該３置換コハク酸は、この分野で周知の方法によりスルホンアミドアイ ソステアに結合される。遊離の酸を生成させるために、該ベンジルエステルは水 素添加分解により除去され、対応する酸を生成する。次いで、この酸がこの分野 で周知の方法により第１アミドに変換される。得られる生成物は、式Ｉにより表 される化合物である。 ３置換コハク酸の調製のための別法は、式： 式中、Ｒはメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルの適当な保護基である、 により表されるアセト酢酸のエステルを、ナトリウムヒドリドおよびハイドロカ ルビルハライド（Ｒ³¹ＸまたはＲ³²Ｘ）と、例えばＴＨＦ等の適当な溶媒中で反 応させ、式： により表される対応する２置換誘導体を生成させることを含む。次いでこの２置 換アセト酢酸誘導体を、約−１０℃にて、ＰｈＮ（トリフレート）₂の存在下で リチウムジイソプロピルアミドにて処理して式： のビニルトリフレートを生成させる。 次いで、該ビニルトリフレートを、アルコール（Ｒ”ＯＨ）または水（Ｒ”＝ Ｈ）の存在下、およびトリメチルアミン等の塩基の存在下で、ＤＭＦ等の適当な 溶媒中にてＰｄ（ＯＡｃ）₂等のパラジウム触媒およびＰｈ₃Ｐを使用してカルボ ニル化し、式： のオレフィン性エステルまたは酸を生成させる。次いで該オレフィンは、以下に 記述されるように不斉的に水素添加され、式： の３置換コハク酸誘導体が、生成される。Ｒ”がＨでない場合に、Ｒ”は加水分 解、酸分解または水素添加分解のいずれかにより除去され、対応する酸が得られ 、次いでこれは前述したようにスルホンアミドアイソステアに結合され、また場 合によりＲ基が除去されて、対応する酸が生成され、これは場合によりアミドに 変換される。 別法として、スルホンアミドアイソステアを、式： の適当な１保護コハク酸グルタール酸と反応させ、次いで保護基に除去、および 得られる酸のアミドへの変換を行うことができる。また、式： の無水物を、スルホンアミドアイソステアと反応させ、次いで任意の異性体を分 離するか、あるいは得られる酸をアミドに変換し、次いで任意の異性体を分離す ることもできる。 Ｒ⁶ を有する式の化合物を調製するためには、該化合物は、上述の方法に引き 続き、かつ、この分野で還元的アミン化として引用される方法に従って行われる スルホンアミド誘導体の分子のコハク酸部分へのカップリングに先行して調製さ れ得ると考えられる。而して、式Ｉ−IIIのいずれかの化合物を還元的にアミン 化するために、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび適当なアルデヒドまたはケ トンは、スルホンアミド誘導体化合物または適当な類似体との反応に室温にて付 される。また、アミノアルコール中間体のＲ³ が水素である場合には、阻害剤化 合物は、アミノアルコールとアミンとの間の反応の最終生成物の還元的アミン化 、または阻害剤化合物の調製のための合成の他の任意の段階で調製され得るもの と考えられる。 抗ウイルス性化合物および誘導体、ならびに中間体として上記に与えられた一 般式の考えられる均等物は、別の点でそれらに対応し、かつ同じ一般的性質を有 し、種々のＲ基の１個以上が定義された置換基の単純な変形物、例えばＲが示さ れているものよりもより高級アルキル基である場合の化合物等である。加うるに 、置換基が水素として示されるか、または水素であり得る場合に、その位置にお ける水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基、またはハロゲン、ヒドロキシ 、アミノ等の官能基の厳密な化学的性質は、それが全体としての活性および／ま たは合成方法に対して悪影響を与えないものである限り、臨界的なものではない 。 上述される化学反応は、本発明の化合物の合成に対するそれらの最も広い意味 をもって一般的に開示される。場合により、該反応は、開示の範囲に包含される 各化合物について記述されるように適用可能ではないこともあり得る。このこと が起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう。そのような場合の全 てにおいても、該反応は、当業者に知られた慣用の変法、例えば干渉する基の適 切な保護、別の慣用の試薬への変更、反応条件の通常の変更等によって成功裏に 行い得るか、あるいはここに開示される別の反応、または他の慣用方法が、本発 明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全て の出発材料は既知であるか、既知の出発材料から容易に調製され得る。 更に労力を費やすことなく、当業者は先行する記述を使用して本発明をその全 ての範囲について用いることが出来るものと考えられる。従って、以下の好まし い特定の実施態様は、単に例示としてのものと解釈され、開示の他の部分を何ら 限定するものではない。 全ての試薬は、精製することなく、入手したままのものを使用した。全てのプ ロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、Varian ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ− ４００核磁気共鳴スペクトロメータにて得られた。例１ Ｎ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル〕−Ｎ−イソアミルアミンの調製 パートＡ ： ８０７mLのメタノールおよび８０７mLのテトラヒドロフランの混合物中の７５ ．０ｇ（０．２２６mol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ ニン クロロメチルケトンの溶液に、−２℃において１３．１７ｇ（０．３４８mol、 １．５４当量）の固体水素化ホウ素ナトリウムを、１００分間で添加した。減圧 下、４０℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（約１Ｌ）に溶解させた。該溶 液を、１Ｍの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリ ウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、該溶液 を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサン（約１Ｌ）を加え、該混合物を 回転させつつ６０℃に加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、２Ｌのヘキサ ンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、３ ２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ− １−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５０−１５１℃およ びＭ＋Ｌｉ⁺＝３４０を得た。パートＢ ９６８mLの無水エタノール中の６．５２ｇ（０．１１６mol、１．２当量）の 水酸化カリウム溶液に、３２．３ｇ（０．０９７mol）のＮ−ＣＢＺ−３（Ｓ） −アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを室温にて添加し た。１５分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該固体をメチレンクロライドに溶 解させた。水による洗浄、濾過およびストリッピング後、２７．９ｇの白色固体 を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶にて２２．３ｇ（収率７７％ ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキ シ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２−１０３℃およびＭＨ⁺２９８を得た。パートＣ ９０mLのイソプロピルアルコール中の１９．９当量を、還流下に３．１時間加 熱した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮し、残った溶液を２０ ０mLの撹拌しつつあるヘキサンに注入し、ここで生成物が溶液から結晶化した。 該生成物を濾過により単離し、空気乾燥して１１．７６ｇ、７９％のＮ〔〔３（ Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル〕アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチル〕Ｎ−〔（３−メチルブチル）〕アミン、ｍｐ１１８−１２２℃、Ｆ ＡＢ ＭＳ：ＭＨ⁺＝３８５を得た。例２ フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルスル ホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの調製 ジクロロメタン（２０mL）中の例１パートＣからのＮ−〔３（Ｓ）−ベンジル オキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ− イソアミルアミン（２．０gm、５．２mmol）およびトリエチルアミン（７２３ｕ Ｌ、５．５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（４００ｕＬ、５．２ mmol）を滴々添加した。該反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでジクロロ メタン溶液を約５mLに濃縮し、シリカゲルカラム（１００gm）にかけた。該カラ ムを１％エタノールおよび１％メタノールを含有するクロロホルムにて溶出した 。フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（メチルス ルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートを、白 色固体として得た。元素分析、C₂₄H₃₄N₂O₅Sについて理論値：Ｃ、６２．３１； Ｈ、７．４１；Ｎ、６．０６。実験値：Ｃ、６２．１７；Ｈ、７．５５；Ｎ５． ９７。例３ フェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルス ルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートの調製 例１パートＣからのＮ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１．４７gm、３ ．８mmol）、トリエチルアミン（５２８ｕＬ、３．８mmol）およびベンゼンスル ホニルクロライド（４８３ｕＬ、３．８mmol）の反応により、フェニルメチル〔 ２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ 〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル〕カルバメートを得た。１％のエタノー ルを含むクロロホルムにより溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ ィーにより純粋な生成物を得た。元素分析、C₂₉H₃₆N₂O₅Sについて理論値：Ｃ、 ６６．３９；Ｈ、６．９２；Ｎ、５．３４。実験値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６． ９３；Ｎ５．２６。例４ ベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネートの調製 パートＡ ：メチル（Ｓ）−ラクテート，２−メトキシ−２−プロピルエーテルの 調製 CH₂Cl₂（１５０ml）中のメチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（１３．２ｇ、１ ００mmol）および２−メトキシプロペン（２１．６ｇ、３００mmol）の混合物に 、室温にてPOCl₃（７滴）を添加し、得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌 し た。Et₃N（１０滴）を添加後、溶媒を減圧下で除去し、２０．０ｇ（９８％）の 所望の生成物を得た。パートＢ ：２（Ｓ）−ヒドロキシプロパナール，２−メトキシ−２−プロピルエ ーテルの調製 CH₂Cl₂（１００ml）中のパートＡからの化合物（２０．０ｇ）の溶液に、ＤＩ ＢＡＬ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、６５ml、９７．５mmol）を−７８℃にて４ ５分間で滴々添加し、次いでこの温度にて撹拌を４５分間継続した。この冷却し た溶液に、MeOH（２０ml）および飽和NaCl溶液（１０ml）を添加し、該反応混合 物を室温まで昇温させ、エーテル（２００ml）にて希釈し、MgSO₄（１５０ｇ） を添加して更に２時間撹拌した。該混合物を濾過し、固体をエーテルにて２回洗 浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレータにて蒸発させ、１１．２ｇ（７ ８％）の所望のアルデヒドを得た。パートＣ ：２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテン，２−メトキシ−２−プ ロピルエーテルの調製 ＴＨＦ（１２５ml）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２８ｇ 、７５．５mmol）の懸濁物に、KN(TMS)₂（１５．７ｇ、９５％、７５mmol）を０ ℃にて小分けに添加し、その温度で１時間撹拌した。この赤色の反応混合物を、 −７８℃に冷却し、これにＴＨＦ（２５ml）中のパートＢのアルデヒド（１１ｇ 、 ７５mmol）の溶液を添加した。添加完了後、得られた反応混合物を室温まで昇温 させ、１６時間撹拌した。この混合物に、飽和NH₄Cl （７．５ml）を添加し、最 上部にシリカゲルの薄層を置いた珪藻土のパッドを通して濾過した。固体をエー テルにて２回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、１１．５ｇの粗生成物 を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、８．２ｇ（６９％）の純粋アルケンを与え た。パートＤ ：２（Ｓ）−ヒドロキシ−ｃｉｓ−３−ブテンの調製 パートＣのアルケン（８．２ｇ）および３０％の酢酸水溶液（２５ｍｌ）の混 合物を、室温にて１時間撹拌した。この混合物に、NaHCO₃をpHが〜７となるまで 徐徐に添加し、次いで、エーテル（１０mlｘ５）にて抽出した。合わせたエーテ ル溶液を、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過した。濾液を蒸留してエーテルを除去し、 ２．８５ｇ（６４％）の純粋なアルコール、ｍ／ｅ＝８７（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＥ ：２，２，３−トリメチル−ヘキシ−（トランス）−４−エン酸の調製 CH₂Cl₂（６０ml）中のパートＤのアルコール（２．５ｇ、２９mmol）およびピ リジン（２．５ml）の混合物に、イソブチリルクロライド（３．１ｇ、２９mmol ）を０℃にて徐々に添加した。得られた混合物を、室温にて２時間撹拌し、次い でH₂0（３０mlｘ２）および飽和NaCl（２５ml）にて洗浄した。合わせた有機層 を乾 燥させ（Na₂SO₄）、濃縮して４．２ｇ（９３％）のエステル ２（Ｓ）−ヒドロ キシ−ｃｉｓ−３−ブテニルイソブチレートを得た。このエステルをＴＨＦ（１ ０ml）に溶解し、１．０ＭのＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中の２．０ＭのＬＤＡ１３．５ ml、およびＴＨＦ１３．５ml）を−７８℃にてゆっくり添加した。得られた混合 物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、５％NaOH（４０ml）にて希釈した。有機 層を分離し、水性層をEt₂0（１０ml）にて洗浄した。該水溶液を集め、６Ｎ HCl にてpH〜３に酸性化した。該混合物を、エーテル（３０mlｘ３）により抽出した 。合わせたエーテル層を、飽和NaCl（２５ml）にて洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄） 、濃縮して２．５ｇ（６０％）の所望に酸、ｍ／ｅ＝１５７（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＦ ：ベンジル２，２，３（Ｓ）−トリメチル−トランス−４−ヘキサノエ ートの調製 アセトン（２０ml）中のパートＥの酸（２．５ｇ、１６mmol）、ＢｎＢｒ（２ ．７ｇ、１５．８mmol）、K₂CO₃（２．２ｇ、ｌ６mmol）、ＮａＩ（２．４ｇ） の混合物を、７５℃（油浴）にて１６時間加熱した。アセトンを除去し、残渣を H₂0（２５ml）およびエーテル（３５ml）に溶解した。エーテル層を分離し、乾 燥させ（Na₂SO₄）、濃縮して３．７ｇ（９５％）のベンジルエステル、ｍ／ｅ＝ ２４７（Ｍ＋Ｈ）を得た。パートＧ ：ベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネートの調製 KMnO₄（５．４ｇ、３４．２mmol）、H₂0（３４ml）、CH₂Cl₂（６ml）およびベ ンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２００mg）の良く撹拌した混合物に 、CH₂Cl₂（２８ｍｌ）中のパートＦのエステル（２．１ｇ、８．５４mmol）およ び酢酸（６ml）の溶液を、０℃にて徐々に添加した。得られた混合物をこの温度 で２時間、次いで室温にて１６時間撹拌した。該混合物を氷水浴にて冷却し、こ れに６ＮのHCl（３ml）および固体NaHSO₃を、赤色が消えるまで小分けに添加し た。透明な溶液をCH₂Cl₂（３０mlｘ３）により抽出した。合わせた抽出物を飽和 NaCl溶液にて洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮して油状物を得た。この油状物 をEt₂0（５０ml）に溶解し、これにNaHCO₃（５０ml）を添加した。水性層を分離 し、６Ｎ HClにてpH〜３に酸性化し、次いでEt₂O（３０mlｘ３）により抽出した 。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液（１５ml）にて洗浄し、乾燥させ（Na₂S0₄）、 濃縮して７２５mg（３４％）の所望に酸、ベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチ ルスクシネート、ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）を得た。例５ メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート、（Ｒ）および（Ｓ）異性体 の調製 パートＡ ：メチル２，２−ジメチル−３−オキソ−ブタノエートの調製 磁気撹拌棒およびＮ₂導入部を備えた２５０mlの丸底フラスコに１００mlの乾 燥ＴＨＦおよび４．５７ｇ（１８０mmol）の９５％NaHを入れた。該スラリーを −２０℃に冷却し、１０ｇ（８７mmol）のアセト酢酸メチルを滴々加え、続いて １１．３ml（１８１mmol）のCH₃Iを添加した。該反応物を０℃にて２時間撹拌し 、一夜で室温まで冷却させた。該反応物を濾過してNaIを除去し、１２５mlのEt₂ 0にて希釈した。有機相を５％食塩水、１ｘ１００mlにて洗浄し、乾燥させ、減 圧下で濃縮して暗黄金色の油状物を得、これを３０ｇのシリカゲルの詰物にてヘ キサンを用いて濾過した。減圧下での濃縮により、１０．０５ｇの所望のメチル エステルを淡黄色油状物として得、これは、更に精製することなく使用するため に適したものであった。パートＢ ：メチル２，２−ジメチル−３−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホネー ト）−ブト−３−エノエー卜の調製 磁気撹拌棒およびＮ₂導入部を備えた２５０mlの丸底フラスコに、８０mLのＴ ＨＦを入れ、５．２５ml（３７．５mmol）のジイソプロピルアミンを加えた。該 溶液を−２５℃（ドライアイス／エチレングリコール）に冷却し、ヘキサン中の ２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ、１５ml（３７．５mmol）を添加した。１０分後に、８ml の乾燥ＴＨＦ中の５ｇ（３５mmol）の１の溶液を添加した。深い黄色溶液を−２ ０℃にて１０分間撹拌し、次いで１２．４ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロ メタンスルホンイミド）（３５mmol）を添加した。該反応物を−１０℃にて２時 間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和NaHCO₃との間で分配した。合わせ た有機相をNaHCO_３、食塩水にて洗浄し、コハク色の油状物となるまで濃縮し、 これを６０ｇのシリカゲルの詰物にて、３００mLの５％酢酸エチル／ヘキサンを 用いて濾過した。減圧下での濃縮により９．０ｇの明るい黄色油状物を得、これ を６５ｍｌの酢酸エチルにて希釈し、２ｘ５０mlの５％K₂CO₃水溶液および１ｘ １０mlの食塩水にて洗浄し、Na₂SO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮して７．５ｇ（ ８７％）のビニルトリフレート、ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）を得、これは更に精 製することなく使用するために適したものであった。パートＣ ：メチル２，２−ジメチル−３−カルボキシ−ブト−３−エノエートの 調製 ２５０mlのフィッシャー・ポータービンにＢで調製した化合物７．５ｇ（２７ mmol）、５０mlの乾燥ＤＭＦ、３６０mg（１．３７mmol）トリフェニルホスフィ ンおよび１５５mg（０．６９mmol）Ｐｄ（II）（OAc）₂を入れた。該反応物を、 Ｎ₂により２回掃気し、次いで３０psiのCOを充填した。この間に、２０mlの乾燥 ＤＭＦおよび７．５６ml（５４mmol）のNEt₃を０℃に冷却し、これに２．０ｇ（ ４３mmol）の９９％蟻酸を添加した。該混合物を回転撹拌し、掃気したフィッシ ャー・ポーターチューブに加えた。該反応容器に４０psiのCOを再充填し、室温 にて６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、１００mLの酢酸エチルと ７５mLの５％K₂CO₃水溶液との間で分配した。水性相を１ｘ４０mLの追加の酢酸 エチルで洗浄し、次いで濃HCl／氷により酸性化した。水性相を２ｘ７０mLの酢 酸エチルで抽出し、有機分を乾燥させ、濃縮して所望の生成物として同定される （ｍ／ｅ＝１７３（Ｍ＋Ｈ））、３．５ｇ（７５％）の白色結晶、ｍｐ７２−７ ５℃を得た。パートＤ ：メチル２，２ −ジメチル−３−メチルスクシネート，異性体＃１ 鋼製水素添加容器に、パートＣからの５１０mg（３．０mmol）のアクリル酸、 および１０mlの脱気したMe0H中の６mgのＲｕ（ａｃａｃ）２（Ｒ−ＢＩＮＡＰ） を充填した。該反応物を５０psi／室温にて１２時間水素添加した。次いで反応 物を珪藻土にて濾過し、濃縮して５００ｍｇの透明な油状物とし、これは５０ Ｍ β−シクロデキストリンカラムを使用するＧＣ分析；１５０℃−１５分間、 次いで２℃／分の傾斜；異性体＃１、１７．８５分、異性体＃２、１８−２０分 ；により測定されるように異性体＃１および＃２の９３：７の混合物であること が示された。パートＥ ：メチル２，２−ジメチル−３−メチルスクシネート、異性体＃２の調 製 鋼製水素添加容器に、パートＣからの５００mg（２．９mmol）のアクリル酸、 および１０mlの脱気したMeOH中の６mgのＲｕ（ａｃａｃ）２（Ｓ−ＢＩＮＡＰ） を充填した。該反応物を５０psi／室温にて１０時間水素添加した。次いで反応 物を珪藻土にて濾過し、減圧下で濃縮して４９０mgの生成物をカイラルＧＣ分析 によりそれぞれ上記のように測定される異性体＃１および＃２の１：９９の混合 物として得た。 同様にして、ベンジル２，２，３−トリメチルスクシネート、ＲおよびＳ異性 体を調製するためにベンジル２，２−ジメチル−３−オキソ−ブタノエートを使 用することができる。コハク酸、スクシネートおよびスクシンアミドを調製する ための他の方法は、この分野で周知であり、本発明において使用することができ る。例６ ブタンジアミド，Ｎ⁴−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フ ェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３ −トリメチル，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕−の調製 パートＡ： ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニル スルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリ メチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^* 〕〕−の調製 ４０mLのメタノール中の、例３のフェニルメチル〔２Ｒ−ヒドロキシ−３−〔 （３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル〕カルバメート、１０．１ｇ（１９．３mmol）の溶液を、５０psig の水素下、２ｇの１０％炭素上パラジウムにて６時間水素添加した。窒素にて掃 気した後、触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して７ ．４１ｇ（９９％）の２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル） （フェニルスルホニル）アミノ〕−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミ ンを得た。 １０mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、２．５ｇ（１０ ．０mmol）のベンジル２，２，３（Ｒ）−トリメチルスクシネートおよび２．１ ｇ（１５．０mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、０℃にて２ ．１ｇ（１１．０mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加した。２時間後に、３mLのＤＭＦ中の３． ９ｇ（１０．０mmol）の２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（ フェニルスルホニル）アミノ〕−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの溶 液を添加した。室温にて１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エ チルに溶解し、次いで０．２Ｎクエン酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して５．７ ４ｇの粗生成物を得た。これを、１％メタノール／メチレンクロライドを溶離液 とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ（Ｒｆ＝０．０８）、３．８ ７ｇ（収率６２％）の所望の生成物、ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋Ｈ⁺）を得た。パートＢ ： ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニル スルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２， ３−トリメチル−４−オキソ−〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕−の調製 ４０mLのエタノール中の３．８７ｇ（６．２１mmol）のパートＡのベンジルエ ステル溶液を、５０psigの水素下、１．５ｇの１０％炭素上パラジウムにて４時 間水素添加した。窒素にて掃気した後、触媒を珪藻土を通して濾過することによ り除去し、濾液を濃縮して３．２４ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。パートＣ ：Ｎ⁴−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルス ルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３−トリメ チル−，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕−の調製 ６mLの無水ＤＭＦ中の３．２４ｇ（６．１mmol）のパートＢからの酸、および １．８６ｇ（１２．２mmol）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、０ ℃にて１．７５ｇ（９．１mmol）のＥＤＣを添加した。０℃にて２時間撹拌後、 ３．４４ｇ（６０．８mmol）の３０％アンモニウム水溶液を添加した。室温にて ２０時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで０ ．２Ｎクエン酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して３．７５ｇの粗生成物を得た。 これを、２０：１（ｖ：ｖ）のメチレンクロライド／メタノールを用いて１５０ ｇの塩基性アルミナのカラムに通して未反応の酸を除去した。得られた生成物を ヘキサンを用いてメチレンクロライドから沈殿させ、２．１ｇ（６５％）の所望 の生成物、ｍｐ１１０−１１２℃、ｍ／ｅ＝５３８（ｍ＋Ｌｉ）を得た。例７ 前述の例と同様にして、表１に示す化合物を調製した。 例８ 本発明の更なる例示的化合物は、表２−７に示されている。これらの化合物は 、上記の例と類似の方法および下記の一般的方法に従って調製され得る。アミノエポキシド合成の一般的方法 パートＡ ８０７mLのメタノールおよび８０７mLのテトラヒドロフランの混合物中の０． ２２６molの−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン クロロメチ ルケトンの溶液に、−２℃において１．５４当量の固体水素化ホウ素ナトリウム を、１００分間で添加した。減圧下、４０℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチ ル（約１Ｌ）に溶解させた。該溶液を、１Ｍの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナ トリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシ ウムにて乾燥後、濾過し、該溶液を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサ ン（約１Ｌ）を加え、該混合物を回転させつつ６０℃に加温した。室温まで冷却 後、固体を回収し、２Ｌのヘキサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチル およびヘキサンから再結晶し、３２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシ カルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノ ール、ｍｐ１５０−１５１℃およびＭ＋Ｌｉ⁺＝３４０を得た。パートＢ ９６８mLの無水エタノール中の１．２当量の水酸化カリウム溶液に、０．０９ ７molのＮ−Ｃｂｚ−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ＝４−フェニル−２（Ｓ） −ブタノールを室温にて添加した。１５分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該 固体をメチレンクロライドに溶解させた。水による洗浄、硫酸マグネシウムによ る乾燥、濾過およびストリッピング後、白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘ キサンからの再結晶にてＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１ ，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンを得た。アミノエポキシド合成の別の一般的方法 工程Ａ ： 水（５００mL）中の、Ｌ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２mol） 、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５mol）および炭酸カリウム（８３ ．６ｇ、０．６０５mol）の溶液を９７℃に加熱した。次いでベンジルブロマイ ド（１０８．５mL、０．９１２mol）を徐々に添加した（添加時間〜２５分間） 。次いで該混合物を９７℃にて３０分間撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、ト ルエン（２ｘ２５０mL）にて抽出した。合わせた有機層を、次いで水および食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状の生成物を得 た。次いで該粗生成物を、精製することなく次の工程にて使用した。工程Ｂ ： 上記工程の粗製のベンジル化生成物を、トルエン（７５０mL）に溶解させ、− ５５℃に冷却した。次いでトルエン（４４３．９ml、０．６６６mol）中のＤＩ ＢＡＬ−Ｈの１．５Ｍ溶液を、温度を−５５℃〜−５０℃に保って添加した（添 加時間１時間）。該混合物を−５５℃にて２０分間撹拌した。該反応を、メタノ ール（３７ml）を徐々に添加することにより−５５℃にてクェンチングした。次 いで、該冷溶液を冷却した（５℃）１．５NHCl溶液（１．８Ｌ）に注入した。沈 殿した固体（約１３８ｇ）を濾別し、トルエンにて洗浄した。固体物質をトルエ ン（４００ml）および水（１００ml）の混合物中に懸濁した。該混合物を５℃ に冷却し、２．５ＮのNaOH（１８６ml）にて処理し、次いで固体が溶解するまで 室温にて撹拌した。トルエン層を水性層から分離し、水および食塩水にて洗浄し 、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、７５ml（８９ｇ）の体積まで濃縮し た。次いで酢酸エチル（２５ml）およびヘキサン（２５ml）を残渣に添加し、こ こでアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後に更に結晶化を促進するため に追加の５０mlのヘキサンを添加した。固体を濾別し、５０mlのヘキサンで洗浄 して約３５ｇの物質を得た。物質の第２の回収分は、母液を再度濾過することに より単離することが出来た。固体を合わせ、酢酸エチル（２０ml）およびヘキサ ン（３０ml）から再結晶して、２回の回収で約４０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンか ら４０％）の分析的に純粋なアルコール生成物を得た。母液を合わせ、濃縮した （３４ｇ）。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにて処理して若干不純な追加の固 体生成物７ｇ（収率〜７％）を与えた。母液からの回収率の更なる至適化が可能 であろう。工程Ｃ ： ジクロロメタン（２４０ml）中のオキサリルクロライド（８．４ml、０．０９ ６mol）の溶液を−７４℃に冷却した。次いでジクロロメタン（５０ml）中のＤ ＭＳＯ（１２．０ml、０．１５５mol）の溶液を、温度が−７４℃に維持される 速度でゆっくり添加した（添加時間〜１．２５時間）。該混合物を５分間撹拌し 、次いで１００mlのジクロロメタン中の該アルコール（０．０７４mol）の溶液 を添加した（添加時間−２０分間、温度−７５℃〜−６８℃）。該溶液を−７８ ℃にて３５分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（４１．２ml、０．２９５mo l）を１０分間で添加し（温度−７８℃〜−６８℃）、ここでアンモニウム塩が 沈殿した。冷混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２２５ml）を添加した。ジク ロロメタン相を水性相から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウ ムにて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびへキサンにて希 釈し、次いで濾過してアンモニウム塩を更に除去した。濾液を濃縮して所望のア ルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを、精製することなく次の工程に移した。 Swern酸化について、−７０℃より高温度が文献中に報告されている。Swern酸 化について、他のSwern修飾および変更も可能である。 テトラヒドロフラン（２８５ml）中の粗製のアルデヒド０．０７４molおよび クロロアイオドメタン（７．０ml、０．０９６mol）の溶液を、−７８℃に冷却 した。次いでヘキサン（２５ml、０．０４０mol）中のｎ−ブチルリチウムの１ ．６Ｍ溶液を、温度が−７５℃に維持される速度にて添加した（添加時間１５分 間）。最初の添加後、追加のクロロアイオドメタン（１．６ml、０．０２２mol ）、続いてｎ−ブチルリチウム（２３ml、０．０３７mol）を、温度を−７５℃ に保ちながら再度添加した。該混合物を１５分間撹拌した。各試薬、クロロアイ オドメタン（０．７０ml、０．０１０mol）およびｎ−ブチルリチウム（５ml、 ０．００８mol）を、−７５℃にて４５分間で更に４回添加した。次いで冷却浴 を外し、該溶液を１．５時間で２２℃に加温した。該混合物を３００mlの飽和塩 化アンモニウム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離した。水性相を 酢酸エチル（１ｘ３００ml）にて抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物（２７．４ｇ） を得た。該生成物は精製することなく次の工程にて使用され得る。所望のジアス テレオマーは、続くホルムアミド形成工程にて再結晶により精製され得る。 別法として該生成物はクロマトグラフィーによっても精製され得る。 １，３−ジアミノ４−フェニルブタン−２−オール誘導体合成の一般的方法 乾燥イソプロピルアルコール（変換させるエポキシドmmolあたり２０mL）中の アミンR³NH₂（２０当量）の混合物を還流まで加熱し、次いで式： のＮ−Ｃｂｚアミノエポキシドにより、固体添加用ロートから１０−１５分間で 処理した。添加完了後、該溶液を還流下に更に１５分間維持し、反応の進行をＴ ＬＣにて監視した。次いで該反応混合物を減圧下で濃縮して油状物を得、次いで 急速に撹拌しつつｎ−ヘキサンにて処理し、ここで開環物質が溶液から沈殿した 。沈殿は一般的には１時間以内に完了し、次いでブフナーロート上に濾過するこ とによって単離され、次いで空気乾燥される。該生成物は更に減圧下で乾燥させ る。この方法は、ほとんどの目的について充分な純度を有するアミノアルコール を与える。アミノアルコールとスルホニルハロゲン化物またはスルホニル無水物との反応の 一般的方法：スルホンアミドの調製 ジクロロメタン（２０mL）中のＮ〔３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（２． ０ｇ、５．２mmol）およびトリエチルアミン（７２３ｕ１、５．５mmol）の溶液 に、メタンスルホニルクロライド（４００ｕｌ、５．２mmol）を滴々添加した。 該反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで該ジクロロメタン溶液を約５mLま で濃縮し、シリカゲルカラム（１００ｇ）にかけた。該カラムを１％のエタノー ルおよび１％のメタノールを含むクロロホルムを用いて溶出した。 別法として、Ｎ〔３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミン（１．４７ｇ、３．８mm ol）、トリエチルアミン（５２８ｕＬ、３．８mmol）およびベンゼンスルホニル クロライド（４８３ｕＬ、３．８mmol）の反応から、適当な（フェニルスルホニ ル）アミノ誘導体が得られる。炭素上パラジウムを用いる水素添加による保護基除去の一般的方法 Ａ．アルコール溶媒 Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体はメタノール（約２０mL／mmol）に溶解され、１ ０％炭素上パラジウム触媒が窒素雰囲気下で添加される。反応容器が封止され、 窒素により５回、次いで水素により５回掃気される。圧力は５０psigに１−１６ 時間維持され、次いで水素が窒素に置換され、該溶液は触媒除去のために珪藻土 のパッドを通して濾過される。溶媒が減圧下で除去されて、次の工程に直接に取 り入れるに適当な純度をもった遊離のアミノ誘導体が得られる。 Ｂ．酢酸溶媒 Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体が氷酢酸（２０mL／mmol）に溶解され、１０％炭 素上パラジウムが窒素雰囲気下で添加される。反応容器が窒素にて５回、次いで 水素にて５回掃気され、次いで４０psigに２時間維持される。次いで水素が窒素 に置換され、該反応混合物は触媒除去のために珪藻土にパッドを通して濾過され る。濾液が濃縮され、得られた生成物を無水エーテルに取り込み、乾燥までの蒸 発が３回行われる。最終生成物である酢酸塩は、減圧下で乾燥され、これは引き 続く変換に適当な純度である。ジオキサン中の４Ｎ塩酸によるＢｏｃ−保護基除去のための一般的方法 Ｂｏｃ−保護アミノ酸またはペプチドは、室温にて撹拌しつつ、ジオキサン中 の４ＮHCl溶液にて処理される。一般的に脱保護反応は１５分以内に完了し、反 応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視される。完了後、過剰 のジオキサンおよびHClは減圧下での蒸発により除去される。最後の痕跡量のジ オキサンおよびHClは、無水エーテルまたはアセトン空の再度の蒸発により最も 良く除去される。斯くして得られる塩酸塩は、減圧下で更に完全に乾燥され、こ れは更なる反応に好適である。 例９ 本発明の化合物は、有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。下記の酵素アッ セイを使用して、ここに開示される例に示された化合物は、ＨＩＶ酵素を阻害し た。本発明の好ましい化合物およびそれらの計算されるＩＣ₅₀（阻害濃度５０％ 、すなわち酵素活性を５０％低減する阻害化合物の濃度）は、表８に示される。 酵素法は以下に記述される。基質は、２−アミノベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ− Ｐｈｅ（ｐ−NO₂）−Ｇｌｎ−ＡｒｇNH₂である。正の対照は、ＭＶＴ−１０１〔 Miller，M.ら、Science，２４６，１１４９（１９８９）〕である。アッセイ条 件は以下の通りである： アッセイ緩衝溶液：２０mM リン酸ナトリウム、 pH ６．４ ２０％ グリセロール １mM ＥＤＴＡ １mM ＤＴＴ ０．１％ ＣＨＡＰＳ 上述の基質は、ＤＭＳＯに溶解され、次いでアッセイ緩衝溶液に１０倍に希釈 された。アッセイにおける最終基質濃度は、８０μＭである。 ＨＩＶプロテアーゼは、１０，７８０の分子量に基づいて、最終酵素濃度１２ ．３ナノモルとなるようにアッセイ緩衝溶液に希釈された。 ＤＭＳＯの最終濃度は、１４％であり、またグリセロールの最終濃度は１８％ である。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解され、１０倍の試験濃度までＤＭＳＯに て希釈され；１０μｌの酵素調製物を添加し、材料を混合し、次いで混合物を環 境温度にて１５分間インキュベートする。酵素反応は、４０μｌの基質を添加す ることによって開始される。蛍光の増大が、環境温度にて４時点（０、８、１６ および２４分）で監視される。各アッセイは、２個１組のウエルにて実施される 。 例１０ 表８に示された化合物の有効性が、上述の酵素アッセイおよびＣＥＭ細胞アッ セイにおいて測定された。 急性感染細胞のＨＩＶ阻害アッセイ法は、基本的にPauwlesら、J.Virol．Meth ods， ２０，３０９−３２１（１９８８）に報告されたテトラゾリウムに基づく 自動化色測定アッセイである。アッセイは、９６−ウエル組織培養プレートにて 行われた。ＣＥＭ細胞、ＣＤ４⁺細胞系は、１０％のウシ胎児血清が補充された ＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco）にて育成され、ポリブレン（２μｇ／ml）に て処理された。１ｘ１０⁴個の細胞を含む８０μｌの培地を、組織培養プレート の各ウエルに分配した。各ウエルに、組織培養培地に溶解された試験化合物（ま たは対照として試験化合物を含まない培地）の１００μｌを添加して、所望の最 終濃度を達成し、そして細胞を３７℃にて１時間インキュベートした。ＨＩＶ− １の冷凍培養物を、培養培地中にmlあたり５ｘ１０⁴ＴＣＩＤ₅₀（ＴＣＩＤ₅₀は 、組織培養物中の細胞の５０％が感染するウイルス投与量）の濃度となるように 希釈し、２０μｌの体積のウイルス試料（１０００ＴＣＩＤ₅₀のウイルスを含む ）を、試験化合物が含まれるウエルおよび培地のみを含んだウエル（感染対照細 胞）に添加した。数個のウエルには、ウイルスを含まない培養培地を入れた（非 感染対照細胞）。同様にして、試験化合物の固有の毒性を、試験化合物を含む数 個のウエルにウイルスを含まない培地を添加することよって測定した。要約する と、組織培養プレートは、以下の実験を含んでいた： 実験２および４において、試験化合物の最終濃度は、１、１０、１００および ５００μｇ／mlであった。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン （ｄｄＩ）のいずれかが、正の薬剤対照として含まれた。試験化合物はＤＭＳＯ 中に溶解され、最終ＤＭＳＯ濃度がいずれの場合にも１．５％を越えないように 組織培養培地に希釈された。ＤＭＳＯは、適切な濃度をもって、全ての対照ウエ ルに添加された。 ウイルスの添加に続き、細胞は加湿、５％CO₂雰囲気下、３７℃にて７日間イ ンキュベートされた。試験化合物は、所望により０、２および５日目に添加され た。感染後７日目に、それぞれのウエルの細胞を再懸濁し、各細胞懸濁物の１０ ０μｌの試料をアッセイのために取り出した。３−（４，５−ジメチルチアゾー ル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の５ mg／ml溶液の２０μｌを、各１００μＬ細胞懸濁物に添加し、細胞を２７℃にて ５％CO₂環境で４時間インキュベートした。インキュベーションの間に、ＭＴＴ は生存細胞によって代謝的に還元され、細胞内に着色したホルマザン生成物の産 生をもたらす。各試料に、細胞を溶解するために０．０１Ｎ HCl中の１０％ド デシル硫酸ナトリウム１００μＬを添加し、試料を一夜インキュベートした。各 試料の５９０nmにおける吸光度を、Molecular Devicesのマイクロプレート読み 取り装置を使用して測定した。各ウエルの組の吸光度値を、試験化合物に加えて ウイルス対照、感染、非感染対照細胞の応答について、細胞毒性および抗ウイル ス効果により評価するために比較した。 本発明の化合物は、有効な抗ウイルス性化合物であり、特に上述したように有 効なレトロウイルス阻害剤である。従って、本願の化合物は、有効なＨＩＶプロ テアーゼ阻害剤である。本願の化合物は、例えばＨＩＶ−２等のＨＩＶの別の株 、ならびに、ヒトＴ−細胞白血病ウイルス、サル免疫不全症ウイルス、ネコ白血 病ウイルス、呼吸不全症ウイルス、ヘパドナウイルス、サイトメガロウイルスお よびピコルナウイルス等の別のウイルスをも阻害するものと考えられる。従って 、本発明の化合物は、レトロウイルス感染の治療および／または予防に有効であ る。 本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し、従ってラセミもしくは非 ラセミ混合物に加えて光学異性体の形態で存在し得る。光学異性体は、例えば光 学活性の酸または塩基によってジアステレオ異性体塩を形成する等の慣用の方法 に従って、ラセミ混合物を分割することによって得ることが出来る。適当な酸の 例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸お よびカンフォスルホン酸を含み、次いで結晶化によるジアステレオ異性体混合物 の分離および、引き続いてこれらの塩類からの光学活性塩基の遊離を含む。光学 異性体の別の分離方法は、エナンチオマーの分離を最大とするように至適に選択 されるカイラルクロマトグラフィーカラムの使用に関連する。更に別の利用可能 な方法は、式Ｉの化合物と、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋 なイソシアネートとの反応による共有結合的ジアステレオ異性体分子の合成に関 連する。合成されるジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化 または昇華等の慣用方法で分離され、次いで加水分解してエナンチオマー的に純 粋な化合物が遊離される。同様に式Ｉの光学活性化合物は、光学活性の出発材料 を使用して得ることが出来る。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基エステ ルまたは塩の形態であってよい。 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用すること もできる。これらの塩類は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩 、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、ジグルコン酸塩 、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グル コヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、フマル酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン 酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタ レンスルホン酸塩、オキサール酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、 ３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸 塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メチ ル硫酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素を含む基は、メチル、 エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低級アル キルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩等のジ アルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化 物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロマイド 等のアラルキルハロゲン化物等の試薬により４級化され得る。水または油に可溶 性あるいは分散可能な生成物が、これによって得られる。 医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用される酸の例は、塩酸、硫 酸およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサール酸、マレイン酸、コハク酸、ク エン酸等の有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしく はマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩類、あるいは有 機塩基との塩類を含む。 単一または分割された投与量において宿主に投与される１日投与量は、例えば １日あたり、体重kgあたり０．００１〜１０mgであり、更に一般的には０．０１ 〜１mgである。投与単位組成物は、１日投与量の約数となる量を含むことが出来 る。 担体物質と組み合わされて単一投与量を生じる活性成分の量は、治療される宿 主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。 本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症状の治療のための投与療法 は、患者の病型、年齢、体重、性、食事療法および病状、投与経路、使用される 特定の化合物の活性、有効性、薬理動態および毒性的プロフィール等の薬理学的 な考慮、薬剤分配系が使用されるか否か、ならびに該化合物が薬剤の組合せの一 部として投与されるものであるか、等の種々の因子に従って選択される。従って 、実際に採用される投与療法は、広範囲で変化しうるものであり、上述した好ま しい投与療法から外れることもあり得る。 本発明の化合物は、所望により慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジ ュバント、およびベヒクル等を含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、 吸入スプレーにより、直腸的または局所的に投与されうる。局所的投与は、経皮 パッチまたはイオン導入装置等の経皮投与の使用を含む。ここで使用される非局 所的なる用語は、皮内注射、脈管内注射、筋内注射、胸骨内注射または輸液技術 等を含む。 例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物等の注射用調製物は、適当な分散ま たは湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌 注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口 的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌的注射用溶液または懸濁物であっても よい。使用されるであろう許容されるベヒクルおよび溶媒の内には、水、リンゲ ル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒ま たは分散媒として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリ セリドを含んで非剌激性の不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸等の脂 肪酸は、注射剤の調製に使用されうる。 薬剤の直腸投与用の座剤は、薬剤をココアバターおよびポリエチレングリコー ル等の常温では固体であるが直腸温度で液体となり、従って直腸内で融解して薬 剤を放出するような、非剌激性の適当な賦形剤と混合することにより調製され得 る。 経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を 含みうる。このような固形投与形態においては、活性化合物はしょ糖、乳糖また はデンプン等の少なくとも１種類の不活性希釈剤と予め混合される。またこのよ うな投与形態は、通常の実務において、不活性希釈剤の他の物質、例えばステア リン酸マグネシウム等の潤滑剤も含みうる。カプセル、錠剤およびピルの場合に は、該投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、更に腸内用被覆 をもって調製されてもよい。 経口投与のための液体投与形態は、水等のこの分野で普通に使用される不活性 希釈剤を含む医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび 液剤を含んでよい。このような組成物は、潤滑剤、乳化および懸濁剤ならびに、 甘味、香味および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。 本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与されうるものであるが、それら は１種以上の免疫調節剤、抗ウイルス剤または他の抗感染症剤との組合せにて使 用されることもできる。例えば、本発明の化合物は、ＡＩＤＳの予防および／ま たは治療のために、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣとの組合せ、またはＮ−ブチル−１ −デオキシノジリマイシンもしくはそのプロドラッグ等のグリコシダーゼ阻害剤 との組合せにおいて投与されうる。組合せとして投与される場合には、治療剤を 、同時または異なる時点で投与される分離された組成物として製剤化することが でき、あるいは単一組成物として製剤化することもできる。 上述したものは、本発明を単に例示するものであって、本発明を開示した化合 物に限定することを意図するものではない。この技術分野の当業者にとって明ら かな変更や改変は、添付する特許請求の範囲に定義される発明の範囲および本質 の内に含むことを意図するものである。 以上の記述から、当業者はこの発明の本質的特徴を容易に確認することができ 、また、その精神および範囲を離れることなく本発明を種々の用途および条件に 適合させるために、種々の変更および修飾を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 バズケズ，マイケル エル. アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，サラトガ コート 233 (72)発明者 ミューラー，リチャード エイ. アメリカ合衆国60022 イリノイ州グレン コー，ストーンゲイト テラス 562 (72)発明者 タリー，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェス ターフィールド，アミスク コート 1510 (72)発明者 ゲットマン，ダニエル アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェス ターフィールド，サニーヒル コート 66 (72)発明者 デクレセンゾ，ゲイリー エイ. アメリカ合衆国63376 ミズーリ州セント ピーターズ，シュレイダー ファーム ドライブ 536 (72)発明者 フレスコス，ジョン エヌ. アメリカ合衆国63105 ミズーリ州クレイ トン，ヨーク 7572

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： 式中、 Ｘは、０、１または２を表し； ｔは、０または１のいずれかを表し； Ｒ¹ は、水素、−CH₂SO₂NH₂ 、−CO₂CH₃ 、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂、−CH₂C(O) NHCH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SCH₃)、−C(CH₃ )₂(S[0]CH₃)、−C(CH₃)₂(S[0]₂CH₃)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、 アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステ インおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソ ロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、 セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およ びアロスレオニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ² は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりハロゲンおよびアルキル基、−NO₂ 、 −Ｃ≡Ｎ、−CF₃ 、−OR⁹ および−SR⁹ から選択される基によって置換されてい てもよく、ここにおいてＲ⁹ は水素およびアルキル基を表し； Ｒ³ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し； Ｘ’は、Ｎ、ＯおよびC(R¹⁷)を表し、ここにおいてＲ¹⁷は水素またはアルキル基 であり； ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR¹⁵を表し、ここにおいてＲ¹⁵は水素お よびＲ³ について定義される基であり； Ｒ⁴ は、水素を除きＲ³ によって定義される基を表し； Ｒ⁶ は、水素およびアルキル基を表し； Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ¹ に対して定義される基を表すか、もしくは、Ｒ¹ およびＲ³⁰の一方が、Ｒ³¹およびＲ³²の一方ならびにそれらが結合する炭素原子 と一緒になってシクロアルキル基を形成し；あるいは、Ｒ³⁰およびＲ³²は、それ らが結合する炭素原子と一緒になって６員のシクロアルキル基を形成し；ならび に Ｒ³³およびＲ³⁴は、独立して水素またはＲ³ について定義される基を表すか、あ るいはＲ³³およびＲ³⁴はＸ’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ 環およびヘテロアリール基を表し、ただしＸ’がＯの場合にＲ³⁴は存在しない； を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは エステル。 ２．式： 式中、 ｔは、０または１のいずれかを表し； Ｒ¹ は、水素、−CH₂S0₂NH₂、−CO₂CH_３、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂ 、−CH₂C(0) NHCH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SCH₃)、−C(CH₃ )₂(S[0]CH₃)、−C(CH₃)₂(S[0]₂CH₃)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、 アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステ インおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソ ロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチ ン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、 セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖 から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ² は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO₂ 、 −Ｃ≡Ｎ、−CF₃ 、−OR⁹ および−SR⁹ から選択される基によって置換されてい てもよく、ここにおいてＲ⁹ は水素およびアルキル基を表し； Ｒ³ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し； Ｘ’は、Ｎ、ＯおよびC(R¹⁷)を表し、ここにおいてＲ¹⁷は水素またはアルキル基 であり； Ｒ⁴ は、水素を除きＲ³によって定義される基を表し； Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ¹ に対して定義される基を表すか、もしくは、Ｒ¹ およびＲ³⁰の一方が、Ｒ³¹およびＲ³²の一方ならびにそれらが結合する炭素原子 と一緒になってシクロアルキル基を形成し；あるいは、Ｒ³⁰およびＲ³²は、それ らが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基を形成し；な らびに Ｒ³³およびＲ³⁴は、独立して水素またはＲ³ について定義される基を表すか、あ るいはＲ³³およびＲ³⁴はＸ’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ 環およびヘテロアリール基を表し、ただしＸ’がＯの場合にＲ³⁴は存在しない； を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは エステル。 ３．ｔが０であり、Ｘ’がＯである請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．ｔが０である請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５．Ｘ’がＮおよびＯを表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６．ｔが１である請求の範囲第２項に記載の化合物。 ７．Ｒ¹ が水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアラルキルおよびヒドロ キシル基、ならびに−(CH₂)C(0)CH₃、−CH₂SO₂NH₂ 、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂、 −CH₂C(0)NHCH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SCH₃ )、−C(CH₃)₂(S[0]CH₃)、−C(CH₃)₂(S[0]₂CH₃)から選択される基を表す請求の範 囲第２項に記載の化合物。 ８．Ｒ¹が水素、メチル、エチル、プロパルギル、ｔ−ブチル、イソプロピル 、sec −ブチル、ベンジルおよびフェニルプロピル基表す請求の範囲第２項に記 載の化合物。 ９．Ｒ¹ がメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 10．Ｒ¹がｔが０である場合にアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化 合物。 11．Ｒ¹ およびＲ³¹が共に水素であり、Ｒ³⁰およびＲ³²が共にメチルである請 求の範囲第２項に記載の化合物。 12．Ｒ¹ 、Ｒ³¹およびＲ³²がメチルであり、Ｒ³⁰が水素である請求の範囲第２ 項に記載の化合物。 13．Ｒ¹ がメチルであり、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²が水素である請求の範囲第２ 項に記載の化合物。 14．Ｒ³⁰が水素であり、Ｒ¹ 、Ｒ³¹およびＲ³²がメチルである請求の範囲第２ 項に記載の化合物。 15．Ｒ¹ およびＲ³¹が水素であり、Ｒ³⁰およびＲ³²がそれらが結合する炭素原 子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基を形成する請求の範囲第２項に記 載の化合物。 16．ｔが０であり、Ｘ’がＮである請求の範囲第２項に記載の化合物。 17．ｔが１であり、Ｘ’がＮである請求の範囲第２項に記載の化合物。 18．Ｒ²がアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該 基は場合により、ハロゲン基、ならびに式−OR⁹ 、−SR⁹ により表される基から 選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ⁹ は、アルキル基 を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 19．Ｒ² が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表す請 求の範囲第２項に記載の化合物。 20．Ｒ² が、アラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 21．Ｒ² が、CH₃SCH₂CH₂−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フル オロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す請求の 範囲第２項に記載の化合物。 22．Ｒ² が、ｎ−ブチルおよびイソーブチル基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。 23．Ｒ² が、ベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を 表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 24．Ｒ² が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物 。 25．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル 、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、 アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。 26．Ｒ⁴ が、アリール基を表す請求の範囲第２５項に記載の化合物。 27．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキルおよびアリール基を表す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 28．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立しておよびヒドロキシアルキル基を表す請求の範 囲第２項に記載の化合物。 29．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロアル キルアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 30．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテ ロシクロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 31．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、アリールおよびアラルキル基を表 す請求の範囲第２項に記載の化合物。 32．Ｒ⁴ が、アルキルおよびアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化 合物。 33．Ｒ³ が、約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 34．Ｒ³ が、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオ −ペンチル、ｉ−アミル、およびｎ−ブチル基を表す請求の範囲第２項に記載の 化合物。 35．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立して約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル 基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクロアル キルアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基を表す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 36．Ｒ³ が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、 パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニル基 を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 37．Ｒ³ が、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ⁴ が、 フェニルまたはメチル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 38．Ｒ³ が、ｉ−アミル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたはメチルを表す請求 の範囲第２項に記載の化合物。 39．Ｒ³ が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたはメチルを表す請求 の範囲第２項に記載の化合物。 40．Ｒ³ が、ｎ−ブチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたはメチルを表す請求 の範囲第２項に記載の化合物。 41．Ｒ³ が、ネオ−ぺンチルを表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたはメチルを表す請 求の範囲第２項に記載の化合物。 42．Ｒ⁴ が、アルキルおよびシクロアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。 43．Ｒ⁴ が、アリールおよびヘテロアリール基を表す請求の範囲第２項に記載 の化合物。 44．Ｒ⁴ が、アルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 45．Ｒ³が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ４が、アリールまたはアルキル基 を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 46．Ｒ³ が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニル基を表す請求 の範囲第２項に記載の化合物。 47．Ｒ³ が、４−ピリジルメチル基またはそのＮ−オキシドを表し、Ｒ⁴ が、 フェニル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 48．Ｒ⁴ が、メチル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−フルオロフェニ ル、ｐ−アミノフェニルおよびｐ−（アセチルアミノ）フェニルを表す請求の範 囲第２項に記載の化合物。 49．Ｒ³ が、イソブチル、イソアミル、ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シク ロヘキシルメチルおよびｎ−ブチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルおよび置換フェ ニル基を表し、該置換フェニルの置換基がクロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシ 、およびアミノ置換基から選択される請求の範囲第２項に記載の化合物。 50．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立して水素およびアルキル、ア ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル 、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化 合物。 51．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立して水素およびアルキル基を 表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 52．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してアルケニルおよびアルキ ニル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 53．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してヒドロキシアルキルおよ びアルコキシアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 54．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してアルキル基を表す請求の 範囲第２項に記載の化合物。 55．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してシクロアルキルおよびシ クロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 56．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してヘテロアリールおよびヘ テロアラルキル基を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 57．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してヘテロシクロアルキル基 を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 58．Ｘ’が窒素であり、Ｒ³³およびＲ³⁴が窒素原子と一緒になってヘテロ環ま たはヘテロアリールを形成する請求の範囲第２項に記載の化合物。 59．Ｘ’が酸素であり、Ｒ³⁴が存在せず、Ｒ³³が水素、アルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基を 表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 60．Ｘ’が酸素であり、Ｒ³⁴が存在せず、Ｒ³³がアルキル、アラルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアラルキル基 を表す請求の範囲第２項に記載の化合物。 61．Ｘ’が酸素であり、Ｒ³⁴が存在せず、Ｒ³³がアラルキル基を表す請求の範 囲第２項に記載の化合物。 62．Ｘ’が酸素であり、Ｒ³⁴が存在せず、Ｒ³³が水素を表す請求の範囲第２項 に記載の化合物。 63．ｔが０であり、Ｒ¹ 、Ｒ³⁰およびＲ³¹が全て水素である請求の範囲第２項 に記載の化合物。 64．Ｘ’が酸素であり、Ｒ³⁴が存在せず、Ｒ³³がアルキル基を表す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 65．Ｘ’が酸素であり、Ｒ³⁴が存在せず、Ｒ³³がベンジル基を表す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 66．請求の範囲第１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んで なる医薬組成物。 67．請求の範囲第２項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んで なる医薬組成物。 68．プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第６６項に記載の組成物を投与すること を含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 69．レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第６ ８項に記載の方法。 70．有効量の請求の範囲第６６項に記載の組成物を投与することを含んでなる レトロウイルス感染の治療方法。 71．レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第７０項に記載の方法 。 72．有効量の請求の範囲第６６項に記載の組成物を投与することを含んでなる ＡＩＤＳの治療方法。 73．プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第６７項に記載の組成物を投与すること を含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 74．レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第７ ３項に記載の方法。 75．有効量の請求の範囲第６７項に記載の組成物を投与することを含んでなる レトロウイルス感染の治療方法。 76．レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第７５項に記載の方法 。 77．有効量の請求の範囲第６７項に記載の組成物を投与することを含んでなる ＡＩＤＳの治療方法。 78．式： 式中、 Ｒ¹ は、水素、−CH₂SO₂NH₂、−CO₂CH₃、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂、−CH₂C(0)NH CH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SCH₃)、−C(CH₃)₂ (S[0]CH₃)、−C(CH₃)₂(S[O]₂CH₃)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア ルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシステイ ンおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロ イシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン 、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セ リン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖か ら選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ² は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりハロゲンおよびアルキル基、−NO₂ 、 −Ｃ≡Ｎ、−CF₃ 、−OR⁹ および−SR⁹ から選択される基によって置換されてい てもよく、ここにおいてＲ⁹ は水素およびアルキル基を表し； Ｒ³ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し； Ｒ⁴ は、水素を除きＲ³ によって定義される基を表し； Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ¹ に対して定義される基を表すか、もしくは、Ｒ¹ およびＲ³⁰の一方が、Ｒ³¹およびＲ³²の一方ならびにそれらが結合する炭素原子 と一緒になってシクロアルキル基を形成し；ならびに Ｒ³³およびＲ³⁴は、独立して水素またはＲ³ について定義される基を表すか、あ るいはＲ³³およびＲ³⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロ アルキルおよびヘテロアリール基を表し；ならびに ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR¹⁵を表し、ここにおいてＲ¹⁵は水素お よびＲ³ について定義される基である； を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは エステル。 79．ＹおよびＹ’が、Ｏである請求の範囲第７８項に記載の化合物。 80．Ｒ¹が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヒ ドロキシル基、ならびに−(CH₂)C(0)CH₃、−CH₂SO₂NH₂、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂ 、−CH₂C(0)NHCH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(S CH₃)、−C(CH₃)₂(S[0]CH₃)および−C(CH₃)₂(S[0]₂CH₃)からなる群から選択され る基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 81．Ｒ¹ が、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基および３〜８個の炭素 原子を有するアルケニル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 82．Ｒ¹ が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロパルギル、ｔ−ブチ ル、sec −ブチルおよびフェニルプロピル基を表す請求の範囲第７８項に記載の 化合物。 83．Ｒ¹ およびＲ³¹が共に水素であり、Ｒ³⁰およびＲ³²が共にメチルである請 求の範囲第７８項に記載の化合物。 84．Ｒ¹ 、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²が水素およびメチル基から選択される請求の 範囲第７８項に記載の化合物。 85．Ｒ^１ がメチルであり、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²が水素である請求の範囲第 ７８項に記載の化合物。 86．Ｒ³⁰が水素であり、Ｒ¹ 、Ｒ³¹およびＲ³²がメチルである請求の範囲第７ ８に記載の化合物。 87．Ｒ¹ およびＲ³¹が水素であり、Ｒ³⁰およびＲ³²がそれらが結合する炭素原 子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基を形成する請求の範囲第７８項に 記載の化合物。 88．Ｒ² がアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該 基は、場合によりハロゲン基、−Ｃ≡Ｎ、−CF₃、−OR⁹および−SR⁹ から選択さ れる基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ⁹ はアルキル基を表す請 求の範囲第７８項に記載の化合物。 89．Ｒ² が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表す請 求の範囲第７８項に記載の化合物。 90．Ｒ² が、アラルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 91．Ｒ² が、CH₃SCH₂CH₂−、イソーブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フル オロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す請求の 範囲第７８項に記載の化合物。 92．Ｒ² が、ｎ−ブチルおよびイソーブチル基を表す請求の範囲第７８項に記 載の化合物。 93．Ｒ²が、ベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を 表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 94．Ｒ² が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合 物。 95．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒド ロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラル キル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第７８項に記 載の化合物。 96．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキルおよびアリール基を表す請求の範囲 第７８項に記載の化合物。 97．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキルおよびアルケニル基を表す請求の範 囲第７８項に記載の化合物。 98．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキ ル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 99．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロアル キルアルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 100．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘ テロシクロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 101．Ｒ³およびＲ⁴が、独立してアルキル、アリールおよびアラルキル基を表 す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 102．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール 、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第７ ８項に記載の化合物。 103．Ｒ³ が、約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ⁴ が アルキルおよびアリール基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 104．Ｒ⁴ が、メチルおよびフェニル基を表す請求の範囲第９６項に記載の化 合物。 105．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立して約２個〜約５個の炭素原子を有するアルキ ル基、シクロアルキルアルキル基、アリールおよびアラルキル基、ヘテロシクロ アルキルアルキル基、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範 囲第７８項に記載の化合物。 106．Ｒ³ が、ベンジル、パラーフルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル 、パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニル または置換フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、 ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載 の化合物。 107．Ｒ³ が、シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換 フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メ トキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の化合物。 108．Ｒ³ が、ｉ−アミルを表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェニル基を 表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよび アミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の化合物。 109．Ｒ³ が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェニル基 を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよ びアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の化合物。 110．Ｒ³ が、ｎ−ブチルまたはｎ−プロピル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルま たは置換フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニ トロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の 化合物。 111．Ｒ³ が、シクロヘキシル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェニ ル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシ およびアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の化合物。 112．Ｒ⁴ が、アルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 113．Ｒ⁴ が、アリールおよびヘテロアリール基を表す請求の範囲第７８項に 記載の化合物。 114．Ｒ⁴ が、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲第 ７８項に記載の化合物。 115．Ｒ³ が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェ ニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキ シおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の化合物。 116．Ｒ³ が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換 フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メ トキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第７８項に記載の化合物。 117．Ｒ³³ およびＲ³⁴が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル 、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよ びヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 118．Ｒ³³およびＲ³⁴が、共に水素である請求の範囲第７８項に記載の化合物 。 119．Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してアルケニルおよびアルキニル基を表す請求 の範囲第７８項に記載の化合物。 120．Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してヒドロキシアルキルおよびアルコキシアル キル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 121．Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してアルキルおよびアラルキル基を表す請求の 範囲第７８項に記載の化合物。 122．Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してシクロアルキルおよびシクロアルキルアル キル基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 123．Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基 を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 124．Ｒ³³およびＲ³⁴が、独立してヘテロシクロアルキル基を表す請求の範囲 第７８項に記載の化合物。 125．Ｒ³³およびＲ³⁴が、窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリ ール基を表す請求の範囲第７８項に記載の化合物。 126．請求の範囲第７８項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含 んでなる医薬組成物。 127．プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第１２６項に記載の組成物を投与する ことを含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 128．レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 １２７項に記載の方法。 129．有効量の請求の範囲第１２６項に記載の組成物を投与することを含んで なるレトロウイルス感染の治療方法。 130．レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第１２９項に記載の 方法。 131．有効量の請求の範囲第１２６項に記載の組成物を投与することを含んで なるＡＩＤＳの治療方法。 132．式： 式中、 Ｒ¹ は、水素、−CH₂SO₂NH₂、−CO₂CH₃、−CH₂CO₂CH₃、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂ 、−CH₂C(0)NHCH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SC H₃)、−C(CH₃)₂(S[O]CH₃)、−C(CH₃)₂(S[0]₂CH₃)、アルキル、ハロアルキル、ア ルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メ チルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイ シン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン 、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、ス レオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレ オニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ² は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO₂ 、 −Ｃ≡Ｎ、−CF₃ 、−OR⁹ および−SR⁹ から選択される基によって置換されてい てもよく、ここにおいてＲ⁹ は水素およびアルキル基を表し； Ｒ³ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ− 置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基は それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基 を形成し； ＹおよびＹ’は、独立してＯ、ＳおよびNR¹⁵を表し、ここにおいてＲ¹⁵は水素お よびＲ³ について定義される基であり； Ｒ⁴ は、水素を除きＲ³ によって定義される基を表し；ならびに Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ¹ に対して定義される基を表すか、もしくは、Ｒ¹ およびＲ³⁰の一方が、Ｒ³¹およびＲ³²の一方ならびにそれらが結合する炭素原子 と一緒になってシクロアルキル基を形成し；あるいはＲ³⁰およびＲ³²はそれらが 結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成する； を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは エステル。 133．ＹおよびＹ’が、Ｏである請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 134．ＹおよびＹ’が、ＳＯである請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 135．Ｒ¹ が、水素および１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH₂)C(0)₂CH₃ 、−CH₂SO₂NH₂、−CONHCH₃、−CON(CH₃)₂、−CH₂C(0)NHCH₃、−CH₂C(0)N(CH₃)₂ 、−CONH₂、−C(CH₃)₂(SH)、−C(CH₃)₂(SCH₃)、−C(CH₃)₂(S[0]CH₃)および−C(C H₃)₂(S[0]₂CH₃)からなる群から選択される基を表す請求の範囲第１３２項に記載 の化合物。 136．Ｒ¹ が、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、プロ パルギル、ヒドロキシル基ならびに−CH₂CO₂CH₃ 、−CH₂CONH₂および−CH₂COOH 、Ｒ”が−CH₃ 、NH₂ および−OHを表す式CH₂(0)R”から選択される基を表す請 求の範囲第１３２項に記載の化合物。 137．Ｒ¹およびＲ³¹が、共に水素であり、Ｒ³⁰およびＲ³²が共にメチルである 請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 138．Ｒ³⁰が水素であり、Ｒ¹ 、Ｒ³¹およびＲ³²が全てメチルである請求の範 囲第１３２項に記載の化合物。 139．Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²が、水素であり、Ｒ¹ がメチルである請求の範囲 第１３２項に記載の化合物。 140．Ｒ¹ およびＲ³¹が共に水素であり、Ｒ³⁰およびＲ³²が、それらが結合す る 炭素原子と共に３〜６員環シクロアルキル基を形成する請求の範囲第１３２項に 記載の化合物。 141．Ｒ² が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し 、該基は場合により、ハロゲン基、ならびに−OR⁹ よび−SR⁹ から選択される基 によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ⁹ はアルキル基を表す請求の範 囲第１３２項に記載の化合物。 142．Ｒ² が、アルキル、シクロアルキルおよびアラルキル基を表す請求の範 囲第１３２項に記載の化合物。 143．Ｒ² が、アラルキル基を表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 144．Ｒ² が、CH₃SCH₂CH₂−、イソーブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、２−ナ フチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第１３２項に記載 の化合物。 145．Ｒ² が、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチル基を表す請求の範囲第１３２項 に記載の化合物。 146．Ｒ² が、ベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基 を表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 147．Ｒ² が、シクロヘキシルメチル基を表す請求の範囲第１３２項に記載の 化合物。 148．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒ ドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第１３２項 に記載の化合物。 149．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキルおよびアリール基を表す請求の範 囲第１３２項に記載の化合物。 150．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル基を表す請求の範囲第１３２項に 記載の化合物。 151．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、シクロアルキルおよびシクロア ルキルアルキル基を表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 152．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘ テロシクロアルキルアルキル基を表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 153．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、アリールおよびアラルキル基を 表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 154．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール 、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表す請求の範囲第１ ３２項に記載の化合物。 155．Ｒ³ が、約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求の範囲 第１３２項に記載の化合物。 156．Ｒ³ が、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−アミルおよびｎ− ブチル基を表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 157．Ｒ³ およびＲ⁴ が、独立して約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル 基、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、 ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキルアルキル基およびヘテロアラルキル基 を表す請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 158．Ｒ³ が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル 、パラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニル または置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニ トロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に記載 の化合物。 159．Ｒ³ が、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ⁴ が 、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フ ルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３ ２項に記載の化合物。 160．Ｒ³ が、ｉ−アミルまたはｎ−ブチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまた は置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ 、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に記載の化 合 物。 161．Ｒ³ が、ｉ−ブチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェニル基 を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよび アミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 162．Ｒ³ が、ベンジルまたはｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ⁴ が、フェ ニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ 、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に 記載の化合物。 163．Ｒ³ が、ネオペンチル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェニル 基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよ びアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 164．Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基 は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基から選択される請 求の範囲第１３２項に記載の化合物。 165．Ｒ³ が、ヘテロアラルキル基を表し、Ｒ⁴が、フェニルまたは置換フェニ ル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシお よびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 166．Ｒ³ が、ｐ−フルオロベンジル基を表し、Ｒ⁴ が、フェニルまたは置換 フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メト キシおよびアミノ置換基から選択される請求の範囲第１３２項に記載の化合物。 167．請求の範囲第１３２に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含 んでなる医薬組成物。 168．プロテアーゼ阻害量の請求の範囲第１６７項に記載の組成物を投与する ことを含んでなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。 169．レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである請求の範囲第 １６８項に記載の方法。 170．有効量の請求の範囲第１６７項に記載の組成物を投与することを含んで なるレトロウイルス感染の治療方法。 171．レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である請求の範囲第１７０項に記載の 方 法。 172．有効量の請求の範囲第１６７項に記載の組成物を投与することを含んで なるＡＩＤＳの治療方法。 173．化合物が、 ブタンジアミド，Ｎ⁴ −〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェ ニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３− トリメチル−，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルスル ホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３− トリメチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*）， ２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（フェニルス ルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２，３ −トリメチル−４−オキソ，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタンジアミド，Ｎ⁴−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フ ェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，２，３ −トリメチル−，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニル スルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２， ３−トリメチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^* ），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（フェニル スルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２，２， ３−トリメチル−４−オキソ，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタンジアミド，Ｎ⁴ −〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４− メトキシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕− ２，２，３−トリメチル−，〔１Ｓ−〔１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキ シフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕 −２，２，３−トリメチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ−〔 １Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−メトキ シフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕 −２，２，３−トリメチル−４−オキソ，〔１Ｓ−〔ＩＲ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*］］ − ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４−メト キシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ 〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ，〔１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕 〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルプロピル）（４−メト キシフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ 〕−２，２，３−トリメチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ〔 １Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタンジアミド，Ｎ⁴ −〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルプロピル）（４ −メトキシフェニルスルホニル）アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル〕− ２，２，３−トリメチル−，〔１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタンジアミド，Ｎ⁴ −〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４− フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕− ２，２，３−トリメチル−，〔１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｓ^＊），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４−フルオロ フェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕− ２，２，３−トリメチル−４−オキソ，フェニルメチルエステル，〔１Ｓ−〔１ Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*〕〕− ブタン酸，４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルブチル）（４−フルオ ロフェニルスルホニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕 −２，２，３−トリメチル−４−オキソ，〔ＩＳ−［１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*］］ − である請求の範囲第１項に記載の化合物。