FI120342B - Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten N-(alkanoyyliamino-2-hydroksipropyyli)-sulfonamidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten N-(alkanoyyliamino-2-hydroksipropyyli)-sulfonamidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120342B
FI120342B FI950841A FI950841A FI120342B FI 120342 B FI120342 B FI 120342B FI 950841 A FI950841 A FI 950841A FI 950841 A FI950841 A FI 950841A FI 120342 B FI120342 B FI 120342B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
formula
phenylmethyl
compound
propyl
Prior art date
Application number
FI950841A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI950841A0 (fi
FI950841A (fi
Inventor
Michael L Vazquez
John T Talley
Gary A Decrescenzo
Richard A Mueller
Daniel Getman
John N Freskos
Original Assignee
Searle & Co
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co, Monsanto Co filed Critical Searle & Co
Publication of FI950841A0 publication Critical patent/FI950841A0/fi
Publication of FI950841A publication Critical patent/FI950841A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120342B publication Critical patent/FI120342B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten N-(alkanoyyliamino-2-hydroksipropyyli)-sulfonami-dien valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta 1. Keksinnön alue
Esillä oleva keksintö koskee retrovirusproteaasin estäjien ja tarkemmin uusien yhdisteiden valmistusta ja menetelmää retrovirusproteaasien estämiseksi. Tämä keksin-10 tö koskee erityisesti sellaisten sulfonamidia sisältävien hydroksietyyliamiiniyhdisteiden valmistusta, jotka ovat proteaasin estäjiä, kuten ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) proteaasin estäjiä.
2. Läheisesti yhteen liittyvä tekniikka 15 Retrovirusten replikointivaiheen aikana gag- ja gag-pol-geenituotteet muutetaan translaatiossa proteiineiksi. Näitä proteiineja käsittelee tämän jälkeen viruksen koodaama proteaasi (tai proteinaasi), jolloin syntyy virusentsyymejä ja virusytimen rakenneproteiineja. Taval-20 lisimmin gag-prekursoriproteiineista muodostetaan myös ydinproteiineja ja pol-prekursoriproteiineista virusentsyymejä, esim. käänteistranskriptaasia ja retrovirusprote-aasia. On osoitettu, että prekursoriproteiinien oikea käsittely retrovirusproteaasilla on välttämätöntä infektoi-25 vien vironien muodostamiseksi. Esimerkiksi on osoitettu, että frameshift-mutaatiot HIV:n pol-geenin proteaasialu-eella estävät gag-prekursoriproteiinin muodostumisen. On myös osoitettu asparagiinihappotähteen paikkakohtaisella mutageneesillä HIV-proteaasissa, että gag-prekursoripro-30 teiinin muodostus estyy. Siten on yritetty estää viruksen replikaatiota estämällä retrovirusproteaasien toiminta.
Retrovirusproteaasin esto voi käsittää transitio-vaiheen jäljittelyn, jossa retrovirusproteaasi altistetaan jäljittelevälle yhdisteelle, joka sitoutuu entsyymiin kil-35 pailussa gag- ja gag-pol-proteiinien kanssa ja estää siten rakenneproteiinien replikaation ja ennen kaikkea itse ret- 2 rovirusproteaasia. Tällä tavoin retrovirusreplikaatiopro-teaaseja voidaan tehokkaasti estää.
On ehdotettu useita yhdisteiden luokkia, erityisesti proteaasien, kuten HIV-proteaasin estämiseksi. Täl-5 laisia yhdisteitä ovat hydroksietyyliamiiniisosteerit ja pelkistetyt amidi-isosteerit. Katso esimerkiksi EP 0 346 847; EP 0 342 541; Roberts et ai., "Rational Desing of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); ja Erickson et ai., "Design Activity, and 2,8Ä 10 Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 528 (1990).
Useiden, yhdisteluokkien yhdisteiden tiedetään olevan käyttökelpoisia proteolyyttisen reniinientsyymin estäjinä. Katso esimerkiksi US-patentti nro 4 599 198; UK
15 2 184 730; GB 2 209 752; EP 0 264 795; BG 2 200 115 ja US SIR H725. Näistä patenteista GB 2 200 115:ssä, GB 2 209 752:ssa, EP 0 264 795:ssä, US SIR H725:ssa ja US 4 599 198:ssa tuodaan esille urean sisältäviä hydrok-sietyyliamiineja, jotka ovat reniinin estäjiä. GB 20 2 200 115:ssa tuodaan myös esille tiettyjä sulfamoyylin sisältäviä hydroksietyyliamiini -reniinin estäjiä. EP 0 264 795:ssä tuodaan myös esille tiettyjä sulfonamidin sisältäviä reniinin estäjäyhdisteitä. Tiedetään kuitenkin, että vaikka reniini ja HIV-proteaasit luokitellaan kummak-25 tin aspartyyliproteaaseiksi, yhdisteiden, jotka ovat tehokkaita reniinin estäjiä, ei tavallisesti odoteta olevan tehokkaita HIV-proteaasin estäjiä.
Keksinnön lyhyt kuvaus
Esillä oleva keksintö koskee viruksia estävien yh~ 30 disteiden valmistusta. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee retrovirusproteaasia estävien yhdisteiden valmistusta. Nyt kuvatut yhdisteet ovat sukkinoyyliaminohydrok-sietyyliaminosulfonamidiestäjäyhdisteitä.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 35 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel poisten kaavan (I) mukaisten sukkinoyyliaminohydroksietyy- 3 liaminosulfonamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta
I 0. Q
A11 /v v H | R1 OH R3 jossa kaavassa 5 R1 on Ci-8-alkyyli; R2 on fenyyli-Ci-e-alkyyli; R3 on vety, Ci-s-alkyyli tai fenyyli-Ci-g-alkyyli; R4 on fenyyli, joka voi olla substituoitu Ci-g-alkoksilla,-X1 on -OH tai -NH2; ja 10 R31 ja R32 tarkoittavat vetyä tai Ci_8-alkyyliä.
Tässä käytettävällä termillä "alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-8 hiiliatomia. Esimerkkeinä tällaisista radikaaleista ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyy-15 li, n-butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, tert-butyyli, pen-tyyli, isoamyyli, heksyyli, oktyyli ja vastaavat radikaalit. Termillä "alkoksi" tarkoitetaan alkyylieetteriradi-kaalia, jossa termi alkyyli on kuten edellä määriteltiin. Esimerkkeinä sopivista alkyylieetteriradikaaleista ovat 20 metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, iso-butoksi, sec-butoksi, tert-butoksi ja vastaavat radikaalit .
Seuraavassa kuvataan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta. Tulee huomata, että yleinen menetelmä an-25 netaan silloin, kun se koskee sellaisten yhdisteiden valmistusta, joilla on erityinen stereokemia, esimerkiksi yhdisteille, joiden absoluuttinen stereokemia hydroksyyli-ryhmän suhteen on merkitty (R):llä. Tällaiset menetelmät ovat kuitenkin yleisesti sovellettavissa yhdisteille, 30 joilla on vastakkainen stereokemia, esim. yhdisteille, joiden stereokemia hydroksyyliryhmän suhteen on (S) . Li- 4 saksi yhdisteitä, joilla on (R)-stereokemia, voidaan käyttää hyväksi valmistettaessa yhdisteitä, joilla on (S)-stereokemia. Esimerkiksi yhdiste, jolla on (R)-stereokemia, voidaan muuttaa yhdisteeksi, jolla on (S)-stereokemia, hy-5 vin tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että sulfonamidijohdannainen, jonka kaava on R2
Ov n '"'"R4 R3
OH
jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saateli) taan reagoimaan meripihkahapporyhmän kanssa, jonka kaava on 0 / Ί0
R31-^/ I
R1 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
AA«VX
HO H I R
R' R1
OH
15 ja haluttaessa saatu happo muutetaan amidiksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät lähtöaineet voidaan valmistaa käyttäen hyväksi 5 seuraavaa yleistä menetelmää. Aminohapon N-suojattu kloo-riketonijohdannainen, jonka kaava on: R2 N Xl H 0 jossa P kuvaa aminoryhmän suojaryhmää ja R2 on kuten edel-5 lä määriteltiin, pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, käyttäen hyväksi sopivaa pelkistintä. Sopivat aminoryhmän suojaryhmät ovat kemiassa hyvin tunnettuja, ja sellaisia ovat karbobentsoksi, butyryyli, t-butoksikarbonyyli, ase-tyyli, bentsoyyli ja vastaavat ryhmät. Edullinen aminoryh-10 män suojaryhmä on karbobentsoksi. Edullinen N-suojattu klooriketoni on N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanii-nikloorimetyyliketoni. Edullinen pelkistin on natriumboo-rihydridi. Pelkistysreaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -10 °C:sta noin 25 °C:seen, edullisesti noin 0 °C, sopi-15 vassa liuotinsysteemissä, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa tai vastaavissa liuottimissa. N-suojattuja kloo-riketoneja on kaupallisesti saatavissa, esim. Bachem, Inc.:sta, Torrance, California. Vaihtoehtoisesti kloorike-toneja voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvannut S. 20 J. Fittkau, J. Prakt. Chem. , 315, 1037 (1973), ja ne voi daan tämän jälkeen N-suojata, käyttäen hyväksi kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä.
Halogeenialkoholi voidaan käyttää suoraan, kuten alla on kuvattu, tai edullisesti se saatetaan sitten rea-25 goimaan, edullisesti huoneenlämpötilassa, sopivan emäksen kanssa sopivassa liuotinsysteemissä, jolloin saadaan N-suojattu aminoepoksidi, jonka kaava on: R2
Vnj
H
6 jossa P ja R2 ovat kuten edellä määriteltiin. Sopivia liu-otinsysteemejä aminoepoksidien valmistamiseksi ovat etanoli, metanoli, isopropanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat liuottimet, mukaan lukien niiden seokset. So-5 pivia emäksiä epoksidien valmistamiseksi pelkistetystä klooriketonista ovat kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, kalium-t-butoksidi, DBU ja vastaavat emäkset. Edullinen emäs on kaliumhydroksidi.
vaihtoehtoisesti suojattu aminoepoksidi voidaan 10 valmistaa siten, että aloitetaan L-aminohaposta, joka saatetaan reagoimaan sopivan aminoryhmän suojaryhmän kanssa sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan amino-suojattu L-aminohappoesteri, jonka kaava on: r2 p,\ / /N lT^ 15 jossa P1 ja P2 ovat toisistaan riippumatta vety, bentsyyli ja aminoryhmän suojaryhmät, jotka määriteltiin edellä P:n yhteydessä, edellyttäen, että P1 ja P2 eivät kumpikin ole vetyjä; P3 on karboksyyliryhmän suojaryhmä, kuten metyyli, etyyli, tertiaarinen butyyli, bentsyyli tai vastaava ryh-20 mä, ja R2 on kuten edellä määriteltiin.
Amino-suojattu L-aminohappoesteri pelkistetään sitten vastaavaksi alkoholiksi. Esimerkiksi amino-suojattu L-aminohappoesteri voidaan pelkistää di-isobutyylialumi-niumhydridillä -78 °C:ssa sopivassa liuottimessa, kuten 25 tolueenissa. Syntynyt alkoholi muutetaan sitten esimerkiksi Swern-hapetuksen avulla vastaavaksi aldehydiksi, jonka kaava on: r2 P2^ o 7 jossa P1, P2 ja P3 ovat kuten edellä määriteltiin. Siten alkoholin dikloorimetaaniliuos lisätään jäähdytettyyn (-75 - 68 °C) liuokseen, jossa on oksalyylikloridia di- kloorimetaanissa ja DMSO:ta dikloorimetaanissa, ja sekoi-5 tetaan 35 minuuttia.
Swernin hapetusreaktiosta saatu aldehydi saatetaan sitten reagoimaan halogeenimetyylilitiumreagenssin kanssa, joka reagenssi kehitetään in situ saattamalla alkyyliliti-um~ tai aryylilitiumyhdiste reagoimaan dihalogeenimetaanin 10 kanssa, jonka kaava on X1CH2X2, jossa X1 ja x2 ovat toisistaan riippumatta I, Br tai Cl. Esimerkiksi liuos, jossa on aldehydi ja kloorijodimetaania THF:ssa, jäähdytetään -78 °C:seen ja liuos, jossa on n-butyylilitiumia heksaa-nissa, lisätään. Syntynyt tuote on vastaavien amino-15 suojattujen epoksidien diastereomeerien seos, joiden kaa vat ovat: R2 R2 p2/ ^0 pz/ "o
Diastereomeerit voidaan erottaa, esim. kromatogra-foimalla tai vaihtoehtoisesti sen jälkeen, kun ne on saa-20 tettu reagoimaan peräkkäisissä vaiheissa, diastereomeeri-tuotteet voidaan erottaa. Yhdisteille, joilla on (S)-ste-reokemia, D-aminohappoa voidaan käyttää L-aminohapon sijaan.
Aminoepoksidit voidaan saattaa reagoimaan sopivas-25 sa luotinsysteemissä yhtä suuren määrän, tai edullisesti ylimäärän kanssa haluttua amiinia, jonka kaava on: R3NH2 30 jossa R3 on vety tai kuten edellä määriteltiin. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. noin 10 - 100 °C:ssa, mutta edullisesti, mutta ei välttämättä, 8 se suoritetaan lämpötilassa, joka on liuottimen palautus-jäähdy tyslämpötila. Sopivia liuotinsysteemejä ovat proot-tiset, ei-proottiset ja dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli ja 5 vastaavat liuottimet, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat eetterit, sekä tolueeni, Ν,Ν-dime-tyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja näiden seokset. Edullinen liuotin on isopropanoli. Esimerkkeinä amiineista, jotka vastaavat kaavaa R3NH2, ovat bentsyyliamiini, 10 isobutyyliamiini, n-butyyliamiini, isopentyyliamiini, iso- amyyliamiini, sykloheksaanimetyyliamiini, naftyleenimetyy-liamiini ja vastaavat amiinit. Syntynyt tuote on 3-(N-suojattu amino) - 3- <R2) -1- (NHR3) -propen-2-olijohdannainen (johon tästä eteenpäin viitataan aminoalkoholina), ja se 15 voidaan esittää kaavoilla: R2 R2
H OH H ja p2 OH H
jossa P, P1, P2, R2 ja R3 ovat kuten edellä määriteltiin.
Vaihtoehtoisesti aminoepoksidin sijaan voidaan käyttää ha-logeenialkoholia.
20 Edellä määritelty aminoalkoholi saatetaan sitten reagoimaan sopivassa liuottimessa sulfonyylikloridin (R4SC>2C1) tai sulfonyylianhydridin kanssa haponpoistoai™ neen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia, joissa reaktio voidaan suorittaa, ovat metyleenikloridi, tetrahydrofuraa-25 ni ja vastaavat liuottimet. Sopivia haponpoistoaineita ovat trietyyliamiini, pyridiini ja vastaavat aineet. Edullisia sulfonyyliklorideja ovat metaanisulfonyylikloridi ja bentseenisulfonyylikloridi. Syntynyt sulfonamidijohdannainen voidaan esittää käytetystä epoksidista riippuen seu-30 raavi11a kaavoilla: 9
R2 P1 f2 °x ,P
OH R3 R4 P OH R3 jossa P, P1, P2, R2, R3 ja R4 ovat kuten edellä määritel tiin.
Sulfonyylihalogenidit, joiden kaava on R4S02X, voi-5 daan valmistaa siten, että saatetaan sopiva Grignardin tai alkyylilitiumreagenssi reagoimaan sulfuryylikloridin tai rikkidioksidin kanssa, sen jälkeen hapetetaan halogeenilla, edullisesti kloorilla. Myös tiolit voidaan hapettaa sulfonyyliklorideiksi käyttäen klooria veden läsnä ollessa 10 huolellisesti säädellyissä olosuhteissa. Lisäksi sulfo- nihapot voidaan muuttaa sulfonyylihalogenideiksi käyttäen reagensseja, kuten PCl5:a, sekä myös anhydrideiksi käyttäen sopivia dehydraavia reagensseja. Sulfonihapot voidaan vuorostaan valmistaa kemiassa hyvin tunnetuilla menetel-15 millä. Tällaisia sulfonihappoja on myös kaupallisesti saatavissa .
Sulfonyylihalogenidien sijaan voidaan käyttää sul-finyylihalogenideja (R4SOX) tai sulfenyylihalogenideja (R4SX) valmistettaessa yhdisteitä, joissa -S02- -osa on 20 korvattu -SO- tai -S- -osalla, vastaavassa järjestyksessä.
Sulfonamidijohdannaisen valmistuksen jälkeen ami-noryhmän suojaryhmä P tai P1 poistetaan olosuhteissa, jotka eivät vaikuta jäljellä olevaan molekyylin osaan. Nämä menetelmät ovat kemiassa hyvin tunnettuja, ja sellaisia 25 ovat happohydrolyysi, hydraus ja vastaavat menetelmät.
Edullisessa menetelmässä suojaryhmä, esim. karbobentsoksi-ryhmä, poistetaan hydraamalla, käyttäen hyväksi palladioi-tua hiiltä sopivassa liuotinsysteemissä, kuten alkoholissa, etikkahapossa ja näiden seoksessa. Kun suojaryhmä on 30 t-butoksikarbonyyliryhmä, se voidaan poistaa käyttäen epä orgaanista tai orgaanista happoa, esim. HCl:a tai trif-luorietikkahappoa, sopivassa liuotinsysteemissä, esim.
10 dioksaanissa tai metyleenikloridissa. Syntynyt tuote on amiinisuolajohdannainen. Kun suojaryhmä on bentsyyliradi-kaali, se voidaan poistaa hydraamalla. Suolan neutraloinnin jälkeen amiini saatetaan sitten reagoimaan meripihka-5 hapon kanssa alla kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden meripihkahappo-osan valmistamiseksi, lähtöaine on laktaatti, jonka kaava on:
OH
P"0 JL
^CH3
O
jossa P" kuvaa alkyyli- tai aralkyyliradikaaleja, kuten 10 esimerkiksi etyyli, metyyliä, bentsyyliä ja vastaavia radikaaleja. Laktaatin hydroksyyliryhmä suojataan sen ketaa-lina saattamalla se reagoimaan sopivassa liuotinsysteemis-sä metyyli-isopropenyylieetterin (1,2-metoksipropeeni) kanssa sopivan hapon läsnä ollessa. Sopivia liuotinsystee-15 mejä ovat metyleenikloridi, tetrahydrofuraani ja vastaavat liuottimet, kuin myös niiden seokset. Sopivia happoja ovat POCl3 ja vastaavat hapot. Tulee huomata, että voidaan käyttää hyvin tunnettuja ryhmiä metyyli-isopropenyy-lieetterin ohella ketaalin muodostamiseksi. Ketaali pel-20 kistetään sitten di-isobutyylialuminiumhydridillä {DIBAL) -78 °C:ssa, jolloin saadaan vastaava aldehydi, jota käsitellään sitten etylideenitrifenyylifosforaanilla (Wittig-reaktio), jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
0^^^OCHS
25 Ketaalin suojaryhmä poistetaan sitten käyttäen ke miassa hyvin tunnettuja menetelmiä, kuten varovaista hap-pohydrolyysiä. Syntynyt yhdiste esteröidään sitten isobu- 11 tyryyliklor idillä, jolloin, saadaan yhdiste, jonka kaava on: Λ"
kAT
Tätä yhdistettä käsitellään sitten litiumdi-5 isopropyyliamidilla -78 °C:ssa, sen jälkeen reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan Claisen-uudelleenjärjeste-lyreaktion ([3,3]) suorittamiseksi, ja näin saadaan vastaava happo, jonka kaava on: ^,co2h
J
10 Asiantuntijat havaitsevat, että tätä reaktionkul- kukaaviota voidaan muunnella käyttäen joko erilaisia suo-jaryhmiä tai reagensseja samojen muutosten suorittamiseksi. Voidaan käyttää hyväksi muita happoklorideja isobuty-ryylikloridin sijaan samanlaisten analogien valmistamisek-15 si.
Käsittelemällä happoa bentsyylibromidilla tertiaa-risen amiiniemäksen, esim. DBU:n läsnä ollessa saadaan vastaava esteri, jolle suoritetaan sitten oksidatiivinen lohkaisureaktio, jolloin saadaan trisubstituoitua meripih-2 0 kahappoa: H02C'^\ 12
Trisubstituoitu meripihkahappo liitetään sitten sulfonamidiisosteeriin käyttäen hyväksi kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä. Vapaan hapon valmistamiseksi bent-syyliesteri poistetaan hydraamalla, jolloin saadaan vas-5 taava happo. Happo voidaan sitten muuttaa primaariseksi amidiksi kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Syntynyt tuote on yhdiste, jonka kaava on I.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä trisubstatuoitujen meripihkahappojen valmistamiseksi asetoetikkahapon esteri, 10 jonka kaava on:
"YY
O o jossa R on sopiva suojaryhmä, kuten metyyli, etyyli, bent-syyli tai t-butyyli, saatetaan reagoimaan natriumhydridin ja hydrokarbyylihalogenidin (R31X tai R32X) kanssa sopivas-15 saa liuottimessa, esim. THFrssa, jolloin saadaan vastaava disubstituitu johdannainen, jonka kaava on: r31 p32
"°yV
O o Tätä disubstituoitu asetoetikkahappojohdannaista käsitellään sitten litiumdi-isopropyyliamidilla noin 20 -10 °C:ssa sekä PhN(triflaatti)2 :n läsnä ollessa, jolloin saadaan vinyylitriflaattia, jonka kaava on: r31 R32 RO^^^^OTf O CH2
Vinyylitriflaatti karbonyloidaan sitten käyttäen palladiumkatalyyttiä, esim. Pd(OAc)2-ta ja Ph3P:a, alkoho-25 Iin (R"OH) tai veden (R"=H) ja emäksen, esim. trietyyli-amiinin läsnä ollessa, sopivassa liuottimessa, kuten 13 DMF:ssa, jolloin saadaan olefiiniesteri tai happo, jonka kaava on: R3V R32 9 A.
I! il 0R" O CH2
Olefiini voidaan sen jälkeen hydrata asymmetrises-5 ti, myöhemmin kuvatulla tavalla, jolloin saadaan trisubs-tituoitu meripihkahappojohdannainen, jonka kaava on: r31 d32 0 uR" o ch3
Jos R" ei ole H, R" voidaan poistaa joko hydrolyy-sillä, asidolyysillä tai hydraamalla, jolloin saadaan vas-10 taava happo, joka voidaan sitten liittää sulfonamidi-isosteeriin edellä kuvatulla tavalla, ja sitten valinnaisesti R-ryhmä voidaan poistaa, jolloin saadaan vastaava happo, ja valinnaisesti se voidaan muuttaa amidiksi.
Vaihtoehtoisesti sulfonamidi-isosteeri voidaan 15 saattaa reagoimaan joko sopivasti monosuojatun meripihka- hapon tai glutaarihapon kanssa, jolla on seuraava rakenne:
O rsi R32 O
PO^^iCHaJT^V^OH
R1/XR30 sen jälkeen suojaryhmä voidaan poistaa ja syntynyt happo muuttaa amidiksi. Myös anhydridi, jolla on seuraava raken-2 0 ne: 14 0
(CH2)t O
r;>SAo r/NR30 voidaan saattaa reagoimaan sulfonamidi-isosteerin kanssa ja sitten erottaa kaikki isomeerit tai muuttaa syntynyt happo amidiksi ja sitten erottaa kaikki isomeerit.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kaikki reagenssit käytettiin puhdistamatta siinä muodossa, missä ne vastaanotettiin. Kaikki protoni- ja hiili-lSIMR-spektrit saatiin joko Varian VXR-300- tai VXR-400-ydimnagneettiresonanssispektrometrillä.
10 Esimerkki 1
. /D
N-[3-(S)-bentsyylioksikarbonyyliamino-2(R)-hydrok-si-4-fenyylibutyyli]-N-isoamyyliamiinin valmistus
Osa Ά: 15 Liuokseen, jossa oli 75,0 g (0,226 mol) N-bentsyy- 1ioksikarbonyyli-L-fenyylialani inikloorimetyyliketonia seoksessa, jossa oli 807 ml metanolia ja 807 ml tetrahyd-rofuraania -2 °C:ssa, lisättiin 13,17 g (0,348 mol, 1,54 ekv. } kiinteää natriumboorihydridiä 100 minuutin aikana.
20 Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa 40 °C:ssa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (noin 1 1). Liuos pestiin peräkkäin 1 M kaliumvetysulfaattiliuoksella, kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Kun oli kuivattu vedettö- 15 mällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettu, liuos poistettiin alennetussa paineessa. Syntyneeseen öljyyn lisättiin heksaania (noin 1 1) ja seos lämmitettiin 60 °C:seen sekoittaen. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, kiinteät 5 aineet otettiin talteen ja pestiin 2 1:11a heksaania. Syntynyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kuumasta etyyliasetaatista ja heksaanista, jolloin saatiin 32,3 g (43 % saanto) N-bentsyylioksikarbonyyli-3(S)-amino-l-kloori-4-fenyyli-2(S)-butanolia, sp. 150 - 151 °C ja M+Li+ = 340.
10 Osa Bs
Liuokseen, jossa oli 6,52 g (0,116 mol, 1,2 ekv. ) kaiiumhydroksidia 968 ml:ssa absoluuttista etanolia huoneenlämpötilassa, lisättiin 32,3 g (0,097 mol) N-CBZ-3(S)-amino-l-kloori-4-fenyyli-2(S)-butanolia. Kun oli sekoitet-15 tu 15 minuuttia, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja kiinteät aineet liuotettiin metyleenikloridiin. vedellä pesun, magnesiumsulfaatilla kuivaamisen, suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin 27,9 g valkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä kuumasta etyyliasetaatista 20 ja heksaanista saatiin 22,3 g (77 % saanto) N-bentsyyli-oksikarbonyyli-3(S)-amino-1,2(S)-epoksi-4-fenyylibutaania, sp. 102 - 103 °C ja MH+ 298.
Osa C:
Liuos, jossa oli N-bentsyylioksikarbonyyli-3(S)-25 amino-1,2(S)epoksi-4-fenyylibutaania (11,54 g, 38,81 mmol) ja isoamyyliamiinia (66,90 g, 0,767 mol, 19,9 ekvivalenttia) 90 ml:ssa isopropyylialkoholia kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 3,1 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin osittain tyhjössä, ja 30 syntynyt liuos kaadettiin 200 ml:aan sekoitettuja hek-saaneja, minkä jälkeen tuote kiteytyi liuoksesta. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 11,76 g, 79 % N-[3(S)-fenyylimetyylikarbamoyyli)-amino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-[(3-metyylibutyy-35 li)]amiinia, sp. 118 - 122 °C, FAB MS: MH+= 385.
16
Esimerkki 2 . Λ, CT" ϊΧΓ“'
Fenyyl ime tyyli- [2R-hydroksi-3- [ (3-metyylibutyyli) -(metyylisulfonyyli)amino] -IS- (fenyylimetyyli)propyyli]kar-5 bamaatin valmistus
Liuokseen, jossa oli N-[3(S)-bentsyylioksikarbo-nyyliamino-2 (R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-isoamyyliamii-nia esimerkistä 1, osasta C (2,0 gm, 5,2 mmol) ja trietyy-liamiinia (723 μΐ, 5,5 mmol) dikloorimetaanissa (400 μΐ, 10 5,2 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huo neenlämpötilassa, sitten dikloorimetaaniliuos väkevöitiin noin 5 ml:ksi ja laitettiin silikageelipylvääseen (100 gm) . Pylvästä eluoitiin kloroformilla, jossa oli 1 % etanolia ja 1 % metanolia. Fenyylimetyyli-[2R-hydroksi-3-15 [(3-metyylibutyyli)(metyylisulfonyyli)amino]-IS-(fenyyli-metyyli)propyyli]karbamaatti saatiin valkoisena kiinteänä aineena. Anal, laskettu C24H34N2O5S: Ile: C, 62,31, H, 7,41; N, 6,06. Saadut arvot: C, 62,17; H, 7,55; N, 5,97.
Esimerkki 3
,A
cr-Vrco 20
Fenyylimetyyli-[2R-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)-(fenyylisulfonyyli)amino]-IS-(fenyylimetyyli)propyyli]-karbamaatin valmistus N-[3(S)-bentsyylikarbonyyliamino-2(R)-hydroksi-4-25 fenyylibutyyli]-N-isoamyyliamiinin reaktiosta esimerkistä 1, 17 osasta C (1,47 gm, 3,8 mmol) , trietyyliamiinista (528 μΐ, 3,8 mmol) ja bentseenisulfonyylikloridista (483 μΐ, 3,8 mmol) saadaan fenyylimetyyli-[2R-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)-(fenyylisulfonyyli)amino]-IS-(fenyylimetyyli)propyyli]kar-5 bamaattia. Pylväskromatografoimalla silikageelillä, eluoi-den kloroformilla, joka sisälsi 1 % etanolia ja 1 % meta-nolia, saatiin puhdas tuote. Anal, laskettu C29H36N20sS: lie: C, 66,39; H, 6,92; N, 5,34. Saadut arvot: C, 66,37, H, 6,93; N, 5,26.
10 Esimerkki 27 ch3 ch39 o ch3
Bentsyyli-2,2,3(R)-trimetyylisukkinaatin valmistus
Osa A: Metyyli-(S)-laktaatin, 2-metoksi-2-propyy-15 lieetterin valmistus y O’^^OCH, i ch3o2c ch3
Seokseen, jossa oli metyyli-(S)-(-)-laktaattia (13,2 g, 100 mmol) ja 2-metoksipropaania (21,6 g, 300 mmol) CH2Cl2:ssa (150 ml), lisättiin POCl3:a (7 tippaa) huoneen-20 lämpötilassa ja syntynyttä seosta sekoitettiin tässä läm pötilassa 16 tuntia. Kun oli lisätty Et3N:a (10 tippaa), liuottimet poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 20,0 g (98 %) haluttua tuotetta.
18
Osa Bt 2(s)-hydroksipropanaalin, 2-metoksi-2-pro-pyylieetterin valmistus o'^soch3 HY^ch3 o 5 Liuokseen, jossa oli yhdiste kohdasta A (20,0 g) CH2Cl2.ssa (100 ml), lisättiin DIBAL:a (65 ml 1,5 M liuosta tolueenissa, 97,5 mmol) tipoittain -78 °C:ssa 45 minuutin aikana, sitten sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa vielä toiset 45 minuuttia. Tähän kylmään liukseen 10 lisättiin MeOH:a (20 ml), kylläistä NaCl-liuosta (10 ml) ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, ja se laimennettiin eetterillä (200 ml). Lisättiin MgSO<i:a (150 g) ja sekoitettiin toiset 2 tuntia. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt 15 suodokset haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa, jolloin saatiin 11,2 g (78 %) haluttua aldehydiä.
Osa C: 2(S)-hydroksi-cis-3~bufceenin valmistus CH3 O^^OCHo kA*
Suspensioon, jossa oli etyylitrifenyylifosfonium-20 bromidia (28 g, 75,5 mmol) THF:ssa (125 ml), lisättiin KW (TMS)2:ta (15,7 g, 95 %, 75 mmol) vähitellen 0 °C:ssa ja sekoitettiin yksi tunti lämpötilassa. Tämä punainen reak-tioseos jäähdytettiin -78 °C:seen ja tähän lisättiin liuos, jossa oli osan B aldehydi (11 g, 75 mmol) THF: ssa (25 25 ml) . Kun lisäys oli suoritettu, syntyneen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Tähän seokseen lisättiin kylläistä NH4Cl:a (7,5 ml) ja se suodatettiin seliittikerroksen läpi, jonka päällä oli ohut kerros silikageeliä. Kiinteä aine pestiin kah- 19 desti eetterillä. Yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 11,5 g käsittelemätöntä tuotetta. Puhdistamalla käsittelemätön tuote höyrystyskromatografoimal-la (silikageeli, 10:1 heksaani/EtOAc) saatiin 8,2 g {69 %) 5 puhdasta alkeenia.
Osa D: 2(S)-hydroksi-cis-3-buteenin valmistus
OH
CH3. A
Seosta, jossa oli aikeeni osasta C (8,2 g) ja 30 % etikkahapon vesiliuosta (25 ml) , sekoitettiin huoneenläm-10 pötilassa yksi tunti. Tähän seokseen lisättiin NaHC03:a hitaasti, kunnes pH oli noin 7, sitten se uutettiin eetterillä (10 ml x 5}. Yhdistetyt eetteriliuokset kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin. Suodos tislattiin eetterin poistamiseksi, jolloin saatiin 2,85 g (64 %) puhdasta alkoho-15 lia, m/e = 87 (M+H).
Osa E: 2/2,3”trimetyyliheks-(trans)-4-eenihapon valmistus .CHa O CHg
Seokseen, jossa oli alkoholi osasta D (2,5 g, 20 29 mmol) ja pyridiiniä (2,5 ml) CH2Cl2:ssa (60 ml), lisät tiin isobutyryylikloridia (3,1 g, 29 mmol) hitaasti 0 °C:ssa. Syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, sitten se pestiin H20:11a (30 ml x 2) ja kylläisellä NaCltlla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset 25 faasit kuivattiin (Na2S04) , väkevöitiin, jolloin saatiin 4,2 g (93 %) esteriä, 2(S)-hydroksi-cis-3-butenyyli- isobutyraattia. Tämä esteri liuotettiin THF:iin (10 ml) ja se lisättiin 1,0 M LDA-liuokseen (13,5 ml 2,0 M LDA-liuosta THF: ssa ja 13,5 ml THF) hitaasti -78 °C:ssa. Syn-30 tyneen seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja si- 20 tä sekoitettiin 2 tuntia ja se laimennettiin 5 % NaOH:lla (40 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, vesifaasi pestiin Et20:lla (10 ml). Vesiliuos otettiin talteen ja tehtiin happamaksi 6 N HClrlla pH-arvoon noin 3. Seos uutettiin 5 eetterillä (30 ml x 3). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kylläisellä NaCl:lla (25 ml), kuivattiin (Na2SO.i) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,5 g (60 %) haluttua hapPoa, m/e = 157 (M+H).
Osa F: Bentsyyli-2,2,3(S)-trimetyyli-trans-4-hekse-10 noaatin valmistus o^r o ch3
Seosta, jossa oli happo osasta E (2,5 g, 16 mmol), BnBrra (2,7 g, 15,8 mmol), K2C03:a (2,2 g, 16 mmol), Nai:a (2,4 g) asetonissa (20 ml), kuumennettiin 75 °C:ssa (öljy-15 haude) 16 tuntia. Asetoni haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin H20:hon (25 ml) ja eetteriin (35 ml). Eetteri-kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,7 g (95 %) bentsyyliesteriä, m/e = 247 (M+H).
20 Osa G: Bentsyyli-2,2,3(R)-trimetyylisukkinaatin valmistus o ch3
Hyvin sekoitettuun seokseen, jossa oli KMn04:a (5,4 g, 34,2 mmol), H20: ta (34 ml), CH2Cl2:ta (6 ml) ja 25 bentsyylitrietyyiammoniumkloridia (200 mg), lisättiin liuos, jossa oli esteri osasta F (2,1 g, 8,54 mmol) ja etik-kahappoa (6 ml) CH2Cl2:ssa (28 ml), hitaasti 0 °C:ssa. Syntynyttä seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tun- 21 tia, sitten huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin jäävesihauteessa, tähän lisättiin 6 N HCl:a (3 ml} ja kiinteää NaHS03: a vähitellen, kunnes punainen väri katosi. Kirkas liuos uutettiin CH2Cl2:lla (30 ml x 3). Yhdistetyt 5 uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na-2304) ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä. Tämä Öljy liuotettiin Et2<D;iin (50 ml} ja tähän lisättiin kylläistä NaHC03: a (50 ml). Vesikerros erotettiin ja tehtiin happamaksi 6 N HC1:11a pH-arvoon noin 3, sitten se uutettiin 10 Et20:lla (30 ml x 3}. Yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (15 ml) , kuivattiin (Na^SC^) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 725 mg (34 %) haluttua happoa, bentsyyli-2,2,3(R)-trimetyylisukkinaattia, m/e = 251 (M+H). Esimerkki 5 CH3.
CH=°Y><jX0H
O CHa 15 3
Metyyli-2,2-dimetyyli-3-metyylisukkinaatin, (R) - ja (S)-isomeerien valmistus
Osa A: Metyyli-2,2-dimetyyli-3-oksobutanoaatin valmistus ch^c,
O O
20 250 ml:n pyörökolviin, jossa oli magneettisekoi-tinsauva ja N2-kaasun sisäänmenoputki, laitettiin 100 ml kuivaa THF:a ja 4.75 g (180 mmol) 95 % NaHra. Suspensio jäähdytettiin -20 °C:seen ja lisättiin 10 g (87 mmol} me-25 tyyliasetoasetaattia tipoittain, sen jälkeen 11,3 ml (181 mmol) CH3l:a. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan yön yli. Reaktio suodatettiin Nairn poistamiseksi ja laimennettiin 125 ml :11a Et2Orta. Orgaaninen faasi pestiin 1 30 x 100 1:11a 5 % suolaliuosta, se kuivattiin ja väkevöitiin 22 tyhjössä, jolloin saatiin tumman kullankeltaista öljy, joka suodatettiin 30 g:n silikageelikerroksen läpi, eluoiden heksaanilla. Väkevöimällä tyhjössä saatiin 10,05 g halut-- tua metyyliesteriä haaleankeltaisena öljynä, joka sopi 5 käytettäväksi puhdistamatta.
Osa Bs Metyyli-2,2-dimetyyli-3-0-{trifluorimetaa-n i sulfonaatt i)but-3-enoaatin valmistus
O
CH30SV)j><^0SC^ O ° 250 ml:n pyörökolviin, jossa oli magneettisekoi-10 tinsauva ja N^-kaasun sisäänmenoputki, laitettiin 80 ml THF:a ja lisättiin 5,25 ml (37,5 mmol) di-isopro-pyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin -25 °C:seen (hiilihappo-jää/etyleeniglykoli) ja lisättiin 15 ml (37,5 mmol) 2,5 M n-BuLi:a heksaaneissa. 10 minuutin kuluttua lisättiin liu-15 os, jossa oli 5 g (35 mmol) yhdistettä 1 8 ml:ssa kuivaa THF:a. Syvän keltaista liuosta sekoitettiin -20 °C:ssa 10 min, sitten lisättiin 12,4 g n-fenyyli-bis(trifluo-rimetaanisulfonamidia) (35 mmol). Reaktiota sekoitettiin -10 °C:ssa kaksi tuntia, se väkevöitiin tyhjössä ja jaet-20 tiin etyyliasetaatin ja kylläisen NaHCC>3:n kesken. Yhdis tetty orgaaninen faasi pestiin NaHC03:lla, suolaliuoksella ja väkevöitiin kullanruskeaksi öljyksi, joka suodatettiin 60 g:n silikageelikerroksen läpi, eluoiden 300 ml:11a 5 % etyyliasetaatti/heksaanilla. Väkevöimällä tyhjössä saatiin 25 9,0 g vaaleankeltaista öljyä, joka laimennettiin 65 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin 2 x 50 ml :11a 5 % K2C03:n vesiliuosta, 1 x 10 ml :11a suolaliuosta, se kuivattiin Na2SC>4:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,5 g (87 %) vinyylitriflaattia (m/e = 277 (M+H), joka sopi käy-30 tettäväksi puhdistamatta.
23
Osa C: Metyyli-2,2-dimetyyli-3-karboksyylibut-3- enoaatin valmistus CH^CO* o 5 250 ml:n Fisher Porter -pulloon laitettiin 7,5 g (27 mmol) osassa B valmistettua yhdistettä, kuivaa DMF:a, 360 mg (1,37 mmol) trif enyylif osf iinia ja 155 mg (0,69 mmol) Pd(II) (OAc)2:a. Reaktioseokseen johdettiin kahdesti N2:ta, sitten siihen johdettiin CO:ta 30 psi paineella. 10 Tällä välin liuos, jossa oli 20 ml kuivaa DMF:a ja 7,56 ml (54 mmol) NEt3:a, jäähdytettiin 0 °C:seen, ja tähän lisättiin 2,0 g (43 mmol) 99 % muurahaishappoa. Seosta sekoitettiin ja se lisättiin ilmattuun Fisher Porter -putkeen. Reaktioastiaan johdettiin uudelleen CO:ta 40 psi paineella 15 kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja 5 % K2C03:n vesiliuoksen (75 ml) kesken. Vesifaasi pestiin 1 x 40 ml :11a etyyliasetaattia ja tehtiin sitten happamaksi väkevällä HC1/jäillä. Vesifaasi uutettiin 2 x 70 ml :11a 20 etyyliasetaattia ja orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,5 g (75 %) valkoisia kiteitä, sp. 72 - 75 °C, ja se identifioitiin halutuksi tuotteeksi (m/e = 173 (M+H).
Osa D: Metyyli-2,2-dimetyyli-3-metyylisukkinaatin, 25 isomeerin nro 1 valmistus
WyXCjLw o ch3
Teräksiseen hydrausastiaan laitettiin 510 mg (3,0 mmol) akryy1ihappoa, osasta C, ja 6 mg Ru(acac)2 (R-BINAP):a 10 ml:ssa MeOH:a, josta oli poistettu kaasut. 30 Reaktiota hydrattiin 50 psi/huoneenlämpötilassa 12 tuntia.
24
Reaktio suodatettiin sitten seliitin läpi ja väkevöitiin 500 mg:ksi kirkasta öljyä, joka osoittautui seokseksi, jossa oli 93:7 isomeeriä nro 1 ja nro 2, tässä järjestyksessä, analysoitaessa GC:llä, käyttäen 50 M β-syklodeks-5 triinikolonnia: 150 °C - 15 min, sitten nousu 2 °C/min; isomeeri nro 1, 17,85 min, isomeeri nro 2, 18-20 min.
Osa E: Metyyli-2,2-dimetyyli-3-metyylisukkinaatin, isomeerin nro 2 valmistus
O
ch’°^A0H
o ch3 10 Teräksiseen hydrausastiaan laitettiin 500 mg (2,9 mmol) akryylihappoa, osasta C, ja 6 mg Ru(OAc) (acac) (S-BINAP):a 10 ml:ssa MeOH:a, josta oli poistettu kaasut. Reaktiota hydrattiin 50 psi/huoneenlämpötilassa 10 tuntia. Reaktio suodatettiin seliitin läpi ja väkevöitiin 490 15 mg:ksi tuotetta, joka oli seosta, jossa oli 1:99 isomeeriä nro 1 ja nro 2, tässä järjestyksessä, määritettäessä edellä kuvatulla tavalla kiraalisessa GCrllä.
Samalla tavoin voidaan käyttää 2,2-dimetyyli-3-okso-butanoaattia bentsyyli-2,2,3-trimetyylisukkinaatin, R-20 ja S-isomeerien valmistamiseksi. Muut menetelmät meripih-kahappojen, sukkinaattien ja sukkinamidien valmistamiseksi ovat kemiassa hyvin tunnettuja ja niitä voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä.
25
Esimerkki 6
Butaanidiamidin, KT4- [2-hydroksi-3- [ (3-metyylibutyy-li)(fenyylisulfonyyli) amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]- 2.2.3- trimetyyli-m, [IS-[1R*(S"),2S*]]-:n valmistaminen n
Mev Me 9 f O q O Me OH k Λ
Osa A:
Voihapon, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(fe-nyylisulfonyyli) amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]amino]- 2.2.3- trimetyyli-4-okson, fenyylimetyyliesterin, [1S-10 E (1R*(S*), 2S*]]-:n valmistaminen
Me Me 9 O
U-VVSV(Vi O Me OH k
A
Liuosta, jossa oli 10,1 g (19,3 mmol) fenyylimetyyli- [2R-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(fenyylisulfonyyli}-amino]-IS-(fenyylimetyyli)propyylijkarbamaattia esimerkis-15 tä 3 40 ml:ssa metanolia, hydrattiin 2 g:n kanssa 10 % palladioitua hiiltä 50 psig vetypaineessa kuusi tuntia. Kun oli huuhdeltu typellä, katalyytti poistettiin suodattamalla selitiin läpi ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 7,41 g (99 %) 2(R)-hydroksi™3-[(3-metyylibutyyli)(fe-20 nyylisulfonyyli, amino]-1(S)-(fenyylimetyyli)propyyliamii-nia.
26
Liuokseen, jossa oli 2,5 g (10,0 mmol) bentsyyli-2,2,3(R)-trimetyylisukkinaattia ja 2,1 g (15,0 mmol) N-hydroksibentsotriatsolia 10 ml:ssa vedetöntä N,N-dime-tyyliformamidia (DMF) 0 °C:ssa, lisättiin 2,1 g (11,0 mmol) 5 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydro~ kloridia (EDC). Kahden tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 3,9 g (10,0 mmol) 2(R)-hydroksi-3-[(3-metyy-libutyyli)(fenyylisulfonyyli)amino]-IS-(fenyylimetyyli)-propyyliamiinia 3 ml:ssa DMF:a. Kun oli sekoitettu huo-10 neenlämpötilassa 16 tuntia, liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin sitten 0,2 N sitruunahapolla, 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 15 väkevöitiin, jolloin saatiin 5,74 g käsittelemätöntä tuotetta. Tämä kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen 1 % metanoli/metyleenikloridia eluenttina (Rf = 0,08), jolloin saatiin 3,87 g (62 % saanto) haluttua tuotetta, m/e = 533 (M+H).
20 Osa B:
Voihapon, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(fenyylisulfonyyli) amino] -1-(fenyylimetyyli)propyyli]amino]- 2,2,3-trimetyyli-4“Okso-[IS-[R*(S*),2S*]]-:n valmistus
Μ\/Μθ H
“VV's'trkYb
O Me OH L
λ 25 Liuosta, jossa oli 3,87 g (6,21 mmol) bentsyylies- teriä osasta A 40 ml:ssa etanolia, hydrattiin 1,5 g:n kanssa 10 % palladioitua hiiltä 50 psig vetypaineessa neljä tuntia. Kun oli huuhdeltu typellä, katalyytti poistettiin suodattamalla seliitin läpi ja suodos väkevöitiin 27 alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,24 g (98 %) haluttua tuotetta.
Osa C:
Butaanidiamidin, N4- [2-hydroksi-3- E (3-metyylibutyy-5 li)(fenyylisulfonyyli)amiini]-l-(fenyylimetyyli)propyyli]- 2,2,3-trimetyyli-, [IS-[1R*(S*),2S*]]- tn valmistus
o JO
Liuokseen, jossa oli 3,24 g (6,1 mmol) happoa osasta B ja 1,86 g (12,2 mmol) N-hydroksibentsotriatsolia 10 6 ml:ssa vedetöntä DMF:a 0 °C:ssa, lisättiin 1,75 g (9,1 mmol) EDC:tä. Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa kaksi tuntia, lisättiin 3,44 g (60,8 mmol) 30 % ammoniakin vesiliuosta. Kun oli sekoitettu huoneelämpötilassa 20 tuntia, liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jäännös liu-15 otettiin etyyliasetaattiin ja pestiin sitten 0,2 N sitruunahapolla, 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,75 g käsittelemätöntä ainetta. Tämä ajettiin pyi-20 vään läpi, jossa oli 150 g emäksistä aluminiumoksidia, eluioden 20:1 (v:v) metyleenikloridi/metanolia reagoimat toman hapon poistamiseksi. Syntynyt tuote saostettiin me-tyleenikloridista heksaaneilla, jolloin saatiin 2,1 g (65 %) haluttua tuotetta, sp. 110 - 112 °C, m/e = 538 25 (m-fhi) .
Esimerkki 7
Taulukossa I luetellut yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla kuin aikaisemmissa esimerkeissä.
28
Taulukko 1
Sisääntulo- Massan määritys kohta Yhdiste Kaava Laskettu Saatu arvo arvo
Ph o1JL V
Ph^ C3iHi606N2S 623{M+H) 623
O CH3 H OH
hoCH3xCH| Jf °γ/° 0TX^VN'Y^N' C2gH40O6N2S 539(ki-fLi) 539
O CH3 H OH L
C!1H<,0SN,S 538(M+Li) 538 O CH3 h OH L \gffi
G X
CH3 ch3o \ <\ ,0 ΡΙι^°γ>Κ^ΝΑ^Ν,3γ'^ C34H44O6N2S 615CM+U) 615
O ÖH3 H OH
29
Taulukko 1 (jatkuu)
Sisääntulo- Massan määritys kohta Yhdiste Kaava Laskettu Saatu arvo arvo
pu ptU O \ O. O
υη3. m f ^ ^ HO V^N^N·3·^ o Sh3 h oh h_U c’-lHl,0‘NjS 525IMtLii 525 O ' 6 _ \
pu pH O * O O
° f -¾. 4- 2 Yi C27Hj90sN3S 524(M+Li) 524
O CH3 H OH L
7 Q
CH3 ch3o \ ,p C35H.1607N2S 645(M+Li) 645 ° 5h=» oh yAA^ CH3vCH3? I *° ^Υτ' Ν,ΛγΛ' Ν^'γ^ι C28H,|(,07N2S 549(M-t-H) 549 o 5h3 oh Y_IY0Ch3
Q
ch3 ch3° f °* P
CislInOeNjS 548(M+H) 548 ° 5h= h * y^AocH, 30
Esimerkki 8
Esillä olevan keksinnön lisäesimerkkiyhdisteitä luetellaan taulukoissa 2-7. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa samalla tavoin kuin aikaisemmissa esimerkeissä sekä 5 seuraavien yleisten menetelmien mukaisesti.
Yleinen menetelmä aminoepoksidien syntetisoimiseksi
Osa A;
CT
Liuokseen, jossa on 0,226 mol N-bentsyylioksikar-10 bonyyli-L-fenyylialaniinikloorimetyyliketonia seoksessa, jossa oli 807 ml metanolia ja 807 ml tetrahydrofuraania -2 °C:ssa, lisätään 1,54 ekv. kiinteää natriumboorihydri-diä 100 minuutin aikana. Liuottimet poistetaan alennetussa paineessa 40 °C:ssa ja jäännös liuotetaan etyyliasetaat-15 tiin {noin 1 1) . Liuos pestään peräkkäin 1 M kaliumvety-sulfaatti-, kylläisellä natriumbikarbonaatti- ja sitten kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Kun on kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettu, syntynyt öljy lisätään heksaaniin (noin 1 1) ja seosta lämmitetään 20 60 °C:seen sekoittaen. Kun se on jäähdytetty huoneenlämpö- tilaan, kiinteät aineet otetaan talteen ja pestään 2 1:11a heksaania. Syntynyt kiinteä aine uudelleenkiteytetään kuumasta etyyliasetaatista ja heksaanista, jolloin saadaan 32,3 g (43 % saanto) N-bentsyylioksikarbonyyli-3(S)-amino-25 l-kloori-4-fenyyli-2(S)-butanolia, sp. 150 - 151 °C ja M+Li+ = 340.
Osa B:
Liuokseen, jossa on 1,2 ekv. kaliumhydroksidia 968 ml:ssa absoluuttista etanolia huoneenlämpötilassa, li-30 sätään 0,097 mol N-CBZ-3(S)-amino-l-kloori-4-fenyyli-2(S)-butanolia. Kun on sekoitettu 15 minuuttia, liuotin poiste- 31 taan alennetussa paineessa ja kiinteät aineet liuotetaan metyleenikloriäiin. Vedellä pesun, magnesiumsulfaatilla kuivaamisen, suodattamisen ja haihdutuksen jälkeen saadaan valkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä kuumas-5 ta etyyliasetaatista ja heksaanista saadaan N-bentsyyli-Oksikarbonyyli-3{S}-amino-1,2(S)-epoksi-4-fenyylibutaania.
Vaihtoehtoinen yleinen menetelmä aminoepoksidien syntetisoimiseksi
Vaihe A: 10
Liuosta, jossa on L-fenyylialaniinia (50,0 g, 0,302 mol), natriumhydroksidia (24,2 g, 0,605 mol) ja kaliumkarbonaattia (83,6 g, 0,605 mol) vedessä (500 ml), kuumennetaan 97 °C:seen. Sitten lisätään hitaasti bentsyy-15 libromidia (108,5 ml, 0,912 mol) (lisäysaika noin 25 min). Seosta sekoitetaan sitten 97 °C:ssa 30 minuuttia. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja uutetaan tolueenilla (2 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään sitten vedellä, suolaliuoksella, ne kuivataan magnesiumsul-20 faatilla, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan öljyinen tuote. Käsittelemätön tuote käytetään sitten seu-raavassa vaiheessa puhdistamatta.
Vaihe B:
Edellä olevan vaiheen käsittelemätön bentsyloitu 25 tuote liuotetaan tolueeniin (750 ml) ja jäähdytetään -55 °C:seen. Sitten lisätään 1,5 M liuos, jossa on DI-BAL-H:ta tolueenissa (443,9 ml, 0,666 mol) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy -55 - -50 °C:ssa (lisäysaika noin 1 tunti). Seosta sekoitetaan 20 minuuttia 30 -55 °C:ssa. Reaktio tukahdutetaan -55 °C:ssa lisäämällä 32 hitaasti metanolia {37 ml) . Kylmä liuos kaadetaan sitten kylmään (5 °C) 1,5 N HCl-liuokseen (1,8 1). Saostunut kiinteä aine (noin 138 g) suodatetaan pois ja pestään to-lueenilla. Kiinteä aine suspensoidaan seokseen, jossa on 5 tolueenia (400 ml) ja vettä (100 ml) . Seos jäähdytetään 5 °C:seen, sitä käsitellään 2,5 N NaOH:lla (186 ml) ja sitten sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kunnes kiinteä aine on liuennut. Tolueenikerros erotetaan vesifaasis-ta ja pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan magne-10 siumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tilavuudeksi, joka on 75 ml (89 g) . Sitten jäännökseen lisätään etyyliasetaattia (25 ml) ja heksaania (25 ml), minkä jälkeen alkoholituote alkaa kiteytyä. 30 min kuluttua lisätään vielä heksaania 50 ml kiteytymisen lisäämiseksi edelleen. Kiin-15 teä aine suodatetaan pois ja pestään 50 ml :11a heksaania, jolloin saadaan noin 35 g ainetta. Toinen erä ainetta voidaan eristää siten, että suodatetaan emäliuos uudelleen. Kiinteät aineet yhdistetään ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista (20 ml) ja heksaanista (30 ml), jolloin saa-20 daan kahdessa erässä noin 40 g (40 % L-fenyylialaniinista) analyyttisesti puhdasta alkoholituotetta. Emäliuokset yhdistetään ja väkevöidään (34 g) . Jäännöstä käsitellään etyyliasetaatilla ja heksaanilla, jolloin saadaan vielä 7 g (noin 7 % saanto) jonkin verran epäpuhdasta kiinteää ai-25 netta. Saannon parantaminen emäliuosta edelleen käsittelemällä on todennäköistä.
Vaihe C:
Liuos, jossa on oksalyylikloridia (8,4 ml, 0,096 mol) dikloorimetaanissa (240 ml), jäähdytetään 30 -74 °C:seen. Liuos, jossa on DMSCuta (12,0 ml, 0,155 mol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisätään sitten sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy -74 °C:ssa (lisäysaika noin 1,25 tuntia). Seosta sekoitetaan 5 min, sen jälkeen lisätään liuos, jossa on alkoholi (0,074 mol) 100 ml:ssa 35 dikloorimetaania (lisäysaika noin 20 min, lämpötila -75 -68 °C). Liuosta sekoitetaan -78 °C:ssa 35 minuuttia.
33
Sitten lisätään trietyyliamiinia (41,2 ml, 0,295 mol) 10 minuutin aikana (lämpötila -78 - -68 °C), minkä jälkeen saostui ammoniumsuola. Kylmää seosta sekoitetaan 30 min ja sitten lisätään vettä (225 ml). Dikloorimetaanikerros ero-5 tetaan vesifaasista ja pestään vedellä, suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöi-dään. Jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja heksaanil-la ja suodatetaan sitten ammoniumsuolan poistamiseksi. Suodos väkevöidään, jolloin saadaan haluttu aldehydituote. 10 Aldehydi saatettiin seuraavaan vaiheeseen puhdistamatta.
Kirjallisuudessa on raportoitu lämpötiloja, jotka ovat korkeampia kuin -70 °C, Swernin hapetusreaktiolle. Muut Swernin reaktion muunnelmat ja vaihtoehdot Swernin hapetusreaktiolle ovat myös mahdollisia.
15 Liuos, jossa on käsittelemätön aldehydi, 0,074 mol, ja kloorijodimetaania (7,0 ml, 0,096 mol) tetrahydro-furaanissa (285 ml), jäähdytetään -78 °C:seen. 1,6 M liuos, jossa on n-butyylilitiumia heksaanissa (25 ml, 0,040 mol) , lisätään sitten sellaisella nopeudella, että lämpö-20 tila pysyy -75 °C:ssa (lisäysaika noin 15 min). Kun ensimmäinen lisäys on suoritettu, lisätään vielä kloorijodimetaania (1,6 ml, 0,022 mol), sen jälkeen n-butyylilitiumia (23 ml, 0,037 mol), pitäen lämpötila -75 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 15 min. Kumpaakin reagenssia, kloorijodimetaa-25 nia (0,70 ml, 0,010 mol) ja n-butyylilitiumia (5 ml, 0,008 mol) lisätään neljä kertaa 45 min aikana -75 °C:ssa. Jääh-dytyshaude poistetaan sitten ja liuos lämmitetään 22 °C:seen 1,5 tunnin aikana. Seos kaadetaan 300 ml:aan kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta. Tetrahydrofuraa-30 nikerros erotetaan. Vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla (1 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan ruskeaa öljyä (27,4 g). Tuote voitaisiin käyttää seuraavassa vaiheessa puhdista-35 matta. Haluttu tuote voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttä-mällä seuraavassa sulfonamidin muodostusvaiheessa.
34
Vaihtoehtoisesti tuote voitaisiin puhdistaa kroma-tografoimalla.
Yleinen menetelmä 1# 3-diamino-4-fenyylibutan-2-olijohdannaisten syntetisoimiseksi R2 0Β2\.Λ^\
N NH
H A | _ OH R3 5
Seosta, jossa on amiinia R3NH2 (20 ekv.) kuivassa isopropyylialkoholissa (20 ml/mmol muutettavaa epoksidia) kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan ja sitten sitä käsitellään N-Cbz-aminoepoksidilla, jonka kaava on: r2
Cbz"N"^<A
H
10 joka lisätään tiputussuppilon kautta 10 - 15 min aikana. Kun lisäys on suoritettu, liuos pidetään palautusjäähdy-tyslämpötilassa vielä 15 minuuttia ja reaktion etenemistä seurataan TLC:n avulla. Reaktioseos väkevöidään sitten 15 tyhjössä, jolloin saadaan öljyä, ja sitten sitä käsitellään n-heksaanilla nopeasti sekoittaen, minkä jälkeen aine, jossa rengas on avautunut, saostuu liuoksesta. Saostuminen on tavallisesti päättynyt tunnissa ja tuote eristetään sitten suodattamalla Buchner-suppilon avulla, ja sit-20 ten se kuivataan ilmassa. Tuotetta kuivataan edelleen tyhjössä. Tällä menetelmällä saadaan aminoalkoholeja, jotka ovat riittävän puhtaita useimpiin tarkoituksiin.
Yleinen menetelmä aminoalkoholien saattamiseksi reagoimaan sulfonyylihalogenidien tai sulfonyylianhydridi-25 en kanssa: sulfonamidien valmistus cbz N Ν ^CH3 h A 1, OH R3 35
Liuokseen, jossa on N- [3)S)-bentsyylioksikarbonyy-liamino-2(R)-hydroksi-4-£enyylibutyyli]-N-isoamyyliamiinia (2,0 gm, 5,2 mmol) trietyyliamiinissa (723 μΐ, 5,5 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml), lisätään tipoittain metaani-5 sulfonyylikloridia (400 μΐ, 5,2 mmol}. Reaktioseosta se koitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, sitten dikloo-rimetaaniliuos väkevöidään noin 5 ml:ksi ja se siirretään silikageeliputkeen (100 gm) . Pylvästä eluoidaan kloroformilla, jossa on 1 % etanolia ja 1 % metanolia.
R2 VO, „0 N Nf t ' ’ OH R3 10
Vaihtoehtoisesti reaktiosta, jossa N-[3)S)-bent-syylioksikarbonyyliamino-2(R)-hydroksi-4-fenyylibutyyli]-N-isoamyyliamiini (1,47 g, 3,8 mmol), trietyyliamiini (528 μΐ, 3,8 mmol) ja bentseenisulfonyylikloridi (483 μΐ, 15 3,8 mmol) on saatettu reagoimaan keskenään, voidaan saada sopiva {fenyylisulfonyyli)aminojohdannainen.
Yleinen menetelmä suojaryhmien poistamiseksi hyd-raamalla palladioidulla hiilellä A. Alkoholiliuotin 20 Cbz-suojattu peptidijohdannainen liuotetaan me- tanoliin (noin 20 ml/mmol) ja 10 % palladioitua hiilikata-lyyttiä lisätään typpiatmosfäärissä. Reaktioastia suljetaan ja sinne johdentaan viisi kertaa typpeä ja sitten viisi kertaa vetyä. Paine pidetään 50 psig:ssä 1-16 tun-25 tiaja sitten vety korvataan typellä ja liuos suodatetaan seliittisuodattimen läpi katalyytin poistamiseksi. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan aminojohdannainen, joka on sopivan puhdasta siirrettäväksi suoraan seuraavaan vaiheeseen.
30 B. Etikkahappoliuotin
Cbz-suojattu peptidijohdannainen liuotetaan jää-etikkahappoon (20 ml/mmol) ja 10 % palladioitua hiilikata- 36 lyyttiä lisätään typpiatmosfäärissä. Reaktioastiaan johdetaan viisi kertaa typpeä ja viisi kertaa vetyä jasitten se pidetään 40 psig:ssä noin kaksi tuntia. Vety korvataan sitten typellä ja reaktioseos suodatetaan seliittisuodat-5 timen läpi katalyytin poistamiseksi. Suodos väkevöidään ja syntynyt tuote otetaan talteen vedettömään eetteriin ja se haihdutetaan kuiviin kolme kertaa. Lopputuote, asetaatti-suola, kuivataan tyhjössä ja se on sopivan puhdasta käytettäväksi seuraavassa muutosreaktiossa.
10 Yleinen menetelmä Boc-suojaryhmän poistamiseksi 4 N kloorivetyhapolla, joka on dioksaanissa
Boc-suojattua aminohappoa tai peptidiä käsitellään liuoksella, jossa on 4 N HCl:a dioksaanissa, sekoittaen huoneenlämpötilassa. Tavallisesti suojauksenpoistoreaktio 15 on päättynyt 15 minuutissa, ja reaktion etenemistä seurataan ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla. Kun reaktio on päättynyt, ylimäärä dioksaania ja HCl poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Viimeiset dioksaanitähteet ja HC1-tähteet on parasta poistaa haihduttamalla uudelleen vedet-20 tömästä eetteristä tai asetonista. Näin saatu hydroklori-disuola kuivataan perusteellisesti tyhjössä ja sopivan puhdasta käytettäväksi seuraavassa reaktiossa.
Taulukko 2 37 o ch3 ch3 n f n r X JL I ^ v° ''R* 0 CHj OH R3
Sisääntulo- kohta R R3 R4 1. OH CH3 C5H5 2 OH i-butyyli CH3 3 OH i-butyyli n-butyyli 4 NH2 i"butyyli n-butyyli 5 OH i-propyyli n-butyyli 6 NH2 i-propyyli n-butyyli 7 OH C6H5 n-butyyli 8 OH -CH2 “O n-butyyli 9 OH -CH2'—n-butyyli 10 WH2 -CH2 X) n-bu tyyli 11 OH —( ^ n-butyyli 12 OH i-butyyli n-propyyli 13 OH i-butyyli -CH2CH (0113)2 14 OH (R) -OH (CH3) —n-butyyli 15 OH -CH2 X) i-propyyli
Taulukko 2 (jatkuu) 38
Sisääntulo- kohta R r3 16 OH -CH2 -O -CH2CH2CIKCH3) 2 17 OH i-butyyli -CH2CH3 18 OH i-butyyli -CH(CH3)2
19 OH i-butyyli -O
20 NH2 i-butyyli -O
21 OH -CHs-Q - (CH2) 2CH (CH3 ) 2 22 OH (CH2)2CH(CH3)2 -CH(CH3)2 23 NH2 i-butyyli -CH(CH3)2 24 OH i-butyyli -C (CH3) 3 2 5 NH2 i-butyyli -C {013)3 26 OH "CH2~(OIq) -C (CH3) 3 27 NH2 -CH2 -C{CH3)3 28 OH -(CH2)2Ch<CH3)2 -0(0¾) 3 29 NH2 -{CH2)2CH(CH3)2 -C{CH3)3 30 OH -CH2CSH5 -C(CH3)3 31 MH2 -CH2C6H5 -C(CH3)3 32 OH -{CH2)2C6H5 -C (013)3 33 NH2 -(CH2)2C6H5 -0(013)3 3 4 OH n-butyyli -0(013)3 35 OH n-pentyyli -C(CH3)3 36 OH n-heksyyli -0(013)3 37 OH -CH2—^> -C (CH3) 3 3 8 Oli -CH2C (013)3 -C (CH3) 3 39 NH2 -CH2C(CH3)3 -C(CH3)3 Λ~Λ 4 0 OH -CH2CH2 - O -C (CH3 ) 3 41 OH -CH2C6H5OCH3(para) -C(CH3)3
Taulukko 2 {jatkuu) 39
Sisääntulo- kohta r3 r.4
/T"N
42 OH -CH2 J -C (CH3) 3 43 OH -CH2—^q\) -C (CH3) 3 44 OH -(CH2)2C(CH3)3 ~C(CH3)3 45 NH2 -iCH2> 2C(CH3)3 -C(CH3)3 4 6 OH -{CH 2)4OH -C(CH3)3 47 NH2 -(CH2)4OH ~C (CH3)3 48 MH2 -CH2-^Q)“F -C (CH3) 3 /77Λ 4 9 MH2 -CH2“((_)M -C (CH.3 } 3 50 OCH2PI1 O -c6h5 51 OH -O -C6H5 52 NH2 -O -C6H5 53 OCH2Ph -CH2C6HH -C6H5 54 OH -CH2C6H11 -C6H5
55 NH2 -CH2C6H11 -C6HS
56 OCH2Ph -CH2?h -CgH5 57 OH -CH2PH -C6H5 58 NH2 -CH2PI1 -C6H5 / \ 59 OCH2 Ph -CH2CH2-N^_O -C6H5 r~\ 60 OH -CH2CH2-N O 'C6H5
/ S
61 MH2 -CH2CH2 - O -C6H5 62 OCH2 Ph ~ch2~^Q)N -C6H5 63 OH -CH5-(QV -C6H5
Taulukko 2 (jatkuu) 40
Sisääntulo- kohta r r3 r4 64 NH2 ~ch2-(Q)N “C6H5 65 OCR2Ph -CH2CH(CH3)2 -CH3 66 OH -CH2CH(CH3)2 -CH3 67 KTH2 -CH2CH(CH3)2 -CH3
68 OCH2Ph -CH2CH (CH3) 2 -CgHH
69 OH -CH2CH(CH3)2 -C6H11 70 NH2 -CH2CH (CH3)2 "C6H11
71 OCH^Ph -CH2CH(CU 3}2 V
72 OH -CH2CH(CH3}2 V
73 NH2 -CH2CH(CH3)2 O
74 0CH2Ph -CH2CH (CH3)2 “CF3 75 OH -CH2CH(CH3)2 -OF3 76 NH2 -CH2CH(CH3)2 "CF3 77 OCH2Ph -CH2CH(CH3)2 "{S)-0™3 7 8 OH -CH2CH(CH3)2 -<Q>-0CH3 79 NH2 -CH2CH(CH3)2 “(S)-0™3
80 OCH2Ph -CH2CH(CH3)2 “(Q)~P
81 OH -CH2CH(CH3)2 ~(§)~F
82 m2 -CH2CH(CH3)2 “<©'F
83 OCH2Ph -CH2CH(CH3)2 ~(Q)_NH2 84 OH -CH2CH (CH31 2 “<©>_WH2 85 MH 2 -CH2CH(CH3)2
Taulukko 3 41 r X>CX XX λ v° ° R1 0H \_ \/
Sisääntulo- kohta r! 1 CH2SO2CH3 2 (R)~CH(OH)CH3 3 CH(C113)2 4 (R,S}CH2SOCH3 5 CH2S02NH2 6 CH2SCH3 7 CH2CH(CH3)2 8 CH2CH2C (0)1^2 9 (S}-CH(OH)CH3
10 -CH2CICH
11 -CH2CH3 12 -CH2C(0)NH2
Taulukko 4 42 O R2 o
CH3 CH3 f %/F
ho. Jk A/\ li Ξ I A 1 0 ch3 h oh \
Sisääntulo- kohta 1 n-Bu 2 syklohelcsyylimetyyli 3 C6H5CH2 4 2-naftyylimetyyli 5 p-F(C6H4)CH2 G p-(PhCH20){C6H4JCH2 7 p-HO(C6H4)CH2
Taulukko 5 43 (g! oci o ch3 oh r3
Sisääntulo- kohta j^3 r4 1 -CH2CH(CH3)2 -CH(CH3)2 2 -CH2CH(CH3)2 - 3 -CH2CH{CH3)2 <\^/> 4 ~CH2CH(CH3)2 — 5 -CH2CH(CH3)2 -( > v_y
Taulukko 6 44 [Ο] R\ Y2xl V ^ r33/X>vNH Y\ 0 OH k no2
Sisään tulo- kohta R1 R^ 0 r31 r3 2 χ< r33 r3 4
1 H H H H N H H
2 H H H H O H
3 H H H H O CII3
4 CH3 H H H N H H
5 CH3 H H H O H
6 H H CH3 H N H H
7 H H CH3 HÖH
8 CH3 CH3 H H N H H
9 CH3 CH3 H HÖH
10 CH3 CH3 H H O CH2C5H4OCH3
11 H H CH3 CH3 N H H
12 H H CH3 CH3 O H
13 H H CH3 CH3 0 CH2C6H4OCH3
14 CH3 H CH3 H N H H
15 CH3 H CH3 H N H CH3 16 CH3 H CH3 H N CH3 CH3
17 CH3 H CH3 HÖH
18 CH3 H CH3 H 0 -CH2C6H5OCH3
19 OH H H H N H H
20 OH H H H OH
21 H H OH H N H H
22 H H OH H O H
Taulukko 6 (jatkuu) 45
Sisään- lulo- kohta Rl r30 r31 r32 χ· r33 r34
2 3 CH2 H H H N H H
2 4 CH2C(0)NH2 H H H Nf H H
25 CK2C(O)NH2 H H H O H - 26 CH2C(0)NH2 H H H O CH3
27 CH2Ph H H H N H M
28 CH3 H CH3 CH3 0 CK2Ph -
29 CH3 H CH3 CH3 O H
3 0 CH3 H CU 3 CH3 N H H
31 CH3 K CH3 CH3 N H CH3 3 2 CH3 H CH3 CH3 N CH3 CH3 3 3 CH2CH3 H CH3 CH3 O H ~
3 4 CH2CH3 H CH3 CH3 N H H
35 CH3 H CH2CH3 CH2CH3 O H
35 CH3 H CH2CH3 CH2CH3 N H H
46
Taulukko 7 © S t *° r " ίχ’-Α* HO^o [O]
S \ v° Η*Νγ oh IX
p, /nhVnVyi X 0H X^0CH3 h2n^0
Taulukko 7 (jatkuu) 47 (p\
HaN. N OH V L
i X ° <pl xXXXX·^ "i ” !x^'
Esimerkki 9 5 Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita HIV-proteaasin estäjiä. Käyttäen hyväksi alla kuvattua entsyymikoetta, yhdisteet, jotka esitetään tässä esille tuoduissa esimerkeissä, estivät HIV-entsyymin. Edulliset esillä olevan keksinnön yhdisteet ja niiden lasketut 10 iCso-arvot (estokonsentraatio 50 %, eli konsentraatio, jossa estoyhdiste vähentää entsyymiaktiivisuutta 50 %) esitetään taulukossa 8. Entsyymimenetelmä kuvataan alla. Substraatti on 2-aminobentsoyyli-Ile-Nle-Phe(p-N02) -Gln-ArgNHa. Positiivinen kontrolli on MVT-101 (Millerm M. et 15 ai., Science, 246, 1149 (1989)]. Koeolosuhteet ovat seu raa vat :
Koepuskuri: 20 mM natriumfosfaatti, pH 6,4
20 % glyseroli 1 mM EDTA
20 1 mM DTT
0,1% CHAPS
48
Edellä kuvattu substraatti liuotetaan DMSOrhon, sitten se laimennetaan 10-kertaisesti koepuskuriin. Lopullinen substraattikonsentraatio on kokeessa 80 μΜ.
HlV~proteaasi laimennetaan koepuskuriin lopulli-5 seen entsyymikonsentraatioon, joka on 12,3 nanomoolia, perustuen molekyylipainoon, joka on 10 780.
DMSO:n lopullinen konsentraatio on 14 % ja glyserolin lopullinen konsentraatio on 18 %. Koeyhdiste liuotetaan DMSO:hon ja laimennetaan DMSO:11a 10 x koekonsentraa-10 tioksi; 10 μΐ entsyymivalmistetta lisätään, aineet sekoitetaan ja sitten seosta inkuboidaan ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Entsyymireaktio aloitetaan lisäämällä 40 μΐ substraattia. Fluoresenssin kasvua seurataan neljänä ajankohtana {0, 8, 16 ja 24 minuuttia) ympäristön lämpöti-15 lassa. Kukin koe suoritetaan kaksoiskolossa.
Taulukko 8
Sisään- Yhdiste talo- IC50 (nM) kohta
/P
so
Taulukko 8 (jatkuu) 49
Sisääntulo- Yhdiste ICso(nM) kohta ch3 ch39 I \ f Ιέ ? ¥ Y^l " ch3 ch39 Λ \/> Η^Υέ^¥' 2
o ch3 H OH
4 O
CH3\/H>ii f S. <4° ^YVS^fV^ 34 o ch3 H OH l CH, CH,0 V °%/0 "VVS^Srf γ^ι ! o ch3 h oh l
Taulukko 8 (jatkuu) 50
Sisääntulo- Yhdiste IC5Q(nM) ko h t a _ 6 ch3 ch39 \ % /> h?n. JK A. .^¾¾.
iV^ f 2 o ch3 H OH l 7 CH3 ch39 I \/? ^ YyAAT? χ\ ° ch» h °h y,v^oc„3 CHS CH, 9 f \ /; 'ϊ'Υ'N'sYj O CH, ^ OH ^VA-OCH, · 2 ch3 ch39 \ % /> ° a » °H yCu 51
Esimerkki 10
Taulukossa 8 lueteltujen yhdisteiden tehokkuus määritettiin edellä kuvatulla entsyymikokeella ja CEM-soluko-keella.
5 HIV-estokoemenetelmä akuutisti infektoiduille so luille on automatisoitu tetratsoliumiin perustuva kolori-metrinen koe, joka vastaa suurin piirtein koetta, jonka on raportoinut Pauwles et ai., J. Virol. Methods 20, 309 -321 (1988). Kokeet suoritettiin 96-koloisissa kudosviljel-10 mälevyillä. CEM-soluja, CD4+-solulinjaa, kasvatettiin RPMI-1640-kasvatusväliaineessa (Gibco), johon oli lisätty 10 % nautasikiön seerumia, ja sitten niitä käsiteltiin po-lybreenillä (2 pg/ml). 80 μΐ kasvatusliuosta, jossa oli 1 x 104 soluja, jaettiin kuhunkin koloon kudosviljelyle-15 vyllä. Kuhunkin koloon lisättiin 100 μΐ koeyhdistettä, joka oli liuotettu kudosviljelmäkasvatusväliaineeseen (tai väliaineeseen, jossa ei ollut koeyhdistettä, tämän toimiessa kontrollina), jolloin saatiin haluttu loppukonsent-raatio, ja soluja inkuboitiin 37 °C:ssa yksi tunti. Pakas-20 tettu HIV-l-viljelmä laimennettiin viljelyväliaineella konsentraatioon, joka oli 5 x 104 TCID50 per ml (TCID50 = virusannos, joka infektoi 50 % kudosviljelmän soluista), ja 20 μΐ virusnäytettä (joka sisälsi 1 000 TCID50 viruksia) lisättiin koloihin, jotka sisälsivät koeyhdistettä, 25 sekä koloihin, jotka sisälsivät ainoastaan väliainetta (infektoituja kontrollisoluja). Useissa koloissa oli kas-vatusväliainetta ilman virusta (infektoimattomia kontrollisoluja) . Samalla tavoin koeyhdisteen luontainen toksisuus määritettiin lisäämällä väliainetta ilman virusta 30 useisiin koloihin, jotka sisälsivät koeyhdistettä. Yhteenvetona kudosviljelmälevyt käsittivät seuraavat tutkimukset : 52
Solut Lääkeaine Virus 1. + 2. + + 3. + - + ύ . A· + +
Tutkimuksissa 2 ja 4 koeyhdisteiden lopulliset 5 konsentraatiot olivat 1, 10, 100 ja 500 pg/ml. Joko atsi-dotymidiini (AZT) tai dideoksi-inosiini (ddl) otettiin mukaan positiivisena lääkeainekontrollina. Koeyhdisteet liuotettiin DMSO:hon ja laimennettiin kudosviljelmävällaineeseen siten, että lopullinen DMSO-konsentraatio ei ylittä-10 nyt 1,5 % missään tapauksessa. DMSO:ta lisättiin kaikkiin kontrollikoloihin sopivana konsentraationa.
Viruksen lisäämisen jälkeen soluja inkuboitiin 37 °C:ssa kosteassa, 5 % CCh-atmosfäärissä 7 päivää. Koeyhdisteet voitiin haluttaessa lisätä päivinä 0, 2 ja 5.
15 Päivänä 7, infektoinnin jälkeen, solut suspensoitiin uudelleen kussakin kolossa ja 100 μ1:η näyte kutakin so-pususpensiota poistettiin koetta varten. 20 μΐ tilavuus 5 mg/ml:n liuosta, jossa oli 3-(4,5-dimetyylitiatsol~2-yyli}-2,5-difenyylitetratsoliumbromidia (MTT), lisättiin 20 kuhunkin 100 μ1:η3η solususpensiota, ja soluja inkuboitiin neljä tuntia 27 °C:ssa 5 % CC^-atmos f äärissä. Tämän inku-boinnin aikana elävät solut pelkistävät metaboloimalla MTT:n, jolloin soluun muodostuu värillistä formatsaani-tuotetta. Kuhunkin näytteeseen lisättiin 100 μΐ 10 % nat-25 riumdodekyylisulfaattia, joka oli 0,01 N HCl:ssa, solujen hajottamiseksi, ja näytteitä inkuboitiin yön yli. Kullekin näytteelle määritettiin absorbanssi aallonpituudella 590 nm, käyttäen Molecular Devices -mikrolevyn lukulaitetta. Kunkin koloryhmän absorbanssiarvoja verrataan virus- 53 kontrolli-infektion, infektoimattoman kontrollisoluvas-teen, kuin myös koeyhdisteen solutoksisuuden ja virusvas-taisen vaikutuksen arvioimiseksi.
Taulukko 9 5
Sisään- tulo- kohta Yhdiste IC5o(nm) ECsofnm) TDsoinm) 1 Ö CH3 CH ° f °* *° n'S- o ch3 h oh t 2 ί5 , Q 1 ch3 ch3o V \p 2 9 ».000 o ch3 h oh l CH, CHO > o S CHS H Äh t U 1 42 220·000 ch3 ch3° > °NS ,p " - · * j I ] 2 5 62,000 O CH3 H OH l ch3 ch39 f .¾ p Ä CHj H Äh yU0CHs 2 27 200'000
Taulukko 9 (jatkuu) 54
Sisään tulo- kohta Yhdiste IC50 (nm) BC50 (nm) TDso(nm) CH3 CH30 \ \ /> Η2Νν<^ΝΛ^-Ν.3ν^ Ίί i 7 I 7 j 2 5 58,000 O CH3 H OH ^Λοοη3 Käyttäen hyväksi edellä esimerkeissä esitettyjä 5 menetelmiä yhdessä yleiskuvauksen kanssa on mahdollista valmistaa alla lueteltuja yhdisteitä, ja lisäksi on mahdollista, että tällaisilla yhdisteillä voi olla vaikutusta HIV-proteaasin estäjinä suurin piirtein samalla tavoin kuin yhdisteillä, jotka on esitetty esimerkeissä.
10 Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat tehokkaista virusvastaisia yhdisteitä ja erityisesti ne ovat tehokkaita retrovirusten estäjiä, kuten edellä esitetään. Siten esillä olevat yhdisteet ovat tehokkaita HIV-proteaasin estäjiä. On mahdollista, että esillä olevat yhdisteet estä-15 vät myös muita HIV-kantoja, kuten HIV-2:ta, sekä muita viruksia, kuten ihmisen T-soluleukemiavirusta, ihmisapinan immuunipuutosvirusta, kissan leukemiavirusta, hengitysteiden synsitiaalivirusta, hepadnavirusta, sytomegalovirusta ja pikornavirusta. Siten esillä olevat yhdisteet ovat te-20 hokkaita hoidettaessa ja/tai ennalta ehkäistäessä retrovirus infektioita .
Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja ja siten voivat esiintyä optisten isomeerien muodossa, kuin myös niiden rasee-25 misten tai ei-raseemisten seosten muodossa. Optiset isomeerit voidaan saada hajoittamalla raseemiset seokset tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi muodostamalla 55 diastereoisomeerisuoloja käsittelemällä optisesti aktiivista happoa tai emästä. Esimerkkeinä sopivista hapoista ovat viini-, diasetyyliviini-, dibentsoyyliviini-, ditoly-oyyliviini- ja kamforisulfonihappo, ja erottamalla sitten 5 diastereoisomeerien seos kiteyttämällä ja sen jälkeen vapauttamalla optisesti aktiiviset emäkset näistä suoloista. Erilaisessa menetelmässä optisten isomeerien erottamiseksi käytetään kiraalista kromatografiapylvästä, joka on optimaalisesti valittu siten, että enantiomeerien erotus on 10 maksimissaan. Edelleen toinen käytettävissä oleva menetelmä käsittää kovalenttisten diastereoisomeerimolekyylien synteesin saattamalla kaavan I mukaiset yhdisteet reagoimaan optisesti puhtaan hapon kanssa tämän aktivoidussa muodossa tai optisesti puhtaan isosyanaatin kanssa. Synte-15 tisoidut diastereoisomeerit voidaan erottaa tunnetuin tavoin, kuten kromatografoimalla, tislaamalla, kiteyttämällä tai sublimoimalla, ja sitten hydrolysoida, jolloin saadaan enantiomeerisesti puhdas yhdiste, Kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan saada samalla tavoin, 20 käyttäen hyväksi optisesti aktiivisia lähtöaineita. Nämä isomeerit voivat olla vapaan hapon, vapaan emäksen, esterin tai suolan muodossa.
Esillä olevan keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää suolojen muodossa, jotka suolat on johdettu epäorgaanisis-25 ta tai orgaanisista hapoista. Tällaisia suoloja ovat, mutta eivät rajoitu näihin, seuraavat suolat: asetaatti, adi-paatti, alginaatti, sitraatti, aspartaatti, bentsoaatti, bentseenisulfonaatti, bisulfaatti, butyraatti, kamforaat-ti, kamforsulfonaatti, diglukonaatti, syklopentaanipropio-30 naatti, dodekyylisulfaatti, etaanisulfonaatti, glukohep-tanoaatti, glyserofosfaatti, hemisulfaatti, heptanoaatti, heksanoaatti, fumaraatti, hydrokloridi, hydrobromidi, hydro jodidi, 2-hydroksietaanisulfonaatti, laktaatti, maleaat-ti, metaanisulfonaatti, nikotinaatti, 2-naftaanisulfo-35 naatti, oksalaatti, palmoaatti, pektinaatti, persulfaatti, 3-fenyylipropionaatti, pikraatti, pivalaatti, propionaat- 56 ti, sukkinaatti, tartraatti, tiosyanaatti, tosylaatti, me-sylaatti ja undekanoaatti. Lisäksi emäksisen typen sisältäviä ryhmiä voidaan kvaternoida tällaisten aineiden kanssa, ja tällaisia ovat alemmat alkyylihalogenidit, kuten 5 metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyylikloridi, bromidit ja jodidit; dialkyylisulfaatit, kuten dimetyyli-, dietyy-li-, dibutyyli- ja diamyylisulfaatit, pitkäketjuiset halo-genidit, kuten dekyyli-, lauryyli-, myristyyli- ja stea-ryylikloridit, bromidit ja jodidit, aralkyylihalogenidit, 10 kuten bentsyyli- ja fenetyylibromidit, sekä muut halogeni-dit. Näin saadaan vesi- tai öljyliuokoisia tai niihin dis-pergoituvia tuotteita.
Esimerkkeinä hapoista, joita voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 ovat sellaiset epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo fosforihappo, sekä sellaiset orgaaniset hapot, kuten oksaalihappo, maleiinihappo, meripihkahappo ja sitruunahappo. Muita esimerkkejä ovat suolat, jotka on muodostettu alkalimetallien tai maa-alkalimetallien kanssa, 20 kuten natrium, kalium, kalsium tai magnesium, tai jotka on muodostettu orgaanisten emästen kanssa.
Kokonaispäiväannos, joka annostellaan viruksen kantajalle yksittäisenä tai jaettuina annoksina voi olla esimerkiksi 0,001 - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivit-25 täin, ja tavallisemmin 0,01 - 1 mg. Yksikkölääkemuotokoos-tumukset voivat sisältää tällaiset määrät ala-annoksina, joista saadaan päivän annos.
Vaikuttavan aineosan määrä, joka voidaan yhdistää kantaja-aineiden kanssa yksikkölääkemuodon valmistamisek-30 si, vaihtelee, riippuen hoidettavasta potilaasta ja nimenomaisesta antotavasta.
Annostusohje, jolla hoidetaan sairaustilaa tämän keksinnön yhdisteillä ja/tai koostumuksilla, valitaan eri tekijöiden perusteella, joita ovat potilaan tyyppi, ikä, 35 paino, sukupuoli, ruokavalio ja lääketieteellinen tila, sairauden vakavuus, antotapa, farmakologiset näkökohdat, 57 kuten nimenomaisen käytettävän yhdisteen vaikutus, teho, farmakokineettiset ja toksikologiset ominaisuudet, käyte-täänkö lääkkeen annostelusysteemiä ja annetaanko yhdiste osana lääkeyhdistelmää. Siten käytettävä hoito-ohje voi 5 vaihdella suuresti ja voi siten poiketa edullisesta annostusohjeesta, joka esitettiin edellä.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan antaa suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, inhalaa-tiosuihkeena, peräsuoleen tai paikallisesti lääkemuotofor-10 mulaatioina, jotka sisältävät tunnettuja myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita, apuaineita ja vehiikkelejä tarvittaessa. Paikallinen annostelu voi käsittää myös lääkkeen annon ihon kautta, kuten lääkelaasta-reiden tai iontoforeesilaitteiden avulla. Tässä käytettä-15 väliä termillä ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tarkoitetaan ihon alle annettavia injektioita, suonensisäisiä, lihakseen annettavaa, selkäydinkanavaan annettavaa injektiota, tai infuusiomenetelmiä.
Injisoitavia valmisteelta, esimerkiksi steriilejä 20 injisoitavia vesi- tai öljysuspensioita, voidaan formuloida tunnetulla tavalla, käyttäen sopivia dispergointi- ja kostutusaineita sekä suspensointiaineita. Steriili injek-tiovalmiste voi olla myös steriili injektioliuos tai -suspensio, joka on myrkyttömässä parenteraalisesti hyväk-25 syttässä laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuos, joka on 1,3-butaanidiolissa. Hyväksyttäviä vehiikkelejä ja liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat vesi, Ringe-rin liuos ja isotoninen natriumkloridiliuos. Lisäksi steriilejä rasvaöljyjä käytetään tarkoituksenmukaisesti liuo-30 tin- tai suspensointiväliaineena. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa mietoa rasvaöljyä, kuten synteettisiä mono- tai diglyseridejä. Lisäksi rasvahapot, kuten oleiinihappo, ovat käyttökelpoisia valmistettaessa in-jektiovalmisteita.
35 Peräpuikkoja, joissa lääke annostellaan peräsuo leen, voidaan valmistaa sekoittamalla lääkeaine sopivan 58 ärsyttämättömän apuaineen, kuten kaakaovoin ja polyety-leeniglykolien kanssa, jotka ovat kiinteitä tavallisissa lämpötiloissa mutta nestemäisiä peräsuolen lämpötilassa ja jotka siten sulavat peräsuolessa ja vapauttavan lääkeai-5 neen.
Kiinteät lääkemuodot, jotka annetaan suun kautta, voivat olla kapseleita, tabletteja, pillereitä, jauheita ja rakeita. Tällaisissa kiinteissä lääkemuodoissa vaikuttava yhdiste voidaan sekoittaa vähintään yhden reagoimat-10 toman laimentimen, kuten sakkaroosin, laktoosin tai tärkkelyksen kanssa. Tällaisissa lääkemuodoissa voi olla myös, normaalikäytännön mukaisesti, muita aineita kuin reagoimattomia laimentimia, esim. liukuaineita, kuten magnesium-stearaattia. Kapseleiden, tablettien ja pillereiden tapa- 15 uksessa lääkemuoto voi käsittää myös puskuriaineita. Tab letit ja pillerit voidaan edelleen valmistaa enteropääl-lysteisiksi .
Nestemäisiä lääkemuotoja, jotka annostellaan suun kautta, voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävät emulsi-20 ot, liuokset, suspensiot, siirapit ja eliksiirit, jotka sisältävät reagoimattomia laimentimia, joita yleisesti käytetään farmasian teknologiassa, kuten vettä. Tällaisissa koostumuksissa voi olla myös apuaineita, kuten kostu-tusaineita, emulgaattoreita ja suspensointlaineita, sekä 25 makeutus-, makuaineita ja hajusteita.
Vaikka keksinnön yhdisteet voidaan antaa myös ainoana vaikuttavana farmaseuttisena aineena, ne voidaan antaa myös yhdistelmänä yhden tai useamman immunomodulaattorin, virusvastaisen aineen tai muiden infektioaineiden 30 kanssa. Esimerkiksi keksinnön yhdisteet voidaan annostella yhdistelmänä AZT:n tai N-butyyli-1-deoksinojirimysiinin kanssa ennalta ehkäisevästi ja/tai hoidettaessa AIDS:a. Kun ne annetaan yhdistelmänä, terapeuttiset aineet voidaan formuloida erillisinä koostumuksina, jotka annetaan samaan 35 aikaan tai eri aikoina, tai terapeuttiset aineet voidaan antaa yhtenä koostumuksena.
59
Edellä olevassa tekstissä ainoastaan valaistaan keksintöä, eikä sen tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä esille tuotuihin yhdisteisiin. Muunnelmien ja muutosten, jotka ovat selviä alan asiantuntijoille, on tarkoitus kuu-5 lua keksinnön suojapiiriin ja luonteeseen, jotka määritellään mukana olevissa patenttivaatimuksissa.
Edellä olevan kuvauksen perusteella alan asiantuntija voi helposti varmistua tämän keksinnön pääpiirteistä, ja poikkeamatta keksinnön suojapiirin hengestä, hän voi 10 tehdä erilaisia muutoksia ja muunelmia keksintöön sovel-taakseen sitä erilaisiin käyttötarkoituksiin ja olosuhtei-s x xn ·

Claims (18)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten sukkinoyyliaminohydroksi-5 etyyliaminosulfonamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävien suolojen valmistamiseksi, 0 0. o LV | \/ (1) H | R1 OH R3 jossa kaavassa R1 on Ci-8-alkyyli;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, metyyli, etyyli, propargyyli, t-butyyli tai sek-butyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R31 tarkoittavat vetyä ja R32 on me- 15 tyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R31 ja R32 tarkoittavat metyyliä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli ja R31 ja R32 tarkoittavat vetyä .
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on bentsyyli tai 4-fluoribentsyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on alkyyli, jossa on noin 2 - noin 5 hiiliatomia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 10 yhdiste, jossa R3 on n-pentyyli, n-heksyyli, n~propyyli, i-butyyli, neo-pentyyli, i-amyyli tai n-butyyli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on fenyyli.
10 R2 on fenyyli-Ci-8-alkyyli; R3 on vety, Ci-s-alkyyli tai fenyyli-Ci-g-alkyyli; R4 on fenyyli, joka voi olla substituoitu Ci-e-alkoksilla; X' on -OH tai -NH2; ja R31 ja R32 tarkoittavat vetyä tai Ci-a-alkyyliä, tunnettu 15 siitä, että sulfonamidijohdannainen, jonka kaava on R2 \^° ΝΗΓ . R3 OH jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan meripihkahapporyhmän kanssa, jonka kaava 20 on O A° νΛ rm/ I 0 R1 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
0 R3V- 0 r2 n x N T N V HO Hi k1 R3 OH ja haluttaessa saatu happo muutetaan amidiksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on i-amyyli ja R4 on fenyyli.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 2. yhdiste, jossa R3 on i-butyyli ja R4 on fenyyli.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on n-butyyli ja R4 on fenyyli.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on neo-pentyyli ja R4 on fenyyli.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on fenyyli tai p-metoksifenyyli.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on isobutyyli, isoamyyli, n-propyyli tai n butyyli ja R4 on fenyyli tai metok-sifenyyli.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R31 ja R32 tarkoittavat vetyä.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan butaanidiamidi, N4 -[2-hydroks i-3 -[(3-metyy1ibutyy li) (fenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]-5 2,2,3-trimetyyli-, [IS-[1R*(S*),2S*]]- voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli) (fenyylisulfonyyli) amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]—2,2,3— trimetyyli-4-okso, fenyylimetyyliesteri , [IS-[1R*(S*),- 2S*]]- 10 voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(fe nyylisulfonyyli) amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]amino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, [IS-[1R*(S*) , 2S* ] ]- voihappo, N4-[2-hydroksi-3-[(2-metyylipropyyli)(fenyylisulfonyyli )amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]-2,2,3-15 trimetyyli-, [1S-[1R*(S*),2S*]]- voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(2-metyylipropyyli)-(fenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]-amino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, fenyylimetyyliesteri, [IS— [1R*(S*), 2S* ]]- 20 voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(2-metyylipropyyli)- (fenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli]-amino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, [IS-[1R*(S*),2S*]]- butaanidiamidi, N4-[2~hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli) (4-metoksifenyylisulfonyyli)amiini]-1-(fenyylimetyyli)-25 propyyli]-2,2,3-trimetyyli-, [IS-[1R*(S*),2S*]]- voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(4-metoksifenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)propyy-lijamino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, fenyylimetyyliesteri, [IS-[1R*(S*),2S*]]- 30 voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(4- metoksifenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)propyyli] amino] -2,2,3-trimetyyli-4-okso, [IS-[1R*(S*),2S*]]- voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(2-metyylipropyyli)-(4-metoksifenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)pro-35 pyylijamino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, [IS-[1R*(S*),2S*]]-voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(2-metyylipropyyli)- (4-metoksifenyylisulfonyyli) amino]-1-(fenyylimetyyli )pro-pyyli]amino]-2,2,3~trimetyyli-4-okso, fenyylimetyyliesteri, [IS-[1R*(S*),2 S * 3]- butaanidiamidi, N4-[2-hydroksi-3-[(2-metyylibutyy-5 li)(4-metoksifenyylisulfonyyli)amiini]-1-(fenyylimetyyli)-propyyli]-2,2,3-trimetyyli-, [IS-[1R*(S*),2S*]]- butaanidiamidi, N4-[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli} (4-fluorifenyylisulfonyyli)amiini]-1-(fenyylimetyyli)-propyyli]-2,2,3-trimetyyli-, [IS-[1R*(S* ),2S*]]-10 voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)- (4-fluorifenyylisulfonyyli) amino]-1-(fenyylimetyyli}propyyli ]amino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, fenyylimetyyliesteri , [IS-[1R*(S*),2S*]]- voihappo, 4-[[2-hydroksi-3-[(3-metyylibutyyli)(4-15 fluorifenyylisulfonyyli)amino]-1-(fenyylimetyyli)propyy li ] amino]-2,2,3-trimetyyli-4-okso, [IS-[1R*(S*),2S*]]-.
FI950841A 1992-08-25 1995-02-23 Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten N-(alkanoyyliamino-2-hydroksipropyyli)-sulfonamidien valmistamiseksi FI120342B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93549092A 1992-08-25 1992-08-25
US93549092 1992-08-25
US9307815 1993-08-24
PCT/US1993/007815 WO1994004491A1 (en) 1992-08-25 1993-08-24 N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI950841A0 FI950841A0 (fi) 1995-02-23
FI950841A FI950841A (fi) 1995-02-23
FI120342B true FI120342B (fi) 2009-09-30

Family

ID=25467232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI950841A FI120342B (fi) 1992-08-25 1995-02-23 Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten N-(alkanoyyliamino-2-hydroksipropyyli)-sulfonamidien valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5463104A (fi)
EP (1) EP0656886B1 (fi)
JP (1) JP4091653B2 (fi)
KR (1) KR100296461B1 (fi)
AT (1) ATE154800T1 (fi)
AU (1) AU674702B2 (fi)
CA (1) CA2142998C (fi)
DE (1) DE69311810T2 (fi)
DK (1) DK0656886T3 (fi)
ES (1) ES2103488T3 (fi)
FI (1) FI120342B (fi)
GR (1) GR3024181T3 (fi)
NO (1) NO302883B1 (fi)
RU (1) RU2130016C1 (fi)
WO (1) WO1994004491A1 (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) * 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0749421B1 (en) * 1994-03-07 1999-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CA2210889C (en) 1995-01-20 2007-08-28 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DE69608121T2 (de) 1995-11-16 2000-09-28 G.D. Searle & Co., Chicago N-geschützte/n-substituierte beta-aminohydroxysulfonate
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
DE19703713A1 (de) * 1997-01-23 1998-07-30 Hans Prof Dr Schick Verfahren für die Herstellung von Oxetan-2-onen und Zwischenprodukte
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6590106B2 (en) 1997-05-09 2003-07-08 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Amino acid derivatives and methods of making the same
US6479669B2 (en) 1997-05-09 2002-11-12 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Amino acid derivatives and methods of making the same
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6506786B2 (en) 2001-02-13 2003-01-14 Pharmacor Inc. HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives
AU2002310818B2 (en) * 2001-05-11 2007-12-13 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
CA2473461C (en) * 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
BRPI0507944A (pt) 2004-02-24 2007-07-24 Sankyo Co composição farmacêutica
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
US20060287316A1 (en) * 2005-04-27 2006-12-21 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
US8227450B2 (en) * 2005-11-30 2012-07-24 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
US8410300B2 (en) * 2006-09-21 2013-04-02 Taimed Biologics, Inc. Protease inhibitors
DE102015001289A1 (de) 2015-01-29 2016-08-04 Wolfgang Winkelmann Pharmazeutische Zusammensetzungen und Pflanzenschutzmittel enthaltend mit Sauerstoff angereicherte Pflanzenöle oder Fettsäuren
UY36649A (es) * 2015-04-23 2016-11-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
DE3542256A1 (de) * 1985-11-29 1987-06-04 Hoechst Ag Vorrichtung zum kontinuierlichen schweissen bzw. siegeln von naehten von kunststoff-folien
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
DE3800591A1 (de) * 1987-01-21 1988-08-04 Sandoz Ag Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (fi) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
CA2096407C (en) * 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드

Also Published As

Publication number Publication date
CA2142998C (en) 2008-01-29
DE69311810T2 (de) 1997-11-27
JP4091653B2 (ja) 2008-05-28
WO1994004491A1 (en) 1994-03-03
EP0656886A1 (en) 1995-06-14
RU2130016C1 (ru) 1999-05-10
KR100296461B1 (ko) 2001-11-14
NO950670D0 (no) 1995-02-22
EP0656886B1 (en) 1997-06-25
DE69311810D1 (de) 1997-07-31
KR950702959A (ko) 1995-08-23
NO950670L (no) 1995-02-22
AU674702B2 (en) 1997-01-09
US5463104A (en) 1995-10-31
US5714605A (en) 1998-02-03
RU95106823A (ru) 1996-11-20
FI950841A0 (fi) 1995-02-23
ATE154800T1 (de) 1997-07-15
JPH08500824A (ja) 1996-01-30
CA2142998A1 (en) 1994-03-03
NO302883B1 (no) 1998-05-04
FI950841A (fi) 1995-02-23
GR3024181T3 (en) 1997-10-31
AU5081993A (en) 1994-03-15
ES2103488T3 (es) 1997-09-16
DK0656886T3 (da) 1998-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120342B (fi) Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten N-(alkanoyyliamino-2-hydroksipropyyli)-sulfonamidien valmistamiseksi
JP4091654B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US7232817B2 (en) α- and β-amino acid hydroxyethlamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6444678B1 (en) α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5583132A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) Retroviral protease inhibitors
US5760076A (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US20060020009A1 (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5602119A (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP0666841B1 (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5756498A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FD Application lapsed
FG Patent granted

Ref document number: 120342

Country of ref document: FI

MA Patent expired