TW200464B - - Google Patents

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200464 A 6 B6 經濟部中央摞準局印裝 五、發明說明（/ 1 本發偽關於新穎的硫赶羧酸衍生物，它們的製備方法 以及它們在醫藥方面的用途。特別是，本發明偽關於它們 用作中性的金屬蛋白之膠原酶族酶的抑制劑，以治療關節 〜—-..^ ~~一一-一». . .. 炎及其它疾病。 哺乳動物之醍星酶族酶包,例如，間 質（型I)蛋白酶本身，stromelysins (或稱為蛋白多糖 酶或t r a n s i n s ),成纖.維細胞，和多型態核（ Ρ ο 1 y π 〇 r p h ο n u c 1 e a r )白血球、白明膠薛（亦稱膠原第IV型 薛），以及’ Purap-Γ (想像的金屬蛋白酶，子宫的金屬蛋 白酶）(Goldberg e t al, J . Biο 1 . Cheπ . 2 6 1 0 , 6 6 0 0 , 1 9 8 6 ; Vfhithan e t a 1 ,Biochem,J.240 , 9 1 3 ,1 9 8 6 ; Breathnach e t a 1 , Nucleic Acids Res., 15,1139,1987 ；Muller e t a 1 , Biochem. J. ,253,187,1988 ; Collier e t a 1 , J. Biol. Chen., 2 6 3,6579, 1988; Murphy e t a 1 , Bilchem. J. , 258,463,1989 ; Quantin et al , Biochem. (N.Y.),28 ,5327 , 1989 ； Burkedae- Hansen , J. Oral Pathol., 17,445,1988] 〇 哺乳動物之膠原醑族蛋白釀成員，由於具備了許多極 持殊而且可藉實驗加以證實的性質，所以很容易辨別，這 些性質可被採用作為定位這一族酶的條件，它們偽選自： (a)在大約中性pH值時，完美的解朊本領。 (b )薛之活性對鋅存在與否的依賴性，此點可由當 其被以二價金匾雞子螯合物處理過後，如1 , 1 0 —菲繞 t請先閲讀背面之注青事項再瑱寫本頁) .装. •訂· •線· 甲 4(21〇X 297公发） 200464 A 6 B6 經 濟· 部 中 央 橾 準 局 印 五、發明説明（2) 啉（較佳之與鋅的鉗合作用），A (較少限定的 鉗合性質；EDTA及EGTA亦因其與舞酶之穩定所不 或缺的鈣離子問之鉗合作用，而減低酶之活性），活性減 低而可明顯看出〇 ~ (c )被T I Μ P (金屬蛋白酶之組繊型抑制劑）抑 制，T IMP被認為是一種在對蛋白酶族酶之生理控制中 ，扮演著極重要角色的蛋白質的抑制劑。其它族的金鼷蛋 白酶不會為T IMP所抑制，至少現今相關的研究結果是 如此。 ^ (d) 沒有被已知之其它中性，含斜之金屬蛋白酶族 明顯抑制之現象，例如是噻熱菌蛋白酶，血管收縮肽轉化 酶以及”腦啡肽酶” （E C 3 · 4 . 2 4 . 1 1 )。最常 用的抑制劑是P h 〇 s p h 〇 r a in i d ο η ,其可抑制嚙熱_蛋白酶及 腦啡呔_。 (e) 潛在前身物型式（酶原）之生物合成及分泌， 需要進行細胞外活化。活化可藉數個蛋白内切醛，有機汞 製劑以及chaotropic agent來定成。 中性金屬蛋白酶之膠原酶族成員，均有新穎的基材持 異之處。因此，型I之膠原酶本身能在間質嘐原（例如型 I, Π, I)的天然原織雒中•表現出獨持之打斷一待定 肽鍵的能力。明膠酶在這些膠原上則只有較差之活性。但 卽能夠降解變性的間質膠原，以及無原纖維之_原，例如 第IV型，如在基底膜中所發現的。雖然P u m P 1之技 ~ 6 ~ {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .訂· .線· 甲 4(210X 297 公沒） A 6 Β6 五、發明説明（> 術領域與stromelysins或第IV型的謬原菡有所不同，有報 告指出它在變性的膠原（明膠）上活性較佳。 stromelysins和明膠藺均能降解不具膠原結構之蛋白質， 如彈性蛋白以及蛋白多賻之核心蛋白質。參與細胞與基質 及細胞與細胞間之相互反應的大分子，如1 a in i n i η和 fibronectin,亦很容易被這些金屬蛋白酶中的幾所降解。 隨後將陳述的有關膠原酶族酶之抑制劑所能應用在治 療方面的範圍，正反映出遍佈於人體之结缔组織母體中的 這些酶之這些和其他蛋白質基質，所扮演之基礎角色。延 伸應用範用範至許多疾病和現象中之臨床的interventions ，不僅只是初步的在單純的破隳_原及其他結締組織成分 ,並涉及一般或病愛的組織之重建。 膠原1族之酶是由関節和皮慮成纖維細胞，軟骨細胞 ,周圍單核細胞，角蛋白細胞和齒齠之組織；相關的酶亦 在多型態核白血球（PMNL S)中之粒狀儲存氣胞中被發 f請先Μί*背面之注竟事項再填寫本頁> 現 以 加 地 效 有 症 病 列 下 對 能 為 認 被 劑 制 抑 的 酶 之 族 藤 原 膠 療 4口 織 組 性 軟 炎 節 關 骨 和 性 11 風 如 病 疾 類 炎 節 關 孔0 • I 骨 炎如 腱 ， 肌病 和疾 炎 回 骨吸 軟骨 多 } • X » 症 ί 濕 風 旁 狀 甲 病 疾 經濟部中央操準局印裝 瘤 脂 i / 硬 膽 及 以 旺 過 能 機 腺 0 破 1°上 透 加 被 原 嘐 的 發 併 病 尿 糖 與 肀 4(210X297公沒） 200464 A6 B6 五、發明説明（I> (iv) 退化型的異常表皮水疱（bullosa); (v) 牙周病及與齒_産生蛋白酶或細胞之滲入發炎齒 齬後，因而釋出之PMNL_-酶有關的病症，包括藉以 抵抗糖尿病人極易罹患之牙周病； (vi) 角膜緣瘍.例如，由鹼或其他燒傷，放射線， 維他命E或缺乏雒生素A所引起； (vii) 皮虜和腸胃道if瘍，及不正常的傷口癒合情形 9 (Viii)手術後病症，包括結腸接合術，其中膠原酶 之量增加； (i!〇癌症，其中®原酶族酶渉及支持腫廇成長及生 存所必須之新血管形成，及調節成長中之初期和第二期腫 瘤所需要之組織重組，和在癌細胞轉移時，腫瘤細胞穿透 血管壁基質膜； (X )中櫃和末朿神經糸統之脱髓鞘疾病，包括在初期 病症中鏈磷脂之喪失及軸突萎縮後之脱髓鞘現象等症候群 。在這些疾病中链磷脂之降解，例如多重硬化，是由膠原 族酶所造成的。 <請先閱讀背面之注意事項再填窵本页) •装· •綠· 經濟部中央揉準局印裝 抑軟喪一抑 之中性醏之 醑節展要酶 之關擴主 ® 族致之之明 藺導 白及及 原會蛋涉以 膠 ，性為丨 骨是彈認ns 之子和被si 示例，今ly 掲殊醏現Die 所持多著 r 〇〇 明的白藉St_ 發值蛋可 ί 本價 ，應藺 如的原 ，醏 明面膠病多 說方之疾白 作療腱節蛋 用治和關 , 可在胳性藺 一 ，骨 慢原 劑 ，的膠 制 # 失骨 甲4(210Χ 297公发） 經濟部中央櫺準局印裝 O〇〇4^^ A6 _ B6__ 五、發明説明（f1 制劑的治療，而加以控制。 已在關節和故骨組織之萃取液中檢驗出這些酶，它們 並廣泛地在範圍極廣的結締組織之組織培養中被研究。除 了對酶之生物合成，分泌和活化之控制外，最重要的是這 些酶在正常和疾病狀態中自然諝節方式，一般認為是内部 産生抑制劑，如金颶蛋白酶之組織抑制劑，以α - 2 .大球 蛋白。蛋白水解酶和它們天然抑制劑在局部含量不平衡， 將造成結締組織成分遭破壞。 本發明所描逑的化合物.是合成的低分量之這族酶的 抑制劑，提供了一有用的治療方法，在其中可恢復在抑制 與酶之活性間一較正常或非病態的平衡：因此它們可幫肋 補足和供給於内部産生的藺抑制劑。事實上，因為這些酶 ,在被循璟於血液中及存在於大部分之發炎病症之分泌物 中的抑制劑減弱活性前，通常只在限定的P e r i c e 11 u 1 a r環 境中有作用，此處掲示之低分子量抑制劑會比内部産生之 蛋白質抑制劑更有效，這些内部産生之抑制劑，由於其大 小的關偽，無法進入结缔組織遭破壞的局部區域中。 歐洲專利公告第〇 2 7 3 6 8 9號（866<:1^11!61：〇以） , ,! · f CU ，r-' 'Ύ 0 ( ' L'' 掲示了 一偽列的i _ l摩衍生物，它們具有能作為骨曝原 酶之抑制劑活性，並可用於治療風濕性關節炎及相關的疾 病，而骨膠原之活性造成這些疾病的因素之一。 歐洲專利公告第〇 2 7 6 4 3 6號（Hoffnann-La R 〇 c h e)掲示了 一糸列次膦酸衍生物，它們可抑制骨膠原薛 έ . f ^ Γ·,，> 甲 4 (210X 297 公发) (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .裝· 線· A 6 Β6 Ο00464 五、發明說明（ ，並可用於形成可控制或預防病變的闊節疾病，如風薦性 藺節炎和骨關節炎之藥劑。 一新穎条列的劈赶一羧酸衍生物已被發現，它們是骨 膠原酶之抑制劑，因此均具有可治療與中性金屬蛋之 . ..... 骨膠原酶族酶a活$有關的疾病之潛在用_^。 ..... ......... —· ——— —-—- 如本照本發明内容，它提供了一具通式（I)的化合

其中R:是一 OH ;烷氣基；芳氣基或芳烷氣基，它們之 中的芳基可是視情況經取代的；一NRS R7,其中R; 和R7彼此無關，可是氫原子或垸基，或者是Rs和117 鍵結於一氮原子上，並與其一起形成一環，它們則分別為 5 —， 6 —， 7 -位原子，環中尚可選擇性地含有氧或硫 原子或是視情況經取的第二個氮原子；或一基： NH-CH (Re) 一 C (0) - R 3 其中Rs是氫原子；烷基，其可視情況地經下列物質取代 :一 OH,烷氣基，如Ri中定義的NRe R?.胍，一 C02 H, — C0NH2 , — SH,或 _S — 烷基；或一 CHz — Ar,其中Ar是視情況绶取代的芳基或雜芳基 :而Rs是烷氣基；經基；或如在Ri中定義之—NRS R 7 ! -10- 甲 4(210Χ 297公发） 請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .裝· •線. 經 濟 部 中 央 搞 準 局 印 200464 經濟部中央標準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（7 ) R 2是氫原子；C 2 _8烷_基；或可視情況經取代的芳韹 基； R 3是c 3 _s烷基；以及 R4是一 （CHz ) 其中m是4至1 2間的整數。 除非特別指定，否則每一垸基或烷氧基均是C i _ s基 ，或較佳為C! 基，並可是直鏈或支鐽。芳基包括蔡基 和苯基，其中苯基為較佳。雜芳基則包括由5或6個原子 組成之單環的或較佳為9或1 0膣原子之雙環的雜芳基c 5或6値原子之單環和9或1 ◦個原子之雙環的雜芳 基，較理想是含有一値或兩値選自包括：氰，氣，硫之不 同原子，當環中包含不止一値不同原子時，它們可相同也 可是不同原子。一9或1◦個原子之雙環雜芳基，較理想 是具有一膣由5或6値原子構成，且只含一不同原子的環 ，如吲晬基。可視情況作為芳基和雜芳基之取代基乃選自 :一〇H, 烷基，Ci 烷氧基和氫原子中。其 中一 NRe R7是一雜環，並含有第二値氮原子，合適的 可視情況作為取代基者，包括Ci _6烷基，如甲基c

Ri實際上包括羥基；Ci 烷氧基，如甲氣基，乙 氧基，丙氧基或丁氧基；苄氧基；C i _4烷氧苄氧基，如 4_甲氣基苄氣基；以及一 NRS R7 ,其中Rs是氫原 子，而R7是氫原子或Ci 烷基，如甲基或乙基，或者 是一 NR6 R7是Ν’ 一甲基一N —锨基或N —嗎啉基 0 -1 1- 甲 4(210X 297S 沒） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁 •装· •線. A 6 B6 〇〇〇46i 五、發明説明（貧） R i較佳為羥基；垸氧基；例如，C i _4烷氧基，待 別是甲氣基或異丙氣基；或氨基。 若R2是可視情況經取代的芳醯基，此芳醯基較佳為 苯基，並旦是視情況經-OH. Ci 烷基，-s院 氧基或鹵素取代過的芳基。 R 2的例子如氫原子和乙醯基。但R 2為氫原子％ @ 理想。 較理想的R3是C4烷基，如正一丁基，異一 丁基或 另一丁基，特別是異一 丁基。 較理想的R4是一 （CHz) m —其中m是1〇，形 成以1 3個原子構成的環為基礎之一内醯胺结構的部分。 如式（I )的化合物可能形成具有鹼的塩，例如氫氧 化納。當一鹼性的氮原子存在時，如式（I)的化合物可 形成酸加成塩，如具有氫氯酸。這些化合物構成本發明的 一部分。 式（I )之化合物，或它們可供藥用的塩，形成溶劑 化物，如水合物，這些亦構成本發明的部分t 式（I )之化合物具有至少4個不對稱中心，因此具 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 形 C 的星 些物物有 這合合標 有混化中 所構之 > 了異 > I 蓋體VI< 涵立 f 式 明映式在 發對如們 。 本非的它態 C ，及信組· 式物逑咸-12 形旋將 ，S -物消面物 I 構括後構成 異包些異形 體，那體 -立物是立處 的合物映心 種混構對中 一其異一掌 止及的 } 對 不，佳 一 的 有式較丨號 經濟部中央標準局印裂 % 甲 4(210X 297 公沒） Ο〇〇4δ^ Λ-6 36 .、诠叫-災明（Υ 式.（I. 純锪質形式 本發明 們' 夜用作有 性引起的肌 重逶之抑摄 丈(.I 中握和.末插 諶之荽原諮 本發亦 法S含将具 碇迕基反® )的it合樹及它們可供作葵甩的沒，茬是:大致 為較佳。 提供式：（I )之化合钳或其可作荽甩的埴，它 玫的治廉葵觅，持別是甩於治秉'.由駿原水解舌 肉一奇豁疾病，持别是開筘&疾病，以及组盡. 諝筘的葵囷。 )之化合物.蒋來亦有可羝用於治療癌:症：；.《防 神绖条统的a龚脂降霖；及其它中性金强蛋e 疾成黃能扮演生理或其它角色的病症中。. 提供一種製造如5： (I)化合物的方法，比方 化學式（I [)之化合物與如式（I I I )之 :认， 4-. (II) 其中R t , R 2和R 4之定義舆式（’I )中相同， L - S H· ( I I L ) is-/cwit讦*.5-工十/事項-务淇；本1Γ k. -打. .¾. ；5Γ 中 3. .S) ίρ 其中L：!：一薄统的碇居Μ基，而産主如丈（W)之丨匕合埘

其中ki·，和民+之定義與a ( I )租同，而.L之定 義.與式（Γ. I I )中相同；以及在霜要或希望時，打新匕 及互換 R l。 ..._^______ ——一，…~ 3 (m $Η;ΡΓ«中央谣注局印¾ 200464 A 6 _____ B6___ 適用的硫保護基對精於此藹的人來說是十分淺顯的， 其種類包括例如在T . W . G r e e η β所着的P r 〇 t e c t i v e G r 〇 u p s in Organic Synthesis (由 John Wiley 公司出販）一軎中 所述的硫保護基。 . 典型的硫.保護基L .是一涇取代的苄基，如烷氣T基./ 如4 —甲氣基τ基，或是一脂肪或芳匿基，如乙匿基或苯 甲匿基。當L是一蘧基時，它是C 2 _8烷Μ基或可視情況 涇取代芳醛基，則當然.與R 2相同，所以酋L = R 2 .時， 式（IV)之-化合物卽為本發明之化合物。 若L是一經取代的苄基硫護基，如4 一甲氧基苄基時 ，則可《先以醋酸汞溶於含有苯甲Κ之三氰乙酸所W成之 溶液處理，然後再與硫化氫溶於二甲替甲韹胺之溶疲反應 而将其除去，程序舆 Chen.Phara.Bull 1576,26, (1378)中 紋述的程序相似β 若L是一匿基，則可葙著以一驗加以處理，洌如：氨 水或稀釋的氫氣化筘，或者是酸®理，如Μ氛酸，而将其 除去。 其他傳统用於除去硫保_基的方法.亦可採用。 式（IV)之中間化合物IV)可孩轉化為更進一步之式 (IV)化合物，而同時保留相同的L基，此基可浓次分裂 而形成本發明之化合物，其中Rz是籮原子。或是芬一種 情況.邸在L基裂之後，R ί進行互麥。 舉例來菰，式中Ri是一 0Η之式（I)的化合物， 可以在酸性或鹼性筷件下，水解式中Ri是烷氯基，芳 -14- 請先《锜背面之注意事頊再填tr本頁} 装· •打· ιΛν 007^' 經濟部中央橾準局印裝 200464 a6 ____ B6 _五、發明説明（11 ) 氣基或芳烷氣基的如式（I )之化合物，或在有觸媒存在 下，如耙黑•氳解式中R i為苄氧基或經取代苄氧基之式 (I )的化合物而製得。 基本的水解適合在氫氣化鈉存在下於乙醇水溶液中進 行 0 . V · 式中只^是烷氣基的如式（1>之化合物，可藉箸將 式中R ϊ是羥基的如式（I )的化合物酯化而製得。例如 可在酸觸媒存在下，如BF3-Et2 ◦ (Synthesis, 3 1 6 , 1 9 7 2)，以適當的醇處理而得。 如式（I)之化合物，其式中R 7 > 可由同樣具有式（I)之化合物，但Ri為一 OH者製得 ，方法是將後者在一偶合劑在在情況下，如N , N —二環 己基一碩化二亞胺或N —乙基一 N，一二甲基氨基丙基— 碩化二亞胺，以胺處理而得。 當Rs和R7都是氫原子時，R ,羥基可先以氣甲酸 酯處理，如乙基氛甲酸酯，再以過量的氨處理二 或是另一種方式，即式中Ri是烷氧基（例如甲氣基 )之化合物，可在一作為鍤媒的氰化納存在下，於醇溶劑 中進行氨基分解，這是依照T. Hogberg ei al.，（ J.Org C h e m . 5 2 , 2 0 3 3 , 1 9 8 7 )所提供的程序。 如式（I)之化合物，其式中1^1是一1^1'{ 一 CH ( R 8 ) 一 C (0) r9 ，可相類似的由式中Ri為一0 H 的化合物經具有NH2 CH (Re ) (CO) R9化學式 -1 5 - 請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 甲 4(210X 297公沒） 20046磉 A 6 B6 五、發明説明（ια) 的胺衍生物加以處理，其中R9是一烷氧基或氨基，如果 需要，接箸再經水解以獲致一 R 9羥基。 ·· 此外，式（IV)中間化合物，其中L是醯基，可轉化 為本發明之化合物，其中R i發生互換，而醯基行伴發的 分裂而製得R2為氫原子之式（I )化合物。 例如，如式（I )之那些化合物，其式中R 4為一 0 H,而R2是氫原子，.可藉著水解式中R/為烷氧基，芳 氣基或芳烷氣基，而L是醯基之式（IV)之化合物而製得 ，水解是在齡性條件下進行，如以稀釋了的氮氧化納處理 過。 式（H)之中間化合物，可藉著將式（V)之化合物 以式（VI )之化合物處理而製得。式（V )為 {請先«詁背面之注意事項再填寫本頁 •装.

(V -打· 式 在 與 義 定 之 3 R 和 1 R 中 其 同 中 為 VI /ί\ 式 而

(V .線· 經濟部中央標準局印裂 同 1 相如 中 ， > 劑 I 合 /V 0¾ 式有 在在 與合 義適 定較 之應 .，反 R 此 中 其 唑 咪 二 基 羰 甲4(210X 297公发） 4 6 4 00 5

6 A B 經 濟 部 中 央 揉 準 Μ 印 五、發明説明（（3丨 ,存在下進行。 式（VI)之3 —氨基内醯胺可是已知的化合物，或可 由已知的起始物質及方法而製得。例如，化合物3-氨基 -氮雜環十三烷_2 -酮是由可購得的2_氮雜環十三烷 酮製得，使用歐洲專利一 A — 0276436號中所敘述 的程序。 式（m )之硫赶是已知化合物。 在此掲示之式（I)和（IV)之中間化合物都是新穎 化合物，它們並構成了本發明的一部分。 某些具式（V)之化合物的製備方法，在EP-A — 0273689中有敘述。 式（I)之化合物的可供藥用塩，當可獲致時，可藉 著傳統與適f的酸或鹼反應的方式而形成。溶合物則可自 適當的溶劑中以结晶的方法製得。 如前述的，式（I)之化合物，以不止一種的不對稱 立髏異構物型式存式。當以本發明的方法製造它們的混合 物時，可以層析法，如HPLC,將異構物各自分離出。 另一種方式是可藉使用纯的立饅異構起始物來製造， 或是在整個合成過程中的任一階段，將中間産物之想要的 異構物分離出，並將這些中間産物轉化為式（I)之化合 物，也都獲致式（I)之分離的不對立體異構化合物C 令人欣慰的是，儘管在某一持定對掌中心之完全结構 也許無法知道，可以藉參考偏光平面之旋轉方向，而顯現 {請先Μ讀背面之注意事項再瑱宵本頁> .¾. .打. 線· 甲 4(210Χ 29了乂发) A6 B6 200464 五、發明説明（丨Vm 相對於其差向立髏異構物之某不對稱立匾異構物的特點。 本發明更進一步提供一藥用的組合物，其包含有一式 (I)之化合物，或其可供藥用的塩，以及可供藥用的載 體。 此發明的組合物可用於治療肌肉一骨胳病症.特別是 闊節性疾病，以及用作組織重建的諝製物。 本發明的組合物，可由混合物製成，混合物可如傳统 盤含有稀釋劑，填充物，分解劑，讁味劑，著色劑，潤滑 劑或防腐劑。這些賦形劑可藉傳統的方式使用，例如是製 造有關的 藺抑制劑的方法，如ACE抑制劑captopril。 本發明的組合物可適用以口服，局部施藥，直腸用藥 ,非經腸的用藥等方式來用藥，而以口服方式較佳。而非 經腸旳組合物可以靜脈内施藥，肌肉内施藥或關節内施藥 來施用。 本發明之藥用組合物較好是被製或單劑量型式或適用 於齧藥界或獸轚界的型式。例如，這些諏製品可以是被包 裝好，並附有一手寫或印刷的使用說明，它們可用作治療 或預防上述疾病。 本發明化合物藥用劑量適當範圍，隨化合物的種類及 病症之不同而不同。同時也持別是和強度與吸收能力之關 偽，以及所選用的用藥方式有關。 本發明之化合物或組合物可經調配而適用於任何用藥 方式，較佳用藥方式乃依病症所須的治療而定，而且最好 _ 1 8 - 甲 4(210X 297公沒) {請先閱請背面之注意事項再蜞寫本頁) •装· ，線. 經濟部中央標準局印裂 _____ B6 五、發明説明（丨<) 是製成單位用樂量形式或病人能自己施用的單一劑量形式 0 組合物可被製成的形式，例如，藥片，膠囊，鋁箔小 包，小瓶，粉狀，粒狀，糖錠，可重新组合的藥粉，或液 狀調配劑，例如，溶液或懸浮液或塞藥。 組合物，如那些適於口服者，可含有傳統的賦形劑， 例如，黏箸劑，如糖漿.，金合歡明膠，山梨糖醏，黃 蓍膠，或聚乙烯吡咯烷国；填料，例如，乳糖，糖，玉米 殺粉，磷酸恶，山梨糖醇或甘氨酸；壓Η潤滑劑，例如， 硬脂酸鎂；解磨劑，如澱粉，聚乙烯吡咯烷酮，澱粉乙醇 酸納或微结晶_維素；或可供藥用的濕劑，如月桂基硫馥 納。 固體的組合物可藉傳統的滲合充填，壓Η或相類似的 方法等傳統方法製成t可藉重覆地摻合而將活性藥劑均匀 分散使用較大量煩充物之組合物各部分，3當組合物是被製 成藥片，藥粉或糖錠形式時，可使用任何適於諏配固髏藥 用組合物的載體，例如硬脂酸鎂，澱粉，葡萄糖，乳糖， 蔗糖•米氟和白堊。藥片可依一般製藥實務中所熟知的方 法加以塗層，特別是塗上腸溶衣。組合物亦可裂成可食甩 膠囊形式，如含明膠之化合物，如果有必要，還伴有載體 請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,装· •線· 經濟部中央標準局印裝 發填等 本 ，納 之鎂酸 量酸醇 要脂乙 需硬粉 含如澱 包 ，如 I 劑 ， 囊滑割 膠潤磨 曝與解 明或及 im · V ΙΛ 一 粉 · , 呈素 如是維 例物織 〇 合 體 劑化晶 形 ，撤 賦物如 他合 ， 其化物 或明充 甲 4(210Χ 297 父沒） A 6 B6 200464 五、發明説明（丨> 形成精密混合，並被粒化。 (請先聞訝^面之注意事邛再填窵本頁) 口服的組合物，若是液態刖可例如是，乳化液，糖漿 或酏劑，或是製成乾的産品，以便能與水或其他媒介物重 新調和後服用。這樣的液態組合物可含傳統的添加劑，例 . . . . 如，愍浮劑，如山梨糖醇，；糖槳，甲基纖維素，明膠， 羥乙基纖維素，羰基甲基繼維素，硬脂酸鋁驂，氫化可食 用脂肪；乳化劑，如卵磷脂，一油酸山梨糖酯酐，金合歡 膠；水性或非水性之媒劑，其含有可食用油，如杏仁油，

' I 分皤椰子油，油性酯，如甘油，丙二醇，乙二醇，甘油， 水或一般塩的酯；防腐劑，如甲基或丙基對一羥基苯酸塩 或己二烯一 〔2, 4〕一酸，如果有需要，還可含有傳統 的調味劑或著色劑。 •線· 經濟部中央橾準局印裝 本發明的化合物亦可藉非口服的方式來施用。依正常 的用藥程序，組合物可被調配以其他形成施用，如直腸用 藥之塞藥，或非經腸的可注射用藥方式。當以注射方式來 施用時，例如是藉闋節内注射，或注射進入腦脊餸液或經 其他可接近有睨髓鞘現象的位置，不論是作為可完全溶解 的溶液或分散不佳之儲存物，本發明之化合物可是溶於一 可供藥用液體中之水性或非水性溶液，懸浮液或乳化液， 這可供藥用之液體例如是不含無菌熱精的水；或是溶於可 用於非經腸施藥的油或是液體的混合物，它們可含有抑_ 劑，抗氧化劑或其他防腐剤，缓衝液或可使溶液具有與血 液等滲壓的溶質，稠化劑，懸浮劑或其他藥用添加劑。這 -20- 甲 4 (210X297 公沒） 200464 A 6 B6 五、發明説明（丨"^ ί 樣形式的化合物可製成無菌單一劑量的形式，如安瓶或用 一次即可丢棄之注射工具或是多劑量形式，如瓶裝，可由 其中抽取適量的劑量•或者是固體或濃缩形式，而可在使 用時調配成可注射之諏配劑。 對局部的，以及經皮的用藥而言，調配劑可是蕾狀， 霜狀，液狀，膠，氣溶膠，沖洗式，皮虜塗料或蕾藥等形 式。 . 0 在治療涉及膠原釀族之蘭的疾病或緩和類似生理現象 時，一單藥劑的含量通常為10至1 000毫克，而10 至500毫克則較佳.持別是10, 50,100,15 〇, 2 0 0, 2 5 0, 3 0 0, 3 5 0, 4 0 0, 450 或5 0 0毫克s組合物每日可施用一次或多次，例如每日 2，3或4次，因此，對一體重70公斤的成年人，每日 的總用藥董一般都在10至3000毫克範圍内◊亦就是 大約每日0. 15至5 0毫克/公斤的用藥量。或是另一 種情況，持別是對注射而言，單位藥劑量將含有2至20 毫克的一本發明化合物，並且如有必要時以多次施用以提 供毎日所需的藥量。 本發明另外還提一種治療當结缔組織或動物體内的其 他蛋白質成分發生降解時所産生的病症之方法，如哺乳動 {請先閲精背面之注意事邛再瑱寫本頁} •裝· .打· •線. 經濟部中央捃準局印$1 樣其 這或 要物 需合 對化 含丨 包 I 法 < 方式 此之 , 量 類效 人有 如一 例以 , 施 症 -病物 節動 關乳 。 或哺塩 濕之用 風療藥 之治供 物的可 甲 4(210X 297 公发） A 6 200464_Be_ 五、發明説明（tg.) 本發明亦提供了式（i)之化合物或其可供作藥用之 塩於製造藥劑方面之用途，這些藥劑是用於治療由於動物 體内結締組鍇及其他蛋白成分發生降解所引發的病症，如 風濕和/或關節性疾病。 下面的陳述和實施例將說明本發明化合物之製造方法 0 陳述1 6 —甲基一 4 — 〔 （2 —氧代氪雜環三癸3 —基）一氨基 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 羰基〕庚一 2 (或3)酸，甲基酯（D1)

*紧. •訂. 由4 —甲氣基駿基一 2 — （2 —甲基丙基）一丁 酸（以歐洲專利一 A —第273689號中掲示之方法製 成）（10. 〇克，0. 05莫耳），在充滿氮氣下，溶 於乙腈（1 0 0毫升）中所形成的水溶液，在一冰浴中被 冷卻至0 °C ,然後部分再被以1 , 1 ’ —羰基二眯唑（1 1. 13克，0. 〇69莫耳）處理。1小時後，於010 下（一）一 3 —氨基（氮雜環十三烷一 2 — _) (12- 經濟部中央標準局印裝 2 克；0.057 莫耳）〔〔c<〕y = — 63.6° (溶 於甲醇中，濃度1%)〕被加入，溶液並在Of下被攪拌 1小時，然後在室溫下過夜。反應混合物在真空中揮發並 -22- .----------- 甲 4(210X 297乂沒） 200464 A 6 B6 五、發明説明（H 乾 燥 t 然 後 溶 於 乙 酸 乙 酯 ( 1 公 升 ) 中 » 妖 / VVS 後 再 先 後 以 1 〇 % 的 磺 酸 鈉 溶 液 ( 2 次 ) 及 水 洗 * 最 後 再 以 無 水 硫 酸 鈉 乾 燥 之 〇 産 物 在 矽 顧 6 0 上 ( 4 〇 — 6 3 U Μ ) ( 5 0 0 克 ) 進 行 閃 蒸 塔 層 析 ( 參 閲 W • C S t ί 1 1 e t a 1 • J • 0 Γ g • C h e m • » 1 9 7 8 1 4 3 1 2 9 2 3 ) r 使 用 乙 酸 乙 酯 — 戊院 ( 1 : 1 ) 作 為 溶 離 劑 1 獲 得 固 體 的 標 題 化 合 物 ( D 1 ) ( 1 1 • 5 克 ) » 在 以 Μ — 戊 院 ( 1 1 ) 碾 製 後 之 熔 點 為 1 3 0 — 1 3 3 V 〇 ( 實 測值 ; C » 6 6 • 9 5 > Η ) 9 • 7 3 1 Ν » 6 • 9 2 - C 2 2 Η 3 8 N 2 0 4 之 理 論 值 為 C ， 6 6 • 9 7 » Η » 9 * 7 1 > N t 7 • 1 0 % ) 0 實 施 例 1 3 — 乙 m 基 m 基 — 6 — 甲 基 — 4 一 ί ( 2 — 氣 代 氛 雜 環 3 癸 一 3 — 基 ) — 氣 基 羰 基 庚 酸 1 甲 基 ( Ε 1 )

t請先閱讀背面之注意事硕再瑱寫本頁) .^· ,線· 經濟部中央標準局印浆 由6 —甲基一 4 一 〔 （2 —氣代氮雜環三癸3 —基） 一氨基羰基〕一庚一 2 (或3)酸，甲基酯（Di ) ( 1 1. 3克）溶於ί硫飪乙酸1(1 30毫升）中所構成之溶液 .............. 被放置在室溫下1 2天，然後在真空中蒸發至乾燥。産物 -2 3 - 甲 4(21〇X 297公发） 200464 A6 B6

五、發明説明（2〇ι 被 在 矽 膠 6 0 ( 4 0 0 克 ) 上 以 閃 蒸 塔 層 析 $ 先 以 己 院 * 然 後 再 以 m — 乙 烷 ( 1 1 ) 作 溶 離 劑 0 由 塔 中 淘 析 出 之 第 —— 固 體 餾 份 被 結 合 ( 3 • 8 克 ) f 並 由 乙 酸 乙 酯 — 成 烷 中 再 結 晶 出 而 産 得 標 題 化 合 物 ( E 1 4 ) ( 〇 • 5 5 克 ) 9 熔 點 為 2 1 3 — 2 1 6 TC 它 是 一 -ασ 単 — 非 對 映 性 立 Μ 署 構 物 0 實 測 值 ： C 1 6 1 • 4 1 t Η 9 9 • 0 4 > N % 5 • 9 8 〇 C 2 4 Η 4 2 Ν 2 0 5 S 之 理 論 值 則 為 C 9 6 1 • 2 5 9 Η • 8 • 9 9 = Ν 1 5 • 9 5 % ) 0 δ ( C D C 1 3 ) 0 • 8 5 ( 6 Η $ d • J = 6 Η ζ ) « 1 • 2 — 1 • 9 ( 2 1 Η t b Γ • m ) % 2 • 3 3 ( 3 Η • S ) * 2 • 7 ( 3 Η t m ) » 2 * 8 5 ( 1 Η t m ) 9 3 • 6 8 ( 3 Η 9 S ) » 3 • 8 ( 1 Η 9 m ) • 3 9 5 ( 1 Η > m ) 9 4 * 4 5 ( 1 Η » m ) > 6 • 1 5 ( 1 Η » b Γ * d ) 以 及 6 • 5 8 ( 1 Η > d * J = 8 Η ζ ) Ο m / Ζ 4 7 0 0 c Ζ 4 Η 4 2 N ζ 0 5 S 之 Μ 為 4 7 〇 Ci 由 上 述 再 結 晶 中 所 得 之 母 液 與 後 m 之 塔 餾 份 結 合 t 並 被 以 m 碾 製 以 産 出 另 批 ( 1 6 克 ) 標 題 化 合 物 9 ( E {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 1 A ) 〇 實施例2 3 —镟基一 6 —甲基—4 一 〔 （2 —氣代氮雜環3癸—3 一基〕庚酸，甲酯（E2) -24- 甲 4(210X 297公髮) .線. 經濟部中央橾準局印製 200464 A 6 B6 五、發明説明（i

CH3OCO

經濟部中央橾準局印裝 被 冷 卻 的 溶 液 9 由 3 一 乙 醯 基 颈 基 — 6 — 甲 基 一 4 一 r ( 2 — 氧 代 氮 雜 環 3 癸 — 3 — 基 ) — 氨 基 羰 基 j 庚 酸 1 甲 酯 ( E 1 ) ( 〇 • 5 1 克 ) 溶 於 經 氮 氣 沖 洗 清 潔 過 之 甲 醇 2 0 0 毫 升 ) 中 * 將 其 以 3 5 % 氨 水 ( 5 0 毫 升 ) 處 理 過 * 之 後 反 應 混 合 物 在 氮 氣 下 被 m 拌 2 小 時 9 妖 後 在 真 空 中 蒸 發 至 乾 燥 0 産 物 在 矽 m 6 0 ( 7 0 克 ) 上 » 以 乙 酸 乙 酯 — 氮 仿 ( 1 1 ) 作 為 溶 離 劑 作 層 析 0 産 物 先 後 以 m 及 戊 烷 碾 製 而 得 標 題 之 非 對 映 立 體 異 構 物 ( 實 測 值 ： C 1 6 1 • 9 3 Η ， 9 • 4 9 > N t 6 • 6 8 0 C Z 2 Η N 2 0 4 S 之 理 論 值 為 C » 6 1 * 6 5 » Η » 9 • 4 1 * N 6 • 5 4 % ) 0 δ ( C D C 1 3 ) 〇 • 8 8 ( 6 Η » m), 1 • 2 — 1 • 9 5 ( 2 1 Η 9 m ) 9 1 • 9 ( 1 Η t d • J = 8 Η Z ) t 2 - 5 5 ( 2 Η • m ) » 2 * 8 ( 2 Η > m ) t 3 • 3 ( 1 Η 9 m ) » 3 • 7 ( 3 Η t S ) • 3 * 8 ( 1 Η 9 m ) > 4 * 4 7 ( 1 Η * m ) 1 6 • 1 5 ( 1 Η * b r • S ) 以 及 6 7 ( 1 Η 9 b Γ . d t J = 8 Η a ) 〇 25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •綠· ( 甲 4(210X 297 公发） 200464 A6 B6 五、發明説明（22 ; 4 Η 2 2 C 〇 8 2 4 Ζ

之 S α 20 J> 5 9 4 C Η 4 C ο於 2 溶 Ν ( 8 1 2 度 4 濃 為 ， Μ 中 際 3 實 1 4 - 庚 基 3 甲基 - 羰 6 基 - 氨 基 I 镟} 基基 醯-乙 3 - -3 癸 _ 3 理環 處雜 序氮 程代 述氣 上 -覆2 重 ί 世田 ί 的 I %酯 5 乙 2 酸 約乙 有由 含是 其就 ，也 品這 liW 榡 ， } 物 克構 3 異 9髏 .立 0映 < 對 JU- \j US 1 之 Em /V 離 酯溶 甲共 酸一 題 標 之 成 1 合 : 混 1 所 含 } 得 B 製 2 可 E ， 及 度 A 濃 2 的 E 液 ί 母物 後構 物異 産體 出立 結性 f 再映物 中對合 _ 非化 克 5 2ο 兩 之 例 比 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) δ c Dc ο Η 6 ./f\ 8 8 2 w H T—H 2 /1 5 8 8 = J d H 5 〇 〇 9 ζ Η z H 8 = J d H 5 〇 5 9 2 5 4 m 2 3 H 4 2 . ( 3 5 1 CO 1—_ 2 7 2 9 H 2

s o 7 3 H 3 5 及 . )5 s , 1 7 3 m Η 1Χ Γ b 在 7 4 4 H 4 共 /(< \—/ m /fv 8

H 1X 5 6 s Γ b H 3 1 由 ( 當 2 , 8 中 . 驗 6 賁 及的 丨同 t 不

Γ b H 4 I 基 甲 I 6 I 基 •線*

經濟部中央揉準扃印$L 3 - 癸 3 環 . 雜 ο 氮丨 代 } 氣 2 1 E 2 ( /IV 酷 C 甲 克 8 5 ，構 酸所 庚物 J 構 基異 羰體 基立 氨性 I 映 ) 對 基非 _ 之 作 仿 氯 一 酯 乙丨 酸物 乙構 用異 使體 I 立 析性 層映 被對 上非 ο 二 6 有 _ 含 矽得 在離 物分 合 ， 混劑 之離 成為

A Z E

C 甲 4;'2lOX 29T公发） A 6 B6 五、發明説明（ϋ) )化例4 : 5之混合物的餾分（0 . 3克）。混合物被以 準備好的 HPLC 〔250X10毫米 Rainin Microsorb C 18塔；流率為6毫升/分鐘；乙腈-水（45 : 55) :維持時間一E2A為31. 25分鐘，而E2C為30 .3 6分鐘了分離而得由單一非對映性立體異構物（E 2 C )構成之標題化合物，溶點1 9 1 — 1 9 4 ΐ。 δ (CD 3 0 D ) 0.88 ( 3 Η , d , J = 7 Η z ), 〇.92 ( 3 H , d, J = 7 H z ) , 1. 2 5-1. 5 5 ( 1 7 H , m ) , 1. 63 ( 2 H , m ) , 1. 75 ( 2 H , m ) , 2. 47 (1H, d d , J = 9 , 1 6 H z ),2. 62 ( 1 H , m ) , 2. 82 ( 1 H , m ) , 2 .88 ( 1 H , dd, J = 4 . 1 6 H z ) , 3. 25 ( 1H, m ) , 3. 62 (1H, m ) , 3. 69 ( 3 H , s)以及 4. 32 ( 1 H , b r . t , J = 7 H z ) 〇 實施例3 3—頸基一6 —甲基一 4 — 〔 （2 —氣代気雜環3癸 -3 -基）-氨基羰基〕庚酸（E3) {請先閱讀卄面之注意事邛再填寫本页) 線.

HOCO

經 濟 部 中 央 準 局 印 裝 一事先經氮氣沖刷乾淨之懸浮液，由3 —頸基一6 -2 7 -甲 4(210X 297公沒） 200464 A 6 B6 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 五、發明説明（1縿) 甲 基 — 4 - C ( 2 — 氣 代 氮 雜 環 3 癸 — 3 — 基 ) — 氨 基 羰 基 〕 庚 酸 • 甲 酯 ( Ε 2 A ) ( 1 ♦ 0 3 克 ) 溶 於 異 丙 醇 ( 1 5 毫 升 ) 中 而 形 成 « 在 其 中 加 入 由 氣 氣 化 鈉 ( 0 • 2 9 克 ) 溶 於 水 ( 5 毫 升 ) 中 而 形 成 之 溶 液 » 所 溶 液 在 室 溫 及 有 氡 氣 沖 刷 下 攪 拌 1 8 小 時 0 溶 液 被 以 過 量 的 m 氳 氛 酸 酸 化 ， 然 後 在 真 空 中 蒸 發 至 乾 燥 0 殘 餘 物 以 異 丙 醇 處 理 > 然 後 在 真 空 中 蒸 發 至 乾 燥'0 産 物 的 部 分 被 以 水 充 分 洗 淨 9 並 在 真 空 中 乾 燥 以 製 得 只 由 單 一 種 非 對 映 性 立 匾 異 構 物 ( Ε 3 A ) 形 成 Z 標 題 化 合 物 > 熔 點 2 2 6 — 2 2 9 V 0 實 測 值 = C » 6 0 • 5 7 • Η > 9 • 2 4 Ν > 6 • 7 1 % 0 C Z 1 Η 3 8 N Ζ 0 4 S 之 理 論 值 為 C » 6 0 • 8 4 Η * 9 • 2 4 = N t 6 * 7 6 % 0 δ ( C D 3 0 D ) 1 • 0 2 ( 6 Η 9 t 9 J = 6 Η Z ) > 1 • 3 5 — 1 • 9 ( 2 1 Η » m ) 9 2 * 5 5 ( 1 Η 9 d d » J = 1 5 9 1 0 Η Z ) .， 2 • 6 7 ( 1 Η t m ) • 2 • 8 4 ( 1 Η 1 d d f J = 1 5 • 3 Η 2 ) • 2 • 9 2 ( 1 Η t m ) % 3 • 3 ( 1 Η » m ) ， 3 * 7 5 ( 1 Η i m ) 以 及 4 • 4 2 ( 1 Η > m ) 實 測 值 F A Β ( Μ + Η ) + 4 1 5 0 C 2 1 Η 3 8 Ν 2 0 4 S 之 理 論 值 Μ 4 1 4 〇 原 始 産 物 在 沒 有 被 進 一 步 存 化 的 情 況 下 9 被 用 於 製 備 28- (請先閱讀竹面之注意事項再填寫本頁) •发· •打* .線. 甲 4(210X297 公沒） A6 B6 五、發明説明（λ5) 寅施例4 3_豌基一6 —甲基一 4 — 〔 （2 —氣代氮雜環3癸 一 3_基）氨基一羰基〕庚酸，異丙酯（Ε4)

由3 —统基一6 —甲基一 4_ 〔 （2 —氧代氰雜環3 癸一 3 —基）氛基羰基〕庚酸（Ε 3))由實施例製得的 原始産物）溶於異丙醇（40¾升）中形成之溶液，在氮 氣充斥下以三氟化硼一 _酯（5毫升）處理，然後在7 0 TC下加熱2 4小時。再小心地加入水（1毫升），然後在 真空中蒸發至乾燥。殘餘物被溶於氛仿中，以水和溴洗過 ，乾燥（以Naz s〇4 ),並在真空中蒸發至完全乾操 0 産物在砂驛（20克）上先後以氣仿一戊烷（1 : 1 )，和氣仿一乙酸乙酯（9 : 1)溶離而被層析，製得只 由單一敬·!!〜對映性立鱧異構物構（E4A)成之標題化合 ----------------.----------- 物，（〇.7克），（經醚碥製得）熔點208—215 (請先聞讀背面之注意事項再堪寫本百> •象· ♦ 2 CD 1i N 3 *, 6 3 »8 c 9值, 論 〇 Η 理 ％ ; s 3 -9 3 4 12• o .- 3 z 6 6 N · ,4isc 4 ; : Η 1 值 4 7 測 2 . 實 c 9 /IV o » 〇 8 H Vo; 經濟部中央標準局印裝 甲 4(210X 297 公沒） A 6 B6 五、發明說明（；2έ>) =-48. 1 (SCHCl3 ^^^^*gc^ 0 * 9 8 % ) ο δ ( C D C 1 3 ) 0 • 8 9 ( 3 H 9 d 9 J = 6 H z ) 9 0 • 9 0 ( 3 Η t d t J = 6 H z ) » 1 . 2 — 1 • 9 0 ( 2 1 Η % m ) • 1 • 8 8 ( 1 H 9 d t J = 8 H z ) f 2 • 5 2 ( 1 Η • m ) f 2 • 5 2 ( 1 H 9 d d 9 J = 1 0 » 1 6 Η z ) » 2 •' 7 7 ( 1 H » d d 9 J = 3 f 1 6 Η z ) » 2 • 8 5 ( 1 H t m ) » 3 • 3 1 ( 1 H 9 m ) f 3 • 7 9 ( 1 Η 9 m ) » 4 • 4 8 ( 1 H » m ) 9 5 • 0 6 ( 1 Η » m ) 9 6 • 3 ( 1 H t m ) 及 6 • 7 1 ( 1 Η » b Γ • d 9 j = 8 h Z ) o 實 测 值 C I ( Μ + H ) + 4 5 7 o 而 C 2 4 H 4 4 N z 0 4 S 之 理 論 值 Μ 4 5 6 0 實 施 例 5 3 一 魏 基 — 6 — 甲 基 — 4 — C ( 2 — 氣 代 氮 雜 環 3 癸 — 3 — 基 ) 氛 基 锻 基 J 庚 m 胺 ( E 5 ) h2nco

請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· 打· 經濟部中央標準局印裝 一 3 —镟基一 6-甲基_4 〔 （2 —氣代m雜瑷3癸 一 3 —基）氛基羰基〕庚酸·甲酯（E2A) (50毫克 )溶液，在氮沖淨的甲醇（10毫升）中加熱.其含有液 -30- 甲 4(210X 297公沒） 五、發明説明（27") A 6 B6 經濟部中央採準局印裝 態氨（ 閉容器 中蒸發 後以乙 由單一 物，箱 實測值 0 3 S 這 學9 9 行。將 並加入 餐物之 蘼抑制 或稀釋 β - % 饗，被 培養後 化之老 育〇 3 被 鐘而結 約5 m 内，並 至乾燥 酸乙酯 種非對 點為2 F A Β 之理論 膠 個試驗 ,3 4 被測定 膠原酶 上淸液 劑未被 用的缓 基乙醇 控制在 ，測定 鼠皮虜 Η -膠 測試試 束此測 甲4(210Χ 297公沒） 納（1 0毫克） 進行1 8小時。 6 0 ( 5 0 克） ，及甲醇一乙酸乙酯（1 : 映性立體異構物（Ε5Α) 1 )及氰化 在7 0 1C下 ，並在_砂藤 4 0-22 (Μ + Η ) 值Μ為4 1 原酶抑制劑 是以大致與 0-345 的化合物是 (由人體肺 中提純而得 氣化，可將 衝液中，最 對因人體膠 最低程度。 之試管被在 第I型醪原 原形成不可 管在1 2 0 試。未消化 ,加熱是在一密 反《混合物在空 上被層析。再先 9 )溶離而得僅 構成之稼題化合 5 (dec. ................................-- ·' + 4 1 4 ο 而 C 3 〇 分析 Cawston和 Barri (1 9 7 9 年） 藉在sonication而溶於甲 成雄維细胞線，WI—3 )之缓衝液中。為確保碕 /3 —魏基乙酵摻入甲酵溶 终潘度為9. 6X10-原酶所造成之膠 Η

N {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3 7 1C下經一 4 t下冷卻，並 。測定之試管在 溶之原鐵維，其 0 0 r p m轉速 的3 Η —膠原被 -3 1- tt,分析 中相同的 原降解的 5分鐘久 加入3 Η 3 7 1C 被 為釀之基 下被旋轉 製成丸， 生物化 方法進 酵中， 8之培 赶膠原 劑和/ 5 Μ 〇 直接影 之事先 一乙睡 遇夜培 質0 1 5分 而已消 .裝· .線· A6 B6 五、發明説明（公） 化 的 3 Η 一 謬 原 則 被 發 現 存 在 於 上 淸 液 9 變 為 可溶 的 肽。 上 淸 液 並 被 取 樣 作 液 匾 閃 爍 計 數 〇 膠 原 酾 抑 制 劑 的 活 性 ( I C 50 5 0 % 之 抑制 濃 度） 被 以 化 合 物之 濃 度 表 示 f 其 可 抑 制 5 0 % 之 — 已知 ( 標準 的 ) 濃 度 之 酶 0 在 上 述 測 試 程 序 中 » 本 發 明 之 代 表 性 化 合 物之 活 性， 被 列 於 下 表 中 對 人 髓 肺 成 m 維 細 胞 膠 酶 之 抑 制 樣 品 代 號 ] [C ! S 0 (Μ ) E 1 A 2 * 8 X 1 0 - 8 E 2 A 2 « 7 X 1 0 - 9 E 3 A 7 • 4 5 X 1 0 - 8 E 4 A 1 5 X 1 0 - 8 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .打. 經濟部中央揉準局印裝 甲 4 (210X 297 公发）

Claims (1)

1. 〇〇 AT B7 C7 六 申請專利範圍 4M- 補充 ^ (λ| a

   衣 l. 一種具化學式（i)之可供藥用之埴

   Η (I) 其中R!是一 OH ; 一8烷氣基；苯氣基或苯Cl _s 烷氣基；一 NR6 R7，其中R6和R7彼此無两，它們 可以是氳原子或Cl 烷基，或者是R6和R7鍵结於一 氮原子上，並與氰原子形成一由5，6或7原子構成之環 ;或是如下式之一基： -NH-CH (Re) - C (0) - R 9 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •装· 烷氣 其中Rs是氫原子或C 院基；而R 9是C 1 基；羥基；或一 NRs R7 ; = I? ?t R2是氫原子；一 c 一 Cl 烷基；或一 C 一 Z，Z為一 〇H，Ci 一6烷基，Ci 一3烷氣基或鹵素；r3是c 3-6烷基；而尺4是一((：^12)通一其中m是4至1 .線· 2間之一整數。 2. 根據申誚專利範圔第1項之化合物，其中Rl是 羥基；C: _4烷氧基•·或氨基。 經 濟 部 中 搮 準 Mi 印 3. 根據申諸專利範騮第1項之化合物，其中r2是 氬原子或乙醯基。 甲4(210X 297公廣） AT 〇〇0^4 g ^ D7 六、申請專利範圍 4. 根據申讅專利範圔第1項之化合物，其中R3是 正一丁基，異一 丁基或另一丁基。 5. 根據申請專利範臛第1項之化合物，其中R4是 —(CH2) B —其中 m 是 10。 6. 根據申謓專利範圍第1項之化合物，其中Ri是 羥基，甲氧基，異丙氣基或氨基；Rz是氫原子；R3是 異一丁基；而是一 （CHz) η其中m是10〇 7. —化合物選自包括·· 3 —乙醛颈基一 6 —甲基一4 一 〔 （2 —氧代氰雜琛 3癸一 3 —基）氛基羰基〕庚酸，甲酯； (請先閱讀背面之注素事項再填寫本瓦) •泛· 基 魏 } 颈 } 基 t 基 I 3 I 3 3 經濟部中央標準局印¾ . 合 3 3 I 8 化 ·， I 3 的物 癸 I } 合 基 魏基镰 物 4 , 4 ·, 4 酸 I 敢 I 酸 I 庚 基庚基庚基 1 甲 3 甲 1 甲基 I 基 I 基 I 羰 6 羰 6 羰 6 基 I 基 I 基一氧 氛基氛基 } 癸 3 環 雜 氮 代 氧 1 2 酯 甲 癸 3 環 雜 氮 代 氧 _ 2 2 酯 丙 異 •訂· 基 甲 2 I 癸 3 3 環 環 雜 雜 氟 氮 代 代 氣及氣 I 化 ί 之 式 } 之 I 述 ί 所式 中下 項如 1 有 ( 第具 C 圍將 I 。範括 4 胺利包 ~ 醒專法 庚謓方 3 申此 I 基如， 6 羰備法 I 基製方 基氨種之 R

   Η R ' 1- Τ •綠· 甲4(210X 297公沒） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 其中Rt , r3和r4之定義與申讅専利範圍第1項中有 關式（I)之定義相同，與具有如下面式（m)之硫赶反 應 L - S Η ( I ) 其中L是一傳統的硫保護基，而製得具有如下面式（IV )

   (請先閲讀背面之注意事項再蝤寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印« (IV) 其中Ri , Rs和R4之定義與申諳專利範圍第1項中有 關式（I)之定義相同.而L之定義與式（II)·中相同， 然後，如果如有必要，將L基裂解，並互換Ri 。 9. 一種製備如申謫專利範園第1項之式（I)之化 合物的方法，式中Rz是氫原子，而Ri , Rs和R4之 定義與在申請專利範圃第1項中相同，此方法包括裂解如 申請專利範圔第8項中所述之式（IV)化合物的L基，然 後如有必要的或需要時，互換。 10. 如式（IV)之化合物，其中L、Ri 、R3和 R4如申讅專利範圍第8項中之定義，但其有一先決條件 為硫保護基L不是C2_ 8烷酵基或可視情況經取代之芳 睡基。 丨装· 訂 丨 ί?. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格UiO X 29?公釐） ΰ〇〇^4 A I B： C： D: 六、申請專利範園 R.

   Η ~R 4,. (Γ/1 1 l . 一種用於治療晡乳動物的結spi戡或其它蛋白 質成分發生降解而引發之病症的醫藥組包含如申諸專 利範®第1項中所述之式（I)化合物可供藥用之 塩，及可供藥用之載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線. 經濟部中央標準局印¾ 甲4(210x 297公蓆）