HU220625B1 - Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására - Google Patents

Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220625B1
HU220625B1 HU9500202A HU9500202A HU220625B1 HU 220625 B1 HU220625 B1 HU 220625B1 HU 9500202 A HU9500202 A HU 9500202A HU 9500202 A HU9500202 A HU 9500202A HU 220625 B1 HU220625 B1 HU 220625B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
hydroxy
formula
compound
mmol
Prior art date
Application number
HU9500202A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70552A (en
HU9500202D0 (en
Inventor
Raymond Paul Beckett
Michael John Crimmin
Jonathon Philip Dickens
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd. filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Publication of HU9500202D0 publication Critical patent/HU9500202D0/hu
Publication of HUT70552A publication Critical patent/HUT70552A/hu
Publication of HU220625B1 publication Critical patent/HU220625B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése ciklohexil-metil-vagy terc-butil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport,valamint ezek sói, szolvátjai vagy hidrátjai képezik. A találmánytárgyát képezik továbbá az ezen vegyületeket tartalmazó humán- vagyállatgyógyászati készítmények, valamint az ezen vegyületekelőállítására irányuló eljárás is. ŕ

Description

A jelen találmány tárgyát gyógyászati hatással rendelkező hidroxámsav-származékok, azok sói, szolvátjai vagy hidrátjai, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, továbbá a találmány tárgya eljárás ezek előállítására. Részletesebben, e vegyületek gátolják a szövetek lebomlásában szerepet játszó metalloproteináz enzimeket, és ezenkívül gátolják a tumor nekrózis faktornak (a daganatsejtek elhalását előidéző anyagnak) a sejtekből való felszabadulását.
Az a vélemény alakult ki, hogy a kötőszövetek lebomlásában szerepet játszó metalloproteináz enzimek, például a kollagenáz, stromelizin és a zselatináz (amelyeket mátrix metalloproteináz néven ismerünk, rövidítésük: MMP) hatását gátolni képes vegyületeket feltehetőleg alkalmazni lehet majd bizonyos, a szövetek lebomlásával járó állapotok kezelésére vagy megelőzésére. Ilyen állapotok például a reumás ízületi gyulladás, a csont- és ízületi gyulladás, egyes csonthiánnyal járó betegségek, mint például a csontritkulás, a fogak körüli szövetek gyulladása, fogínygyulladás, a szaruhártya, felhám és a gyomor fekélyei, a daganatok áttételeződése, terjeszkedése és növekedése.
A tumor nekrózis faktor (rövidítése: TNF) egy citokin, amely egy 28 kiloD molekulatömegű prekurzor (eiőtermék) formájában, sejthez kötött állapotban keletkezik. A sejtből a 17 kiloD molekulatömegű aktív formában szabadul fel, e forma in vivő körülmények között (az élő szervezetben) számos káros hatást mediálhat (közvetíthet). Ha állatnak vagy embernek beadjuk, akkor e vegyület gyulladást, lázat, szív- és érrendszeri hatásokat, vérzéseket, véralvadást és heveny válaszreakciókat vált ki, e hatások hasonlóak a heveny fertőzéses és sokkos állapotokban fellépő tünetekhez. Tartós adagolása testi leromlást és étvágytalanságot is okozhat. A fölös tumor nekrózis faktor felhalmozódása a szervezetben halálos kimenetelű is lehet.
Állatkísérletes vizsgálatok számottevő bizonyítékot szolgáltattak arra nézve, hogyha a tumor nekrózis faktor hatását specifikus antitestekkel gátoljuk, akkor ez jótékony hatást fejthet ki heveny fertőzésekben, sokkos állapotokban, az átültetett szövetek által a gazdaszervezetben kiváltott reakciók esetében, és autoimmun betegségekben.
Továbbá, a tumor nekrózis faktor bizonyos csontvelődaganatokban és nyirokszövet-daganatokban autokrin növekedési faktorként működik, és az ilyen daganatokban szenvedő betegekben gátolni képes a normális vörösvértest-képződést.
Ezért úgy vélik, hogy a tumor nekrózis faktor termelését vagy hatását gátolni képes vegyületeket feltehetően számos gyulladásos, fertőzéses, immunológiai és rosszindulatú betegség kezelésére vagy megelőzésére lehet használni. Ilyen betegségek például, de nem kizárólag a szeptikus (vérmérgezéses) sokk, a vérnyomásváltozásból eredő sokk és szeptikus tünetegyüttes, a vérellátási zavarok után, a reperfuziós (a keringés újraindulása során fellépő) szövetkárosodás, malária, Crohnkór, mikobaktérium-fertőzés, agyhártyagyulladás, pikkelysömör, dekompenzált szívbaj, a kötőszövetek rostos elfajulásával járó betegség, testi leromlás, az átültetett szövetek vagy szervek kilökődése, rák, autoimmun betegség, reumás ízületi gyulladás, általános elmeszesedés, sugárbetegség, immunszuppressziv hatású monoklonális antitestek, például OK.T3 vagy CAMPATH1 adagolását követően kialakuló toxicitás, és a fokozott oxigenizáció következményeként fellépő alveoláris (a tüdőhólyagocskákban fellépő) károsodás.
Ismeretes, hogy többféle, a mátrix metalloproteináz enzimek által médiáit szövetkárosodásokkal járó betegségre és állapotra fokozott tumor nekrózis faktor termelés is jellemző. Ezért a mátrix metalloproteináz enzimeket és ezzel egyidejűleg a tumor nekrózis faktor termelését is gátló vegyületeknek különös előnyeik lehetnek olyan betegségek és állapotok kezelésében vagy megelőzésében, amelyekben mindkét mechanizmusnak szerepe van.
Az irodalomban leírtak több, a mátrix metalloproteináz enzimeket gátló vegyületcsaládot, ezek között vannak hidroxámsav-származékok is. Ilyen, hidroxámsav típusú mátrix metalloproteináz-gátlókat ismertetnek az alábbi szabadalmi közlések. 4,599,361 számú amerikai szabadalmi leírás (Searle);
EP-A-0236872 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (Roche);
EP-A-0274453 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (Bellon);
WO 90/05716 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés (British Bio-technology);
WO 90/05719 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés (British Bio-technology);
WO 91/02716 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés (British Bio-technology);
EPA-0489577 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (Celltech);
EP-A-0489579 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (Celltech);
EP-A-0497192 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (Roche);
WO 92/13831 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés (British Bio-technology);
WO 92/22523 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés (Research Corporation Technologies); és
WO 93/09090 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés (Yamanouchi).
E sokféle szerkezeti csoportba tartozó vegyületek közül a fenti közlésekben leírt hidroxámsav-származékoknak az egyes mátrix metalloproteináz enzimekkel szemben mutatott, belső hatékonysága esetenként igen nagy. így például számos vegyület kollagenázgátló IC50-értéke a Cawston és Barrett által leírt [Anal. Biochem., 99, 340-345. (1979)] in vitro (nem az élő szervezetben végzett) tesztben kisebb mint 50 nanomol. Sajnálatos módon azonban az említett közlésekben leírt konkrét vegyületek fizikai-kémiai és/vagy farmakokinetikai tulajdonságai általában kiábrándítóak. Ezért e területen továbbra is igen kívánatos cél az olyan hidroxámsav típusú mátrix metalloproteináz-gátló vegyületek felfedezése, amelyek egyrészt nagy belső aktivitást mutatnak a kiválasztott mátrix metalloproteináz enzimekkel
HU 220 625 Bl szemben, másrészt, ezzel egyidejűleg jó fizikai-kémiai és/vagy farmakokinetikai tulajdonságaik vannak, tehát például az adagolás céljára egyszerűen lehet belőlük gyógyászati készítményeket előállítani, biológiai hozzáférhetőségük a beadást követően kellően hosszú ideig jó, és in vivő erős hatást fejtenek ki a kezelni kívánt betegségre vagy állapotra.
A fenti szabadalmi közlések nem tartalmaznak adatokat a tumor nekrózis faktor felszabadulásának gátlása tekintetében. Valójában úgy tűnik, hogy a tudomány mai állása szerint nem ismeretesek olyan, a mátrix metalloproteináz enzimeket gátló hidroxámsav-származékok, amelyek gátolnák a tumor nekrózis faktort.
A fenti közlésekben leírt hidroxámsav-származékok olyan, egyébként (I) általános képletű vegyületek, ahol a hidroxilcsoport helyén R, csoport áll [(IA) általános képletű vegyületek] és R1; R2, R3, R4 és R5 jelentése az egyes közlésekben részletezett módon változik, de R] jelentése hidroxicsoporttól eltérő. Ezen Rb R2, R3, r4 és R5 csoportok változtatásával az adott vegyületek belső aktivitása, a mátrix metalloproteináz enzimek adott típusára kifejtett hatásuk specifikus jellege, valamint fizikai-kémiai és farmakokinetikai sajátságaik nem előrelátható módon változik.
A fenti közlések közül csak az EP-A-0236872 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés utal arra a lehetőségre, hogy az (IA) általános képlettel jellemezhető kollagenázgátlók egyik csoportjában R[ jelentése hidroxilcsoport is lehet. Ez a lehetőség R, számos egyéb jelentése között szerepel, olyan vegyületekkel összefüggésben, amelyekben R3 jelentése egy természetes eredetű aminosav jellemző oldallánca, ahol bármely funkciós csoport védett formában, így bármely aminocsoport acilezett formában, és bármely karboxilcsoport észteresített formában lehet. Az EP-A-0236872 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés nem ír le olyan vegyületeket, amelyeknek előnyös vagy különösen jelentős kollagenázgátló hatásuk lenne, és valójában nem említ különösen egyetlen olyan konkrét vegyületet sem, ahol Rí jelentése hidroxilcsoport lenne. A bejelentés nem említi e területnek fent tárgyalt, azon problémáját, hogy olyan hidroxámsav típusú mátrix metalloproteináz-gátlókra volna szükség, amelyeknek jó belső aktivitásprofilja mellett jó fizikai-kémiai és farmakokinetikai tulajdonságaik vannak.
A jelen találmány tárgyát olyan, szintén az (IA) általános képlettel jellemezhető új vegyületek képezik, amelyek lényeges tulajdonsága, hogy R, jelentése hidroxilcsoport, és ahol a kiválasztott R3 csoport nem valamely természetes eredetű aminosav oldallánca, hanem tercbutil- vagy ciklohexil-metil-csoport. Azt találtuk, hogy e vegyületeknek általában megvannak azok a kívánatos, de előre meg nem jósolható, és a gyógyászati készítmények előállításához, a jó formázhatósághoz szükséges tulajdonságaik, például a jó vízoldhatóság. Emellett, e vegyületek mátrix metalloproteináz-gátló hatása a kívánatos profilt mutatja, így gátolják mind a kollagenáz, mind a stromelizin enzimet. E csoportba olyan vegyületek tartoznak, amelyek orális (szájon át történő) beadást követően magas vérszintet érnek el, és amelyek mátrix metalloproteináz enzimek által médiáit betegségek és állapotok tekintetében mérvadó állatkísérletes, modellekben, orális adagolást követően in vivő hatásosak. Továbbá, amint ezt már a fentiekben említettük, azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknek megvan az a váratlan, ám kívánatos tulajdonságuk, hogy gátolják a tumor nekrózis faktor termelését, így a jelen találmány tárgyát egyrészt az (1) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése ciklohexil-metil- vagy terc-butil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek sói, szolvátjai vagy hidrátjai képezik.
A jelen leírásban az „1-6 szénatomos alkilcsoport” és a „telített, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport” kifejezések egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport és a hexilcsoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek sói lehetnek élettanilag elfogadható savaddíciós sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metán-szulfonátok, p-toluolszulfonátok, foszfátok, acetátok, cifrátok, szukcinátok, laktátok, tartarátok, fümarátok vagy maleátok. Bázisokkal is képezhetünk sókat, így például előállíthatunk nátrium-, kálium-, magnézium-, vagy kalciumsókat is.
A jelen találmány szerinti vegyületekben az aszimmetriás szénatomok jelenléte révén több királis centrum van. E több aszimmetriás szénatom jelenléte miatt e vegyületek több diasztereomer formájában létezhetnek, amelyekben az egyes királis centrumok sztereokémiája R vagy S. Úgy tekintjük, hogy az (I) általános képletű vegyületek és (ha nem adjuk meg másképp) a jelen leírásban előforduló valamennyi egyéb vegyület körébe beleértjük az összes ilyen sztereoizomert és ezek keverékeit (például racém keverékeit) is.
A jelen találmány szerinti vegyületekben az egyes királis centrumok előnyös sztereokémiája általában a következő:
- a hidroxilcsoportot és a hidroxámsavcsoportot viselő szénatom sztereokémiája: S
- az R2 csoportot hordozó szénatom sztereokémiája: R, és
- az R3 csoportot hordozó szénatom sztereokémiája: S, de idetartoznak az olyan keverékek is, amelyekben túlnyomórészt a fent megadott konfigurációjú izomerek vannak jelen.
Jelenlegi ismereteink szerint különösen előnyöseknek tekintjük a jelen találmány szerinti alábbi vegyületeket, miután különféle tulajdonságaik előnyös egyensúlyban állnak, amennyiben jól formázhatok, miután vízben jól oldhatók: nagy belső hatékonyságot mutatnak a kollagenáz és stromelizin enzimek gátlásában, továbbá a tumor nekrózis faktor felszabadulásának gátlásában; jó farmakokinetikai sajátságokkal rendelkeznek, amit például az mutat, hogy a szakmában általánosan
HU 220 625 Bl használt, patkány adjuváns arthritis (ízületi gyulladás) modellkísérletben orális alkalmazásban erős in vivő hatást mutatnak:
N2-[3S-hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinilj-L-ciklohexil-alanin-N1-metil-amid, és az N2-[3S-hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinil]-L-tercier-leucin-N1 -metil-amid, és ezek sói, szolvátjai és hidrátjai.
A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, továbbá az alábbi módon, amely ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezi, így a jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy
a) valamely (II) általános képletű savat vagy annak aktivált, reakcióképes származékát hidroxil-aminnal, a hidroxil-aminnak az oxigénatomon védett származékával vagy sójával kapcsoljuk, ahol a (II) általános képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal az eltéréssel, hogy R4 és R5 helyén védőcsoport is állhat, majd az így kapott hidroxámsavról lehasítjuk az adott esetben jelen levő védőcsoportokat, valamint az R4 és R5 helyén adott esetben jelen levő védőcsoportokat; és
b) kívánt esetben a keletkező (I) általános képletű vegyületet sójává, szolvátjává vagy hidrátjává alakítjuk, és ilyen formában izoláljuk.
Egy (II) általános képletű savat úgy alakíthatunk át egy aktivált, reakcióképes köztitermékké, például pentafluor-fenil-észterré, hidroxi-szukcinil-észterré vagy hidroxi-benzotriazolil-észterré, hogy a savat egy vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid, N,N-dimetilamino-propil-N’-etil-karbodiimid vagy 2-etoxi-letoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében a megfelelő alkohollal reagáltatjuk.
A fentiekben említett védőcsoportok önmagában ismertek, például a peptidek kémiájában alkalmazott módszerekből. Az aminocsoportokat gyakran megvédhetjük például benzil-oxi-karbonil-csoporttal, tercier-butoxikarbonil-csoporttal vagy acetilcsoporttal, vagy pedig ftálimidocsoport formájában. A hidroxilcsoportokat gyakran megvédhetjük az egyszerűen elhasítható éterek, például a tercier-butil-éter vagy benzil-éter formájában, vagy pedig a könnyen elhasítható észterek, például acetát formájában. A karboxilcsoportokat gyakran megvédhetjük a könnyen elhasítható észterek, például a tercier-butil-észter vagy a benzil-észter formájában.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű, ahol R2 jelentése az (I) általános képletre megadott, és R10és Rh jelentése egymástól függetlenül hidroxi-védőcsoport, vagy pedig együttes jelentésük olyan kétértékű csoport, amely egyidejűleg megvédi mindkét hidroxilcsoportot, savat vagy ennek aktivált, reakcióképes származékát egy (IV) általános képletű, ahol
R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre megadott, aminnal reagáltatjuk, majd ezután lehasítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat. Egy (III) általános képletű sav aktivált, reakcióképes származéka lehet például egy aktivált észter, mint például egy pentafluorfenil-észter, egy savanhidrid vagy savhalogenid, például savklorid. R10 és Ru jelentése lehet bármely szokásos, önmagában ismert hidroxi-védőcsoport, de egy különösen jól alkalmazható módszer abban áll, hogy a két hidroxilcsoportot egyidejűleg, az (V) általános képletben bemutatott módon egy dioxolángyűrű formájában védjük, ahol R12 és R13 a dioxolángyűrű kialakításához használt reagensből származtatható le, és jelentésük például hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport lehet.
Amint ezt a fentiekben említettük, az (I) általános képletű vegyületeket mátrix metalloproteináz enzimeket gátló hatásuk révén az ember- és állatgyógyászatban használhatjuk, és e vegyületek további előnye abban áll, hogy gátolják a tumor nekrózis faktornak a sejtekből való felszabadulását.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak mátrix metalloproteináz enzimek által médiáit betegségek és állapotok, például a szövetek lebomlásával, például a csontszövet újrafelszívódásával járó betegségek, egyes gyulladásos betegségek, bőrgyógyászati állapotok és a daganatoknak a másodlagos áttételek formájában való elterjedése, és különösen a reumás ízületi gyulladás, a csont- és ízületi gyulladás, a fogak körüli szövetek gyulladása, fogínygyulladás, a szaruhártya fekélye, és a daganatoknak a másodlagos áttételek formájában való elterjedése, valamint a tumor nekrózis faktor által médiáit betegségek és állapotok, például a gyulladás, láz, szív- és érrendszeri hatások, vérzések, véralvadás és a heveny válaszreakciók, a testi leromlás és étvágytalanság, heveny fertőzések, sokkos állapotok, az átültetett szövetek által a gazdaszervezetben kiváltott reakciók és az autoimmun betegségek kezelésénél történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan ember- vagy állatgyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható töltőanyag vagy vivőanyag kíséretében. Tekintettel a jelen találmány szerinti vegyületek olyan előnyeire, mint például a vízoldhatóságuk és az orális adagolást követően fennálló biológiai hozzáférhetőségük, a jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan embervagy állatgyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható töltőanyag vagy vivőanyag kíséretében, azzal jellemezve, hogy a készítmény orális adagolásban használható.
Egy ilyen készítményben egy vagy több (I) általános képletű vegyület lehet jelen, egy vagy több töltőanyaggal vagy vivőanyaggal együtt.
A jelen találmány szerinti vegyületekből tetszés szerinti úton adagolható készítményeket állíthatunk elő, ha az adagolás kiválasztott útja összhangban van a hatóanyag farmakokinetikai tulajdonságaival. Az orálisan adagolható készítmények, formájukat tekintve lehetnek kerek vagy szögletes tabletták, kapszulák, porok, granu4
HU 220 625 Β1 látumok, cseppfolyós halmazállapotú vagy gélszerű készítmények, mint például az orálisan, helyileg vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolt steril oldatok vagy szuszpenziók. Az orálisan adagolt tabletták és kapszulák dózisegység formájúak lehetnek, és tartalmazhatnak szokásos, önmagában ismert töltőanyagokat, például kötőanyagokat, mint például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakantát vagy polivinil-pirrolidont; töltőanyagokat, mint például laktózt, répacukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint; a tabletta szétesését elősegítő anyagot, mint például magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; a szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítőt vagy elfogadható nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos, önmagában ismert módon bevonatokkal is elláthatjuk. Az orálisan adagolt, cseppfolyós halmazállapotú készítmények formája lehet például vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy szörp, amelyet elkészíthetünk száraz formában is, amelyet felhasználás előtt egy megfelelő vivőanyaggal beadható formájúvá teszünk. Az ilyen cseppfolyós halmazállapotú készítmények tartalmazhatnak szokásos, önmagában ismert adalék anyagokat, például szuszpendálószereket, mint például szorbitot, szirupot, metil-cellulózt, glükózszirupot, zselatint, hidrogénezett, fogyasztható zsírokat; emulgeálószereket, mint például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy gumiarábikumot; nem vizes vivőanyagokat (amelyek lehetnek például fogyasztható olajak), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, a glicerin olajos észtereit, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; konzerválószereket, mint például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat, és kívánt esetben a szokásos ízesítő- vagy színezőanyagokat.
Az orális adagolásra szánt dózisegység a jelen találmány szerinti vegyületnek körülbelül 1 mg és 250 mg közötti, és előnyösen körülbelül 25 mg és 250 mg közötti mennyiségét tartalmazhatja. Egy emlős kezelésére használt, alkalmas napi dózis széles határok között változhat, a beteg állapotától függően. Egy (I) általános képletű vegyület megfelelő dózisa azonban a testtömeg 1 kg-jára számítva körülbelül 0,1 mg és 300 mg között, és különösen 1 mg és 100 mg között lehet.
A bor kezelésére használt, helyileg alkalmazott készítmény formája krém, lotion vagy kenőcs lehet. Az ilyen hatóanyagokat tartalmazó krémek vagy kenőcsök a szokásos, önmagában ismert készítmények lehetnek, például olyanok, amelyeket a szokásos gyógyszerkönyvek, mint például a Brit Gyógyszerkönyv leír.
Ha a hatóanyagot helyileg a szembe akarjuk adagolni, akkor egy alkalmas, steril vizes vagy nem vizes vivőanyag segítségével oldatot vagy szuszpenziót készítünk belőle. E készítmények tartalmazhatnak adalékanyagokat, például pufferanyagokat, mint például nátriummetabiszulfitot vagy dinátrium-edetátot (az etilén-diamin-tetraecetsav dinátriumsóját); konzerválószereket, például baktériumellenes vagy gombaellenes szereket, mint például fenil-merkuri-acetátot vagy -nitrátot, benzalkónium-kloridot vagy klór-hexidint, továbbá sűrítőszereket, mint például hipromellózt.
A helyileg alkalmazott készítmény dózisa természetesen a kezelni kívánt terület méretétől függ. A szemek kezelésére alkalmazott dózis általában 10 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
Adagolhatjuk a hatóanyagot parenterálisan, egy steril közegben is. A vivőanyagtól és az alkalmazott koncentrációtól függően a hatóanyagot vagy szuszpendáljuk, vagy feloldjuk a vivőanyagban. E vivőanyagban célszerűen feloldhatunk olyan segédanyagokat is, mint például helyi érzéstelenítőket, konzerválószereket és pufferanyagokat.
Ha a hatóanyagot a reumás ízületi gyulladás kezelésére kívánjuk használni, akkor adagolhatjuk orálisan vagy közvetlenül a betegség által érintett ízületbe, injekció formájában. Egy 70 kg testtömegű emlős napi dózisa 10 mg és 1 g között lehet.
A jelen találmány szerinti vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
Az alábbi példákban kiindulási vegyületként használt aminosavak a kereskedelemben kaphatók, vagy pedig az irodalomban leírt, önmagában ismert módszerekkel készítjük el azokat. Ezen aminosavakat minden esetben a szokásos, önmagában ismert módszerekkel a kívánt N-metil-amidokká alakítjuk.
1. példa
N2-[3S-Hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinilJ-L-ciklohexil-alanin-N'-metil-amid [(VI) képletű vegyület]
a) lépés
3R-Karboxi-izopropil-2S-hidroxi-5-metil-hex-5-énsavizopropil-észter ml (570 mmol) Ν,Ν-diizopropil-aminból és 48,1 ml (481 mmol) 10 mólos n-butil-lítium-oldatból 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült lítium-N,Ndiizopropil-amid-oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 50 g (230 mmol) 2S-hidroxi-bután-disav-diizopropil-észtert. Az adagolás befejezése után az elegyet -15 °C hőmérsékletre melegítjük, és 8 órán át keveijük. Ezután -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan úgy adagolunk hozzá 46 g (252 mmol) metallil-jodidot, hogy eközben az elegy hőmérséklete ne emelkedjék -65 °C fölé. Ezt követően a reakcióelegyet -40 °C hőmérsékletre melegítjük, 18 órán át keveijük, majd -15 °C hőmérsékleten citromsav hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, 500 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 300 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott barna színű olajat (64 g) egy 1 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, e célból 20%-tól 35%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexánnal gradiens elúciót végzünk. Ily módon 30,9 g (hozam: 49%) kívánt terméket különítünk el, amely az NMR-vizsgálatok szerint a diasztereomerek 17:1 arányú keveréke.
HU 220 625 Bl •H-NMR-spektrum (CDC13, fő diasztereomer), delta:
5,06 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J=7,l Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50,
2,35 (2H, ABX, J=7,0,8,7,14,4 Hz), 1,72 (3H, s) és 1,24-1,16 (12H, 2 m).
b) lépés
3R-Karboxi-izopropil-2S-hidroxi-5-metil-hexánsavizopropil-észter
7,14 g (26,2 mmol) 3R-karboxi-izopropil-2S-hidroxi-5-metil-hex-5-énsav-izopropil-észtert feloldunk 80 ml etanolban, és éjszakán át 1,0 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon tiszta olaj formájában 7,03 g (hozam: 98%) terméket kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13), delta:
5,06 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2 Hz) és 0,89 (6H, m).
c) lépés
3R-K.arboxi-2S-hidroxi-5-metil-hexánsav
7,0 g (25,6 mmol) 3R-karboxi-izopropil-2S-hidroxi-5-metil-hexánsav-izopropil-észtert feloldunk 15 ml dioxán és 14 ml víz elegyében, hozzáadjuk 4,29 g kálium-hidroxid 22 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet éjszakán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk az oldatot lehűlni, majd átengedjük egy 200 ml Dowex 50X4-400 jelzésű ioncserélő gyantával töltött oszlopon. Ily módon 4,82 g (hozam: 99%) cím szerinti vegyületet kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13), delta:
8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 1,85-1,55 (3H, m) és 0,96 (6H, m).
d) lépés
2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxolán-5S-il)-4-metil-pentánsav
5,19 g (27,3 mmol) 3R-karboxi-2S-hidroxi-5-metilhexánsavat feloldunk 150 ml 2,2-dimetoxi-propán és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, és az elegyet éjszakán át 30 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében keveijük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 6,87 g (hozam: >100%), oldószerrel szennyezett, cím szerinti vegyületet kapunk.
•NMR-spektrum (CDC13), delta:
4,41 (1H, d, J=4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) és 0,88 (6H, m).
e) lépés
R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxolán-5S-il)-4-metil-pentánsav-(pentafluor-fenil)-észter
558 mg (2,4 mmol) 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxolán-5S-il)-4-metil-pentánsavat feloldunk 10 ml diklór-metánban, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 670 mg (3,6 mmol) pentafluor-fenolt és 560 mg (2,9 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 50 ml 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és 20 ml telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 552 mg (hozam: 58%) aktivált észtert kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13), delta:
4,57 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) és 1,03 (6H, m).
f) lépés
N2-[2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxolcm-5S-il)-4-metil-pentanoilj-L-ciklohexil-alanin-N1-metil-amid
1,06 g (2,7 mmol) 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxolán-5S-il)-4-metil-pentánsav-(pentafluor-fenil)-észtert és 0,33 g (1,8 mmol) L-ciklohexil-alanin-N-metil-amidot feloldunk 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, e célból 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal gradienselúciót végzünk. Ennek során először a reagálatlan észtert különítjük el, majd ezután 0,43 g (hozam: 60%) kívánt terméket kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13), delta:
6,47 (2H, br m és d, J=8,3 Hz), 4,53 (1H, d, J=6 Hz), 4,49 (1H, m), 2,76 (4H, m), 1,80-1,50 (12H, br m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,35-1,10 (4H, brm) és 0,91 (6H, m).
g) lépés
N2-[3S-Hidroxi-2R-izobutil-szukcinil]-L-ciklohexiTalanin-N1 -metil-amid
0,43 g (1,1 mmol) N2-[2R]-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3dioxolán-5S-il)-4-metil-pentanoil]-L-ciklohexil-alaninN*-metil-amidot feloldunk 15 ml 2 mólos sósav és 20 ml tetrahidrofúrán elegyében, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon majdnem fehér színű, habos anyag formájában 0,35 g (hozam: 91%) kívánt terméket kapunk.
•H-NMR-spektrum (CD3OD), delta:
4,37 (1H, m), 4,16 (1H, d, J=5,6 Hz), 2,75 (1H, m), 2,68 (3H, s), 1,80-1,50 (12H, m), 1,38-1,10 (4H, br m) és 0,90 (6H, m).
h) lépés
N2-[4-(N-Benzil-oxi-amido)-3S-hidroxi-2R-izobutilszukcinilj-L-ciklohexil-alanin-N1-metil-amid
0,35 g (1,0 mmol) N2-[3S-hidroxi-4-hidroxi-2R-izobutil-szukcinil]-L-ciklohexil-alanin-N*-metil-amidot feloldunk 5 ml tetrahidrofiiránban, majd az oldathoz hozzáadunk 5 ml vizet és 0,24 g (1,5 mmol) O-benzilhidroxil-amin-hidrokloridot. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 0,38 g (2,0 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ennek során a termék kikristályosodik. Az elegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk, a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd
HU 220 625 Bl nagymértékben csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon 0,30 g (hozam: 65%) terméket kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CD3OD), delta:
7,50-7,30 (5H, m), 4,81 (2H, s; a víz jele alatt),
4,36 (1H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (1H, d, J=6,l Hz), 2,72 (1H, ra), 2,67 (3H, s), 1,85-1,43 (12H, br m), 1,38-1,10 (4H, br m) és 0,88 (6H, m).
i) lépés
N2-[3S-Hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinil]-L-ciklohexil-alanin-N]-metil-amid
1,0 g (2,16 mmol) N2 *-[4-(N-benziloxi-amido)-2Shidroxi-2R-izobutil-szukcinil]-L-ciklohexil-alanin-N1 metil-amidot feloldunk 100 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 100 mg 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet hidrogénatmoszféra alá helyezzük. 4 óra múlva a katalizátort kiszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 650 mg (1,75 mmol, hozam: 81%) cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum (CD3OD), delta:
4,35 (1H, t, J=7,6 Hz), 3,99 (1H, d, J=6,4 Hz), 2,69 (4H, m és s), 1,80-1,50 (12H, br m), 1,40-1,10 (4H, br m) és 0,89 (6H, m).
13C-NMR-spektrum (CD3OD), delta:
175,6, 175,3, 171,5, 72,9, 52,4,40,2, 39,2, 35,2, 34,9, 33,2, 30,9, 27,6, 27,4, 27,1, 26,9, 26,3, 23,7 és 22,1.
Analízis a C18H33N3O5 képlet alapján:
számított: C: 58,20, H: 8,95, N: 11,31; talált: C: 58,27, H: 8,93, N: 11,20%.
2. példa
2S-Hidroxi-3R-[lS-(terc-butil-karbamoil)-2,2-dimetilpropil-karbamoilJ-5-metil-hexán-hidroxámsav előállítása
a) lépés: 2S-hidroxi-3R-izobutenil-bután-l,4-dionsavdiizopropil-észter előállítása
500 ml száraz tetrahidrofuránban oldott LDA-hoz (amelyet 80 ml (570 mmol) N,N-diizopropil-aminból és 48,1 ml (481 mmol) 10 mólos n-butil-lítiumból állítunk 50 g (230 mmol) 2S-hidroxi-bután-l,4-dionsavdiizopropil-észtert adunk, miközben a hőmérsékletet -70 C°-on tartjuk. Az addíció befejeztével az elegyet 15 C°-ra melegítjük fel, és ezen a hőmérsékleten 8 órán át kevertetjük. Ezután a keverék hőmérsékletét -70 C°-ra csökkentjük, és lassan 46 g (252 mmol) metallil-jodidot adunk hozzá, miközben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -65 C° fölé. Az elegyet -40 C°-ig melegítjük, 18 órán át kevertetjük, majd a reakciót -15 C°-on citromsav hozzáadásával állítjuk meg. A szerves fázist elkülönítjük, 500 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml sós vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk, végtermékként 64 g barna olajszerű anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (1 kg szilikagél, elúciós gradiens: 20—»35% dietil-éter hexánban). A kívánt terméket 30,9 g-nyi színtelen olajként választjuk el amely a vizsgálatok alapján 17:1 arányú diasztereomer keveréknek bizonyult (kitermelés: 49%).
Ή-NMR (CDC13, fő diasztereomer):
δ=5,06 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J=6,3Hz), 4,78 (2H, d, J=7,l Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=6,2 Hz), 3,00 (lH,m), 2,50, 2,35 (2H, ABX, J=7,0, 8,7, 14,4), 1,72 (3H, s), 1,24-1,16 (12H, m)
b) lépés: 2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4-dionsav-diizopropil-észter előállítása
7,14 g (26,2 mmol) 2S-hidroxi-3R-izobutenil-bután1.4- dionsav-diizopropil-észtert 80 ml etanolban oldunk, és az oldatot egy éjszakán át 1 g, 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátorral hidrogénezzük 105 Pa nyomás alatt. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra párolva a 7,03 g-nyi terméket tiszta olaj formájában kapjuk meg (kitermelés: 98%)
Ή-NMR (CDClj):
δ=5,06 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J=6,3Hz), 4,17 (1H, br, s), 3,24 (1H, br, s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J=6,2Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2Hz), 0,89 (6H, m)
c) lépés: 2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4-dionsav előállítása
Ifi g (25,6 mmol) 2S-hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4dionsav-diizopropil-észtert 15 ml dioxán és 15 ml víz elegyében oldunk, majd az így kapott oldathoz 4,29 g kálium-hidroxid 22 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a keveréket egy éjszakán keresztül 90 C°-on tartjuk. Ezután hagyjuk lehűlni, majd ioncserélő gyantán (Dowex 50X4-400, 200 ml) engedjük át, majd bepárlás után 4,82 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 99%).
Ή-NMR (CDC13):
8=8,70 (2H, br, s), 4,32 (1H, br, s), 3,10 (1H, m), 1,85-1,55 (3H, m), 0,96 (6H, m)
d) lépés: 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4metil-pentánsav előállítása
5,19 g (27,3 mmol) 2S-hidroxi-3R-izobutil-bután1.4- dionsavat 150 ml 2,2-dimetoxi-propán és 40 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, és az így kapott oldatot katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében 30 °C-on egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után 6,87 g nyers, oldószerrel szennyezett terméket kapunk.
Ή-NMR (CDC13):
8=4,41 (1H, d, J=4,8Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) 0,88 (6H, m)
e) lépés: 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4metil-pentánsav-petafluor-fenil-észter
558 mg (2,4 mmol) 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metil-pentánsavat 2 ml diklór-metánnal keverünk el, majd a keveréket 0 C°-ra hűtjük, és 670 mg (3,6 mmol) pentafluor-fenolt és 560 mg (2,9 mmol) EDC-t adunk hozzá. Az így kapott elegyet 0 C°-on 2 órán át kevertetjük, majd 50 ml 1 mólos nátrium-karbonáttal és 20 ml sós vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, leszűijük, majd szárazra pároljuk, és oszlopkromatográfiával (szilikagél, diklór-metán) tisztítjuk, amelynek eredményeképpen 552 mg cím szerinti, aktivált észtert kapunk (kitermelés: 58%).
HU 220 625 BI
Ή-NMR (CDC13):
δ=4,57 (1H, d, J=6,5Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,03 (6H, m)
f) lépés: Na-terc-butoxi-karbonil-L-terc-leucin-N-tercbutil-amid előállítása
15,60 g (72,5 mmol) Na-terc-butoxi-karbonil-L-tercleucint 200 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 0 C°ra hűtjük, és kevertetés közben 14,67 g (79,7 mmol) pentafluor-fenolt, majd 15,28 g (79,7 mmol) EDC-t adunk hozzá. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, egy órán át kevertetjük, majd visszahűtjük 0 C°-ra. Ezután a kapott elegyhez cseppenként 13,2 g (181,2 mmol) terc-butil-amint adunk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 3 órán át kevertetjük. A képződő fehér szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük össze, diklór-metánban oldjuk, és 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal, 1 mólos sósavval és végül sós vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot leszűijük, és olajjá pároljuk be, amely etil-acetáttal összekeverve kikristályosodik. A keveréket lehűtjük, a keletkező szilárd anyagot leszűijük, majd hideg etil-acetáttal mossuk, 8,04 g végterméket kapva (kitermelés: 41%).
Ή-NMR (CDCI3):
δ=5,47 (1H, s), 5,21 (1H, br, d), 3,64 (1H, d, J=9,3Hz), 1,42 (9H, s), 1,33 (9H, s), 0,97 (9H, s)
g) lépés: L-terc-leucin-N-terc-butilamid-trifluor-acetát só előállítása
Az f) lépésében előállított vegyület 8,00 g-ját (27,9 mmol) 7 ml diklór-metán és 7 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk, és a kapott oldatot egy éjszakán keresztül 4 °C-on tároljuk.
Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel keveijük el. A képződő fehér csapadékot szűréssel választjuk le, dietil-éterrel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk.
Ή-NMR (CDClj):
d=3,45(lH, s), 1,37 (9H, s)
h) lépés: Na-[2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxolán-5Sil)-4-metil-pentanoil]-L-terc-leucin-N-terc-butilamid előállítása
A g) lépés szerint előállított vegyület 3,60 g-ját 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, a kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük és kevertetés közben 1,21 g (12,0 mmol) NMM-et adunk hozzá. További 10 perc elteltével az elegyhez az e) lépésben előállított vegyület 15,0 g-ját (12,6 mmol) adjuk. A kapott elegyet 30 percen keresztül 0 C°-on majd 60 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánnal vesszük fel, és 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és sós vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, amelynek eredményeképpen fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal elegyítve és leszűrve
3,36 g végtermékhez jutunk (kitermelés: 70%).
Ή-NMR (CDCI3):
5=6,44 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,46 (1H, s), 4,46 (1H, d, J=6,5 Hz), 4,03 (1H, d, J=9,3 Hz), 2,70 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,33 (9H, s), 0,92 (3H, d, J=6,3 Hz)
i) lépés: 2S-hidroxi-3R-[lS-(terc-butil-karbamoil)-2,2dimetil-propil-karbatnoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav előállítása
2,32 g (33,5 mmol) hidroxilamin-hidrokloridot 50 ml metanolban oldunk, majd az így kapott oldathoz 1,81 g (33,5 mmol) vízmentes nátrium-metoxidot adunk, és a kapott anyagot szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A megmaradt szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet kevertetés mellett, cseppenként, 3,33 g (8,4 mmol) N2-[2R-(2,2-dimetil-4-oxol,3-dioxolan-5S-il)-4-metil-pentanoil]-L-terc-leucinN-terc-butilamid minimális mennyiségű metanollal készített hűtött (0 °C-os) oldatát adjuk. A kapott elegyet 0 C°-on további 10 percig, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 60 ml dietiléterrel és 15 ml vízzel osztjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és szilárd anyaggá pároljuk be, amelyet egy kisebb léptékű (5,2 mmolos) reakció termékével egyesítünk. Oszlopkromatográfiával (savval mosott szilika, gradiens elúció 5%-os metanolos diklór-metánnal) 2,49 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér, szilárd anyag formájában (kitermelés: 71%)
Ή-NMR (CD3OD):
5=4,16 (1H, s), 3,98 (1H, d, J=6,5 Hz), 2,82 (1H, m), 1,55 (2H, br, m), 1,29 (9H, s), 1,22 (1H, m), 0,96 (9H, s), 0,89 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J=6,4 Hz)
DC-NMR (CDCI3)
5=174,7, 169,7, 168,7, 72,8, 61,3, 51,7, 45,5, 39,2, 34,7, 28,5, 26,7, 25,8, 22,8
Elemanalízis: C18H35N3O5.0,2 H2O számított: C=57,33 H=9,46 N=ll,14 mért: C=57,38 H=9,35 N = 10,78
3. példa
2S-Hidroxi-3R-[lS-(N,N-dimetil-karbamoil)-2,2-dimetil-propil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav előállítása
A vegyületet a 2. példában leírt módszer szerint eljárva állítjuk elő.
Ή-NMR (CD3OD):
5=4,85 (1H, s), 4,01 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,14 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,83 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,28 (H, m), 0,97 (9H, s), 0,87 (6H, m) 13C-NMRd (CD3OD):
5=175,6, 173,2, 171,4, 73,2, 56,1, 56,0, 49,3, 39,8, 38,9, 36,3, 36,1,27,0, 23,5, 22,5
Elemanalízis: C]6H31N3O5.0,2 H2O számított: C=55,06 H=9,07 N=12,04 mért: C=55,ll H=8,92 N=12,06
4. példa
N2-[3S-Hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinilJ-L-tercier-leucin-W-metil-amid [(XV) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és L-tercier-leucin-N-metil-amidot használva állítjuk elő.
HU 220 625 Bl 'H-NMR-spektrum (CD3OD), delta:
4,17 (1H, s), 4,00 (1H, d, 3=5,6 Hz), 2,81 (1H, m), 2,69 (3H, s), 1,65-1,44 (2H, br m), 1,29-1,21 (1H, br m), 0,95 (9H, s), 0,88 (3H, d, J=6,5 Hz) és 0,86 (3H, d, J=6,5 Hz).
’3H-NMR-spektrum (CD3OD), delta:
175,4, 173,2, 171,5, 73,0, 62,1, 39,8, 35,4, 27,2, 26,9, 26,0, 23,5 és 22,4.
Analízis a C |5Η29Ν2θ5 képlet alapján:
számított: C: 54,36, H: 8,82, N: 12,68; talált: C: 54,36, H: 8,74, N: 12,73%.
1. biológiai vizsgálati példa
A jelen találmány szerinti vegyületeknek mint a kollagenáz enzim inhibitorainak hatékonyságát Cawston és Barrett módszerével [Anal. Biochem., 99, 340-345. (1979)] határozzuk meg, e közleményre itt utalunk. A meghatározást úgy végezzük, hogy a vizsgált vegyület 1 mmol-os oldatát, vagy ennek hígított változatát [5 mmol kalcium-kloridot, 0,05% Brij 35-öt (polietilénglikol-dodecil-étert) és 0,02% nátrium-azidot tartalmazó, 25 mmol-os Hepes [4-(2-hidroxi-etil)piperazin-l-etánszulfonsav]-oldattal (pH=7,5)] pufferolt kollagénnel és kollagenáz enzimmel 16 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Kollagénként 14C-izotóppal jelzett, acetilezett kollagént használunk, amelyet Cawston és Murphy módszerével [Methods in Enzymology, 80, 711. (1981)] állítunk elő, e közleményre itt utalunk. Az inkubálás után az emésztetlen kollagén kiülepítése céljából a mintákat centrifugáljuk, és a radioaktív felülúszó egy meghatározott térfogatú részletében szcintillációs számlálóval meghatározzuk a minta radioaktivitását, amely jellemző a hidrolízis mértékére. A vizsgált vegyület 1 mmol-os koncentrációja vagy ennek hígított változata jelenlétében mért kollagenázaktivitást összehasonlítjuk a gátló anyag nélkül végzett kontrollkísérletben mért aktivitással. Az alábbiakban megadjuk a gátlóanyag azon koncentrációját, amely a kollagenáz aktivitását felére csökkenti (IC50).
A jelen találmány szerinti vegyületeknek mint a stromelizin enzim inhibitorainak hatékonyságát Cawston és munkatársai módszerével [Biochem. J., 195, 159-165. (1981)] határozzuk meg, e közleményre itt utalunk. A meghatározást úgy végezzük, hogy a vizsgált vegyület 1 mmol-os oldatát, vagy ennek hígított változatát [5 mmol kalcium-kloridot, 0,05% Brij 35-öt (polietilénglikol-dodecil-étert) és 0,02% nátrium-azidot tartalmazó, 25 mmol-os Hepes [4-(2-hidroxi-etil)piperazin-l-etánszulfonsav]-oldattal] pufferolt stromelizinnel és 14C-izotóppal jelzett, acetilezett kazeinnel 16 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Kazeinként 14C-izotóppal jelzett, acetilezett kazeint használunk, amelyet a Cawston és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon állítunk elő. A vizsgált vegyület 1 mmol-os koncentrációja vagy ennek hígított változata jelenlétében mért stromelizin aktivitást összehasonlítjuk a gátlóanyag nélkül végzett kontrollkísérletben mért aktivitással. Az alábbiakban megadjuk a gátlóanyag azon koncentrációját, amely a stromelizin aktivitását felére csökkenti (IC50).
Az alábbiakban megadjuk az 1. és 4. példa szerinti vegyületeknek a fenti tesztekben mért hatékonyságát, az EP-A-236872 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (Roche) 13. és 27. példája szerinti vegyületeknek ugyanezen tesztben mért hatékonyságával összehasonlítva, e korábbi vegyületek:
[4-(N-hidroxi-amido)-2(R)-izobutil-szukcinil]-L-leucil-L-alanin-etil-észter és a [4-(N-hidroxi-amido)-3(S)-ftaloil-amino-butil-2(R)-izobutil-szukcinil]-L-leucil-glicil-etil-észter.
A fenti vegyületek közül az elsőként említett vegyületet (amelyet a továbbiakban Cl-vegyületként említünk) azért választottuk összehasonlító anyagnak, mert azon kollagenázgátló anyagok közül, amelyeknek a hatékonyságát az EP-A-236872 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés megadja, ez a vegyület a leghatékonyabb. A fenti vegyületek közül másodikként említett vegyületet (amelyet a továbbiakban C2-vegyületként említünk) pedig azért választottuk összehasonlító anyagnak, mert azon kollagenázgátló anyagok közül, amelynek hatékonyságát az EP-A- 236872 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés megadja, ez az egyetlen olyan származék, amely a jelen találmány szerinti vegyületekben jelenlevő hidroxilcsoporttal egyenértékű helyzetben helyettesítőt visel. EREDMÉNYEK
Vegyület (példa száma) Kollagenáz 1C5O Stromelizin 1C5O
1. 5 60
4. 8 200
Cl-vegyület 15 300
C2-vegyület 7 70
2. biológiai vizsgálati példa
A jelen találmány szerinti vegyületeket beadjuk kísérleti állatoknak, és mérjük a vegyületek vérszintjének időbeli lefütását.
A vizsgált vegyületeket csoportonként hat-hat hím, 300 g testtömegű patkánynak, gyomorszondán keresztül adjuk be. Az állatok farokvénájából 0,5, 1,0, 2,0, 6,0 és 24 órával a vegyületek beadása után vérmintákat veszünk. 0,4 ml térfogatú vérmintákat 4,5 ml térfogatú, alvadásgátlóként 0,1 ml citromsavas dextrózoldatot tartalmazó kémcsövekbe teszünk. A hatóanyag kivonatolása céljára a mintákhoz 3-3 ml metanolt adunk, és a kicsapott vért 30 percig 3000 fordulat/perc fordulatszámmal centrifugáljuk. A felülűszókbói 2-2 ml térfogatú mintákat kiveszünk, és fagyasztva szárítjuk. A kapott kivonatokat 200 μΐ dimetil-szulfoxidban újra feloldjuk, és az oldatok 10 μΐ térfogatú részletében meghatározzuk a kollagenázgátló aktivitást. A kivonatok gátló aktivitását a fenti első biológiai vizsgálati példában leírt kollagenázmeghatározási módszerrel méijük ki, és a gátló anyag (vagyis a hatóanyag és aktív metabolitjai) koncentrációját a standard görbékkel való összehasonlítás útján kapjuk meg. Az eredményeket az alábbi értékek formájában adjuk meg: csúcskoncentráció (ng/ml); görbe alatti terület (ng/ml χ óra) az első 6 óra alatt; vala9
HU 220 625 Bl mint a görbe alatti terület, mint az IC50-érték többszöröse x óra egységekben kifejezve.
A fenti 1-10. példa szerinti vegyületeket összehasonlítjuk a Cl- és C2-vegyülettel.
EREDMÉNYEK
Vegyület (Példa száma) Csúcskon- centráció, ng/ml AUC (görbe alatti terület, 0-6 óra) ng/ml x óra AUC (görbe alatti terület, 0-6 óra) n.lCjo χ óra
1.* 59; 0,5 óra 143,25 46,2
4. 139; 0,5 óra 343 190
Cl-vegyület 25; 0,5 óra 91,7 7,4
C2-vegyület 1; 1 óra 5,3 2,12
*=2 mérés átlaga
3. biológiai vizsgálati példa
A fenti 1. példa szerinti vegyület és a Cl jelzésű összehasonlító vegyület (lásd a fenti 1. biológiai vizsgálati példát) aktivitását adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladásos modellben is meghatározzuk.
Hím Lewis-patkányokon (Charles River) adjuváns ízületi gyulladást hozunk létre oly módon, hogy egyszeri intradermális (bőrbe adott) injekcióval 0,75 mg Mycobacterium butyricumot adunk be könnyű paraffinolajban (Freund-féle teljes adjuváns) az állatok farkának alsó részébe. A másodlagos károsodások 10 napos késleltetési idő után alakulnak ki, ez az állatok hátsó lábának gyulladásában nyilvánul meg. A kialakuló ödéma mértékét térfogatméréses módszerrel, vízkiszorítással méijük. A vizsgált vegyületeket a 13. naptól a 17. napig, naponta kétszer adjuk be. Az állatok hátsó lábának térfogatát a 20. napon is lemérjük, és összehasonlítjuk a 13. napon mért értékkel. A kísérletet a 23. napon fejezzük be.
A 20. napon mért érték alapján a 10 mg/kg dózisban beadott, 1. példa szerinti vegyület a kontrolihoz képest statisztikailag szignifikáns módon (p<0,01) csökkenti a duzzadás mértékét, ezzel szemben a Cl-vegyület hatástalan.
4. biológiai vizsgálati példa
A fenti 1. példa szerinti vegyület aktivitását in vivő patkány emlőrák modellen is vizsgáljuk. Meghatározzuk az állatok tüdejében a daganatsejttelepek képződését, ezzel arra keresünk választ, hogy az 1. példa szerinti vegyület orálisan (szájon át) beadva hatékonyan meg tudja-e gátolni azt a folyamatot, amikor HOSP1.P emlőráksejtek a tüdőben daganatsejttelepeket képeznek. A kísérletet úgy végezzük, hogy 12-12 patkányból álló két állatcsoportnak, az állatok nyaki vénájába adott injekció formájában HOSPl.P-sejteket (állatonként 1 χ 105 sejtet) adunk be. Az 1. példa szerinti vegyületet orálisan, 30 mg/kg dózisban az egyik csoport állatainak adagoljuk, mégpedig a -4, +1, +6, +24 és +72 óra időpontban (a daganatsejtek bevitelét tekintjük 0 órának). A második (kontroll) csoportnak csak a vivőanyagot adjuk be orálisan, ugyanilyen időbeli eloszlásban. 34 nap múlva az állatokat leöljük, tüdejüket kivesszük, 24 órán át Methacam segítségével fixáljuk (rögzítjük), és a daganatokat egyenként megszámoljuk. A tüdőn kívül nem találunk daganatokat. Az 1. példa szerinti vegyülettel való kezelés hatására a kontrollcsoporthoz képest szignifikánsan csökken a tüdőben kialakuló daganatsejttelepek száma (p<0,01, Mann-Whitney, kétoldalú teszt).
EREDMÉNYEK (A tüdőben képződő daganatsejttelepek száma)
Csoport Átlag Standard szórás Közcpérték
Kontroll 70,50 27,74 71,50 -
Kezelt 38,91 12,49 38,50 <0,01
5. biológiai vizsgálati példa
Megvizsgáljuk, milyen mértékben képesek a jelen találmány szerinti vegyületek a tumor nekrózis faktor felszabadulását gátolni. A meghatározás azon alapszik, hogy a forbol-mirisztát-acetát (PMA) serkenti a tumornekrózis faktor alfa felszabadulását egy U937 jelzésű humán monocita (egymagvú falósejt) sejtsor sejtjeiből.
A vizsgálatot úgy végezzük, hogy 5% botjúmagzatszérumot tartalmazó RPMI 1640 közegben tenyésztett U937 sejteket 5 percig 1000xg gyorsulással centrifugálunk, majd a kiülepített sejtekből a fenti közeggel 2xl06 sejt/ml koncentrációjú szuszpenziót készítünk, 1 ml sejtszuszpenziót egy 24-lyukú mikrotitráló lemez mélyedéseibe szétosztunk. A vizsgált vegyületekből dimetil-szulfoxiddal 100 mmol koncentrációjú törzsoldatot készítünk, majd RPMI 1640 közeggel a kívánt ötvenszeres végső hígításra hígítjuk. A vegyületek hígított oldatából 20-20 μΐ-t két - két, U937 sejtet tartalmazó mélyedésbe mérünk. A tumor nekrózis faktor felszabadulását úgy indítjuk be, hogy a sejtekhez forbolmirisztát-acetátot adunk, ennek végső koncentrációja: 50 nanomol. Megfelelő kontrollmintákat is készítünk (2-2 párhuzamos). A lemezeket 18 órán át 5% széndioxid jelenlétében 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd 5 percig 1000 χ g gyorsulással centrifugáljuk. A tumor nekrózis faktor alfa szintjét a tenyészetek felülúszójában egy, a tumor nekrózis faktor alfára specifikus ELISA kittel (British Bio-technology Products Limited, Abingdon, Anglia) mérjük.
Meghatározzuk a vizsgált vegyületeknek azt az átlagos koncentrációját, amely a tumor nekrózis faktor alfa felszabadulását a kontrolltenyészethez képest 50%-kal csökkenti. A fenti 1., 2., 5. és 10. példa szerinti vegyület hatékonyságát meghatározva IC50-értékük 50 μηιοίnál kisebbnek adódik.
Vízoldhatósági példa
Meghatározzuk a jelen találmány szerinti vegyületek szobahőmérsékleten mérhető vízoldhatóságát, és a kapott értékeket összehasonlítjuk az első biológiai vizsgálati példában bemutatott Cl- és C2-jelzésű összehasonlító vegyületek oldhatóságával.
HU 220 625 Bl
EREDMÉNYEK
Vegyület (példa száma) Oldhatóság, mg/ml
1. 0,1
4. 1,4
Cl-vegyület 0,3
C2-vegyület <0,1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése ciklohexil-metil- vagy terc-butil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek sói, szolvátjai vagy hidrátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a hidroxicsoportot és a hidroxámsavláncot viselő szénatom S konfigurációjú, az R2 csoportot viselő szénatom R konfigurációjú, és az R3 csoportot viselő szénatom S konfigurációjú.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 jelentése terc-butil-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti N2-[3S-hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinil]-L-ciklohexil-alaninN'-metilamid vagy ennek sója, szolvátja vagy hidrátja.
6. Az 1. igénypont szerinti N2-[3S-hidroxi-4-(N-hidroxi-amido)-2R-izobutil-szukcinil]-L-terc-leucin-Nlmetilamid vagy ennek sója, szolvátja vagy hidrátja.
7. Az 1. igénypont szerinti 2S-hidroxl-3R-[lS-(tercbutil-karbamoil)-2,2-dimetil-propil-karbamoil]- 5 -metil-hexán-hidroxámsav vagy ennek sója, szolvátja vagy hidrátja.
8. Az 1. igénypont szerinti 2S-hidroxi-3R-[lS-(N,Ndimetil-karbamoil)-2,2-dimetil-propil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav vagy ennek sója, szolvátja vagy hidrátja.
9. Az (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, szolvátjait vagy hidrátjait, ahol
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése ciklohexil-metil- vagy terc-butil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamilyen gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható segédanyaggal vagy hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti vagy annak valamely védett és/vagy aktivált származékát hidroxilaminnal, O-védett hidroxilaminnal, vagy ezek sójával reagáltatjuk, majd a kapott hidroximsav-származékból, adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a keletkező (I) általános képletű vegyületet sójává, szolvátjává vagy hidrátjává alakítjuk, és ilyen formában izoláljuk.
HU9500202A 1992-07-23 1993-07-23 Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására HU220625B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215665A GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-07-23 Compounds
PCT/GB1993/001557 WO1994002447A1 (en) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500202D0 HU9500202D0 (en) 1995-03-28
HUT70552A HUT70552A (en) 1995-10-30
HU220625B1 true HU220625B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=10719178

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500202A HU220625B1 (hu) 1992-07-23 1993-07-23 Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására
HU95P/P00187P HU211287A9 (en) 1992-07-23 1995-06-12 Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00187P HU211287A9 (en) 1992-07-23 1995-06-12 Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5700838A (hu)
EP (3) EP0651739B1 (hu)
JP (3) JP2768554B2 (hu)
KR (1) KR100205710B1 (hu)
AT (3) ATE198331T1 (hu)
AU (2) AU4715293A (hu)
CA (1) CA2140626C (hu)
CY (1) CY1944A (hu)
CZ (1) CZ285896B6 (hu)
DE (5) DE69316367T2 (hu)
DK (2) DK0754688T3 (hu)
ES (1) ES2153927T3 (hu)
FI (1) FI114549B (hu)
GB (4) GB9215665D0 (hu)
GR (2) GR3023522T3 (hu)
HK (1) HK149396A (hu)
HU (2) HU220625B1 (hu)
NO (1) NO303221B1 (hu)
NZ (1) NZ254862A (hu)
PL (1) PL174279B1 (hu)
PT (1) PT754688E (hu)
RU (1) RU2126791C1 (hu)
SK (1) SK281240B6 (hu)
UA (1) UA29450C2 (hu)
WO (2) WO1994002447A1 (hu)
ZA (2) ZA935351B (hu)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2075797B1 (es) * 1993-08-18 1996-05-16 British Bio Technology Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
ES2075798B1 (es) * 1993-08-18 1996-03-01 British Bio Technology Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
AU687436B2 (en) * 1993-08-23 1998-02-26 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-alpha secretion
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2299335B (en) * 1994-01-21 1997-12-17 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
HUT74511A (en) * 1994-01-22 1997-01-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
WO1996030381A1 (en) * 1995-03-28 1996-10-03 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE69632821T2 (de) * 1995-04-25 2005-08-25 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Takaoka In wasser hochlöslicher metalloproteinase-inhibitor
JPH11504645A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 カイロサイエンス・リミテッド ペプチジル化合物およびその治療的使用
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
GB9523637D0 (en) * 1995-11-18 1996-01-17 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic acid derivatives
WO1997019075A1 (en) * 1995-11-22 1997-05-29 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (mmp) and/or tumour necrosis factor (tnf)
US6127427A (en) 1995-11-23 2000-10-03 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK0923561T3 (da) 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
CN1228771A (zh) * 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 1,3－二杂环金属蛋白酶抑制剂
CN1228780A (zh) * 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 用作基质金属蛋白酶抑制剂的次膦酸酰胺
CN1228773A (zh) * 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 杂环金属蛋白酶抑制剂
AU736238B2 (en) * 1996-08-28 2001-07-26 Procter & Gamble Company, The Spirocyclic metalloprotease inhibitors
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
WO1999046241A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic agents
ES2181021T3 (es) 1996-09-10 2003-02-16 British Biotech Pharm Derivados citostaticos del acido hidroxamico.
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US6242615B1 (en) 1997-03-28 2001-06-05 Zeneca Limited Process for the preparation of N-(3-hydroxy-succinyl)-amino acid derivatives
US6251913B1 (en) 1997-03-28 2001-06-26 Zeneca Limited Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
IL134273A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
KR100404255B1 (ko) † 1997-11-14 2003-11-01 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 천공된 상면시이트상에 피부 보호 조성물을 갖는 일회용 흡수제품
EA002971B1 (ru) 1998-01-09 2002-12-26 Пфайзер Инк. Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения
WO1999041246A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6447693B1 (en) 1998-10-21 2002-09-10 W. R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces
WO2000023534A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 W.R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for adjusting the abrasiveness of the particles
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
BR0008716A (pt) 1999-03-03 2002-09-24 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease contendo alquenil ou alquinil
EP1165546A2 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
EP1265865A2 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
PT1406893E (pt) 2001-06-15 2007-07-12 Vicuron Pharm Inc Compostos bicíclicos de pirrolidina
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
MXPA05008106A (es) * 2003-02-18 2005-09-21 Pfizer Inhibidores del virus de la hepatitis c, composiciones y tratamientos que los emplean.
WO2004101523A1 (en) 2003-05-17 2004-11-25 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
CA2753318A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
CA2534352A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
AU2005221151A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
DK1771421T3 (da) 2004-07-26 2009-07-13 Merck Serono Sa N-hydroxyamidderivater og anvendelse deraf
DE102005021806A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-16 Lancaster Group Gmbh Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung
EP1948638B1 (en) 2005-08-12 2011-08-03 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DE102007027772A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-24 Ab Skf Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils
DE102007062199A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evonik Degussa Gmbh 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2015107139A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (hu) * 1964-03-06
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69329804D1 (de) 2001-02-01
DE69309686T2 (de) 1997-07-24
HUT70552A (en) 1995-10-30
JPH10204081A (ja) 1998-08-04
NO950226D0 (no) 1995-01-20
AU661410B2 (en) 1995-07-20
DK0754688T3 (da) 2001-03-05
GR3023522T3 (en) 1997-08-29
AU4715293A (en) 1994-02-14
JP2971053B2 (ja) 1999-11-02
CA2140626A1 (en) 1994-02-03
PL174279B1 (pl) 1998-07-31
PT754688E (pt) 2001-04-30
GB9500722D0 (en) 1995-03-08
FI950262A0 (fi) 1995-01-20
NO303221B1 (no) 1998-06-15
GB9315222D0 (en) 1993-09-08
EP0754688A3 (en) 1997-07-30
FI950262A (fi) 1995-01-20
DE9321495U1 (de) 1998-09-10
ATE198331T1 (de) 2001-01-15
SK281240B6 (sk) 2001-01-18
AU4715393A (en) 1994-02-14
HU211287A9 (en) 1995-11-28
US5643964A (en) 1997-07-01
DE4393452T1 (de) 1995-06-01
DE69316367T2 (de) 1998-06-10
WO1994002446A1 (en) 1994-02-03
GB2268934B (en) 1996-01-24
DE69316367D1 (de) 1998-02-19
PL307171A1 (en) 1995-05-15
EP0754688B1 (en) 2000-12-27
GB2287023A (en) 1995-09-06
NO950226L (no) 1995-01-20
HK149396A (en) 1996-08-16
JPH07509459A (ja) 1995-10-19
RU2126791C1 (ru) 1999-02-27
DE69329804T2 (de) 2001-05-31
CZ15795A3 (en) 1995-10-18
RU95109920A (ru) 1996-10-27
DE69309686D1 (de) 1997-05-15
DK0651739T3 (da) 1997-08-18
ATE151414T1 (de) 1997-04-15
NZ254862A (en) 1996-02-27
GB2287023B (en) 1996-02-14
HU9500202D0 (en) 1995-03-28
CY1944A (en) 1997-05-16
JPH07509460A (ja) 1995-10-19
FI114549B (fi) 2004-11-15
ATE162183T1 (de) 1998-01-15
GB9215665D0 (en) 1992-09-09
CZ285896B6 (cs) 1999-11-17
EP0651739B1 (en) 1997-04-09
UA29450C2 (uk) 2000-11-15
SK7895A3 (en) 1995-07-11
EP0754688A2 (en) 1997-01-22
KR950702525A (ko) 1995-07-29
GB9315206D0 (en) 1993-09-08
GB2268934A (en) 1994-01-26
GR3035510T3 (en) 2001-06-29
GB2268933B (en) 1996-04-10
EP0651738A1 (en) 1995-05-10
ES2153927T3 (es) 2001-03-16
GB2268933A (en) 1994-01-26
ZA935352B (en) 1994-05-16
KR100205710B1 (ko) 1999-07-01
JP2768554B2 (ja) 1998-06-25
EP0651739A1 (en) 1995-05-10
US5700838A (en) 1997-12-23
ZA935351B (en) 1994-02-14
US5912360A (en) 1999-06-15
WO1994002447A1 (en) 1994-02-03
CA2140626C (en) 2002-09-03
EP0651738B1 (en) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220625B1 (hu) Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására
US5525629A (en) Inhibition of cytokine production
EP0722438B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cytokine production
EP0740653B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d&#39;inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
JPH08508027A (ja) 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体
JPS6323897A (ja) タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物
EP0552264A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
CA2034016A1 (en) Compounds
EP0309261A2 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH07118231A (ja) スルファモイル安息香酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees