PL174279B1 - Pochodne kwasu hydroksamowego - Google Patents

Pochodne kwasu hydroksamowego

Info

Publication number
PL174279B1
PL174279B1 PL93307171A PL30717193A PL174279B1 PL 174279 B1 PL174279 B1 PL 174279B1 PL 93307171 A PL93307171 A PL 93307171A PL 30717193 A PL30717193 A PL 30717193A PL 174279 B1 PL174279 B1 PL 174279B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
group
compound
hydroxy
hydroxamic acid
Prior art date
Application number
PL93307171A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307171A1 (en
Inventor
Jonathon P. Dickens
Michael J. Crimmin
Raymond P. Beckett
Original Assignee
British Biotech Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharm filed Critical British Biotech Pharm
Publication of PL307171A1 publication Critical patent/PL307171A1/xx
Publication of PL174279B1 publication Critical patent/PL174279B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze (I) w którym R2 oznacza grupe C1 -C6 -alkilowa, R3 oznacza grupe cykloheksylometylowa lub tert-butylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C6 -alkilowa, albo jego sól, solwat lub hydrat. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy terapeutycznie czynnych pochodnych kwasu hydroksamowego.
W szczególności, związki te są inhibitorami metaloproteinaz zaangażowanych w rozkładzie tkanek, a oprócz tego są one inhibitorami procesu uwalniania z komórek czynnika nekrotyzującego nowotwory.
Sądzi się, że związki przejawiające aktywność hamowania czynności metaloproteinaz zaangażowanych w rozkładzie tkanki łącznej, takich jak kolagenaza, stromelizyna i żelatynaza (znanych jako metaloproteinazy macierzowe i określane skrótowo w dalszej części niniejszego opisujako MMP), sąpotencjalnie użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu stanom, w przypadku których dochodzi do rozkładu tkanki, a mianowicie takim jak na przykład zapalenie stawów reumatoidalne, zapalenie kości i stawów, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówki, naskórka lub żołądka oraz przerzuty, nacieczenie i wzrost nowotworu.
174 279
Czynnik nekrotyzujący nowotwory (określany w dalszej części niniejszego opisu jako “TNFjjestto cytokina, wytwarzana początkowojak związany z komórkąprekUrsor 28 kD. Uwalniany jestjako forma aktywna 17 kD, która może pośredniczyć w wielu szkodliwych procesach zachodzących in vivo. W przypadku podania TNF ludziom lub zwierzętom powoduje on stan zapalny, gorączkę, zaburzenia sercowo-naczyniowe, krwotoki, krzepnięcie i odpowiedzi fazy ostrej, a więc skutki podobne do tych, jakie obserwuje się podczas ostrych zakażeń i stanów wstrząsowych. Przewlekłe podawanie może także spowodować charłactwo i brak łaknienia. Nagromadzenie się TNF w nadmiernej ilości może doprowadzić do śmierci.
Istnieje poważny, uzyskany na podstawie modelowych badań na zwierzętach, dowód na to, że zablokowanie działania TNF przez swoiste przeciwciała może okazać się w skutkach dobroczynne w przypadku zakażeń ostrych, stanów wstrząsowych, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi i choroby autoimmunizacyjnej. TNF j est także własnym czynnikiem wzrostowym w przypadku niektórych szpiczaków i chłoniaków i może oddziaływać hamująco w stosunku do normalnej hemopoezy u chorych na tego rodzaju nowotwory
Dlatego też, uważa się, że związki hamujące tworzenie się i działanie TNF są potencjalnie użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu wielu stanom zapalnym, zakażeniom, chorobom na tle odpornościowym i nowotworowym. Do chorób tego rodzaju należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie choroby, jak wstrząs septyczny, wstrząs hemodynamiczny i zespół posocznicy, uszkodzenie na tle reperfuzji ischemicznej, malaria, choroba Crohn’a, mikobakterioza, zapalenie opon, łuszczyca, niewydolność zastoinowa serca, choroba fibrotyczna, charłactwo, odrzucenie przeszczepu, rak, choroba autoimmunizacyjna, zapalenie stawów reumatoidalne, stwardnienie rozsiane, uszkodzenie popromienne, zatrucie w następstwie podania immunosupresyjnych przeciwciał monoklonalnych, takich jak OKT3 lub CAMPATH-1, i uszkodzenie na tle nadmiaru tlenu w ustroju pęcherzykowym.
Ponieważ nadmierne wytwarzanie TNF stwierdzono w przypadku szeregu chorób lub stanów chorobowych charakteryzujących się również rozkładem tkanek, w którym uczestniczą jako mediatory MMP, związki działające jako inhibitory zarówno MMP jak i TNF mogą okazać się szczególnie korzystne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom lub stanom chorobowym, w których zaangażowane są oba mechanizmy.
Zaproponowano szereg klas inhibitorów MMP, włącznie z pochodnymi kwasu hydroksamowego. Następujące publikacje patentowe ujawniają inhibitory MMP wywodzące się z kwasu hydroksamowego:
US 4599361 EP-A-0236872 EP-A-0274453 WO 90/05716 WO 90/05719 WO 91/02716 EP-A-0489577 EP-A-0489579 EP-A-0497192 WO 92/13831 WO 92/22523 WO 93/09090 (Searle) (Roche) (Bellon) (British Bio-technology) (British Bio-technology) (British Bio-technology) (Celltech) (Celltech) (Roche) (British Bio-technology) (Research Corporation Technologies) (Yamanouchi).
Samoistna moc związków w obrębie bardzo różniących się budową grup pochodnych hydroksamowych, ujawnionych w powyższych publikacjach, skierowana przeciw poszczególnym MMP, może być duża. I tak, na przykład, dla niektórych z tych związków IC50, jeśli chodzi o hamowanie aktywności kolagenazy, oznaczone w teście in vitro metodą podaną przez Cawstona i Barretta [Anal.Biochem., 99, 340-345 (1979)] wynosi mniej niż 50 nM. Niestety, jednakże właściwości fizykochemiczne i/lub farmakokinetyczne konkretnych związków ujawnionych w tych publikacjach, na ogół okazują się niezadowalające. Zidentyfikowanie inhibitorów MMP wywodzących się z kwasu hydroksamowego, które miałyby wysoką samoistna aktywność skie4
174 279 rowaną przeciw docelowym MMP dobrze zrównoważoną z korzystnymi właściwościami fizykochemicznymi i/lub farmakokinetycznymi tak, żeby związki mogły być łatwo formułowane w postacie do podawania, aby odznaczały się dobrą dostępnością biologiczną w ciągu nadającego się do zaakceptowania okresu od podania leku oraz wykazywały wysoką in vivo aktywność w leczonej docelowej chorobie lub stanie chorobowym, ciągle jeszcze pozostaje bardzo poszukiwanym celem w tej dziedzinie techniki.
Powyższe publikacje patentowe nie ujawniają niczego, co dotyczyłoby hamowania uwalniania TNF. I rzeczywiście, wydaje się, że dotychczasowy stan techniki, w całości, nie zawiera rozpoznania właściwości anty-TNF ujakiejkolwiek pochodnej kwasu hydroksamowego będącej inhibitorem MMP.
Pochodne kwasu hydroksamowego, ujawnione w powyższych publikacjach, można uważać za związki o następującej strukturze podstawowej (IA):
(IA) w którym to wzorze pięć podstawników, R1-R5, to podstawniki, które mogą się zmieniać w zależności od szczegółowego ujawnienia w każdej z tych publikacji. Zrównoważenie poziomu samoistnej aktywności, stopnia specyficzności hamowania poszczególnych rodzajów MMP, właściwości fizykochemicznych i farmakokinetycznymi, może się zmieniać w sposób niemożliwy do przewidzenia wraz ze zmianą podstawników R1-R5.
Spośród powyższych publikacji,jedynie EP-A-0236872 donosi, że w przypadku szczególnej klasy inhibitorów kolagenazy o podstawowej strukturze (IA) możliwe jest występowanie podstawnika o symbolu Rj oznaczającego grupę OH. Ewentualność tę podano wśród wielu innych możliwych podstawników o symbolu Rb w kontekście związków, w których podstawnik o symbolu R3 stanowi charakterystyczny łańcuch boczny naturalnego aminokwasu, w którym jakiekolwiek podstawniki funkcyjne mogą być zabezpieczone, jakakolwiek grupa aminowa może być zacylowana i jakakolwiek grupa karboksylowa może być zestryfikowana. EP-A-0236872 nie ujawnia tego rodzaju związków jako związków o korzystnych lub szczególnie pożytecznych właściwościach inhibitorów kolagenazy i w rzeczywistości nie zawiera żadnego ujawnienia jakiegokolwiek konkretnego związku, w którego wzorze Rj oznacza grupę hydroksylową. Nie zajmuje się powyżej wspomnianym problemem występującym w tej dziedzinie techniki, a dotyczącym otrzymania inhibitorów MMP wywodzących się z kwasu hydroksamowego i wykazujących trudne do uchwycenia zrównoważenie dobrego profilu samoistnej aktywności i dobrych właściwości fizykochemicznych i farmakokinetycznych.
Wynalazek umożliwia otrzymanie nowej klasy związków o wzorze ogólnym (IA), odznaczających się głównie, że we wzorze tym podstawnikiem o symbolu Rj jest grupa hydroksylowa, a wybrany podstawnik o symbolu R3 nie stanowi bocznego łańcucha naturalnego aminokwasu. Stwierdzono, że związki takie odznacząjąsię poszukiwaną, ale niemożliwądo przewidzenia, kombinacją pożądanych, odnoszących się do formułowania preparatów, cech charakterystycznych (włącznie z dobrą rozpuszczalnością w wodzie) i pożądanych profilów aktywności związków jako inhibitorów MMP (włącznie z aktywnością pod względem hamowania tak kolagenazy jak i stromelizyny). Ta klasa związków obejmuje związki osiągające, po podaniu drogą doustną, wysoki poziom stężenia w surowicy krwi i czynne in vivo po podaniu drogą doustną w odnośnych modelach zwierzęcych chorób i stanów chorobowych, w których rolę pośrednika odgrywają
174 279
MMP. Poza tym, jakjuż o tym powyżej wspomniano, stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują nieoczekiwaną i pożądaną właściwość polegającą na hamowaniu wytwarzania TNF.
Wynalazek niniejszy dotyczy pochodnych o wzorze (I):
w którym
R2 oznacza grupę Ci-Có-alkilową,
R3 oznacza grupę cykloheksylometylową lub tert-butylową,
R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Có-alkilową, albo jego sól, solwat lub hydrat.
Do soli związków według wynalazku należą fizjologicznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne takie jak na przykład: chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, fosforany, octany, cytryniany, bursztyniany, mleczany, winiany, fumarany i maleiniany. Sole utworzone być mogą także z udziałem zasad. I tak na przykład mogąto być takie sole, jak sól sodowa, potasowa, magnezowa i wapniowa.
W związkach według wynalazku istnieje szereg centrów chiralności, co wynika z obecności asymetrycznych atomów węgla. Występowanie szeregu asymetrycznych atomów węgla powoduje zaistnienie licznych diastereoizomerów o stereochemii R lub S dla każdego centrum chiralności. Należy rozumieć, że wzór ogólny (I) oraz (jeżeli tego inaczej nie wyszczególniono) wszystkie inne wzory w niniejszym opisie, obejmują wszelkie tego rodzaju stereoizomery i ich mieszaniny (na przykład mieszaniny racemiczne).
W związkach według wynalazku, korzystnąstereochemiąjest, na ogół stereochemia następująca: atom węgla podstawiony grupą hydroksylową i ugrupowaniem kwasu hydroksamowego - S, atom węgla podstawiony grupą o symbolu R2 - R, atom węgla podstawiony grupą o symbolu R3 - S, ale brane sątu także pod uwagę mieszaniny, w których przeważająpowyższe konfiguracje.
W związkach według wynalazku R2 może na przykład oznaczać grupę izobutylową, n-pentylową. Obecnie za korzystne uważa się te związki, w których wzorze R2 oznacza grupę izobutylową.
W związkach według wynalazku R4 korzystnie może oznaczać wodór.
W związkach według wynalazku R5 może oznaczać, na przykład wodór lub grupę C-(/-alkilową. Przykłady konkretnych grup o symbolu R5 obejmują takie grupy jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa. Obecnie za korzystne uważa się te związki, w których wzorze R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową.
Związki według wynalazku, które obecnie uważa się za szczególnie korzystne ze względu na zrównoważenie ich dobrych właściwości odnoszących się do formułowania preparatów, takichjak rozpuszczalność w wodzie, wysokiej samoistnej aktywności pod względem hamowania kolagenazy i stromelizyny, aktywności pod względem hamowania uwalniania TNF i dobrych właściwości farmakokinetycznych, jak to udowodniono na przykład ich wysoką aktywnością in vivo po podaniu drogą doustną w standardowym szczurzym, adiuwantowym modelu zapalenia stawów, to związki następujące:
N2-|3S-hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-2R-izobutylosukcynylo]-L-cykloheksyloalanino-N1 -metyloamid,
N2- [3 S-hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-2R-izobutylosiikcynylo]-L-tert-łeuc-yno-N 1 -metyloamid,
174 279 a także ich sole, solwaty lub hydraty.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie techniki, oraz następującym sposobem, a mianowicie wytwarzania związku o wzorze (I), obejmującym: (a) poddanie kwasu o wzorze ogólnym (II):
(II) lub jego aktywnej pochodnej, sprzęganiu z hydroksyloaminą, hydroksyloaminą z zabezpieczonym atomem tlenu, lub jej solą, przy czym we wzorze tym symbole R2, R3, R4 i R5 mająznaczenie podane odnośnie do wzoru ogólnego (I), oraz (b) ewentualne przekształcenie związku o wzorze ogólnym (I) w inny związek o wzorze ogólnym (I).
Przekształcenia związku o wzorze (II) w aktywny związek pośredni taki, jak ester pentafluorofenylowy, ester hydroksysukcynylowy lub ester hydroksybenzotriazolilowy, można dokonać na drodze reakcji z odpowiednim alkoholem, w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicykloheksylodikarbodiimid (DCC), N,N-dimetyloaminopropylo-N'-etylokarbodiimid (WSCDI) lub 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinohna (EeDq).
Wspomniane powyżej grupy zabezpieczające są dobrze znane, na przykład wykorzystuje się je w metodach stosowanych w chemii peptydów. Grupy aminowe często dają się zabezpieczać grupami takimi, jak grupa benzyloksykarbonylowa tert-butoksykarbonylowa lub acetylowa, albo w postaci grup ftalimidowych. Grupy hydroksylowe często dają się zabezpieczać w postaci łatwo ulegających rozszczepieniu eterów, takich jak eter tert-butylowy lub eter benzylowy, albo w postaci łatwo rozszczepialnych estrów, takich jak octan. Grupy karboksylowe często dają się zabezpieczyć w postaci łatwo rozszczepialnych estrów, takich jak ester tert-butylowy lub ester benzylowy.
Związek o wzorze ogólnym (II) można wytworzyć za pomocą sprzężenia kwasu o wzorze (III), lub jego aktywnej pochodnej, z aminą o wzorze (IV):
(IV) w których to wzorach R2, R3, R4 i R5 mająznaczenie podane odnośnie do wzoru ogólnego (I), a Rio i R11 oddzielnie oznaczają grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, a razem oznaczają ugrupowanie dwuwartościowe, zabezpieczające jednocześnie obie grupy hydroksylowe, a następnie usunięcia grup zabezpieczających lub ugrupowania zabezpieczającego. Do aktywnych pochodnych kwasów o wzorze (III) należą aktywne estry, takie jak ester pentafluorofenylowy, bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe, na przykład chlorki. Rio i Rn mogą to być jakiekolwiek typowe grupy zabezpieczające grupę hydroksylową znane w tej dziedzinie techniki, ale szczególnie użyteczną może okazać się metoda polegająca na jednoczesnym zabezpieczeniu dwóch grup hydroksylowych jako dioksolonu o wzorze (V):
174 279
w których grupy o symbolach R12 i R13 wywodzą się z odczynnika tworzącego dioksalon i mogą to być, na przykład, takie podstawniki, jak wodór, grupa alkilowa, grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa.
Jak wyżej wspomniano, związki o wzorze (I) są użyteczne pod względem zastosowania w medycynie lub weterynarii, ponieważ wykazują one aktywność jako inhibitory MMP. Dalsza, związana z ich stosowaniem, korzyść polega na ich zdolności do hamowania uwalniania z komórek czynnika nekrotyzującego nowotwory (TNF).
Związki według wynalazku wykorzystuje się:
(i) w sposobie postępowania leczniczego (przez co rozumie się leczenie lub zapobieganie) w przypadku chorób lub stanów chorobowych, w których mediatorami sąMMP i/lub TNF, u ssaków, a zwłaszcza u ludzi, polegającego na podawaniu ssakowi, w ilości skutecznej, związku zdefiniowanego w odniesieniu do wzoru (I) powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli a także (ii) do wytwarzania środka przeznaczonego do wykorzystania w postępowaniu leczniczym (przez co rozumie się leczenie i zapobieganie) w przypadku chorób lub stanów chorobowych, w których mediatorami są MMP i/lub TNF.
Do chorób i stanów chorobowych, w których mediatorami sąMMP, należąchoroby, w których dochodzi do rozkładu tkanek, takie jak resorpcja kości, choroby ze stanem zapalnym, stany chorobowe dermatologiczne oraz nacieczenie guza na drodze przerzutu wtórnego, a w szczególności zapalenie stawów reumatoidalne, zapalenie kości i stawów, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówki i nacieczenie guza na drodze przerzutu wtórnego. Do chorób i stanów chorobowych, w których mediatorem jest TNF, należy zapalenie, gorączka, zaburzenia sercowo-naczyniowe, krwotok, krzepnięcie i odpowiedź fazy ostrej, charłactwo i brak łaknienia, zakażenia ostre, stany wstrząsowe, reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi i choroba autoimmunizacyjna.
Z punktu widzenia korzyści wynikających z rozpuszczalników w wodzie oraz dostępności biologicznej przy podawaniu doustnym związków według wynalazku, wykorzystuje się je w kompozycji farmaceutycznej lub weterynaryjnej zawierającej związek o wzorze (I) łącznie z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, odznaczającej się tym, że jest przystosowana do podawania drogą doustną.
Kompozycja może zawierać jeden, lub więcej niż jeden związek o wzorze ogólnym (I), łącznie z jedną, lub więcej niż jedną zaróbką lub nośnikiem.
Związki, których dotyczy niniejszy wynalazek, można sformułować w postać przystosowaną do podawania wjakikolwiek sposób zgodny z ich właściwościami farmakokinetycznymi.
Kompozycje nadające się do podawania drogą doustną mogą mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, preparatów ciekłych lub żelów, takich jak roztwory lub zawiesiny podawane doustnie lub stosowane miejscowo, albo jałowe preparaty do podawania drogą pozajelitową. Tabletki i kapsułki przeznaczone do podawania drogą doustną mogą stanowić postać dawki jednostkowej i mogą zawierać typowe zarobki, takie jak środki wiążące, na przykład syrop, guma akacjowa, żelatyna, sorbitol, tragakanta lub poliwinylopirolidon; środki wypełniające, takie jak, na przykład, laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, fosforan wapniowy, sorbitol lub glicyna; środek poślizgowy, stosowany przy wytwarzaniu tabletek, taki
174 279 jak, na przykład, stearynian magnezowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki rozsadzające, takie jak, na przykład, skrobia ziemniaczana; albo dopuszczalne środki zwilżające, takie jak siarczan etylo-sodowy. Tabletki mogą być powlekane zgodnie ze sposobami postępowania dobrze znanymi w dziedzinie normalnej praktyki farmaceutycznej.
Preparaty ciekłe, przeznaczone do podawania drogą doustną, mogą mieć postać, na przykład, wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą być wytworzone w postaci produktu suchego, przeznaczonego do odtworzenia kompozycji ciekłej, przy użyciu wody lub innego stosownego vehiculum, przed użyciem. Tego rodzaju preparaty ciekłe mogą zawierać typowe dodatki, takie jak środki zawieszające, na przykład sorbitol, syrop, metyloceluloza, syrop glukozowy, żelatyna i utwardzone tłuszcze jadalne; środki emulgujące, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitanu lub gumę akacjową; niewodne zarobki, takiejak na przykład, olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, oleiste estry, takie jak na przykład, gliceryna, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; środki konserwujące, takie jak na przykład p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu, lub kwas sorbowy; a także jeżeli jest to pożądane, typowe środki aromatyzujące lub barwiące. Niewodnymi zarobkami mogą być oleje jadalne.
Dawka jednostkowa stosowana w przypadku podawania leku drogą doustną, może zawierać od około 1 do 250 mg, korzystnie od około 25 do 250 mg związku według wynalazku. Wielkość stosowanej dawki dziennej dla ssaka może się wahać w szerokim zakresie, w zależności od stanu chorego. Jednakże właściwą może okazać się dawka związku o wzorze ogólnym (I) wynosząca od około 0,1 do 300 mg/kg ciała, a zwłaszcza wynosząca od około 1 do 100 mg/kg masy ciała.
W przypadku miejscowego stosowania na skórę, lek można sformułować w postać kremu, płynu kosmetycznego lub maści. Kremy lub maści, które stanowią preparaty zawierające omawiany lek, sporządza się tak jak typowe preparaty dobrze znane w tej dziedzinie techniki, na przykład takie, jakie opisano w standardowych podręcznikach farmaceutycznych, na przykład takich jak Farmakopea Brytyjska.
W przypadku miejscowego stosowania do oczu, lek można sformułować w postać roztworu lub zawiesiny w odpowiednimjałowym, wodnym lub niewodnym vehiculum. Można tu także włączyć odpowiednie dodatki, takie jak na przykład bufory, takie jak pirosiarczyn sodowy lub sól sodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego; środki konserwujące włączając w to środki bakteriobójcze i grzybobójcze, takie jak octan fenylortęciowy lub azotan fenylortęciowy, chlorek beznalkoniowy lub chloroheksydyna oraz środki zagęszczające, takie jak hydroksypropylometyloceluloza.
Oczywiście, w przypadku stosowania miejscowego, dawkowanie zależeć będzie od wielkości powierzchni poddawanej zabiegowi. W przypadku stosowania do oczu, każda dawka typowo mieścić się będzie w zakresie od 10 do 100 mg leku.
Składnik czynny można także podawać pozajelitowo wjałowym podłożu. W zależności od przyjętego rodzaju zarobki i stężenia, lek może być albo zawieszony albo rozpuszczony w zaróbce. Korzystnie, w zaróbce rozpuszczone mogą być adiuwanty, takie jak działające miejscowo środki znieczulające, środki konserwujące i środki buforujące.
W przypadku leczenia zapalenia stawów reumatoidalnego, lek można podawać drogą doustną albo za pomocą dostawowego wstrzyknięcia w miejsce zaatakowane chorobą. Dawka dzienna dla ssaka o masie ciała wynoszącej 70 kg mieścić się może w zakresie od 10 mg do 1 g.
Sposób realizacji wynalazku objaśniają następujące przykłady. Aminokwasy użyte w poniższych przykładach były to albo aminokwasy dostępne w handlu, albo aminokwasy wytworzone według sposobów postępowania opisanych w literaturze. We wszystkich przypadkach przekształcono je w żądane N-metyloamidy z zastosowaniem metod typowych.
174 279
Przykład I. N2-[3S-Hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-2R-izobutyiosukcynylo]-L-cykloheksyloalanino-N1 -metyloamid.
Przykład Ia. 3R-Karboksyizopropyio-2S-hydroksy-5-metyioheks-5-enian izopropylu.
g (230 mmoli) 2S-hydroksybutanodianu diizopropylu dodano do roztworu N,N-diizopropyloamidku litowego [otrzymanego z 80 ml (570 mmoli) N,N-diizopropyloaminy i 10M roztworu 48,1 ml (481 mmoli) n-butylolitu] w 500 ml suchego tetrahydrofuranu, przy utrzymywaniu w tym czasie temperatury -70°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury -15°C i mieszano w ciągu 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -70°C, po czympowoli dodano 46 g (252 mmole)jc^ć^om^tylopr^openu, z zabezpieczeniem się przed podwyższeniem temperatury powyżej -65°C. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury -40°C i mieszano w ciągu 18 godzin, po czym szybko zadano, w temperaturze -15°C, kwasem cytrynowym. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 500 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodowego oraz 300 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezowym. Następnie roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 64 g produktu o konsystencji oleju, o barwie brązowej, który poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii kolumnowej (1 kg żelu krzemionkowego, eluacja gradientowa: 20 do 35% eteru dietylowego w heksanie). Pożądany produkt wyodrębniono w postaci bezbarwnego oleju, w ilości 30,9 g (49%). Przy wykorzystaniu metody nMr stwierdzono, że jest to mieszanina diastereoizomerów 17:1.
1H-NMR : δ (chloroform-d, główny diastereoizomer): 5,06 (1H, septet, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J=6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J=7,1 Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50, 2,55 (2H, ABX, J=7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) i 1,24-1,16 (12H, 2m).
Przykład lb. 3R-Karboksyizopropylo-2S-hydroksy-5-metylo-heksanianizopropylu.
W 80 ml etanolu rozpuszczono 7,14 g (26,2 mmola) 3R-karboksyizopropylo-2S-hydroksy-5-metyloheks-5-enianu izopropylu, po czym otrzymany roztwór mieszano przez noc, w atmosferze wodoru, z 1,0 g 10% katalizatora palladowego na węglu. Następnie usunięto katalizator za pomocą odsączenia i przesącz odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 7,03 g (98%) produktu w postaci klarownego oleju.
^H-NMR: δ (chloroform-d): 5,06 (1H, septet, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J=6,3 Hz), 4,17 (1H, szeroki s), 3,24 (1H, szeroki s), 2,83 (1H,m), 1,68 (2H,m), 1,44 (1H,m), 1,24 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2 Hz) i 0,89 (6H, m).
Przykład lc. Kwas 3R-karboksy-2S-hydroksy-5-metyioheksanowy.
W 15 ml dioksanu i 15 ml wody rozpuszczono 7,0 g (25,6 mmola) 3R-karboksyizopropylo-2S-hydroks;y-5-metyloheksanianu izopropylu, po czym dodano roztwór 4,29 g wodorotlenku potasowego w 22 ml wody i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez noc. Następnie pozwolono roztworowi ochłodzić się, po czym przepuszczono go przez 200 ml żywicy jonowymiennej (Dowex 50 x 4-400), w wyniku czego otrzymano 4,82 g (99%) związku tytułowego. , .
'H-NMR: δ (chloroform-d): 8,70 (2H, szeroki s), 4,32 _(,1H, szeroki s), 3,10 (1H, m), 1,85-1,55 (3H, m) i 0,96 (6H, m).
174 279
Przykład ld. Kwas2R-(2,2-dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerianowy.
W 150 ml 2,2-dimetoksypropanu i 40 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 5,19 g (27,3 mmola) kwasu 3R-karboksy-2S-hydroksy-5-metyloheksanowego i otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze 30°C, w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego. Następnie usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 6,87 g (> 100%) związku tytułowego zanieczyszczonego rozpuszczalnikiem.
'H-NMR: δ (chloroform-d): 4,41 (1H, d, J= 4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) i 0,88 (6H, m).
Przykład Ie. R-(2,2-Dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerianian pentafluorofenylu.
W 10 ml dichlorometanu roztworzono 558 mg (2,4 mmola) kwasu 2R-(2,2-dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerianowego i po oziębieniu do temperatury 0°C dodano 670 mg (3,6 mmola) pentafluorofenolu i 560 ml (2,9 mmola) N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym otrzymany roztwór przemyto 50 ml 1m roztworu węglanu sodowego i 20 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Następnie warstwę organiczną osuszono siarczanem magnezowym, przesączono i osuszo do sucha. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan) otrzymano 552 mg (58%) aktywnego estru.
‘H-NMR: δ (chloroform-d): 4,57 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) i 1,03 (6H, m).
Przykład If. N2-[2R-(2,2-Dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerylo] -L-cykloheksyłoalanino-N1 -metyloamid.
W150 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,06 g (2,7 mmola) 2R-(2,2-dimetylo-4okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerianianu pentafluorofenylu i 0,33 g (1,8 mmola) L-cykloheksyloalanino-N-metyloamidu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano produkt o konsystencji oleju, który poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, elucja gradientowa: 0 do 5% metanolu w dichlorometanie), w wyniku czego otrzymano wpierw nieprzereagowany ester, a następnie 0,43 g (60%) pożądanego produktu.
1H-NMR: δ (chloroform-d): 6,47 (2H, szeroki m i d, J=8,3 Hz), 4,53 (1H, d, J=6 Hz), 4,49 (1H, m), 2,76 (4H, m), 1,80-1,50 (12H, szeroki m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,35-1,10 (4H, szeroki m) i 0,91 (6H, m).
Przykład Ig. N2-[3S-Hydroksy-4-hydroksy-2R-izobutylosukcynylo]-L-cykloheksyloalanino-N1 -metyloamid.
W 15 ml 2M kwasu solnego i 20 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,43 g (1,1 mmola) N2-[2R-(2,2-dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerylo]-L-cykloheksyloalanino-N1-metyloamidu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano pożądany produkt w postaci piany o barwie białawej, w ilości 0,35 g (91%).
‘H-NMR: δ (metanol-dj: 4,37 (1H, m), 4,16 (1H, d, J=5,6 Hz), 2,75 (1H, m), 2,68 (3H, s), 1,80-1,50 (12H, m), 1,38-1,10 (4H, szeroki m) i 0,90 (6H, m).
Przykład Ih. N1-[4-(N-Benzyloksyamino)-3S-hydroksy-2R-izobutylosukcynylo]-L-cykloheksyloab&nino-N1-metyloamid.
W 5 ml tetrahydrofuranu roztworzono 0,3 5 g (1,0 mmola) N- [3 S-hydroksy-4-hydroksy-2R-izobutylosukcynylo)]-L-cykloheksyloalanino-N‘-metyloamidu, po czym dodano 5 ml wody i 0,24 g (1,5 mmola) chlorowodorku O-benzylohydroksyloam.iny. Otrzymany roztwór oziębiono do temperatury 0°C, po czym dodano do niego 0,38 g (2,0 mmola) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, a następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran, w wyniku czego wykrystalizował produkt. Otrzymanąmieszaninę rozcieńczono taką samą obj ętością wody i zebrano produkt za pomocą odsączenia, po czym przemyto
174 279 go wodą i wysuszono w warunkach wysokiej próżni, w wyniku czego otrzymano 0,30 g (65%) pożądanego związku.
-H-NMR: δ (metanol-d): 7,50-7,30 (5H, m), 4,8- (2H, s, pod pikiem H2O), 4,36 (-H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (-H, d, J=6,- Hz), 2,72 (-H, m), 2,67 (3H, s), -,85--,43 (-2H, szeroki m), -,38--,-0 (4H, szeroki m) i 0,88 (6H, m).
Przykład li. N2-[3S-Hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-2R-izobutylosukcynylo]-L-cykloheksyloalanino-Nl -metyloamid.
W -00 ml etanolu rozpuszczono -,0 g (2,-6 mmola) N2-[4-(N-benzyloksyamino)-2 S -hydroksy-2R-izobutylosukcynylo)] -L-cykloheksyloalanino-N- -metyloamidu, po czym dodano -00 mg -0°% katalizatora palladowego na węglu i otrzymaną mieszaninę poddano działaniu atmosfery wodoru. Po upływie 4 godzin odsączono katalizator i usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 650 mg (-,75 mmola, 8-%) tytułowego związku.
Ή-NMR: δ (metanol-d): 4,35 (-H, t, J=7,6 Hz), 3,99 (-H, d, J=6,4 Hz), 2,69 (4H, m i s), -,80--,50 (ł2H, szeroki m), -40--,-0 (4H, szeroki m) i 0,89 (6H, m).
-C-NMR: δ (metanol-d): -75,6, -75,3, -7-,^, 72,9, 52,4,40,2,39,2,35,2,34,9,33,2,30,9, 27,6, 27,4, 27,-, 26,9, 26,3, 23,7 i 22,ł.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H33N305: C 55,20; H 8,95; N ł-,31%
Znaleziono: C 55817; H 8,39; N 1—20%.
Przykład II. N2-[3S-Hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-7R-izobutylosukcynylo]-L-te-
Związek ten wytworzono z L-tert-leucyno-N-metyloamidu w sposób analogiczny do sposobu postępowania opisanego w przykładzie I.
Ή-NMR: δ (metanol-d4): 4,-7 (-H, s), 4,00 (-H, d, J=5,6 Hz), 2,8- (-H, m) 2,69 (3H, s), -,65--,44 (2H, szeroki m), -29--2- (łH, szeroki m), 0,95 (9H, s), 0,88 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,86 (3H, d, J=6,5 Hz).
-C-NMR: δ (metanol-d4): -75,4, -71,5,73,0, 62,- 39,8,35,4,27,2,26,9,26,0,23,5 i 22,4.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C15H29N205: C54,46; H 8,82; N -2,68%
Znaleziono : C C 4,46; H 8774; N -2,73%.
Przykład biologiczny A
Moc związków według wynalazku jako inhibitorów kolagenazy oznaczono z wykorzystaniem sposobu postępowania podanego przez Cawstona i Barretta [Anal. Biochem., 99, 340-345 (-979)], włączonego do niniejszego opisu jako odnośnik. Zgodnie z tą metodą, - mM roztwór związku poddawanego badaniu, lub jego odpowiednie rozcieńczenie, inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu -6 godzin razem z kolagenem i kolagenazą(przy buforowaniu 25 mM Hepes, pH 7,5, z zawartością5 mM CaC-, 0,05% Brij 35 i 0,02% NaN3). Jako kolagenu użyto acetylowanego 14C-kolagenu, otrzymanego według metody Cawstona i Murph’ego [Methods in Enzymology, 80 7-- (-98-)], włączonej do niniejszego opisu jako odnośnik. Pobierane próbki odwirowywano w celu osadzenia nie strawionego kolagenu. Pobrano porcję promieniotwór12
174 279 czego supematantu do oznaczenia w liczniku scyntylacyjnym, traktując otrzymany wynik jako miarę hydrolizy. Aktywność kolagenazy w obecności 1 mM związku badanego lub odpowiedniegojego rozcieńczenia, porównano z aktywnościakontroli nie zawierającej inhibitora i podany poniżej wynik wyrażono jako takie stężenie inhibitora, które powoduje 50% zahamowanie aktywności kolagenazy (IC50).
Moc związków według wynalazku jako inhibitorów stromelizyny oznaczono z wykorzystaniem sposobu postępowania podanego przez Cawstona i in. [Biochem. J., 195. 159-165 (1981)], włączonego do niniejszego opisu jako odnośnik. Zgodnie z tą metodą, 1 mM roztwór związku poddawanego badaniu lub jego odpowiednie rozcieńczenie, inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 16 godzin razem z stromelizyną i acetylowaną 14C-kazeiną (przy buforowaniu 25 mM Hepes, pH 7,5, z zawartością5 mM CaCl2,0,05% Brij i 0,02% NaN3). Jako kazeiny użyto acetylowanej 14C-kazeiny, otrzymanej według metody Cawstona i in. (tamże). Aktywność stromelizyny w obecności 1 mM związku badanego, lub odpowiedniego jako rozcieńczenia, porównano z aktywnoścjąkontroli nie zawierającej inhibitora i podany poniżej wynik wyrażono jako takie stężenie inhibitora, które powoduje 50% zahamowanie aktywności stromelizyny (IC50).
W następnym zestawieniu wyników, moc związków z powyższych przykładów 1-2, oznaczoną w powyższych testach, porównano z oznaczoną w tych samych testach mocą związków z przykładów 13 i 27, zamieszczonych w EP-A-236872 (Roche), a mianowicie z następującymi związkami:
- ester etylowy [4-(N-hydroksyamino)-2(R)-izobutylosukcynylo)]-L-leucylo-L-alaniny, oraz
-ester etylowy [4-(N-hydroksyamino)-3(S)-ftaloiloaminobutylo-2(R)-izobutylosukcynylo)] -L-leucyloglicyny.
Pierwszy z tych związków (w dalszej części niniejszego opisu określanyjako C1) wybrano do porównania dlatego, że jest on inhibitorem kolagenazy najaktywniejszym spośród inhibitorów kolagenazy wspomnianych dla ich aktywności w EP-A-236872. Drugi związek (w dalszej części niniejszego opisu określany jako C2) wybrano do porównania dlatego, że spośród inhibitorów kolagenazy, wymienionych ze względu na ich aktywność w EP-A-236872 jest on jedynym związkiem zawierającym podstawnik w pozycji równoważnej w stosunku do pozycji zajmowanej przez grupę hydroksylową stanowiącą podstawnik w związkach według niniejszego wynalazku.
Wyniki IC50
Związek Kolagenaza Stromelizyna
Przykład 1 5 60
Przykład 2 8 200
C1 15 300
C2 7 70
Przykład biologiczny B
Dokonano pomiaru, w funkcji czasu, stężenia związków według wynalazku we krwi zwierząt laboratoryjnych po podaniu im związków badanych.
Poddawane badaniu związki zaaplikowane przy użyciu zgłębnika szczurom samcom (300 g), po 6 sztuk w grupie. Próbki krwi pobierano przez nakłucie żyły ogonowej po 0,5,1,0,2,0, 6,0 i 24 godzinach od podania związku. 0,4 ml krwi wprowadzono do 4,5 ml probówek zawierających 0,1 ml ACD (kwas cytrynowy, cytrynian trisodowy, glukoza) jako antykoagulanta. Dla dokonania ekstrakcji, wprowadzono 3 ml metanolu i krew po wytrąceniu odwirowywano w ciągu 30 minut przy 3000 obr/min. Pobrano 2 ml porcję supematantu i zatężono za pomocązliofilizowania. Otrzymany ekstrakt ponownie rozpuszczono w 200 μΐ DMSO i 10 pl próbkę poddano badaniu pod względem aktywności hamowania kolagenazy. Aktywność hamowania wykazywaną przez ekstrakty oznaczono posługując się metodą kolagenazową opisaną w powy174 279 ższym przykładzie biologicznym A, a stężenie inhibitora (to znaczy leku wraz z jakimikolwiek innymi aktywnymi metabolitami) otrzymano przez porównanie z krzywymi wzorcowymi. Wyniki wyrażono jako stężenie szczytowe w ng/ml, jako powierzchnię pod krzywą (AUC) w ng/ml x h, w ciągu 0-6 godzin, i jako AUC dla szeregu wartości IC50 x h.
Związki z powyższych przykładów 1 i 2 porównano ze związkami porównawczymi C1i C2.
Wyniki
Związek Stężenie szczytowe ng/ml AUC (0-6h) ng/ml x h AUC (0-6h) n IC55 x h
Przykład 1* 59 po 0,5 h 143,25 46,2
Przykład 2 139 po 0,5 h 343 190
C1 25 po 0,5 h 91,7 7,4
C2 1po 1 h 5,3 2,12
* Wartość średnia z dwóch wyników.
Przykład biologiczny C
Dokonano oceny aktywności związku z powyższego przykładu 1 i związku porównawczego C1 (patrz powyższy przykład biologiczny A) z zastosowaniem modelu wywołanego działaniem adiuwanta zapalenia stawów.
Wywołane działaniem adiuwanta zapalenie stawów spowodowano u szczurów samców Lewis (Charle River) przez pojedyncze wstrzyknięcie 0,75 mg M. butyricum w oleju parafinowym lekkim (kompletny adiuwant Freunda-FCA) do podstawy ogona. “Wtórna” zmiana chorobowa występuje po upływie 10 dniowego opóźnienia i charakteryzuje się stanem zapalnym tylnych łap. Dokonano pomiaru objętości obrzęku tylnych łap metodąpletyzmograficznąprzez wyparcie wody. Dawki związku badanego podawano dwa razy dziennie, od dnia 13 do dnia 17. Zmierzono objętość łap w dniu 20 i porównano ją z objętością zmierzoną w dniu 13. Eksperyment zakończono w dniu 23.
W dniu 20, związek z przykładu 1, podawany w dawce wynoszącej 10 mg/kg, wykazał (w porównaniu z kontrolą) statystycznie znaczące (p < 0,01) zmniejszenie obrzmienia, podczas gdy związek C1 nie wywarł żadnego działania.
Przykład biologiczny D
Związek z powyższego przykładu 1 poddano badaniu pod względem jego aktywności in vivo w szczurzym modelu raka sutka. W celu ustalenia, czy związek z powyższego przykładu 1, po podaniu doustnym, jest skuteczny jeśli chodzi o hamowanie kolonizacji płuc przez krążące komórki raka sutka HOSP1.P, wykonano test kolonizacji płuc.
Komórki HOSP1.P (1 x 105 komórka/zwierzę) wprowadzono do organizmu szczurów za pomocawstrzyknięcia w żyłę szyjną. Szczury podzielone były na dwie grupy, po 12 sztuk w każdej. Związek z przykładu 1 podano doustnie zwierzętom z jednej grupy, w dawce wynoszącej 30 mg/kg, w godzinie -4, +1, +6, +24 i +72, licząc od godziny 0, w której dokonano wszczepienia komórek nowotworowych. Zwierzęta z grupy drugiej, stanowiącej kontrolę, otrzymały drogą doustnąjedynie vehiculum, zgodnie z takim samym, jak wyżej, schematem. Po upływie 34 dni zwierzęta uśmiercono. Pobrano od nich płuca i po 24 godzinnym utrwalaniu w Methacamie zliczono poszczególne guzy. Nie stwierdzono obecności guzów pozapłucnych. W porównaniu z grupą kontrolną, poddanie działaniu związków z przykładu 1 doprowadzało do wyraźnego zahamowania kolonizacji płuc w porównaniu z grupąkontrolną (P < 0,01, Mann-Whitney, test dwustronny).
174 279
Wyniki
Liczba kolonii w płucach
Grupa Średnia Odchylenie standardowe Mediana P
Kontrola 70,50 27,74 71,50
Poddana
działaniu 38,91 12,49 38,50 < 0,01
Przykład biologiczny E
Zbadano zdolność związków według wynalazku do hamowania uwalniania TNF. Badanie to oparte jest na zdolności mirystynianooctanu forbolu (PMA) do stymulowania uwalniania TNF a z linii monocytów ludzkich U937.
Komórki U937 hodowane w podłożu RPMI1640 z 5% płodowej surowicy cielęcej wiruje się przy 1000 x g w ciągu 5 minut, a następnie ponownie zawiesza w podłożu, w stężeniu 2 x 106/ml. Pobiera się 1 ml porcję zawiesiny komórek i rozmieszcza w oddzielnych dołkach na 24 miejscowej płytce.
Związki poddawane badaniu rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylowym (DMSO) w stężeniu wyjściowym 100 mM, po czym rozcieńcza się otrzymany roztwór do 50 x żądanego końcowego stężenia, przy użyciu podłoża RPMI 1640. Następnie 20 pl tak rozcieńczonego roztworu związków wprowadza się do komórek U937, za każdym razem do dwóch równoległych dołków. Uwalnianie TNFa stymuluje się dodaniem do komórek PMA w końcowym stężeniu 50 nM. Zakłada się stosowne hodowle kontrolne, w dwóch powtórzeniach. Płytki inkubuje się w ciągu 18 godzin, w temperaturze 37°C, w atmosferze 5%o CO2. Po odwirowaniu przy 1000 x g w ciągu 5 minut, w supematantach hodowli mierzy się poziom TNFa z zastosowaniem specjalnej techniki ELISA-TNFa, uzyskanej z British Bio-technology Products, Limited, Abingdon, Anglia.
Dokonano oceny wartości średniego stężenia związku badanego, przy którym następuje zahamowanie uwalniania TNFa o 50o% w stosunku do kontroli. Badaniu poddano związki z powyższych przykładów 1 -2 i stwierdzono, że w ich przypadku wartości IC50 wynosząmniej niż 5 0 pM.
Przykład dotyczący rozpuszczalności w wodzie.
Zmierzono rozpuszczalność związków według wynalazku w wodzie, w temperaturze otoczenia i porównano ją z rozpuszczalnością związków porównawczych C1i C2 (opisanych w powyższym przykładzie biologicznym A).
Wyniki
Związek Rozpuszczalność mg/ml
Przykład 1 0,1
Przykład 2 1,4
C1 0,3
C2 < 0,1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze (I)
    HO
    CONHOH (i) w którym
    R-2 oznacza grupę Ci-Có-alkilową,
    R3 oznacza grupę cykloheksylometylową lub tert-butylową,
    R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
    R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Có-alkilową, albo jego sól, solwat lub hydrat.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, które posiadająnastępującąstereochemię:
    atom węgla podstawiony grupą hydroksylową, i ugrupowaniem kwasu hydroksamowego - S; atom węgla podstawiony grupą, o symbolu R2 - R; atom węgla podstawiony grupą o symbolu R3 - S.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza grupę izobutylową, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 3, w których R4 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 4, w których Rs oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  6. 6. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi N2-[3S-Hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-2R-izobutylosukcynyloj-L-cykloheksyloalanino-lN-metyloamid, albo jego sól, solwat lub hydrat.
  7. 7. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi N2-[3S-Hydroksy-4-(N-hydroksyamino)-2R-izobutylosukcynyloj-L-tert-lcucyno-N1 -metyloamid, albo jego sól, solwat lub hydrat.
PL93307171A 1992-07-23 1993-07-23 Pochodne kwasu hydroksamowego PL174279B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215665A GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-07-23 Compounds
PCT/GB1993/001557 WO1994002447A1 (en) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307171A1 PL307171A1 (en) 1995-05-15
PL174279B1 true PL174279B1 (pl) 1998-07-31

Family

ID=10719178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93307171A PL174279B1 (pl) 1992-07-23 1993-07-23 Pochodne kwasu hydroksamowego

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5700838A (pl)
EP (3) EP0754688B1 (pl)
JP (3) JP2768554B2 (pl)
KR (1) KR100205710B1 (pl)
AT (3) ATE151414T1 (pl)
AU (2) AU661410B2 (pl)
CA (1) CA2140626C (pl)
CY (1) CY1944A (pl)
CZ (1) CZ285896B6 (pl)
DE (5) DE9321495U1 (pl)
DK (2) DK0754688T3 (pl)
ES (1) ES2153927T3 (pl)
FI (1) FI114549B (pl)
GB (4) GB9215665D0 (pl)
GR (2) GR3023522T3 (pl)
HK (1) HK149396A (pl)
HU (2) HU220625B1 (pl)
NO (1) NO303221B1 (pl)
NZ (1) NZ254862A (pl)
PL (1) PL174279B1 (pl)
PT (1) PT754688E (pl)
RU (1) RU2126791C1 (pl)
SK (1) SK281240B6 (pl)
UA (1) UA29450C2 (pl)
WO (2) WO1994002446A1 (pl)
ZA (2) ZA935352B (pl)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025141517A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Pikralida Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością A process for the preparation of marimastat, marimastat prepared by this process, a pharmaceutical composition comprising the same, and uses thereof
WO2025141518A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Pikralida Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Crystalline polymorphic forms of marimastat, an amorphous form of marimastat, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same, and uses thereof

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2075798B1 (es) * 1993-08-18 1996-03-01 British Bio Technology Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
ES2075797B1 (es) * 1993-08-18 1996-05-16 British Bio Technology Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
EP0715619A4 (en) * 1993-08-23 1997-03-19 Immunex Corp Inhibitors of tnf-alpha secretion
GB2299335B (en) * 1994-01-21 1997-12-17 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
DK0740655T3 (da) * 1994-01-22 2000-03-27 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
WO1996030381A1 (en) * 1995-03-28 1996-10-03 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JP3156794B2 (ja) * 1995-04-25 2001-04-16 富士薬品工業株式会社 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤
AU692102B2 (en) * 1995-05-10 1998-05-28 Darwin Discovery Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2986295A (en) * 1995-07-19 1997-02-18 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
GB9523637D0 (en) * 1995-11-18 1996-01-17 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic acid derivatives
DE69620639T2 (de) * 1995-11-22 2002-10-17 Darwin Discovery Ltd., Cambridge Mercaptoalkylpeptidylverbindungen mit einem imidazolsubstituenten und ihre verwendung als inhibitoren der matrix metalloproteinasen (mmp) und/oder des tumor necrosis faktors (tnf)
ATE205184T1 (de) 1995-11-23 2001-09-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitoren
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20000035920A (ko) 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제
HUP0000130A2 (hu) * 1996-08-28 2000-06-28 The Procter And Gamble Co. 1,3-Heterociklusos fémproteáz inhibitorok
CZ63699A3 (cs) * 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Sloučeniny na bázi amidů kyseliny fosfinové jako inhibitory metaloprotáz mezibuněčné hmoty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
CZ62799A3 (cs) * 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
IL128667A (en) * 1996-08-28 2002-04-21 Procter & Gamble Spirocyclic metroprotease inhibitors and pharmaceutical preparations containing them
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
DE69714056T2 (de) 1996-09-10 2003-02-27 British Biotech Pharmaceuticals Ltd., Cowley Cytostatische hydroxamsäurederivate
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
EP0971881A1 (en) 1997-03-28 2000-01-19 AstraZeneca AB Process for the preparation of n-(3-hydroxy-succinyl)-amino acid derivatives
WO1998043959A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Zeneca Limited Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
IL134273A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
AU760218B2 (en) * 1997-10-06 2003-05-08 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1282319A (zh) * 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
CA2310031C (en) † 1997-11-14 2005-03-29 Donald Carroll Roe Disposable absorbent article with a skin care composition on an apertured top sheet
PT1047665E (pt) 1998-01-09 2004-01-30 Pfizer Inibidores de metaloproteases de matriz
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
NZ506293A (en) * 1998-03-12 2003-05-30 British Biotech Pharm Cytostatic agents
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
WO2000023534A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 W.R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for adjusting the abrasiveness of the particles
US6447693B1 (en) 1998-10-21 2002-09-10 W. R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
TR200102523T2 (tr) 1999-03-03 2002-02-21 The Procter & Gamble Company Alkenil ve alkinil içeren metaloproteaz inhibitörleri
AU4180900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
WO2000059285A2 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
US20040220103A1 (en) 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
RU2189206C2 (ru) * 2000-02-04 2002-09-20 Ченцова Екатерина Валериановна Способ лечения дефектов роговицы
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
EP1265865A2 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
KR20020081465A (ko) 2000-03-21 2002-10-26 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
EP1406893B1 (en) 2001-06-15 2007-04-18 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
EP1596846A2 (en) * 2003-02-18 2005-11-23 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
US7846963B2 (en) 2003-05-17 2010-12-07 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US7419801B2 (en) 2003-08-08 2008-09-02 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
PT1663194E (pt) * 2003-08-26 2010-07-06 Merck Hdac Res Llc Utilizaã†o de saha para o tratamento de mesotelioma
CA2559062A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
HRP20090360T1 (hr) 2004-07-26 2009-08-31 Merck Serono Sa Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba
DE102005021806A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-16 Lancaster Group Gmbh Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung
ATE518853T1 (de) 2005-08-12 2011-08-15 Schering Corp Verbindungen zur behandlung entzündlicher erkrankungen
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DE102007027772A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-24 Ab Skf Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils
DE102007062199A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evonik Degussa Gmbh 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2015107139A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
US12491186B2 (en) 2018-10-04 2025-12-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) EGFR inhibitors for treating keratodermas
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (pl) * 1964-03-06
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
JPH05503720A (ja) * 1990-12-03 1993-06-17 セルテック　リミテッド ペプチジル誘導体
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025141517A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Pikralida Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością A process for the preparation of marimastat, marimastat prepared by this process, a pharmaceutical composition comprising the same, and uses thereof
WO2025141518A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Pikralida Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Crystalline polymorphic forms of marimastat, an amorphous form of marimastat, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ285896B6 (cs) 1999-11-17
ATE162183T1 (de) 1998-01-15
FI114549B (fi) 2004-11-15
CA2140626C (en) 2002-09-03
NZ254862A (en) 1996-02-27
GB9315222D0 (en) 1993-09-08
JP2768554B2 (ja) 1998-06-25
DK0754688T3 (da) 2001-03-05
US5912360A (en) 1999-06-15
JP2971053B2 (ja) 1999-11-02
CY1944A (en) 1997-05-16
WO1994002447A1 (en) 1994-02-03
JPH07509460A (ja) 1995-10-19
HUT70552A (en) 1995-10-30
GR3035510T3 (en) 2001-06-29
AU4715293A (en) 1994-02-14
PL307171A1 (en) 1995-05-15
US5700838A (en) 1997-12-23
ZA935351B (en) 1994-02-14
HK149396A (en) 1996-08-16
ZA935352B (en) 1994-05-16
GB9215665D0 (en) 1992-09-09
EP0754688A2 (en) 1997-01-22
DE69309686T2 (de) 1997-07-24
CZ15795A3 (en) 1995-10-18
NO950226L (no) 1995-01-20
FI950262A0 (fi) 1995-01-20
GB2268934A (en) 1994-01-26
DE69329804D1 (de) 2001-02-01
DE69316367D1 (de) 1998-02-19
DE69329804T2 (de) 2001-05-31
EP0651738A1 (en) 1995-05-10
DK0651739T3 (da) 1997-08-18
GB2268933B (en) 1996-04-10
GB2268934B (en) 1996-01-24
RU95109920A (ru) 1996-10-27
GB2268933A (en) 1994-01-26
UA29450C2 (uk) 2000-11-15
US5643964A (en) 1997-07-01
GB2287023A (en) 1995-09-06
GB9315206D0 (en) 1993-09-08
SK7895A3 (en) 1995-07-11
ES2153927T3 (es) 2001-03-16
SK281240B6 (sk) 2001-01-18
EP0651739B1 (en) 1997-04-09
NO950226D0 (no) 1995-01-20
GB2287023B (en) 1996-02-14
WO1994002446A1 (en) 1994-02-03
EP0754688B1 (en) 2000-12-27
DE69309686D1 (de) 1997-05-15
HU211287A9 (en) 1995-11-28
EP0651738B1 (en) 1998-01-14
FI950262A7 (fi) 1995-01-20
DE9321495U1 (de) 1998-09-10
EP0754688A3 (en) 1997-07-30
PT754688E (pt) 2001-04-30
GB9500722D0 (en) 1995-03-08
RU2126791C1 (ru) 1999-02-27
JPH07509459A (ja) 1995-10-19
HU220625B1 (hu) 2002-03-28
EP0651739A1 (en) 1995-05-10
JPH10204081A (ja) 1998-08-04
GR3023522T3 (en) 1997-08-29
KR100205710B1 (ko) 1999-07-01
AU4715393A (en) 1994-02-14
AU661410B2 (en) 1995-07-20
CA2140626A1 (en) 1994-02-03
DE4393452T1 (de) 1995-06-01
DE69316367T2 (de) 1998-06-10
ATE198331T1 (de) 2001-01-15
HU9500202D0 (en) 1995-03-28
ATE151414T1 (de) 1997-04-15
NO303221B1 (no) 1998-06-15
KR950702525A (ko) 1995-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174279B1 (pl) Pochodne kwasu hydroksamowego
EP0634998B1 (en) Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
DE69417049T2 (de) Hydroxamsäurederivate als inhibitoren von cylokine produktion
US5861436A (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
JPH08508027A (ja) 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体
AU5923898A (en) Bis-sulfonomides hydroxamic acids as mmp inhibitors
JPH11501288A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070723