DE9321495U1 - Hydroxaminsäure-Derivat als Metalloproteinase-Inhibitor - Google Patents

Hydroxaminsäure-Derivat als Metalloproteinase-Inhibitor

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Description

74379 n4/cgf
Hydroxaminsäure-Derivat als Metalloproteinase-Inhibitor; BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisch wirksames Hydroxaminsäure-Derivat und pharmazeutische Zusammensetzungen, die es enthalten. Die Verbindung ist ein Inhibitor von Metalloproteinasen, die an Gewebezersetzung beteiligt sind, und ist darüber hinaus ein Inhibitor der Freisetzung des Tumornekrose-Faktors aus Zellen.
Verbindungen, die die Eigenschaft haben, die Wirkung von Metalloproteinasen, die an Bindegewebsabbau beteiligt sind, wie z.B. Collagenase, Stromelysin und Gelatinase (bekannt als "Matrixmetalloproteninasen" und hier bezeichnet als MMPs), zu inhibieren, werden als potentiell nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von Leiden angesehen, bei denen eine solche V-* Gewebezersetzung eine Rolle spielt, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien wie Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, cornealen, epidermalen oder Magengeschwüren und Tumormetastasen, -invasion und -wachstum.
Der Tumornekrose-Faktor (hier bezeichnet als "TNF") ist ein Cytokin, das zunächst als Zell-assoziierter 28kD-Vorläufer produziert wird. Er wird als aktive 17kD-Form freigesetzt, die eine große Zahl von schädlichen Wirkungen in vivo übertragen kann. Wenn er an Tiere oder Menschen verabreicht wird, verursacht er Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Hämorrhagie, Koagulation und akute-Phase-
Reaktionen, ähnlich zu denen, die bei akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Eine chronische Verabreichung kann auch Kachexie und Anorexie verursachen. Eine Akkumulation von zuviel TNF kann tödlich sein.
Aus Tiermodellstudien liegen gewichtige Hinweise vor, daß eine Blockierung der Wirkungen von TNF mit spezifischen Antikörpern bei akuten Infektionen, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktionen und Autoimmunkrankheiten günstig sein kann. TNF ist auch ein autokriner Wachstumsfaktor für einige Myelome und Lymphome und kann so wirken, daß er die normale Blutbildung bei Patienten mit diesen Tumoren inhibiert.
Man nimmt daher an, daß Verbindungen, die die Produktion oder Wirkung von TNF inhibieren, potentiell nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von vielen Entzündungs-, Infektions-, immunologischen oder malignen Krankheiten sind. Diese schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: septischen Schock, hämodynamisehen Schock und Sepsis-Syndrome, postischämische Wiederdurchblutungs-Verletzungen, Malaria, Morbus Crohn, mycobakterielle Infektionen, Meningitis, Psoriasis, Stauungsherzversagen, fibrotische Krankheiten, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunkrankheiten, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Schäden durch Strahlung, Vergiftungserscheinungen nach Verabreichung von immunosuppressiven monoklonalen Antikörpern wie OKT3 oder CAMPATH-I und hyperoxische alveolare Schaden.
Da eine übermäßige TNF-Produktion bei verschiedenen Krankheiten oder Zuständen festgestellt wurde, die auch durch eine MMP-vermittelte Gewebezersetzung charakterisiert sind, können Verbindungen, die sowohl die MMP- wie auch die TNF-Produktion inhibieren, besondere Vorteile bei der Behandlung
oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen haben, bei denen beide Mechanismen involviert sind.
Verschiedene Klassen von MMP-Inhibitoren wurden vorgeschlagen, einschließlich Derivate der Hydroxaminsäure. Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren MMP-Inhibitoren auf Hydroxaminsäurebasis:
US 4599361 (Searle)
EP-A-0236872 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Bio-technology)
WO 90/05719 (British Bio-technology)
WO 91/02716 (British Bio-technology)
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 (Celltech)
EP-A-0497192 (Roche)
WO 92/13831 (British Bio-technology)
WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
WO 93/09090 (Yamanouchi)
Die intrinsische Potenz von Verbindungen innerhalb der breiten Strukturgruppen von Hydroxamin-Derivaten, die in den obigen Veröffentlichungen offenbart sind, gegen spezielle MMPs kann hoch sein. Beispielsweise haben viele eine Collagenase IC50 nach dem in vitro-Testverfahren von Cawston und Barrett (Anal. Biochem., 99, 340 - 345, 1979) von weniger als 50 nM. Unglücklicherweise waren jedoch die physikochemisehen und/oder pharmakokinetischen Eigenschaften der in diesen Publikationen offenbarten spezifischen Verbindungen im allgemeinen enttäuschend. Die Identifizierung von MMP-Inhibitoren auf Hydroxaminsäure-Basis mit einer guten Balance einer hohen intrinsischen Aktivität gegen die Ziel-MMPs und guten physikochemisehen und/oder pharmakokinetischen Eigenschaften, so daß die Verbindungen leicht zur
Verabreichung formuliert werden können, eine gute Bioverfügbarkeit während akzeptabler Zeiträume nach der Verabreichung haben und eine hohe in vitro Wirkung gegen die Zielkrankheit oder -leiden haben, bleibt ein höchst erstrebenswertes Ziel auf diesem Gebiet.
Die obigen Patentveröffentlichungen offenbaren nichts bezüglich der Inhibierung der TNF-Freisetzung. Es scheint in der Tat, daß der Stand der Technik insgesamt das Erkennen von Anti-TNF-Eigenschaften bei irgendwelchen MMP-inhibierenden Hydroxaminsäure-Derivaten nicht beinhaltet.
Den in den obigen Publikationen offenbarten Hydroxaminsäure-Derivaten kann die folgende Grundstruktur (IA) zugeordnet werden:
.N-I.
(IA)
worin die fünf Substituenten R^ - R5 je nach der detaillierten Offenbarung der jeweiligen Publikation variieren können. Die Balance des intrinsischen Aktivitätsniveaus, des Grads der Spezifität der Inhibierung spezieller Kategorien von MMPs, der physikochemisehen und pharmakokinetischen Eigenschaften kann auf unvorhersagbare Weise variieren, wenn die Substituenten R^ bis R5 variiert werden.
Von den obigen Publikationen bezieht sich nur EP-A-0236872 auf die Möglichkeit, daß in einer besonderen Klasse von
♦ ·
Collagenase-Inhibitoren mit der Grundstruktur (IA) der Substituent R^ OH sein kann. Diese Möglichkeit ist unter vielen anderen möglichen R^-Substituenten im Kontext von Verbindungen erwähnt, bei denen der Substituent R3 die charakteristische Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist, in der beliebige funktionelle Substituenten geschützt sein können, beliebige Amino-Gruppen acyliert sein können und beliebige Carboxyl-Gruppe verestert sein können. EP-A-0236872 offenbart nicht, daß solche Verbindungen bevorzugte oder besonders vorteilhafte Collagenaseinhibierende Eigenschaften haben und enthält in der Tat keine Offenbarung irgendeiner spezifischen Verbindung, in der R^ Hydroxy ist. Sie spricht das oben erwähnte Problem auf diesem Gebiet, nämlich die Bereitstellung von MMP-Inhibitoren, die sich von Hydroxaminsäure ableiten und die die schwierig auffindbare Balance eines guten intrinsischen Aktivitätsprofils und guter physikochemischer und pharmakokinetischer Eigenschaften haben, nicht an.
Diese Erfindung macht eine neue Verbindung der Formel (IA) zugänglich, die hauptsächlich dadurch charakterisiert ist, daß der R^Substituent eine Hydroxy-Gruppe ist und bei der der ausgewählte Substituent R3 nicht die Seitenkette einer natürlichen Aminosäure ist. Es wurde entdeckt, daß diese Verbindung die gesuchte, jedoch unvorhersagbare Kombination wünschenswerter Formulierungscharakteristiken, einschließlich einer guten Wasserlöslichkeit, ebenso wie günstige Aktivitätsprofile als Inhibitoren von MMPs, einschließlich einer inhibitorischen Wirkung gegen sowohl Collagenase wie auch Stromelysin, hat. Diese Verbindung erzielt hohe Serumspiegel nach der oralen Verabreichung und ist in vivo nach einer oralen Verabreichung in relevanten Tiermodellen von Krankheiten und Zuständen, die von MMPs vermittelt werden, wirksam. Außerdem wurde wie oben erwähnt entdeckt, daß die erfindungsgemäße Verbindung die unerwartete und
erwünschte Eigenschaft der Inhibierung der TNF-Produktion hat.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I):
HO :; CONHOH
H
oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon, zur Verfügung gestellt.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindung schließen physiologisch annehmbare Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate ein. Salze können auch mit Basen gebildet werden, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze.
In der erfindungsgemäßen Verbindung gibt es aufgrund des Vorliegens asymmetrischer Kohlenstoffatome verschiedene chirale Zentren. Das Vorliegen verschiedener asymmetrischer Kohlenstoffatome läßt eine Reihe von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum entstehen.
In der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Stereochemie wie folgt:
am C-Atom, das die Hydroxy-Gruppe und und Hydroxaminsäure-Einheit trägt: S,
am C-Atom, das die -CH2CH(CH3)CH3-Gruppe trägt: R,
am C-Atotn, das die -C (CH3) 3-Gruppe trägt: S.
Die erfindungsgemäße Verbindung und deren Salze, Solvate oder Hydrate sind durch die Balance guter Formulierungscharakteristika wie Wasserlöslichkeit, hoher intrinsischer Aktivität bei der Inhibierung von Collagenase und Stromelysin, Aktivität der Inhibierung der TNF-Freisetzung und guter pharmakokinetischer Eigenschaften, nachgewiesen z.B. durch eine hohe in vivo Aktivität nach oraler Verabreichung im Standardmodell der Adjuvans-Arthritis bei der Ratte, gekennzeichnet.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch Verfahren hergestellt werden, die per se auf diesem Gebiet bekannt sind.
Wie oben erwähnt, ist die Verbindung der Formel (I) verwendbar in der Human- oder Veterinärmedizin, da sie wirksam als Inhibitor von MMPs ist, und ein weiterer Vorteil liegt in ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Freisetzung des Tumornekrose-Faktors (TNF) aus Zellen.
Demgemäß kann die erfindungegemäße Verbindung (I) in Verfahren der Beeinflussung (worunter Behandlung oder Prophylaxe verstanden wird) von Krankheiten oder Zuständen, die von MMPs und/oder TNF in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, vermittelt werden, eingesetzt werden, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfaßt.
Krankheiten oder Zustände, die von MMPs vermittelt werden, schließen solche ein, die mit Gewebeabbau verbunden sind, wie beispielsweise Knochenresorption, Entzündungskrankheiten,
dermatologische Leiden und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen, insbesondere rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Kornealgeschwüre und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen. Krankheiten oder Zustände, die durch TNF übertragen werden, schließen Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Hämorrhagie, Koagulation und akute-Phase-Reaktionen, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, Schockzustände, Transplantat-Abstoßungsreaktionen und Autoimmunkrankheiten ein.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche die Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Arzneimittelzusatzstoff oder Träger umfaßt. Im Hinblick auf die Wasserlöslichkeit und die orale Bioverfügbarkeit, welches Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindung sind, umfaßt ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische . Zusammensetzung mit der Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Arzneimittelzusatzstoff oder Träger, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung angepaßt ist.
Die Verbindung der Formel (I) kann in der Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Zusatzstoffen oder Trägern vorliegen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg, der mit ihren pharmakokinetischen Eigenschaften konsistent ist, zubereitet werden. Die oral verabreichbaren Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Flüssigoder Gelzubereitungen, z.B. als orale, topische oder sterile
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parenterale Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosierungseinheiten-Darreichungsform vorliegen und können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten wie z.B. Bindemittel, z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin,-Tablettenschmiermittel z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silica,· Tablettensprengmittel, z.B. Kartoffelstärke oder annehmbare Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach Verfahren dragiert werden, die in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannt sind. Orale flüssige Präparate können beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargereicht werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Additive enthalten wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte eßbare Fette,· Emulgiermittel, wie z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazia; nicht-wäßrige Vehikel (welche eßbare Öle einschließen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, z.B. mit Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, z.B. Methyl oder Propyl-phydroxybenzoat oder Sorbinsäure und gewünschtenfalls herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe.
Die Dosierungseinheit, die bei der oralen Verabreichung eingesetzt wird, kann von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 250 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für ein Säugetier kann in breitem Umfang in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten variieren. Jedoch kann eine Dosis einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I) von etwa 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, geeignet sein.
Zur topischen Applikation auf die Haut kann das Arzneimittel zu einer Creme, Lotion oder einer Salbe hergerichtet werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden können, sind herkömmliche Formulierungen, die auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, wie beispielsweise beschrieben in Standardlehrbüchern der Pharmazie, wie z.B. der British Pharmacopoeia.
Zur topischen Applikation in das Auge kann das Arzneimittel zu einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel hergerichtet werden. Additive, beispielsweise Puffer wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumedeat; Konservierungsstoffe einschließlich bakterizider und fungizider Mittel wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin und Verdicker wie Hypromellose können ebenfalls eingeschlossen werden.
Die Dosierung zur topischen Verabreichung wird natürlich von der Größe der behandelten Fläche abhängen. Für die Augen kann die jeweilige Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg Arzneimittel liegen.
Der Wirkstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. In Abhängigkeit vom Vehikel und der verwendeten Konzentration kann das Arzneimittel entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhaft können Adjuvanzien wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Pufferstoffe in dem Vehikel gelöst werden.
Zur Verwendung bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis kann das Arzneimittel auf oralem Weg oder durch intraartikuläre Injektion in das befallene Gelenk verabreicht werden. Die Tagesdosis für einen 70 kg Sauger kann im Bereich von 10 mg bis 1 g liegen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Die im nachstehenden Beispiel verwendete Aminosäure ist im Handel erhältlich oder kann nach Literaturverfahren hergestellt werden. Sie wurde in das gewünschte N-Methylamid durch Standardmethoden umgewandelt.
Beispiel 1
N^-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid
CONHMe
HO £ CONHOH
H
Beispiel 1 a
Isopropyl-3R-carboxylsopropyl-2 S-hydroxy-5-methylhex-5 -enoat
Diisopropyl-2S-hydroxybutandioat (230 mMol) wurde zu einer Lösung von Lithium-N,N-diisopropylamid [aus N, N-Diisopropylamin (80 ml, 570 mMol) und 10 M n-Butyllithium (48,1 ml, 481 mMol)] in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben, während die Temperatur auf -700C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion auf -150C erwärmt und 8 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -700C
gekühlt und Methallyljodid (252 mMol) langsam zugegeben wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur nicht -650C überschritt. Die Mischung wurde auf -4O0C erwärmt und 18 h gerührt, bevor sie mit Zitronensäure auf -150C gequencht wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer 10 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) und Kochsalzlösung (3 00 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, was ein braunes Öl (64 g) ergab, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 kg, Gradienteneluierung mit 20 bis 35 % Diethylether in Hexan) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als farbloses Öl (30,9 g, 49 %) isoliert und durch NMR fand man, daß es eine 17:1 Diastereomeren-Mischung war. 1H-NMR-Spektrum; &dgr; (Chloroform-d, Hauptdiastereomer) : 5,06 (IH, Septett, J=6,3Hz), 4,97 (IH, Septett, J=6,3Hz), 4,78 (2H, d, J=7,lHz), 4,16 (IH, m), 3,20 (IH, d, J=6,2Hz), 3,00 (IH, m), 2,50, 2,35 (2H, ABX, J=7,0, 8,7, 14,4Hz), 1,72 (3H, s) und 1,24 - 1,16 (12H, 2m).
Beispiel 1 b
Isopropyl-3R-carboxyisopropyl-2 S-hydroxy-5-methylhexanoat
Isopropyl-3R-carboxyisopropyl-2 S-hydroxy-5-methylhex-5 -enoat (26,2 mMol) wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und über Nacht mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (1,0 g) unter einer Wasserstoffatomosphare gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft, was das Produkt als klares Öl (7,03 g, 98 %) hinterließ. !H-NMR-Spektrum; &dgr; (Chloroform-d): 5,06 (IH, Septett, J=6,3Hz), 4,97 (IH, Septett, J=6,3Hz), 4,17 (IH, br s), 3,24 (IH, br s), 2,83 (IH, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (IH, m), 1,24 (6H, d, J=6,2Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2Hz) und 0,89 (6H, m).
Beispiel 1 c
3R-Carboxy-2S-hydroxy-5-methylhexansäure
Isopropyl-3R-carboxyisopropyl-2S-hydroxy-5-methylhexanoat (25,6 mMol) wurde in Dioxan (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst, eine Lösung aus Kaliumhydroxid (4,29 g) in Wasser (22 ml) zugegeben und die Mischung auf 900C über Nacht erhitzt. Man ließ die Lösung abkühlen und leitete sie dann durch ein Ionenaustauscherharz (Dowex 50X4-400, 200 ml), wodurch die Titelverbindung (4,82 g, 99 %) gewonnen wurde. 1H-NMR-Spektrum; &dgr; (Chloroform-d): 8,70 (2H, br s), 4,32 (IH, br s), 3,10 (IH, m), 1,85 - 1,55 (3H, m) und 0,96 (6H, m).
Beispiel 1 d
2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5S-yl)-A-methylpentansäure
3R-Carboxy-2S-hydroxy-5-methylhexansäure (27,3 mMol) wurde in 2,2-Dimethoxypropan (150 ml) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst und über Nacht bei 3 00C in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was die Titelverbindung kontaminiert mit Lösungsmittel ergab (6,87 g, >l00 %) . 1H-NMR-Spektrum,- &dgr; (Chlorof orm-d) : 4,41 (IH, d, J=4,8Hz), 2,91 (IH, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) und 0,88 (6H, m).
Beispiel 1 e
Pentafluorphenyl-R-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5S-yl)-A-methylpentanoat
2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5S-yl)-4-methylpentansäure (2,4 mMol) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und auf 00C gekühlt, bevor Pentafluorphenol (3,6 mMol) und N-Ethyl-N1-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (2,9 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde bei O0C 2 h gerührt und dann die Lösung mit 1 M Natriumcarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, zur Trockne eingedampft und durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan) gereinigt, was den aktivierten Ester (552 mg, 58 %) ergab.
!H-NMR-Spektrum; &dgr; (Chloroform-d): 4,57 (IH, d, J=6,5Hz), 3,32 (IH, m) , 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s) , 1,58 (3H, s) und 1, 03 (6H, m) .
Beispiel 1 f
N2-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5S-yl)-4-methylpentanoyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid
Pentafluorphenyl-2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5S-yl)-4-methylpentanoat (2,7 mMol) und L-tert-Leucin-N-methylamid (1,8 mMol) wurden in &Ngr;,&Ngr;-Dimethylformamid (150 ml) gelöst und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Öl entstand, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, Gradienteneluierung mit 0 bis 5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, was zuerst den unumgesetzten Ester gefolgt vom gewünschten Produkt ergab.
Beispiel 1 g
N2-[3S-Hydroxy-4-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid
N2-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-l,3-dioxolan-5S-yl)-4-methylpentanoyl]-L-tert-leucin-N^methylamid (1,1 mMol) wurde in 2 M Salzsäure (15 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was das gewünschte Produkt als weißlichen Schaum ergab.
Beispiel 1 h
N2-[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid
N2-[3S-Hydroxy-4-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid (1,0 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgenommen und dann Wasser (5 ml) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (1,5 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde auf 00C vor der Zugabe von N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2,0 mMol) gekühlt und die Reaktionsmischung dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei das Produkt kristallisierte. Die Mischung wurde mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und das Produkt durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 1 i
N2-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2-R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid
N2-[4-(N-Benzyloxyamino)-2S-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N1-methylamid (2,16 mMol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, 10 % Palladium auf Kohle (100 mg) zugegeben und die Mischung einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Nach
4 h wurde der Katalysator abfiltriert und dann das Lösungsmittel entfernt, was die Titelverbindung ergab.
1H-NMR-Spektrum,- &dgr; (Methanol-d4): 4,17 (IH, s) , 4,00 (IH, d, J=5,6Hz), 2,81 (IH, m), 2,69 (3H, s), 1,65 - 1,44 (2H, br m), 1,29 - 1,21 (IH, br m), 0,95 (9H, s), 0,88 (3H, d, J=6,5Hz) und 0,86 (3H, d, J=6,5Hz).
13C-NMR-Spektrum; &dgr; (Methanol-d4): 175,4, 173,2, 171,5, 73,0, 62,1, 39,8, 35,4, 27,2, 26,9, 26,0, 23,5 und 22,4.
Gefunden: C, 54,36, H, 8,74, N, 12,73 %;
C15H29N2°5 erfordert: C, 54,36, H, 8,82, N, 12,68 %.
Biologisches Beispiel A
Die Potenz der erfindungsgemäßen Verbindung als Collagenase-Inhibitor wurde nach dem Verfahren von Cawston und Barrett (Anal. Biochem., 99, 340 - 345, 1979), das hiermit als Referenz eingeschlossen wird, bestimmt, wobei eine 1 mM Lösung der getesteten Verbindung oder eine Verdünnung davon bei 370C 16 h lang mit Collagen und Collagenase (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl2, 0,05 % Brij 35 und 0,02 % Na^) inkubiert wurde. Das Collagen war ein acetyliertes 14C-Collagen, das nach der Methode von Cawston und Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), das hiermit als Referenz eingeschlossen wird, hergestellt wurde. Die Proben wurden zentrifugiert, um unverdautes Collagen zu sedimentieren, und ein Aliquot des radioaktiven Überstands zum Test auf einem Szintillationszähler als Maß für die Hydrolyse entfernt. Die Collagenase-Aktivität in Gegenwart von 1 mM der Testverbindung oder einer Verdünnung davon wurde mit der Aktivität in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen und das Resultat nachstehend als die Inhibitor-Konzentration, die eine 50 %ige Inhibierung der Collagenase-Aktivität bewirkte (IC50), angegeben.
* W
• ♦ · ·
Die Potenz der erfindungsgemäßen Verbindung als Stromelysin-Inhibitor wurde nach dem Verfahren von Cawston et al., (Biochem. J., 195, 159-165, 1981), das hiermit als Referenz eingeschlossen wird, bestimmt, wobei eine 1 mM Lösung der getesteten Verbindung oder eine Verdünnung davon bei 370C 16 h lang mit Stromelysin und 14C-Acetylatcasein (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl2, 0,05 % Brij 35 und 0,02 % Na^) inkubiert wurde. Das Casein war acetyliertes -^C-Casein, das nach dem Verfahren von Cawston et al. (ibid) hergestellt wurde. Die Stromelysin-Aktivität in Gegenwart von 1 mM der Testverbindung oder einer Verdünnung davon wurde mit der Aktivität in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen und das Ergebnis nachstehend als die Inhibitor-Konzentration, die eine 50 %ige Inhibierung der Stromelysin-Aktivität bewirkte (IC50)/ angegeben.
In den folgenden Ergebnissen wird die Potenz der erfindungsgemäßen Verbindung in den obigen Tests in denselben Tests mit den Produkten der Beispiele 13 und 2 7 von EP-A-236872 (Roche) verglichen, nämlich:
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl)]-L-leucyl-L-alaninethylester, und
[4-(N-Hydroxyamino)-3(S)-phthaloylamxnobutyl-2(R) isobutylsuccinyl)]-L-leucylglycylethylester.
Die erstere Verbindung (im folgenden bezeichnet als Cl) wurde zum Vergleich gewählt, da sie unter den Collagenase-Inhibitoren, deren Aktivität in EP-A-236872 angegeben ist, der aktivste ist. Die letztere Verbindung (im folgenden bezeichnet als C2) wurde zum Vergleich gewählt, da sie von den Collagenase-Inhibitoren, deren Aktivität in EP-A-236872 angegeben ist, der einzige mit einem Substituenten in der Position ist, die äquivalent zum Hydroxy-Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindung ist.
18
Ergebnisse:
Verbindung Collagenase IC50 Stromelysin IC50
Beispiel 1 8 200
Cl 15 300
C2 7 70
Biologisches Beispiel B
Die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung im Blut von Labortieren nach Verabreichung der Testverbindung wurde über die Zeit gemessen.
Die Testverbindung wurde durch eine Sonde an 6 männliche Ratten (300 g) pro Behandlungsgruppe verabreicht. Blutproben wurden durch Schwanzvenenpunktur bei 0,5, 1,0, 2,0, 6,0, und 24 h nach der Verabreichung entnommen. 0,4 ml Blut wurden in 4,5 ml-Gläschen mit 0,1 ml Säure-Citrat-Dextrose (ACD) als Antikoagulans gegeben. Zur Extraktion wurden 3 ml Methanol zugegeben und das ausgefallene Blut durch Zentrifugation (30 min bei 3000 U/min) pelletisiert. Ein 2 ml Aliquotüberstand wurde entfernt und durch Lyophilisierung konzentriert. Der Extrakt wurde in 200 &mgr;&idiagr; DMSO wieder aufgelöst und ein 10 &mgr;&idiagr; Aliquot auf seine Collagenaseinhibitorische Aktivität getestet. Die inhibitorische Aktivität im Extrakt wurde unter Verwendung des Collagenase-Assays, der im biologischen Beispiel A oben beschrieben wurde, bestimmt und die Inhibitor-Konzentration (d.h. Arzneimittel plus etwaige aktive Metaboliten) durch Vergleich mit Standardkurven erhalten. Die Ergebnisse werden als Peak-Konzentration in ng/ml als Fläche unter der Kurve (FUK) in ng/ml &khgr; h über 0 bis 6 h und als FUK in Anzahl der IC50 x h ausgedrückt.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde mit den Vergleichsverbindungen Cl und C2 verglichen.
Ergebnisse:
Verbindung Peak- FUK (0-6 h) FUK (0-6 h)
Konzentration ng/ml &khgr; h &eegr; IC50 1S &khgr; h
ng/ml
Beispiel 1 139 @ 0,5 h 343 190
Cl 25 @ 0,5 h 91,7 7,4
C2 1@ 1 h 5,3 2,12
Biologisches Beispiel C
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Inhibierung der TNF-Freisetzung wurde untersucht. Der Test basiert auf der Fähigkeit von Phorbolmyristatacetat (PMA), die Freisetzung von TNF &agr; aus einer humanen monocytischen Zeil-Linie, U937, zu stimulieren.
U937-Zellen, die in RPMI 1640 Medium + 5 % fötalem Kälberserum kultiviert wurden, werden bei 1000 g 5 min zentrifugiert und dann in einem Medium auf 2 &khgr; 106/ml resuspendiert. 1 ml Zeil-Suspension wird als Aliquot in die einzelnen Kavitäten von 24 Kavitäten-Platten gegeben. Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) in einer Stammkonzentration von 100 mM gelöst und dann auf das 50fache der erforderlichen Endkonzentration mit RPMI 1640 Medium verdünnt. 20 &mgr;&idiagr; der verdünnten Verbindungen werden zu U93 7-Zellen in je zwei Kavitäten gegeben. Die TNF &agr;-Freisetzung wird durch Zugabe von PMA zu den Zellen in einer Endkonzentration von 50 nM stimuliert. Geeignete Kontrollkulturen werden zweifach angelegt. Die Platten werden 18 h bei 37°C, 5 % CO2 inkubiert und dann bei 1000 g 5 min
20
zentrifugiert. Ein spezifischer ELISA für TNF &agr;, bezogen von British Bio-technology Products Limited, Abingdon, England, wird verwendet, um die TNF &agr; Konzentrationen in den Kulturüberständen zu messen.
Die mittlere Konzentration der Testverbindung, die die Freisetzung von TNF &agr; um 50 % relativ zur Kontrollkultur inhibiert, wurde bestimmt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde getestet und hatte einen ICsg-Wert von weniger als 50 &mgr;&Mgr;.
Beispiel für die Wasserlöslichkeit
Die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in Wasser bei Umgebungstemperatur wurde gemessen und mit den Vergleichsverbindungen Cl und C2 (identifiziert im obigen biologischen Beispiel A) verglichen.
Ergebnisse:
Verbindung Löslichkeit
mg/ml
Beispiel 1 1,4
Cl 0,3
C2 <0,l

Claims (3)

SCHUTZANSPRÜCHE
1. N2-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-tert-leucin-N^-methylamid oder eines seiner Salze, Solvate oder Hydrate.
2. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Arzneimittelzusatzstoff oder Träger.
3. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die zur oralen Verabreichung angepaßt ist.
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