DE69724944T2

DE69724944T2 - Peptidverbindungen mit mmp- und tnf-hemmender wirkung

Info

Publication number: DE69724944T2
Application number: DE69724944T
Authority: DE
Inventors: Douglas Andrew BAXTER; Alan David OWEN; Gary John MONTANA; John Robert WATSON; Fraser John KEILY
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2017-04-05
Also published as: AU713477B2; GB9607249D0; AU2302597A; WO1997037974A1; DE69724944D1; JP2000508640A; EP0891329B1; CA2248070A1; US6090840A; EP0891329A1; ATE250030T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von Peptidyl-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
Hintergrund der Erfindung
Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinase (MMP), Kollagenase (aus menschlichen Fibroblasten), Gelatinase und TNF-Konvertase (TACE) und ihre Wirkungsweisen, und auch Inhibitoren davon und ihre klinischen Wirkungen, werden in WO-A-96/11209, PCT/GB 96/02438 und PCT/GB 96/02892 beschrieben, deren Inhalt hierin durch Bezugnahme eingebracht wird. Inhibitoren von MMP können auch bei der Inhibierung von anderen Metalloproteinasen von Säugetieren verwendbar sein, wie der Adamalysin- (oder ADAMs)- Familie, deren Mitglieder TNF-Konvertase (TACE) und ADAM-10 einschließen, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen verursachen können, und andere, von denen gezeigt wurde, dass sie durch menschliche Gelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch an der Zerstörung des Myelin-Grundproteins beteiligt sind, einem mit der Multiplen Sklerose verbundenen Phänomen.
Es wurde gezeigt, dass Verbindungen, die die Eigenschaft haben, die Wirkung von bei dem Abbau von Bindegewebe beteiligten Enzymen, wie Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase, zu hemmen, die Freisetzung von TNF sowohl in vitro wie in vivo hemmen. Siehe Gearing et al., (1994), Nature 370: 555–557; Mc Geehan et al., (1994), Nature 370: 558–561; GB-A-2268934; und WO-A-9320047. Alle diese Inhibitoren, über die berichtet wurde, enthalten eine Zink bindende Hydroxamsäuregruppe, ebenso wie das die in WO-A-9523790 offenbarten, mit Imidazol substituierten Verbindungen tun. Andere Verbindungen, die MMP und/oder TNF hemmen, werden in WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 und WO-A-9035714 beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung umfasst neuartige Mercaptoalkylacyl-Verbindungen der Formel (I), die nützliche Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen und/oder von durch TNFα vermittelten Krankheiten sind, einschließlich degenerativer Erkrankungen (wie vorstehend definiert) und einiger Krebsarten.
Neuartige Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel (I): R⁸S-CHR¹⁰-CO-NR¹¹-CHR¹-CO-R⁵ worin R¹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl-AR³, C_1-6-Alkyl-COR² oder C_1-6-Alkylaryl ist;
R² OR⁴ oder N(R⁴)₂ ist;
A O oder S(O)_0-2 ist und R³ H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylaryl oder C_1-4-Alkylheteroaryl ist,
R⁴ N oder C_1-4-Alkyl ist,
R⁵ Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R⁶) oder Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R⁶) ist;
R⁶ AR³ oder Aryl ist;
R⁸ H oder COR⁹ ist;
R⁹ C_1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylaryl oder C_1-4-Alkylheteroaryl ist;
R¹⁰ oder R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit R¹²), C_1-6-Alkylaryl oder C_1-6-Alkylheteroaryl sind;
Aryl Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, CF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Phenyl ist;
Heteroaryl ein aromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 Atomen ist, von denen mindestens eines O, N oder S ist;
R¹² COR¹³, Phthalimido, Succinimido oder 3,4,4-Trimethylhydantoin ist;
R¹³ OR²⁰ oder N(R³)₂ ist; und
R²⁰ N oder C_1-4-Alkyl ist.
Die Verbindungen der Beispiele sind besonders bevorzugt.
Beschreibung der Erfindung
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung eines oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können, zum Beispiel die mit einem Asterisk in Formel (I) kenntlich gemachten. Das Vorhandensein von einem oder mehreren dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zur Entstehung von Stereoisomeren führen, und in jedem Fall ist die Verbindung als sich auf alle solchen Stereoisomeren erstreckend zu verstehen, einschließlich Enantiomeren und Diastereoisomeren und Gemischen, die racemische Gemische davon einschließen.
In den Formeln hierin wird der Strich ^– an einem potentiellen asymmetrischen Zentrum verwendet, um für die Möglichkeit von R- und S- Konfigurationen zu stehen, die Linie .............. und das Zeichen <, um für eine einzige, besondere Konfiguration an einem asymmetrischen Zentrum zu stehen.
Wie in dieser Spezifikation allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich der Ausdruck „C_1-6-Alkyl" auf eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Der Ausdruck „C_1-4-Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einschließlich zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
Der Ausdruck „C_2-6-Alkenyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Doppelbindung, von sowohl cis- als auch trans-Stereochemie, wenn das anwendbar ist. Dieser Ausdruck würde zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl und so weiter einschließen.
Der Ausdruck „Cyclo(C_3-6)-Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ein.
Der Ausdruck „Heterocyclo(C_4-6)-Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S und schließt zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl ein.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei der/die Substituent(en) zum Beispiel aus Halogen, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, Alkoxy oder Phenyl ausgewählt sind.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem aus 5 bis 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom aus der Gruppe O, N oder S ausgewählt ist, und schließt zum Beispiel Furanyl, Thiophenyl, Pyridiyl, Indolyl und Chinolyl ein.
Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Begriffe „geschütztes Amino" und „geschütztes Carboxyl" bedeuten Amino- und Carboxylgruppen, die in einer für die Fachleute vertrauten Weise geschützt sind. Zum Beispiel kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppe geschützt werden, oder in der Form einer Phtalimidogruppe. Eine Carboxylgruppe kann in der Form eines leicht abspaltbaren Esters geschützt werden, wie des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters.
Salze von Verbindungen der Formel (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, zum Beispiel durch Zusatz von Säure entstandene Salze, abgeleitet von anorganischen oder organischen Salzen, wie Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Salze können auch mit Basen gebildet werden. Solche Salze schließen von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze ein, zum Beispiel Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, und Salze organischer Amine, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Wenn die „geschützte Carboxyl"-Gruppe in den Verbindungen der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann sie ein metabolisch labiler Ester der Formel CO₂R²¹ sein, wobei R²¹ eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels jedem in dem Fachgebiet bekannten Verfahren oder mittels der folgenden Verfahrensabläufe hergestellt werden.
Es ist ersichtlich, dass wenn ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) verlangt wird, die hierin beschriebenen synthetischen Verfahrensabläufe mit dem geeigneten homochiralen Ausgangsmaterial verwendet werden können, und/oder dass Isomere aus Gemischen unter Verwendung herkömmlicher Trennverfahren (zum Beispiel Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, HPLC) abgetrennt werden können.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mittels des folgenden Verfahrenablaufs hergestellt werden. In der nachstehenden Beschreibung und den nachstehenden Formeln sind die Gruppen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ und R²¹, A, W, X, und Z wie oben definiert, außer wenn als anders angezeigt. Es ist ersichtlich, dass in den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verbindungen anwesende funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, deren Beibehaltung gewünscht ist, in einer geschützten Form vorliegen müssen können, bevor irgendeine Reaktion in Gang gesetzt wird. In solchen Fällen kann Entfernung der Schutzgruppe der letzte Schritt bei einer speziellen Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für einen solchen Gebrauch sind für Fachleute ersichtlich. Für spezielle Einzelheiten siehe Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst das Entschützen (zum Beispiel durch Hydrolyse) einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
wobei R⁸ für eine geeignete Schutzgruppe steht (zum Beispiel tert.-Butyl, Trityl, Benzoat oder Acetat).
Es ist ersichtlich, dass wo ein besonderes Stereoisomer der Formel (I) benötigt wird, dieses mittels herkömmlicher Trennverfahren wie Hochleistungsflüssigchromatographie erhalten werden kann. Wenn gewünscht, können jedoch geeignete homochirale Ausgangsmaterialien bei der Kupplungsreaktion verwendet werden, um ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) zu ergeben. Dies wird nachstehend beispielhaft gezeigt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Kupplung einer Säure der allgemeinen Formel (III):
oder eines aktiven Derivates davon, mit einem Aminoketon der allgemeinen Formel (IV):
oder eines geschützten Derivates davon hergestellt werden, gefolgt von Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen. Geeignete Schutzgruppen für die Ketongruppe schließen Acetate und Thioacetale ein. Aktive Derivate von Säuren der Formel (III) schließen zum Beispiel Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride, ein.
Die Kupplungsreaktion kann unter Verwendung von Standardbedingungen für Aminierungsreaktionen dieses Typs durchgeführt werden. So kann die Reaktion in einem Lösemittel, zum Beispiel einem inerten organischen Lösemittel wie einem Ether, zum Beispiel einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran, einem Amid, zum Beispiel einem substituierten Amid wie Diemethylformamid, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan bei einer niedrigen Temperatur, z. B. –30°C, bis zur Umgebungstemperatur, wie von –20°C bis 0°C, wahlweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel einer organischen Base wie einem Amin, zum Beispiel Triethylamin, oder einem cyclischen Amin wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden. Wenn eine Säure der Formel (III) verwendet wird, kann die Reaktion überdies in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel eines Diimides wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in der Gegenwart eines Triazols wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ kann die Säure vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel (IV) mit einem Chlorformiat, zum Beispiel Ethylchlorformiat, umgesetzt werden.
Insbesondere wenn R⁵ eine Arylgruppe ist, kann das Aminoketon-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) durch Friedel-Crafts-Acylierung des Arens, R⁵, mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel (V)
oder noch gewöhnlicherweise eines aktivierten Derivates davon hergestellt werden. Geeignete Schutzgruppen für den Aminosäuren-Stickstoff sind Alkoxycarbonylgruppen, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl.
Aktive Derivate von Säuren der Formel (V) schließen zum Beispiel Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride, ein.
Ein allgemeinerer Verfahrensablauf für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) bringt die Umsetzung eines aktiven Derivates einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel (V) mit einem organometallischen Reagens der Formel MR⁵ (VI) mit sich, wobei M ein Metall wie Li oder Mg ist, gefolgt von der Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen. Aktive Derivate von Säuren der Formel (V) schließen zum Beispiel Säureanhydride, Säurehalogenide, wie Säurechloride, oder Amide, wie das N(OMe)Me-Amid ein, die besonders geeignet für diese Reaktion sind. Geeignete Schutzgruppen für den Aminosäuren-Stickstoff in Verbindungen der allgemeinen Formel M sind tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch durch nukleophile Substitution durch ein Thiol der Formel R⁸SH (VII) hergestellt werden, wobei R⁸ für eine geeignete Schutzgruppe steht (zum Beispiel tert.-Butyl, Trityl oder Acetat), die mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (VIII) unter Standardbedingungen, die den Fachleuten bekannt sind, wie durch WO-A-9005719 beispielhaft wiedergegeben, hergestellt wurde,
wobei B eine geeignete Abgangsgruppe ist (zum Beispiel ein Halogen wie Bromid, oder ein Alkylsulfonatester wie Methansulfonat).
Thiole der allgemeinen Formel (VII) können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Standardverfahren erhalten werden. Viele Thiole der allgemeinen Formel (VII) sind auch im Handel erhältlich.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VIII) können durch Kupplung einer Säure der Formel (IX)
oder eines aktiven Derivates davon mit einem in geeigneter Weise geschützten Aminoketon der allgemeinen Formel (IV) unter Verwendung der vorstehend dargelegten Verfahrensabläufe hergestellt werden. Aktive Derivate von Säuren der Formel (IX) schließen zum Beispiel Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride, ein.
Säuren der Formeln (III) und (IX) können gemäß dem in WO-A-9611209 beschriebenen Verfahrensablauf hergestellt werden.
Aminosäuren und ihre Derivate, wie mit der allgemeinen Formel (V) bildlich dargestellt, können in chiraler oder racemischer Form erhalten werden. In der chiralen Form stellen sie asymmetrische Bausteine für die chirale Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit. Viele dieser Derivate können leicht unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Verfahren aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien erhalten werden. Siehe „The Practice of Peptide Synthesis" von M. Bodzanski et al., Springer Verlag, New York (1984) und WO-A-9221360.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Interkonversion von anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, durch Hydrierung (unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Alkohol – zum Beispiel Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), bei der R¹ eine C_2-6-Alkenylgruppe ist, erhalten werden. Ein weiteres Beispiel würde eine Verbindung der Formel (I) einschließen, wobei R⁸ eine Gruppe R⁹CO ist, die durch Acylierung (unter Verwendung eines geeigneten Säurechlorides R⁹COCl in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie einem chlorierten Lösemittel, zum Beispiel Dichlormethan) einer Verbindung der Formel (I) bei der R⁸ N ist, hergestellt werden kann.
Alle erhaltenen Gemische von End- oder Zwischenprodukten können auf der Grundlage von physikalisch-chemischen Unterschieden der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen End- oder Zwischenprodukte aufgetrennt werden, zum Beispiel mittels Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, wenn dies unter den vorliegenden Bedingungen geeignet oder möglich ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen in vitro hemmende Wirkungen in Bezug auf Stromelysin, Kollagenase und Gelatinase. Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen auch in vitro Inhibierung der Freisetzung von TNF. Die Aktivität und Selektivität kann unter Verwendung des geeigneten Tests für Enzymhemmung, zum Beispiel wie in WO-A-9611209 oder PCT/GB96/02892 beschrieben, bestimmt werden.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren der Behandlung für Patienten (einschließlich Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzwirtschaft oder als Haustiere aufgezogen werden), die an Funktionssteuerungen oder Krankheiten leiden, die Stromelysin zugeschrieben werden können, wie vorstehend beschrieben, und noch spezieller auf ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung der Inhibitoren für Matrix-Metalloproteinase der Formel (I) als die aktiven Bestandteile mit sich bringt.
Demgemäss können die Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis verwendet werden, und bei Krankheiten und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrix-Metalloproteinasen ergeben, wie sie in bestimmten metastatischen Tumor-Zellstämmen gefunden wird.
Wie vorstehend erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Tiermedizin verwendbar, weil sie als Inhibitoren von TNF und MMP's wirksam sind. Demgemäss bezieht sich die Erfindung in einem anderen Aspekt auf:

– Ein Verfahren der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMP's bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, vermittelt werden, welches Verfahren die Verabreichung an das Säugetier einer Verbindung der vorstehenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einer wirksamen Menge umfasst; und
– eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMP's vermittelt werden; und
– die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Wirkstoffes für die Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMP's vermittelt werden.

Die Krankheit oder die Zustände, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, schließen Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs, Krankheiten der Herzkranzgefäße und mit Gewebezerfall verbundene Krankheiten wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer'sche Krankheit, Arteriosklerose, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Periodontitis, Gingivitis und diejenigen, die mit Gewebezerfall einhergehen, wie Knochenresorption, Blutfluss, Koagulation, Reizantwort in der akuten Phase, Kräftezerfall und Appetitlosigkeit, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat-Empfänger-Reaktionen, dermatologische Krankheitszustände, chirurgische Wundheilung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, Augenerkrankungen, Retinopathie, Hornhautulzeration, Reperfusionstrauma, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Bindehautentzündung, Ekzeme, Überempfindlichkeit, Restenose, kongestive Herzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose, und Endosklerose ein.
Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und bei aus der Überexpression von Matrix-Metalloendoproteinasen herrührenden Indikationen und Krankheiten, wie sie in bestimmten metastatischen Tumorzellstämmen gefunden werden, oder anderen durch Matrix-Metalloendoproteinasen oder durch erhöhte Herstellung von TNF vermittelten Krankheiten, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Zubereitungen mit Dosierungseinheiten, die nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, schließt subcutane Injektionen, intravenöse, intramusculäre, intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren ein. Zusätzlich zu der Behandlung von warmblütigen Tieren wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden Katzen und so weiter sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen wirksam.
Die den Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer für orale Verwendung geeigneten Form sein, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölartige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, oder Sirupe oder Elixiere. Zur oralen Verwendungen bestimmte Zusammensetzung können gemäß jedem auf dem Fachgebiet der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können eines oder mehrere Agenzien, ausgewählt aus Süßungsmitteln, Riechstoffen, Färbungsmitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um pharmazeutisch ansprechende und schmackhafte Zusammensetzungen herzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutischen Arzneiträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneiträger können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Mittel zum Granulieren und Auflockern, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können mittels bekannter Verfahren beschichtet werden, um Zerfall und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum aufrechterhaltene Wirkung bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Sie können auch mittels der in US-A-4256108, US-A-4166452 und US-A-4265874 beschriebenen Verfahren beschichtet werden, um osmotische therapeutische Tabletten für gesteuerte Freisetzung zu bilden.
Zubereitungen für orale Anwendung können auch als harte Gelatinekapseln dargeboten werden, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in Abmischung mit für die Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Arzneiträgern. Solche Arzneiträger sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylen mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten Teilestern, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, eines oder mehrere Färbemittel, einen oder mehrere Riechstoffe und eines oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin.
Ölartige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin, zubereitet werden. Die ölartigen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel wie die vorstehend dargelegten und Riechstoffe können zugesetzt werden, um eine schmackhafte orale Zubereitung bereit zu stellen. Diese Zubereitungen können durch den Zusatz eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Zur Herstellung einer wässrigen Dispersion durch den Zusatz von Wasser geeignete dispergierbare Pulver und Granulen stellen den Wirkstoff in Beimischung mit einem Dispersions- oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel sind bereits als Beispiele geboten worden, zum Beispiel können auch Süßungs-, geruchsverleihende- und Färbemittel ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder Gemische von diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis sein, zum Beispiel Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen-Lecithin, und von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte von den Teilestern mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungs- und geruchsverleihende Mittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmittel zubereitet werden, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Sucrose. Solche Zubereitungen können auch ein Mittel zur Vermeidung von Schleimhautreizungen, ein Konservierungsmittel und geruchsverleihende und färbende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- und Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden, die vorstehend erwähnt wurden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch als eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösemittel vorliegen, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehicula und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer'sche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, nicht flüssige Öle in herkömmlicher Weise als ein Lösemittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes geschmeidige nicht flüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung bei der Herstellung von Injektionslösungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikamentes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Medikamentes mit einem geeigneten nicht reizenden Trägerstoff hergestellt werden, der bei normalen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist, und deshalb im Rektum schmilzt, um das Medikament frei zu setzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Für die topische Anwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, verwendet. (Für den Zweck dieser Anmeldung schließt topische Anwendung Mundwasch- und Gurgelmittel ein).
Dosierungsniveaus der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend angezeigten Indikationen verwendbar (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Zum Beispiel kann Entzündung wirkungsvoll durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag behandelt werden (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag).
Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Form für eine Einzeldosis zu bilden, wird sich abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Darreichungsart unterscheiden. Zum Beispiel kann eine für die orale Verabreichung an Menschen bestimmte Zubereitung von etwa 5 bis etwa 95% der gesamten Zusammensetzung variieren. Formen für eine Einzeldosis enthalten im Allgemeinen zwischen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltstoffes.
Es versteht sich jedoch, dass das spezifische Dosisniveau für jeden besonderen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, dem Zeitpunkt der Verabreichung bezüglich auf Essenaufnahme, dem Weg der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Medikamentenzusammenstellung und der Schwere der besonderen Erkrankung, die therapiert wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

TNFα Tumornekrosefaktor α

LPS Lipopolysaccharid

ELISA Enzymimmunosorbent-Assay

EDC 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-hydrochlorid

RT Raumtemperatur
Zwischenprodukt 1 (R)-N-[(1,1-Dimethyl)ethoxycarbonyl]-S-methylcystein-N-methoxy-N-methylamid
Eine Lösung von Boc-S-methylcystein (5 g), N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (2,28 g) und N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (3,16 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff mit N-Methylmorpholin behandelt. EDC (4,89 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um einen farblosen Rückstand zu ergeben, der zwischen Ethylacetat (100 ml) und 10% Zitronensäure (100 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (70 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als einen blassen wachsartigen Festkörper zu ergeben. (1,61 g, 29%).
Dünnschichtchromatographie 0,52 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan).
Auf gleiche Weise wurde hergestellt:
Zwischenprodukt 2 N-[(1,1-Dimethyl)ethoxycarbonyl]-L-leucin-N-methoxy-N-methylamid
Aus Boc-Leucin, als ein farbloses viskoses Öl (43%).
Dünnschichtchromatographie 0,61 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan).
Zwischenprodukt 3 (R)-N-[(1,1-Dimethyl)ethoxycarbonyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-2-propylamin
Eine Lösung von 4-Bromanisol (3,06 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) bei –78°C unter Stickstoff wurde mit einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (10,24 g) während 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, dann wurde die Zwischenverbindung 1 (1,60 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise während einer Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei –78°C gerührt, auf RT erwärmt und dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid (100 ml) abgelöscht. Das Gemisch wurde mit Diethylether (100 ml) extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um ein blassgelbes Öl zu ergeben. Reinigung mittels- Säulen-Blitzchromatographie auf Silicagel, bei Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan, lieferte die Titelverbindung als ein farbloses viskoses Öl (1,24 g, 23%).
Dünnschichtchromatographie: R_f 0,71 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan).
Auf gleiche Weise wurde hergestellt:
Zwischenprodukt 4 (R)-N-[(1,1-Dimethyl)ethoxycarbonyl]-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-2-pentylamin
Aus der Zwischenverbindung 2 als ein farbloses viskoses Öl (39%).
Dünnschichtchromatographie 0,75 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan).
Zwischenprodukt 5 (R)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-2-propylamin, Trifluoressigsäuresalz.
Eine Lösung der Zwischenverbindung 3 (83 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt, gefolgt von dem tropfenweisen Zusatz von Trifluoressigsäure (6 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und 15 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, dann zweimal mit Toluol (5 ml) azeotrop gereinigt, um die Titelverbindung als einen orangefarbenen glasartigen Körper zu ergeben (90 mg, 100%).
Dünnschichtchromatographie: R_f 0,35 (1% Ammoniumchlorid, 10% Methanol in Dichlormethan).
Auf gleiche Weise wurde hergestellt:
Zwischenprodukt 6 (R)-1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-2-pentylamin, Trifluoressigsäuresalz
Aus der Zwischenverbindung 4 als ein farbloser glasartiger Stoff.
Dünnschichtchromatographie 0,42 (1% Ammoniumchlorid, 10% Methanol in Dichlormethan).
Zwischenprodukt 7 (S)-2-Acetylmercapto-5-phtalimidopentancarbonsäure
Die Titelverbindung wurde mittels des in WO 96/11209 dargelegten Verfahrens hergestellt.
Beispiel 1 (S)-N-[2-Acetylmercapto-5-phtalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin
Eine Lösung von Zwischenverbindung 5 (90 mg), Zwischenverbindung 7 (79 mg) und N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (36 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde mit EDC (52 mg und dann mit N-Methylmorpholin (27 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und 20 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, um einen orangefarbenen Rückstand zu ergeben, der zwischen Ethylacetat (20 ml) und 10% Zitronensäure (20 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (15 ml), dann mit Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung mittels Säulen – Blitzchromatographie auf Silicagel, bei Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan, lieferte die Titelverbindung als einen blassgelben Festkörper (60 mg, 46%).
Dünnschichtchromatographie 0,28 (2% Methanol in Dichlormethan).
MS 529 MH⁺
Auf gleiche Weise wurde hergestellt:
Beispiel 2 (S)-N-[2-Acetylmercapto-5-phtalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin
Aus Zwischenverbindung 6 und Zwischenverbindung 7, als ein weißer Festkörper (52%).
Dünnschichtchromatographie 0,35 (2% Methanol in Dichlormethan).
MS 525 MH⁺
Beispiel 3 2-(Acetylmercapto)acetyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin
Aus Zwischenverbindung 5 und 2-(Acetylmercapto)-Essigsäure, als ein blassgelber Festkörper (47%).
Dünnschichtchromatographie 0,45 (2% Methanol in Dichlormethan).
Beispiel 4 2-(Acetylmercapto)acetyl-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin
Aus Zwischenverbindung 6 und 2-(Acetylmercapto)-Essigsäure, als ein weißer Festkörper (47%).
Dünnschichtchromatographie 0,47 (2% Methanol in Dichlormethan).
Beispiel 5 (S)-N-[2-Mercapto-5-phtalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin
Eine Lösung von Beispiel 1 (50 mg) in Methanol (5 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde mit 0,880 Ammoniumhydroxid behandelt (0,13 ml). Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt, dann 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, um einen weißen Rückstand zu ergeben. Reinigung mittels Säulen-Blitzchromatographie auf Silicagel, bei Elution mit 3% Methanol in Dichlormethan, lieferte die Titelverbindung als einen weißen Festkörper (20 mg, 43%).
Dünnschichtchromatographie 0,30 (2% Methanol in Dichlormethan).
MS 489 MH⁺
Auf gleiche Weise wurden hergestellt:
Beispiel 6 (S)-N-[2-Mercapto-5-phtalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin
Aus Beispiel 2, als ein weißer Festkörper (55%).
Dünnschichtchromatographie 0,32 (2% Methanol in Dichlormethan).
MS 485 MH⁺
Beispiel 7 2-Mercaptoacetyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin
Aus Beispiel 3, als ein blassgelber Festkörper (44%).
Dünnschichtchromatographie 0,31 (4% Methanol in Dichlormethan).
MS 300 MH⁺
Beispiel 8 2-Mercaptoacetyl-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin
Aus Beispiel 4, als ein blassgelber Festkörper (52%).
Dünnschichtchromatographie 0,36 (4% Methanol in Dichlormethan).
MS 296 MH⁺

Claims

Verbindung der Formel R⁸S-CHR¹⁰-CO-NR¹¹CHR¹-CO-R⁵ worin R¹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl-AR³, C_1-6-Alkyl-COR² oder C_1-6-Alkylaryl ist; R² OR⁴ oder N(R⁴)₂ ist; A O oder S(O)_0-2 ist und R³ N, C_1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryll, C_1-4-Alkylaryl oder C_1-4-Alkylheteroaryl ist, R⁴ N oder C_1-4-Alkyl ist, R⁵ Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R⁶) oder Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R⁶) ist; R⁶ AR³ oder Aryl ist; R⁸ H oder COR⁹ ist; R⁹ C_1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylaryl oder C_1-4-Alkylheteroaryl ist; R¹⁰ oder R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils N, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit R¹²), C_1-6-Alkylaryl oder C_1-6-Alkylheteroaryl sind; Aryl Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, CF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Phenyl ist; Heteroaryl ein aromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 Atomen ist, von denen mindestens eines O, N oder S ist; R¹² COR¹³, Phthalimido, Succinimido oder 3,4,4-Trimethylhydantoin ist; R¹³ OR²⁰ oder N(R³)₂ ist; und R²⁰ H oder C_1-4-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und/oder R¹⁰ nicht H sind, in Form eines Enantiomers oder Diastereomers.
Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus (S)-N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin, (S)-N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimido]pentanoyl]-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin; 2-(Acetylmercapto)acetyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin; 2-(Acetylmercapto)acetyl-1-(4-methoxyphenyl}-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin; (S)-N-[2-Mercapto-5-phthalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin; (S)-N-[2-Mercapto-5-phthalimido]pentanoyl-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin; 2-Mercaptoacetyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-oxo-(2R)-propylamin; 2-Mercaptoacetyl-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-oxo-(2R)-pentylamin.
Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch in Form eines Enantiomers oder Diastereomers.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Therapie umfassend eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, der mit Matrix-Metalloproteinasen assoziiert ist oder der durch TNFα oder L-Selectin-Sheddase vermittelt wird.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Krebs, Entzündung und Entzündungskrankheiten, Gewebedegeneration, Wurzelhautentzündung, Augenkrankheiten, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskulären Effekten, Hämorrhagie, Gerinnung und Akutphasen-Reaktion, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Autoimmunkrankheiten, Reperfusionsschädigung, Meningitis und Migräne.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -ausbreitung, Metastasen, malignem Ascites und malignem Pleuraerguss.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus zerebraler Ischämie, ischämischer Herzerkrankung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, Multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn und ulzeröser Kolitis.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Hornhautgeschwüren, Retinopathie und Heilung einer Operationswunde.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Periodontitis und Gingivitis.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Exzem und Anaphylaxie.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.