DE60319686T2 - Cyanamide als reversible hemmer von cystein proteasen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Cyanamidverbindungen, die als reversible Inhibitoren der Cysteinproteasen Cathepsin S, K, F, L und B verwendbar sind. Bestimmte beschriebene Ausführungsformen sind zur Inhibierung von Cathepsin K bevorzugt. Die Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Cysteinprotease-vermittelten Erkrankungen verwendbar, einschließlich Osteoporose, Autoimmunerkrankungen und anderen verwandten Erkrankungen. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese umfassen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Cathepsin K und Cathepsin S sind Mitglieder der Papain-Familie, innerhalb der Papain-Superfamilie der Cysteinproteasen. Die Papain-Familie ist die größte Gruppe von Cysteinproteasen und umfasst Proteasen, wie Cathepsin B, H, K, L, O und S. (A. J. Barreff et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1). Die Cysteinproteasen spielen eine wichtige Rolle in der Humanbiologie und bei Erkrankungen, einschließlich Osteoporose, chronischer Inflammation und Immunstörungen, Arteriosklerose und Emphysemen (H.A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Cysteinproteasen sind ebenfalls in die Pathogenese einiger infektiöser Erkrankungen involviert, einschließlich Malaria (A. Semenov et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, 2254) und Chagas-Erkrankung (J.C. Engel et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 725). Bakterielle Cysteinproteasen tragen zur Pathogenese von Gingivitis bei (J. Potempa et al., Perspectives in Drug Discovery and Design, 1994, 2, 445).
  • Von Cathepsin K wurde gefunden, dass es in Osteoclasten, Zellen, die in die Knochenresorption involviert sind, hochgradig exprimiert wird (F.H. Drake et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 12511). Von Collagen und Osteonectin, zwei Protein-Komponenten der Knochenmatrix, wurde gefunden, dass sie Substrate von aktiviertem Cathepsin K sind (M.J. Bossard et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 12517). Von Inhibitoren von Ca thepsin K wurde gezeigt, dass sie in vitro und in vivo antiresorptive Aktivität aufweisen (S.K. Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14249). Die wesentliche Rolle von Cathepsin K in der Knochenresorption wurde ebenfalls in Zellen und Organismen, denen diese Protease fehlt, bestätigt. Auf zellularem Niveau erzeugten Cathepsin K defiziente Osteoclasten, wenn auf funktionale Aktivität auf Dentin getestet, geringere Resorptionsvertiefungen, verglichen mit Osteoclasten vom Wild-Typ (P. Saftig et al., Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95, 13453). Cathepsin K-Knockout-Mäuse entwickeln Osteoperose, eine Krankheit, die durch eine Zunahme der Knochenmasse charakterisiert wird, aufgrund eines Defizits bei der Matrix-Degradation, aber keine Demineralisierung von Hydroxyapatit. Diese Knockout-Mäuse zeigten Osteoperose der langen Knochen und Wirbel genauso wie abnormale Gelenksmorphologie (M. Gowen et al., J. Bone Miner Res. 1999, 14, 1654). Der Phenotyp der Cathepsin K-Knockout-Mäuse ähnelt der human-genetischen Störung Pycnodysostose, die aufgrund einer Mutation im Cathepsin K-Gen vorliegt (W-S Hu et al., Journal of Clinical Investigation, 1999, 103, 731; B.D. Gelb et al., Science, 1996, 273, 1236). Patienten mit dieser Erkrankung haben kurze dichte Knochen. Diese und andere Erkenntnisse legen nahe, dass Cathepsin K eine wichtige Rolle bei Erkrankungen spielt, die Knochenresorption, exzessiven Knochenverlust oder Knochen- oder Knorpelmatrix-Degradation, einschließlich Osteoporose (D.S. Yamashita et al., Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 1), Gaucher-Krankheit (M.T. Moran et al., Blood, 2000, 96, 1969), Paget-Krankheit, Gingivitis und Periodontitis (G.A. Rodan et al., Science, 2000, 289, 1508) und rheumatoider Arthritis (K.M. Hummel et al., J. Rheumatol., 1998, 25, 1887) (siehe z. B. auch H.A. Chapman et al., Annu. Rev. Physiol., 1997, 59, 63; M. Gowen, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 1199; W.W. Smith et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9, 683), einbeziehen.
  • Die Inhibierung von Cathepsin K wurde durch B.D. Gelb et al. ( US 5 830 850 ) als ein Verfahren zum Abschwächen der Symptome, verursacht durch Knochenresorptionsstörungen, einschließlich Osteoporose, Arthritides und periodontaler Erkrankung, sowie Schädigungen, verursacht durch Makrophagen-vermittelte inflammatorische Prozesse, beschrieben. Studien in der Brustkrebsforschung haben gezeigt, dass eindringende Brustkrebszellen geringe Niveaus von Cathepsin K exprimiert haben, was nahe legt, dass diese Tumorzellen in der Lage sein können, den Knochen durch Freisetzung von Cathepsin K direkt zu resorbieren. Die Inhibierung von Cathepsin K kann eine Rolle im metastatischen Potential und Verlauf der Erkrankung spielen (A.J. Littlewood-Evans et al., Cancer Research, 1997, 57, 5386). Die Zunahme in der Knochenresorption und Demineralisierung von Knochen sind Skelettkomplikationen im Zusammenhang mit vielen Krebsen und mit Knochenmetastasen von Brust- und Prostatatumoren (G.A. Rodan et al., Science, 2000, 289, 1508). Cathepsin K wurde ebenfalls in Riesen-Zellaortitis beobachtet, was nahe legt, dass Störungen im Zusammenhang mit übermäßiger Elastin-Degradation, wie Lymphangiomyomatose, vaskulärer Inflammation und kardiovaskulärer Erkrankung, wie Arteriosklerose, mit Cathepsin K-Inhibitoren abgeschwächt werden können (H.A. Chapman et al., Annu. Rev. Physiol., 1997, 59, 63; D.S. Yamashita et al., Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 1; G.K. Sukhova et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 576).
  • Cathepsin S spielt eine Schlüsselrolle in der Regulierung der Antigen-Präsentation und Immunität (H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R.J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357). Cathepsin S-defiziente Mäuse haben gestörte invariante Kettendegradation, resultierend in abnehmender Antigen-Präsentation und germinaler Zentrumsbildung, und verringerte Anfälligkeit gegenüber Collagen-induzierter Arthritis, was das therapeutische Potential eines Cathepsin S-Inhibitors angibt (G. Shi et al., 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawa et al., 1999, Immunity, 10, 207).
  • Die Kontrolle von Antigen-spezifischen Immunreaktionen ist schon lange als eine verwendbare Therapie für Autoimmunerkrankungen erwünscht. Derartige Erkrankungen umfassen Cronsche Erkrankung, rheumatoide Arthritis und multiple Sklerose genauso wie andere T-Zellen-vermittelte Immunreaktionen (C. Janeway und P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Kapitel 12). Weiterhin wurde Cathepsin S, das eine große pH-Spezifizität aufweist, in einer Vielzahl von anderen Erkrankungen mit extrazellulärer Proteolyse, wie Alzheimer-Erkrankung (U. Muller-Ladner et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87), Arteriosklerose (G.K. Sukhova et al., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576) und Endometriose ( WO 99/63115 , 1999), in Zusammenhang gebracht. Von einem Cathepsin S-Inhibitor wurde festgestellt, dass er den Anstieg in den IgE-Titern sowie die Eosinophil-Infiltration in der Lunge in einem Mausmodell von pulmonarer Hypersensitivität blockiert, was nahe legt, dass Cathepsin S in Asthma involviert ist (R.J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351).
  • Eine andere Cysteinprotease, Cathepsin F, wurde in Makrophagen gefunden und ist ebenfalls in die Antigen-Verarbeitung involviert. Es wurde postuliert, dass Cathepsin F in stimulierten Lungen-Makrophagen und möglicherweise anderen Antigenpräsentierenden Zellen eine Rolle in der Luftwegsinflammation spielen könnte (G.-P. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 1177).
  • Cysteinproteasen werden dadurch charakterisiert, dass sie einen Cystein-Rest an der aktiven Stelle aufweisen, der als ein Nucleophil dient. Die aktive Stelle enthält ebenfalls einen Histidin-Rest. Der Imidazol-Ring am Histidin dient als eine Base, um ein Thiolatanion auf der aktiven Cystein-Stelle zu erzeugen, und erhöht deren Nucleophilität. Wenn ein Substrat durch die Protease erkannt wird, wird die zu spaltende Amidbindung auf die aktive Stelle gerichtet, wo das Thiolat den Carbonylkohlenstoff angreift und ein Acyl-Enzym-Zwischenprodukt bildet und die Amidbindung spaltet und ein Amin freisetzt. Daraufhin spaltet Wasser die Acyl-Enzym-Spezies unter Regenerierung des Enzyms und setzt das andere Spaltungsprodukt des Substrats, eine Carbonsäure, frei.
  • Inhibitoren von Cysteinproteasen enthalten eine Funktionalität, die reversibel oder irreversibel mit der aktiven Stelle des Cysteins reagieren kann. Beispiele von reaktiven Funktionalitäten, die beschrieben wurden (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47) auf den Cysteinprotease-Inhibitoren umfassen Peptidyldiazomethane, Epoxide, Monofluoralkane und Acyloxymethane, die das Cysteinthiol irreversibel alkylieren. Andere irreversible Inhibitoren umfassen Michael-Akzeptoren, wie Peptidylvinylester und andere Carbonsäure-Derivate (S. Liu et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) und Vinylsulfone (J.T. Palmer et al., 1995, J. Med. Chem., 38, 3193).
  • Reaktive Funktionalitäten, die reversible Komplexe mit dem Cystein der Aktivstellen bilden, umfassen Peptidylaldehyde (R.P. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33), die nicht-selektiv sind und sowohl Cystein- als auch Serinproteasen genauso wie andere Nucleophile inhibieren. Peptidylnitrile (R.P. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62) sind weniger reaktiv als Aldehyde und daher selektiver für nucleophilere Cysteinproteasen. Von verschiedenartigen reaktiven Ketonen wurde ebenfalls beschrieben, dass sie reversible Inhibitoren von Cysteinproteasen dar stellen (D. Rasnick, 1996, ibid.). Zusätzlich zur Umsetzung mit dem nucleophilen Cystein der aktiven Stelle können reaktive Ketone mit Wasser reagieren und ein Halbketal bilden, das als Übergangszustand-Inhibitor dienen kann.
  • Inhibitoren von Cathepsin K wurden in der Literatur beschrieben. D.S. Yamashita et al. (J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 11351) beschrieb 1,3-Diamin-2-propanon-Inhibitoren. S.K. Thompson et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14249) beschrieb Bis-aza-Analoga von diesen Propanonen genauso wie ein Azathiazol-Derivat. Die Einführung einer Konformationseinschränkung in den 1,3-Diamino-2-propanonen führte zu den 3-Amidopyrrolidin-4-on-Derivaten, 4-Amidopiperidin-3-on-Derivaten und schließlich zu den Inhibitoren von Cathepsin K auf Azapanon-Basis, wie beschrieben von R.W. Marquis et al. (J. Med. Chem. 1998, 41, 3563; J. Med. Chem. 2001, 44, 725; J. Med. Chem. 2001, 44, 1380). R.W. Marquis et al. (Bioorg. And Med. Chem. Letters, 1999, 7, 581) beschrieben peptidische Alkoxymethylketone und Thiomethylketone als Cathepsin K-Inhibitoren. Peptidylvinylsulfon-Cathepsin K-Inhibitoren wurden durch L. Xia et al. (Biological Chem., 1999, 380, 679) beschrieben. Peptidaldehyd-Inhibitoren von Cathepsin K wurden von B.J. Votta et al. (J. Bone & Mineral Res., 1997, 12, 1396) beschrieben. J.-P. Falgueyret et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 94) beschrieb nicht-peptidische Cyanamide als potente Cathepsin K-Inhibitoren. T. Gamble et al. (49th Annual American Society for Mass Spectrometry Conference, 27.–31. Mai, 2001, Chicago, IL, WO 01/77073 ), beschrieben in vitro-Metabolismusstudien über Cyanamid enthaltende Cathepsin K-Inhibitoren. D.F. Veber hat zahlreiche Inhibitoren von Cathepsin K diskutiert, enthaltend die folgenden: 1,5-Diacylcarbohydrazide (Biochemistry, 1999, 38, 15893; J. Med. Chem., 1998, 41, 3923), konformations-beschränkte 1,3-Diaminoketone (J. Med. Chem. 1998, 41, 3563) und 1,3-Bis(acylamino)-2-butanone (J. Combinatorial Chem. 1999, 1, 207; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9114; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11351).
  • Beispiele von Cathepsin S-Inhibitoren wurden beschrieben. J.L. Klaus et al. ( WO 96/40737 ) beschrieben reversible Inhibitoren von Cysteinproteasen, einschließlich Cathepsin S, enthaltend ein Ethylendiamin. Im US-Patent Nr. 5 776 718 offenbaren Palmer et al. im breitesten allgemeinen Aspekt einen Protease-Inhibitor, umfassend eine Zielgruppe, verknüpft durch eine Zweikohlenstoffatomkette mit einer Elektronenanziehenden Gruppe (electron withdrawing group) (EWG). Andere Beispiele von Ca thepsin S-Inhibitoren wurden von E.T. Altmann et al. ( WO 99/24460 , 1999) beschrieben, welche Dipeptidnitrile beschreiben, von welchen behauptet wird, dass sie Aktivität als Inhibitoren von Cathepsin B, K, L und S aufweisen. Bestimmte Acetamidoacetonitril-Derivate wurden von Tucker et al. ( WO 00/49007 ) als Inhibitoren von Cathepsin S und L offenbart.
  • Bestimmte andere Cathepsin-Inhibitoren wurden jüngst offenbart, beispielsweise durch Marquis et al. ( WO 00/38687 und WO 00/39115 ), Altmann et al. ( WO 00/48993 ), Buysse et al. ( WO 00/55124 ), Singh et al. ( WO 00/59881 ) und Cowen ( WO 01/87828 ). Cathepsin-Inhibitoren, die eine cyclische Cyanamid-Funktionalität enthalten, wurden von P. Prasit et al. ( WO 01/77073 ) beschrieben. Jedoch offenbart diese WO-Publikation keine Verbindungen, die den acyclischen Cyanamid-Rest enthalten, oder legt diese nahe, wie in den neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Selbst wenn die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung funktionalisierte N-substituierte Glycingruppen enthalten, die ebenfalls in klassichen Peptoiden vorliegen, sollten diese nicht als klassische Peptoide klassifiziert werden, weil klassische Peptoide keinen acyclischen Cyanamid-Rest enthalten, der in den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegt. Mehrere Berichte über biologisch aktive Verbindungen, enthaltend den Cyanamid-Rest, sind aufgetaucht. Beispielsweise offenbaren M.A. Patane et al. ( US 5 977 115 ) allgemein Cyanamid enthaltende Verbindungen als a-1A-adrenerge Rezeptor-Antagonisten. Opiat-Rezeptorliganden, von denen einige eine Cyanamid-Funktionalität enthalten, wurden allgemein von D.C. Spellmeyer et al. ( US 5 536 853 ) beschrieben. F. Clemence et al. ( US 5 190 974 ) beschreiben analgetische, psychotrope und Enkephalinase-inhibierende Verbindungen, von denen einige den Cyanamid-Rest enthalten.
  • Ein reversibler Inhibitor zeigt eine attraktivere Therapie als irreversible Inhibitoren. Kovalente Modifizierung eines Enzyms durch einen irreversiblen Inhibitor könnte potentiell eine Antikörper-Reaktion durch Agieren als ein Heptan erzeugen. Weiterhin würden jegliche toxische Effekte, resultierend aus der Inaktivierung des Zielenzyms, durch reversible Inhibitoren abgeschwächt und könnten ohne weiteres leicht durch Modifizieren oder Absenken der Dosierung beseitigt werden.
  • Im Lichte des obigen gibt es ein klares Bedürfnis für Verbindungen, die reversibel und selektiv Cysteinproteasen, wie Cathepsin K und Cathepsin S, für Indikationen, für die diese Proteasen Krankheiten verschlimmern, inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es gibt daher ein Ziel dieser Erfindung, neue Verbindungen gemäß der nachfolgenden Formel (I) bereitzustellen:
    Figure 00070001
    worin die Variablen Q und R1 bis R6 wie hierin beschrieben sind, die reversibel die Cysteinproteasen, wie Cathepsin K, S, F, L und B inhibieren. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen bereitzustellen, die durch diese Cysteinproteasen verschlimmert werden, wie, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose und andere Autoimmunerkrankungen, Osteoporose, Asthma, Alzheimer-Erkrankung, Arteriosklerose und Endometriose. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, neue Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen bereitzustellen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein vorgeschlagener Wirkungsmechanismus der Cysteinprotease-Inhibitoren dieser Erfindung ist, dass die Inhibitoren eine Funktionalität enthalten, die mit dem Cystein der aktiven Stelle (reversibel oder irreversibel) reagieren kann. Die reaktive Funktionalität wird an ein Peptid oder Peptidmimetikum gebunden, das durch die die aktive Stelle umgebende Protease erkannt und aufgenommen werden kann. Die Art sowohl der reaktiven Funktionalität als auch des verbliebenen Abschnitts des Inhibitors bestimmen den Grad der Selektivität und die Potenz in Bezug auf eine spezielle Protease.
  • Mit gegebener Ähnlichkeit der aktiven Stellen in Cysteinproteasen kann angenommen werden, dass eine gegebene Klasse an Inhibitoren eine Aktivität gegen mehr als eine Cysteinprotease aufweisen könnte. Es kann ebenfalls erwartet werden, dass aufgrund der strukturellen Unterschiede zwischen einzelnen Cysteinproteasen verschie dene Verbindungen der Erfindung verschiedene inhibitorische Potenzen gegen verschiedene Cysteinproteasen aufweisen können. Somit kann von einigen der Verbindungen der Erfindung ebenfalls erwartet werden, dass sie bei der Behandlung von Erkrankungen, vermittelt durch Cysteinproteasen, am effektivsten sind, die sie am potentesten inhibieren. Die Aktivität von speziell hier offenbarten Verbindungen gegen Cysteinproteasen Cathepsin K, S, F, L und B kann durch die im Abschnitt mit dem Titel "Beurteilung der biologischen Eigenschaften" beschriebenen Screens bestimmt werden.
  • Definitionen von verwendeten Begriffen und Konventionen
  • Hier nicht speziell definierte Begriffe sollen die Bedeutung haben, die ihnen der Fachmann im Stand der Technik im Lichte der Offenbarung und des Zusammenhangs geben würde. Wie in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet und sofern nicht gegenteilig angegeben, haben die nachfolgenden Begriffe jedoch die angegebene Bedeutung, und die nachfolgenden Konventionen werden hier verwendet.
  • A. Chemische Nomenklatur, Begriffe und Konventionen
  • In den Gruppen, Resten oder Gruppierungen, die nachfolgend definiert sind, wird die Anzahl von Kohlenstoffatomen häufig vorangehend zur Gruppe spezifiziert, beispielsweise bedeutet C1-10-Alkyl eine Alkylgruppe oder Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "nieder" für irgendeine kohlenstoffhaltige Gruppe bedeutet eine Gruppe, enthaltend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, wie es für die Gruppe geeignet ist (d. h. eine cyclische Gruppe muss mindestens 3 Atome aufweisen, um einen Ring zu bilden). Im Allgemeinen ist für Gruppen, umfassend zwei oder mehr Untergruppen, die letztgenannte Gruppe der Rest-Anknüpfungspunkt, beispielsweise bedeutet "Alkylaryl" einen einwertigen Rest der Formel Alk-Ar-, während "Arylalkyl" einen einwertigen Rest der Formel Ar-Alk- bedeutet (worin Alk eine Alkylgruppe und Ar eine Arylgruppe bedeuten). Weiterhin soll die Verwendung eines Begriffs, der einen einwertigen Rest bezeichnet, wo ein zweiwertiger Rest geeignet ist, so verstanden werden, dass er den zweiwertigen Rest bezeichnet und umgekehrt. Sofern nicht anders angegeben, sind herkömmliche Definitionen von Begriffskontrolle und herkömmlich stabile Atomvalenzen beabsichtigt und sollen mit sämtlichen Formeln und Gruppen erreicht werden.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest oder einen mono- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest. Der mono- oder mehrfach ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Rest enthält jeweils mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung. "Alkyl" bezieht sich sowohl auf verzweigte als auch unverzweigte Alkylgruppen, jeweils gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert. Beispiele von "Alkyl" umfassen Alkylgruppen, die geradkettige Alkylgruppen sind, enthaltend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, sowie verzweigte Alkylgruppen, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Andere Beispiele umfassen Alkylgruppen, die geradkettige Alkylkgruppen sind, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und verzweigte Alkylgruppen, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (tert-Butyl) und dergleichen. Dieser kann abgekürzt werden mit "Alk". Es sollte verstanden werden, dass jeglicher Kombinationsbegriff unter Verwendung eines "Alk" oder "Alkyl" sich auf Analoge gemäß der obigen Definition "Alkyl" bezieht. Beispielsweise beziehen sich Begriffe, wie "Alkoxy", "Alkylthio", auf Alkylgruppen, die mit einer zweiten Gruppe über jeweils ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom verknüpft sind. "Alkanoyl" bezieht sich auf eine Alkylkgruppe, die mit einer Carbonylgruppe (C=O) verbunden ist.
  • Der Begriff "Alkenyl" bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl, Decenyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonyl" oder "Alkanoyl" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Arylcarbonyl" oder "Aroyl" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArC(O)-, worin Ar Aryl darstellt.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel AlkOC(O)-, worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryloxycarbonyl" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel ArOC(O)-, worin Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonyloxy" oder "Alkanoyloxy" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)O-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Arylcarbonyloxy" oder "Aroyloxy" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArC(O)O-, worin Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonylamino" oder "Alkanoylamino" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)NH-, worin Alk Alkyl darstellt. Exemplarische Alkylcarbonylaminogruppen umfassen Acetamido (CH3C(O)NH-).
  • Die Begriffe "Arylcarbonylamino" oder "Aroylamino" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArC(O)NH-, worin Ar Aryl darstellt. Exemplarische Arylcarbonylaminogruppen umfassen Benzoylamino (PhenylC(O)NH-).
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonylamino" und "Aryloxycarbonylamino" beziehen sich jeweils auf einwertige Reste der Formeln AlkOC(O)NH- und ArOC(O)NH-, worin Alk Alkyl und Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylcarbamoyloxy" und "Arylcarbamoyloxy" beziehen sich jeweils auf einwertige Reste der Formeln AlkNHC(O)O- und ArNHC(O)O-, worin Alk Alkyl und Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylsulfonylamino" und "Arylsulfonylamino" beziehen sich jeweils auf einwertige Reste der Formeln AlkS(O)2NH- und ArS(O)2NH-, worin Alk Alkyl und Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylaminosulfonyl" und "Arylaminosulfonyl" beziehen sich jeweils auf einwertige Reste der Formeln AlkNHS(O)2- und ArNHS(O)2-, worin Alk Alkyl und Ar Aryl darstellt.
  • Der Begriff "Carbamoyl" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel NH2C(O)-.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf mono- oder polycyclische Analoga einer Alkylgruppe, wie oben definiert, enthaltend vollständig gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppen. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkyl-Ring an irgendein Kohlenstoffatom gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispiele von Cycloalkylgruppen sind gesättigte Cycloalkylgruppen, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, beispielsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Exemplarische Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornan, Adamantyl, Tetrahydronaphthyl (Tetralin), Indanyl, 1-Decalinyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclooctyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Cycloalkyloxy" bezieht sich auf einen einwertigen Rest der Formel Cycloalkyl-O-, d. h. eine Cycloalkylgruppe, die an eine zweite Gruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff "Halo" bezieht sich auf einen Halogen-Rest, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Repräsentative Halogruppen der Erfindung sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf 6- bis 10-gliedrige mono- oder polycyclische aromatische Carbocyclen, beispielsweise Phenyl und Naphthyl. Sofern nicht anders angegeben, kann der Aryl-Ring an irgendein Kohlenstoffatom gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und wenn substituiert, kann dieser an irgendein geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Der Begriff "Aryl" umfasst Arylgruppen, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sind.
  • Der Begriff "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen stabilen 4-bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest, der entweder ungesättigt oder gesättigt sein kann und nicht aromatisch ist und gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist. Jeder Heterocyclus enthält Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin jedes Schwefelheteroatom gegebenenfalls oxidiert sein kann, und jedes Stickstoffheteroatom gegebenenfalls oxidiert oder quaternisiert sein kann. Sofern nicht anders angegeben, kann der Heterocyclus an irgendein geeignetes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispiele von "Heterocyclus" umfassen Reste, wie Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl, Indolinyl, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Azetidinyl, Oxetanyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl-amin, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid und Imidazolidinyl-2,4-dion.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen aromatischen Heterocyclus-Rest, jeweils gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert. Jedes Heteroaryl enthält Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin jedes Schwefelheteroatom gegebenenfalls oxidiert sein kann, und jedes Stickstoffheteroatom gegebenenfalls oxidiert oder quaternisiert sein kann. Sofern nicht anders angegeben, kann der Heteroaryl-Ring an jedes geeignete Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, woraus eine stabile Struktur resultiert, und wenn substituiert, kann dieser an jedem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom substituiert sein, woraus eine stabile Struktur resultiert. Beispiele von "Heteroaryl" umfassen Reste, wie Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
  • Jedes Aryl oder Heteroaryl, sofern nicht anders angegeben, umfasst dessen teilweise oder vollständig hydriertes Derivat. Beispielsweise kann Chinolinyl Decahydrochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl umfassen, Naphthyl kann seine eigenen Derivate, wie Tetrahydronaphthyl, umfassen. Andere teilweise oder vollständig hydrierte Derivate der Aryl- und Heteroarylverbindungen, die hier beschrieben sind, sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich.
  • Die Begriffe "Heterocyclyl", "Heteroaryl" oder "Aryl", wenn mit irgendeinem anderen Rest im Zusammenhang stehend, sofern nicht anders angegeben, sollen dieselbe Bedeutung haben wie oben angegeben.
  • In sämtlichen Alkylgruppen oder Kohlenstoffketten, wo ein oder mehrere Kohlenstoffatome oder Methylengruppen gegebenenfalls durch Heteroatome: O, S oder N, er setzt sind, soll verstanden werden, dass, wenn N nicht als substituiert angegeben ist, dies dann NH ist. Es soll ebenfalls verstanden werden, dass die Heteroatome entweder endständige Kohlenstoffatome oder innere Kohlenstoffatome ersetzen können oder beides in einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette. Derartige Alkylgruppen können auch substituiert sein, wie hier beschrieben, durch verschiedene Gruppen, wie Oxo, um in Definitionen zu resultieren, aber nicht beschränkt auf: Alkyl, Alkylen, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylthiosulfonalkyl, Alkylthiosulfonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylamino, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Mono- oder Dialkylamido-C1-5-alkyl. Beispielsweise kann eine C1-5-Alkylgruppe, in der ein Kohlenstoffatom durch einen Stickstoff ersetzt ist, und das ebenfalls durch ein Oxo (=O) substituiert ist, in Resten der Formel resultieren: CH3-NH-C(O)-CH2CH2- oder CH3-C(O)-NH-CH2CH2- usw. Wenn solche Alkylgruppen weiter substituiert sind, kann der Substituent irgendein Wasserstoffatom, das an irgendeinem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom in der Gruppe vorliegt, ersetzen.
  • Wie hier oben verwendet und durchweg durch diese Anmeldung, umfassen "Stickstoff" und "Schwefel" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jedem basischen Stickstoff, einschließlich protonierte Spezies und quaternierte Ammonium-Salzformen.
  • Der Begriff "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke bedeuten, dass Verbindungen der Formel (I), wie hier beschrieben, umfasst sind, einschließlich der Tautomere, pharmazeutisch akzeptablen Salze und der Solvate und Hydrate hiervon, wo der Kontext dies erlaubt. Im Allgemeinen und bevorzugt werden die Verbindungen der Erfindung und die Formeln, die die Verbindungen der Erfindung bezeichnen, so verstanden, dass sie nur stabile Verbindungen hiervon umfassen und instabile Verbindungen ausschließen, selbst wenn eine instabile Verbindung als wörtlich umfasst durch die Verbindungsformel angesehen werden könnte. In ähnlicher Weise, mit Bezug auf Zwischenprodukte, ob diese selbst beansprucht sind oder nicht, sollen diese ihre Salze und Solvate umfassen, wo dies der Kontext erlaubt. Aus Gründen der Klarheit sind manchmal im Text spezielle Fälle angegeben, wenn der Kontext dies erlaubt, aber diese Fälle sind rein veranschaulichend und sollen andere Fälle nicht ausschließen, wenn dies der Kontext zulässt.
  • Die Begriffe "gegebenenfalls" oder "optional" bedeuten, dass das darauf folgend beschriebene Ereignis oder die Umstände auftreten können oder nicht, und dass die Beschreibung Fälle umfasst, wo die Ereignisse oder Umstände auftreten, und Fälle, in denen dies nicht der Fall ist. Beispielsweise bedeutet "gegebenenfalls substituiertes Aryl", dass der Aryl-Rest substituiert sein kann oder nicht, und dass die Beschreibung sowohl substituierte Aryl-Reste als auch Aryl-Reste ohne Substitution umfasst.
  • Die Begriffe "stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeuten eine Verbindung, die ausreichend robust ist und die Isolierung zu einem verwendbaren Reinigungsgrad aus einer Reaktionsmischung und Formulierung in ein wirksames therapeutisches oder diagnostisches Mittel übersteht. Beispielsweise ist eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" aufweist, oder ein "Carbanion" darstellt, keine Verbindung, die von der Erfindung in Betracht gezogen wird.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet, dass irgendeines oder mehrere Wasserstoffe an einem Atom oder einer Gruppe oder einer Gruppierung, ob speziell bezeichnet oder nicht, mit einer Auswahl der angegebenen Substituentengruppe ersetzt wird vorausgesetzt, dass die normale Valenz des Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution in einer stabilen Verbindung resultiert. Wenn bei einer Bindung an einen Substituenten gezeigt wird, dass sie die Bindung, welche zwei Atome in einem Ring verbindet, kreuzt, dann kann ein derartiger Substituent an irgendeinem Atom am Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms, über das dieser Substituent an den Rest der Verbindung gebunden ist, angegeben ist, dann kann dieser Substituent über irgendein Atom in einem derartigen Substituent gebunden sein. Wenn beispielsweise der Substituent Piperazinyl, Piperidinyl oder Tetrazolyl ist, sofern nicht anders angegeben, kann eine Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe an den Rest der Verbindung der Erfindung über irgendein Atom in der Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe gebunden sein. Allgemein, wenn jede(r) Substituent oder jede Gruppe mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder Verbindung auftritt, ist dessen/deren Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von dessen Definition an jedem anderen Vorkommen. Somit, wenn beispielsweise eine Gruppe mit 0 bis 2 R substituiert gezeigt ist, dann ist diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R-Gruppen substituiert, und R wird bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der definierten Liste von mög lichen R. Solche Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind jedoch nur zulässig, wenn derartige Kombinationen in stabilen Verbindungen resultieren.
  • Die Ausbeute jeder der chemischen Reaktionen, die hier beschrieben sind, werden als Prozentsatz der theoretischen Ausbeute ausgedrückt.
  • Der Begriff "Salz" bedeutet eine ionische Form der Ausgangsverbindung oder des Produkts der Umsetzung zwischen der Ausgangsverbindung mit einer geeigneten Säure oder Base, um das Säuresalz oder Basensalz der Ausgangsverbindung herzustellen. Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus den Ausgangsverbindungen durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden, die eine basische oder saure Einheit enthalten. Im Allgemeinen werden die Salze durch Umsetzen der basischen oder sauren Ausgangsverbindung mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedener Kombinationen von Lösungsmitteln hergestellt.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" bedeutet ein Salz einer Verbindung der Erfindung, welches im Umfang einer stimmigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung bei Kontakt mit Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis angemessen ist, im Allgemeinen Wasser- oder öllöslich oder dispergierbar ist und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam ist. Der Begriff umfasst pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze und pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl als freie Base wie auch in Salzform verwendbar sind, findet in der Praxis die Verwendung der Salzform in gleichem Maße wie die Verwendung der Basenform statt. Listen von geeigneten Salzen werden z. B. in S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, S. 1–19, gefunden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz" bedeutet jene Salze, welche die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen behalten und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie organischen Säuren, wie Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Adipinsäure, Alginin säure, Ascorbinsäure, Aspartamsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Buttersäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Zimtsäure, Citronensäure, Digluconsäure, Ethansulfonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Glycerophosphorsäure, Hemisulfinsäure, Heptansäure, Hexansäure, Ameisensäure, Fumarsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure (Isethionsäure), Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Mesitylensulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Oxalsäure, Pamoasäure, Pectinsäure, Phenylessigsäure, 3-Phenylpropionsäure, Pikrinsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Pyruvinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Sulfanilsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Undecansäure und dergleichen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz" bedeutet jene Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säure behalten, und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, gebildet mit anorganischen Basen, wie Ammoniak oder Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat, von Ammonium oder einem Metallkation, wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium, Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Aluminium und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen organischen nicht-toxischen Basen, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, quaternären Ammoniumverbindungen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich auftretenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionen-Austauschharzen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Isopropylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Hydrabramin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Tetramethylammoniumverbindungen, Tetraethylammoniumverbindungen, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
  • Der Begriff "Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen oder einen Komplex von variabler Stöchiometrie, gebildet durch einen löslichen Stoff (beispielsweise eine Verbindung der Formel (I)), und ein Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Ethanol oder Essigsäure. Diese physikalische Assoziation umfasst variierende Grade von ionischer und kovalenter Bindung, einschließlich Wasserstoffbindung. In bestimmten Fällen kann man das Solvat isolieren, beispielsweise, wenn ein oder mehrere Lösungsmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs einbezogen sind. Im Allgemeinen beeinträchtigen die ausgewählten Lösungsmittel die biologische Aktivität des gelösten Stoffes nicht. Solvate umfassen sowohl Lösungsphasen- als auch isolierbare Solvate. Repräsentative Solvate umfassen Hydrate, Ethanolate, Methanolate und dergleichen.
  • Der Begriff "Hydrat" bedeutete ein Solvat, worin das (die) Lösungsmittelmolekül(e) H2O ist (sind).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie nachfolgend diskutiert, umfassen die freie Base oder Säure hiervon, ihre Salze und Solvate, und können oxidierte Schwefelatome oder quaternisierte Stickstoffatome in ihrer Struktur umfassen, obwohl nicht explizit angegeben oder gezeigt, insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Formen hiervon. Derartige Formen, insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Formen, sollen von den beigefügten Ansprüchen umfasst sein.
  • C. Isomerbegriffe und Konventionen
  • Der Begriff "Isomere" bedeutet Verbindungen mit derselben Anzahl und Art von Atomen, und daher demselben Molekulargewicht, aber unterschiedlich im Hinblick der Anordnung oder Konfiguration der Atome im Raum. Der Begriff umfasst Stereoisomere, optische Isomere und geometrische Isomere.
  • Der Begriff "optisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das mindestens ein chirales Atom oder beschränkte Rotation aufweist, wodurch senkrechte dissymmetrische Ebenen entstehen (z. B. bestimmte Biphenyle, Allene und Spiroverbindungen), und das die Ebene des polarisierten Lichts drehen kann. Da in den Verbindungen der Erfindung asymmetrische Zentren vorliegen und eine andere chemische Struktur, welche optische Isomerie hervorrufen kann, umfasst die Erfindung optische Isomere und Mischungen hiervon. Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze umfassen asymmet rische Kohlenstoffatome und können daher als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Mischung von Enantiomeren und Diastereomeren vorliegen. Typischerweise werden derartige Verbindungen als racemische Mischung hergestellt. Wenn gewünscht, können derartige Verbindungen jedoch als reine optische Isomere hergestellt oder isoliert werden, d. h. als einzelne Enantiomere oder Diastereomere, oder als Stereoisomer angereicherte Mischungen. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen werden durch Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, enthaltend die gewünschten chiralen Zentren, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten nach Trennung, wie Umwandlung in eine Mischung aus Diastereomeren, gefolgt von der Abtrennung oder Umkristallisation, chromatographische Techniken, Verwendung chiraler Trennungsmittel oder direkte Abtrennung der Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen hergestellt. Ausgangsverbindungen von spezieller Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder werden durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt oder durch im Stand der Technik gut bekannte Techniken aufgetrennt.
  • Der Begriff "Enantiomere" bedeutet ein Paar optischer Isomere, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Der Begriff "Diastereoisomere" bedeutet Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einander sind.
  • Der Begriff "Stereoisomere" bedeutet Verbindungen mit derselben molekularen Formel und funktionellen Gruppen, aber unterschiedlich hinsichtlich der Anordnung der Gruppen im Raum. Der Begriff umfasst Enantiomere und Diastereomere.
  • Der Begriff "racemische Mischung" oder "Racemat" bedeutet eine Mischung, enthaltend gleiche Anteile der einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "nicht-racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend ungleiche Anteile von einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "geometrisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das aus beschränkter Drehfreiheit um Doppelbindungen resultiert (z. B. cis-2-Buten und trans-2-Buten) oder in einer cyclischen Struktur (z. B. cis-1,3-Dichlorcyclobutan und trans-1,3-Dichlorcyclobutan). Aufgrund der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen (olefinisch), C=N-Doppelbindungen, cyclischen Strukturen und dergleichen, die in den Verbindungen der Erfindung vorliegen können, umfasst die Erfindung jeweils die verschiedenen stabilen geometrischen Isomeren und Mischungen hiervon, resultierend aus der Anordnung der Substituenten um diese Doppelbindungen und in diesen cyclischen Strukturen. Die Substituenten und die Isomeren werden unter Verwendung der cis/trans-Konvention oder unter Verwendung des E- oder Z-Systems bezeichnet, worin der Ausdruck "E" Substituenten höherer Ordnung auf entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung bedeutet, und der Ausdruck "Z" Substituenten höherer Ordnung auf derselben Seite der Doppelbindung bezeichnet. Eine eingehende Diskussion der E- und Z-Isomerie ist bereitgestellt in J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992. Mehrere der nachfolgenden Beispiele zeigen einzelne E-Isomere, einzelne Z-Isomere und Mischungen von E/Z-Isomeren. Die Bestimmung der E- und Z-Isomeren kann durch analytische Verfahren, wie Röntgenkristallographie, 1H-NMR und 13C-NMR, durchgeführt werden.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Wie oben erwähnt, umfassen die Verbindungen der Erfindung sämtliche derartigen Tautomeren.
  • Im Allgemeinen sollen sämtliche tautomeren Formen und isomeren Formen und Mischungen, egal ob einzelne geometrische Isomere oder optische Isomere oder racemische oder nicht-racemische Mischungen, einer chemischen Struktur oder Verbindung umfasst sein, sofern die spezifische Stereochemie oder isomere Form speziell in den Verbindungsnamen oder Struktur angegeben ist.
  • D. Pharmazeutische Verabreichung und Behandlungsbegriffe und – konventionen
  • Der Begriff "Patient" umfasst sowohl menschliche als auch nicht-menschliche Säuger.
  • Der Begriff "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die im Zusammenhang, in der diese verabreicht oder verwendet wird, ausreichend ist, um den gewünschten Effekt oder das gewünschte Ergebnis zu erreichen.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" bedeuten eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn einem Patienten mit Bedarf hierfür verabreicht, ausreichend ist, um eine Behandlung für den Krankheitszustand, Bedingung oder Störung zu bewirken, für die die Verbindung Verwendbarkeit aufweist. Eine derartige Menge wäre ausreichend, die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebesystems oder Patienten auszulösen, die von einem Forscher oder Arzt beabsichtigt ist. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine therapeutisch wirksame Menge bereitstellt, variiert abhängig von derartigen Faktoren, wie der Verbindung und ihrer biologischen Aktivität, der für die Verabreichung verwendeten Zusammensetzung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate der Verbindung, der Dauer der Behandlung, dem Typ des Krankheitszustands oder der zu behandelnden Störung und deren Schweregrad, in Kombination hiermit oder zufällig mit den Verbindungen der Erfindung verwendete Arzneimittel, und dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Kost des Patienten. Eine derartige therapeutisch wirksame Menge kann routinemäßig von einem Fachmann im Stand der Technik anhand seines Wissens, des Standes der Technik und dieser Offenbarung bestimmt werden.
  • Der Begriff "Cysteinprotease-vermittelte Erkrankung" bedeutet eine Erkrankung, in der Cyseinprotease-Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Erkrankung beiträgt. In ähnlicher Weise bedeutet "Cathepsin S-[oder K-]vermittelte Erkrankung" eine Erkrankung, in der Cathepsin S-[oder K-]Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Erkrankung beiträgt.
  • Die Begriffe "Behandeln" oder "Behandlung" bedeuten die Behandlung eines Krankheitszustands eines Patienten, umfassend:
    • (i) Vorbeugen des Krankheitszustands vor Auftreten bei einem Patienten, insbesondere wenn ein derartiger Patient für den Krankheitszustand prädisponiert ist, aber die Diagnose noch nicht gestellt wurde;
    • (ii) Inhibieren oder Abmildern des Krankheitszustands, d. h. Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung, bspw. durch Inhibieren oder Abschwächen der pathologischen Symptome des Krankheitszustands; oder
    • (iii) Lindern des Krankheitszustands, d. h. Bewirken von Regression oder Heilung des Krankheitszustands.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Im breitesten allgemeinen Aspekt liefert die Erfindung neue Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00210001
    worin:
    R1 ist: Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NE, S(O), S(O)2 oder S, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein oder mehreren von: Oxogruppen, -NH2, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolylpyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy oder Aroyloxy,
    oder R1 ist: C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolinyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Aryloxy-C1-5-alkyl, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-5-Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl,
    oder R1 ist: Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    jedes R1 kann weiterhin gegebenenfalls unabhängig substituiert sein mit einem oder mehreren Ra;
    R1 ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls mit O, NH, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Oxogruppen substituiert ist, oder ein oder mehrere von: -NH2, C1-10-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Ra ist: ein C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-10-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aroyloxy;
    oder Ra ist: Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Ra ist: Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyra zolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    worin Ra Amino ist, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    worin Ra weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rb substituiert sein kann;
    Rb ist: C3-8-Cycloalkyl, Tolylsulfonyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    oder Rb ist: Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Rb ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer oder zwei Oxogruppen oder ein oder mehreren von: -NH2, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazonyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls ein nicht-aromatisches 3- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden;
    R4 ist Wasserstoff, C2-10-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-10-alkyl, Aryl oder eine C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere der C-Atome gegebenenfalls mit O, NH, C(=O)-, S, S(O) oder S(O)2 ersetzt sind; worin R4 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Re substituiert ist; oder R4 ist Re;
    Re ist: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy oder Aroyloxy;
    oder Re ist: Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-10-Alkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidi nyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Re ist: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Re ist: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Re ist: Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amidino oder Guanidino;
    jedes Re kann weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rf substituiert sein;
    Rf ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    Q ist Rg, C(O)Rg, S(O)Rg oder S(O)2Rg;
    worin Rg ist: C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyl, worin ein oder mehr der C-Atome gegebenenenfalls mit O, NH, -C(=O)-, S-, S(O) oder S(O)2 ersetzt sind; Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, Tetrahydronaphthyl, C1-10-Alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, Arylsulfonyl-C1-10-alkyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Chinoxalinyl oder Amino;
    worin Rg gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Rh;
    Rh ist: C1-10-Alkyl, C1-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl oder Cubanyl;
    oder Rh ist: Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl oder Chinoxalinyl;
    oder Rh ist: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, Arylthio, worin das Schwefelatom zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann; oder Rh ist Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Isoindolinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl oder Chinoxalinyl;
    oder Rh ist: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu Sulfo xid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Isoindolinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Chinoxalinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    Rh kann weiterhin gegebenenfalls substituiert sein mit einem oder mehreren Ri;
    Ri ist: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-alkoxycarbonyl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon;
    mit der Maßgabe, dass wenn R1 Wasserstoff oder C1-10-Alkyl ist, und R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind, und R4 Wasserstoff oder C1-10-Alkyl ist, dann ist Q kein C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxycarbonyl.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf Verbindungen der Formel (I), die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
    R1 ist Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte C1-7-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer oder mehreren: Oxogruppen, C1-4-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder R1 ist: C1-7-Alkoxy-C1-7-Alkyl, C1-7-Alkylthio-C1-7-Alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Arylsulfonyl-C1-5- Alkyl, Aryloxy-C1-5-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, Aroyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolinyl, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig ein- oder zweifach substituiert sein kann mit C1-7-alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    jedes R1 kann weiterhin gegebenenfalls unabhängig substituiert sein mit ein oder mehreren Ra;
    Ra ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-7-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls mit O, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer oder zwei Oxogruppen oder ein oder mehreren: -NH2, C1-4-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Ra ist: ein C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkoxy-C1-7-Alkyl, C1-7-Alkylthio-C1-7-Alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, C1-7-Alkanoyl, Aroyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxy, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Ra ist: Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
    oder Ra ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
    worin Ra weiterhin gegebenenfalls substituiert sein kann mit ein oder mehreren Rb;
    Rb ist: C3-6-Cycloalkyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    oder Rb ist Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Rb ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-7-Alkylgruppe, worin ein oder mehr C-Atome gegebenenfalls mit O, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer oder zwei Oxogruppen oder ein oder mehreren: -NH2, C1-4-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls ein nicht-aromatisches 3- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden;
    R4 ist Wasserstoff, C2-5-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-Alkyl, Aryl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei der C-Atome gegebenenfalls durch O, -C(=O)-, S, S(O) oder S(O)2 ersetzt sind, worin R4 gegebenenfalls mit ein oder mehreren Re substituiert ist; oder R4 ist Re;
    Re ist: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Re ist: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Alkylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Re ist: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl;
    oder Re ist: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amidino oder Guanidino;
    jedes Re kann weiterhin gegebenenfalls substituiert sein mit ein oder mehreren Rf;
    Rf ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    Q ist: Rg, C(O)Rg, S(O)Rg oder S(O)2Rg;
    worin Rg ist: C1-5-Alkyl, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls mit O oder NH ersetzt sind, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-5-Alkylsulfonyl-C1-5-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinoxalinyl oder Benzoxazolyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit ein oder mehreren Rh substituiert ist;
    Rh ist: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzodioxolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Tetrahydroisochinolinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkanoyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxy, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl, Aryl, Pyrrolindly, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl;
    oder Rh ist: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, oder Rh ist Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl;
    oder Rh ist: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkyl aminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit ein oder mehreren Ri substituiert sein.
    Ri ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    worin ein oder mehrere der Amino-Stickstoffe in den Amidino oder Guanidinogruppen der Verbindung der Formel I gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-3-Alkyl, Phenyl-C0-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf Verbindungen der Formel (I), die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
    R1 ist: Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NH, S, S(O) oder S(O)2, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer oder mehreren: Oxogruppen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Indolyl;
    oder R1 ist: C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-Alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyl-C1-6-alkyl, Heteroarylsulfonyl, Aryloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkanoyl, Aroyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl oder Aryl;
    jedes R1 kann weiterhin gegebenenfalls unabhängig substituiert sein mit ein oder mehreren Ra;
    Ra ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, S, S(O) oder S(O)2 ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig mit einer oder zwei Oxogruppen substituiert ist, oder ein oder mehrere: -NH2, C1-4-Alkyl oder Aryl;
    oder Ra ist: ein C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, Indolyl, C1-6-Alkanoyl, Aroyl, C1-6-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-6-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl oder Aryl;
    oder Ra ist: Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl oder Aryl;
    oder Ra ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl oder Aryl;
    worin Ra weiterhin gegebenenfalls substituiert sein kann mit ein oder mehreren Rb;
    Rb ist: C3-6-Cycloalkyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    oder Rb ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl oder Aryl;
    oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls mit O oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Oxogruppen substituiert ist, oder ein oder mehreren: -NH2, C1-4-Alkyl oder Aryl;
    R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls ein nicht-aromatisches 3- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden;
    R4 ist Wasserstoff, C2-5-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-Alkyl, Aryl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei der C-Atome gegebenenfalls durch O, S oder S(O)2 ersetzt sind, worin R4 gegebenenfalls mit ein oder mehreren Re substituiert ist; oder R4 ist Re;
    Re ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Pyridinyl, Indolyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-5-Alkyl oder Aryl;
    oder Re ist: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-5-Alkyl oder Aryl;
    oder Re ist: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-5-Alkyl oder Aryl;
    oder Re ist: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amidino oder Guanidino;
    jedes Re kann weiterhin gegebenenfalls substituiert sein mit ein oder mehreren Rf;
    Rf ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    Q ist: Rg, C(O)Rg, S(O)Rg oder S(O)2Rg;
    worin Rg ist: C1-5-Alkyl, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O oder NH, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-5-Alkylsulfonyl-C1-5-alkyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Isoindolinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Pyrazinyl oder Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit ein oder mehreren Rh substituiert ist;
    Rh ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Isoindolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Benzodioxolyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkanoyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxy carbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl oder Aryl;
    oder Rh ist: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, oder Rh ist Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit Alkyl oder Aryl;
    oder Rh ist: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit Alkyl, Aryl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl oder Piperazinylcarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino,
    Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit ein oder mehreren R; substituiert sein.
    Ri ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    worin ein oder mehrere der Amino-Stickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen der Verbindung der Formel I gegebenenfalls substituiert sein kann mit C1-3-Alkyl, Phenyl-C0-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf die Verbindungen der Formel (I), die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
    R1 ist: Wasserstoff, eine gesättigte oder ungestättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NH, S, S(O) oder S(O)2, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei von: Oxogruppen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyridinyl oder Indolyl;
    oder R1 ist: C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenylsulfonyl, Pyridinylsulfonyl, Phenyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkanoyl oder Piperidinyl;
    jedes R1 kann ferner gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Ra substituiert sein;
    Ra ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch O oder S ersetzt sind;
    oder Ra ist: ein C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Indolyl oder Pyridinyl;
    worin Ra weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rb substituiert sein kann;
    Rb ist: C3-6-Cycloalkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    oder Rb ist: Phenyl, Benzyl oder Naphthyl;
    oder Rb ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl;
    oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch O oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig durch eine oder zwei Oxogruppen substituiert ist;
    R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls ein nicht-aromatisches 3- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden;
    R4 ist Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Naphthyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch O, S oder S(O)2 ersetzt sind; worin R4 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Re substituiert ist;
    Re ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Indolyl;
    oder Re ist: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amidino oder Guanidino;
    jedes Re kann weiterhin gegebenenfalls mit ein oder mehreren Rf substituiert sein;
    Rf ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    Q ist Rg, C(O)Rg oder S(O)2Rg;
    worin Rg C1-5-Alkyl ist, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O oder NH, C1-5-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rh substituiert ist;
    Rh ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Benzodioxolyl oder C1-5-Alkoxy;
    oder Rh ist: C1-5-Alkylthio;
    oder Rh ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl oder Piperazinylcarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ri substituiert sein;
    Ri ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in der Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl, Phenyl-C0-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf Verbindungen der Formel (I), die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
    R1 ist: Wasserstoff, eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein C-Atom gegebenenfalls ersetzt ist durch O, S, S(O), S(O)2 oder NH, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein oder zwei von: Oxogruppen, Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Indolinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl oder Indolyl;
    oder R1 ist: C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oxidiert sein kann, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Pyridinylsulfonyl, Phenyloxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkanoyl oder Piperidinyl;
    jedes R1 kann ferner gegebenenfalls unabhängig mit einem oder zwei Ra substituiert sein;
    Ra ist: eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe;
    oder Ra ist: ein C1-6-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Piperazinyl, Pyridinyl oder Tetrahydropyranyl;
    worin Ra weiterhin gegebenenfalls mit einem oder zwei Rb substituiert sein kann;
    Rb ist: C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe;
    R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls eine Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe bilden;
    R4 ist Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Naphthyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein C-Atom gegebenenfalls mit S(O)2 ersetzt ist; worin R4 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Re substituiert ist;
    Re ist: C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Indolyl;
    oder Re ist: Hydroxy, Halogen, Oxo, Carboxy oder Cyano;
    Q ist Rg, C(O)Rg oder S(O)2Rg;
    worin Rg C1-5-Alkyl ist, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O oder NH, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rh substituiert ist;
    Rh ist: C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzodioxolyl, Piperidinylamino oder Piperazinylcarbonylamino;
    Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ri substituiert sein;
    Ri ist: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Morpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Nitro;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Verbindungen der Formel (I), die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
    R1 ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Phenylsulfonyl oder Pyridylsulfonyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Tetrahydropyranyl oder Naphthyl, oder R1 ist Benzyloxy-C1-3-alkyl oder Benzyloxy-C1-3-alkanoyl;
    R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls eine Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe bilden;
    R4 ist Wasserstoff, eine C1-6-Alkylgruppe, Phenyl-C1-6-alkyl, Cyclopropyl-C1-6-alkyl, Cyclohexyl-C1_6-alkyl oder Pyridinyl;
    Q ist C(O)Rg;
    worin Rg ist: Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Isoindolinyl, Benzofuranyl, Tetrahydroisochinolyl, Phenyl-C1-5-alkylamino oder Naphthyl-C1-5-alkylamino, jedes gegebenenfalls mit C1-5-Alkyl, Morpholinyl oder Morpholinyl-C1-5-alkoxy substituiert;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (I), die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
    R1 ist: C1-6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyclohexyl oder Phenyl;
    R2, R3, R5 und R6 sind Wasserstoff;
    R4 ist eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe;
    Q ist C(O)Rg;
    worin Rg ist: Morpholinyl, Tetrahydroisochinolyl oder Phenyl-C1-3-alkylamino;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon. Zusätzliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind nachfolgend anhand von einzelnen Variablen der Verbindungen der Formel (I) beschrieben:
  • Variable R1
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin:
    R1 ist: Wasserstoff, eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein C-Atom gegebenenfalls ersetzt ist durch O, S, S(O), S(O)2 oder NH, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein oder zwei: Oxogruppen, Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Indolinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl oder Indolyl;
    oder R1 ist: C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oxidiert sein kann, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Pyridinylsulfonyl, Phenyloxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkanoyl oder Piperidinyl;
    jedes R1 kann weiterhin gegebenenfalls unabhängig substituiert sein mit ein oder zwei Ra;
    Ra ist eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe;
    oder Ra ist ein C1-6-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Pyridinyl;
    worin Ra weiterhin gegebenenfalls substituiert sein kann mit ein oder zwei Rb;
    Rb ist C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe oder ist eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform, die Verbindungen der Formel (I), worin:
    R1 ist: Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkanoyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Cyclohexyl, Phenyl oder Naphthyl, oder R1 ist Benzyloxy-C1-3-alkyl oder Benzyloxy-C1-3-alkanoyl;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Variablen R2, R3, R5 und R6
  • Die Verbindungen der Formeln (I), worin:
    R2, R3, R5 und R6 unabhängig sind: Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe;
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform, die Verbindungen der Formel (I), worin:
    R2, R3, R5 und R6 unabhängig sind: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl;
    R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können, zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe bilden;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Variable R4
  • Die Verbindungen der Formeln (I), worin:
    R4 ist: Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Naphthyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein C-Atom gegebenenfalls ersetzt ist durch S(O)2; worin R4 gegebenenfalls mit ein oder mehreren Re substituiert ist;
    R4 ist: C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Indolyl;
    oder Re ist Hydroxy, Halogen, Oxo, Carboxy oder Cyano;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform, die Verbindungen der Formel (I), worin:
    R4 ist: Wasserstoff, eine C1-6-Alkylgruppe, Phenyl-C1-6-Alkyl, Cyclopropyl-C1-6-alkyl, Cyclohexyl-C1-6-alkyl oder Pyridinyl;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Variable Q
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin:
    Q ist: Rg, C(O)Rg oder S(O)2Rg;
    worin Rg ist: C1-5-Alkyl, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O oder NH, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyrazinyl oder Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit ein oder mehreren Rh substituiert ist;
    Rh ist: C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Isochinolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzodioxolyl, Piperidinylamino oder Piperazinylcarbonylamino;
    Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit ein oder mehreren Ri substituiert sein;
    Ri ist: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Morpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Nitro;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform, die Verbindungen der Formel (I), worin:
    Q ist C(O)Rg;
    worin Rg ist: Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Isoindolinyl, Benzofuranyl, Tetrahydroisochinolyl, Phenyl-C1-5-alkylamino oder Naphthyl-C1-5-alkylamino, jedes gegebenenfalls substituiert mit C1-5-Alkyl, Morpholinyl oder Morpholinyl-C1-5-alkoxy;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen von Untergruppen der Formel (Ia), wie nachfolgend dargestellt, worin Q, R4 und R1 definiert sind als jeweils die A-, B- und C-Gruppen in der nachfolgenden Tabelle I. Jegliche und sämtliche Kombinationen der A-, B- und C-Gruppen in Tabelle I innerhalb der strukturellen Begrenzungen von Formel (Ia) umfassen Verbindungen der Erfindung. Das heißt Q ist unabhängig ausgewählt aus den Gruppen A1 bis A34; R4 ist unabhängig ausgewählt aus den Gruppen B1 bis B26; und R1 ist unabhängig ausgewählt aus den Gruppen C1 bis C41 in Tabelle I. Beispielsweise würde die Verbindung:
    Figure 00430001
    die Kombination von A6, B17 und C2 darstellen.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00440001
    worin Q unabhängig ausgewählt ist aus den Gruppen A1 bis A34; R4 unabhängig ausgewählt ist aus den Gruppen B1 bis B26; und R1 unabhängig ausgewählt ist aus den Gruppen C1 bis C41, worin die Gruppen A1 bis A34, B1 bis B26 und C1 bis C41 in der nachfolgenden Tabelle I definiert sind: Tabelle I
    Figure 00440002
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Nachfolgend aufgelistet sind spezifische Verbindungen der Erfindung, die in den Rahmen der obigen Tabelle I fallen, und von denen postuliert wird, dass sie bevorzugt Cathepsin K- oder Cathepsin S-Aktivität, wie angegeben, besitzen. Die Verbindungen werden als spezifische Kombinationen der A-, B- und C-Gruppen, die in Tabelle I gefunden werden, aufgelistet, worin die A-, B- und C-Gruppen, die aufgelistet sind, jeweils die Q-, R4- und R1-Gruppen in der Verbindung der obigen Formel (Ia) identifizieren. Beispielsweise würde die nachfolgende spezifische Kombination: "A6 B4 C8" die nachfolgende spezifische Verbindung darstellen:
    Figure 00490002
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere von irgendeiner der obigen Verbindungen.
  • Noch bevorzugtere Ausführungsformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gerichtet auf Verbindungen der nachfolgenden Formel (Ia), von denen angenommen wird, dass sie bevorzugt Cathepsin K-Aktivität besitzen:
    Figure 00800001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus den nachfolgenden Gruppen:
    Figure 00800002
    R4 ausgewählt ist aus den nachfolgenden Gruppen:
    Figure 00800003
    und Q ausgewählt ist aus den nachfolgenden Gruppen:
    Figure 00800004
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Tautomere hiervon.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen können durch die allgemeinen Schemata und Verfahren, die im experimentellen Absatz dieses Dokuments beschrieben sind, sowie analoge Verfahren, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, ohne übermäßiges Experimentieren synthetisiert werden.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Erfindung liefert ebenfalls Verfahren zur Herstellung der vorliegenden neuen Verbindungen. Verbindungen der Erfindung können durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In den nachfolgenden Schemata sind die Variablen R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Q wie zuvor für die Verbindungen der Formel (I) definiert, außer wo dies anders angegeben ist. Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendete Zwischenprodukte sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne weiteres durch den Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren herstellbar.
  • Figure 00810001
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel (I) kann wie im nachfolgenden Schema I veranschaulicht durchgeführt werden: Schema I
    Figure 00810002
  • Wie in Schema I gezeigt, wird ein Amin, das R4 trägt, mit II, worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie Halogen, Mesylat, Triflat oder Tosylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, umgesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, oder alternativ in Gegenwart von überschüssigem R4NH2 durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt III wird dann mit IV, worin X wie oben definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, umgesetzt, um V bereitzustellen. Das Zwischenprodukt V wird mit Cyanamid VIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxid, umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu ergeben. Das Zwischenprodukt VIII kann durch Umsetzen von R1X, worin X wie oben definiert ist, mit Cyanamid (VII), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise wässerigem Natriumhydroxid, hergestellt werden. Die Zwischenprodukte II, R4NH2, IV und VI sind entweder kommerziell erhältlich oder können ohne weiteres durch in der Literatur und dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Eine alternative Synthese von Zwischenprodukt III wird im nachfolgenden Schema II veranschaulicht: Schema II
    Figure 00820001
  • In diesem Verfahren wird ein Amin (IX), das Q, R5 und R6 trägt, mit einem Aldehyd (R'CHO) unter reduktiven Aminierungsbedingungen umgesetzt, um ein Zwischenprodukt III zu liefern, in dem R4 = R'CH2 ist. Dieses Verfahren ist daher verwendbar, um Zwischenprodukte der Formel III, wie in Schema I gezeigt, herzustellen, worin die R4-Gruppe ausgewählt ist aus einer R4-Gruppe, wie zuvor definiert, mit einer -CH2-Gruppe, gebunden an das Stickstoffatom im Grundgerüst der Formel (III) und R' ist dieser endständige Abschnitt dieser R4-Gruppe, der an die -CH2-Gruppe gebunden ist, die ihrerseits an das Stickstoffatom im Grundgerüst der Formel (III) gebunden ist.
  • Verbindungen der Formel I können ebenfalls wie im nachfolgenden Schema III beschrieben hergestellt werden:
  • Schema III
    Figure 00820002
  • In diesem Verfahren wird das Zwischenprodukt III (Schema I oder Schema II) mit dem Zwischenprodukt X umgesetzt, worin PG eine geeignete Schutzgruppe darstellt, wie eine t-Butoxycarbonyl(Boc)gruppe, und der Substituent X ist wie oben definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, oder einem geeigneten Kopplungsmittel, wie EDC, um XI zu liefern. Das Entschützen von XI durch Standardverfahren, die von der verwendeten Gruppe PG abhängen, liefert XII. Die Umsetzung von XII mit Cyanogenbromid, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, liefert XIII. Die Umsetzung von XIII mit R1, das eine Abgangsgruppe X, wie oben definiert, trägt, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxid, liefert die gewünschte Verbindung der Formel I.
  • Um diese Erfindung noch vollständiger zu verstehen, sind die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele dienen dem Zweck der Veranschaulichung von Ausführungsformen dieser Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Art und Weise beschränken.
  • Die Beispiele, die folgen, sind veranschaulichend, und wie dies der Fachmann im Stand der Technik erkennt, können spezielle Reagenzien oder Bedingungen für einzelne Verbindungen, wenn notwendig, ohne übermäßiges Experimentieren modifiziert werden. Die im nachfolgenden Schema verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne weiteres aus kommerziell erhältlichen Materialien vom Fachmann im Stand der Technik herzustellen.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Beispiel 1: N-Cyano-N-{[isobutyl-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)carbamoyl]-methyl}-2-phenylacetamid
    Figure 00840001
  • Bromacetylbromid (6,0 ml, 68,9 mMol) wurde in 30 ml Ether gelöst. Morpholin (7,0 ml, 80,3 mMol) wurde tropfenweise zur obigen Lösung bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in 30 Minuten auf Raumtemperatur aufgewärmt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml × 2) gewaschen. Die vereinigte wässerige Phase wurde mit Ether (20 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat geTrockenet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um N-Bromacetylmorpholin (3,73 g, 45%) als klares Öl zu ergeben.
  • N-Bromacetylmorpholin (3,73 g, 18 mMol) wurde in 20 ml THF gelöst. Isobutylamin (5,40 ml, 54,0 mMol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Ether behandelt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 2-Isobutylamino-1-morpholin-4-yl-ethanon (1,43 g, 40%) als klares Öl zu ergeben.
  • 2-Isobutylamino-1-morpholin-4-yl-ethanon (1,43 g, 7,13 mMol) wurde in 15 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei –78°C eine Lösung von Bromacetylbromid (1,24 ml, 14,3 mMol) in 15 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, dann über Natriumsulfat geTrockenet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest durch Silikagel-Flashchromatographie gereinigt unter Eluieren mit 2% MeOH in Methylenchlorid, um 2-Brom-N-isobutyl-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)acetamid (1,37 g, 60%) als klares Öl zu ergeben.
  • Cyanamid (5,04 g, 120 mMol) wurde in 40 ml 40%igem Natriumhydroxid gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Phenylacetylchlorid (3,97 ml, 30 mMol) in 30 ml Aceton über 1 Stunde zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt. Die resultierende Suspension wurde mit Methylenchlorid (30 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat geTrockenet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um N-Cyano-2-phenylacetamid (3,96 g, 82%) als gelbes Öl zu ergeben.
  • N-Cyano-2-phenylacetamid (160 mg, 1,00 mMol) wurde in 5 ml trockenem DMF gelöst. Kalium-t-butoxid (112 mg, 1,00 mMol) wurde zugegeben. Diese Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Brom-N-isobutyl-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)acetamid (321 mg, 1,00 mMol) wurde in 5 ml trockenem DMF gelöst und zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest durch HPLC gereinigt, um die Verbindung des Titels (87 mg, 22%) als klares Öl zu ergeben.
  • Beispiel 2: Synthese von N-({[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]isobutylcarbamoyl}methyl)-N-cyano-2-phenylacetamid
    Figure 00860001
  • Zu einer gerührten Lösung von Bromacetylbromid (0,57 ml, 6,4 mMol) in THF (4,0 ml) wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (1,0 g, 7,5 mMol) bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach diesem Zeitpunkt wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration entfernt und mit EtOAc gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit gesättigter NaHCO3 (2 ×) gewaschen, dann einmal mit Salzlauge. Die Konzentrierung der organischen Phase ergab ein orangenes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Zwischenprodukts in THF (4,0 ml) wurde Isobutylamin (2,0 ml, 20,1 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Reaktion in gesättigte NaHCO3 und EtOAc gegossen. Die Schichten wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Reinigung durch Silikagel-Flashchromatographie unter Eluierung mit 0 bis 5% MeOH/EtOAc, 30 ml/min, ergab 0,45 g (25%) 1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-isobutylaminoethanon.
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-isobutylaminoethanon (0,45 g, 1,8 mMol) in THF (4,0 ml) wurde eine Lösung von Bromacetylbromid (0,32 ml, 3,6 mMol) in 4,0 ml THF tropfenweise bei –78°C unter Argon zugegeben. Nach 3 Stunden (die Temperatur stieg allmählich auf 10°C) wurde die Reaktion konzentriert und der verbliebene Rest wurde mit Methylenchlorid und gesättigter NaHCO3 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlauge gewaschen und dann geTrockenet (MgSO4). Filtration und Konzentration ergab das rohe Produkt, das über Silikagel-Flashchromatographie (0 bis 5% MeOH/Methylenchlorid, 30 ml/min) gereinigt wurde, um 0,34 g (51%) 2-Brom-N-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-N-isobutylacetamid zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Cyano-2-phenylacetamid (0,15 g, 0,9 mMol) (siehe Beispiel 1) in DMF (5,0 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (0,9 ml einer 1,0 M-THF-Lösung, 0,9 mMol) tropfenweise bei 0°C unter Argon zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 20 Minuten bei 0°C gerührt, dann für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur. Nach dieser Zeit wurde das resultierende Anion tropfenweise zu einer gerührten Lösung des 2-Brom-N-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-N-isobutylacetamid (0,34 g, 0,9 mMol) von oben in DMF (5,0 ml) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann für 6 Stunden auf 40°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 48 Stunden gerührt, wonach sie zur Trockene konzentriert wurde. Der resultierende Rest wurde in EtOAc gelöst und mit 5% Citronensäure (wässerig) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden geTrockenet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben, das über Umkehrphasen-HPLC (C18-Säule, 20 bis 100% CH3CN/H2O über 20 Minuten bei einer Flussgeschwindigkeit von 20 ml/min, UV-Detektion war bei 220 nm) gereinigt wurde. Die Retentionszeit des Produkts betrug 16 min. Produkt-haltige Fraktionen wurden konzentriert, um 49 mg (12%) der Verbindung des Titels zu ergeben.
  • Beispiel 3: Synthese von N-{[(2,2-Dimethylpropyl)(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)carbamoyl]methyl}-N-cyano-2-phenylacetamid
    Figure 00880001
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)glycin (3,0 g 17,1 mMol) in DMF (75 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (14,9 ml, 85,5 mMol) zugegeben, gefolgt von EDC (3,6 g, 18,8 mMol) und HOBT (2,5 g, 18,8 mMol) bei 0°C unter Argon. Die resultierende Mischung wurde für 0,5 Stunden gerührt, wonach Morpholin (3,0 ml, 34,2 mMol) tropfenweise zugegeben wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur aufgewärmt, über Nacht gerührt und konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit EtOAc und gesättigter NaHCO3 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden geTrockenet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um 2,3 g (55%) (2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen (2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)carbaminsäure-tert-butylesters (0,44 g, 1,8 mMol) in 1,4-Dioxan (4,0 ml), wurde HCl (4,0 ml einer 4 M Lösung in 1,4-Dioxan) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer Stunde wurde das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum geTrockenet, um 0,23 g (76%) 2-Amino-1-mor pholin-4-yl-ethanon-hydrochlorid zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen 2-Amino-1-morpholin-4-yl-ethanon-hydrochlorids (0,23 g, 1,3 mMol) in Methylenchlorid (4,0 ml) und Triethylamin (0,19 ml, 1,4 mMol) wurden 4 Å-Siebe (10 Kugeln, pulverisiert zu einem Pulver) zugegeben, gefolgt von Trimethylacetaldehyd (0,35 ml, 3,3 mMol) bei Raumtemperatur unter Argon. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach Natriumtriacetoxyborhydrid (0,54 g, 2,6 mMol) zugegeben wurde. Nach 6 Stunden wurde der Feststoff durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden konzentriert und der verbliebene Rest wurde mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die wässerige Phase wurde lyophilisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mit EtOAc verdünnt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit EtOAc gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben, das über Silikagel-Flashchromatographie gereinigt wurde, unter Eluierung mit 100% EtOAc, dann 0,5% NaH4OH/10% MeOH/EtOAc, Flussgeschwindigkeit 30 ml/min. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden konzentriert, um 0,18 g (67%) 2-(2,2-Dimethylpropylamino)-1-morpholin-4-yl-ethanon zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen 2-(2,2-Dimethylpropylamino)-1-morpholin-4-yl-ethanon (0,18 g, 0,8 mMol) in THF (2,0 ml) wurde eine Lösung von Bromacetylbromid (0,15 ml, 1,6 mMol) in THF (2,0 ml) bei –78°C unter Stickstoff tropfenweise zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion konzentriert und der resultierende Rest mit Methylenchlorid und gesättigtem NaHCO3 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden geTrockenet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Reinigung über Silikagel-Flashchromatographie unter Eluierung mit EtOAc, Flussgeschwindigkeit 30 ml/min, ergab 0,10 g (36%) 2-Brom-N-(2,2-dimethylpropyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)acetamid.
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Cyano-2-phenylacetamid (35 mg, 0,2 mMol) (siehe Beispiel 1) in DMF (1,25 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (0,22 ml einer 1,0 M THF-Lösung, 0,22 mMol) tropfenweise bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt und die Reaktion für 0,5 Stunden gerührt.
  • Nach dieser Zeit wurde das resultierende Anion tropfenweise zu einer gerührten Lösung des obigen 2-Brom-N-(2,2-dimethylpropyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)acetamid (88 mg, 0,24 mMol) in DMF (1,25 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffzugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann für 15 Stunden bei 45°C. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockene konzentriert. Der verbliebene Rest wurde in EtOAc gelöst und mit 5%-iger Citronensäure (wässerig) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden geTrockenet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben, das durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde (C18-Säule, 20 bis 100% CH3CN/H2O über 20 Minuten bei einer Flussgeschwindigkeit von 20 ml/Minute, UV-Detektion war bei 220 nm). Die Retentionszeit des Produkts betrug 14,7 Minuten. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden konzentriert, um 14 mg (15%) der Verbindung des Titels zu ergeben.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls durch Verfahren, analog zu jenen in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren, hergestellt:
    Figure 00900001
  • VERFAHREN DER THERAPEUTISCHEN VERWENDUNG
  • Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar zur Inhibierung der Aktivität von Cysteinproteasen, wie Cathepsin S, K, F, L und B. Indem sie dies durchführen, sind diese Verbindungen zur Blockierung von Erkrankungsprozessen, vermittelt durch diese Cysteinproteasen verwendbar. Demgemäß sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Cysteinprotease vermittelten Erkrankungszuständen verwendbar, d. h. jenen Erkrankungen, in denen die Cysteinprotease-Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Erkrankung beiträgt. Eine Vielzahl derartiger Cysteinprotease-vermittelten Erkrankungszustände sind im Stand der Technik bekannt und offenbart, beispielsweise in den Literaturstellen, die im obigen Abschnitt "Hintergrund der Erfindung" zitiert sind.
  • Verbindungen dieser Erfindung blockieren effektiv den Abbau der invarianten Kette zu CLIP durch Cathepsin S, und inhibieren somit die Antigen-Präsentation und Antigen-spezifischen Immunreaktionen. Die Kontrolle von Antigen-spezifischen Immunreaktionen ist ein attraktives Mittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und anderen unerwünschten T-Zellen-vermittelten Immunreaktionen. Somit werden Verfahren zur Behandlung unter Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung für derartige Zustände bereitgestellt. Diese umfassen Autoimmunerkrankungen und andere Erkrankungen, die ungeeignete Antigen-spezifische Immunreaktionen einbeziehen, einschließlich aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Psoriasis, Grave-Erkrankung, Myasthenia gravis, Skleroderma, Endometriose, Glomerulonephritis, atopische Dermatitis, Insulin-abhängige Diabetes mellitus und Asthma. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um andere Störungen im Zusammenhang mit der extrazellularen Proteolyse zu behandeln, wie Alzheimer-Erkrankungen und Arteriosklerose. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um andere Störungen im Zusammenhang mit ungeeigneten Autoimmunreaktionen, T-Zellen-vermittelten Immunreaktionen oder extrazellularer Proteolyse, vermittelt durch Cathepsin S, zu behandeln, die nicht mit den oben aufgelisteten im Zusammenhang stehen oder im Hintergrund der Erfindung diskutiert sind. Daher liefert die Erfindung ebenfalls Verfahren der Modulierung einer Autoimmunerkrankung, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Patienten, der Bedarf für eine derartige Behandlung hat.
  • Demgemäß ist die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, vermittelt durch Cathepsin S, gerichtet, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Tautomers hiervon an einen Patienten, der Bedarf für eine derartige Behandlung hat. Beispiele von durch Cathepsin S vermittelten Erkrankungen, die behandelt werden können, umfassen Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Psoriasis, Grave-Erkrankung, Myasthenia gravis, Skleroderma, Glomerulonephritis, atopische Dermatitis und Insulin-abhängige Diabetes mellitus); Alzheimer-Erkrankung, Arteriosklerose, Endometriose und Asthma.
  • Verbindungen der Erfindung inhibieren ebenfalls Cathepsin K. Indem sie dies tun, können Sie die Knochenresorption, den Knochenverlust und den nicht geeigneten Abbau von Knochencollagen und anderen Knochenmatrixproteasen blockieren. Somit wird ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bereitgestellt, die gekennzeichnet sind durch Knochenresorption, Knochenverlust oder exzessive Knorpel- oder Knochenmatrixdegradation, wie Osteoporose, Paget-Erkrankung, Gaucher-Erkrankung, Gingivitis, Periodontitis und rheumatoide Arthritis, oder Erkrankungen, gekennzeichnet durch den Anstieg von Knochenresorption und Demineralisierung von Knochen. Im Hinblick auf ihre Cathepsin K-Inhibitoraktivität können die Verbindungen der Erfindung ebenfalls zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit überschüssiger Elastin-Degradation, wie Lymphangiomyomatose, vaskulärer Entzündung, und kardiovaskulären Erkrankungen, wie Arteriosklerose, verwendbar sein. Die Inhibierung von Cathepsin F, L und B liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung, aufgrund der Ähnlichkeit der aktiven Stellen in den Cysteinproteasen, wie oben beschrieben.
  • Demgemäß richtet sich die vorliegende Erfindung in einer anderen Ausführungsform auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, vermittelt durch Cathepsin K, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Sovats oder Tautomers hiervon an einen Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung. Beispiele von Erkrankungen, ver mittelt durch Cathepsin K, die behandelt werden können, umfassen: Eine Erkrankung, charakterisiert durch Knochenresorption, Knochenverlust oder übermäßigen Knorpeloder Knochenmatrix-Degradation, wie Osteoporose, Paget-Erkrankung, Gaucher-Erkrankung, Gingivitis, Periodontitis und rheumatoide Arthritis, oder Erkrankungen, gekennzeichnet durch den Anstieg der Knochenresorption und Demineralisation von Knochen, wie jene im Zusammenhang mit vielen Krebsarten und mit Knochenmetastasen von Brust- und Prostatatumoren oder Störungen im Zusammenhang mit überschüssiger Elastin-Degradation, wie Lymphangiomyomatose, vaskulärer Inflammation und kardiovaskulären Erkrankungen, wie Arteriosklerose.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung irgendwelcher anderer spezifischer Krankheitszustände oder Bedingungen, die oben nicht speziell erwähnt sind, verwendet werden, die behandelt werden oder in Zukunft mit Verbindungen zu behandeln sind, die Inhibitoren von Cathepsin S, K, F, L oder B darstellen.
  • Die Aktivität von hier speziell offenbarten Verbindungen gegen verschiedene Cathepsine, beispielsweise Cathepsin S und K, kann ohne übermäßiges Experimentieren durch den Fachmann im Stand der Technik im Hinblick auf das Wissen, die in dieser Beschreibung bereitgestellte Leitlinie und durch die Screens bestimmt werden, die im nachfolgenden Abschnitt mit dem Titel "Beurteilung von biologischen Eigenschaften" beschrieben sind.
  • Im Allgemeinen wird erwartet, dass Verbindungen mit der Formel (I) mit weniger sperrigen Gruppen an der R4-Position aktiver waren als Inhibitoren von Cathepsin K, beispielsweise Verbindungen, wo R4 = B3 bis B6 oder B11 aus der obigen Tabelle I. Andererseits wird allgemein erwartet, dass Verbindungen mit der Formel (I) mit sperrigeren Gruppen an der R4-Position aktiver waren als Inhibitoren von Cathepsin S, beispielsweise, wo R4 = B7 bis B10, B12, B18 oder B22 bis B26 aus der obigen Tabelle I. Insbesondere wurden die oben dargestellten Beispiele 1 bis 8 getestet und haben Cathepsin S- und/oder K-inhibitorische Aktivität in ein oder mehreren der nachfolgend beschriebenen Screens gezeigt. Speziell wurden die Beispiele 1 bis 8 auf Cathepsin K-Inhibitoraktivität getestet und dargestellt, und Beispiele 1 bis 3 und 5 bis 8 auf inhibitorische Aktivität gegen Cathepsin S getestet und dargestellt.
  • Zur therapeutischen Verwendung können die Verbindungen der Erfindung in irgendeiner herkömmlichen Dosierungsform in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise an einen Patienten, z. B. einem Säuger, der Bedarf für eine derartige Behandlung hat, verabreicht werden. Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht werden, die die Stabilität des Inhibitors verstärken, die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese in bestimmten Ausführungsformen, erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität erhöhen, Zusatztherapien bereitstellen und dergleichen, einschließlich anderer Wirkstoffe. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien niedrigere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika und vermeiden somit mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, die auftreten würden, wenn derartige Mittel als Monotherapien verwendet werden. Verbindungen der Erfindung können physikalisch mit herkömmlichen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann zusammen in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend derartige Kombinationen von Verbindungen, mindestens etwa 15%, aber bevorzugter mindestens etwa 20%, einer Verbindung der Erfindung (Gew./Gew.) oder eine Kombination hiervon. Alternativ können die Verbindungen getrennt (entweder nacheinander oder parallel) verabreicht werden. Eine getrennte Dosierung erlaubt größere Flexibilität in der Dosierungsverordnung.
  • Wie oben erwähnt, umfassen die pharmazeutischen Dosierungsformen der Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionen-Austauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte, und Substanzen auf Cellulose-Basis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lutschpastillen, Sirupe, re konstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe beispielsweise H.C. Ansel und N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Die Dosierungsniveaus und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus erhältlichen Verfahren und Techniken, die für einen speziellen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen die Dosierungsniveaus von etwa 10 bis 1000 mg/Dosis für einen 70 kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichen kann, können bis zu fünf Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2000 mg/Tag erforderlich sein. Wie es der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können geringere oder höhere Dosen, abhängig von speziellen Faktoren, erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezifische Dosierungs- und Behandlungsverordnungen von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Patientenstörung oder dessen Disposition hierfür, sowie der Beurteilung des behandelnden Arztes. Ein Grad an Routine-Dosierungs-Optimierung kann erforderlich sein, um einen optimalen Dosierungslevel und Muster zu bestimmen.
  • BEURTEILUNG DER BIOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN
  • Expression und Reinigung von rekombinantem Human-Cathepsin S
  • Die Expression und Reinigung von rekombinantem Human-Cathepsin S kann wie im US-Patent Nr. 6 313 117 beschrieben durchgeführt werden.
  • Inhibierung von Cathepsin S
  • Rekombinantes Human-Cathepsin S, exprimiert im Baculovirus, wird bei einer Endkonzentration von 10 nM im Puffer verwendet. Der Puffer ist 50 mM Natriumacetat, pH 6,5, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM TCEP. Das Enzym wird entweder mit einer Verbindung oder DMSO für 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Das Substrat 7-Amino-4-methylcoumarin, CBZ-L-Valyl-L-valyl-L-Argininamid (herkömmliche Synthese von Molecular Probes) wird mit 20 μM in Wasser verdünnt (Endkonzentration von 5 μM), zum Test zugegeben und für weitere 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Verbindungs aktivität wird durch herabgesetzte Fluoreszenz, verglichen mit der DMSO-Kontrolle, gemessen, wenn bei 360 nm Erregung und 460 nm Emission abgelesen wird.
  • Ein weiterer Test für Cathepsin S-inhibitorische Aktivität ist der Test auf Zellbasis, beschrieben in Riese, R.J. et al., Immunity, 1996, 4, 357–366.
  • Bevorzugte Verbindungen für die Inhibierung von Cathepsin S sind jene, die in den obigen Tests einen IC50 von 10 Mikromolar oder darunter zeigen.
  • Inhibierung von Cathepsin K, F, L und B:
  • Die Inhibierung dieser Enzyme durch spezielle Verbindungen der Erfindung kann ohne übermäßiges Experimentieren unter Verwendung von Verfahren, die in den nachfolgend angegebenen Literaturstellen bereitgestellt sind, bestimmt werden:
    • 1. S.K. Lee, S.R. Goldring und J.A. Lorenzo (1995), Endocrinology, 136: 4572
    • 2. N. Takahashi et al. (1988), Endocrinology, 122: 1373
    • 3. N. Takahashi et al. (1988), Endocrinology, 123: 1504
    • 4. T. Akatsu et al. (1992), J. Bone Miner. Res., 7: 1297
    • 5. T. Akatsu et al. (1989), J. Bone Miner. Res., 4: 29
    • 6. T. Shuto et al. (1994), Endocrinology, 134: 1121
    • 7. A. Boyde, N.N. Ali und S.J. Jones (1984), Br. Dent. J., 156: 216
    • B. D.W. Dempster et al. (1987), J. Bone Miner. Res., 2: 443
    • 9. R.J. Murrills et al. (1989), J. Bone Miner. Res., 4: 259
    • 10. N.T. Foged et al. (1996), J. Bone Miner. Res., 11: 226
  • Ein Cathepsin K-Knochenresorptions-Zelltest kann wie folgt durchgeführt werden:
    Eine in vitro-Kultivierung von Mäuse-Osteoklasten kann erreicht werden durch eine Modifikation von zuvor veröffentlichten Protokollen (1–6). Kurz gesagt werden Schienbein und Oberschenkelknochen aus 6 bis 10 Wochen alten männlichen C57BL/6-Mäusen entfernt. Das Mark wird aus den Knochen herausgespült und in MEM-α-Medium (Gibco), ergänzt mit 10% FCS (Gibco), gegeben. Nach dem Waschen werden 10 mm-Gewebekulturschalen mit 1 × 106 Zellen/cm2 (bei 2 × 106 Zellen/ml) geimpft und mit 10 nM 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Sigma) ergänzt und bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Die Kulturen werden alle 3 Tage gefüttert durch Entfernen von 80% des Me diums und Ersetzen mit frischem Medium und Vitamin D3. Die in vitro-Knochenresorptions-Tests können ähnlich zu jenen zuvor beschriebenen (1, 7–9) mit Modifikationen durchgeführt werden: Nach 7 Tagen in Kultur werden die Osteoklasten trypsinisiert und aus den 100 mm-Schalen herausgekratzt und in Platten mit 96 Vertiefungen aufgesplittet, die kortikale Knochenscheiben vom Rind enthielten. Nach 2 Stunden bei 37°C werden nicht anhaftende Zellen durch Waschen entfernt, und MEM-α-Medium, enthaltend 0,7 g Natriumbicarbonat/Liter, wird zu den Vertiefungen zugegeben und die Medien wurden ergänzt mit 100 ng/ml sRANKL (R&D Systems). Nach 3 bis 4 Tagen werden die Überstände entfernt und auf Gegenwart von C-terminalen Peptiden vom Typ I Collagen unter Verwendung eines Einschritt-ELISA (Osteometer Biotech) analysiert, wie ursprünglich beschrieben von Foged et al. (10).
  • Bevorzugte Verbindungen für die Inhibierung von Cathepsin K sind jene, die im obigen zellularen Test ein IC50 von 50 Mikromolar oder darunter zeigen.
  • Ein enzymatischer Cathepsin K-Test wird in der nachfolgenden Literaturstelle offenbart:
    • Bromme, D., Okamoto K., Wang, B.B. und Biroc, S. (1996), J. Biol. Chem. 271, 2126–2132.
  • Bevorzugte Verbindungen für die Inhibierung von Cathepsin K sind jene, die im obigen enzymatischen Test einen IC50 von 10 Mikromolar oder darunter zeigen.
  • Von Cathepsin B- und L-Tests wurden die folgenden Literaturstellen gefunden:
    • Methods in Enzymology, Bd. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, Hg.
  • Von Cathepsin F-Tests wurden die folgenden Literaturstellen gefunden:
    • Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A. und Bromme, D. (1998), J. Biol. Chem., 273, 32000–32008.
    • Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A. und Lopez-Otin, C. (1999), J. Biol. Chem., 274, 13800–13809.
  • Bevorzugte Verbindungen für die Inhibierung von Cathepsin B, L und F sind jene, die in den obigen Tests einen IC50 von 10 Mikromolar oder darunter zeigen.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00980001
    worin: R1 ist: Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein oder mehreren von: Oxogruppen, -NH2, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolylpyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy oder Aroyloxy, oder R1 ist: C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolinyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Aryloxy-C1-5-alkyl, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-5-Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, oder R1 ist Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; jedes R1 kann weiterhin gegebenenfalls unabhängig substituiert sein mit einem oder mehreren Ra; Ra ist eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls mit O, NH, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Oxogruppen substituiert ist, oder ein oder mehrere von: -NH2, C1-10-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazonyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Ra ist ein C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aroyloxy; oder Ra ist Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Ra ist Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Te trahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; worin Ra Amino ist, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; worin Ra weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rb substituiert sein kann; Rb ist C3-8-Cycloalkyl, Tolylsulfonyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; oder Rb ist Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Rb ist Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Rb ist eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einer oder zwei Oxogruppen oder ein oder mehreren von: -NH2, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe; R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls ein nicht-aromatisches 3- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden; R4 ist Wasserstoff, C2-10-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-10-alkyl, Aryl oder eine C1-10-Alkylgruppe, worin ein oder mehrere der C-Atome gegebenenfalls mit O, NH, C(=O)-, S, S(O) oder S(O)2 ersetzt sind; worin R4 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Re substituiert ist; oder R4 ist Re; Re ist: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy oder Aroyloxy; oder Re ist Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-10-Alkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Re ist: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Re ist: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl; oder Re ist Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amidino oder Guanidino; jedes Re kann weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rf substituiert sein; Rf ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; Q ist Rg, C(O)Rg, S(O)Rg oder S(O)2Rg; worin Rg ist: C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyl, worin ein oder mehr der C-Atome gegebenenenfalls mit O, NH, -C(=O)-, S-, S(O) oder S(O)2 ersetzt sind; Indenyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, Tetrahydronaphthyl, C1-10-Alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, Arylsulfonyl-C1-10-alkyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Rh; Rh ist: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl oder Cubanyl; oder Rh ist: Carbamoyl, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinoli nyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl oder Chinoxalinyl; oder Rh ist: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, Arylthio, worin das Schwefelatom zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann; oder Rh ist Ureido, worin jedes Stickstoffatom unabhängig substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indenyl, Isoindolinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl oder Chinoxalinyl; oder Rh ist: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, worin das Schwefelatom zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Isoindolinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Perhydroazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothienyl, Indazolyl, Isoindazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Chinoxalinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; Rh kann weiterhin gegebenenfalls substituiert sein mit einem oder mehreren Ri; Ri ist: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-alkoxycarbonyl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon; mit der Maßgabe, dass wenn R1 Wasserstoff oder C1-10-Alkyl ist, und R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind, und R4 Wasserstoff oder C1-10-Alkyl ist, dann ist Q kein C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxycarbonyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 ist Wasserstoff, eine gesättigte oder ungestättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind mit O, NH, S, S(O) oder S(O)2, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei von: Oxogruppen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyridinyl oder Indolyl; oder R1 ist: C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenylsulfonyl, Pyridinylsulfonyl, Phenyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkanoyl oder Piperidinyl; jedes R1 kann ferner gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Ra substituiert sein; Ra ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls mit O oder S ersetzt sind; oder Ra ist: ein C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Indolyl oder Pyridinyl; worin Ra weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rb substituiert sein kann; Rb ist: C3-6-Cycloalkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; oder Rb ist: Phenyl, Benzyl oder Naphthyl; oder Rb ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit C1-6-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl; oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch O oder S ersetzt sind, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig mit einer oder zwei Oxogruppen substituiert ist; R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe; R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls ein nicht-aromatisches 3- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden; R4 ist Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Naphthyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch O, S oder S(O)2 ersetzt sind; worin R4 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Re substituiert ist; Re ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Indolyl; oder Re ist: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Amidino oder Guanidino; jedes Re kann weiterhin gegebenenfalls mit ein oder mehreren Rf substituiert sein; Rf ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; Q ist Rg, C(O)Rg oder S(O)2Rg; worin Rg C1-5-Alkyl ist, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O oder NH, C1-5-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rh substituiert ist; Rh ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Benzodioxolyl oder C1-5-Alkoxy; oder Rh ist: C1-5-Alkylthio; oder Rh ist: Amino, worin das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann mit Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl oder Piperazinylcarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ri substituiert sein; Ri ist: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in der Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl, Phenyl-C0-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 ist Wasserstoff, eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe, worin ein C-Atom gegebenenfalls ersetzt ist durch O, S, S(O), S(O)2 oder NH, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein oder zwei von: Oxogruppen, Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Indolinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl oder Indolyl; oder R1 ist: C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, worin das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Pyridinylsulfonyl, Phenyloxy-C1-4-alkyl, C1-6-Alkanoyl oder Piperidinyl; jedes R1 kann ferner gegebenenfalls unabhängig mit einem oder zwei Ra substituiert sein; Ra ist: eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe; oder Ra ist: ein C1-6-Alkoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Piperazinyl, Pyridinyl oder Tetrahydropyranyl; worin Ra weiterhin gegebenenfalls mit einem oder zwei Rb substituiert sein kann; Rb ist: C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; oder Rb ist: eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe; R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder eine C1-5-Alkylgruppe; R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls eine Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe bilden; R4 ist Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Naphthyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl oder eine C1-6-Alkylgruppe, worin ein C-Atom gegebenenfalls mit S(O)2 ersetzt ist; worin R4 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Re substituiert ist; Re ist: C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Indolyl; oder Re ist: Hydroxy, Halogen, Oxo, Carboxy oder Cyano; Q ist Rg, C(O)Rg oder S(O)2Rg; worin Rg C1-5-Alkyl ist, worin ein oder mehrere C-Atome gegebenenfalls ersetzt sind durch O oder NE, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzofuranyl, Ben zothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl oder Amino; worin Rg gegebenenfalls mit einem oder mehreren Rh substituiert ist; Rh ist: C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Halogen, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzodioxolyl, Piperidinylamino oder Piperazinylcarbonylamino; Rh kann weiterhin gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ri substituiert sein; Ri ist: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Morpholinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Nitro; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 ist: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Phenylsulfonyl oder Pyridylsulfonyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Tetrahydropyranyl oder Naphthyl, oder R1 ist Benzyloxy-C1-3-alkyl oder Benzyloxy-C1-3-alkanoyl; R2, R3, R5 und R6 sind unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl; R2 und R3 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R5 und R6 können zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, jeweils unabhängig gegebenenfalls eine Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe bilden; R4 ist Wasserstoff, eine C1-6-Alkylgruppe, Phenyl-C1-6-alkyl, Cyclopropyl-C1-6-alkyl, Cyclohexyl-C1-6-alkyl oder Pyridinyl; Q ist C(O)Rg; worin Rg ist: Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Isoindolinyl, Benzofuranyl, Tetrahydroisochinolyl, Phenyl-C1-5-alkylamino oder Naphthyl-C1-5-alkylamino, jedes gegebenenfalls mit C1-5-Alkyl, Morpholinyl oder Morpholinyl-C1-5-alkoxy substituiert; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 ist: C1-6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyclohexyl oder Phenyl; R2, R3, R5 und R6 sind Wasserstoff; R4 ist eine gesättigte C1-6-Alkylgruppe; Q ist C(O)Rg; worin Rg ist: Morpholinyl, Tetrahydroisochinolyl oder Phenyl-C1-3-alkylamino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel (Ia):
    Figure 01090001
    worin Q unabhängig ausgewählt ist aus den Gruppen A1 bis A34; R4 ist unabhängig ausgewählt aus den Gruppen B1 bis B26; und R1 ist unabhängig ausgewählt aus den Gruppen C1 bis C41; worin die Gruppen A1 bis A34, B1 bis B26 und C1 bis C41 wie in der nachfolgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 01090002
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin: R1 ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
    Figure 01140002
    R4 ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
    Figure 01140003
    und Q ausgewählt ist aus den nachfolgenden Gruppen:
    Figure 01140004
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den nachfolgenden Verbindungen:
    Figure 01140005
    Figure 01150001
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einem Cyanamid der Formel VIII in Gegenwart einer geeigneten Base, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten:
    Figure 01150002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, und X eine Abgangsgruppe darstellt.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Verbindung der Formel (V) durch ein Verfahren hergestellt wird, das umfasst: Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV), worin X eine Abgangsgruppe darstellt, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:
    Figure 01160001
    worin R2, R3, R4, R5, R6 und Q wie in Anspruch 9 definiert sind.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die Verbindung der Formel III hergestellt wird durch ein Verfahren, das umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin X eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel H2N-R4, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten:
    Figure 01160002
    worin R4, R5, R6 und Q wie in Anspruch 10 definiert sind; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit einem Aldehyd der Formel R'CHO unter reduktiven Aminierungsbedingungen, um eine Verbindung der Formel III zu liefern:
    Figure 01160003
    worin R5, R6 und Q wie in Anspruch 10 definiert sind, und R4 ausgewählt ist aus einer R4-Gruppe, wie in Anspruch 10 definiert, mit einer -CH2-Gruppe, gebunden an das Stickstoffatom im Grundgerüst der Formel (III), und R' ist der Endabschnitt der R4-Gruppe, die an die -CH2-Gruppe gebunden ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung R1X, worin X eine Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten:
    Figure 01170001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Q wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Verbindung der Formel (XIII) hergestellt wird durch ein Verfahren, das umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (X), worin PG eine Schutzgruppe darstellt, und X eine Abgangsgruppe darstellt, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erhalten:
    Figure 01170002
    (b) Entschützen einer Verbindung der Formel (XI), um eine Verbindung der Formel (XII) zu erhalten:
    Figure 01170003
    (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit Cyanbromid, um eine Verbindung der Formel (XIII) zu erhalten:
    Figure 01170004
    worin R2, R3, R4, R5, R6 und Q wie in Anspruch 12 definiert sind.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Verbindung der Formel III hergestellt wird durch ein Verfahren, das umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin X eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel H2N-R4, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten:
    Figure 01180001
    worin R4, R5, R6 und Q wie in Anspruch 13 definiert sind; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit einem Aldehyd der Formel R'CHO unter reduktiven Aminierungsbedingungen, um eine Verbindung der Formel III zu liefern:
    Figure 01180002
    worin R5, R6 und Q wie in Anspruch 13 definiert sind, und R4 ausgewählt ist aus einer R4-Gruppe, wie in Anspruch 13 definiert, mit einer -CH2-Gruppe, gebunden an das Stickstoffatom im Grundgerüst der Formel (III), und R' ist der Endabschnitt der R4-Gruppe, die an die -CH2-Gruppe gebunden ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Tautomer hiervon.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, vermittelt durch Cathepsin S.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, vermittelt durch Cathepsin K.
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