DE69721541T2 - Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden - Google Patents

Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte mit Amid substituierte Benzylamin-Derivate, die selektiv an Mammalia-Neuropeptid-Y1 (NPY1)-Rezeptoren binden. Dievorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen aufweisen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Behandlung von physiologischen Erkrankungen im Zusammenhang mit einem Überschuss an Neuropeptid-Y, speziell Essstörungen und bestimmte Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Beschreibung des verwandten Gebiets
  • Neuropeptid-Y, bei dem es sich um ein erstmals 1982 isoliertes Peptid handelt, ist weit verbreitet in zentralen und peripheren Neuronen und ist für eine Vielzahl von biologischen Wirkungen im Gehirn und der Peripherie verantwortlich. Zahlreiche Tieruntersuchungen haben gezeigt, dass die Aktivierung von Neuropeptid-Y1-Rezeptoren im Zusammenhang mit einer Engstellung von Blutgefäßen steht, Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13: 307–318 (1986), McCauley und Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863–868 (1992) und Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105: 45–50 (1992); sowie mit der Stimulation des konsumierenden Verhaltens; Flood und Morley, Peptides, 10: 963–966 (1989), Leibowitz und Alexander, Peptides, 12: 1251–1260 (1991) und Stanley et al., Peptides, 13: 581-587 (1992).
  • Grundemar und Hakanson, TiPS, Mai 1994 (Jahrg. 15), 153–159, haben festgestellt, dass Neuropeptid-Y in Tieren ein kraftvoller Anreiz zur Futtereinnahme ist sowie ein Induktor der Vasokonstriktion ist, die zu Bluthochdruck führt. Sie haben ferner darauf hingewiesen, dass geringe Mengen von Neuropeptid-Y im Zusammenhang mit Appetitverlust stehen. Diese Veröffentlichungen zeigen eindeutig, dass Verbindungen, die die Aktivität dieses Proteins hemmen, Bluthochdruck und Appetit bei Tieren verringern.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • 1 zeigt repräsentative, substituierte Amido- und Amino-substituierte Benzylamine der vorliegenden Erfindung.
  • Figure 00020001
    Figur 1
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Verbindungen, die mit NPY1-Rezeptoren zusammenwirken und die Aktivität von Neuropeptid-Y an derartigen Rezeptoren hemmen, sind in der Behandlung physiologischer Erkrankungen im Zusammenhang mit einem Überschuss an Neuropeptid-Y anwendbar, wie beispielsweise Essstörungen, z. B. Adipositas und Bulimie, und bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z. B. Bluthochdruck.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt neuartige Verbindungen der Formel 1, die selektiv an Neuropeptid-Y1 (NPY1)-Rezeptoren binden. Diese Verbindungen sind in der Behandlung von Essstörungen verwendbar, wie beispielsweise Adipositas und Bulimie, sowie bei bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie beispielsweise primäre Hypertonie
  • Die Verbindungen, die die vorliegende Erfindung umfasst, lassen sich mit Hilfe von Formel 1 beschreiben:
    Figure 00030001
    sind und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 Wasserstoff sind, und
    D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Methylen und verbunden mit G, das irr dem vorliegenden Fall ebenfalls Methylen ist, um einen Ring zu bilden;
    E ist 0 oder H2;
    o ist Null oder 1;
    G ist geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl, das mit Halogen substituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnoiyl, Heteroaryl, das jeweils wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder G ist verbunden mit D, um einen Ring zu erzeugen, wie vorstehend festgelegt wurde.
  • Ar ist eine Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    B ist Schwefel, Sauerstoff, N(R5) oder C(R5)(R6);
    n ist 1, 2 oder 3;
    m ist 2, 3 oder 4;
    A und T sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R1 und R2 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R3 und R4 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R5 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
    R6 stellt Wasserstoff dar, Hydroxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenoxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, oder
    -(CH2)p-A'-(CH2)q-B', worin
    p Null bis 5 ist, q ist 1 bis 5 und A' ist eine direkte Bindung, Sauerstoff oder Schwefel; sowie
    B' ist Wasserstoff,.geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenoxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboxamido, Mono- oder Dialkylcarbox amido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe, Amino oder Monooder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen nach der Formel 1 sind solche, bei denen Ar wahlweise substituiertes Phenyl ist, Pyrimidinyl oder Pyridyl, B ist Kohlenstoff, wahlweise substituiert mit Phenyl oder Alkyl, G ist wahlweise substituiertes Phenyl oder heterocyclisches Amid oder Ester, und A, T und R1 bis R4 sind Wasserstoff. Besonders bevorzugte Verbindungen der Verbindung Formel 1 sind solche, bei denen Ar Phenyl ist, Pyrimidinyl oder Pyridyl, B ist Kohlenstoff, wahlweise substituiert mit Phenyl oder Alkyl, X ist wahlweise substituiertes Alkyl, Phenyl oder heterocyclisches Amid, Ester oder Amin und A, T und R1 bis R4 sind Wasserstoff.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel IA:
    Figure 00050001
    worin R1, R2, R3, R4, R9, A, T und o wie vorstehend festgelegt sind;
    Ar ist Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes davon wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    eines der X1, X2 und X3 ist
    Figure 00050002
    und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1 und X2 und X3 sind Wasserstoff; und
    D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder kann eine Methylen-Einheit sein, die mit G verbunden ist (die in diesem Fall auch Methylen sein kann), wie in den Fällen von Pyrrolidin, Pyrrolidon, Piperidin und Piperidon;
    E ist 0 oder H2;
    o ist Null oder 1;
    G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, carbocyclisches Aryl, substituiert mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl – bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3-oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, Heteroaryl, substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder verbunden mit D, um einen Ring entsprechend der vorstehenden Festlegung zu erzeugen.
  • Die Erfindung umfasst ferner Verbindungen der Formel II:
    Figure 00060001
    worin Ar Phenyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl darstellt, wobei eines von X1, X2 und X3
    Figure 00060002
    ist und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 Wasserstoff sind; und
    D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine in einen Ring eingebaute Methylen-Einheit, die mit G verbunden ist (auch ein Methylen wie in den Fällen von Pyrrolidin, Pyrrolidon, Piperidin und Piperidon);
    E ist 0 oder N2;
    o ist Null oder 1;
    G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, carbocyclisches Aryl, substituiert mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl – bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- öder 4-Chinolyl, 1-, 3-oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, Heteroaryl, substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettigem niederem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen eines der X1, X2 und X3 ein Alkylamid ist, das gerade oder verzweigte Ketten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen hat, oder Benzamid, substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder heterocyclische Amide, substituiert mit Wasserstoff; Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Ar stellt Phenyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl dar.
  • Die Erfindung schließt ferner Verbindungen der Formel III ein:
    Figure 00070001
    worin Arg Phenyl ist, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes davon wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit . Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R9 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
    eines von X1, X2 und X3 ist
    Figure 00080001
    worin sind:
    D H oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    E O oder H2;
    o Null oder 1;
    Ar2 Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1- oder 3-Imidazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, 3-Indazolyl, 3-Benzoxalyl, 3-Benzisoxazolyl, oder das vorgenannte Heteroaryl ist substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit, 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Erfindung schließt ferner Verbindungen der Formel IV ein:
    Figure 00080002
    worin Ar Phenyl ist, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wovon jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R9 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
    eines von X1, X2 und X3 ist
    Figure 00080003
    worin sind:
    D ist N oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    E O oder H2;
    o Null oder 1;
    Alk ist geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Erfindung schließt ferner Verbindungen der Formel V ein:
    Figure 00090001
    worin Ar Phenyl ist, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wovon jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R9 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
    eines von X1, X2 und X3 ist
    Figure 00090002
    worin sind:
    E O oder N2;
    p ist 1 bis 3.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird zahlreiche Synthesemethoden erkennen, die sich zur Darstellung nichttoxischer, pharmazeutisch zulässiger Additionssalze und acylierter Vormedikamente der Verbindungen, die die Formel I umfasst, einsetzen lassen.
  • Die Erfindung umfasst sowohl Diastereomere der Verbindungen mit 1,4-Substitution an dem Cyclohexan-Ring, d. h. die Erfindung umfasst sowohl cis- als auch trans-1,4-Cyclohexane. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die über 1,4-Substitution an dem Cyclohexan-Ring verfügen sind solche, bei denen das Stickstoffatom den Piperazin-Ring erzeugt und sich die Alkyl- und Phenyl-Gruppe in der 4-Stellung des Cyclohexan-Ringes zueinander in "cis"-Stellung befindet. Damit sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung mit einer solchen Substitution, solche, bei denen es sich um cis-1-Piperazinyl-4-alkyl- oder -phenylcyclohexane handelt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "Aryl" eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring (z. B. Phenyl), mehrfachen Ringen (z. B. Biphenyl) oder mehrfach kondensierten Ringen, worin mindestens einer aromatisch ist (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl), die wahlweise unsubstituiert oder substituiert sein können, z. B. mit Halogen, niederem Alkyl und Hydroxy.
  • Unter "Alkyl" und "niederem Alkyl" werden geradkettige und verzweigtkettige Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
  • Unter "niederem Alkoxy" und "Alkoxy" werden geradkettige und verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
  • Unter "Halogen" werden Fluor, Chlor, Brom und Iod verstanden., Unter 2-, 3- und 4-Pyridyloxy werden Gruppen jeweils mit der folgenden Formel verstanden:
    Figure 00100001
    Da es sich, bei den Verbindungen der Formel 1 um wirksame Neuropeptid-Y1-Rezeptorantagonisten handelt, sind diese Verbindungen bei der Behandlung einer großen Vielzahl klinischer Erkrankungen von Bedeutung, die durch das Vorhandensein eines Überschusses an Neuropeptid-Y charakterisiert sind.
  • Der Begriff "physiologische Erkrankung im Zusammenhang mit einem Überschuss an Neuropeptid-Y" umfasst solche Erkrankungen in Verbindung mit einer unzureichenden Stimulierung von Neuropeptid-Y-Rezeptoren unabhängig von der tatsächlichen Menge an Neuropeptid-Y, die lokal vorhanden ist.
  • Diese physiologischen Erkrankungen können einschließen:
    Erkrankungen oder Krankheiten, die das Herz betreffen, Blutgefäße oder das Nierensystem, wie beispielsweise Vasospasmus, Herzversagen, Schlaganfall, Herzhypertrophie, erhöhter Blutdruck, Angina, Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, Arrhythmie, periphere Gefäßerkrankung und anomale Nierenfunktionen, wie beispielsweise beeinträchtigter Flüssigkeitsabgang, anormaler Stofftransport oder Nierenversagen;
    Erkrankungen in Verbindung mit erhöhter Aktivität der sympathischen Nerven beispielsweise während oder nach einer Herzgefäßoperation und Eingriffen und Operation im gastrointestinalen Trakt;
    Cerebralerkrankungen und Erkrankungen in Verbindung mit dem Zentralen Nervensystem, wie beispielsweise Hirninfarkt, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlag, und Erkrankungen in Verbindung mit Schlaganfall, zerebraler Vasospasmus und Hämorrhagie, Depression, Angstzustände, Schizophrenie und Demenz;
    Erkrankungen in Verbindung mit Schmerz oder Nozizeption;
    Erkrankungen in Verbindung mit anormaler gastrointestinaler Motilität und Sekretion, wie beispielsweise unterschiedliche Formen von Ileus, Harninkontinenz und Morbus Crohn;
    Anomalitäten im Zusammenhang mit Trink- und Essstörungen, wie beispielsweise Adipositas, Anorexie, Bulimie und Stoffwechselerkrankungen;
    Erkrankungen in Verbindung mit sexuellen Funktionsstörungen und reproduktiven Störungen;
    Krankheiten oder Erkrankungen in Verbindung mit Entzündungen;
    Atemwegserkrankungen, wie beispielsweise Asthma und Erkrankungen in Verbindung mit Asthma und Bronchiokonstriktion; und
    Erkrankungen in Verbindung mit anomaler Hormonausschüttung, wie beispielsweise Leucin-bildendes Hormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolactin. Siehe hierzu die US-P-S 504 094.
  • Die pharmazeutische Nutzbarkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch den folgenden Assay auf Human-NPY1-Rezeptoraktivität nachgewiesen.
  • Assay auf Human-NPY1-Rezeptor-Bindungsaktivität
  • Es wurden Verbindungen auf ihre Aktivität assayiert, indem die folgende Methode angewendet wurde:
  • Es wurden Baculovirus-infizierte Sf9-Zellen, die rekombinante Human-NPY1-Rezeptoren exprimieren, nach 42 bis 48h geerntet, und zu diesen Zeitpunkten Chargen von 500 m1 Zellsuspension durch Zentrifugation pelletisiert. Jedes Pellet wurde erneut in 30 ml Lysepuffer suspendiert (10 mM HEPES, 250 mM Saccharose, 0,5 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Aprotonin, 200 μM PMSF und 2,5 mM EDTA, pH 7,4) und leicht durch 50 Hin-und-Her-Bewegungen eines Dounce-Homogenisierers homogenisiert. Das Homogenisierungsprodukt wurde für 10 min bei 4°C bei 536 × g zentrifugiert, um die Nuclein zu pelletisieren. Der Überstand wurde in ein frisches Röhrchen aufgenommen und 2 Mal mit dem gleichen Puffer bei 48.000 × g für 40 min zentrifugiert. Das fertige Pellet wurde durch Dounce-Homogenisierung erneut in 10 ml PBS mit einem Gehalt von 5 mM EDTA suspendiert und in Aliquots bei –80°C aufbewahrt.
  • Es wurden gereinigte Membrane mit PBS gewaschen und durch leichtes pipettieren in Bindungspuffer (50 mM Tris (HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA), pH 7,4) erneut suspendiert. Die Membranen (5 μg) wurden in mit Silicon behandelte (Sigmacote, Sigma) Polypropylen-Röhrchen mit Zusatz von 0,050 nM [125I]NPY (Porcin) zur Kompetitionsanalyse oder mit 0,010–0,500 nM [1 25I]NPY (Porcin) zur Sättigungsanalyse gegeben. Zur Bewertung der Guanin-Nukleotid-Effekte auf Rezeptoraftinität wurde GTP mit einer Endkonzentration von 100 μM zugesetzt. Es wurden kalte Verdränger bei Konzentrationen im Bereich von 10–12 M bis 10–6M zugegeben, um ein Endvolumen von 0,250 ml zu erhalten. Das nichtspezifische Binden wurde in Gegenwart von 1 μM NPY (human) ermittelt und machte weniger als 10% der Gesamtbindung aus. Nach einer Inkubation für 2h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch rasche Vakuumfiltration abgebrochen. Die Proben wurden über vorimprägnierte GF/C-Whatman-Filter (1,0% Polyethylenemin für 2h) filtriert und 2 Mal mit 5ml kaltem Bindungspuffer gespült, in dem BSA fehlte. Die verbleibende gebundene Radioaktivität wurde durch gamma-Zählung gemessen. Zur Bewertung von Bmax, Kd und Ki wurden die Ergebnisse der Bindungsversuche unter Verwendung der Software "Sigmaplot" (Jandel) analysiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden oral, topisch, parenteral, durch Inhalieren oder mit Hilfe eines Sprays oder rektal in Dosis-Einheitsformulierungen verabreicht, die konventionelle, nichttoxische, pharmazeutisch zulässige Träger, Adjuvanzien und Konstituens enthielten. Der hierin verwendete Begriff „parenteral" schließt subkutane Injektionen ein, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektion oder Infusionsmethoden. Darüber hinaus wird eine pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 aufweist und einen pharmazeutisch zulässigen Träger. Es können im Zusammenhang mit einem oder mehreren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägern und/oder Streckmitteln und/oder Adjuvanzien und nach Erfordernis anderen aktiven Bestandteilen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaften, können in einer Form vorliegen, die für die orale Verwendung geeignet ist, wie beispielsweise als Pastillen, Lutschpastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsion, als Hart- oder Weichkapseln oder Sirup oder Elixiere.
  • Die zur oralen Verwendung vorgesehenen Zusammensetzungen können nach jeder beliebigen Methode hergestellt werden, die auf dem Gebiet für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt ist, wobei diese Zusammensetzungen ein oder mehrere Mittel enthalten können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um einwandfreie und schmackhafte Präparate zu schaffen. Tabletten enthalten den wirksamen Bestandteil in Zumischung mit nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte Streckmittel sein, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Zerfallhilfsmittel, wie beispielsweise Getreidestärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum und Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mit Hilfe bekannter Methoden beschichtet sein, um den Zerfall zu verzögern und die Aufnahme im gastrointestinalen Trakt, wodurch sie über eine längere Dauer eine verzögerte Wirkung liefern. Beispielsweise kann ein Material zur Zeitverzögerung zum Einsatz gelangen, wie beispielsweise Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
  • Zubereitungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln präsentiert werden, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Streckmittel gemischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium gemischt ist, z. B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Zumischung mit Arzneimittelträgern, die für die Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Derartige Arzneimittelträger sind Suspendiermittel z. B.: Natriumcarboxy methylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethyfcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispergiermittel oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, wie beispielsweise Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxid mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat; oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol; oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teil-Estern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat; oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; ein oder mehrere Farbmittel und ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie beispielsweise Saccharose oder Saccharin.
  • Ölige Suspensionen können zubereitet werden, indem die Wirkstoffe in einem Pflanzenöl suspendiert werden, wie beispielsweise Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie beispielsweise flüssiges Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Dickungsmittel enthalten, wie beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie sie beispielsweise vorstehend angeführt wurden, sowie Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um schmackhafte orale Zubereitungen zu gewähren. Diese Zusammensetzungen lassen sich durch Zusatz eines Antioxidationsmittels, wie beispielsweise Ascorbinsäure, konservieren.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung einer wässrigen Suspension durch Zusatz von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in Zumischung mit einem Dispergiermittel oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmittel bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch solche exemplifiziert, wie sie vorstehend bereits aufgeführt wurden. Zusätzliche Arzneimittelträger, wie beispielsweise Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbmittel können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen dargeboten werden. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl sein, z. B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder Mischungen davon. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummen sein, z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojaöl, Lecithin und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitol ableiten, Anhydride, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Teilester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Es lassen sich Sirupe und Elixiere mit Süßungsmittel zubereiten, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Saccharose. Derartige Zubereitungen können auch ein Demulgens enthalten, ein Konservierungsmittel sowie Geschmacksstoffe und Farbmittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann nach bekannter Lehre unter Verwendung der geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel angesetzt werden, wie sie vorstehend aufgeführt wurden. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral zulässigen Streckmittel oder Lösemittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Konstituentia und Lösemitteln, die zum Einsatzgelangen können, sind Wasser, Ringers-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich gelangen als Lösemittel oder Suspensionsmedium gewöhnlich sterile Fettöle zum Einsatz. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde Fettöl eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten finden zusätzlich Fettsäuren Anwendung, wie beispielsweise Oleinsäure.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikaments verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Medikaments mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und damit im Rektum unter Freisetzung des Medikaments schmilzt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Medikament kann in Abhängigkeit von dem Konstituens und der Konzentration, die zur Anwendung gelangen, entweder in dem Konstituens suspendiert oder aufgelöst sein. Vorteilhaft können in dem Konstituens Adjuvanzien aufgelöst sein, wie beispielsweise Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und puffernde Mittel.
  • In der Behandlung der vorgenannten Erkrankungen sind Verabreichungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag anwendbar (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einzeldarreichungsform kombiniert werden kann, wird von dem behandelten Wirt abhängen und der speziellen Art der Verabreichung. Darreichungseinheitsformen werden im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg an Wirkstoff enthalten.
  • Es gilt jedoch als selbstverständlich, dass die spezielle Dosismenge für den jeweiligen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich die Wirksamkeit der speziellen Verbindung, die zum Einsatz gelangt, dem Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg und Geschwindigkeit der Ausscheidung, Arzneimittelkombination und der Schwere der speziellen Störung, die einer Therapie unterzogen wird.
  • Eine Veranschaulichung der Darstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird In dem Reaktionsschema I gegeben. Für die Fachwelt ist erkennbar, dass die Ausgangssubstanzen variiert und zusätzliche Schritte eingesetzt werden können, um Verbindungen im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Figure 00170001
  • worin sind:
    A ArN, worin Ar Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl entweder unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome sind;
    B Schwefel, Sauerstoff NR5 oder CR5R6;
    n 1, 2 oder 3;
    m 2, 3 oder 4;
    R1 und R2 gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R3 und R4 gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R5 geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R6 Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyloxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy oder -(CH2)r-A'-(CH2)q-B', worin r Null bis 5 und q 1 bis 5 beträgt und A', eine direkte Bindung ist, Sauerstoff oder Schwefel und B' Wasserstoff ist, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyloxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, Carboxyl, Carboalkoxy, unsubstituiertes Mono- oder Dialkylcarboxamido, Amino oder Mono- oder Dialkylamino.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, die im Bezug auf den Schutzumfang der Erfindung und den Erfindungsgedanken auf die hierin beschriebenen speziellen Prozeduren und Verbindungen nicht als beschränkend auszulegen ist.
  • Beispiel 1
    Figure 00180001
  • N-Phenylpiperazin (37 ml, 40 g, 245 mM) wurde in 300 m1 Wasser suspendiert. Der pH-Wert wurde zwischen 3 und 4 unter Verwendung von 10%iger HCl eingestellt. Es wurde 4-Methylcyclohexanon (30 ml, 27 g, 244 mM) zugesetzt, gefolgt von KCN (16 g, 245 mM). Die Mischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt währenddessen sich das Produkt verfestigte. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und danach in dem Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet, um 58 g (84% Ausbeute) des gewünschten Produkts als eine rohe 2 : 1-Mischung von Diastereomeren zu ergeben. TLC-Rf = 0,25 und 0,3 (9 : 1, Hexane/Ethylacetat).
  • Beispiel 2
    Figure 00190001
  • Es wurde eine 1 molare THF-Lösung von 3-[Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid (100 ml, 0,1 M) zu einer Lösung von 1-Cyano-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (10 g, 0,035 M) in wasserfreiem THF (100ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bis 65°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt. Die Magnesium-Salze wurden filtriert, mit TNF gespült und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOH (70 ml) aufgelöst, 5%ige HCl-Lösung (20m1) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O suspendiert, das mit 10 N NaOH basisch gemacht wurde, und wurde danach mit EtOAc (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit N20 (1x) und Salz-Lösung (1x) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel (1 : 4/EtOAc:Hexane) filtriert und eingeengt, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Isopropanol lieferte weiße Nadeln aus 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methyl-cyclohexan (cis-Isomer) mit einer Ausbeute von 38%. Fp = 142° bis 144°C.
  • Beispiel 3
    Figure 00200001
  • Eswurdel-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) (70mg) aufgelöst in 1 ml Pyridin bei Raumtemperatur. Es wurde 4-Dimethylaminopyridin (2mg) gefolgt von 4-Fluorbenzoylchlorid (95 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde sodann mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegeben. Die Lösung wurde 1 Mal mit gesättigter Lösung von Natriumhydrogencarbonat, 1 Mal mit Wasser, 3 Mal mit gesättigter Kupfersulfatlösung und 1 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schichte wurde sodann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit 80 : 20 Hexanen : Ethylacetat angerieben, um 80 mg cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-fluorbenzamid zu ergeben, Fp. = 210°C (Zers.).
  • Beispiel 4
    Figure 00200002
  • Es wurde 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) (70mg) und 4-Cinnolincarbonsäure (37 mg) in 0,8 ml wasserfreiem DMF unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur aufgelöst. Es wurden 1,3-Dicyclohexylcarbodümid (43mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (28mg) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegeben. Die Lösung wurde 2 Mal mit gesättigter Lösung von Natriumhydrogencarbonat, 1 Mal mit Wasser, anschließend 1 Mal mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat abgetrennt, um das rohe Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde weiter gereinigt durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 7 : 3 Hexanen : Ethylacetat weiter gereinigt, um cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid zu ergeben, Fp. (Monohydrochlorid) = 166–168°C.
  • Beispiel 5
    Figure 00210001
  • Es wurde 5-Chlorindazol-3-carbonsäure (139 mg) suspendiert in 1,5 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Zur Auflösung der Säure wurde ausreichend wasserfreies DMF zugegeben. Die Lösung wurde bis 0°C gekühlt und anschließend Triethylamin (216m1) gefolgt von Ethylchlorformiat (148 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde für 25 min bei 0°C gerührt, wonach 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) (250 mg) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde für 12 h gerührt wonach man sie auf Raumtemperatur anwärmen ließ. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegeben. Diese wurde 3 Mal mit Wasser und anschließend 1 Mal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 1 : 1 Hexanen : Ether abgetrennt und die höchste HF-Bande aufgenommen. Dieses Material wurde in 1 ml Ethanol mit 1 ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst und für 10 min bei 80°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben, um das rohe Produkt als einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit Ether, um 5-Chlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1-Hindazol-3-carboxamid zu ergeben, Fp. = 217–219°C.
  • Beispiel 6
    Figure 00220001
  • Es wurde 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) (150 mg) in 1 ml wasserfreiem DMF unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Es wurden 2-Bromethylether (150 mg) und Kaliumcarbonat (150 mg) zugesetzt und die Mischung für 6 h bis 90°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegeben. Die Mischung wurde mit 5 × 10 ml Wasser und 1 × 10 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 9 : 1 Hexanen : Ethylacetat gereinigt, um 68 mg 1-(3-Morpholinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan(cis-Isomer) als ein klares Öl zu ergeben, Fp. (HCl-Salz) = 178–180°C.
  • Beispiel 7
    Figure 00230001
  • Es wurde 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) (105 mg) in 1 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Es wurde 5-Chlorvalerylchlorid (56 mg) zugesetzt und anschließend N-Methylmorpholin (46 mg). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 90 min gerührt. Es wurde Natriumhydrid (36 mg einer 60%igen 61-Dispersion) zugesetzt und die Mischung für 12 h bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegeben. Die Mischung wurde 1 Mal mit Wasser und 1 Mal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung der Flash-Chromatographie und Eluieren mit 7 : 3 Hexanen : Ethylacetat abgetrennt, um 114 mg 1-(3-Piperidinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. (HCl-Salz) = 192–194°C.
  • Beispiel 8
    Figure 00230002
  • Es wurde 1-(3-Piperidinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) (70 mg) in 1,5 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Es wurde Boranmethylsulfid-Komplex (49 ml) zugesetzt und die Mischung für 12 h refluxiert. Die Mischung wurde bis Raumtemperatur gekühlt und mit Methanol abgeschreckt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben. Zu dem Rückstand wurden 3 ml HCl-gesättigtes Ethylacetat zugesetzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und in einen Trenntrichter gegeben. Dieses wurde mit 2 × 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 × 10 ml Wasser und anschließend 1 × 10 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde unter Anwendung der Flash-Chromatographie und Eluieren mit 9 : 1 Hexanen : Ethylacetat abgetrennt, um 47 mg 1-(3-Piperidinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (cis-Isomer) zu ergeben, Fp. (HCl-Salz) = 174–176°C.
  • Herstellung von Sulfonamiden
  • Figure 00240001
  • Es wurde eine Lösung von 1 (300 mg, 0,82 mMol), 3-Chlorpropylsulfonylchlorid (0,1 ml, 0,86 mMol), und DMAP (105 mg, 0,86 mMol) in CH2Cl2 unter einer Stickstoffatmosphäre für 2h bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingeengt und anschließend DMF (3 ml) und Natriumhydrid (67,2 mg, 1,78 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 23°C und für 3 h bei 65°C gerührt, bis 23°C gekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Lösung wurde mit H2O (1x), gesättigter wässriger NaHCO3, und gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der rohe Rückstand wurde auf einem Chromatotron (2 mm-Platte, 7 : 3 Hexan/EtOAc-Lösung) gereinigt, um 148 mg Produkt als ein farbloses Pulver zu ergeben. MS (APCI) : 472 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3); d 7,1–6,55 (m, 8H), 4,8(s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,5 (m, 6N), 1,6, 1,5, 0,97.
  • Weitere Verbindungen, die mit Hilfe der vorstehend ausgeführten Verfahren hergestellt werden können, schließen ein:
  • Amido-NPY-Antagonisten:
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-benzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-fluorbenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-fluorbenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-fluorbenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3,4-difluorbenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-chlorbenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chlorbenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chlorbenzamid;
    3-Chlor-4-fluor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
    2,4-Dichlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-benzamid;
    2,3,4-Trifluor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
    2,4,5-Trifluor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
    2,3,6-Trifluor-cis-N-[3-(4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridincarboxamid;
    2,6-Dimethoxy-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl)phenyl)-3-pyridincarboxamid;
    5,6-Dichlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
    2,6-Dichlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
    5-Chlor-1,6-dihydro-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-6-oxo-3-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl)phenyl)-(2-methyl)-4-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-(3-methyl)-4-pyridincarboxamid;
    cis-N-Methyl-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl)-4-pyridincarboxamid;
    cis-N-Methyl-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl)phenyl]-(3-methyl)-4-pyridincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-thiophencarboxamid;
    cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-thiophencarboxamid;
    cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-furancarboxamid;
    cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-chinolincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chinolincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chinolincarboxamid;
    4-Hydroxy-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-cinnolincarboxamid;
    7-Trifluormethyl-4-hydroxy-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chinolincarboxamid;
    4-Hydroxy-cis-N-(3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chinolincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-isochinolincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1-naphthalencarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-naphthalencarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridylacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridylacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridylacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-thienylacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]morpholinoacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]thiomorpholinoacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-methyl-1-piperazinylacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]trimethylacetylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyrazolcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridazinylcarboxamid;
    4-Methyl-cis-N-[3-[3-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridazinylcarboxamid;
    cis-N-(3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridazinylcarboxamid;
    5-Methyl-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridazinylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-(3-methylpyridazinyl)carboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyrazinylcarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-nitrobenzamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-aminobenzamid;
    cis-N-[3-(4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
    trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
    trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid;
    trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid;
    cis-S-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1Hindazol-3-carboxamid;
    cis-S-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-(4-fluorphenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
    traps-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indol-3-carboxamid;
    cis-5-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1Hindazol-3-carboxamid;
    cis-5-Methyl-N-[3-[4-methyl-1-(4-(4-fluorphenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
    cis-5-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
    cis-S-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1=piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
    trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
  • Sulfonamido-NPY-Antagonisten
  • cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-naphthalensulfonamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]methansulfonamid;
    cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]toluolsulfonamid;
  • Die Erfindung und das Vorgehen sowie das Verfahren zum Herstellen und seine Anwendung sind damit in vollständigem, eindeutigen, kurz gefassten und exakten Begriffen beschrieben worden, so dass jeder Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, den dieses betrifft, in der Lage ist, dieses herzustellen und anzuwenden. Es gilt als selbstverständlich, dass die vorstehende Beschreibung bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betrifft und dass Modifikationen darin vorgenommen werden können, ohne vom Erfindungsgedanken oder Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung abzuweichen, wie sie in den Patentansprüche bekannt gemacht wurde. Um den Anmeldungsgegenstand, der als Erfindung angesehen wird, besonders aufzuzeigen und eindeutig zu beanspruchen, schließen die beigefügten Ansprüche die vorliegende Beschreibung ein.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00300001
    ist und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 Wasserstoff sind, und D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Methylen und verbunden mit G das in diesem Fall ebenfalls Methylen ist, um einen Ring zu bilden; E ist O oder N2; o ist Null oder 1; G ist geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl, das mit Halogen substituiert ist, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Neteroanl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder verbunden ist mit D, um einen Ring zu erzeugen, wie vorstehend festgelegt wurde; Ar ist eine Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy; oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; B ist Schwefel, Sauerstoff, N(R5) oder C(R5)(R6); n ist 1, 2 oder 3; m ist 2, 3 oder 4; A und T sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R1 und R2 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R3 und R4 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R5 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl; R6 stellt Wasserstoff dar, Hydroxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenoxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, oder -(CH2)P-A'-(CH2)q-B', worin p Null bis 5 ist, q ist 1 bis 5 und A' eine direkte Bindung, Sauerstoff oder Schwefel; sowie B' ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenoxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboxamido, Mono- oder Dialkylcarboxamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe, Amino oder Monooder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe; sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar Phenyl ist, Pyrimidinyl oder Pyridyl oder ist eine substituierte Phenyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridyl-Gruppe.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B C(R5)(R6) ist, worin R5 Wasserstoff ist, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R6 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A, T, R1, R2, R3 und R4 alle Wasserstoff sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin G eine wahlweise substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppe ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, worin X1 und X3 beide Wasserstoff sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin eines der X1, X2 und X3 eine Sulfonamid-Gruppe ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 und mit der Formel:
    Figure 00320001
    worin R1, R2, R3, R4, R9, A, T und o wie unter Anspruch 1 festgelegt sind; Ar ist Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes davon wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eines der X1, X2 und X3 ist
    Figure 00330001
    und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff; und D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder kann Methylen sein und mit G verbunden sein, das in diesem Fall ebenfalls Methylen ist, um einen Ring zu erzeugen; E ist O oder H2; G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl, das mit Halogen substituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Heteroaryl, das substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem, oder verzweigtkettiges niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder verbunden mit D, um einen Ring entsprechend der vorstehenden Festlegung zu erzeugen.
  9. Verbindung der Formel II
    Figure 00330002
    worin Ar Phenyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl darstellt, wobei eines von X1, X2 und X3
    Figure 00340001
    ist und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 Wasserstoff sind; und D ist N, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine in einen Ring eingebaute Methylen-Einheit, verbunden mit G, das in diesem Fall ebenfalls Methylen ist, um einen Ring zu erzeugen, vorzugsweise Pyrrolidin, Pyrrolidon, Piperidin oder Piperidon; E ist O oder N2; o ist Null oder 1; G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, carbocyclisches Aryl, das substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettiges niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettigem oder verzweigtkettiges niederen Alkoxy; Heteroaryl, ausgewählt aus: 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, wobei der Heteroaryl-Ring wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin G ausgewählt ist aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3-oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl.
  11. Verbindung der Formel III
    Figure 00350001
    worin Ar1 Phenyl ist, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes von diesen wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R9 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl; eines der X1, X2 und X3 ist
    Figure 00350002
    und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff und D ist H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; E ist O oder H2; o ist Null oder 1; Ar2 ist Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1- oder 3-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3-oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, 3-Indazolyl, 3-Benzoxalyl, 3-Benzisoxazolyl oder das vorgenannte Heteroaryl ist substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 und mit der Formel IV
    Figure 00360001
    worin Ar Phenyl ist, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes von diesen wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R9 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl; eines der X1, X2 und X3 ist
    Figure 00360002
    und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff und D ist H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen; E ist O oder H2; o ist Null oder 1; Alk ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 und mit der Formel V
    Figure 00370001
    worin Ar Phenyl ist, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes von diesen wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R9 stellt Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl; eines der X1, X2 und X3 ist
    Figure 00370002
    und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff und E ist O oder H2; p ist 1 bis 3.
  14. Verbindung nach Anspruch 8, worin X2 ein substituiertes Amid ist. 15. Verbindung nach Anspruch 1, welche ist: cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-fluorbenzamid oder cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid.
  15. Verbindung nach Anspruch 11, welche ist: 5-Chlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1-N-indazol-3-carboxamid.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Abwendung einer physiologischen Erkrankung, gekennzeichnet durch das Vorhandensein von überschüssigem Neuropeptid Y.
  17. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, welches Verfahren umfasst: Einführen der
    Figure 00380001
    – Gruppe, worin X1, X2, X3, A und T wie in Anspruch 1 festgelegt sind, in eine Verbindung der Formel:
    Figure 00380002
    worin B, R1, R2, R3, R4, m und n wie in Anspruch 1 festgelegt sind, mit Hilfe von Grignard-Reaktionen zwischen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00390001
    worin X in der Stellung 2, 3 oder 4 ist und eine geschützte Amino-Gruppe mit der Verbindung der Formel:
    Figure 00390002
    ist und wonach die Schutzgruppe abgespalten und die resultierende Amino-Gruppe umgewandelt wird zu einer Gruppe mit den Formeln:
    Figure 00390003
    worin D, E und o wie in Anspruch 1 festgelegt sind.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
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