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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
bestimmte mit Amid substituierte Benzylamin-Derivate, die selektiv an
Mammalia-Neuropeptid-Y1 (NPY1)-Rezeptoren binden. Dievorliegende
Erfindung betrifft außerdem
pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen
und Zusammensetzungen bei der Behandlung von physiologischen Erkrankungen
im Zusammenhang mit einem Überschuss
an Neuropeptid-Y, speziell Essstörungen
und bestimmte Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
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Beschreibung
des verwandten Gebiets
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Neuropeptid-Y, bei dem es sich um
ein erstmals 1982 isoliertes Peptid handelt, ist weit verbreitet
in zentralen und peripheren Neuronen und ist für eine Vielzahl von biologischen
Wirkungen im Gehirn und der Peripherie verantwortlich. Zahlreiche
Tieruntersuchungen haben gezeigt, dass die Aktivierung von Neuropeptid-Y1-Rezeptoren im Zusammenhang mit einer Engstellung
von Blutgefäßen steht,
Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13: 307–318 (1986), McCauley und Westfall,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863–868 (1992) und Grundemar et
al., Br. J. Pharmacol. 105: 45–50
(1992); sowie mit der Stimulation des konsumierenden Verhaltens;
Flood und Morley, Peptides, 10: 963–966 (1989), Leibowitz und
Alexander, Peptides, 12: 1251–1260 (1991)
und Stanley et al., Peptides, 13: 581-587 (1992).
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Grundemar und Hakanson, TiPS, Mai
1994 (Jahrg. 15), 153–159,
haben festgestellt, dass Neuropeptid-Y in Tieren ein kraftvoller
Anreiz zur Futtereinnahme ist sowie ein Induktor der Vasokonstriktion
ist, die zu Bluthochdruck führt.
Sie haben ferner darauf hingewiesen, dass geringe Mengen von Neuropeptid-Y
im Zusammenhang mit Appetitverlust stehen. Diese Veröffentlichungen
zeigen eindeutig, dass Verbindungen, die die Aktivität dieses
Proteins hemmen, Bluthochdruck und Appetit bei Tieren verringern.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnung
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1 zeigt
repräsentative,
substituierte Amido- und Amino-substituierte Benzylamine der vorliegenden
Erfindung.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Verbindungen, die mit NPY1-Rezeptoren
zusammenwirken und die Aktivität
von Neuropeptid-Y an derartigen Rezeptoren hemmen, sind in der Behandlung
physiologischer Erkrankungen im Zusammenhang mit einem Überschuss
an Neuropeptid-Y anwendbar, wie beispielsweise Essstörungen,
z. B. Adipositas und Bulimie, und bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
z. B. Bluthochdruck.
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Die vorliegende Erfindung gewährt neuartige
Verbindungen der Formel 1, die selektiv an Neuropeptid-Y1 (NPY1)-Rezeptoren binden. Diese Verbindungen
sind in der Behandlung von Essstörungen
verwendbar, wie beispielsweise Adipositas und Bulimie, sowie bei
bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie beispielsweise primäre Hypertonie
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Die Verbindungen, die die vorliegende
Erfindung umfasst, lassen sich mit Hilfe von Formel 1 beschreiben:
sind
und die verbleibenden Glieder der Gruppe X
1,
X
2 und X
3 Wasserstoff
sind, und
D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges
niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Methylen und verbunden
mit G, das irr dem vorliegenden Fall ebenfalls Methylen ist, um
einen Ring zu bilden;
E ist 0 oder H
2;
o
ist Null oder 1;
G ist geradkettiges oder verzweigtes niederes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches
Aryl, das mit Halogen substituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem
niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder
4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder
4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnoiyl, Heteroaryl,
das jeweils wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem
oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, oder G ist verbunden mit D, um einen Ring zu
erzeugen, wie vorstehend festgelegt wurde.
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Ar ist eine Aryl-Gruppe, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder
3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes wahlweise mono-
oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy, oder geradkettigem
oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
B
ist Schwefel, Sauerstoff, N(R5) oder C(R5)(R6);
n ist
1, 2 oder 3;
m ist 2, 3 oder 4;
A und T sind gleich oder
verschieden und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy, geradkettiges
oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen;
R1 und R2 sind gleich oder verschieden und stellen
Wasserstoff dar oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R3 und
R4 sind gleich oder verschieden und stellen
Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges
niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R5 stellt
Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen; und
R6 stellt Wasserstoff
dar, Hydroxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges
niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder
4-Pyridyl, Phenoxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, oder
-(CH2)p-A'-(CH2)q-B',
worin
p Null bis 5 ist, q ist 1 bis 5 und A' ist eine direkte
Bindung, Sauerstoff oder Schwefel; sowie
B' ist Wasserstoff,.geradkettiges
oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenoxy, 2-, 3-
oder 4-Pyridyloxy, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboxamido, Mono- oder
Dialkylcarbox amido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe,
Amino oder Monooder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in
jeder Alkyl-Gruppe.
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Bevorzugte Verbindungen nach der
Formel 1 sind solche, bei denen Ar wahlweise substituiertes Phenyl
ist, Pyrimidinyl oder Pyridyl, B ist Kohlenstoff, wahlweise substituiert
mit Phenyl oder Alkyl, G ist wahlweise substituiertes Phenyl oder
heterocyclisches Amid oder Ester, und A, T und R1 bis
R4 sind Wasserstoff. Besonders bevorzugte
Verbindungen der Verbindung Formel 1 sind solche, bei denen Ar Phenyl
ist, Pyrimidinyl oder Pyridyl, B ist Kohlenstoff, wahlweise substituiert
mit Phenyl oder Alkyl, X ist wahlweise substituiertes Alkyl, Phenyl
oder heterocyclisches Amid, Ester oder Amin und A, T und R1 bis R4 sind Wasserstoff.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls
Verbindungen der Formel IA:
worin R
1,
R
2, R
3, R
4, R
9, A, T und o
wie vorstehend festgelegt sind;
Ar ist Phenyl, 2-, 3- oder
4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei jedes
davon wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy
oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen;
eines der X
1,
X
2 und X
3 ist
und die verbleibenden Glieder
der Gruppe X
1 und X
2 und
X
3 sind Wasserstoff; und
D ist Wasserstoff,
geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder kann eine Methylen-Einheit sein, die mit
G verbunden ist (die in diesem Fall auch Methylen sein kann), wie
in den Fällen
von Pyrrolidin, Pyrrolidon, Piperidin und Piperidon;
E ist
0 oder H
2;
o ist Null oder 1;
G
ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Aryl, carbocyclisches Aryl, substituiert mit
Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl – bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl,
2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3-oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3-
oder 4-Cinnolyl, Heteroaryl, substituiert mit Halogen, Hydroxy,
geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder verbunden mit D, um einen
Ring entsprechend der vorstehenden Festlegung zu erzeugen.
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Die Erfindung umfasst ferner Verbindungen
der Formel II:
worin Ar Phenyl, Pyrimidinyl
oder Pyridyl darstellt, wobei eines von X
1,
X
2 und X
3 ist und die verbleibenden
Glieder der Gruppe X
1, X
2 und
X
3 Wasserstoff sind; und
D ist Wasserstoff,
geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine in einen Ring eingebaute Methylen-Einheit, die mit G verbunden
ist (auch ein Methylen wie in den Fällen von Pyrrolidin, Pyrrolidon,
Piperidin und Piperidon);
E ist 0 oder N
2;
o
ist Null oder 1;
G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges
niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, carbocyclisches Aryl,
substituiert mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl – bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl,
2-Pyrazinyl, 2-, 3- öder
4-Chinolyl, 1-, 3-oder
4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, Heteroaryl, substituiert
mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtkettigem
niederem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
II sind solche, bei denen eines der X1,
X2 und X3 ein Alkylamid ist,
das gerade oder verzweigte Ketten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
hat, oder Benzamid, substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettiges
oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder heterocyclische Amide, substituiert mit Wasserstoff;
Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Ar stellt Phenyl,
Pyrimidinyl oder Pyridyl dar.
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Die Erfindung schließt ferner
Verbindungen der Formel III ein:
worin Arg Phenyl ist, 2-,
3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wobei
jedes davon wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit . Halogen,
Hydroxy oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R
9 stellt
Wasserstoff dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
eines von X
1,
X
2 und X
3 ist
worin sind:
D H oder
geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
E
O oder H
2;
o Null oder 1;
Ar
2 Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist
mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus 1- oder 3-Imidazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl,
2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder
4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, 3-Indazolyl, 3-Benzoxalyl,
3-Benzisoxazolyl, oder das vorgenannte Heteroaryl ist substituiert
mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen
Alkyl mit, 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Die Erfindung schließt ferner
Verbindungen der Formel IV ein:
worin Ar Phenyl ist, 2-,
3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wovon
jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy,
oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen;
R
9 stellt Wasserstoff
dar, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Phenyl;
eines von X
1,
X
2 und X
3 ist
worin sind:
D ist N
oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
E
O oder H
2;
o Null oder 1;
Alk
ist geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Die Erfindung schließt ferner
Verbindungen der Formel V ein:
worin Ar Phenyl ist, 2-,
3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, wovon
jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Hydroxy,
oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen;
R
9 stellt Wasserstoff
dar, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl;
eines von X
1, X
2 und
X
3 ist
worin sind:
E O oder
N
2;
p ist 1 bis 3.
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Der Fachmann auf dem Gebiet wird
zahlreiche Synthesemethoden erkennen, die sich zur Darstellung nichttoxischer,
pharmazeutisch zulässiger
Additionssalze und acylierter Vormedikamente der Verbindungen, die
die Formel I umfasst, einsetzen lassen.
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Die Erfindung umfasst sowohl Diastereomere
der Verbindungen mit 1,4-Substitution
an dem Cyclohexan-Ring, d. h. die Erfindung umfasst sowohl cis-
als auch trans-1,4-Cyclohexane. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung,
die über
1,4-Substitution an dem Cyclohexan-Ring verfügen sind solche, bei denen
das Stickstoffatom den Piperazin-Ring erzeugt und sich die Alkyl-
und Phenyl-Gruppe in der 4-Stellung des Cyclohexan-Ringes zueinander
in "cis"-Stellung befindet. Damit sind bevorzugte Verbindungen der
Erfindung mit einer solchen Substitution, solche, bei denen es sich
um cis-1-Piperazinyl-4-alkyl- oder -phenylcyclohexane handelt.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Sofern nicht anders angegeben, bedeutet
"Aryl" eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen
Ring (z. B. Phenyl), mehrfachen Ringen (z. B. Biphenyl) oder mehrfach
kondensierten Ringen, worin mindestens einer aromatisch ist (z.
B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl),
die wahlweise unsubstituiert oder substituiert sein können, z.
B. mit Halogen, niederem Alkyl und Hydroxy.
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Unter "Alkyl" und "niederem Alkyl"
werden geradkettige und verzweigtkettige Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen verstanden.
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Unter "niederem Alkoxy" und "Alkoxy"
werden geradkettige und verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen verstanden.
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Unter "Halogen" werden Fluor, Chlor,
Brom und Iod verstanden., Unter 2-, 3- und 4-Pyridyloxy werden Gruppen
jeweils mit der folgenden Formel verstanden:
Da es sich, bei den Verbindungen
der Formel 1 um wirksame Neuropeptid-Y1-Rezeptorantagonisten handelt, sind
diese Verbindungen bei der Behandlung einer großen Vielzahl klinischer Erkrankungen
von Bedeutung, die durch das Vorhandensein eines Überschusses
an Neuropeptid-Y charakterisiert sind.
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Der Begriff "physiologische Erkrankung
im Zusammenhang mit einem Überschuss
an Neuropeptid-Y" umfasst solche Erkrankungen in Verbindung mit
einer unzureichenden Stimulierung von Neuropeptid-Y-Rezeptoren unabhängig von
der tatsächlichen
Menge an Neuropeptid-Y, die lokal vorhanden ist.
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Diese physiologischen Erkrankungen
können
einschließen:
Erkrankungen
oder Krankheiten, die das Herz betreffen, Blutgefäße oder
das Nierensystem, wie beispielsweise Vasospasmus, Herzversagen,
Schlaganfall, Herzhypertrophie, erhöhter Blutdruck, Angina, Myokardinfarkt, plötzlicher
Herztod, Arrhythmie, periphere Gefäßerkrankung und anomale Nierenfunktionen,
wie beispielsweise beeinträchtigter
Flüssigkeitsabgang,
anormaler Stofftransport oder Nierenversagen;
Erkrankungen
in Verbindung mit erhöhter
Aktivität
der sympathischen Nerven beispielsweise während oder nach einer Herzgefäßoperation
und Eingriffen und Operation im gastrointestinalen Trakt;
Cerebralerkrankungen
und Erkrankungen in Verbindung mit dem Zentralen Nervensystem, wie
beispielsweise Hirninfarkt, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlag,
und Erkrankungen in Verbindung mit Schlaganfall, zerebraler Vasospasmus
und Hämorrhagie,
Depression, Angstzustände,
Schizophrenie und Demenz;
Erkrankungen in Verbindung mit Schmerz
oder Nozizeption;
Erkrankungen in Verbindung mit anormaler
gastrointestinaler Motilität
und Sekretion, wie beispielsweise unterschiedliche Formen von Ileus,
Harninkontinenz und Morbus Crohn;
Anomalitäten im Zusammenhang mit Trink-
und Essstörungen,
wie beispielsweise Adipositas, Anorexie, Bulimie und Stoffwechselerkrankungen;
Erkrankungen
in Verbindung mit sexuellen Funktionsstörungen und reproduktiven Störungen;
Krankheiten
oder Erkrankungen in Verbindung mit Entzündungen;
Atemwegserkrankungen,
wie beispielsweise Asthma und Erkrankungen in Verbindung mit Asthma
und Bronchiokonstriktion; und
Erkrankungen in Verbindung mit
anomaler Hormonausschüttung,
wie beispielsweise Leucin-bildendes Hormon, Wachstumshormon, Insulin
und Prolactin. Siehe hierzu die US-P-S 504 094.
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Die pharmazeutische Nutzbarkeit von
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch den folgenden
Assay auf Human-NPY1-Rezeptoraktivität nachgewiesen.
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Assay auf Human-NPY1-Rezeptor-Bindungsaktivität
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Es wurden Verbindungen auf ihre Aktivität assayiert,
indem die folgende Methode angewendet wurde:
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Es wurden Baculovirus-infizierte
Sf9-Zellen, die rekombinante Human-NPY1-Rezeptoren exprimieren, nach 42
bis 48h geerntet, und zu diesen Zeitpunkten Chargen von 500 m1 Zellsuspension
durch Zentrifugation pelletisiert. Jedes Pellet wurde erneut in
30 ml Lysepuffer suspendiert (10 mM HEPES, 250 mM Saccharose, 0,5 μg/ml Leupeptin,
2 μg/ml
Aprotonin, 200 μM
PMSF und 2,5 mM EDTA, pH 7,4) und leicht durch 50 Hin-und-Her-Bewegungen
eines Dounce-Homogenisierers homogenisiert. Das Homogenisierungsprodukt wurde
für 10
min bei 4°C
bei 536 × g
zentrifugiert, um die Nuclein zu pelletisieren. Der Überstand
wurde in ein frisches Röhrchen
aufgenommen und 2 Mal mit dem gleichen Puffer bei 48.000 × g für 40 min
zentrifugiert. Das fertige Pellet wurde durch Dounce-Homogenisierung
erneut in 10 ml PBS mit einem Gehalt von 5 mM EDTA suspendiert und
in Aliquots bei –80°C aufbewahrt.
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Es wurden gereinigte Membrane mit
PBS gewaschen und durch leichtes pipettieren in Bindungspuffer (50
mM Tris (HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2,
1 mM MgCl2, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA),
pH 7,4) erneut suspendiert. Die Membranen (5 μg) wurden in mit Silicon behandelte
(Sigmacote, Sigma) Polypropylen-Röhrchen mit Zusatz von 0,050
nM [125I]NPY (Porcin) zur Kompetitionsanalyse
oder mit 0,010–0,500
nM [1
25I]NPY (Porcin)
zur Sättigungsanalyse
gegeben. Zur Bewertung der Guanin-Nukleotid-Effekte auf Rezeptoraftinität wurde
GTP mit einer Endkonzentration von 100 μM zugesetzt. Es wurden kalte
Verdränger
bei Konzentrationen im Bereich von 10–12 M
bis 10–6M
zugegeben, um ein Endvolumen von 0,250 ml zu erhalten. Das nichtspezifische
Binden wurde in Gegenwart von 1 μM
NPY (human) ermittelt und machte weniger als 10% der Gesamtbindung
aus. Nach einer Inkubation für
2h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch rasche Vakuumfiltration
abgebrochen. Die Proben wurden über
vorimprägnierte
GF/C-Whatman-Filter (1,0% Polyethylenemin für 2h) filtriert und 2 Mal mit
5ml kaltem Bindungspuffer gespült,
in dem BSA fehlte. Die verbleibende gebundene Radioaktivität wurde
durch gamma-Zählung
gemessen. Zur Bewertung von Bmax, Kd und Ki wurden die Ergebnisse
der Bindungsversuche unter Verwendung der Software "Sigmaplot" (Jandel)
analysiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 wurden oral, topisch, parenteral, durch Inhalieren oder mit
Hilfe eines Sprays oder rektal in Dosis-Einheitsformulierungen verabreicht,
die konventionelle, nichttoxische, pharmazeutisch zulässige Träger, Adjuvanzien
und Konstituens enthielten. Der hierin verwendete Begriff „parenteral"
schließt
subkutane Injektionen ein, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale
Injektion oder Infusionsmethoden. Darüber hinaus wird eine pharmazeutische
Zubereitung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel 1 aufweist und einen pharmazeutisch zulässigen Träger. Es können im Zusammenhang mit einem
oder mehreren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägern und/oder
Streckmitteln und/oder Adjuvanzien und nach Erfordernis anderen
aktiven Bestandteilen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaften, können in
einer Form vorliegen, die für
die orale Verwendung geeignet ist, wie beispielsweise als Pastillen,
Lutschpastillen, wässrigen
oder öligen
Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsion,
als Hart- oder Weichkapseln oder Sirup oder Elixiere.
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Die zur oralen Verwendung vorgesehenen
Zusammensetzungen können
nach jeder beliebigen Methode hergestellt werden, die auf dem Gebiet
für die
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt ist, wobei
diese Zusammensetzungen ein oder mehrere Mittel enthalten können, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: Süßungsmitteln,
Geschmacksmitteln, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um einwandfreie
und schmackhafte Präparate
zu schaffen. Tabletten enthalten den wirksamen Bestandteil in Zumischung mit
nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträgern, die
für die
Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise
inerte Streckmittel sein, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat,
Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Zerfallhilfsmittel,
wie beispielsweise Getreidestärke
oder Alginsäure;
Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum
und Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder
Talkum. Die Tabletten können
unbeschichtet sein oder sie können
mit Hilfe bekannter Methoden beschichtet sein, um den Zerfall zu
verzögern
und die Aufnahme im gastrointestinalen Trakt, wodurch sie über eine
längere
Dauer eine verzögerte
Wirkung liefern. Beispielsweise kann ein Material zur Zeitverzögerung zum
Einsatz gelangen, wie beispielsweise Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
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Zubereitungen zur oralen Verwendung
können
auch als Hartgelatinekapseln präsentiert
werden, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Streckmittel
gemischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin,
oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder
einem Ölmedium
gemischt ist, z. B. Erdnussöl,
flüssiges
Paraffin oder Olivenöl.
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Wässrige
Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Zumischung mit
Arzneimittelträgern,
die für
die Herstellung wässriger
Suspensionen geeignet sind. Derartige Arzneimittelträger sind
Suspendiermittel z. B.: Natriumcarboxy methylcellulose, Methylcellulose,
Hydropropylmethyfcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispergiermittel oder Netzmittel
können
ein natürlich
vorkommendes Phosphatid sein, wie beispielsweise Lecithin oder Kondensationsprodukte
eines Alkylenoxid mit Fettsäuren,
z. B. Polyoxyethylenstearat; oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid
mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol;
oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teil-Estern, die
von Fettsäuren
und einem Hexitol abgeleitet sind, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat;
oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von
Fettsäuren
und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat.
Die wässrigen
Suspensionen können
auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl-
oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; ein oder mehrere Farbmittel und
ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel,
wie beispielsweise Saccharose oder Saccharin.
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Ölige
Suspensionen können
zubereitet werden, indem die Wirkstoffe in einem Pflanzenöl suspendiert werden,
wie beispielsweise Erdnussöl,
Olivenöl,
Sesamöl
oder Kokosnussöl,
oder in einem Mineralöl,
wie beispielsweise flüssiges
Paraffin. Die öligen
Suspensionen können
ein Dickungsmittel enthalten, wie beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin
oder Cetylalkohol. Süßungsmittel,
wie sie beispielsweise vorstehend angeführt wurden, sowie Geschmacksstoffe
können
zugesetzt werden, um schmackhafte orale Zubereitungen zu gewähren. Diese
Zusammensetzungen lassen sich durch Zusatz eines Antioxidationsmittels,
wie beispielsweise Ascorbinsäure,
konservieren.
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Dispergierbare Pulver und Granulate,
die für
die Zubereitung einer wässrigen
Suspension durch Zusatz von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff
in Zumischung mit einem Dispergiermittel oder Netzmittel, Suspendiermittel
und einem oder mehreren Konservierungsmittel bereit. Geeignete Dispergier-
oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch solche exemplifiziert,
wie sie vorstehend bereits aufgeführt wurden. Zusätzliche
Arzneimittelträger,
wie beispielsweise Süßungsmittel,
Geschmacksstoffe und Farbmittel können ebenfalls vorhanden sein.
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Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen
dargeboten werden. Die Ölphase
kann ein Pflanzenöl
sein, z. B. Olivenöl
oder Erdnussöl,
oder ein Mineralöl,
z. B. flüssiges
Paraffin, oder Mischungen davon. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende
Gummen sein, z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide,
z. B. Sojaöl,
Lecithin und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und
Hexitol ableiten, Anhydride, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte
dieser Teilester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
Die Emulsionen können
auch Süßungsmittel
und Geschmacksstoffe enthalten.
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Es lassen sich Sirupe und Elixiere
mit Süßungsmittel
zubereiten, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Saccharose.
Derartige Zubereitungen können
auch ein Demulgens enthalten, ein Konservierungsmittel sowie Geschmacksstoffe
und Farbmittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in
Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder ölartigen
Suspension vorliegen. Diese Suspension kann nach bekannter Lehre
unter Verwendung der geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und
Suspendiermittel angesetzt werden, wie sie vorstehend aufgeführt wurden.
Das sterile, injizierbare Präparat
kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem
nicht toxischen, parenteral zulässigen
Streckmittel oder Lösemittel sein,
wie beispielsweise eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Konstituentia und Lösemitteln, die
zum Einsatzgelangen können,
sind Wasser, Ringers-Lösung
und isotonische Natriumchlorid-Lösung.
Zusätzlich
gelangen als Lösemittel
oder Suspensionsmedium gewöhnlich
sterile Fettöle
zum Einsatz. Für
diesen Zweck kann jedes beliebige milde Fettöl eingesetzt werden, einschließlich synthetische
Mono- oder Diglyceride. Bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten
finden zusätzlich
Fettsäuren
Anwendung, wie beispielsweise Oleinsäure.
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 können
auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikaments
verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch
Mischen des Medikaments mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger, der
bei gewöhnlichen
Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und
damit im Rektum unter Freisetzung des Medikaments schmilzt. Solche
Stoffe sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
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Verbindungen der allgemeinen Formel
1 können
parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Medikament
kann in Abhängigkeit
von dem Konstituens und der Konzentration, die zur Anwendung gelangen,
entweder in dem Konstituens suspendiert oder aufgelöst sein.
Vorteilhaft können
in dem Konstituens Adjuvanzien aufgelöst sein, wie beispielsweise
Lokalanästhetika,
Konservierungsmittel und puffernde Mittel.
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In der Behandlung der vorgenannten
Erkrankungen sind Verabreichungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg
bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht
pro Tag anwendbar (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag).
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung
einer Einzeldarreichungsform kombiniert werden kann, wird von dem
behandelten Wirt abhängen
und der speziellen Art der Verabreichung. Darreichungseinheitsformen
werden im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg an Wirkstoff
enthalten.
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Es gilt jedoch als selbstverständlich,
dass die spezielle Dosismenge für
den jeweiligen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren
abhängt,
einschließlich
die Wirksamkeit der speziellen Verbindung, die zum Einsatz gelangt,
dem Alter, Körpergewicht,
allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung,
Verabreichungsweg und Geschwindigkeit der Ausscheidung, Arzneimittelkombination
und der Schwere der speziellen Störung, die einer Therapie unterzogen
wird.
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Eine Veranschaulichung der Darstellung
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird In dem Reaktionsschema
I gegeben. Für
die Fachwelt ist erkennbar, dass die Ausgangssubstanzen variiert
und zusätzliche
Schritte eingesetzt werden können,
um Verbindungen im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung herzustellen.
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worin sind:
A ArN, worin Ar
Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl entweder
unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit Halogen, Hydroxy
oder geradkettigem oder verzweigtem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome
sind;
B Schwefel, Sauerstoff NR5 oder
CR5R6;
n 1,
2 oder 3;
m 2, 3 oder 4;
R1 und
R2 gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff
dar oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen;
R3 und R4 gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff
dar, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen;
R5 geradkettiges
oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl
oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,geradkettiges oder verzweigtes niederes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R6 Wasserstoff, Hydroxyl,
Amino, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyloxy,
2-, 3- oder 4-Pyridyloxy oder -(CH2)r-A'-(CH2)q-B', worin r Null bis 5 und q 1 bis 5 beträgt und A',
eine direkte Bindung ist, Sauerstoff oder Schwefel und B' Wasserstoff
ist, geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyloxy, 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, Carboxyl,
Carboalkoxy, unsubstituiertes Mono- oder Dialkylcarboxamido, Amino
oder Mono- oder Dialkylamino.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden
Beispiele weiter veranschaulicht, die im Bezug auf den Schutzumfang
der Erfindung und den Erfindungsgedanken auf die hierin beschriebenen
speziellen Prozeduren und Verbindungen nicht als beschränkend auszulegen
ist.
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N-Phenylpiperazin (37 ml, 40 g, 245
mM) wurde in 300 m1 Wasser suspendiert. Der pH-Wert wurde zwischen
3 und 4 unter Verwendung von 10%iger HCl eingestellt. Es wurde 4-Methylcyclohexanon
(30 ml, 27 g, 244 mM) zugesetzt, gefolgt von KCN (16 g, 245 mM).
Die Mischung wurde für
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt währenddessen sich das Produkt
verfestigte. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit
Wasser gewaschen und danach in dem Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet,
um 58 g (84% Ausbeute) des gewünschten
Produkts als eine rohe 2 : 1-Mischung von Diastereomeren zu ergeben.
TLC-Rf = 0,25 und 0,3 (9 : 1, Hexane/Ethylacetat).
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Es wurde eine 1 molare THF-Lösung von
3-[Bis(trimethylsilyl)amino]phenylmagnesiumchlorid (100 ml, 0,1
M) zu einer Lösung
von 1-Cyano-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan (10 g,
0,035 M) in wasserfreiem THF (100ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für
2 Stunden bis 65°C
erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt
und durch tropfenweisen Zusatz von gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt. Die Magnesium-Salze
wurden filtriert, mit TNF gespült
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde
in EtOH (70 ml) aufgelöst,
5%ige HCl-Lösung
(20m1) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten
gerührt.
Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde in H2O suspendiert, das mit 10 N NaOH
basisch gemacht wurde, und wurde danach mit EtOAc (3x) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit N20
(1x) und Salz-Lösung (1x)
gewaschen, getrocknet (Na2SO4),
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Silicagel (1 : 4/EtOAc:Hexane) filtriert und eingeengt,
um einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation
aus Isopropanol lieferte weiße
Nadeln aus 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methyl-cyclohexan (cis-Isomer)
mit einer Ausbeute von 38%. Fp = 142° bis 144°C.
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Eswurdel-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) (70mg) aufgelöst
in 1 ml Pyridin bei Raumtemperatur. Es wurde 4-Dimethylaminopyridin (2mg) gefolgt von
4-Fluorbenzoylchlorid (95 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden
gerührt.
Die Mischung wurde sodann mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter
gegeben. Die Lösung
wurde 1 Mal mit gesättigter
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat, 1 Mal mit Wasser, 3 Mal mit gesättigter
Kupfersulfatlösung
und 1 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schichte wurde sodann über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende Feststoff
wurde mit 80 : 20 Hexanen : Ethylacetat angerieben, um 80 mg cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-fluorbenzamid
zu ergeben, Fp. = 210°C
(Zers.).
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Es wurde 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) (70mg) und 4-Cinnolincarbonsäure (37 mg) in 0,8 ml wasserfreiem
DMF unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur aufgelöst. Es wurden
1,3-Dicyclohexylcarbodümid
(43mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (28mg) zugegeben. Die Mischung
wurde bei Raumtemperatur für
2 Tage gerührt.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter
gegeben. Die Lösung
wurde 2 Mal mit gesättigter
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat, 1 Mal mit Wasser, anschließend 1 Mal
mit Salzlösung
gewaschen. Die Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 1 :
1 Hexanen : Ethylacetat abgetrennt, um das rohe Produkt als ein
gelbes Öl
zu ergeben. Dieses wurde weiter gereinigt durch präparative
Dünnschichtchromatographie
unter Eluieren mit 7 : 3 Hexanen : Ethylacetat weiter gereinigt,
um cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid
zu ergeben, Fp. (Monohydrochlorid) = 166–168°C.
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Es wurde 5-Chlorindazol-3-carbonsäure (139
mg) suspendiert in 1,5 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur unter
einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Auflösung
der Säure
wurde ausreichend wasserfreies DMF zugegeben. Die Lösung wurde
bis 0°C
gekühlt
und anschließend
Triethylamin (216m1) gefolgt von Ethylchlorformiat (148 ml) zugesetzt.
Die Mischung wurde für
25 min bei 0°C
gerührt,
wonach 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) (250 mg) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde für 12 h gerührt wonach
man sie auf Raumtemperatur anwärmen
ließ.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter
gegeben. Diese wurde 3 Mal mit Wasser und anschließend 1 Mal
mit Salzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und anschließend
eingeengt. Der Rückstand
wurde durch präparative
Dünnschichtchromatographie
unter Eluieren mit 1 : 1 Hexanen : Ether abgetrennt und die höchste HF-Bande
aufgenommen. Dieses Material wurde in 1 ml Ethanol mit 1 ml 10%iger
Natriumhydroxid-Lösung
aufgelöst
und für
10 min bei 80°C
erhitzt. Das Lösemittel
wurde unter Vakuum abgetrieben, um das rohe Produkt als einen blassgelben
Feststoff zu ergeben. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit
Ether, um 5-Chlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1-Hindazol-3-carboxamid
zu ergeben, Fp. = 217–219°C.
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Es wurde 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) (150 mg) in 1 ml wasserfreiem DMF unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Es wurden
2-Bromethylether (150 mg) und Kaliumcarbonat (150 mg) zugesetzt
und die Mischung für
6 h bis 90°C
erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit
20 ml Ethylacetat verdünnt
und in einen Trenntrichter gegeben. Die Mischung wurde mit 5 × 10 ml
Wasser und 1 × 10
ml Salzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 9 :
1 Hexanen : Ethylacetat gereinigt, um 68 mg 1-(3-Morpholinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan(cis-Isomer)
als ein klares Öl
zu ergeben, Fp. (HCl-Salz) = 178–180°C.
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Es wurde 1-(3-Aminophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) (105 mg) in 1 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur
unter einer Stickstoffatmosphäre
aufgelöst.
Es wurde 5-Chlorvalerylchlorid (56 mg) zugesetzt und anschließend N-Methylmorpholin
(46 mg). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 90 min gerührt. Es
wurde Natriumhydrid (36 mg einer 60%igen 61-Dispersion) zugesetzt
und die Mischung für
12 h bei 50°C
gerührt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und
in einen Trenntrichter gegeben. Die Mischung wurde 1 Mal mit Wasser
und 1 Mal mit Salzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde
unter Verwendung der Flash-Chromatographie und Eluieren mit 7 :
3 Hexanen : Ethylacetat abgetrennt, um 114 mg 1-(3-Piperidinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) als einen weißen
Feststoff zu ergeben, Fp. (HCl-Salz) = 192–194°C.
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Es wurde 1-(3-Piperidinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) (70 mg) in 1,5 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur
unter einer Stickstoffatmosphäre
aufgelöst.
Es wurde Boranmethylsulfid-Komplex (49 ml) zugesetzt und die Mischung
für 12
h refluxiert. Die Mischung wurde bis Raumtemperatur gekühlt und
mit Methanol abgeschreckt. Das Lösemittel
wurde unter Vakuum abgetrieben. Zu dem Rückstand wurden 3 ml HCl-gesättigtes
Ethylacetat zugesetzt. Das Lösemittel
wurde unter Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde mit konzentriertem
Ammoniumhydroxid basisch gemacht und in einen Trenntrichter gegeben.
Dieses wurde mit 2 × 5
ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit 2 × 10
ml Wasser und anschließend
1 × 10
ml Salzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und anschließend
eingeengt. Der Rückstand
wurde unter Anwendung der Flash-Chromatographie und Eluieren mit
9 : 1 Hexanen : Ethylacetat abgetrennt, um 47 mg 1-(3-Piperidinophenyl)-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-4-methylcyclohexan
(cis-Isomer) zu ergeben, Fp. (HCl-Salz) = 174–176°C.
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Herstellung
von Sulfonamiden
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Es wurde eine Lösung von 1 (300 mg, 0,82 mMol),
3-Chlorpropylsulfonylchlorid (0,1 ml, 0,86 mMol), und DMAP (105
mg, 0,86 mMol) in CH2Cl2 unter
einer Stickstoffatmosphäre
für 2h
bei 23°C
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingeengt
und anschließend
DMF (3 ml) und Natriumhydrid (67,2 mg, 1,78 mMol) zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde für 1
h bei 23°C
und für
3 h bei 65°C gerührt, bis
23°C gekühlt und
mit EtOAc verdünnt.
Die organische Lösung
wurde mit H2O (1x), gesättigter wässriger NaHCO3,
und gesättigter
wässriger
Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt,
um einen weißen
Feststoff zu ergeben. Der rohe Rückstand
wurde auf einem Chromatotron (2 mm-Platte, 7 : 3 Hexan/EtOAc-Lösung) gereinigt,
um 148 mg Produkt als ein farbloses Pulver zu ergeben. MS (APCI)
: 472 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3);
d 7,1–6,55
(m, 8H), 4,8(s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,5 (m, 6N), 1,6,
1,5, 0,97.
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Weitere Verbindungen, die mit Hilfe
der vorstehend ausgeführten
Verfahren hergestellt werden können,
schließen
ein:
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Amido-NPY-Antagonisten:
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-benzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-fluorbenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-fluorbenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-fluorbenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3,4-difluorbenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-chlorbenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chlorbenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chlorbenzamid;
3-Chlor-4-fluor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
2,4-Dichlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-benzamid;
2,3,4-Trifluor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
2,4,5-Trifluor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
2,3,6-Trifluor-cis-N-[3-(4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]benzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridincarboxamid;
2,6-Dimethoxy-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl)phenyl)-3-pyridincarboxamid;
5,6-Dichlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
2,6-Dichlor-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid;
5-Chlor-1,6-dihydro-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-6-oxo-3-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl)phenyl)-(2-methyl)-4-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-(3-methyl)-4-pyridincarboxamid;
cis-N-Methyl-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl)-4-pyridincarboxamid;
cis-N-Methyl-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl)phenyl]-(3-methyl)-4-pyridincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-thiophencarboxamid;
cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-thiophencarboxamid;
cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-furancarboxamid;
cis-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-chinolincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chinolincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chinolincarboxamid;
4-Hydroxy-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-cinnolincarboxamid;
7-Trifluormethyl-4-hydroxy-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chinolincarboxamid;
4-Hydroxy-cis-N-(3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-chinolincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-isochinolincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1-naphthalencarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-naphthalencarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridylacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridylacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridylacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-thienylacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]morpholinoacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]thiomorpholinoacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-methyl-1-piperazinylacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]trimethylacetylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyrazolcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-pyridazinylcarboxamid;
4-Methyl-cis-N-[3-[3-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-3-pyridazinylcarboxamid;
cis-N-(3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridazinylcarboxamid;
5-Methyl-cis-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyridazinylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-(3-methylpyridazinyl)carboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-pyrazinylcarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-nitrobenzamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-aminobenzamid;
cis-N-[3-(4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid;
trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-4-cinnolincarboxamid;
cis-S-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1Hindazol-3-carboxamid;
cis-S-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-(4-fluorphenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
traps-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-(4-fluorphenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indol-3-carboxamid;
cis-5-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1Hindazol-3-carboxamid;
cis-5-Methyl-N-[3-[4-methyl-1-(4-(4-fluorphenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1H-indazol-3-carboxamid;
cis-5-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
cis-S-Chlor-N-[3-[4-methyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1=piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
trans-N-[3-[3-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid;
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Sulfonamido-NPY-Antagonisten
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cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]-2-naphthalensulfonamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]methansulfonamid;
cis-N-[3-[4-Methyl-1-(4-phenyl-1-piperazinyl)cyclohexyl]phenyl]toluolsulfonamid;
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Die Erfindung und das Vorgehen sowie
das Verfahren zum Herstellen und seine Anwendung sind damit in vollständigem,
eindeutigen, kurz gefassten und exakten Begriffen beschrieben worden,
so dass jeder Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, den dieses betrifft,
in der Lage ist, dieses herzustellen und anzuwenden. Es gilt als
selbstverständlich,
dass die vorstehende Beschreibung bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung betrifft und dass Modifikationen darin
vorgenommen werden können,
ohne vom Erfindungsgedanken oder Geltungsbereich der vorliegenden
Erfindung abzuweichen, wie sie in den Patentansprüche bekannt
gemacht wurde. Um den Anmeldungsgegenstand, der als Erfindung angesehen
wird, besonders aufzuzeigen und eindeutig zu beanspruchen, schließen die
beigefügten
Ansprüche
die vorliegende Beschreibung ein.
ist und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 Wasserstoff sind; und
und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff; und D ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder kann Methylen sein und mit G verbunden sein, das in diesem Fall ebenfalls Methylen ist, um einen Ring zu erzeugen; E ist O oder H2; G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carbocyclisches Aryl, carbocyclisches Aryl, das mit Halogen substituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Heteroaryl, das substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem, oder verzweigtkettiges niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder verbunden mit D, um einen Ring entsprechend der vorstehenden Festlegung zu erzeugen.
ist und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 Wasserstoff sind; und D ist N, geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine in einen Ring eingebaute Methylen-Einheit, verbunden mit G, das in diesem Fall ebenfalls Methylen ist, um einen Ring zu erzeugen, vorzugsweise Pyrrolidin, Pyrrolidon, Piperidin oder Piperidon; E ist O oder N2; o ist Null oder 1; G ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, carbocyclisches Aryl, das substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettiges niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettigem oder verzweigtkettiges niederen Alkoxy; Heteroaryl, ausgewählt aus: 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, wobei der Heteroaryl-Ring wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff und D ist H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; E ist O oder H2; o ist Null oder 1; Ar2 ist Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1- oder 3-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3-oder 4-Isochinolyl, 2-Chinoxalyl, 3- oder 4-Cinnolyl, 3-Indazolyl, 3-Benzoxalyl, 3-Benzisoxazolyl oder das vorgenannte Heteroaryl ist substituiert mit Halogen, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtkettigem niederen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff und D ist H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen; E ist O oder H2; o ist Null oder 1; Alk ist geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen.
und die verbleibenden Glieder der Gruppe X1, X2 und X3 sind Wasserstoff und E ist O oder H2; p ist 1 bis 3.
worin B, R1, R2, R3, R4, m und n wie in Anspruch 1 festgelegt sind, mit Hilfe von Grignard-Reaktionen zwischen einer Verbindung der Formel:
worin X in der Stellung 2, 3 oder 4 ist und eine geschützte Amino-Gruppe mit der Verbindung der Formel:
ist und wonach die Schutzgruppe abgespalten und die resultierende Amino-Gruppe umgewandelt wird zu einer Gruppe mit den Formeln:
worin D, E und o wie in Anspruch 1 festgelegt sind.