HRP970412A2 - Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands - Google Patents

Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands

Info

Publication number
HRP970412A2
HRP970412A2 HR60/022,298A HRP970412A HRP970412A2 HR P970412 A2 HRP970412 A2 HR P970412A2 HR P970412 A HRP970412 A HR P970412A HR P970412 A2 HRP970412 A2 HR P970412A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
carbon atoms
straight
phenyl
lower alkyl
branched
Prior art date
Application number
HR60/022,298A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonh M Peterson
Original Assignee
Jonh M. Peterson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jonh M. Peterson filed Critical Jonh M. Peterson
Publication of HRP970412A2 publication Critical patent/HRP970412A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Osnove izuma
Oblast izuma
Ovaj izum se odnosi na izvjesne derivate benzilamina supstituiranog amidima koji se selektivno vežu za receptore Neuropeptida Y1 (NPY1) sisavaca. Ovaj izum također se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže te spojeve. On se dalje odnosi na primjenu ovih spojeva i kompozicija za liječenje fizioloških poremećaja povezanih sa viškom Neuropeptida Y, naročito na poremećaje uzimanja hrane i na izvjesna kardiovaskularna oboljenja.
Opis poznatog stanja tehnike
Neuropeptid Y, peptid koji je prvi put izdvojen 1982, široko je rasprostranjen u centralnim i perifernim neuronima i odgovoran je za brojna biološka djelovanja u mozgu i periferiji. Razne studije na životinjama pokazale su da je aktiviranje receptora Neuropeptida Y1 povezano sa sužavanjem krvnih sudova, Wahlestedt i dr., Regul. Peptides, 13: 307 - 318 - (1986); McCauly i Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther., 261: 863 - 868 (1992); i Grundemar i dr., Br. J. Pharmacol., 105: 45 - 50 (1992), i sa stimuliranjem pretjeranog uzimanja hrane, Flood i Morley, Peptides, 10: 963 - 966 (1989); Leibowitz i Alexander, Peptides, 12: 1251 - 1260 (1991); i Stanley i dr., Peptides, 13: 581 - 587 (1992).
Grundemar i Hakanson, TiPS, svibanj 1994 [Vol. 15] 153 - 159, iznose da je kod životinja Neuropeptid Y snažan stimulator uzimanja hrane i izazivač sužavanja krvnih sudova koji dovodi do povišenog krvnog pritiska. Oni dalje pokazuju da su niski nivoi Neuropeptida Y povezani sa gubitkom apetita. Ovi radovi jasno pokazuju da će spojevi koji suzbijaju djelovanje ovog proteina snizavati krvni pritisak i smanjivati apetit kod životinja.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje reprezentativne supstituirane amido i amino supstituirane benzilamine prema prikazanom izumu.
[image]
Kratak pregled izuma
Spojevi koji sudjeluju sa NPY1 receptorima i suzbijaju djelovanje Neuropeptida Y1 kod tih receptora, korisni su kod liječenja fizioloških poremećaja povezanih sa viškom Neuropeptida Y, kao što su poremećaji uzimanja hrane, na primjer gojaznost i bulimija i izvjesne kardiovaskularne bolesti, na primjer, povišen krvni pritisak.
Izum daje nove spojeve formule I koji se selektivno vežu za receptore Neuropeptida Y1 (NPY1). Ti su spojevi korisni za liječenje poremećaja uzimanja hrane kao što su gojaznost i bulimija, kao i izvjesnih kardiovaskularnih oboljenja, kao što je esencijalna hipertenzija.
Spojevi obuhvaćeni ovim izumom mogu biti opisani formulom I:
[image]
gdje jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
a ostali članovi grupe X1, X2 i X3 su vodici; a
Q = N ili O,
D se izostavlja kada Q je O; kada Q je N, D je H, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, pri čemu je jedna metilenska jedinica umetnuta u prsten povezan sa G (također jedan metilen) kao što je slučaj sa pirolidinom, pirolidonom, piperidinom i piperidonom;
E = O ili H2;
o = 0 ili 1;
G je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril - poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, heteroaril, od koji je svaki eventualno supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili sa nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika;
Ar je jedna arilna grupa poželjno birana iz grupe koja obuhvaća fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
B je sumpor, kisik, N(R5) ili C(R5)(R6),
n je 1, 2 ili 3,
m je 2, 3 ili 4,
A i T su isti ili različiti i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R1 i R2 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R3 i R4 su isti ili različiti i predstavljaju vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R5predstavlja vodik niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil. ili fenil, 2-, 3- ili 4 piridil niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
A i R6 su isti ili različiti i predstavljaju vodik. hidroksil, amino, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil. 2-, 3- ili 4-piridil, fenoksi, 22, 3- ili 4-piridiloksi, i
-(CH2)p-A'-(CH2)q-B', gdje
p je 0 - 5, q je 1 - 5, a A' je jedna neposredna veza, kisik ili sumpor, a
B' je vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, fenoksi, 2-, 3- ili 4-piridiloksi, karboksil, karboalkoksi, karboksamido, mono ili dialkilkarboksiamido, amino, mono ili dialkilamino.
Preporučljivi su spojevi prema formuli I oni kod kojih je Ar eventualno supstituiran fenil, pirimidinil ili piridil, B je ugljik eventualno supstituiran fenilom ili alkilom, G je eventualno supstituiran fenil ili heterociklični amid ili estar, a A, T i R1 - R4 su vodici. Posebno su preporučljivi spojevi kod kojih je Ar fenil, pirimidinil ili piridil, B je ugljik eventualno supstituiran fenilom ili alkilom, X je eventualno supstituiran alkil, fenil ili heterociklični amid, estar ili amin, a A, T i R1 - R4 su vodici.
Izum se također odnosi na spojeve formule IA:
[image]
Ar je fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih je svaki mono ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma,
gdje jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
a ostali članovi grupe X1, X2 i X3 su vodici; a
Q = N ili O,
D se izostavlja kada Q je O; kada Q je N, D je H, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, pri čemu je jedna metilenska jedinica umetnuta u prsten povezan sa F (također jedan metilen) kao što je slučaj sa pirolidinom, pirolidonom, piperidinom i piperidonom;
E = O ili H2;
o = 0 ili 1;
G je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril - poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinolil, heteroaril supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika;
A i T su isti ili različiti i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R1 i R2 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R3 i R4 su isti ili različiti i predstavljaju vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R5predstavlja vodik niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil.
Izum dalje obuhvaća spojeve formule II:
[image]
gdje Ar predstavlja fenil, pirimidinil ili piridil,
jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
a ostali članovi grupe X1, X2 i X3 su vodici; a
Q = N ili O,
D se izostavlja kada Q je O; kada Q je N, D je H, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, pri čemu je jedna metilenska jedinica umetnuta u prsten povezan sa G (također jedan metilen) kao što je slučaj sa pirolidinom, pirolidonom, piperidinom i piperidonom;
E = O ili H2;
o = 0 ili 1;
G je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril - poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, heteroaril supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
Preporučljivi spojevi formule II su oni kod kojih je jedan od X1, X2 i X3 neki alkil amid, koji ima ravne ili račvaste nizove sa 1 - 6 ugljikovih atoma, ili benzamid supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili heterociklični amidi supstituirani sa vodikom, halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, a Ar predstavlja fenil, pirimidinil ili piridil.
Izum dalje obuhvaća spojeve formule III:
[image]
gdje Ar1 je fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil,
jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
gdje
D = H ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
E = O ili H2;
o = 0 ili 1;
Ar2 je fenil ili fenil supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, 3-indazolil, 3-benzoksalil, benzizoksazolil, ili spomenuti heteroaril, supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
Izum također obuhvaća spojeve formule IV:
[image]
gdje je Ar1 fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil,
jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
gdje
o = 0 ili 1;
Ar2 je fenil ili fenil supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, 3-indazolil, 3-benzoksalil, benzizoksazolil, ili spomenuti heteroaril, supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
Izum također obuhvaća spojeve formule V:
[image]
gdje Ar1 je fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil,
jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
gdje
D = H ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
E = O ili H2;
o = 0 ili 1;
Alk je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
Izum dalje obuhvaća spojeve formule VI:
[image]
gdje Ar1 je fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika,
R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil,
jedan od X1, X2 i X3 je
[image]
gdje
E = O ili H2;
p = 1 - 3.
Prikazani izum također obuhvaća acilirane prolijekove (prekurzore lijekova) spojeva formula I - VI. Stručnjaci će znati razne metodologije sinteze koje se mogu koristiti za pripremanje netoksičnih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina i aciliranih prolijekova spojeva obuhvaćenih formulom I.
Izum obuhvaća oba diastereomera spojeva koji imaju 1,4-supstituciju na cikloheksanskom prstenu, tj., izum obuhvaća i cis i trans-1,4-cikloheksane. Preporučljivi spojevi prema izumu koja imaju 1,4-supstituciju na cikloheksanskom prstenu su oni kod kojih su atom dušika koji obrazuje piperazinski prsten i alkilna ili fenilna grupa u 4. poziciji cikloheksanskog prstena "cis" jedno u odnosu na drugo. Prema tome, preporučljivi spojevi prema izumu koji imaju takvu supstituciju su oni koji su cis-1-piperazinil-4-alkil ili fenil-cikloheksani.
Detaljan opis izuma
Pod "aril" i "Ar" podrazumijeva se aromatska karbociklična grupa koja ima jedan jedini prsten (na primjer fenil), višestruke prstene (na primjer bifenil) ili višestruke kondenzirane prstene, od kojih je bar jedan aromatski (na primjer 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril ili fenantril), koji eventualno mogu biti nesupstituirani ili supstituirani sa, na primjer, halogenom, nižim alkilom, nižim alkoksi, nižim alkiltio, trifluorometilom, nižim aciloksi, arilom, heteroarilom i hidroksi.
Pod "alkil" i "niži alkil" podrazumjevaju se alkilne grupe ravnog i račvastog niza koje imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma.
Pod "alkoksi" i "niži alkoksi" podrazumijevaju se alkoksi grupe ravnog i račvastog niza koje imaju od 1 - 6 ugljikovih atoma.
Pod "halogen" podrazumijevaju se fluor, klor, brom, i jod.
Pod 2-, 3- i 4-piridiloksi podrazumijevaju se grupe slijedećih formula:
[image]
Kako su spojevi formule I efikasni antagonisti receptora Neuropeptida Y1, ti su spojevi korisni kod liječenja velikog broja raznih kliničkih stanja koja su karakteristična po prisustvu viška Neuropeptida Y. Tako izum pruža postupak za liječenje i sprečavanje fiziološkog poremećaja povezanog sa viškom Neuropeptida Y, čiji postupak obuhvaća davanje sisavcu kome je potrebno takvo liječenje jedne djelotvorne količine jednog spoja formule I, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili prolijeka. Izraz "fiziološki poremećaj povezan sa viškom Neuropeptida Y" obuhvaća one poremećaje povezane sa neodgovarajućim stimuliranjem receptora Neuropeptida Y, bez obzira na stvarnu količinu Neuropeptida Y koja se nalazi na tom mjestu.
Ovi fiziološki poremećaji mogu obuhvatiti:
- poremećaje ili oboljenja koja se odnose na srce, krvne sudove ili na bubrežni sistem, kao što je naglo sužavanje krvnih sudova, insuficijencija srca, šok, hipertrofija srca, povišen krvni pritisak, angina, infarkt miokarda, nagla smrt od srca, aritmija, oboljenje perifernih krvnih sudova, i nenormalna stanja bubrega kao što je pogoršan protok fluida, nenormalan prijenos mase, ili otkaz bubrega;
- stanja povezana sa pojačanim djelovanjem simpatičkog nerva, na primjer, tokom ili poslije operacije koronarne arterije, i operacije i kirurškog zahvata u gastrointestinalnom traktu;
- cerebralna oboljenja, i oboljenja povezana sa centralnim nervnim sistemom, kao što su cerebralni infarkt, neurodegeneracija, epilepsija, moždani udar, i stanja povezana sa moždanim udarom, naglo sužavanje krvnih sudova u mozgu i krvarenje u mozgu, depresija, uznemirenost, šizofrenija i demencija;
- stanja povezana sa bolom i izazivanjem bola;
- oboljenja povezana sa nenormalnom gastrointestinalnom pokretljivošću i lučenjem, kao što su različiti oblici ileusa, nekontrolirano mokrenje i Kronova bolest;
- poremećaji u vezi sa nenormalnim uzimanjem pića i hrane, kao što je gojaznost, anoreksija, bulimija i poremećaji metabolizma;
- oboljenja povezana sa seksualnim poremećajima i poremećajima u reprodukcijskim organima, stanja ili poremećaji povezani sa zapaljenjem;
- oboljenja dišnih putova, kao što je astma i stanja povezana sa astmom i bronhokonstrikcijom; i
- oboljenja povezana sa nenormalnim lučenjem hormona, kao što su hormon leutiniziranja, hormon rasta, inzulin i prolakton. Vidjeti US patent br. 5.504.094.
Farmaceutsko korištenje spoja prema ovom izumu prikazano je u slijedećem ispitivanju djelovanja humanog NPY1 receptora.
Ispitivanje djelovanja na vezivanje humanog NPY1 receptora
Ispitivano je djelovanje spoja koristeći slijedeći postupak:
Bakulovirusom zaražene Sf19 ćelije, koje izražavaju rekombinantne humane NPY1 receptore, prikupljane su 42 do 48 sati, u koje su vrijeme partije od 500 ml ćelijske suspenzije bile pretvarane u granule centrifugiranjem. Svaka od granula ponovo je suspendirana u 30 ml liziznog spremnika (10 mM HEPES, 250 mM saharoze, 0,5 µg/ml leupeptina, 2 µg/ml aprotonina, 200 µM PMSF i 2,5 mM EDTA, pH 7,4) i lagano homogenizirana sa 50 udaraca koristeći jedan vibracijski homogenizator. Homogenat je centrifugiran na 4 °C tokom 10 minuta na 536 x g da bi se jezgra prevela u granule. Površinski sloj je prikupljen u čistu epruvetu i dva puta centrifugiran u istom spremniku pri 48.000 x g tokom 40 minuta. Konačna granula ponovo je suspendirana u 10 ml PBS koji je sadržavao 5 mM EDTA, u vibracijskom homogenizatorom, i pohranjena u alikvotima na -80 °C.
Pročišćene su membrane isprane sa PBS i ponovo suspendirane laganim ukapavanjem u vezivni spremnik (50 mM Tris (HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1 % bjelančevine iz goveđeg seruma (BSA - bovine serum albumin), pH 7,4). Membrane (5 µg) dodane su u silikonizirane (Sigmacote, Sigma) polipropilenske epruvete pored 0,050 nM [125I]NPY (svinjski) za analizu paralelnog djelovanja, ili 0,010 - 0,500 [125I]NPY (svinjski) za analizu zasićenja. Hladni potiskivači dodavani su u koncentracijama od 10-12 M do 10-6 M da bi se dobio konačni volumen od 0,250 ml. Nespecifično vezanje utvrđeno je u prisustvu 1 µM NPW (humani) i uzrokovalo je manje od 10 % ukupnog vezanja. Poslije 2 sata inkubacije na sobnoj temperaturi reakcija je okončana naglim vakuumskim filtriranjem. Uzorci su filtrirani preko prethodno natopljenih GF/C Whatman filtera (1,0 % polietilenamin tokom 2 sata) i isprani 2 puta sa 5 Ml hladnog vezivnog spremnika bez BSA. Preostala vezana radioaktivnost mjerena je brojanjem gama zraka. Da bi se odredili Bmax, Kd i Ki, rezultati pokusa za vezivanje analizirani su koristeći Sigmaplot paket programa (Jandel).
Spojevi opće formule I mogu se davati oralno, izvana, parenteralno, udisanjem ili pomoću raspršivanja ili rektalno, u formulacijama doznnih jedinica koje sadrže uobičajene netoksične, farmaceutski prihvatljive nosače, pomoćna sredstva i nosioce. Izraz pareneralni, kako se ovdje koristi, uključuje potkožne injekcije, tehnike intravenskih, intramuskularnih, intrastemalnih injekcija ili infuzije. Pored toga, ostvarene su farmaceutske formulacije koje sadrži neki spoj opće formule I i neki farmaceutski prihvatljivi nosač. Jedan ili više spojeva opće formule I može se nalaziti zajedno sa jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razrjeđivača i/ili pomoćnih sredstava i, ako se želi, sa drugim aktivnim sastojcima. Farmaceutske kompozicije koje sadrže spojeve opće formule I mogu biti u obliku prikladnom za oralnu upotrebu na primjer, kao tablete, pilule, pastile, vodene ili uljne suspenzije, praškovi ili granule koje mogu obrazovati disperzije, emulzija, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri.
Kompozicije namijenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremati bilo kojim poznatim postupkom za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, a takve kompozicije mogu sadržati jedno ili više sredstava biranih iz grupe koja sadrži zaslađivače, sredstva za davanje ukusa, sredstva za bojenje i konzervanse, kako bi se dobili farmaceutski elegantni i prijatni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak pomiješan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim neutralnim dodacima koji su prikladni za proizvodnju tableta. Ovi dodaci mogu biti, na primjer, neutralni razrjeđivači, kao što je kalcij karbonat, natrij karbonat, laktoza i kalcij fosfat ili natrij fosfat; sredstva za granuliranje i razlaganje, kao što je, na primjer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; sredstva za vezivanje, na primjer škrob, želatina ili bagrem; i sredstva za podmazivanje, na primjer magnezij stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti bez obloge, ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi odložile dezintegraciju i apsorpciju u gastrointestinalnom traktu pa tako osigurale produženo djelovanje tokom dužeg perioda. Tako se, na primjer, može koristiti neki materijal za usporavanje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu se također izrađivati kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomiješan sa inertnim čvrstim razrjeđivačem, na primjer kalcij karbonatom, kalcij fosfatom ili kaolinom, ili kao meke kapsule u kojima je aktivni sastojak pomiješan sa vodenim ili uljnim medijem, na primjer uljem od kikirikija, tekućim parafinom ili maslinovim uljem.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale pomiješane sa dodacima prikladnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi su dodaci za obrazovanje suspenzija, na primjer, natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropil metil celuloza, natrij alginat, tragakant smola i bagremova smola; sredstva za disperziranje ili kvašenje mogu biti prirodni fosfidi, na primjer lecitin, ili proizvodi kondenzacije nekog alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primjer polioksilen stearat, proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatskin alkoholima dugačkog niza, na primjer heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa nepotpunim esterima izvedenim od masnih kiselina i jednog heksita kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa nepotpunim esterima izvedenim od masnih kiselina heksit anhidrida, na primjer polietilen sorbitol monooleat. Vodene suspenzije također mogu sadržati jedan ili više konzervansa, na primjer etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za davanje ukusa, i jedan ili više zaslađivača, kao što je saharoza ili saharin.
Uljne suspenzije mogu se formulirati suspendiranjem aktivnih sastojaka u nekom biljnom ulju, na primjer ulju od kikirikija, maslinovom ulju, sezamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u nekom mineralnom ulju kao što je tekući parafin. Uljna suspenzija može sadržavati neko sredstvo za zgušnjavanje, na primjer pčelinji vosak, tvrdi partafin ili cetil alkohol. Naprijed spomenuti zaslađivači, kao i sredstva za davanje ukusa mogu se dodati da bi se dobili prijatni oralni preparati. Ove komozicije mogu se konzervirati dodavanjem nekog antioksidatora kao što je askorbinska kiselina.
Praškovi i granule koje mogu disperzirati, prikladne za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode, daju aktivni sastojak pomiješan sa nekim sredstvom za disperziranje ili kvašenje, sredstvom za obrazovanje suspenzije i sa jednim ili dva konzervansa. Primjeri prikladnih sredstava za disperziranje ili za kvašenje već su spomenuti. Mogu se koristiti i drugi dodaci, kao na primjer zaslađivači i sredstva za davanje ukusa i boje.
Farmaceutske kompozicije prema izumu također mogu biti u obliku emulzije ulja u vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, na primjer maslinovo ulje ili ulje od kikirikija, ili mineralno ulje, na primjer tekući parafin ili njihove mješavine. Prikladna sredstva za emulziranje mogu biti prirodne smole, na primjer smola bagrema ili tragakant smola, prirodni fosfatidi, na primjer soja, lecitin, i esteri ili nepotpuni esteri izvedeni od masnih kiselina i heksit anhidrida, na primjer sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije spomenutih nepotpunih estara i etilen oksida, na primjer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije također mogu sadržati zaslađivače i sredstva za davanje ukusa.
Sirupi i eliksiri također mogu biti formulirani sa zaslađivačima, na primjer sa glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu također sadržati neko umirujuće sredstvo, neki konzervans i sredstva za davanje ukusa i boje. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku sterilne vodene ili uljne suspenzije za injekcije. Suspenzije se mogu formulirati prema uobičajenim postupcima koristeći prikladna sredstva za disperziranje ili kvašenje koja su ranije spomenuta. Sterilni preparati za ubrizgavanje mogu također biti sterilni rastvori ili suspenzije za injekcije u nekom netoksičnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili rastvaraču, na primjer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti nalaze se voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrij klorida. Pored toga uobičajeno se koriste sterilna neispariva ulja kao medij za rastvaranje ili za suspenziju. U tu se svrhu može koristiti bilo koje blago neisparivo ulje, uključujući sintetičke mono ili digliceride. Pored toga, i masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se koristiti za pripremanje preparata za ubrizgavanje, odnosno za injekcije.
Spojevi opće formule I također se mogu davati u obliku supozitorija za rektalno davanje lijeka. Te se kompozicije mogu pripremati miješanjem lijeka sa nekim prikladnim nenadražujućim dodatkom koji je čvrst na normalnim temperaturama, ali tekući na temperaturi rektuma, pa će se topiti u rektumu da bi se ispustio lijek. Takvi su materijali kakao putar i polietilen glikoli.
Spojevi opće formule I mogu se davati parenteralno u nekom sterilnom mediju. Lijek, u zavisnosti od koncentracije i korištenog nosača, može u nosaču biti bilo suspendiran, bilo rastvoren. Prikladno je da se mogu pomoćna sredstva, kao što su sredstva za lokalnu anesteziju, konzervansi i pomoćna sredstva, rastvoriti u nosaču.
Za naprijed spomenuta stanja prikladni su nivoi doziranja od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu tjelesne mase na dan (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno). Količina aktivnog sastojka koja se može kombinirati sa materijalom nosača da bi se dobio jedinstveni dozni oblik mijenjat će se u zavisnosti od domaćina koji se liječi i određenog načina davanja. Jedinični dozni oblik obično sadrži između 1 mg i oko 500 mg aktivnog sastojka.
Podrazumijeva se, međutim, da se će specifičan nivo doziranja za svakog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora uključujući djelovanje primijenjenog spoja, starost, tjelesnu masu, opće zdravlje, pol, ishranu, vrijeme davanja, put davanja, i brzini lučenja, kombinacije lijekova i ozbiljnost danog oboljenja koje se podvrgava liječenju.
Jedan prikaz pripremanja spoja prema prikazanom izumu dat je na shemi 1. Stručnjaci će shvatiti da se polazni materijali mogu mijenjati i da se mogu koristiti dodatni stupnjevi da bi se dobili spojevi obuhvaćena prikazanim izumom.
[image]
gdje
A je ArN ili ArCH gdje je Ar fenil, 2, 3 ili 4-piridil, 2 ili 3-tienil, 2, 4 ili 5 pirimidil bilo nesupstituiran, bilo mono ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi, ili nižim alkilom sa pravim ili račvastim nizom koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma;
B je sumpor, kisik NR5 ili CR5R6;
n je 1, 2 ili 3;
m je 2, 3 ili 4;
R1 i R2 su isti ili različiti i predstavljaju vodik, ili niži alkil sa pravim ili račvastim nizom koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma;
R3 i R4 su isti ili različiti i predstavljaju vodik, ili niži alkil sa pravim ili račvastim nizom koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma, ili niži alkoksi sa pravim ili račvastim nizom koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma;
R5 predstavlja niži alkil sa pravim ili račvastim nizom koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma; fenil, 2, 3 ili 4-piridil, ili fenil, 2, 3 ili 4-piridil ili niži alkil sa pravim ili račvastim nizom koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma;
R6 predstavlja vodik. hidroksil, amino, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil. 2-, 3- ili 4-piridil, fenoksi, 22, 3- ili 4-piridiloksi, ili -(CH2)r-A'-(CH2)q-B' gdje r predstavlja 0 - 5, a q predstavlja 1 - 5, a A' je jedna neposredna veza, kisik ili sumpor, a B' je vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, fenoksi, 2-, 3- ili 4-piridiloksi, karboksil, karboalkoksi, karboksamido, mono ili dialkilkarboksamido, amino, mono ili dialkilamino.
Izum je dalje ilustriran slijedećim primjerima, koje ne treba shvatiti da ograničuju izum po opsegu i u duhu na specifične procedure i spojeve opisane u njima.
Primjer 1
[image]
N-fenilpiperazin (37 ml, 40 g, 245 mmol) suspendiran je u 300 ml vode. pH je podešeno na između 3 i 4 koristeći 10 % HCl. Dodan je 4-metil cikloheksanon (30 ml, 27 g, 244 mmol), a potom KCN (16 g, 245 mmol). Smjesa je miješana 15 sati na sobnoj temperaturi za, koje se vrijeme proizvod stvrdnuo. Proizvod je sakupljen filtriranjem, ispran vodom, sušen u vakuumu na 50 °C preko noći, da bi se dobilo 58 g (prinos 84 %) željenog proizvoda kao približno 2:1 smjesa diastereomjera. Tlc Rf = 0,25-0,3 (9:1 / heksani:etil acetat).
Primjer 2
[image]
1 molarni THF rastvor 3-[bis(trimetilsilil)amino] fenilmagnezij klorida (100 ml, 0,1 mol) dodan je rastvoru 1-cijano-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilcikloheksana (10 g, 0,035 mol) u bezvodnom THF (100 ml). Reagirajuća smjesa grijana je do 65 °C tokom 2 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i gašena ukapavanjem zasićenog rastvora NH4Cl. Magnezijeve soli su filtrirane, isprane sa THF, a filtrat je koncentriran pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOH (70 ml), dodan je 5 % rastvor HCl (20 ml), pa je smjesa miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ostatak je suspendiran u H2O, olužen sa 10 N NaOH a potom ekstrahiran sa EtOAc (3 x). Kombinirani su ekstrakti isprani sa H2O (1 x) i slanim rastvorom (1 x), sušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim pritiskom. Ostatak je filtriran kroz silikagel (1:4 / EtOAc:eksani) i koncentriran da bi se dobila blijedo žuta čvrsta supstanca. Rekristalizacija iz izopropil alkohola dala je bijele igličaste kristale 1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana (cis izomer) sa prinosom od 38%. t.t. = 142 - 144 °C.
Primjer 3
[image]
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (cis izomer) (70 mg) rastvoren je u 1 ml piridina na sobnoj temperaturi. Dodan je 4-dimetilamino piridin (2 mg), a potom 4-fluorobenzoil klorid (95 mg). Smjesa je miješana 2 sata. Smjesa je potom razrijeđena etil acetatom i prenijeta u lijevak za razdvajanje. Smjesa je isprana 1 x zasićenim rastvorom natrij bikarbonata, 1 x vodom, 3 x zasićenim rastvorom bakar sulfita i 1 x vodom. Organski je sloj potom sušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran, Dobiven čvrsti materijal trituriran je sa 80:20 / heksani:etilacetatom, da bi se dobilo 80 mg cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-fluorobenzamida. t.t. 210 °C (razlag.)
Primjer 4
[image]
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (cis izomer) (70 mg) i 4-cinolin karboksilna kiselina (37 mg) rastvoreni su u 0,8 ml bezvodnog DMF u dušičnoj atmosferi na sobnoj temperaturi. Dodani su dicikloheksilkarbodiimid (43 mg) i 1-hidroksibenzotriazol (28 mg). Smjesa je 2 dana miješana na sobnoj temperaturi. Smjesa je razblažena etil acetatom i prenijeta u lijevak za razdvajanje. Rastvor je ispran 2 x zasićenim rastvorom natrij bikarbonata, 1 x vodom, pa 1 x slanim rastvorom. Rastvor je sušen preko natrij sulfata, filtriran pa koncentriran. Ostatak je razdvojen impulsnom hromatografijom, ispiranjem sa 1:1 / heksani:etil acetatom, da bi se dobio sirov proizvod u vidu žutog ulja. Ono je dalje pročišćeno pripremnom tankoslojnom hromatografijom (tic) sa 7:3 / heksani:etil acetatom da bi se dobio cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil)-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-cinolinkarb-boksamid. t.t. (monohidroklorid) = 166 - 168 °C.
Primjer 5
[image]
5-kloroindazol-3-karboksilna kiselina (139 mg) suspendirana je u 1,5 ml bezvodnog THF na sobnoj temperaturi u dušičnoj atmosferi. Dodano je dovoljno bezvodnog DMF da bi se kiselina rastvorila. Rastvor je ohlađen na 0 °C, potom je dodan trietilamin (216 ml) a onda etilkloroformijat (148 ml). Smjesa je miješana 25 minuta na 0 °C, poslije čega je dodan 1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (cis izomer) (250 mg). Smjesa je miješana 12 sati pri čemu se zagrijala do sobne temperature. Smjesa je razrijeđena etil acetatom i prenijeta u lijevak za razdvajanje. Isprana je 3 x vodom i 1 x slanim rastvorom. Organski je sloj sušen preko natrij sulfata, filtriran pa koncentriran. Ostatak je razdvojen pripremnom tankoslojnom kromatografijom (tic), uz ispiranje sa 1:1 / heksani:etrom, i sakupljanjem najvišeg Rf sloja. Ovaj je materijal rastvoren u 1 ml etanola sa sa 1 ml rastvora 10 % natrij hidroksida i grijan 10 minuta na 80 °C. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod u vidu blijedo žutog čvrstog materijala. Ovaj je ispran vodom da bi se dobio 5-kloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1-H-indazol-3-karboksamid. t.t = 217-219 °C.
Primjer 6
[image]
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (cis izomer) (150 mg) rastvoren je u 1 ml bezvodnog DMF u dušičnoj atmosferi. Dodan je 2-brometil etar (150 mg) i kalij karbonat (150 mg) pa je smjesa 6 sati zagrijavana do 90 °C. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa 20 ml etil acetata, pa prenijeta u lijevak za razdvajanje. Smjesa je isprana sa 5 x 10 ml vode i 1 x 10 ml slanog rastvora. Organska je faza sušena preko natrij sulfita, filtrirana i koncentrirana, Ostatak je pročišćen impulsnom hromatografijom , uz ispiranje 9:1 / heksani:etil acetatom; da bi se dobilo 69 mg 1-(3-morfolinofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil ciklohesana (cis izomer) u vidu bistrog ulja. t.t. (sol HCl) = 178 - 180 °C.
Primjer 7
[image]
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (cis izomer) (108 mg) rastvoren je u 1 ml bezvodnog THF na sobnoj temperaturi u dušičnoj atmosferi. Dodan je 5-klorovaleril klorid (56 mg) pa N-metil morfolin (46 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Dodan je natrij hidrid (36 mg, 60 % uljne disperzije), pa je smjesa miješana 14 sati na 50 °C. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa etil acetatom, i prenijeta u lijevak za razdvajanje. Smjesa je isprana 1 x vodom i 1 x slanim rastvorom. Organska je faza sušena preko natrij sulfata, filtrirana i koncentrirana. Ostatak je razdvojen koristeći impulsnu hromatografiju, uz ispiranje sa 7:3 / heksani:etil acetatom, da bi se dobilo 114 mg 1-(3-piperidino-fenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil cikloheksana (cis izomer) u vidu bijelog čvrstog materijala. t.t. (sol HCl) = 192 - 194 °C.
Primjer 8
[image]
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (cis izomer) (70 mg) rastvoren je u 1,5 ml bezvodnog THF na sobnoj temperaturi u dušičnoj atmosferi. Dodan je borni metil sulfid kompleks (49 ml), pa je smjesa refluksirana 12 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i gašena metanolom. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatku je dodano 3 ml HCl zasićenog etil acetata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je olužen koncentriranim amonij hidroksidom i prenijet u lijevak za razdvajanje. Ostatak je ekstrahiran sa 2 x 5 ml etil acetata. Kombinirane organske faze su isprane sa 2 x 10 ml vode, a onda sa 1 x 10 ml slanog rastvora. Organska je faza sušena preko natrij sulfata, filtrirana, potom koncentrirana. Ostatak je razdvojen koristeći impulsnu hromatografiju, uz ispiranje sa 9:1 / hekasni:etil acetatom, da bi se dobilo 47 mg 1-(3-piperidinofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil cikloheksana (cis izomer). t.t. (sol HCl) - 174 - 176 °C.
Pripremanje sulfonamida
[image]
Rastvor materijala iz primjera 1 (300 mg, 0,82 mmol), 3-kloropropilsul-fonil klorida (0,1 ml, 0,86 mmol) i DMAP (105 mg, 0,96 mmol) u CH2Cl2 miješan je u dušičnoj atmosferi na 23 °C tokom 2 sata. Reagirajuća smjesa je koncentrirana u vakuumu do suhog, potom su dodani DMF (3 ml) i natrij hidrid (67,2 mg, 1,78 mmol). Reagirajuća smjesa je miješana 1 sat na 23 °C i 3 sata na 65 °C, ohlađena na 23 °C, pa razrijeđena sa EtOAc. Organski je rastvor ispran sa H2O (1 x), zasićenim vodenim NaHCO i zasićenim slanim rastvorom, sušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da bi se dobio bijeli čvrsti materijal. Sirov je ostatak pročišćen na hromatronu (ploča od 2 mm, 7:3 rastvor / heksan:EtOAc), da bi se dobilo 148 mg proizvoda u vidu bezbojnog praška. MS (APC): 472 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3); d 7,1 - 6,55 (m, 8H), 4,8 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,5 (m, 6H), 1,6, 1,5, 0,97.
Dodatni spojevi koji se mogu pripremati prethodnim postupcima obuhvaćaju:
Amido NPY antagonisti:
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-fluoro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-fluoro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-fluoro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3,4-difluoro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-kloro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-kloro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-kloro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-netoksi-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-metoksi-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-metoksi-benzamid;
3-kloro-4-fluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-benzamid;
4-trifluorometil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-benzamid;
2-fluoro-3-trifluorometil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)-cikloheksil]fenil]]-benzamid;
3,5-bis-trifluorometil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciklo-heksil]fenil]-benzamid;
2,4-dikloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-benzamid;
3-fluoro-4-metoksi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-benzamid;
4-fluoro-2-metoksi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-benzamid;
2,3,4-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-benzamid;
2,4,5-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-benzamid;
2,3,6-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-trifluorometilfenilacetamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-piridinkarboksamid;
2,6-dimetoksi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridinkarboksamid;
5,6-dikloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridinkarboksamid;
2,6-dikloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridinkarboksamid;
5-kloro-1,6-dihidro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-fenil-6-okso-3-piridinkarboksamid;
1,6-dihidro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-6-okso-3-piridinkarboksamid;
1,6-dihidro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-okso-3-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-(2-metil)-4-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-(3-metil)-4-piridinkarboksamid;
cis-N-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-piridinkarboksamid;
cis-N-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-(3-metil)-4-piridinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-tiofenkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-tiofenkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-furankarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-cinolinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-hinolinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-hinolinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-hinolinkarboksamid;
4-hidroksi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-cinolinkarboksamid;
7-trifluorometil-4-hidroksi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-hinolinkarboksamid;
4-hidroksi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-hinolinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-izohinolinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1-naftalin-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-naftalin-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-hinoksalin-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-piridilacetil-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridilacetil-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-piridilacetil-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-tienilacetil-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-morfolino-acetilkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-tiomorfolino-acetilkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-metil-1-piperazinilacetilkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-trimetilacetil-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-pirazolo-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-piridazinil-karboksamid;
4-metil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-3-piridazinilkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-piridazinil-karboksamid;
5-metil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-piridazinilkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-(3-metil-piridazinil)karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-2-pirazinil-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-nitro-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-amino-benzamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-cinolinkarboksamid;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-4-cinolinkarboksamid;
cis-5-kloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1H-indazol-3-karboksamid;
cis-5-kloro-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1H-indazol-3-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1H-indazol-3-karboksamid;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1H-indazol-3-karboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-2-hinoksalinkarboksamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1H-indol-3-karboksamid;
cis-5-kloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1H-indol-3-karboksamid;
cis-5-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1H-indazol-3-karboksamid;
cis-5-kloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
cis-5-klorol-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-1,2-benzizoksazol-3-karboksamid;
Sulfonamido NPY antagonisti:
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-2-naftalin-sulfonamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-meetan-sulfonamid;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)cikloheksil]-fenil]-toluol-sulfonamid.
Izum, način i proces za njegovu izradu i njegovo korištenje, opisani su potpuno, jasno, koncizno i točno, tako da omogućuju svakom stručnjaku da ga realizira i koristi. Podrazumijeva se da se u prethodnom dijelu opisuju preporučljiva izvođenja prikazanog izuma i da se u njemu mogu vršiti modifikacije a da se ne odstupi od duha ili opsega prikazanog izuma kako je izložen u patentnim zahtjevima. Da bi se posebno istakla i točno zaštitila predmetna materija koja se smatra izumom, slijedeći patentni zahtjevi zaključuju ovu specifikaciju.

Claims (22)

1. Spoj formule: [image] naznačen time, što je jedan od X1, X2 i X3 [image] a ostali članovi grupe X1, X2 i X3 su vodici; a Q = N ili O, D se izostavlja kada Q je O; kada Q je N, D je H, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, pri čemu je jedna metilenska jedinica umetnuta u prsten povezan sa G (također jedan metilen) kao što je slučaj sa pirolidinom, pirolidonom, piperidinom i piperidonom; E = O ili H2; o = 0 ili 1; G je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril - poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, heteroaril, od koji je svaki eventualno supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika; Ar je jedna arilna grupa poželjno birana iz grupe koja obuhvaća fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, B je sumpor, kisik, N(R5) ili C(R5)(R6), n je 1, 2 ili 3, m je 2, 3 ili 4, A i T su isti ili različiti i predstavljaju vodik, halogen, hidroksi ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R1 i R2 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R3 i R4 su isti ili različiti i predstavljaju vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R5predstavlja vodik niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil. ili fenil, 2-, 3- ili 4 piridil niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, A i R6 su isti ili različiti i predstavljaju vodik. hidroksil, amino, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil. 2-, 3- ili 4-piridil, fenoksi, 22, 3- ili 4-piridiloksi, i -(CH2)p-A'-(CH2)q-B' gdje p je 0 - 5, q je 1 - 5, a A' je jedna neposredna veza, kisik ili sumpor, a B' je vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, fenoksi, 2-, 3- ili 4-piridiloksi, karboksil, karboalkoksi, karboksamido, mono ili dialkilkarboksiamido, amino, mono ili dialkilamino; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je Ar fenil, pirimidinil ili piridil, ili je supstituirani piridil, pirimidinil ili piridilna grupa.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što B je C(R5)(R6), gdje je R5 vodik, alkil sa 1 - 6 atoma ugljika ili fenil, a R6 je vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što su A1, T, R1, R2, R3 i R4 svi vodik.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je G eventualno supstituirani fenil ili heterociklični amid ili estar.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što su X1 i X3 oba vodik.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je jedan od X1, X2 i X3 jedna sulfonska grupa.
8. Spoj formule: [image] naznačen time , što je Ar fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih je svaki mono ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 ugljikovih atoma, gdje jedan od X1, X2 i X3 je [image] a ostali članovi grupe X1, X2 i X3 su vodici; a Q = N ili O, D se izostavlja kada Q je kisik, a kada Q je dušik, D je vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili se može spojiti sa G i obrazovati prsten, E = O ili H2; G je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril, ili heteroaril supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
9. Spoj prema zahtjevu 8. naznačen time, što se spomenuta heteroarilna grupa bira iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinolil.
10. Spoj formule: [image] naznačen time, što Ar predstavlja fenil, pirimidinil ili piridil, jedan od X1, X2 i X3 je [image] a ostali članovi grupe X1, X2 i X3 su vodici; a Q = N ili O, D se izostavlja kada Q je O; kada Q je N, D je H, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, pri čemu je jedna metilenska jedinica umetnuta u prsten povezan sa G (također jedan metilen) kao što je slučaj sa pirolidinom, pirolidonom, piperidinom i piperidonom; E = O ili H2; o = 0 ili 1; G je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril - poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, heteroarilsupstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
11. Spoj formule: [image] naznačen time, što je Ar1 je fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, jedan od X1, X2 i X3 je [image] gdje D = H ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, E = O ili H2; o = 0 ili 1; Ar2 je fenil ili fenil supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, 3-indazolil, 3-benzoksalil, benzizoksazolil, ili spomenuti heteroaril, supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
12. Spoj formule: [image] naznačen time, što je Ar1 je fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, jedan od X1, X2 i X3 je [image] gdje o = 0 ili 1; Ar2 je fenil ili fenil supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, aril, aril supstituiran halogenom, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, heteroaril poželjno biran iz grupe koja obuhvaća 2-, 3-, ili 4-piridil, 2-pirazil, 2-, ili 3-tienil, 2-pirazinil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, 2-hinoksalil, 3-, ili 4-cinnolil, 3-indazolil, 3-benzoksalil, benzizoksazolil, ili spomenuti heteroaril, supstituiran sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika.
13. Spoj formule: [image] naznačen time, što je Ar1 fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, jedan od X1, X2 i X3 je [image] gdje D = H ili niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, E = O ili H2; o = 0 ili 1; Alk je niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili niži alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika. nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, ili nižim alkoksi ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika;
14. Spoj formule: [image] naznačen time, što je Ar1 fenil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2-, 4- ili 5-pirimidil, od kojih svaki može biti eventualno mono- ili disupstituiran sa halogenom, hidroksi ili, nižim alkilom ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, R9 predstavlja vodik, niži alkil ravnog ili račvastog niza koji ima 1 - 6 atoma ugljika, fenil, jedan od X1, X2 i X3 je [image] gdje E = O ili H2; p = 1 - 3.
15. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, što je X2 supstituiran amid.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil) cikloheksil] fenil]-4-fluorobenzamid, cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-pi-perazinil)cikloheksil]fenil]-4-cinolinkarboksamid ili 5-kloro-cis-N-[3-[4-metil-1-piperazinil)cikloheksil]fenil]-1H-indazol-3-karboksamid.
17. Postupak za liječenje ili sprečavanje fiziološkog stanja kod nekog sisavaca karakterističnog po prisustvu viška Neuropeptida Y, naznačen time, što obuhvaća davanje sisavcu kome je potrebno takvo liječenje jedne djelotvorne količine jednog spoja prema ma kom od zahtjeva 1-16.
18. Lijek, naznačen time što sadrži jedan spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-16.
19. Primjena spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-16 za pripremanje medikamenta za liječenje ili sprečavanje fiziološkog stanja, koja su karakterizirana postojanjem viška Neuropeptida Y.
20. Postupak za izradu spojeva prema zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća unošenje [image] grupe u jedan spoj formule [image] jedno Grignard-ovom reakcijom između jednog spoja formule [image] gdje X je u položaju 2, 3 ili 4 a predstavlja jednu zaštićenu hidroksi, amino ili sulfoamino grupu, sa spomenutim spojem formule [image] poslije čega se uklanjaju zaštitne grupe pa se ostatak od X prevodi u ostatke grupa X1, 21X2 ili X3.
21. Jedan spoj formule I, naznačen time što predstavlja acilirani proizvod.
22. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedan spoj prema bilo kojem zahtjeva 1 - 16 i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
HR60/022,298A 1996-07-23 1997-07-23 Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands HRP970412A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2229896P 1996-07-23 1996-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970412A2 true HRP970412A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=21808875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/022,298A HRP970412A2 (en) 1996-07-23 1997-07-23 Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6133265A (hr)
EP (1) EP0918761B1 (hr)
JP (1) JP2000515527A (hr)
AR (1) AR008071A1 (hr)
AT (1) ATE239002T1 (hr)
AU (1) AU3671897A (hr)
CA (1) CA2260983A1 (hr)
CO (1) CO4890841A1 (hr)
DE (1) DE69721541T2 (hr)
DK (1) DK0918761T3 (hr)
ES (1) ES2197354T3 (hr)
HR (1) HRP970412A2 (hr)
ID (1) ID17453A (hr)
MA (1) MA26435A1 (hr)
PA (1) PA8434601A1 (hr)
PE (1) PE1999A1 (hr)
PT (1) PT918761E (hr)
TN (1) TNSN97127A1 (hr)
WO (1) WO1998003494A1 (hr)
ZA (1) ZA976470B (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT918761E (pt) * 1996-07-23 2003-09-30 Neurogen Corp Algumas amidas e aminas substituidas com derivados de benzilamina uma nova classe de ligandos especificos do neuropeptido y1
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
EP1033366A3 (en) * 1999-02-18 2000-12-27 Pfizer Products Inc. Amide derivatives useful as Neuropeptide Y (NPY) antagonists
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
MXPA03000174A (es) 2000-07-06 2003-09-22 Neurogen Corp Ligandos de receptor de hormona concentradora de melanina.
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP2007502287A (ja) 2003-08-13 2007-02-08 アムジェン インコーポレイテッド メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
NZ546887A (en) 2003-11-03 2009-04-30 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP4996926B2 (ja) 2004-02-05 2012-08-08 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2656017T3 (es) * 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
PL1993360T3 (pl) 2005-12-28 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
PL2408750T3 (pl) 2009-03-20 2016-02-29 Vertex Pharma Sposób otrzymywania modulatorów błonowego regulatora przewodnictwa swoistego dla mukowiscydozy
WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US11130743B2 (en) 2019-02-21 2021-09-28 Marquette University Heterocyclic ligands of PAR1 and methods of use
WO2020172609A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 Marquette University Heterocyclic ligands of par1 and methods of use
CA3134613A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
NZ233401A (en) * 1989-04-22 1991-03-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
IL117997A0 (en) * 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
JP2000515151A (ja) * 1996-07-23 2000-11-14 ニューロジェン・コーポレーション 特定の置換ベンジルアミン誘導体；新規クラスの神経ペプチド―ｙ１特異的リガンド
PT918761E (pt) * 1996-07-23 2003-09-30 Neurogen Corp Algumas amidas e aminas substituidas com derivados de benzilamina uma nova classe de ligandos especificos do neuropeptido y1
DK0915859T3 (da) * 1996-07-23 2003-03-03 Neurogen Corp Visse substituerede benzylaminderivater; en ny klasse af Neuropeptid Y1-specifikke ligander

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239002T1 (de) 2003-05-15
TNSN97127A1 (fr) 2005-03-15
PT918761E (pt) 2003-09-30
US6316617B1 (en) 2001-11-13
EP0918761A1 (en) 1999-06-02
US6133265A (en) 2000-10-17
DK0918761T3 (da) 2003-08-25
DE69721541D1 (de) 2003-06-05
ID17453A (id) 1998-01-08
ZA976470B (en) 1998-08-04
JP2000515527A (ja) 2000-11-21
AR008071A1 (es) 1999-12-09
MA26435A1 (fr) 2004-12-20
EP0918761B1 (en) 2003-05-02
ES2197354T3 (es) 2004-01-01
PA8434601A1 (es) 2000-05-24
CO4890841A1 (es) 2000-02-28
AU3671897A (en) 1998-02-10
DE69721541T2 (de) 2004-03-18
PE1999A1 (es) 1999-02-02
WO1998003494A1 (en) 1998-01-29
CA2260983A1 (en) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970412A2 (en) Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands
EP0915859B1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US6521619B2 (en) Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
DE60133743T2 (de) Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
JP6046154B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
DE60014588T2 (de) Thioamidderivate
US5985873A (en) Certain substituted benzylamine derivatives a new class of Neuropeptide-Y1 specific ligands
AU2004231070B2 (en) Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
WO1996014307A1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
AU2008205047A2 (en) 6-aminoisoquinoline compounds useful as kinase modulators
AU2002346724B2 (en) Human ADAM-10 inhibitors
JP2007535554A (ja) アリールフェニルアミノ−、アリールフェニルアミド−、およびアリールフェニルエーテル−スルフィド誘導体
US6407120B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
JP2004502672A (ja) 細胞接着阻害抗炎症剤および免疫抑制剤としてのアリールフェニルシクロプロピルスルフィド誘導体およびその使用
CA2299013C (en) Neuropeptide y antagonists
US5914329A (en) Dimesylate salts of neuropeptide Y ligands
MXPA00001707A (en) Amide derivatives useful as neuropeptide y (npy) antagonists
MXPA99000870A (en) Certain substituteed benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide specific ligands
EP0790989A1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected