DE69824582T2

DE69824582T2 - Neuartige Chinolin- und Naphthalincarboxamide, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Inhibieren von Calpain

Info

Publication number: DE69824582T2
Application number: DE69824582T
Authority: DE
Inventors: A. Robert DAINES; D. William KINGSBURY; Israil Pendrak; P. John MALLAMO
Original assignee: Cephalon LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: Cephalon LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2018-03-14
Also published as: EP0983243A1; CA2284035A1; JP4444375B2; ES2222576T3; EP0983243B1; DE69824582D1; EP1491533A3; WO1998041506A1; US6100267A; JP2001515509A; EP0983243A4; EP1491533A2

Description

Diese Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, bei denen es sich um Chinolin- oder Naphthalincarboxamide handelt. In den beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren werden diese Verbindungen als Wirkstoffe zur Inhibierung von Calpain eingesetzt und sind folglich zur Behandlung z. B. neurodegenerativer Störungen, von Schlaganfällen und traumatischen Gehirnverletzungen geeignet.
Calpaine sind Calcium-abhängige Cysteinproteasen, die in verschiedenen Geweben und Zellen vorliegen. Eine übermäßige Aktivierung von Calpain stellt einen molekularen Zusammenhang zwischen einer Ischämie oder einer durch die Zunahme von intraneuronalem Calcium induzierten Verletzung und einer pathologischen neuronalen Degeneration her. Wenn die erhöhten Calciumkonzentrationen nicht kontrolliert werden, können schwerwiegende strukturelle Beschädigungen von Neuronen resultieren. Neuere Forschungen haben nahegelegt, dass die Calpainaktivierung einen Weg darstellen kann, der vielen Arten von Gehirnschädigungen letztlich gemeinsam ist. Die selektive Inhibierung von Calpain wäre daher ein attraktiver therapeutischer Ansatz bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Beispiele für diese Erkrankungen sind Myokard-Ischämie, zerebrale Ischämie, Muskeldystrophie, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit oder traumatische Gehirnverletzungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung von Katarakten und einer Plättchenaggregation nützlich sein.
Die europäische Patentanmeldung EP 0 603 873 A beschreibt eine Reihe von Aminoketonderivaten, wobei angegeben ist, dass diese Thiolproteasen wie Calpain, Cathepsin B, Cathepsin K und Cathepsin L hemmen.
Die Verbindungen, bei denen es sich um die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und erfindungsgemäßen Verfahren handelt, werden durch die folgende Formel
Formel I wobei:
X CH oder N ist,
R CH₂Ph, -(CH₂)₃CH₂NR₁R₃, CH₂CH(CH₃)₂ oder CH₂PhOR₂ ist,
R₁ COOCH₂Ph, SO₂CH₃, SO₂Aryl oder COOCH₂Pyridyl ist,
R₂ H, CH₃, CH₂Ph oder CH₂Pyridyl ist,
R₃ H, CH₃ oder ein Niederalkylrest ist,
Z CHO, COCH₂F, COCOOH, COCOOAlkyl, COCONHAlkyl, COCO(CH₂)_nAryl oder COCONHCH(R)COOH ist,
n 1 bis 6 ist,
Q Aryl,
oder
ist, und
Y = nicht vorhanden ist oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon dargestellt.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen die Stereochemie an der R-Gruppe derjenigen natürlich vorkommender Aminosäuren entspricht. Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen, bei denen X N, Z CHO und R CH₂Ph oder -(CH₂)₃CH₂NR₁R₃ ist.
Die folgenden bevorzugten Verbindungen sind für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentativ:
(S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid,
(S)-2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid,
(S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid,
(S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(2-pyridinylethinyl)-4-chinolincarboxamid,
(S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-chinolincarboxamid,
(S)-N-[1-Formyl-2-phenylethyl]-2-[(3-pyridinyl)-4-phenyl]-4-chinolincarboxamid,
(S)-N-[1-Formyl-5-[(phenylsulfonyl)amino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid,
(S)-N-[1-Formyl-5-[N'-(carbo-4-pyridinmethyloxy)pentyl]-2-[phenyl]-4-chinolincarboxamid,
(S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid,
N-[3-(n-Butylamino)-2,3-dioxo-1-(phenylmethylpropyl)]-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen X N ist, werden mit den in den Schemata 1 bis 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schema 1

a) (S)-(–)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol, BOP, Triethylamin, CH₂Cl₂;
b) Dess-Martin-Reagenz, CH₂Cl₂

Die 2-substituierten Chinoline 1, bei denen Q-Y Phenyl oder para-Biphenyl ist, sind von Aldrich Chemical Company erhältlich. 1 wird durch Standardkupplungsbedingungen [(S)-(–)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), Triethylamin, Methylenchlorid] in den Amidalkohol 2 umgewandelt. Der Amidalkohol kann mittels Silica-Chromatographie gereinigt werden. Die Oxidation von 2 (das Dess-Martin-Reagenz in Methylenchlorid ist bevorzugt, jedoch nicht beschränkend aufzufassen) führt zu dem Aldehyd 3. Dieses Verfahren kann mit vielen verschiedenen 2-substituierten Chinolin-4-carboxylaten und mit vielen verschiedenen Aminoalkoholderivaten wiederholt werden. Diejenigen Verbindungen, die von natürlich vorkommenden Aminosäuren abgeleitet sind, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel I, bei denen das Chinolin, das den gewünschten Substituenten am C-2 aufweist, nicht käuflich ist, werden durch die in den Schemata 2 bis 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schema 2

a) (S)-(–)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol, BOP, Triethylamin, CH₂Cl₂;
b) RPd⁰;
c) Dess-Martin-Reagenz, CH₂Cl₂

2-Chlorchinolin-4-carbonsäure 4 ist von ICN Chemical Company erhältlich. 4 wird durch Standardkupplungsbedingungen wie im Schema 1 [(S)-(–)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), Triethylamin, Methylenchlorid] in den Amidalkohol 5 umgewandelt. Der Chlorsubstituent von 5 wird dann mittels Palladium-katalysierter Kupplungschemie durch die gewünschte Q-Y-Gruppe ersetzt (bezüglich einer Acetylenkupplung siehe Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4666–4669; bezüglich einer Boronsäurekupplung siehe Finch et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1994, 9, 1193–1203). Auf diese Weise werden substituierte Acetylene (2-Pyridylacetylen) und Boronsäurederivate (2-Phenylphenylboronsäure) an die C-2-Position des Chinolinrings gebunden. Der Amidalkohol 2 kann mittels Silica-Chromatographie gereinigt werden. Die Oxidation von 2 (das Dess-Martin-Reagenz in Methylenchlorid ist bevorzugt, jedoch nicht beschränkend aufzufassen) führt zu dem Aldehyd 3. Dieses Verfahren kann mit vielen verschiedenen Aminoalkoholderivaten wiederholt werden. Diejenigen Verbindungen, die von natürlich vorkommenden Aminosäuren abgeleitet sind, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel I, bei denen der C-2-Chinolinsubstituent variiert wird, werden zusätzlich zu dem im Schema 2 beschriebenen Verfahren mit dem im Schema 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schema 3

a) Pyridin-3-tributylzinn, Pd(PH₃P)₄, Toluol, 60°C;
b) Dess-Martin-Reagenz, CH₂Cl₂

Die Verbindung 6 wird gemäß dem im Schema 2 beschriebenen Boronsäurekupplungsverfahren hergestellt. Eine Zinn-vermittelte Kupplung von 6 führt zu dem Amidalkohol 7, dessen Oxidation (vorzugsweise mit Dess-Martin-Reagenz) den Aldehyd 8 ergibt.
Zusätzliche Variationen am C-2 des Chinolinrings werden gemäß Schema 4 erreicht. Schema 4

a) N-Phenylpiperazin, 100°C, 20 Stunden;
b) Dess-Martin-Reagenz, CH₂Cl₂

5 wird gemäß Schema 2 erhalten. Eine Behandlung mit einer nukleophilen Verbindung wie z. B. N-Phenylpiperazin ergibt den Amidalkohol 9, der durch Oxidation (vorzugsweise mit Dess-Martin-Reagenz) in den Aldehyd 10 umgewandelt wird. Dieses Verfahren ist dahingehend vielseitig, dass viele verschiedene Amine und andere nukleophile Spezies verwendet werden können, um die C-2-Chlorgruppe des Chinolins zu ersetzen.
Eine Variation der Seitenkette wird durch die Verwendung der Funktionalität von Aminosäureseitenketten gemäß Schema 5 erreicht. Schema 5
R' = NHSO₂Ph oder NCO (Zwischenprodukt) oder NHCOOCH₂(4-pyridyl)

a) (L)-H-(Boc)-Lysinmethylester-hydrochlorid, BOP, Triethylamin, CH₂Cl₂;
b) HCl, Dioxan, 0°C;
c) Phenylsulfonylchlorid, N-Methylmorpholin, THF, 0°C bis Raumtemperatur;
d) (1) Phosgen, Pyridin, CH₂Cl₂; (2) 4-Pyridincarbinol, Toluol, Rückfluss;
e) LiBH₄, THF, Raumtemperatur;
f) Dess-Martin-Reagenz, CH₂Cl₂

Die Verbindung 12 wird durch die vorstehend beschriebene BOP-Kupplung erhalten (z. B. Schema 1). Die Entfernung der BOC-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen ergibt 13. Die Aminogruppe kann in verschiedenartiger Weise umgesetzt werden, um verschiedene Produkte zu erhalten. Beispielsweise ergibt die Umsetzung mit einem Sulfonylchlorid, wie z. B. Phenylsulfonylchlorid, 14, das nach der Reduktion zu 15 (R' ist C₆H₅SO₂NH) und anschließender Oxidation das gewünschte Produkt 16 ergibt (R' ist C₆H₅SO₂NH). Alternativ kann die Aminogruppe von 13 in ein Isocyanatgruppen-Zwischenprodukt wie z. B. 14 (R" ist -N=C=O) umgewandelt werden (Phosgen, Pyridin, CH₂Cl₂), das bei der Umsetzung mit einem geeigneten nukleophilen Substrat, wie z. B. einem Alkohol (HOR), einem Amin oder einem Mercaptan das entsprechende Produkt 14 ergibt (R' = -NHCOOR). In einer solchen Umsetzung erzeugt die Behandlung von 14 (R' ist -N=C=O) mit 4-Pyridincarbinol 14 (R' ist -NHCOOCH₂-4-pyridin). Die Reduktion des Esters ergibt 15 (R' ist -NHCOOCH₂-4-pyridin) und eine Oxidation ergibt das gewünschte Produkt 16 (R' ist -NHCOOCH₂-4-pyridin).
Obwohl diese Verfahren die Herstellung von Verbindungen veranschaulichen, bei denen Z = CHO, können alternative „Enzym-reaktive Gruppen" substituiert werden, wie es ausführlich in der Literatur beschrieben worden ist (J. Med. Chem., 1994, 37, 2918–2929, J. Med. Chem., 1993, 36, 3472–3480, J. Med. Chem. 1990, 33, 11–13, Biochem. J., 1986, 239, 633–640, J. Med. Chem, 1992, 35, 216–220).
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I. Bevorzugte Salze umfassen unter anderem Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Citrat-, Tartrat-, Malat-, Maleat-, Lactat-, Glucose-, 1,6-Diphosphat-, Phosphat-, Succinct-, Sulfat-, Aspartat-, Adipat-, Methansulfonat-, Laurylsulfat-, Diguajacolphosphat-, Diacetylsulfat-, Glutamat-, Edetat-, Ethylendiamin-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ethanolaminsalze. Solche Salze werden gemäß bekannter Standardverfahren hergestellt.
Die pharmazeutische Aktivität dieser erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Inhibierung von Calpain in vitro durch das von Sasaki et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 12489–12494 beschriebene Verfahren gezeigt. Die Tests wurden unter Verwendung synthetischer fluorogener Substrate durchgeführt. Die Inhibierung der Enzymaktivität wurde auf der Basis der prozentualen Abnahme der Geschwindigkeit der Substrathydrolyse in Gegenwart des Inhibitors bezogen auf die Geschwindigkeit in dessen Abwesenheit berechnet. Der IC_50s-Wert (nM) wurde berechnet. Die Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Tests, die für die Verbindungen der Formel I repräsentativ sind.
Tabelle 1
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich, dass alle getesteten Verbindungen eine signifikante Inhibierung von Calpain zeigten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Inhibierung von Calpain verwendet werden, umfassen einen pharmazeutischen Träger und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I. Der Wirkstoff liegt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge vor, die dahingehend wirksam ist, Calpain zu inhibieren. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen den Wirkstoff der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis etwa 250 mg, mehr bevorzugt von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Dosierungseinheit.
Der pharmazeutische Träger kann z. B. ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für die festen Träger sind Lactose, Magnesiumstearat, Saccharose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar oder Akaziengummi. Beispiele für die flüssigen Träger sind Sirups, Erdnussöl, Olivenöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Wasser.
Es können viele verschiedene pharmazeutische Formen eingesetzt werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert oder in eine Hartgelatinekapsel eingebracht werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form einer Weichgelatinekapsel vorliegen, in eine Ampulle eingebracht werden, in Form einer flüssigen Suspension, eines Sirups oder einer Suspension vorliegen.
Vorzugsweise werden parenterale Lösungen oder Suspensionen verwendet. Sie umfassen den Wirkstoff in einem sterilen wässrigen Träger oder einem sterilen Ölträger, wie z. B. Erdnussöl, Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon. Vorzugsweise enthalten solche Lösungen den Wirkstoff im Bereich von 0,1 bis 140 mg/kg Körpergewicht des Patienten, an den die Lösungen verabreicht werden. Die sterilen parenteralen Lösungen können auch Zusätze wie z. B. Konservierungsmittel wie Benzylalkohol und Puffermittel enthalten, um die injizierbare Zubereitung auf einen angemessenen pH-Wert zu bringen. Es können auch Stabilisatoren wie z. B. Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfat eingesetzt werden. DMSO oder alkoholische Lösungsmittel können verwendet werden, um die Löslichkeit und das Eindringen des Calpain-Inhibitors zu unterstützen.
Die sterilen wässrigen Lösungen können auch lyophilisiert und vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
Die parenterale Lösung kann subkutan, intravenös; intramuskulär, interperitoneal, intrasternal oder durch eine intrathekale Injektion direkt in das zentrale Nervensystem verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Techniken hergestellt werden, die Verfahren wie z. B. Mischen, Granulieren und Pressen umfassen, um die Bestandteile jeweils in die gewünschte Zubereitungsform zu bringen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten bereit, in welchen die Inhibierung von Calpainen ein bestimmendes Element ist.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in herkömmlichen Einheitsdosierungsformen verabreicht, die durch Kombinieren einer geeigneten Dosis der Verbindung mit pharmazeutischen Standardträgern hergestellt werden.
Insbesondere werden die Wirkstoffe der Formel I in einem täglichen Dosierungsschema von etwa 2,0 mg bis etwa 1,0 g, ganz besonders bevorzugt von etwa 50 mg bis etwa 400 mg verabreicht. Vorteilhaft werden gleiche Dosierungen zwei- bis viermal täglich verabreicht. Wenn die Verabreichung so durchgeführt wird, wie es vorstehend beschrieben worden ist, wird Calpain inhibiert.
Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und gemäß den Verfahren dieser Erfindung ist innerlich und insbesondere entweder oral oder vorzugsweise parenteral in einer Menge, die ausreichend ist, um die gewünschte biologische Aktivität zu erzeugen.
Beispiel 1
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung von 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure (0,33 g, 1,3 mmol, Aldrich Chemical Company) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) (0,63 g, 1,43 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur geschüttelt. (S)-(–)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (0,2 g, 1,3 mmol) wurde zusammen mit Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Methylenchlorid (10 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 30 bis 80% EtOAc/Hexan), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,3 g, 60%). MS (ES+) m/e 383,5 [M + H]⁺, 405 [M + Na]⁺, 787 [2 M + Na]⁺.
(b) (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1(a) (0,1 g, 0,26 mmol), die in Methylenchlorid (5 ml) gelöst worden ist, wurde 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (Dess-Martin-Periodinan) (0,12 g, 0,3 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Eine Natriumthiosulfatlösung (10%) (2 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blasser weißer Feststoff erhalten wurde (0,053 g, 54%). ¹N-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9,83 (s, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,31 (m, 6H), 6,6 (d, 1H), 5,15 (t, 1H), 3,5 (d, 2H). MS (ES+) m/e 381,4 [M + H]⁺, 413,4 [M + H + CH₃OH]⁺.
Referenzbeispiel 2
Herstellung von (S)-2-(4-Chlorphenyl)-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b), wobei jedoch 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure durch 2-(4-Chlorphenyl)-4-chinolincarbonsäure ersetzt wurde, als cremefarbener Feststoff hergestellt (0,06 g, 50% über beide Stufen). MS (ES+) m/e 415 [M + H]⁺.
Beispiel 3
Herstellung von (S)-2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b), wobei jedoch 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure durch 2-[1,1'-Biphenyl]-4-chinolincarbonsäure ersetzt wurde, als gelber Feststoff hergestellt (0,07 g, 55% über beide Stufen). MS (ES+) m/e 457 [M + H]⁺.
Referenzbeispiel 4
Herstellung von (S)-2-(1-Adamantyl)-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 1(a) und 1(b), wobei jedoch 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure durch 2-(1-Adamantyl)-4-chinolincarbonsäure ersetzt wurde, als weißer Feststoff hergestellt (0,06 g, 50% über beide Stufen). MS (ES+) m/e 439 (M + H]⁺, 471 [M + H + CH₃OH]⁺.
Referenzbeispiel 5
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-([1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-chlor-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a), wobei jedoch 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure durch 2-Chlor-4-chinolincarbonsäure ersetzt wurde, als weißer Feststoff hergestellt (0,06 g, 70%). MS (ES+) m/e 341 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5(a) (0,15 g, 0,44 mmol) in trockenem Toluol (4 ml) wurden unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (25 mg, 0,022 mmol) und dann 4-Phenoxyphenylboronsäure (0,18 g, 0,88 mmol; Sigma Chemical Company), Natriumcarbonat (2 M-Lösung in H₂O, 0,6 ml) und Ethanol (2 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der resultierende rohe gelbe Feststoff wurde mit Methylenchlorid (40 ml) behandelt und filtriert, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,15 g, 75%). MS (ES+) m/e 475 [M + H]⁺.
(c) (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 5(b) ersetzt wurde, als hellgelber Feststoff hergestellt (0,1 g, 73%). MS (ES+) m/e 473 [M + H]⁺.
Beispiel 6
Herstellung von (S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-hydroxymethyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5(a) (0,15 g, 0,44 mmol) in trockenem Toluol (4 ml) wurden unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (25 mg, 0,022 mmol) und dann (2-Phenyl)phenylboronsäure (0,18 g, 0,88 mmol; gemäß Kelly et al., J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 8024–8034 synthetisiert), Natriumcarbonat (2 M-Lösung in H₂O, 0,6 ml) und Ethanol (2 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 25 bis 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung als glasartiger Schaum erhalten wurde (0,11 g, 59%). MS (ES+) m/e 459,3 [M + H]⁺.
(b) (S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 6(a) ersetzt wurde, als weißlicher Feststoff hergestellt (0,045 g, 55%). MS (ES+) m/e 457,2 [M + H]⁺.
Beispiel 7
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(2-pyridinylethinyl)-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-(2-pyridinylethinyl)]-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5(a) (1 g, 2,94 mmol) in trockenem DMSO (13 ml) wurden unter Argon 2-Ethinylpyridin (0,45 mg, 4,41 mmol; ICN Chemical Company), Diphenylphosphinpalladiumdichlorid (41 mg, 0,059 mmol), Kupferiodid (22 mg, 0,11 mmol) und dann Triethylamin (0,82 ml, 5,88 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C erhitzt. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das resultierende rohe Öl wurde mit Methylenchlorid (40 ml) und Methanol (40 ml) behandelt und filtriert, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,4 g, 33%). MS (ES+) m/e 408,2 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(2-pyridinylethinyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 7(a) ersetzt wurde, als weißer Feststoff hergestellt (0,13 g, 40%). MS (ES+) m/e 406,2 [M + H]⁺.
Beispiel 8
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-chinolincarboxamid
Die Verbindung von Beispiel 5(a) (0,1 g, 0,29 mmol) wurde in 1-Phenylpiperazin (1 ml, 6,5 mmol) gelöst. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei 100°C erhitzt. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit 1 N-Zitronensäure, gesättigter NaHCO₃-Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 25 bis 70%, EtOAc/Hexan), wobei die Titelverbindung als goldgelber Feststoff erhalten wurde (0,03 g, 30%). MS (ES+) m/e 467,4 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 8(a) ersetzt wurde, als hellgelber Feststoff hergestellt (0,13 g, 40%). MS (ES+) m/e 465,3 [M + H]⁺.
Beispiel 9
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-(4-bromphenyl)-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt (18 mg, 3 mol-%) in Toluol (4 ml) wurde unter Argon Triphenylphosphin (19 mg, 1 mol-%) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem resultierenden Gemisch wurden die Verbindung von Beispiel 5(a) (0,2 g, 0,58 mmol), 4-Bromphenylboronsäure (0,14 g, 0,7 mmol; Lancaster Chemical Company), Natriumcarbonat (2 M-Lösung in H₂O, 0,6 ml) und Ethanol (0,2 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 14 Stunden bei 90°C erhitzt. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 25 bis 70%, EtOAc/Hexan), wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (0,165 g, 61%). MS (ES+) m/e 461,1 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 9(a) (0,16 g, 0,35 mmol) in Toluol (10 ml) wurden 3-Pyridyltributylzinn (0,158 g, 0,43 mmol; Maybridge Chemical Company) und dann Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (44 mg, 12 mol-%) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden bei 60°C erhitzt. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 0 bis 15%, Methanol/CH₂Cl₂), wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (0,055 g, 30%). MS (ES+) m/e 460,3 [M + H]⁺.
(c) (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 9(b) ersetzt wurde, als hellgelber Feststoff hergestellt (0,024 g, 40%). MS (ES+) m/e 458,3 [M + H]⁺, 490,3 [M + H + CH₃OH]⁺.
Beispiel 10
Herstellung von (S)-N-[1-Formyl-5-[(phenylsulfonyl)amino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-[1-Carbomethoxy-5-(tetrabutoxyamino]pentyl)]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung von 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure (2 g, 8 mmol, Aldrich Chemical Co.) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) (3,7 g, 8,4 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. (L)-H-(Boc)-Lysinmethylester-hydrochlorid (2,37 g, 8 mmol) wurde zusammen mit Triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 30 bis 50%, EtOAc/Hexan), wobei die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (3,15 g, 80%). MS (ES+) m/e 492,3 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Carbomethoxy)-5-aminopentyl-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer gekühlten Lösung der Verbindung von Beispiel 10(a) (0,45 g, 0,92 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde eine Lösung von 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (2,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das resultierende rohe Öl wurde mit Methylenchlorid (40 ml) und Methanol (40 ml), und Diethylether (40 ml) behandelt und filtriert, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,3 g, 84%). MS (ES+) m/e 392,3 [M + H]⁺.
(c) (S)-N-(1-Carbomethoxy)-5-[(phenylsulfonyl)amino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer gekühlten Lösung der Verbindung von Beispiel 10(b) (0,28 g, 0,6 mmol) in THF (9 ml) wurden unter Argon N-Methylmorpholin (0,23 ml, 2,1 mmol) und dann Phenylsulfonylchlorid (0,11 ml, 0,9 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eis (10 ml) und H₂O (10 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filt riert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 25 bis 60%, EtOAc/Hexan), wobei die Titelverbindung als glasartiger Schaum erhalten wurde (0,3 g, 94%). MS (ES+) m/e 532,2 [M + H]⁺.
(d) (S)-N-(1-Hydroxymethyl)-5-[(phenylsulfonyl)amino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer gekühlten Lösung der Verbindung von Beispiel 10(c) (0,15 g, 0,28 mmol) in THF (5 ml) wurde unter Argon Lithiumborhydrid (0,21 ml, 0,42 mmol; 2 M-Lösung in THF) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid (2 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit 1 N-Zitronensäure, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 50 bis 80%, EtOAc/Hexan), wobei die Titelverbindung als glasartiger Schaum erhalten wurde (0,11 g, 83%). MS (ES+) m/e 504,3 [M + H]⁺.
(e) (S)-N-[1-Formyl-5-[(phenylsulfonyl)amino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 10(d) ersetzt wurde, als weißlicher Feststoff hergestellt (0,033 g, 35%). MS (ES+) m/e 502,3 [M + H]⁺.
Beispiel 11
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-5-[(4-pyridylmethoxy)carbonylamino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid-dihydrochloridsalz
(a) (S)-N-[1-Carbomethoxy-5-isocyanopentyl-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer gekühlten Lösung der Verbindung von Beispiel 10(b) (1 g, 2,34 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden Pyridin (0,76 ml, 9,36 mmol) und dann langsam Phosgen (1,56 ml, 3 mmol; 1,93 M-Lösung in Toluol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in 0,5 N HCl (25 ml) und Eis (15 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit 0,5 N HCl (25 ml) und Eis (15 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wobei ein Öl (0,81 g, 80%) erhalten wurde, das ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde. MS (ES+) m/e 418,3 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Carbomethoxy-5-[(4-pyridylmethoxy)carbonylamino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 11(a) (0,81 g, 1,95 mmol), die in Toluol (5 ml) gelöst worden ist, wurde 4-Pyridincarbinol (0,21 g, 1,95 mmol; Aldrich Chemical Company) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Methylenchlorid (20 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, 0 bis 10%, Methanol/CH₂Cl₂), wobei die Titelverbindung als glasartiger Schaum erhalten wurde (0,46 g, 41%). MS (ES+) m/e 527,3 [M + H]⁺.
(c) (S)-N-(1-Hydroxymethyl)-5-((4-pyridylmethoxy)carbonylamino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 10(d), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 10(c) durch die Verbindung von Beispiel 11(b) ersetzt wurde, als weißlicher Feststoff hergestellt (0,14 g, 35%). MS (ES+) m/e 499,3 [M + H]⁺.
(d) (S)-N-(1-Formyl-5-((4-pyridylmethoxy)carbonylamino]pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid-dihydrochloridsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 11(c) ersetzt wurde, als hellgelber Feststoff hergestellt. Der Feststoff wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und etherische HCl (2 ml) wurde zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,03 g, 35%). MS (ES+) m/e 497,3 [M + H]⁺, 529,3 [M + H + CH₃OH]⁺.
Beispiel 12
Herstellung von (S)-N-(1-Formyl-2-(phenylethyl)-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-(phenylethyl)-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5(a) (4,4 g, 12,9 mmol) in trockenem DMSO (50 ml) wurden unter Argon Phenylacetylen (2,13 ml, 19,4 mmol; Aldrich Chemical Company), Diphenylphosphinpalladiumdichlorid (181 mg, 2 mol-%), Kupferiodid (98 mg, 4 mol-%) und dann Triethylamin (3,6 ml, 25,8 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C erhitzt. Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das resultierende rohe Öl wurde mit Methylenchlorid (40 ml) und Methanol (40 ml) behandelt und filtriert, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (4,4 g, 60%). MS (ES+) m/e 407,2 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-(1-Formyl-2-(phenylethyl)-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch die Verbindung von Beispiel 1(a) durch die Verbindung von Beispiel 12(a) ersetzt wurde, als weißer Feststoff hergestellt (1,67 g, 50%). MS (ES+) m/e 405,2 [M + H]⁺.
Beispiel 13
Herstellung von N-[3-(n-Butylamino)-2,3-dioxo-1-(phenylmethlpropyl)]-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid
(a) (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-chlor-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei jedoch (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid durch (S)-N-(1-Hydroxymethyl-2-phenylethyl)-2-chlor-4-chinolincarboxamid ersetzt wurde, als weißer Feststoff hergestellt (1,1 g, 50%). MS (ES+) m/e 339 [M + H]⁺.
(b) (S)-N-3-[(n-Butylamino)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-2-(chlor)-4-chinolincarboxamid
Einer gekühlten Lösung (0°C) von TiCl₄ (1,55 ml, 1,55 mmol; 1 M-Lösung in CH₂Cl₂) in Methylenchlorid (5 ml) wurde n-Butylisocyanid (162 μl, 1,5 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf –78°C gekühlt und (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-chlor-4-chinolincarboxamid (0,5 g, 1,47 mmol) wurde zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 1 N HCl (2 ml) zugesetzt und es wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die wässrige Schicht wurde mit NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Ein DC (40–60 EtOAc : Hexan) zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Auftreten von schneller und langsamer laufenden Flecken an. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende Gemisch wurde mit Ether behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff ausfiel (0,2 g, 35%). MS (ES+) m/e 440 [M + H]⁺.
(c) (S)-N-[3-(n-Butylamino)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 12(a), wobei die Verbindung 5(a) durch (S)-N-[3-(n-Butylamino)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-2-(chlor)-4-chinolincarboxamid ersetzt wurde, als weißlicher Feststoff hergestellt (65 mg, 50%). MS (ES+) m/e 506 [M + H]⁺.
(d) N-[3-(n-Butylamino)-2,3-dioxo-1-(phenylmethylpropyl)]-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b), wobei die Verbindung (S)-N-(1-Hydroxylmethyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid durch (S)-N-[3-(n-Butylamino)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid ersetzt wurde, als weißer Feststoff hergestellt (45 mg, 50%). MS (ES+) m/e 504,2 [M + H]⁺. Beispiel 14

Bestandteile mg/Kapsel

(S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-pyridinylethinyl-4-chinolincarboxamid 250,00

Magnesiumstearat 5,00

Lactose 100,00
Die Bestandteile werden sorgfältig gemischt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt. Beispiel 15

Bestandteile mg/Tablette

(S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid 100,00

Lactose 250,00

Stärke 13,00

Talk 5,00

Magnesiumstearat 2,50
Die Lactose und das Chinolincarboxamid werden mit heißer 10%iger Gelatine gemischt und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit einem #20-Mesh-Sieb gesiebt. Das Granulat wird dann mit der Stärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und zu einer Tablette gepresst.

Eine Tablette wird zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen viermal täglich an Säuger verabreicht. Beispiel 16

Bestandteile	Mengen/mg
(S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-pyridinylethinyl-4-chinolincarboxamid	75,00
DMSO	500,00
Natriumchlorid	375,00
Natriumhydrogensulfit	100,00
Wasser zur Injektion q. s.	100 ml

Das Chinolincarboxamid wird in dem DMSO und 50% des Wassers gelöst. Die Salze werden sorgfältig gelöst und das Volumen wird auf 100 ml gebracht. Die Lösung wird dann filtriert, in Ampullen gefüllt und diese werden autoklaviert. Beispiel 17

Bestandteile Mengen/mg

(S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid 150,00

Erdnussöl 300,00
Die Bestandteile werden zu einer dicken Aufschlämmung gemischt und in Weichgelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel wird zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen oral an Säuger verabreicht.

Claims

Verbindung der Formel I:
Formel I wobei: X CH oder N ist, R CH₂Ph, -(CH₂)₃CH₂NR₁R₃, CH₂CH(CH₃)₂ oder CH₂PhOR₂ ist, R₁ COOCH₂Ph, SO₂CH₃, SO₂Aryl oder COOCH₂Pyridyl ist, R₂ H, CH₃, CH₂Ph oder CH₂Pyridyl ist, R₃ H, CH₃ oder ein Niederalkylrest ist, Z CHO, COCH₂F, COCOOH, COCOOAlkyl, COCONHAlkyl, COCO(CH₂)_nAryl oder COCONHCH(R)COOH ist, n 1 bis 6 ist, Q Aryl,
oder
ist, und Y = nicht vorhanden ist oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die C-5-Stereochemie S ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X N ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z CHO ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R CH₂Ph oder -(CH₂)₃CH₂NHR₁ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-chinolincarboxamid, (S)-2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid, (S)-2-[1,1'-Biphenyl]-2-yl-N-(1-formyl-2-phenylethyl)-4-chinolincarboxamid, (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(2-pyridinylethinyl)-4-chinolincarboxamid, (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4-chinolincarboxamid, (S)-N-[1-Formyl-2-phenylethyl]-2-[(3-pyridinyl)-4-phenyl]-4-chinolincarboxamid, (S)-N-[1-Formyl-5-[(phenylsulfonyl)amino]-pentyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid, (S)-N-[1-Formyl-5-[N'-(carbo-4-pyridin-methyloxy)pentyl]-2-[phenyl]-4-chinolincarboxamid, N-[3-(n-Butylamino)-2,3-dioxo-1-(phenyl-methylpropyl)]-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid, (S)-N-(1-Formyl-2-phenylethyl)-2-(phenylethinyl)-4-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, in welchen die Inhibition von Calpainen ein bestimmendes Element ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit zur Inhibierung von Calpain, umfassend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge der Verbindung, wie in Anspruch 1 beschrieben.