DE2011806C3 - Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
in der
-(CH2)m- oder -CH=CH-
worin m den Wert 1, 2 oder 3 hat, gebildete
Brücke,
X und Y unabhängig voneinander jeweils ein
Wasserstoff- oder Halogenatom,
R ein Wassersto'fatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verrweigter Kette und
η eine Zahl zwischen 5 und 10 einschließlich
bedeuten sowie ihre Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn
R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist
Z 7-j (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-amino}-heptansäure.
i. 7-( (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cycloocten-5-yl)-aminot-heptansäure.
4.7-{ (5 H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-aminoj-heptansäureäthylester.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
(Π)
45
in der A, X und Y die obige Bedeutung aufweisen, und Hai ein Brom- oder Chloratom darstellt, mit
einem niederen Alkylester einer ω-Aminoalkansäure der allgemeinen Formel III
(III)
in der η die obige Bedeutung zukommt, und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in
einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Akzeptors bei einer
Temperatur zwischen 20 und 100°C in an sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls
den so erhaltenen Ester in üblicher Weise verseift.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung der Ester entweder
in wäßrig-alkoholischem alkalischem Medium oder in stark saurem wäßrig-alkoholischem Medium
durchführt.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten
pharmazeutischen Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
20
CH
H-N-(CH2Jn-COOR
25
30
35
40
in der
-(CH2Jn,- oder -CH=CH-
worin m den Wert 1,2 oder 3 hat, gebildete Brücke,
X und Y unabhängig voneinander je ein Wasserstoffoder Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette und
η eine Zahl zwischen 5 und 10 einschließlich
bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, sind amphoter
und bilden einerseits Metallsalze mit den Alkali- und Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxiden, Carbonaten
und Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, sowie Salze mit Mineral- oder organischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure.
Weiter besitzen verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegen daher in optisch isomeren Formen vor,
welche insoweit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen besteht darin, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel Π
55
60
(Π)
in der A, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen, und
Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem niederen Alkylester einer oj-Aminoalkansäure der
allgemeinen Formel III
H2N-(CH2)-COOR
(ΠΙ)
in der π die obige Bedeutung zukommt und R einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in an sich bekannter Weise in einem
organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Umsetzung gebildete
Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100" C kondensiert und gegebenenfalls den
erhaltenen Ester in üblicher Weise verseift
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder
Dimethylformamid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure
durchgeführt Dieser Akzeptor kann aus überschüssigem ω-Aminoalkansäureester der Formel
III, einem tertiären Amin, einer Pyridinbase, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat bestehen.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen schwach exotherm und wird daher bei einer Temperatur
zwischen 20 und 100° C durchgeführt
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wäßrig alkoholischem alkalischem Medium oder in
stark saurem wäßrig alkoholischem Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach an sich
bekannten Methoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxylderivaten, hergestellt die man entweder
mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt Diese Hydroxyverbindungen selbst
werden, ausgehend von den entsprechenden Ketonen, hergestellt, von denen die meisten bekannt sind.
Die physikalischen Konstanten der neuen Ausgangsmaterialien, die Ketone, Alkohole oder Halogenide sind,
werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die -to Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben,
auf dem Koflerblock bestimmt. Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung
wenig präzise ist.
[ (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyc|ohepten-5-y|)-amino[-heptansäurehydrochlorid
CH2-CH2
Clθ
H—NH—(CH,)6—C00H
Bei Zimmertemperatur werden 6,5 g 5-ChIor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-(5)
in 60ml Nitromethan und 10,8 g 7-Aminoheptansäureäthylester
in 12 ml Nitromethan zusammengegeben. Die Reaktion ist schwach exotherm. Die Reaktionsmischung wird
über Nacht stehen gelassen und danach das Lösungsmitte! im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in
η-Salzsäure aufgenommen und der erhaltene Niederschlag abgenutscht Man erhält so 10,5 g rohes
Hydrochlorid von 7-{ (10,1 l-Dihydro-5 H-diben-
zo[a,d]cyclohepten-5-yl)-amino}-heptansäureäthylester,
von dem eine Probe aus Benzol umkristallisiert ein reines Produkt vom sofortigen F. 166 bis 168° C liefert
Das Hydrochlorid des oben erhaltenen rohen Esters wird zu 25 ml 2 η Salzsäure gegeben. Dann wird zwei
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es findet zuerst ein Inlösunggehen und dann eine Ausfällung eines neuen
Hydrochlorids statt Nachr dem Abkühlen wird das Hydrochlorid der rohen Säure abgenutscht mit
Eiswasser gewaschen und danach aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält 5,7 g des vorstehend
genannten Hydrochlorids vom sofortigen Schmelzpunkt 226 bis 2300C.
Beispiele 2 bis 11
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle I mit ihren
Substituenten und Schmelzpunkten angeführten Verbindungen hergestellt.
Isolierte Form
Sofortiger F.
-CHj-CH3-
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
-CHj-CH2-CH2-
-CH = CH-
desgl.
desgl.
desgl.
2-CI
3-CI
H H H H H H H H H H
C2H5
C2H5
C2H5
5
7
7
10
6
6
6
5
6
7
6
6
6
5
6
7
10
Hydrochlorid
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
freie Säure
Hydrochlorid
desgl.
desgl.
210 C
180-185 C
142-144 C
180-185 C
142-144 C
180 C
210 C
>260 C
>260 C
120 ΟΙ 58-160 C
150 C
128-130 C
Die neuen tricyclischen Verbindungen der Erfindung Ihre Toxizität ist gering und die DL50, bestimmt bei
und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen b5 der Maus, liegt zwischen 450 und
> 1000 mg/kg bei
interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere psychostimulierende, antidepressive und antimagensekretorische Eigenschaften.
intraperitonealer Verabreichung und 200 bis > 1200 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Bei pharmakologischen Vergleichsversuchen hat sich
Bei pharmakologischen Vergleichsversuchen hat sich
20 Π 806
gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den anerkannt gut wirksamen Vergleichsyerbindungen
Maprotilin, Piracetam und Aminotryptilin im Laborversuch
an Mäusen, Ratten und Meerschweinchen sowie bei klinischen Untersuchungen auch unter
Berücksichtigung der Toxizttät erheblich überlegen sind. Dabei erweisen sie sich der Vergleichssubstanz
insbesondere im Hinblick auf ihre klinische Verträglichkeit als wesentlich überlegen, wobei insbesondere die
fehlende atropinartige Nebenwirkung hervorzuheben ist
Auf Grund dieser Eigenschaften sowie ihrer geringen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Störungen, Depressionen und der
Magenhypersekretion verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen
Salze in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, wie beispielsweise
destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosierungen können zwischen 10 und 50 mg, die ein- bis fünfmal täglich gegeben werden
können, liegen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung von erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen
oder Arzneimitteln.
Beispiel 12
Für die Herstellung von 200 000 Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 0,16 g, die jeweils
50 mg 7-{(10,l l-Dihydro-SH-dibenzoO.dJcyclohepten-5-yl)-amino}-heptansäure
in Form des Hydrochloride enthalten, verwendet man die folgenden Bestandteile:
7-1 (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]
cyclohepten-5-yl)-amino}-
heptansäure-hydrochlorid
Maisstärke
Gelatine
Lactose
Magnesiumstearat
Talkum
Gelber Lack
8,90 kg 0,6 kg 10 kg 0,6 kg 1,8 kg 0,010 kg
Beispiel 13
Für die Herstellung von 100 000 Tabletten mit einem durchschnittlichen Endgewicht von etwa 0,32 g, die
jeweils 100 mg 7-{(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten·
5-yl)-amino}-heptansäure in Form des Hydrochloride enthalten, verwendet man die folgenden
Bestandteile:
7-\ (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d] | 11,08 kg |
cyclohepten-5-yl)-amino)- | 8,95 kg |
heptansäure-hydrochlorid | 0,6 kg |
Maisstärke | 10 kg |
Gelatine | 0,6 kg |
Lactose | !.8 kg |
Magnesiumstearat | 0,06 kg |
Talkum | |
Gelb-oranger Farbstoff | |
Beispiel 14
Für die Herstellung von 10 000 Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 3 ml, die jeweils etwa 25 mg
7-{(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yI-amino)-heptansäure-natriumsalz
in gefriergetrockneter Form enthalten, verwendet man die folgenden Bestandteile:
11,08 kg
Natriumsalz der 7-{ (10,1 t-Dihydro- | 256,5 g |
5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- | 75Og |
aminof-heptansäure | 30 g |
Glycin | ad 30 I |
Apfelsäure | |
Destilliertes Wasser | |
Claims (1)
1. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen
Formel I
(I)
10
CH
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