DE1543035A1

DE1543035A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenverbindungen

Info

Publication number: DE1543035A1
Application number: DE19651543035
Authority: DE
Inventors: Kyburz Dr Emilio; Spiegelberg Dr Hans
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-01-06
Filing date: 1965-12-14
Publication date: 1969-09-25
Also published as: GB1061946A; ES321490A1; BE674703A; BR6576115D0; US3530183A; NL6600093A; FR1488238A; FR5374M

Description

4081/39

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyoloheptenverblndungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenverbindungen der

HM/11.11.65

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allgemeinen Formel

in der R und R¹ Wasserstoff, Halogen, .Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Älkylmercapto, Acyl, Sulfamoyl oder Alkyleulfamoyl, R^ Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl und Rp Wasserstoff, Oycloalkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl oder Acyl bedeuten, oder R₁ und R_? unter Bildung eines gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes verknüpft sein können,
und von Säureadditionssalzen derselben.

Die aromatischen Ringe der obigen Verbindungen der Formel I können durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere duroh Chlor oder Brom; durch Alkylgrüppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl oder Aethylj

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durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zru 7 Kohlenstoffatomen wie Methoxy oder Aethoxyj durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Methylmercapto; durch Acylgruppen, insbesondere durch niederes Alkanoyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Acetyl oder Methylsulfonylj durch Sulfamoyl oder niederes Alkylsulfamoyl, insbesondere Methyl sulf amoyl, substituiert sein.

Der in 5-Stellung der Dibenzocycloheptenverbindungen der Formel I vorhandene basische Substituent der Formel

weist vorzugsweise eine der nachstehend wiedergegebenen Bedeutungen auf: die freie Aminogruppe; Cycloalkylamino, wobei der Cyclus direkt oder über eine niedere bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette mit dem Stickstoff verknüpft ist, insbesondere Cyclopropylamino, N-(Oyclopropylmethyl)-amino, Oyclobutylamino, N-(Oyclobutyläthyl)-amino, Cyclohexylamine uswj niederes Alkylamino, insbesondere Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-,Butyl-, Penijrl- oderHesylamlnoiniecleres Aralkylamino, insbesondere Benzylamino} eine durch Aminogruppen substituierte niedere Alkylaminogruppe, insbesondere Dimethylaminoäthylamino, Monomethylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino; niederes Dialkjrlamino, insbesondere Dimethylamino, Diäthylamino, Methylathylamino. oder Methylbutylamino; Alkylaralkylamino, wie Methylbenzylamino; Diaralkylamino,

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insbesondere Dibenzylaminoj oder niedere Dialky!aminogruppen, deren Alkylreste ihrerseits basische Substituenten tragen können, insbesondere Di-(dimethylaminopropyl)-amino oder Di-(methylamin.opropyl)-amino. Der basische Substituent in 5-Stellung kann auch eine Acylgruppe tragen, z.B. einen niederen Alkanoylrest, wie Acetyl, den Benzoylrest, den Acylrest eines Kohlensäuremonoesters, wie des Kohlensäureraonoäthylesters oder den Acylrest der Carbaminsäure. Als Beispiele, in denen die Reste R-, und Rp mit dem Stickstoffatom zu einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest verknüpft sind, können angeführt werden: Piperidino, Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen wie Methyl-piperidino.

Als besonders interessanter Vertreter der Verbindungen der Formel I ist N-Pentyl-5H-dibenzo[a_fd]oyolohepten-5-amin zu bezeichnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin X Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) oder eine mit einer Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt und R und R¹ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel

III

worin R- und Rp dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt, im Reaktionsprodukt gegebenenfalls vom Wasserstoff verschiedene Reste R, und/oder R^ einführt und erwünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Salz überführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendbaren Verbindungen der Formel II können aus entsprechenden in 5-Stellung durch die Hydroxylgruppe substituierten Derivaten durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid phosphortribromid oder einem reaktionsfähigen SuIfosäurederivat, z.B. mit p-Ioluolsulfochlorid oder Methansulfochlorid, hergestellt werden. Die in 5-Stellung eine Hydroxylgruppe tragenden Verbindungen ihrerseits werden in an sich bekannter Weise mittels Reduktion entsprechender Ketone hergestellt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel.11 mit dem Amin der Formel III kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungemitteln vorgenommen werüau. Bei Durchführung in Gegenwart tine» Lösungsmittels verwendet man eweokmässig ein inertes organische» Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder toluol.

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BAD ORlGiNAL

Man »iiaat die Umsetzung v.veckmässtg oei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen ungefähr 20 bis ungefähr 200⁰C vor. Öemäss einer bevorzugten AusfUhrungsform des erfindungsgemäasen Verfahrens führt man die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 100-150⁰O (insbesondere bei einer Temperatur um 120 C herum) durch. Mit Vorteil wendet man dabei einen Ueberdruck an, der z.B. 5-20 Atmosphären betragen kann. Ein Ueberdruck ist insbesondere dann zweckmässig, wenn ein niedermolekulares Amin der Formel III eingesetzt wird. Es hat sich ferner als zweckmässig erwiesen, die Aminkomponente der Formel III im Ueberschuss einzusetzen, wobei dieser Ueberschuas z.B.bis 100-fach sein kann.

Die Umsetzungsprodukte können in an sich bekannter Weise leicht isoliert werden· Man kann z.B. die erhaltene Reaktionsmischung eindampfen, den Rückstand In Benzol aufnehmen und das gewünschte Heaktionsprodukt mit Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, ausziehen·

Die Verfahrensprodukte können in einer weiteren Verfahrens-· stufe in an sich bekannter Weise unter Verwendung der üblichen Alkylierungsmittel alkyllert werden. Unter Verwendung der bekannten Aralkylierungsmittel können in gleicher Weise Aralkylreste eingeführt werden« Durch Umsetzung mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten können erhaltene Amine acyliert werden« Durch Reduktion der erhaltenen Acylaminoverbindungen, ?,B. iait komplexen Metallhydriden, wie IdLthium-

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BAD ORIGINAL

aluminiumhydrid, können die eingeführten Acylreste zu Alkylgruppen reduziert werden. Wenn in den Verfafc-ensprodukten r.ine: oder beide der Reste R₁ und R₂ einen Alkoxy-eubstituierten Alkylrest darstellen, kann in einer weiteren Verfahrensstufe die Alkoxygruppe durch Halogen ersetzt werden, z.B. durch Behandlung mit Bromwasserstoff bei Siedehitze oder mit Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur. Die erhaltenen Halogenverbindungen werden anschlieesend mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umgesetzt. Geeignete Amine sind z.B. niedere Mono- oder Dialkylamine, wie Methylamin, Aethylamin, Dimethylamin, Diethylamin.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Dibenzocycloheptenverbindungen bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure? und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, oxalsäure, Aethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung der Base mit der entsprechenden Säure hergestellt·

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Dibenzocycloheptene verbindungen weisen neben einem ausgeprägten Reeerpinantagonismus direkte zentral stimulierende Wirksamkeit auf. Sie können deshalb als Psychostimulantien eingesetzt werden. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organis chen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Oleinalkohole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drage"es, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verminderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

10,6 g 5-Chlor ~5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werdTen in 60 ml Toluol gelöst und mit 25 nil Methylamin versetzt. Anschliessend erwärmt man das Gemisch während 20 Stunden bei 120° unter einem Druck von 20 Atmosphären, worauf es unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in 2nfid gelöst und die Neutralteile mit Benzol entfernt. Mit konz. Natronlauge wird die Base freigesetzt, in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die rohe Base wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und dieses mit Aether ausgefällt. Man erhält N-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-aminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 234-235°·

Beispiel 2

20 g 5-Chlor -5H~dibenzo[a,d]cyclohepten und 150 ml Propylamin werden während 20 Stunden auf 120°unter einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit 2N Salzsäure und Benzol geschüttelt. Das Hydrochlorid fällt kristallin aus, wird genutscht und mit Benzol gewaschen. Nach einer Umkristallisation aus Methanol-Aether erhält man N-Propyl~5H-dIbenzo[a,d]cyolohepten-5-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220°.

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10 g 5-Ohlor -5H-dibenzo[a,dJcyclohepten tmd 100 ml Butylamin werden wie in Beispiel 2 -umgesetzt. Nach einer Umkristallisatian aus Methanol-Aetner erhält man N-Butyl-5H~dibense [a^Jcyclohepten-S-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-21?°.

Beispiel 4

20g 5-Chlor ~5H-dibenzo[a,d]cyqlohepten \tnd "50 ml Hexylamin werden während 15 Stunden auf 120 unter einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Der Ueberschuss an Hexylamin wird abgedampft und der Eindampfrückstand unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält N-Hexyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amin als gelbes, viskoses OeI, das bei 17O-175°/O,O5 mm Hg siedet.

Beispiel 5

10 g 5-Chlor -5H-dibenzo[a_rdjcyclohepten werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 5 g Benzylamin versetzt und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt (ca. 80°). Die Reaktionslösung wird mit 2 η Salzsäure geschüttelt, wobei N-Benzyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-amin-hydrochlorid ausfällt. Nach einer UmkristaUisatLon aus Metnanol-Aether erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 209-210°.

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10 g 5-Chlor -5H-dibenzo[a,dJcyclohepten werden in VuO ml Benzol mit 25 ml.Isopropylamin während 20 Stunden auf 120 irvti-r· einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Aufarbeitung wie im Beispiel 1 ergibt N-Isopropyl-5H-dibenzo[eid ;'^ο1οπβ>ΐύη.-5·-^:ι·:ί\:ι-/=ydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192-194 (aac'n Umkristallisation aus Methanol-Aether).

Beispiel 7

15 g 5-Ohlor --5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 50 ml Benzol und 50 ml tert. Butylamin werden bei 120 und unter einem Druck von 20 Atmophären während 20 Stunden erhitzt. Aufarbeitung wie im Beispiel 1 liefert N-tert.Butyl-5H-dibenzo[a,d ]cyclotiepten-5-aminhydrochloridvom Schmelzpunkt 225 (nach Umkristalliaation aus Methanol-Aether)

Beispiel 8

40 g 5-0hlor -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 100 ml 3-Ditnethylaminopropylamin werden während 20 Stunden auf 120° unter einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Aufarbeitung v/ie im Beispiel 1 liefert N-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amin als braunes, viskoses OeI, welches unter stark vermindertem Druck destilliert wird.' Man erhält die reine Bai?e ala gelbes, viskoses OeI, das bei 148-156°/O.O5 mm siedet.

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Beispiel 9

25 g 5-Chlor -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 80 ml Piperidin während 12 Stunden bei 120° und unter einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Der Ueberschuss von Piperidin wird abgedampft und der Eindampfrückstand direkt mit Aluminiumoxyd (Aktivierungsstufe II) gereinigt. Das entstandene 1-(5H-Dibenzo[a,d]oyelohepten-(5)-yl)-piperidjnschmilzt bei 116-118° (nach einer Umkristallisation aus Methanol). Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 180°.

Beispiel 10

20 g 5-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 150 ml 3-Methoxypropylamin während 12 Stunden bei 120° und unter einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Der Ueberschuss an 3-Methoxy-propylamin wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und aufgearbeitet wie in Beispiel 1. Das rohe, ölige N-i^-MethoxypropylJ-SH-dibenzoCa.dJcyclohepten^-amin wird in Aether gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid Ubergeführt, das fcei 198° schmilzt.

Beispiel 11

20 g 5-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 250 ml Chloroform gelöst,worauf Dimethylamin eingeleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird nach 5 Stunden eingeengt und nach den Angaben in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält N,N-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]- " cyclohepten-5-amin, welches nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser bei 116-117° schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 203-

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203,5° {nach einer Umkrisiallisation aus Methanol-Aether).

Beispiel 12

20 g 5-Chlor -5H-dibenzo[a,d]oyolohepten werden mit 100 ml Diäthylamin während 12 Stunden bei 120° und unter einem Druck von 20 Atmosphären erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein und verteilt zwisohen Wasser und Chloroform, wobei die wässerige Phase mit konz. Natronlauge auf pH 12 eingestellt wird. Die Aufarbeitung zur rohen Base erfolgt nach Beispiel 1, Man erhält N,N-Diäthyl-5H-dibenzo[a,d}cyölohepten-5-amin als rotes OeI. Dieses wird in Benzol gelöst, an 200 g Aluminiumoxyd (Aktivierungsstufe II) gereinigt und anschliessend unter vermindertem Druck destilliert. Der Siedepunkt bei 0.05 mm Hg beträgt 125°. Das Destillat kristallisiert j die Kristalle schmelzen bei 58-59°.

Beispiel 13

5 g 5-Ohlor ~5H-dibenzo[a,d]oyolohepten und 50 g reiner Ammoniak werden bei 120° unter einem Druck von 20 Atmosphären während 20 Stunden erhitzt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 ergibt 5-Amino-5H-dibenzo[a_td]oyoloJiepten-liydrsöhlorid vom Sohm«l«punkt 222-223° (nach tJmkrietalUeation aus Methanol-Aether),

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- 14 Beispiel 14

20 g 5-Chlor -5H-dibenzo [a,d] cyclohepten werden mit 50 ml Morpholin und 30 ml Benzol und unter einem Druck von 20

Atmosphären wahrend 12 Stunden auf 120° erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 4-(5H-Dibenzo [a_fd] cyclohepten-(5)-yl)-morpholin vom Schmelzpunkt 118 - 119° (tSnkristallisation aus Aether). Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 181°.

Beispiel 15

20 g 5-Chlor -5H-dibenzo [a,d] cyclohepten und 60 ml Amyiamin werden während 4 Stunden bei 20 Atmosphären auf 120° erhitzt. Die übliche Aufarbeitung ergibt N-Pentyl-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-amin, welches gelöst in Aether durch Binleiten von Salzsäuregas in kristallines Bydrochlorid vom Schmelzpunkt 176 178° übergeführt wird.

Beispiel 16

^O g 5-Chlor-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten werden mit 80 ml N-

Methyl-propylamin unter 20 Atmosphären während 12 Stunden auf 120° erhitzt. Nach der Aufarbeitung wird in Aether aufgenommen und durch Binleiten von Salesäuregas N-Methyl-N-propyl-5H-dibenzo [a_fd] oyclohepten-^-amitt-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 150 - 153° (aüe Aceton) gewonnen.

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" Λ Ί 0^rj ^

Beispiel 17

25 g 5-Chlor-5H~dibenzo [&,Λ] cy.'loheptou vsrden nit 6? £ I-Methyl-butylamin während 12 Stunden bei 2C AidtOsplJiröE. auf 12Γ^Γ<

erhitzt. Man erhält eine rohe, ölige Base. Das in üblicher ¥eiE

gewonnene N-Butyl-N-methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-amz;; iyarojhlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 14-9-1^I⁰.

Beispiel 18

6,8 g 5-Amino-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten werden in 200 ml Benzol gelöst lind mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Unter Kühlen und Rühren tropft man 2,6 ml Chloracetylchlorid in 50 ml Benzol hinzu. Nach einer Reaktionszeit von 15 Stunden bei Zimmertemperatur sättigt man unter Kühlen mit gasförmigem Pdmethyiamin. Die Mischung wird ansehliessend während 2 Stunden am Rückfluss ?rhitzt. Anschlieseend wird auf Wasser gegossen und mit Essigester ausgezogen. Man erhält bei der Aufarbeitung eine ölige Ba**,.nie in Benzol gelöst und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) und Silikagel (Eluierung mit Methanol) gereinigt wird.Daarochunkrifltallisation aus Methanol/Ather erhaltene N-Dimethylaminoacetyl-5H-dibenzo [a,d] eyelohepten-5-amin-hydroehlorid schmilzt bei 20^-205°.

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Betspiel 19

4,8 g. 5-Amino-5H-diben25o[a,d]cyclohepten werden la 50 ml Pyridin mit 2,63 ml Acetanhydrid versetzt. N-Acetyl~5H-dibenzo[a,djcyclohepten-5-amin fällt aus und kann abfiltriert werden. Das Produkt schmilzt bei 289-290°.

Beispiel 20

16,5 g 5-Amino-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten werden in einer Mischung von 250 ml Aether und 12,1 g Triäthylamin mit einer Lösung von 8,4 ml Ohlorameisensäureäthylester in 50 ml Aether umge setzt. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, in Aethylacetat aufgenommen, mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumkarbonatlösung und Wasser behandelt und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält Aethyl~(5H-Dibenzo-[a,d]cyclohepten)-5-carbamat vom Schmelzpunkt 202-203 (nach Umkristallisation aus Aethylalkohol).

Beispiel 21^

20 g 5-Ohlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 30 ml Pyrrolidin während 12 Stunden bei 100° und unter einem Druck von 20 Atmos-

phären Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlorco
° methan gelöst und mit konzentrierter Natronlauge behandelt, mit Wasser

co gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die rohe Base co

^ wird in BenzollÖsung mit KtQfe von Chromatographie an Aluminaumoxyd

^₃ gereinigt und anschliessend aus Aceton kristallisiert. Es entsteht ro

reines l-(5H-Dibenzo[a_fd]cyclohepten-(5)-yl)~pyrro]idin, das bei 132-133° schmilzt.

Beispiel 22

100 g N-Butyl-SH-dibenzo-tajdlcyclohepten-S-amin-hydrochlorid, 150 g Aerosil compositum, 420 g Maisstärke, 300 g Lactose und 50 g Talkum werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 100 mg gepresst.

Beispiel 23

100 g N-Pentyl-5H-dibenzo~[a,d3cyclohepten-5-amin-hydrochlorid, 150 g Aerosil compositum, 420 g Maisstärke, 300 g Lactose und 50 g Talkum werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 100 mg gepresst,

Beispiel 24

50 g NjN-Dimethyl-SH-dibenzoCa^jcyclohepta-S-amin-hydrochlorid, 110 g Maisstärke, 120 g Lactose und 20 g Talkum werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 300 mg gepresst.

Beispiel 25

Eine Lösung von 0,8 g N-hydrochlorid in 100 ml destillierte Veeve - wird nach Zusatz von 0,08 g Hipagln und 0_t01 g Nipaeol u-.i βτ St ickstoffbegasung in Ampul len zu je 2,2 ml abgefüllt. . 9 8 3 9 / U 7 2

Claims

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel

I Il

^K'

in der R und R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkyknercapto, Acyl, Sulfamoyl oder Alkylsulfamoyl, R, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl und R„ Wasserstoff, Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl oder Acyl bedeuten, oder R, und Rp unter Bildung eines gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes verknüpft sein können,

und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin X Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) oder ein« »it einer Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt und R und R¹ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Amin der Formel

III

worin R₁ und R₂ dieselbe Be£i»? jig vli oben besitsen,. im Reaktionsprodukt gegebenenfalls von inrasr^rstoff verschiedene Reste R₁ und/oder R₂ einführt und erwünschtenfalle das erhaltene imin in ein Salz überführt·

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Di-nieder Alkylamin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-oder 5-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit Dimethylamin umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem niederen Alkylamin, insbesondere mit Pentylamin umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor- oder 5-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit Butylamin umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor- oder 5-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit Pentylamin

umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Di-nieder nieder Alkylamin umaetat.

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θ. Verfahren naoh Anspruch 7, daduroh gekennseiohnet, dass man 5-öhlor- oder5-Brom-5H-dibenso[a,d]oyolohepten mit Dimethylaminopropylamin oder Dimethylaminoäthylamin umeetat.

9.,Verfahren naoh Anepruoh 1, daduroh gekennzeichnet, daae man eine Verbindung der Formel II mit einem Alkoxyalkylamin uaeetrfc, die Alkoxygruppe durch einen Halogenreet auetaueoht und dae Reaktionsprodukt mit einem Amin behandelt.

¹⁰■·· Verfahren naoh Anepruoh 9, daduroh gekennieiohnet» dass man 5-CJhlor- oder S-Broe-SH-dibenaooyclohepten mit einem Alkoxyalkylamin umsetet, die Alkoxygruppe durch einen Halogenreet auetaueoht und dae Reaktioneprodukt mit einem Amin behandelt»

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