DE1218455B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten cyclischen Harnstoffen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten cyclischen Harnstoffen und ihren SalzenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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-
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Description
Int. Ch:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12p-9
Nummer:
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A45119IVd/12p
30. Januar 1964
8. Juni 1966
30. Januar 1964
8. Juni 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten cyclischen Harnstoffen
der allgemeinen Formel I
R2\
R3 7
N-(CHa)n-N
CH2
4I
Ri
in der η die Zahl 2 oder 3 ist, Ri ein gesättigter oder
ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 niedere
Alkylreste bedeuten oder R2 und R3 zusammen
mit dem Stickstoffatom auch zu einem Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring verbunden sein
können, und ihren Salzen und ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein cyclischer
Harnstoff der allgemeinen Formel II
X — (CH2)W — N-
CH2 CH2
II
Ri
in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel III
R:
■2\
NH
III
R3'
in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung bei erhöhter Temperatur umgesetzt und gegebenenfalls
das erhaltene Reaktionsprodukt mit Säuren behandelt wird.
Als säurebindende Verbindung können in dem erfindungsgemäßen Verfahren organische Basen,
z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder das eingesetzte sekundäre Amin der allgemeinen
Formel III selbst, oder anorganische Basen, z. B.
X — (CH2)„ — N CH2
O = C CH2
+ Ri-N = (
Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten cyclischen Harnstoffen und ihren
Salzen
substituierten cyclischen Harnstoffen und ihren
Salzen
Anmelder:
Asta-Werke Aktiengesellschaft,
Chemische Fabrik,
Brackwede (Westf.), Bielefelder Str. 83
Als Erfinder benannt:
Dr. Herbert Arnold,
Dr. Rolf Rebling, Bielefeld;
Dr. Jürgen Potel,
Dr. Wolfgang Ebeling, Brackwede (Westf.)
ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, verwendet
werden. Bevorzugt wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel III im Überschuß eingesetzt.
Vorzugsweise werden 2 Mol des sekundären Amins mit 1 Mol des cyclischen Harnstoffs umgesetzt.
Vorzugsweise wird das Verfahren in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dioxan
oder Benzol durchgeführt. Es wird dabei bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels
oder in einem Autoklav bei etwa 12O0C gearbeitet. Die Reaktion kann jedoch auch ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden.
In der allgemeinen Formel I bedeuten R2 und R3
vorzugsweise Äthylgruppen.
Als Salz wird das Hydrochlorid bevorzugt hergestellt. Andere zur Salzbildung geeignete Säuren
sind z. B. Glukonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Embonsäure.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukte eingesetzten cyclischen Harnstoffe
der allgemeinen Formel II werden aus Oxazolidonen und Isocyanaten hergestellt.
Die Umsetzung läßt sich durch das folgende Formelschema wiedergegeben:
X — (CH2)„ — N-O
= C
CH2
CH2
II
Ri
609 578/543
Für die Herstellung der genannten Ausgangsverbindung wird im Rahmen der Erfindung kein
Schutz beansprucht.
Die verfahrensgemäß hergestellten basisch substituierten cyclischen Harnstoffe der allgemeinen
Formel I üben eine ausgeprägte In-vivo- und Invitro-Hemmwirkung auf eine Reihe von Pilzen aus,
z. B. auf die Trichophytongruppe und auf Candida albicans, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle
ergibt. Außerdem hemmen sie nicht nur die Vermehrung der Pilze, sondern töten auch vegetative
Formen und Sporen ab.
C2Hsx
C2H5 7
C2H5 7
N — (CH2V
-N-
-CH2
41
5CH2
HCl ■
| Ri | n-C4H9 — | η | Vollständige Wac im Röhrchenverdü Trichophyton mentagrophytes |
hstumshemmung nnungstest d-ig/ml) Candida albicans |
| n-Ci2H25 — | 2 | > 50 | > 50 | |
| 11-C14H29 — | 3 | 8 | 32 | |
| n-Ci6 — H33 — | 2 | 2,1 | 8,4 | |
| CH3 — (CH2)7 — CH = CH — (CH2)8 — | 2 | 2,3 | 9 | |
| n-Ci8 — H37 — | 2 | 2,5 | >50 | |
| 2 | 18,8 | >50 |
Verglichen mit bekannten Fungiciden, wie 2-Hydroxy - 5 - brom - benzoesäure - 4' - chlor - anilid, 2 - Hydroxy
- 4 - chlorbenzoesäure - η - butylamid oder der 5-Nitrofurfurylalkoholester derß-Chlor-propionsäure,
sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei vergleichbar niedriger Toxizität fünfbis
zwanzigmal stärker wirksam. Bei klinischer Testung erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen
wurden Unverträglichkeitserscheinungen wie Reizung der Haut auch bei längerer Applikation nur in sehr
geringem Umfang beobachtet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
45 Beispiel 1
l-n-Tetradecyl-3-(/?-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)
In einem Rundkolben mit Rückflußkühler werden 1,1 Mol (379,5 g) l-n-Tetradecyl-3-GS-chloräthyl)-imidazolidon-(2)
in 500 ml Dioxan gelöst, mit 2,5 Mol (182,9 g) Diäthylamin versetzt und 6 Stunden unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in 1,51 Wasser gegeben und einmal
mit 600 ml und einmal mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert; dabei muß zur besseren Trennung
der Phasen gegebenenfalls zentrifugiert werden. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden dreimal
mit je 1,51 Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen
des Lösungsmittels erhält man 404 g der rohen Base l-n-Tetradecyl-3-(^-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2).
Das Hydrochlorid des l-n-Tetradecyl-3-(/i-diäthylaminoäthyl)-imidazolidons-(2)
wird dadurch erhalten, daß eine Lösung von 404,5 g (1,06 Mol) der Rohbase
in 1600 ml absolutem Äther mit der berechneten Menge HCl-Äther tropfenweise, jedoch nur bis
zur eben sauren Reaktion, versetzt wird. Das dabei ausfallende Hydrochlorid kristallisiert man aus
Essigester um. Schmelzpunkt: 790C (Kofler-Heizbank).
Ausbeute: 302 g (68,1% der Theorie).
Beispiel 2
l-Lauryl-3-(y-diäthylaminopropyl)-imidazolidon-(2)
l-Lauryl-3-(y-diäthylaminopropyl)-imidazolidon-(2)
33,1 g (0,1 Mol) l-Lauryl-3-(y-chlorpropyl)-imidazolidon-(2)
werden mit 16,1 g (0,22 Mol) Diäthylamin in 100 ml Dioxan 8 Stunden lang unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Beim Versetzen des erkalteten Reaktionsgemisches mit Wasser erfolgt
ölige Abscheidung. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und
trocknet über Pottasche. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man 34 g 1-Lauryl-3-(y-diäthylaminopropyl)-imidazolidon-(2)
als rohe Base.
Das 1 - Lauryl - 3 - {γ - diäthylaminopropyl) - imidazolidon-(2)-hydrochlorid
wird dadurch erhalten, daß 20 g der Rohbase in absolutem Äther gelöst und unter Kühlung mit einer gesättigten Lösung
von HCI in wasserfreiem Äther behandelt werden. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus einem
Gemisch aus Essigester — absolutem Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 90°C(Kofler-Heizbank).
l-n-Hexadecyl-3-(/?-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)
Diese Base wird analog Beispiel 1 aus 37,3 g (0,1 Mol) 1 - η - Hexadecyl - 3 - (ß - chloräthyl) - imidazolidon-(2)
und 16,1 g (0,22 Mol) Diäthylamin hergestellt. Ausbeute: 38 g Rohbase.
Das l-n-Hexadecyl-3-(/J-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)-hydrochlorid
wird aus der Rohbase analog Beispiel 1 hergestellt. Schmelzpunkt: 64°C
(Kofler-Heizbank).
5 Beispiel 4
l-n-Octadecyl-3-(^-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)
Diese Base wird analog Beispiel 1 aus 16 g (0,04 Mol) 1 - η - Octadecyl - 3 - (ß - chloräthyl) - imidazolidon-(2)
und 6,6 g (0,09 Mol) Diäthylamin hergestellt. Ausbeute: 13 g Rohbase.
Aus der Rohbase wird das entsprechende Hydrochlorid analog Beispiel 1 hergestellt. Schmelzpunkt:
67° C (Kofler-Heizbank).
Beispiel 5
l-Oleyl-3-(ß-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)
l-Oleyl-3-(ß-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)
Diese Base wird analog Beispiel 1 aus 31,9 g (0,08 Mol) l-Oleyl-3-((3-chloräthyl)-imidazolidon-(2)
und 14,6 g (0,2 Mol) Diäthylamin in 100 ml Dioxan hergestellt. Ausbeute: 34g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base erhält man durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem
Äther analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 84°C (Kofler-Heizbank).
l-n-Tetradecyl-3-(ß-piperidinoäthyl)-imidazolidon-(2)
Diese Base wird analog Beispiel 2 aus 34,5 g (0,1 Mol) 1 - η - Tetradecyl - 3 - {ß - chloräthyl) - imidazolidon-(2)
und 21,3 g (0,25 Mol) Piperidin in 100 ml Dioxan hergestellt. Ausbeute: 36 g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem Äther.
Aus Essigester umkristallisiert, hat es einen Schmelzpunkt von 1430C (Kofler-Heizbank).
l-n-Tetradecyl-3-(/J-pyrrolidinoäthyl)-imidazolidon-(2)
45
Diese Base erhält man analog Beispiel 2 aus 34,5 g (0,1 Mol) l-n-Tetradecyl-S-^-chloräthylHmidazolidon-(2)
und 17,8 g (0,24 Mol) Pyrrolidin in 100 ml Dioxan. Ausbeute: 35 g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem Äther herstellen.
Aus Essigester umkristallisiert, hat es einen Schmelzpunkt von 129°C (Kofler-Heizbank).
Das entsprechende Citrat wird durch Zusammengeben von 11,4g (0,03 Mol) obiger Base in 20 ml
Aceton und 5,8 g (0,03 Mol) Anhydrocitronensäure in 60 ml Aceton bei Zimmertemperatur erhalten. Es
wird aus Aceton umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 1060C (Kofler-Heizbank).
l-n-Tetradecyl-3-(ß-morpholinoäthyl)-imidazolidon-(2)
Diese Base erhält man analog Beispiel 2 aus 34,5 g (0,1 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(/S-chloräthyl)-imidazolidone)
und 21,8 g (0,25 Mol) Morpholin. in 100 ml Dioxan. Ausbeute: 36 g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem Äther herstellen.
Aus Essigester umkristallisiert, hat es einen Schmelzpunkt von 1430C (Kofler-Heizbank).
Zur Darstellung des Embonats verfährt man folgendermaßen: 11,9g (0,03 Mol) obige Base und
5,8 g (0,015 Mol) Embonsäure werden in 120 ml Aceton etwa 1 Stunde unter Rückfluß bis zur klaren
Lösung erhitzt. Anschließend entfernt man das Aceton im Vakuum und reibt den Rückstand mit
Petroläther an. Schmelzpunkt: 620C (Kofler-Heizbank).
l-n-Tetradecyl-3-(ß-diäthylaminoäthyl)-imidazolidon-(2)
69,0 g (0,2 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(/S-chloräthyl)-imidazolidon-(2),
73,1 g (1,0 Mol) Diäthylamin und 50 ml Benzol werden in einem 500-ml-Autoklav
5 Stunden lang auf 1200C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit weiteren 150 ml
Benzol und wäscht mehrmals mit Wasser aus. Die Benzolphase trocknet man über Natriumsulfat,
filtriert und zieht das Benzol im Vakuum ab. Ausbeute: 69 g Rohbase. Die Rohbase läßt sich analog
Beispiel 1 in das entsprechende Hydrochlorid überführen.
Beispiel 10
l-n-Hexadecyl-3-(^-piperidinoäthyl)-imidazolidon-(2)
37,3 g (0,1 Mol) l-n-Hexadecyl-3-(j8-chloräthyl)-imidazolidon-(2)
werden mit 8,5 g (0,1 Mol) Piperidin und 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml
Dioxan 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Versetzen des erkalteten Reaktionsgemisches mit Wasser erfolgt ölige Abscheidung.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser und trocknet
sie über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 42 g l-n-Hexadecyl-3-(/3-piperidinoäthyl)-imidazolidon-(2)-Rohbase.
Das Citrat der obigen Base wird dadurch erhalten, daß 35,8 g (0,085 Mol) Rohbase, in 100 ml Aceton
gelöst, zu einer Lösung von 16,3 g (0,085 Mol) Anhydrocitronensäure in 150 ml Aceton bei Zimmertemperatur
zusammengegeben werden. Das nach kurzer Zeit ausfallende Salz wind aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 1070C (Kofler-Heizbank).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten cyclischen Harnstoffen der allgemeinen FormelR3': N-(CHa)n-N-|3CH265 Riin der η die Zahl 2 oder 3 ist, Ri ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasser-stoifrest mit 12 bis 18 Kohlenstoifatomen und R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom auch zu einem Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring verbunden sein können, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein cyclischer Harnstoff der allgemeinen FormelX — (CHa)n — N CH2O = C CH2Risekundären Amin der allgemeinen Formel
^NHin Gegenwart einer säurebindenden Verbindung bei erhöhter Temperatur umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit Säuren behandelt wird.Tn Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 3 021 338, 2 840 546;
Houben — Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. XUl (1957), S. 24 bis 43;
Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie,in der X ein Halogenatom darstellt, mit einem 3. Auflage (1963), Bd. 14, S. 7, Abs. 3.
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