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Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter cyclischer Harnstoffe und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen basisch substituierten cyclischen Harnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit 12-18 Kohlen- stoffatomen und n die Zahl 2 oder 3 ist und R und R niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppe darstellen, und ihre Salze mit untoxischen Säuren.
Die neuen, basisch substituierten cyclischen Harnstoffe der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise dadurch herstellen, dass ein cyclischer Harnstoff der allgemeinen Formel
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worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist und R1 und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
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worin R ; und Ra die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung bei erhöhter Temperatur umgesetzt und der so erhaltene basisch substituierte cyclische Harnstoff gegebenenfalls in ein Salz mit einer untoxischen Säure überführt wird.
Als säurebindende Verbindung können in dem erfindungsgemässen Verfahren organische Basen, wie z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin oder das eingesetzte sekundäre Amin der allgemeinen Formel III selbst oder anorganische Basen, wie z. B. ein Alkalicarbonat oder-bicarbonat, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, verwendet werden. Bevorzugt wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel III im Überschuss eingesetzt.
Vorzugsweise wird das Verfahren in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B.
Dioxan oder Benzol durchgeführt. Es wird dabei bei der Siedetemperatur des angewendeten Lösungsmittels oder in einem Autoklaven bei zirka 1200C gearbeitet. Die Reaktion kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
In der allgemeinen Formel I sind R, und R. vorzugsweise Äthylgruppen.
Als Salz wird das Hydrochlorid bevorzugt. Andere zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Glukonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Embonsäure.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukte eingesetzten cyclischen Harnstoffe der allgemeinen Formel II sind gemäss dem Verfahren erhältlich, das in der DAS 1226589 beschrieben ist Danach lassen sich die Verbindungen der Formel II ausOxazolidonen und Isocyanaten gemäss der folgenden Reaktionsgleichung herstellen :
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Die erfindungsgemässen basisch substituierten cyclischen Harnstoffe der allgemeinen Formel I üben eine ausgeprägte in vivo-und in vitro-Hemmwirkung auf eine Reihe von Pilzen aus, wie z. B. auf die Trichophyton-Gruppe und auf Candida albicans, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt.
Ausserdem hemmen sie nicht nur die Vermehrung der Pilze, sondern töten auch vegetative Formen und Sporen ab.
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hierauf zu beschränken,
Erläuterung der Darstellung der Ausgangsprodukte :
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mehrmals mit Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet Den nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus 400 cm Petroläther um. Man erhält 1-n-Tetradecyl-3-(ss-chloräthyl)-imidazolidon-(2) vom Schmelzpunkt 34-37 C. Ausbeute 222 g (71, 5,,/0).
Die ausserdem verwendeten Chloralkylimidazoline wurden analog dargestellt.
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schuss) versetzt und 6 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in 1, 51 Wasser gegeben und einmal mit 600 cm'und einmal mit 400 cm'Methylenchlorid extrahiert ; dabei muss zur besseren Trennung der Phasen eventuell zentrifugiert werden. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden dreimal mit je 1, 51 Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfatgetrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 404 g der rohen Base 1-n-Tetradecyl- (ss-di- äthylamino-äthyl)-imidazolidon- (2).
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berechneten Menge HCl-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben sauren Reaktion versetzt wird.
Das dabei ausfallende Hydrochlorid kristallisiert man aus Essigester um.
Schmelzpunkt : 790C (Kofler-Heizbank). Ausbeute : 302 g (68, 1% d. Th.).
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teten Reaktionsgemisches mit Wasser erfolgt ölige Abscheidung. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und trocknet über Pottasche. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält
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dass 20 g der Rohbase in absolutem Äther gelöst und unter Kühlung mit einer gesättigten Lösung von HC1 in wasserfreiem Äther behandelt werden. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus Essigester/absolutem Äther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt : 900C (Kofler-Heizbank).
Beispiel3 :1-n-Hexadecyl-3-(ss-diäthylamino-äthyl)-imidazolidon-(2).
Diese Base wird analog Beispiel l aus 37, 3 g (0, 1 Mol) 1-n-Hexadecyl-3-(ss-chloräthyl)-imidazo- lido-(2) und 16, 1 g (0, 22 Mol) Diäthylamin hergestellt. Ausbeute : 38 g Rohbase.
Das 1-n-Hexadecyl-3-(ss-diäthylamino-äthyl)-imidazolidon-(2)-hydrochlorid wird aus der Rohbase
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Diese Base wird analog Beispiel l aus 16 g (0, 04 Mol) 1-n-Octadecyl-3- (ss-chloräthyl)-imidazo- lidon-(2) und 6, 6 g (0, 09 Mol) Diäthylamin hergestellt. Ausbeute : 13 g Rohbase.
Aus der Rohbase wird das entsprechende Hydrochlorid analog Beispiel 1 hergestellt. Schmelzpunkt: 670C (Kofler-Heizbank).
Beispiel5 :1-Oleyl-3-(ss-diäthylamino-äthyl)-imidazolidon-(2).
DieseBase wird analog Beispiel l aus 31, 9g (0, 08 Mol) 1-Oleyl-3-(ss-chloräthyl)-imidazolidon-(2) und 14, 6 g (0, 2 Mol) Diäthylamin in 100 cms Dioxan hergestellt. Ausbeute : 34 g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base erhält man durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 1.
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DieseBase wird analog Beispiel 2 aus 34, 5 g (0, 1 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ss-chloräthyl)-imidazolidon-(2) und 21, 3 g (0, 25 Mol) Piperidin in 100 cm3 Dioxan hergestellt. Ausbeute : 36g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem Äther.
Aus Essigester umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 1430C (Kofler-Heizbank).
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7 : 1-n-Tetradecyl-3- (ss-pyrrolidino-äthyl)-imidazolidon- (2).Das entsprechende Hydrochlorid lässt sich durch Behandeln der Rohbase mitsalzsaurem Äther herstel- len. Aus Essigester umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 1290C (Kofler-Heizbank).
Das entsprechende Citrat wird durch Zusammengeben von 11, 4 g (0, 03 Mol) obiger Base in20 cm3 Aceton und 5, 8 g (0, 03 Mol) Anhydrocitronensäure in 60 cm8 Aceton bei Zimmertemperatur erhalten.
Es wird aus Aceton umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 1060C (Kofler-Heizbank).
Beispiel8 :1-n-Tetradecyl-3-(ss-morpholino-äthyl)-imidazolidon-(2).
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Das entsprechende Hydrochlorid lässt sich durch Behandeln der Rohbase mit salzsaurem Äther herstellen. Aus Essigester umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 1430C (Kofler-Heizbank).
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11, 9äther an. Schmelzpunkt : 620C (Kofler-Heizbank).
Beispiel9 :1-n-Tetradecyl-3-(ss-diäthylamino-äthyl)-imidazolidon-(2).
69, 0 g (0,2 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ss-chloräthyl0-imidazolidon-(2), 73,1 g (1, 0 Mol) Diäthylamin und 50 cm Benzol werden in einem 500cama Autoklaven 5 h lang auf 1200C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit weiteren 150 cm Benzol und wäscht mehrmals mit Wasser aus. Die Benzolphase trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und zieht das Benzol im Vakuum ab.
Ausbeute : 69 g Rohbase.
Die Rohbase lässt sich analog Beispiel l in das entsprechende Hydrochlorid überführen.
Beispiel10 :1-n-Hexadecyl-3-(ss-piperidino-äthyl)-imidazolidon-(2).
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37,3 g (0, 1 Mol) l-n-Hexadecyl-3- (ss-chloräthyl)-imidazolidon- (2) werden mit 8,5 g (0, 1 Mol) Piperidin und 6,9 g (0, 05 Mol) Kaliumkarbonat in 80 cm Dioxan 8 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Versetzen des erkalteten Reaktionsgemisches mit Wasser erfolgt ölige Abscheidung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 42 g 1-n-Hexadecyl-3- (ss-piperi- dino-äthyl)-imidazolidon- (2)-Rohbase.
Das Citrat der obigen Base wird dadurch erhalten, dass 35, 8 g (0,085 Mol) Rohbase in 100 cm3 Aceton gelöst zu einer Lösung von 16,3 g (0, 085 Mol) Anhydrocitronensäure in 150 cms Aceton bei Zimmertemperatur zusammengegeben werden. Das nach kurzer Zeit ausfallende Salz wird aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt : 1070C (Kofler-Heizbank).
PATENTANSPRÜCHE :
1 Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter cyclischer Harnstoffe der allgemeinen Formel
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worin R ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit 12 - 18 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 2 oder 3 ist und rundes niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbundensind, die
Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppe darstellen, und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass ein cyclischer Harnstoff der allgemeinen Formel
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worin X ein Halogenatom ist und Rlundn die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
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worin Rund R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung bei erhöhter Temperatur umgesetzt und der erhaltene basisch substituierte cyclische Harnstoff gegebenenfalls in die Salze überführt wird.