AT254868B

AT254868B - Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazolverbindungen

Info

Publication number: AT254868B
Application number: AT120364A
Authority: AT
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1964-02-13
Filing date: 1964-02-13
Publication date: 1967-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazolverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazolverbindungen, welche sich durch pharmakologische Wirksamkeit auszeichnen und beispielsweise antipyretische, analgetische, hustenreizmildemde und/oder entzündungshemmende Wirkung haben.

Gemäss der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Isoxazolverbindungen der Formel I :
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3
eineAlkylengruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R'und R"je ein Wasserstoffatom, eine Alkyloder Alkenylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei diese Substituenten auch mit dem benachbarten Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenalkylisoxazol-Verbindung der Formel II :
EMI1.4
in welcher die Substituenten auch vertauscht sein können und worin X ein Halogenatom ist und R und A die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III :
EMI1.5
worin R'und R"die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt.

Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, wässerigen Alkoholen, Benzol, Toluol, Xylol, Phenol oder Nitrobenzol durchgeführt.

Weiters erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer säurebindenden basischen Substanz, wie einer Pyridinbase, eines aliphatischen Amins, eines Alkalikarbonates, Alkalibikarbonates oder Erdmetallkarbonates.

Das eine der zur erfindungsgemässen Herstellung verwendete Ausgangsmaterial, nämlich die Halogenoalkylisoxazol-Verbindung (II), kann mit Hilfe verschiedener Methoden erhalten werden. Eine der typischen Methoden ist im folgenden Schema dargelegt.

EMI2.1

In diesem Schema bedeutet R'"eine Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, A'ist eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe, z. B. Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Isopropylen, Isobutylen, Isopentylen, und R und X haben dieselbe Bedeutung wie oben angeführt. Es ist offensichtlich, dass die gewünschte Halogenalkylisoxazol-Verbindung (II) aus einer Isoxazolcarbonsäure, entsprechend der Formel A, worin A'Nichts bedeutet, gemäss den oben angeführten Stufen oder Wiederholungen oder mit Hilfe aus diesen Stufen leicht abzuleitenden Modifikationen hergestellt werden kann.

Weitere Beispiele für das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Amin (III) sind Ammoniak, aliphatische primäre und sekundäre Amine, wie Methylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methyläthylamin, Methylisopropylamin, Allylamin, Diallylamin und Äthylallylamin und heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, Morpholin und Thiomorpholin.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Reaktion der Halogenalkylisoxazol-Verbindung (II) mit dem Amin (III) in einem inerten Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperaturbereiches und, falls notwendig, in Gegenwart einer säurebindenden basischen Substanz durchgeführt werden.

Als inertes Lösungsmittel können z. B. verwendet werden : Wasser, wässerige Alkanole, Alkanole, Benzol, Toluol, Xylol, Phenol, Nitrobenzol u. ähnl. Das Lösungsmittel wird im Hinblick auf seine Reaktionsfähigkeit mit den Ausgangsmaterialien gewählt. Als Beispiele der basischen Substanz sind organische Basen, wie Pyridinbasen, z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, und aliphatische Amine, z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthvlamin, und anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Alkalimetallbcarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, zu nennen. Die basische Substanz kann in Form eines Gemisches, einer Suspension oder Lösung im genannten inerten organischen Lösungsmittel, oder im Falle einer Flüssigkeit, allein verwendet werden.

Falls das Ausgangsamin (III) flüssig ist, wird die Verwendung eines Überschusses desselben bevorzugt, da es nicht nur als Umsetzungskomponente, sondern auch als Lösungmittel und als säurebindendes Mittel dienen kann.

Die so gewonnenen Isoxazol-Verbindungen (I) sind im freien Zustand flüssig oder fest. Zweckmässigerweise können sie auch in ihre Säureadditions- oder quaternären Salze, z. B. durch Behandlung der Base mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserston-, Schwefël-, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder Pal-
EMI3.1
übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Isoxazol-Verbindungen (I) und die nicht-toxischen Salze derselben sind als Antipyretica, Analgetica, als hustenreizmildernde und/oder entzündungshemmende Mittel verwendbar. Im allgemeinen ist eine breite pharmakologische Wirkung mit niedriger Toxizität ein charakteristisches Merkmal dieser Verbindungen.

In den nachfolgenden Beispielen wird das oben angeführte erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert.

Beispiel 1 :
A) Zu einer Lösung von 2, 9 g 3-Chlormethyl-5-phenylisoxazol in 20 ml Toluol werden 1, 5 g Dimethylamin zugegeben und die erhaltene Lösung dann bei 1100 C während 8 h erhitzt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und die wässerige Phase mit Benzol gewaschen, mit 2%iger Natriumhydroxydlösung alkalisiert und dann mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

Die erhaltene Flüssigkeit wird unter reduziertem Druck destilliert und liefert 2, 1 g 3-Dimethylaminomethyl-5-phenylisoxazol als hellgelbes Öl mit Kp2 mm = 1320 C. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen, Fp = 223-225 C, nach Umkristallisieren aus Äthanol.
EMI3.2

C) In einem verschlossenen Rohr wird ein Gemisch von 3, 1 g 3- (2-Chlorathyl)-5-phenyIisoxazol und
20 ml gesättigtem äthanolischem Ammoniak bei 1400 C während 10 h erhitzt. Nach Kühlen wird das
Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, mit Äther vereinigt und die unlösliche Substanz filtriert. Die so erhaltene Substanz wird dann in heissem Äthanol gelöst und filtriert.

Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand aus Aceton kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 5 g 3- (2-Aminoâthyl)-5-phenylisoxazol-hydrochlorid, larbloser
Prismen 197-198 C, erhalten werden.

0 Einige Beispiele von in analoger Weise hergestellten Isoxazol-Verbindungen-ausgehend von entspre- chenden Verbindungen der Formeln II und III-sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt :

EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3

EMI5.1

EMI5.2

EMI5.3

EMI5.4

EMI6.1

EMI6.2

EMI6.3

EMI6.4

EMI6.5

EMI6.6

EMI7.1

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8 <Desc/Clms Page number 8> :-A--N < Aussehen (FoderKp) (Salzein welcher die Substituenten auch vertauscht sein können und worin X ein Halogenatom ist und R und A die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III : EMI8.1 worin R'und R" die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem wässerigen Alkanol, Benzol, Toluol, Xylol, Phenol oder Nitrobenzol, durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer säurebindenden basischen Substanz, wie einer Pyridinbase, eines aliphatischen Amins, AlkalimetallCarbonates, Alkalimetallbicarbonates oder Erdmetallcarbonates durchführt.